Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 - MTA

Slide 1

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 2

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 3

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 4

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 5

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 6

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 7

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 8

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 9

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 10

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 11

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 12

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 13

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 14

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 15

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 16

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 17

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 18

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 19

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 20

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 21

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 22

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 23

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 24

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 25

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 26

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 27

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 28

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 29

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 30

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 31

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32


Slide 32

Grundlagen der
Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Aufgaben der Hämostase
 Antikoagulation


Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit
des Blutes

 Blutstillung


Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen

 Wiederherstellung der Gefäßstruktur


Heilung bzw. Narbenbildung

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

2

Hauptkomponenten
 Gefäßsystem
 Anatomischer Aufbau
 Funktioneller Zustand
 Gefäßwandfaktoren
 Gerinnungssystem
 Thrombozyten
 Plasmatische Gerinnungsfaktoren
 Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
 Fibrinolysesystem
 Plasmatische Fibrinolysefaktoren
 Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3

Ablauf der Hämostase
 Gefäßläsion mit erster Anhaftung







von Thrombozyten
Verlangsamung der Blutströmung
durch Zusammenziehen des
Gefäßes (Vasospasmus)
Bildung eines
Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung
Abriss eines kleinen Embolus
(white body)
Verkleinerung des Thrombus
durch Retraktion der Fibrinfäden,
weitgehende Annäherung an
normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inge Vonnieda

4

Aufgaben der Gefäße
 Antikoagulatorisch
 Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden
zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
 Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP
und ATP
 Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C
 Synthese von heparinähnlichen Substanzen
 Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI)
 Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5

Aufgaben der Gefäße
 Prokoagulatorisch
 Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …)
 Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,
TF)
 Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
 Synthese der Faktoren V und VIII
 Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
 Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6

Thrombozyten

Inge Vonnieda

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics
Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7

Thrombozyten - Granula
 α-Granula
 Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,
Thrombospondin)
 Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen)
 Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S)
 Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β))
 δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
 Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
 λ-Granula (Lysosomen)
 Hydrolytisch wirksame Enzyme
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8

Thrombozyten - Membran
 Membran


Phospholipide







Bildung von Thromboxan
A2 aus Arachidonsäure
Plättchenfaktor 3 zur
Aktivierung der
plasmatischen
Gerinnung

Kanälchen zum
Substanzaustausch
Glykoproteine als
Rezeptoren (z.B. GP
IIb/IIIa, verantwortlich für
die
Thrombozytenaggregation)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9

Thrombozytenaktivierung
 Adhäsion
 Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a.
durch den v.Willebrand-Faktor
 Gestaltwandel
 Schwellung (Vergrößerung durch
Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur
Kugel)
 Ausbreitung
 Pseudopodienbildung
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10

Thrombozytenaktivierung
 Aggregation


Haftung der Thrombozyten untereinander mit
Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors




Inge Vonnieda

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
Zellen mit erhaltener Zellmembran
Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare
Zellmembran

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11

Thrombozytenaktivierung
 Freisetzung
 Substanztransport durch die Membrankanälchen
 Auflösung der Membran
 Synthese von Thromboxan A2 aus
Membranphospholipiden
 Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3
und Faktoren
 Retraktion
 Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12

Plasmatische Gerinnung
 Ziel ist die Bildung von Fibrin aus

Fibrinogen durch das Zentrale
Enzym der Gerinnung: Thrombin
 Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur
Thrombinbildung.
 Kaskadenartige Aktivierung
inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven
Enzymen (Serinproteasen)

IntrinsicSystem

Thrombin

Fibrinogen

Inge Vonnieda

ExtrinsicSystem

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin

13

Gerinnungsfaktoren
I

Fibrinogen

VIII

Antihämophiles Globulin A

II

Prothrombin

IX

Antihämophiles Globulin B

Gewebsthromboplastin

X

Stuart-(Prower-) Faktor

XI

Rosenthal-Faktor

Proakzelerin

XII

Hageman-Faktor

(VI)

---

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

VII

Prokonvertin

(III)

(IV) Ca++-Ionen

V

Inge Vonnieda

-

Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

-

High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), Fitzgerald-Faktor

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14

Gerinnungsfaktoren
 Die Synthese erfolgt überwiegend in der

Leber
 Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und
die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig
von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K
erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten.
Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene
Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
Absense) oder Akarboxy-Proteine)

 Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15

Das Extrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung
Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
16

Das Intrinsic-System
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
17

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V

Josso-Schleife

Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa

Feedback-Aktivierung
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
18

Gerinnungskaskade
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++

XIII
II

IIa

XIIIa
I
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s

Fibrin i
19

Inhibitoren der Gerinnung
 Tissue Factor Pathway

Inhibitor, TFPI


TFPI verbindet sich mit dem
aktiven Zentrum des Faktor
Xa. Der so entstandene
Inhibitorkomplex hemmt den
VIIa-PL-Ca++-Komplex

X
Ca++ + PL + VIIa

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20

Inhibitoren der Gerinnung
 Antithrombin III
 AT III hemmt vor allem
die aktivierten
Faktoren IIa
(Thrombin) und Xa,
daneben in geringerem
Maß IXa, XIa, XIIa und
Kallikrein.
 Heparin beschleunigt
die Hemmung um das
1000fache.

