Nivestim, INN-filgrastim

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung
Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio. E.)
(600 Mikrogramm) Filgrastim*.
Jede Fertigspritze enthält 12 Millionen Einheiten (Mio. E.) (120 Mikrogramm) Filgrastim in 0,2 ml
(0,6 mg/ml).
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio. E.)
(600 Mikrogramm) Filgrastim*.
Jede Fertigspritze enthält 30 Millionen Einheiten (Mio. E.) (300 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml
(0,6 mg/ml).
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 96 Millionen Einheiten (Mio. E.)
(960 Mikrogramm) Filgrastim*.
Jede Fertigspritze enthält 48 Millionen Einheiten (Mio. E.) (480 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml
(0,96 mg/ml).
*mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia Coli (BL21) hergestellter rekombinanter
methionylierter Granulozyten-koloniestimulierender Faktor [G-CSF].
Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jeder ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektions-/Infusionslösung (Injektionszubereitung/Infusion).
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Filgrastim ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der
Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außer
chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer
Chemotherapie behandelt werden und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die
eine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denen
ein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht.
2
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim ist bei Erwachsenen und Kindern, die eine
zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.
Filgrastim ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC).
Bei Patienten, Kindern oder Erwachsenen, mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer
Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten (ANC) von  0,5 x 109/l sowie
einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die
Langzeitbehandlung mit Filgrastim angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zu
erhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.
Filgrastim ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (ANC  1,0 x 109/l) bei
Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen,
falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Therapie mit Filgrastim sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrum
durchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit G-CSF und in der
Hämatologie besitzt und über entsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung
und die Apherese-Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrum
erfolgen, das über angemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende
Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.
Konventionelle zytotoxische Chemotherapie
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio. E. (5 Mikrogramm)/kg/Tag. Die erste Dosis
Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach der Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie
verabreicht werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von
230 Mikrogramm/m2 Körperoberfläche pro Tag (4,0 bis 8,4 Mikrogramm/kg/Tag) angewendet.
Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen
Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht
hat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien
kann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnet
werden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die
Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von Art, Dosierung und
Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der
Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der
Filgrastim-Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim
jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl der
neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der
Behandlung mit Filgrastim, d.h. noch vor dem Erreichen des zu erwartenden Nadirs, wird nicht
empfohlen.
Art der Anwendung
Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über
30 Minuten nach Verdünnen mit 5%iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung angewendet (siehe
Abschnitt 6.6 für Hinweise zum Verdünnen). Die subkutane Applikation ist in den meisten Fällen
vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere
Wirkdauer bei intravenöser Applikation. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis für die
3
Mehrfachdosierung ist nicht geklärt. Die Applikationsart sollte entsprechend der individuellen
klinischen Situation gewählt werden.
Bei Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender Knochenmarktransplantation
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1,0 Mio. E. (10 Mikrogramm)/kg/Tag.
Die erste Behandlung mit Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der
zytotoxischen Chemotherapie und frühestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation
erfolgen.
Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die
Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen der neutrophilen Granulozyten wie folgt angepasst
werden:
Anzahl neutrophiler Granulozyten
Filgrastim Dosis-Anpassung
> 1,0 x 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
Reduzieren auf 0,5 Mio. E.
(5 Mikrogramm)/kg/Tag
Danach, falls die ANC weitere
3 aufeinanderfolgende Tage > 1,0 x 109/l bleibt
Filgrastim absetzen
Falls die ANC im Verlauf der Behandlung auf < 1,0 x 109/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim
wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.
ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)
Art der Anwendung
Filgrastim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane
Dauerinfusion über 24 Stunden appliziert werden. Filgrastim sollte vor der Anwendung in 20 ml einer
5%igen (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Zur Mobilisierung der PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen
Therapie mit nachfolgender autologer PBPC-Transplantation unterziehen
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC beträgt bei
alleiniger Anwendung 1,0 Mio. E. (10 Mikrogramm)/kg/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen
Meist sind eine oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann
die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen erforderlich sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte
bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.
Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver
Chemotherapie beträgt 0,5 Mio. E. (5 Mikrogramm)/kg/Tag. Hierbei sollte die Behandlung am ersten
Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis der erwartete
Nadir der Neutrophilen durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen
Bereich liegt. Leukapheresen sollten während der Phase durchgeführt werden, in der die ANC von
< 0,5 x 109/l auf > 5,0 x 109/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten
haben, ist eine einzelne Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen werden zusätzliche
Leukapheresen empfohlen.
Art der Anwendung
Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC:
4
Filgrastim kann als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Injektion appliziert
werden. Für die Infusion sollte Filgrastim vor der Anwendung in 20 ml einer 5%igen (50 mg/ml)
Glucose-Infusionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie:
Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.
Zur Mobilisierung der PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-Transplantation
Dosierung
Zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosis von 1,0 Mio. E.
(10 Mikrogramm)/kg/Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage angewendet werden. Die
Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und -wenn notwendig- an Tag 6 fortgeführt werden,
um 4 x 106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.
Art der Anwendung
Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.
Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)
Dosierung
Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio. E. (12 Mikrogramm)/kg/Tag
als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.
Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
0,5 Mio. E. (5 Mikrogramm)/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.
Einstellung der Dosis: Filgrastim sollte täglich so lange als subkutane Injektion angewendet werden,
bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten einen Wert > 1,5 x 109/l erreicht hat und auf diesem
Niveau gehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl, sollte die erforderliche
minimale Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist
erforderlich, um eine adäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- bis
zweiwöchiger Behandlung kann die Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach
Ansprechen des Patienten. Später kann die Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden,
um die Anzahl der Neutrophilen zwischen 1,5 x 109/l und 10 x 109/l zu halten. Eine schnellere
Dosisanpassung kann bei Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien
sprachen 97 % der Patienten auf Dosen von  24 Mikrogramm/kg/Tag vollständig an. Die Sicherheit
einer Langzeitbehandlung mit Filgrastim von Patienten mit SCN mit Dosen von mehr als
24 Mikrogramm/kg/Tag ist nicht geklärt.
Art der Anwendung
Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim wird als subkutane Injektion
verabreicht.
Patienten mit HIV-Infektion
Dosierung
Zur Behandlung einer bestehenden Neutropenie:
5
Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio. E. (1 Mikrogramm)/kg/Tag. Bis ein
normaler Neutrophilenwert (ANC > 2,0 x 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden
kann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio. E. (4 Mikrogramm)/kg/Tag zu erhöhen. In
klinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im
Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.
Bei einer kleinen Patientengruppe (< 10 %) waren Dosen bis zu 1,0 Mio. E. (10 Mikrogramm)/kg/Tag
erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.
Zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte:
Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einen
normalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von
30 Mio. E. (300 Mikrogramm)/Tag an jedem zweiten Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert auf
> 2,0 x 109/l zu halten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der ANC des Patienten
notwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von 30 Mio. E. (300 Mikrogramm)/Tag an
1 bis 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine Gesamtzahl der Neutrophilen von > 2,0 x 109/l
beizubehalten, wobei die mediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer
ANC von > 2,0 x 109/l kann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.
Art der Anwendung
Behandlung einer bestehenden Neutropenie oder Erhaltung normaler Neutrophilenwerte: Filgrastim
wird als subkutane Injektion verabreicht.
Ältere Patienten
Klinische Studien zu Filgrastim schlossen eine geringe Zahl älterer Patienten ein, allerdings wurden
keine speziellen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt, daher können keine speziellen
Dosisempfehlungen gegeben werden.
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Studien zu Filgrastim bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion
zeigen ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil des Arzneimittels,
wie es bei gesunden Probanden beobachtet wird. Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten
nicht erforderlich.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit SCN und malignen Erkrankungen
Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten waren
unter 18 Jahre alt. Die Wirksamkeit der Behandlung in dieser Altersgruppe, die meist Patienten mit
kongenitaler Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für pädiatrische Patienten, die wegen SCN
behandelt wurden, ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofiles.
Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass Sicherheit und Wirksamkeit von
Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten,
vergleichbar sind.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind dieselben wie für Erwachsene, die eine
myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
6
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Filgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika
über das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.
Filgrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die
eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen einer leukämischen Entwicklung bestehen.
Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einer
nachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Filgrastim behandelt
wurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Filgrastim dauerhaft
abgesetzt werden. Wenden Sie Filgrastim nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer
Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim an.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die
Entstehungsrate von Antikörpern gegen Filgrastim ist generell niedrig. Es treten, wie bei allen
Biologika erwartet, bindende Antikörper auf, die derzeit jedoch nicht mit einer neutralisierenden
Aktivität assoziiert sind.
Malignes Zellwachstum
Granulozyten-koloniestimulierender Faktor kann in vitro neben dem Wachstum von Zellen
myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen
Ursprungs fördern.
Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim an Patienten mit Myelodysplasie oder
chronisch-myeloischer Leukämie ist nicht belegt.
Filgrastim ist nicht zur Anwendung bei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die
Unterscheidung einer Stammzelltransformation bei chronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten
myeloischen Leukämie sehr sorgfältig vorgenommen werden.
Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer AML sollte
Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden.
Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit de novo
AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik [t (8; 21), t (15; 17) und inv (16)] sind nicht belegt.
Sonstige besondere Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen,
wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.
Nach Gabe von G-CSF wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle
Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden
Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler
Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf
pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein
akutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Filgrastim sollte abgesetzt und eine angemessene Therapie
eingeleitet werden.
Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über
Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie,
Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms
entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung
erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe
Abschnitt 4.8).
7
Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet.
Für gewöhnlich klangen Fälle einer Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder Absetzen von
Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung mittels Urinanalysen wird empfohlen.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei onkologischen Patienten
Gelegentlich wurde nach Anwendung von Filgrastim über Fälle von Splenomegalie und Milzruptur
berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Personen, die Filgrastim erhalten und über
linksseitige Oberbauchschmerzen und/oder Schmerzen in der Schulterspitze berichten, sollten auf eine
Milzvergrößerung oder eine Milzruptur hin untersucht werden.
Leukozytose
Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio. E./kg/Tag
(3 Mikrogramm/kg/Tag) wurden bei weniger als 5 % der Patienten Leukozytenzahlen von 100 x 109/l
und mehr beobachtet. Keine direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu
bringende Nebenwirkungen sind berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit
Filgrastim wegen der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige
Kontrollen der Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die
Leukozytenwerte nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 x 109/l übersteigen. Im Rahmen
der Gabe von Filgrastim zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte Filgrastim abgesetzt
werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l ansteigt.
Risiken bei hochdosierter Chemotherapie
Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hoch dosierter Chemotherapie
angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren nicht nachgewiesen
werden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen
einschließlich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen
können (vgl. hierzu auch die Gebrauchsinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).
Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und
Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der
Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. die im
Dosierungsschema vorgesehenen Höchstdosen), kann für ihn ein höheres Risiko für eine
Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der
Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei Gabe von
Chemotherapeutika, ob als Mono-oder Kombinationstherapie, vorgegangen werden, die
bekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.
Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten PBPC den
Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer
Chemotherapie verringert.
Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen
Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer
Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Filgrastim wirkt hauptsächlich auf die Reifung der
neutrophilen Vorläuferzellen und verursacht dadurch eine Erhöhung der Neutrophilenwerte. Daher
kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellen vermindert sein (z. B. solchen,
die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer Tumorinfiltration des
Knochenmarks).
Gefäßerkrankungen, einschließlich Venenverschlusskrankheit und Flüssigkeitsverschiebungen,
wurden gelegentlich bei Patienten unter Hochdosis- Chemotherapie mit anschließender
Knochenmarktransplantation beobachtet.
8
Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde
über Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).
Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit
Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden auffälligen Befunden in den Darstellungen der
Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der
Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden
Mobilisierung
Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten
Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer
Stammzellen (Filgrastim alleine oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der
Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der
CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus
diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten
Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen
Patienten erfolgen.
Vorausgegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen
Bei Patienten, die zuvor sehr exzessiv mit myelosuppressiven Therapien behandelt wurden, kann es
vorkommen, dass die Mobilisierung der PBPC nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl (≥
2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg) zu erzielen, oder die Beschleunigung der Blutplättchenregeneration
weniger stark ausgeprägt sein als bei zuvor nicht oder weniger extensiv behandelten Patienten.
Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und
können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten
Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und
Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sich
die Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die
Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation von PBPC beabsichtigt, so sollte die
Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei
solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung
einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben
ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in
Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.
Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen
Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patienten
sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der
CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der
verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer
Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.
Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis
zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der
Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.
Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg basiert auf veröffentlichten
Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen
Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren
Erholung zu korrelieren.
9
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt
werden
Die Mobilisierung von PBPC bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte
nur zum Zweck allogener Stammzelltransplantationen in Erwägung gezogen werden.
Die Mobilisierung von PBPC sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale
Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen,
wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurde bei gesunden Spendern < 16 Jahre oder
> 60 Jahre nicht untersucht.
Über Thrombozytopenie wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Filgrastim erhielten. Die
Thrombozytenzahlen sollten deshalb engmaschig überwacht werden.
Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese eine
vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l) beobachtet. Aus dieser
Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 x 109/l berichtet, welche dem
Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden.
Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit
Thrombozytenwerten < 100 x 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im
Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 x 109/l keine Apherese durchgeführt werden.
Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase
haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.
Die Gabe von Filgrastim sollte unterbrochen werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die
Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt.
Spender, die G-CSFs zur Mobilisierung von PBPC erhalten, sollten bis zur Normalisierung der
Blutwerte beobachtet werden.
Vorübergehende zytogenetische Auffälligkeiten wurden bei normalen Spendern nach Anwendung von
G-CSF beobachtet. Die Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen
werden. Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Erfassung und
Beobachtung der Stammzellspender über mindestens 10 Jahre vornehmen, um die Überwachung der
Langzeitsicherheit sicherzustellen.
Nach Gabe von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden
Spendern (und Patienten) häufig Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen,
sowie gelegentliche Fälle von Milzruptur beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal.
Deshalb sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung,
Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht
gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterspitze
berichten.
Bei gesunden Spendern wurde häufig über Dyspnoe berichtet, und gelegentlich wurde über andere
pulmonale unerwünschte Ereignisse (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, pulmonale Infiltrate,
Dyspnoe und Hypoxie) berichtet. Im Falle von erwarteten oder bestätigten pulmonalen unerwünschten
Ereignissen sollte der Abbruch der Therapie mit Filgrastim erwogen und eine angemessene
medizinische Versorgung sichergestellt werden.
10
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC
Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen dem
allogenen peripheren Blutstammzell-Transplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer
Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen GvHD in
Verbindung stehen können.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN
Blutbild
Über Thrombozytopenie wurde häufig bei Patienten berichtet, die Filgrastim erhielten. Die
Thrombozytenwerte sollten häufig kontrolliert werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie
mit Filgrastim. Eine Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der Dosis von Filgrastim
sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln, d. h. bei
Thrombozytenwerten < 100.000/mm3 über einen längeren Zeitraum.
Andere Blutbildveränderungen einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloiden
Vorläuferzellen können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.
Übergang in Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom
Besondere Sorgfalt sollte der Diagnose der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen
Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden.
Das komplette Blutbild mit Differentialblutbild einschließlich Thrombozyten sowie
Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.
Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastim
behandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese
Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämien
sind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit
Filgrastim ist unsicher. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen
Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen
Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Es ist zur Zeit
nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie das
Auftreten von zytogenetischen Anomalien, MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie
begünstigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle
12 Monate) morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.
Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen
Fälle von vorübergehender Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.
Nach Anwendung von Filgrastim wurde sehr häufig über Fälle von Splenomegalie und häufig über
Fälle von Milzruptur berichtet. Personen, die Filgrastim erhalten und über linksseitige
Oberbauchschmerzen und/oder Schmerzen in der Schulterspitze berichten, sollten auf eine
Milzvergrößerung oder eine Milzruptur hin untersucht werden.
Splenomegalie ist eine direkte Auswirkung der Behandlung mit Filgrastim. Einunddreißig Prozent der
in Studien behandelten Patienten wiesen eine palpable Splenomegalie auf. Die radiographisch erfasste
Volumenzunahme trat früh zu Beginn der Behandlung mit Filgrastim auf und tendierte zur
Stabilisierung. Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Dosis das Fortschreiten der
Milzvergrößerung verlangsamte oder verhinderte, und bei 3 % der Patienten erwies sich eine
Splenektomie als erforderlich. Die Milzgröße sollte regelmäßig kontrolliert werden. Eine Palpation
des Abdomens sollte regelmäßig durchgeführt werden, um eine abnorme Zunahme des Milzvolumens
festzustellen.
Hämaturie trat häufig auf, Proteinurie bei einer geringen Anzahl Patienten. Der Harn sollte regelmäßig
dahingehend untersucht werden.
11
Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit
Autoimmun-Neutropenie liegen nicht vor.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
Nach Anwendung von Filgrastim wurde häufig über Fälle von Splenomegalie berichtet. Personen, die
Filgrastim erhalten und über linksseitige Oberbauchschmerzen und/oder Schmerzen in der
Schulterspitze berichten, sollten auf eine Milzvergrößerung oder eine Milzruptur hin untersucht
werden.
Blutbild
Die Gesamtanzahl der Neutrophilen (ANC) sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in den
ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von
Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wird
empfohlen, die ANC während der ersten 2–3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zu
bestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochen
mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlich
oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendung von
30 Mio. E. (300 Mikrogramm)/Tag Filgrastim können große Schwankungen der ANC auftreten. Um
den jeweils tiefsten ANC-Wert oder Nadir eines Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die
Blutproben zur Bestimmung der ANC unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zu entnehmen.
Risiken bei Anwendung von erhöhten Dosen myelosuppressiver Arzneimittel
Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als
Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von
Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Arzneimittel geben zu
können, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von
Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (siehe
oben).
Infektionen und maligne Erkrankungen, die eine Myelosuppression verursachen können
Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen
wie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei
Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung sollte,
zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie, eine geeignete Therapie
der Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durch
knochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeit noch nicht
abschließend geklärt.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzell-Anlage und Sichelzellanämie
Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämie
über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Daher sollten Ärzte bei der
Verschreibung von Filgrastim bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämie Vorsicht
walten lassen.
Alle Patienten
Nivestim enthält Sorbitol (E420). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten
dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Nivestim enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Um den Nachweis des Granulozyten-koloniestimulierender Faktors (G-CSFs) zu verbessern, sollte der
Handelsname des verwendeten Arzneimittels in den Patientendaten eindeutig angeführt werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen
Chemotherapeutika am selben Tag sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich
12
schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen
Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach
einer Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einer geringen Anzahl von
Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin, dass das
Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.
Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.
Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich
die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine
Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Beim
Kaninchen wurde eine erhöhte Embryoletalität unter Behandlung mit einem Vielfachen der klinischen
Dosis sowie bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es
gibt Literaturberichte in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangeren
nachgewiesen werden konnte. Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird
nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das
Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen
werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Filgrastim verzichtet
werden soll/die Behandlung mit Filgrastim zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des
Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher und
weiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
a.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien wurden 183 Krebspatienten und 96 gesunde Probanden mit Nivestim behandelt.
Das in diesen klinischen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Filgrastim war dem des in diesen
Studien verwendeten Referenz-Arzneimittels vergleichbar.
In klinischen Studien bei Patienten mit Krebserkrankung war die häufigste Nebenwirkung Schmerzen
des Muskel- und Skelettsystems, die bei 10 % der Patienten leicht bis mäßig und bei 3 % der Patienten
stark ausgeprägt waren.