Inge Vonnieda

X
IXa, XIa,
XIIa,
Kallikrein

V
Xa + Va + PL + Ca++
II

AT III

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

IIa

I

Fibrin s

21

Inhibitoren der Gerinnung
 Protein C/S-System






Thrombin (IIa) wird an
Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden.
IXa + VIIIa + PL + Ca++
Der Komplex aktiviert
Protein C, das die
VIII
Kofaktoren der Gerinnung,
V und VIII, hemmt.
II
Protein S dient als Kofaktor
und beschleunigt die
Protein C
Protein S
Reaktion.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

X
Ca++ + PL + VIIa
V
Xa + Va + PL + Ca++
IIa

I

Thrombomodulin

Fibrin s

22

Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung

Verletzung

Verletzung

Fremdoberfläche

XII

XIIa

Gewebsthromboplastin
Gewebs-PL, TF

Thrombozyten-PL

PK, HMWK
XI

XIa
IX

X
IXa + VIIIa + PL + Ca++

Ca++ + PL + VIIa

VIII

VII

V
Xa + Va + PL + Ca++
TFPI
II

IIa

Thrombomodulin

Protein C
Protein S

Inge Vonnieda

AT III

I

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin s
23

Inhibitoren der Gerinnung
 Weitere Inhibitoren





C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein
α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa
α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein
Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

VII

Initialphase

X

IXa + VIIIa + PL + Ca++

Amplifizierung

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII

XIII
XI

V
II

Thrombin

Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

XIIIa

Fibrin unlöslich
25

Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung
Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)
Ca++ + TF + VIIa

IX

IXa + VIIIa + PL + Ca++

VII
X

TFPI

Thrombozyten
XIa
Xa + Va + PL + Ca++

VIII
Protein C/S

XIII

XI

V
II

Thrombin

XIIIa

Antithrombin III
Fibrinogen
Inge Vonnieda

Fibrin löslich

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Fibrin unlöslich
26

Fibrinbildung
 Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei

α-, β- und γ-Ketten.



An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B
Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken
verbunden

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27

Fibrinbildung
 Thrombin spaltet die

Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen
Fibrinmonomere.
 Die Monomere polymerisieren

spontan zu Längspolymeren
und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
 Faktor XIII katalysiert die

Quervernetzung. Dadurch
entsteht unlösliches Fibrin.

Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28

Fibrinolyse
 Die Fibrinolyse erfolgt durch das

proteolytische Enzym Plasmin
 Dabei wird neben Fibrin
auch Fibrinogen gespalten.
 Die Aktivierung von Plasmin

aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch
extrinsische und intrinsische
Plasminogenaktivatoren.
 t-PA: aus dem Gewebe
 u-PA: aus der Niere
(Urokinase)

Inge Vonnieda

Plasminogen

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Plasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29

Fibrinolyse
Niere

XII

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

scu-PA

PK
Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

Fibrin

sct-PA
Fibrin

Fibrin
Plasmin

Inge Vonnieda

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30

Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere

Gewebe, Zellzerfall, Endothel
C1-Inhibitor

XII

XIIa

HMWK
Plasminogen

Kallikrein

PK

scu-PA

Plasminogenaktivator

Plasminogenaktivator

u-PA (Urokinase)

t-PA

sct-PA

Fibrin

Fibrin

Fibrin
Plasmin

PlasminogenaktivatorInhibitor
PAI 1

Inge Vonnieda

α2-Antiplasmin

Fibrin

Fibrin/Fibrinogen-

Fibrinogen

Spaltprodukte (FSP)

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31

Fibrinabbau
 Plasmin spaltet Fibrin und

Fibrinogen an verschiedenen
Stellen.

D-Dimer

 Die beiden Spaltstücke aus

Fibrinogen, D-Fragment (kurz)
und Y-Fragment (lang), können
in Fibrin eingebaut werden und
beenden die Ketten.
 Aus Fibrin entstehen neben

anderen Spaltprodukten die
D-Dimere, die nicht in die
Fibrinketten eingebaut werden
können.
D – Fragmente – Y
Inge Vonnieda

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32