Fälle von Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) wurde ebenfalls beobachtet (siehe Abschnitt c
unten).
13
Bei Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern war die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems. Leukozytose wurde bei gesunden Spendern beobachtet.
Thrombozytopenie nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese wurde ebenfalls bei gesunden
Spendern beobachtet. Über Splenomegalie und Milzruptur wurde auch berichtet. Einige Fälle von
Milzruptur verliefen tödlich.
Bei Patienten mit SCN waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Filgrastim
Knochenschmerzen, generelle muskuloskelettale Schmerzen und Splenomegalie. Myelodysplastisches
Syndrom (MDS) oder Leukämie traten bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie auf, die mit
Filgrastim behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich
erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und gesunden Spendern, die sich
einer Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach Behandlung mit
Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
berichtet; siehe Abschnitt 4.4 und Unterabschnitt c von Abschnitt 4.8.
In klinischen Studien bei Patienten mit HIVInfektion waren die einzigen Nebenwirkungen, die
durchweg als mit der Anwendung von Filgrastim in Zusammenhang stehend bewertet wurden,
muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen und Myalgie.
b.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Angaben in den nachstehenden Tabellen beziehen sich auf Meldungen von Nebenwirkungen aus
klinischen Studien und der Anwendungsbeobachtung. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Angaben erfolgen getrennt für
Krebspatienten, gesunde Spender nach Mobilisierung peripherer Blutstammzellen, SCN-Patienten und
HIV-Patienten, um die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile bei diesen Populationen
wiederzugeben.
Krebspatienten
Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/100)
< 1/1.000)
a
Milzruptur
Splenomegaliea, e
Sichelzellkrisea
ArzneimittelGraft-versus-HostüberempfindReaktionb
a
lichkeit
Harnsäure im
Pseudogichta
Blut erhöht
Laktatdehydroge
nase im Blut
erhöht
Appetitlosigkeita
Kopfschmerzena
14
Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/100)
< 1/1.000)
Hypotonie
VenenverschlussGefäßkrankheitd
erkrankungen
Flüssigkeitsverschiebungen
Kapillarlecksyndroma
Akutes
Erkrankungen der Oropharyngeale Haemoptysee
Schmerzena
Atemnotsyndroma
Atemwege, des
a
Husten
Ateminsuffizienza
Brustraums und
Dyspnoe
Lungenödema
Mediastinums
Interstitielle
Lungenerkrankunga
Lungeninfiltrationa
Lungenblutung
a
Erkrankungen des Diarrhö
Erbrechena
GastrointestinalObstipationa
trakts
Übelkeita
Leber- und Gallen- GammaGlutamyltranserkrankungen
ferase erhöht
Alkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Sweet-Syndrom
Erkrankungen der Exanthema
Alopeziea
Kutane Vaskulitisa
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Verschlechterung
Skelettmuskulatur-, Schmerzen des
einer bestehenden
Bindegewebs- und Muskel- und
Skelettsystemsc
rheumatoiden
KnochenArthritis
erkrankungen
Dysurie
Miktionsstörungen
Erkrankungen der
Glomerulonephritis
Nieren und Harnwege
Astheniea
Schmerzen im
Allgemeine ErMüdigkeita
Brustrauma
krankungen und
SchleimhautBeschwerden am
Verabreichungsort entzündunga
Schmerzena
a
Siehe Abschnitt c.
b
Bei Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und
Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt c).
c
Zum Beispiel Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Gliederschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum,
Nackenschmerzen.
d
Fälle wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung bei Patienten mit
Knochenmarktransplantation oder Mobilisierung von PBPC beobachtet.
e
Fälle wurden im Rahmen der klinischen Studien beobachtet.
15
PBPC-Mobilisierung bei gesunden Spendern
Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Leber- und Gallenerkrankungen
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/100)
< 1/1.000)
a
a
Thrombozyto- Splenomegalie
Milzruptur
peniea
Sichelzellkrisea
a
Leukozytose
Anaphylaktische
Reaktion,
Schwere
allergische
Reaktion
LaktatdehydrogeHyperurikämie
nase im Blut erhöht (Harnsäure im Blut
erhöht)
Kopfschmerzen
Kapillarlecksyndroma
Dyspnoe
Lungenblutung
Hämoptyse
Lungeninfiltration
Hypoxie
Alkalische
AspartataminoPhosphatase im Blut transferase erhöht
erhöht
Verschlechterung
einer bestehenden
rheumatoiden
Arthritis
Glomerulonephritis
Skelettmuskulatur-, Schmerzen des
Bindegewebs- und Bewegungsapparatsb
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
a
Siehe Abschnitt c.
b
Zum Beispiel Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Gliederschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum,
Nackenschmerzen.
SCN-Patienten
Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
a
a
Splenomegalie Milzruptur
Sichelzellkrisea
Anämie
Thrombozytopeniea
Hyperurikämie
Glukose im Blut
erniedrigt
16
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/1.000)
Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Erkrankungen des
Nervensystems
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Laktatdehydrogenase im Blut
erhöht
Kopfschmerzen
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/1.000)
Epistaxis
Diarrhö
Hepatomegalie
Alkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Exanthem
Kutane Vaskulitis
Alopezie
Schmerzen des
Bewegungsapparatsb
Gelenkschmerzen
Osteoporose
Hämaturie
Proteinurie
Erkrankungen der
Glomerulonephritis
Nieren und Harnwege
Reaktionen an der
Allgemeine ErInjektionsstelle
krankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
a
Siehe Abschnitt c.
b
Zum Beispiel Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Gliederschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum,
Nackenschmerzen.
Patienten mit HIV
Systemorgan- Nebenwirkungen
klasse gemäß Sehr häufig Häufig
MedDRA
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis
< 1/10)
Erkrankungen des Blutes
und des
Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Splenomegaliea Sichelzellkrisea
17
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/1.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Systemorgan- Nebenwirkungen
klasse gemäß Sehr häufig Häufig
MedDRA
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 bis
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Selten
Sehr selten
(≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000)
< 1/1.000)
Lymphsystems
Skelettmusku- Schmerzen des
Muskel- und
latur-,
Bindegewebs- Skelettsystems
und Knochen- b
erkrankungen
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
a
Siehe Abschnitt c.
b
Zum Beispiel Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Gliederschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum,
Nackenschmerzen.
c.
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Glomerulonephritis
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde
über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden
Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei
Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere
chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe
Abschnitt 4.4).
Krebspatienten
Nach den Ergebnissen randomisierter, placebo-kontrollierter, klinischer Studien erhöht Filgrastim
nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die durch die zytotoxische Chemotherapie bedingt sind.
Nebenwirkungen, die in diesen klinischen Studien unter Behandlung mit Filgrastim/Chemotherapie
und mit Placebo/Chemotherapie mit gleicher Häufigkeit berichtet wurden, waren Übelkeit und
Erbrechen, Haarausfall, Diarrhö, Müdigkeit, Anorexie (Appetitlosigkeit), Schleimhautentzündung,
Kopfschmerzen, Husten, Ausschlag, Brustschmerzen, Asthenie, pharyngolaryngeale Schmerzen
(oropharyngeale Schmerzen) und Obstipation.
In der Anwendungsbeobachtung wurde bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, kutane
Vaskulitis beobachtet. Der Entstehungsmechanismus der Vaskulitis bei Patienten, die Filgrastim
erhalten, ist nicht bekannt. Die Häufigkeit wird anhand der klinischen Studienergebnisse als
„Gelegentlich“ eingestuft.
Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile Dermatose) wurden im Rahmen der
Anwendungsbeobachtung gemeldet. Die Häufigkeit wird anhand der klinischen Studienergebnisse als
„Gelegentlich“ eingestuft.
In klinischen Studien und in der Anwendungsbeobachtung traten pulmonale Nebenwirkungen auf,
darunter interstitielle Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration, in einigen Fällen mit
Ateminsuffizienz oder akutem Atemnotsyndrom (ARDS) mit potenziell tödlichem Ausgang im
weiteren Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).
18
Nach Gabe von Filgrastim wurden gelegentlich Fälle von Splenomegalien und Milzrupturen
beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal (siehe Abschnitt 4.4).
Unter Erst- oder Folgebehandlung mit Filgrastim wurden in klinischen Studien und im Rahmen der
Anwendungsbeobachtung Reaktionen vom Überempfindlichkeitstyp gemeldet, darunter Anaphylaxie,
Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie. Im Allgemeinen waren die Berichte nach
i.v.-Gabe häufiger. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, was
auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Bei Patienten, welche eine schwerwiegende allergische
Reaktion zeigen, muss Filgrastim dauerhaft abgesetzt werden.
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde in Einzelfällen bei Patienten mit Sichelzell-Anlage
oder Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit wurde
aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.
Pseudogicht wurde bei Patienten mit Krebs, die mit Filgrastim behandelt wurden, berichtet. Die
Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.
PBPC-Mobilisierung bei gesunden Spendern
Bei gesunden Spendern und Patienten wurden nach der Gabe von Filgrastim häufig Fälle von
Splenomegalie, gelegentlich auch Fälle von Milzrupturen gemeldet, die jedoch im Allgemeinen
asymptomatisch verliefen. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal (siehe Abschnitt 4.4).
Pulmonale unerwünschte Ereignisse (Hämoptyse, Lungenblutungen, Lungeninfiltration, Dyspnoe und
Hypoxie) wurden gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich wurde eine Verschlechterung arthritischer Symptome beobachtet.
Bei 41 % der Spender wurde eine Leukozytose (Leukozytenzahl (WBC) > 50 x 109/l) beobachtet, bei
35 % der Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese eine vorübergehende
Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 109/l) festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit SCN
Beobachtete Nebenwirkungen waren Splenomegalie, die in einer Minderheit der Fälle progredient
verlaufen kann, sowie Milzruptur und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).
Als Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Behandlung mit Filgrastim in Zusammenhang
stehen und in der Regel bei weniger als 2 % der Patienten mit SCN auftreten, sind Reaktionen an der
Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Gelenkschmerzen, Haarausfall, Osteoporose und
Hautausschlag zu nennen.
Während einer Langzeitanwendung ist bei 2 % der Patienten mit SCN das Auftreten einer kutanen
Vaskulitis berichtet worden.
Bei Patienten mit HIV
Splenomegalie im Zusammenhang mit der Therapie mit Filgrastim wurde bei weniger als 3 % der
Patienten gemeldet. In allen Fällen wurde die Milzvergrößerung bei der körperlichen Untersuchung als
leicht oder mäßig beurteilt und sie war im klinischen Verlauf unbedeutend; bei keinem der Patienten
wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert, und kein Patient musste sich einer Splenektomie
unterziehen. Da eine Splenomegalie bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in
unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten AIDS-Patienten vorhanden ist, ist ein
Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim nicht geklärt (siehe Abschnitt 4.4).
d.
Kinder und Jugendliche
Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und
Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische
19
Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen
Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzig durchgängig berichtete
unerwünschte Ereignis war muskuloskelettale Schmerzen, welches sich nicht in der Erfahrung bei
Erwachsenen unterscheidet.
Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen weiter zu
beurteilen.
e.
Andere besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten
Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre
im Vergleich zu jungen Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten,
beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren
und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Filgrastim-Anwendung für den
Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.
Kinder und Jugendliche mit SCN
Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung
mit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.
Aufgrund von Daten aus klinischen Studien wird die Häufigkeit als „Häufig“ eingeschätzt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind nicht bekannt.
Das Abbrechen der Filgrastimtherapie führt in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall
der Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten auf 50 % und zu einer Einstellung auf normale
Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code:
L03AA02
Nivestim ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem
bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der
Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Der humane G-CSF ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler
Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Nivestim, das r-metHuG-CSF
(Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerung
der Neutrophilenzahl im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von
Monozyten. Bei manchen Patienten mit SCN kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl der
zirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser
Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhung
der Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen
gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten
20
Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach
Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die zirkulierenden Neutrophilen binnen 1 bis 2
Tagen wieder auf 50 % ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte.
Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapie
durchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer
einer Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringert
signifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach
Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mit
nachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen
Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nach
myeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.
Die Anwendung von Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach vorausgehender
Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut.
Diese autologen PBPC können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen
Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wieder
reinfundiert werden. Die Infusion von PBPCs beschleunigt die Regeneration des blutbildenden
Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die
Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.
Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC zeigten im Vergleich zur allogenen
Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einer
deutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.
Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener
Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass
bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter
Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten,
retrospektiven, internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie
wurde kein Einfluss auf das Risiko einer GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse
von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven, randomisierten Studien,
acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf
das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter
Mortalität.
Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und TRM
nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation
Publikation
Zeitraum der
n
Akute Grad
Studie
II - IV GvHD
Chronische TRM
GvHD
Meta-Analyse
(2003)
1986-2001a
1.198
1,08
(0,87; 1,33)
1,02
(0,82; 1,26)
Europäische retrospektive
Studie (2004)
1992-2002b
1.789
1,33
(1,08; 1,64)
1,29
(1,02; 1,61)
Internationale retrospektive
Studie (2006)
1995-2000b
2.110
1,11
(0,86; 1,42)
1,10
(0,86; 1,39)
a
0,70
(0,38;
1,31)
1,73
(1,30;
2,32)
1,26
(0,95;
1,67)
Die Analyse beinhaltete Studien, in denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen
eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF
b
Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten
hatten
21
Anwendung von Filgrastim zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPCTransplantation
Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4–5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis
von 10 Mikrogramm/kg/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von ≥ 4 x 106
CD34+-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukopharesen.
Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten, Kindern und Erwachsenen, mit SCN (schwere, kongenitale,
zyklische und idiopathische Neutropenie) ruft einen anhaltenden Anstieg der Zahl der Neutrophilen im
peripheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.
Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler
Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/oder
myelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei
HIV-infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.
Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch der
Granulozyten-koloniestimulierende Faktor in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum
menschlicher Endothelzellen.
Wirksamkeit und Sicherheit von Nivestim wurden in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien
zu Brustkrebs untersucht. Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Nivestim und dem
Referenz-Arzneimittel in Bezug auf die Dauer einer schweren Neutropenie und die Inzidenz einer
febrilen Neutropenie beobachtet.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Eine randomisierte, open-label, Einfach-Dosis, komparatorkontrollierte, two-way-Crossover-Studie an
46 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestim nach subkutaner und
intravenöser Verabreichung dem pharmakokinetischen Profil des Referenz-Arzneimittels vergleichbar
war. Eine weitere randomisierte, doppelblinde, Mehrfach-Dosis, komparatorkontrollierte, two-way
Crossover-Studie an 50 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestim
nach subkutaner Verabreichung mit dem pharmakokinetischen Profil des Referenz-Arzneimittels
vergleichbar war.
Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe folgt die Clearance von Filgrastim einer Kinetik
erster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca. 3,5 Stunden,
mit einer Clearancerate von ca. 0,6 ml/min/kg. Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu
28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare
Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation. Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang
zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser
Gabe festgestellt. Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen
gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das
Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien nach Mehrfachgabe von bis zu einem Jahr Dauer untersucht. Es
ließen sich Veränderungen erkennen, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen zurechenbar
waren, und umfassten Anstieg der Leukozyten, myeloide Hyperplasie im Knochenmark,
extramedulläre Granulopoese und Milzvergrößerung. Diese Veränderungen waren nach Abbruch der
Behandlung reversibel.
Die Wirkung von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchen
untersucht. Die intravenöse Anwendung von Filgrastim (80 Mikrogramm/kg/Tag) bei Kaninchen
während der Organogenese war maternal toxisch und es wurden eine erhöhte spontane Abortrate,
Abgang nach der Implantation, verringerte mittlere lebende Wurfgröße und geringeres Gewicht der
Föten beobachtet.
22
Daten für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel zeigten vergleichbare Befunde sowie erhöhte fötale
Missbildungen bei 100 Mikrogramm/kg/Tag, Diese maternale toxische Dosis entsprach einer
systemischen Exposition der etwa der 50- bis 90-fachen der Dosis bei Patienten, die mit der klinischen
Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag behandelt wurden. Der NOAEL für die embryofötale Toxizität lag
in dieser Studie bei 10 Mikrogramm/kg/Tag, was einer systemischen Exposition der etwa 3- bis
5-fachen der bei Patienten beobachteten Dosis entsprach, die mit der klinischen Dosis behandelt
wurden.
Bei trächtigen Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei Dosen bis zu
575 Mikrogramm/kg/Tag beobachtet. Nachkommen von Ratten, bei denen während der Perinatal- und
Stillzeitperiode Filgrastim angewendet wurde, zeigten eine verzögerte externe Differenzierung und
Wachstumsverzögerung (≥ 20 Mikrogramm/kg/Tag) und eine leicht verringerte Überlebensrate
(100 Mikrogramm/kg/Tag).
Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Essigsäure 99 %
Natriumhydroxid
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Nivestim darf nicht mit Natriumchloridlösungen verdünnt werden.
Verdünntes Filgrastim kann an Glas und Kunststoffe adsorbiert werden, sofern es nicht in 5 %iger
(50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung verdünnt wird (siehe Abschnitt 6.6).
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Fertigspritze
30 Monate
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für
24 Stunden bei 2°C bis 8ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort
verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und
Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden
bei 2°C bis 8ºC nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und
validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2°C-8°C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Sollte Nivestim versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes über einen Zeitraum von bis
zu 24 Stunden ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität von
23
Nivestim. Die eingefrorene Fertigspritze kann aufgetaut und zur weiteren Verwendung kühl gelagert
werden. Wenn die Exposition mehr als 24 Stunden betrug oder mehr als einmal erfolgte, darf Nivestim
NICHT mehr verwendet werden.
Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel aus
dem Kühlschrank nehmen und es einmalig bis zu 7 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25°C)
aufbewahren. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nicht wieder in den Kühlschrank
zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung
Fertigspritze (Glas Typ 1) mit Injektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,2 ml
Injektions-/Infusionslösung enthält.
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung, Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml
Injektions /Infusionslösung
Fertigspritze (Glas Typ 1) mit Injektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,5 ml
Injektions-/Infusionslösung enthält.
Packungen mit 1, 5, 8 oder 10 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nivestim kann bei Bedarf mit 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.
Eine Verdünnung auf eine Endkonzentration von weniger als 0,2 Mio. E. (2 Mikrogramm) pro ml wird
zu keinem Zeitpunkt empfohlen.
Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen
verwendet werden.
Für Patienten, die mit Konzentrationen unter 1,5 Mio. E. (15 Mikrogramm) pro ml verdünntem
Filgrastim behandelt werden, sollte Humanserumalbumin bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml
zugesetzt werden.
Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten Filgrastim Gesamtdosen von
unter 30 Mio. E. (300 Mikrogramm) unter Hinzufügen von 0,2 ml 20 % humaner Albuminlösung
verabreicht werden.
Nach Verdünnung in 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung ist Filgrastim kompatibel mit Glas
und einer Vielzahl von Kunststoffen wie Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (ein Copolymer von
Polypropylen und Polyethylen) und Polypropylen.
Nivestim enthält kein Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen
Kontamination sind Nivestim-Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht
verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Hospira UK Limited
24
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Vereinigtes Königreich
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Fax: + 44 (0) 1628 829827
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/631/001
EU/1/10/631/002
EU/1/10/631/003
EU/1/10/631/004
EU/1/10/631/005
EU/1/10/631/006
EU/1/10/631/007
EU/1/10/631/008
EU/1/10/631/009
EU/1/10/631/010
EU/1/10/631/011
EU/1/10/631/012
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Juni 2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2015
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittelagentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
25
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE
BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER
(DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
B:
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND
DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
26
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffes biologischen Ursprungs
Hospira Zagreb d.o.o.
Prudnička cesta 60
10291 Prigorje Brdovečko
Kroatien
Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
Hospira Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Niederlande
Hospira Zagreb d.o.o.
Prudnička cesta 60
10291 Prigorje Brdovečko
Croatia
In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten der regelmäßig zu
aktualisierenden Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der
Zulassung vor. Anschließend legt er regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für dieses
Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG
vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der
Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE
UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
•
Risikomanagement-Plan. (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP
beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und
Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.
27
Ein aktualisierter RMP wird jedes Jahr bis zur Verlängerung vorgelegt.
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, sollten beide
gleichzeitig vorgelegt werden.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen
•
nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
•
jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen
Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
28
ANHANG III
ETIKETTITIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
29
A. ETIKETTIERUNG
30
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung
Filgrastim
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Fertigspritze enthält 12 Millionen Einheiten (Mio. E.) (120 Mikrogramm) Filgrastim in 0,2 ml
(0,6 mg/ml).
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Essigsäure 99 %, Natriumhydroxid, Polysorbat 80, Sorbitol (E420) und Wasser für Injektionszwecke.
Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionszubereitung/Infusionslösung
1 Fertigspritze mit 0,2 ml
5 Fertigspritzen mit 0,2 ml
8 Fertigspritzen mit 0,2 ml
10 Fertigspritzen mit 0,2 ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER NICHT SICHTBAR
UND UNERREICHBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Zum Schutz vor Nadelstichverletzungen ist die Fertigspritze mit einem Nadelschutz versehen.
Gebrauchsanweisung für die Nadelschutzvorrichtung siehe Packungsbeilage.
31
8.
VERFALLDATUM
verwendbar bis
Nach Verdünnung innerhalb von 24 Stunden verwenden.
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/631/001
EU/1/10/631/002
EU/1/10/631/003
EU/1/10/631/010
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml
17.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
32
18.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC:
SN:
NN:
33
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Filgrastim
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Fertigspritze enthält 30 Millionen Einheiten (Mio. E.) (300 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml
(0,6 mg/ml).
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Essigsäure 99 %, Natriumhydroxid, Polysorbat 80, Sorbitol (E420) und Wasser für Injektionszwecke.
Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionszubereitung/Infusionslösung
1 Fertigspritze mit 0,5 ml
5 Fertigspritzen mit 0,5 ml
8 Fertigspritzen mit 0,5 ml
10 Fertigspritzen mit 0,5 ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER NICHT SICHTBAR
UND UNERREICHBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Zum Schutz vor Nadelstichverletzungen ist die Fertigspritze mit einem Nadelschutz versehen.
Gebrauchsanweisung für die Nadelschutzvorrichtung siehe Packungsbeilage.
8.
VERFALLDATUM
verwendbar bis
Nach Verdünnung innerhalb von 24 Stunden verwenden.
34
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/631/004
EU/1/10/631/005
EU/1/10/631/006
EU/1/10/631/011
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml
17.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
35
18.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC:
SN:
NN:
36
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Filgrastim
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Fertigspritze enthält 48 Millionen Einheiten (Mio. E.) (480 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml
(0,96 mg/ml).
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Essigsäure 99 %, Natriumhydroxid, Polysorbat 80, Sorbitol (E420) und Wasser für Injektionszwecke.
Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionszubereitung/Infusionslösung
1 Fertigspritze mit 0,5 ml
5 Fertigspritzen mit 0,5 ml
8 Fertigspritzen mit 0,5 ml
10 Fertigspritzen mit 0,5 ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER NICHT SICHTBAR
UND UNERREICHBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Zum Schutz vor Nadelstichverletzungen ist die Fertigspritze mit einem Nadelschutz versehen.
Gebrauchsanweisung für die Nadelschutzvorrichtung siehe Packungsbeilage.
37
8.
VERFALLDATUM
verwendbar bis
Nach Verdünnung innerhalb von 24 Stunden verwenden.
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/10/631/007
EU/1/10/631/008
EU/1/10/631/009
EU/1/10/631/012
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml
17.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
38
18.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC:
SN:
NN:
39
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektion/ Infusion
Filgrastim
s.c./i.v.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
verw.bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
0,2 ml
6.
WEITERE ANGABEN
40
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektion/Infusion
Filgrastim
s.c./i.v.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
verw.bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
0,5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
41
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektion/ Infusion
Filgrastim
s.c./i.v.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
verw.bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
0,5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
42
B. PACKUNGSBEILAGE
43
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung
Filgrastim
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
Dieses Arzneimittel wurde nur Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte
weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Anzeichen von
Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Nivestim und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Anwendung von Nivestim beachten?
Wie ist Nivestim anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Nivestim aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist Nivestim und wofür wird es angewendet?
Was ist Nivestim?
Nivestim ist ein Wachstumsfaktor für weiße Blutkörperchen (G-CSF: Granulozytenkoloniestimulierender Faktor) und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Zytokine genannt
werden. Wachstumsfaktoren sind Eiweiße, die der Körper natürlicherweise selbst herstellt, die aber
auch biotechnologisch zur Verwendung als Arzneimittel hergestellt werden können. Nivestim wirkt,
indem es das Knochenmark zur verstärkten Bildung von weißen Blutkörperchen anregt.
Aus verschiedenen Gründen kann es dazu kommen, dass zu wenig weiße Blutkörperchen im Körper
vorhanden sind (Neutropenie), sodass die Abwehrkräfte des Körpers geschwächt sind. Nivestim regt
das Knochenmark dazu an, rasch neue weiße Blutkörperchen zu produzieren.
Mögliche Einsatzbereiche von Nivestim:
zur Steigerung der Zahl weißer Blutkörperchen nach einer Chemotherapie, um Infektionen
vorzubeugen
zur Steigerung der Zahl weißer Blutkörperchen nach einer Knochenmarktransplantation, um
Infektionen vorzubeugen
vor einer Hochdosis-Chemotherapie, um das Knochenmark dazu anzuregen, mehr Stammzellen
zu bilden, die dann entnommen und Ihnen nach der Behandlung gegeben werden. Diese Zellen
können vom Chemotherapie-Patienten selbst oder von einem Spender stammen. Die
Stammzellen wandern dann zurück ins Knochenmark und bewirken die Bildung neuer
Blutzellen.
zur Steigerung der Zahl weißer Blutkörperchen bei schwerer chronischer Neutropenie, um
Infektionen vorzubeugen
bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, um das Infektionsrisiko zu verringern
44
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von Nivestim beachten?
Nivestim darf nicht angewendet werden,
wenn Sie allergisch gegen Filgrastim oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Nivestim anwenden.
Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn Sie an einer der folgenden
Krankheiten leiden:
Sichelzellanämie, da Nivestim eine Sichelzellkrise auslösen kann
Osteoporose (eine Knochenerkrankung)
Bitte informieren Sie Ihren Arzt während der Behandlung mit Nivestim sofort, wenn Sie:
linksseitige Oberbauchschmerzen, Schmerzen unterhalb des linken Brustkorbs oder in der linken
Schulterspitze bekommen. (Dies können Symptome einer vergrößerten Milz [Splenomegalie]
oder möglicherweise eines Milzrisses sein.)
ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken. (Dies können Symptome für eine
erniedrigte Blutplättchenzahl [Thrombozytopenie] mit einer verminderten Fähigkeit zur
Blutgerinnung sein.)
plötzlich auftretende Zeichen einer Allergie, wie etwa Hautausschlag, Juckreiz oder
Nesselsucht, Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder anderen Körperteilen,
Kurzatmigkeit, pfeifende Atmung oder Atembeschwerden, bei sich feststellen, da es sich um
Zeichen einer schweren allergischen Reaktion handeln könnte.
eine Aufschwemmung im Gesicht oder in den Knöcheln, Blut im Urin oder bräunlichen Urin
oder weniger Wasserlassen als üblich bei sich bemerken.
Verlust des Ansprechens auf Filgrastim
Wenn Sie einen Verlust oder ein Versagen des Ansprechens der Filgrastim-Behandlung
wahrnehmen, wird Ihr Arzt die Ursachen dafür untersuchen, einschließlich der Frage, ob Sie
Antikörper entwickelt haben, die die Aktivität von Filgrastim neutralisieren.
Ihr Arzt könnte Sie engmaschiger überwachen wollen, siehe Abschnitt 4 der Gebrauchsinformation.
Wenn Sie eine schwere chronische Neutropenie haben, könnten Sie ein erhöhtes Risiko dafür haben,
an Blutkrebs zu erkranken (Leukämie, myelodysplastisches Syndrom [MDS]). Sprechen Sie mit Ihrem
Arzt über Ihr Risiko, an Blutkrebs zu erkranken, und welche Tests deswegen gemacht werden sollten.
Wenn Sie an Blutkrebs erkranken oder wahrscheinlich daran erkranken könnten, dürfen Sie nicht mit
Nivestim behandelt werden, es sei denn, Ihr Arzt hat es ausdrücklich angeordnet.
Wenn Sie ein Stammzellspender sind, müssen Sie zwischen 16 und 60 Jahre alt sein.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die weißen Blutzellen
stimulieren, ist erforderlich.
Nivestim ist ein Arzneimittel aus einer Gruppe von Arzneimitteln, die die Produktion der weißen
Blutzellen stimulieren. Ihr medizinisches Fachpersonal sollte immer genau aufzeichnen, welches
Arzneimittel Sie anwenden.
Anwendung von Nivestim zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel
einzunehmen/anzuwenden.
45
Schwangerschaft und Stillzeit
Nivestim wurde bei schwangeren und stillenden Frauen nicht untersucht.
Es ist wichtig, dass Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie:
schwanger sind,
vermuten, schwanger zu sein, oder
beabsichtigen, schwanger zu werden.
Wenn Sie während der Behandlung mit Nivestim schwanger werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Sofern Ihr Arzt Ihnen keine anderen Anweisungen gegeben hat, müssen Sie abstillen, wenn Sie
Nivestim anwenden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nivestim sollte keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen haben. Es ist jedoch ratsam, abzuwarten, wie Sie sich nach der Behandlung mit Nivestim
fühlen, bevor Sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
Nivestim enthält Natrium und Sorbitol
Nivestim enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Nivestim enthält Sorbitol (E420). Bitte wenden Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit
Ihrem Arzt an, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie auf bestimmte Zucker reagieren.
3.
Wie ist Nivestim anzuwenden?
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Wie wird Nivestim angewendet, und wie viel soll ich nehmen?
Nivestim wird üblicherweise einmal täglich als Spritze in die Gewebeschicht direkt unter der Haut
(subkutane Injektion) gegeben. Es kann auch einmal täglich als langsame Injektion in die Vene
(intravenöse Infusion) gegeben werden. Die übliche Dosis richtet sich nach Ihrer Krankheit und Ihrem
Körpergewicht. Ihr Arzt sagt Ihnen, wie viel Nivestim Sie nehmen sollten.
Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Chemotherapie:
Normalerweise werden Sie Ihre erste Dosis Nivestim frühestens 24 Stunden nach Ihrer Chemotherapie
und frühestens 24 Stunden nach Erhalt Ihres Knochenmarktransplantats erhalten.
Wie lange muss ich Nivestim anwenden?
Sie müssen Nivestim so lange anwenden, bis die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen wieder normal ist.
Mit regelmäßigen Blutuntersuchungen wird die Zahl der weißen Blutkörperchen in Ihrem Körper
überwacht. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie Nivestim anwenden müssen.
Anwendung bei Kindern
Nivestim wird bei Kindern angewendet, die mit einer Chemotherapie behandelt werden oder die an
einer stark verminderten Anzahl weißer Blutkörperchen (einer schweren Neutropenie) leiden. Die
Dosierung bei Kindern, die eine Chemotherapie erhalten, ist dieselbe wie bei Erwachsenen.
Wenn Sie eine größere Menge von Nivestim angewendet haben, als Sie sollten
Wenn Sie glauben, dass Sie eine größere Menge angewendet haben, als Sie sollten, setzen Sie sich
unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung.
Wenn Sie die Anwendung von Nivestim vergessen haben
Wenn Sie eine Injektion versäumt haben, setzen Sie sich so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt in
Verbindung.
46
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Benachrichtigen Sie unverzüglich während der Behandlung Ihren Arzt,
wenn Sie eine allergische Reaktion bekommen, z. B. mit Schwächegefühl, Blutdruckabfall,
Schwierigkeiten beim Atmen, Schwellungen im Gesicht (Anaphylaxie), Hautausschlag,
juckenden Quaddeln (Urtikaria), Schwellungen von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen
(Angioödem) oder Atemnot (Dyspnoe). Überempfindlichkeit ist bei Patienten mit Krebs häufig.
wenn Sie Husten, Fieber und Schwierigkeiten beim Atmen (Dyspnoe) bekommen, da es sich
hierbei um ein Anzeichen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) handeln kann. ARDS kommt
bei Patienten mit Krebserkrankung gelegentlich vor.
wenn Sie Schmerzen im linken Oberbauch, links unter dem Brustkorb oder in der Schulterspitze
bekommen, da ein Problem mit Ihrer Milz vorliegen könnte (Vergrößerung der Milz
[Splenomegalie] oder Milzriss).
wenn Sie wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt werden und Blut im Urin haben
(Hämaturie). Wenn Sie diese Nebenwirkung haben oder Eiweiß in Ihrem Urin festgestellt wird
(Proteinurie), wird Ihr Arzt möglicherweise regelmäßig Ihren Urin untersuchen.
wenn Sie irgendeine der folgenden oder eine Kombination folgender Nebenwirkungen
bemerken:
–
Schwellung oder Aufquellung, welche verbunden sein können mit seltenerem
Wasserlassen, Atembeschwerden, Schwellung im Bereich des Bauchraumes und
Völlegefühl und einer allgemeinen Müdigkeit. Diese Symptome entwickeln sich im
Allgemeinen sehr schnell.
Dies können Symptome eines gelegentlichen (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen) Zustandes
sein, welcher „Kapillarlecksyndrom“ genannt wird und verursacht, dass Blut aus den kleinen
Blutgefäßen in Ihren Körper austritt. Dieser Zustand erfordert eine dringende medizinische
Versorgung.
wenn bei Ihnen eine Nierenschädigung (Glomerulonephritis) auftritt. Bei Patienten, die
Filgrastim erhalten haben, wurden Nierenschädigungen festgestellt. Wenden Sie sich umgehend
an Ihren Arzt, wenn Sie eine Aufschwemmung im Gesicht oder in den Knöcheln, Blut im Urin
oder bräunlichen Urin oder weniger Wasserlassen als üblich bei sich bemerken.
Eine sehr häufige Nebenwirkung der Behandlung mit Filgrastim sind Schmerzen in den Muskeln oder
Knochen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems), die sich durch gängige Schmerzmittel
(Analgetika) lindern lassen. Bei Patienten, die sich einer Stammzell- oder
Knochenmarktransplantation unterziehen, kann eine sogenannte Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD)
auftreten. Hierbei handelt es sich um eine Reaktion der Zellen des Spenders (Graft) gegen die des
Transplantatempfängers (Host), die durch folgende Anzeichen und Symptome gekennzeichnet ist:
Hautausschlag auf den Handflächen oder Fußsohlen, Geschwüre und Wunden im Mund, im Darm, an
der Leber, auf der Haut oder in den Augen, der Lunge, der Scheide oder den Gelenken. Bei gesunden
Stammzellspendern kommt es außerdem sehr häufig zu einem Anstieg der Zahl weißer
Blutkörperchen (Leukozytose) und zu einer Abnahme der Zahl der Blutplättchen und somit auch der
Gerinnungsfähigkeit des Blutes (Thrombozytopenie). Diese Werte werden daher vom Arzt überwacht.
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
bei Krebspatienten

Veränderungen der Blutwerte

Erhöhung der Blutwerte bestimmter Enzyme

Appetitlosigkeit

Kopfschmerzen
47














Schmerzen im Mund- und Rachenraum (oropharyngeale Schmerzen)
Husten
Durchfall (Diarrhö)
Erbrechen
Verstopfung
Übelkeit
Hautausschlag
ungewöhnlicher Haarausfall oder Ausdünnung der Haare (Alopezie)
Schmerzen in den Muskeln oder Knochen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems)
allgemeine Kraftlosigkeit (Asthenie)
Müdigkeit
Schmerzen und Schwellungen der inneren Auskleidung des Verdauungstrakts vom Mund bis
zum After (Schleimhautentzündung)
Atemnot (Dyspnoe)
Schmerzen
bei gesunden Stammzellspendern

verringerte Zahl an Blutplättchen und dadurch verringerte Gerinnungsfähigkeit des Blutes
(Thrombozytopenie)

erhöhte Zahl weißer Blutkörperchen (Leukozytose)

Kopfschmerzen

Schmerzen in den Muskeln oder Knochen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems)
bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie

Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)

verringerte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

Veränderungen der Blutwerte

Erhöhung der Blutwerte bestimmter Enzyme

Kopfschmerzen

Nasenbluten (Epistaxis)

Durchfall (Diarrhö)

Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie)

Hautausschlag

Schmerzen in den Muskeln oder Knochen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems)

Gelenkschmerzen
bei HIV-Patienten

Schmerzen in den Muskeln oder Knochen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems)
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
bei Krebspatienten

allergische Reaktion (Arzneimittelüberempfindlichkeit)

niedriger Blutdruck (Hypotonie)

Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie)

Schmerzen im Brustraum

Bluthusten (Hämoptyse)
bei gesunden Stammzellspendern

Erhöhung der Blutwerte bestimmter Enzyme

Atemnot (Dyspnoe)

Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)
bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie

Milzriss
48








verringerte Zahl an Blutplättchen und dadurch verringerte Gerinnungsfähigkeit des Blutes
(Thrombozytopenie)
Veränderungen der Blutwerte
Entzündung der Blutgefäße in der Haut (kutane Vaskulitis)
ungewöhnlicher Haarausfall oder Ausdünnung der Haare (Alopezie)
Erkrankung der Knochen mit verringerter Knochendichte, die die Knochen schwächer, spröder
und anfälliger für Brüche macht (Osteoporose)
Blut im Urin (Hämaturie)
Schmerzen an der Einstichstelle
Schädigung der winzigen Filter in den Nieren (Glomerulonephritis)
bei HIV-Patienten

Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
bei Krebspatienten

Milzriss

Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)

starke Schmerzen in den Knochen, im Brustraum, im Darm oder in den Gelenken
(Sichelzellkrise)

Abstoßung einer Knochenmarkspende (Graft-versus-Host-Reaktion)

Schmerzen und Schwellungen der Gelenke, ähnlich wie bei Gicht (Pseudogicht)

schwere Lungenentzündung, die zu Atemnot führt (akutes Atemnotsyndrom)

Lungenfunktionsstörung, die zu Atemnot führt (respiratorische Insuffizienz)

Schwellung und/oder Wasser in der Lunge (Lungenödem)

Entzündung der Lunge (interstitielle Lungenerkrankung)

auffälliges Röntgenbild der Lunge (Lungeninfiltration)

pflaumenfarbene, verdickte, schmerzende Stellen an den Gliedmaßen, bisweilen auch im
Gesicht und am Hals, begleitet von Fieber (Sweet-Syndrom)

Entzündung der Blutgefäße in der Haut (kutane Vaskulitis)

Verschlechterung einer bestehenden rheumatoiden Arthritis

auffällige Veränderungen im Urin

Leberschäden durch Verstopfung der kleinen Venen in der Leber (Venenverschlusskrankheit)

Blutungen in der Lunge

Veränderung der körpereigenen Flüssigkeitsregulierung, die zu Aufschwemmung führen kann

Schädigung der winzigen Filter in den Nieren (Glomerulonephritis)
bei gesunden Stammzellspendern

Milzriss

starke Schmerzen in den Knochen, im Brustraum, im Darm oder in den Gelenken
(Sichelzellkrise)

plötzliche, lebensbedrohliche allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion)

schwere allergische Reaktion

Veränderungen der Blutwerte

Blutungen in der Lunge

Bluthusten (Hämoptyse)

auffälliges Röntgenbild der Lunge (Lungeninfiltration)

ungenügende Sauerstoffaufnahme in der Lunge (Hypoxie)

Erhöhung der Blutwerte bestimmter Enzyme

Verschlechterung einer bestehenden rheumatoiden Arthritis

Schädigung der winzigen Filter in den Nieren (Glomerulonephritis)
bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie

starke Schmerzen in den Knochen, im Brustraum, im Darm oder in den Gelenken
(Sichelzellkrise)
49

übermäßig viel Eiweiß im Urin (Proteinurie)
bei HIV-Patienten

starke Schmerzen in den Knochen, im Brustraum, im Darm oder in den Gelenken
(Sichelzellkrise)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Schädigung der winzigen Filter in den Nieren (Glomerulonephritis)
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben
sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.
Wie ist Nivestim aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder nicht sichtbar und unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ und den
Fertigspritzen nach „verw.bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum
bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Kühl lagern und transportieren (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze im Umkarton
aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Spritze kann aus dem Kühlschrank genommen und höchstens einmal für 7 Tage bei
Raumtemperatur (nicht über 25°C) aufbewahrt werden.
Sie dürfen Nivestim nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: es ist trübe oder enthält Partikel.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
Arzneimittel zu entsorgen sind, wenn Sie sie nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Nivestim enthält





Der Wirkstoff ist Filgrastim. Jeder ml enthält 60 Millionen Einheiten (Mio. E.)
(600 Mikrogramm) oder 96 Millionen Einheiten (Mio. E.) (960 Mikrogramm) Filgrastim
Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung: jede Fertigspritze enthält 12 Millionen
Einheiten (Mio. E.) (120 Mikrogramm) Filgrastim in 0,2 ml (entsprechend 0,6 mg/ml).
Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung: jede Fertigspritze enthält 30 Millionen
Einheiten (Mio. E.) (300 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml (entsprechend 0,6 mg/ml).
Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung: jede Fertigspritze enthält 48 Millionen
Einheiten (Mio .E.) (480 Mikrogramm) Filgrastim in 0,5 ml (entsprechend 0,96 mg/ml).
Die sonstigen Bestandteile sind Essigsäure 99 %, Natriumhydroxid, Sorbitol (E420),
Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
Wie Nivestim aussieht und Inhalt der Packung
Nivestim ist eine klare, farblose Injektions-/Infusionslösung in einer Fertigspritze aus Glas mit einer
Injektionsnadel (Edelstahl) sowie einer Nadelschutzvorrichtung. Jede Packung enthält 1, 5, 8 oder
10 Spritzen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
50
Pharmazeutischer Unternehmer
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Vereinigtes Königreich
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Fax: + 44 (0) 1628 829827
Hersteller
Hospira Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Niederlande
Hospira Zagreb d.o.o.
Prudnička cesta 60
10291 Prigorje Brdovečko
Croatia
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
България
Alvogen Pharma Bulgaria Ltd
Teл.: +359 2 441 7136
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
Hospira UK Limited
Tel: +44 (0) 1628 515500
Deutschland
Pfizer Pharma PFE GmbH
Tel: + 49 (0)800 8535555
Nederland
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Aenorasis S.A.
Τηλ: +30 210 6136332
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H
Tel: +43 (0)1521 15-0
51
España
Pfizer GEP, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Polska
Alvogen Poland Sp. z.o.o.
Tel.: +482 24609200
France
Pfizer PFE France
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Hospira Portugal Lda
Tel: +351 21 423 55 00
Hrvatska
Alvogen d.o.o.
Tél/Tel: +385 1 6641 830
România
Alvogen Romania SRL
Tel: +(40) 21 351 0286
Ireland
Hospira Ireland Sales Limited
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
Italia
Pfizer Italia Srl
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer PFE Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Κύπρος
Hospira UK Limited
Τηλ: + 44 (0) 1628 515500
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
United Kingdom
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im .
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel entnehmen Sie bitte den Internetseiten der
Europäischen Arzneimittelagentur : http://www.ema.europa.eu
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Informationen zur Selbstanwendung durch den Patienten
Dieser Abschnitt enthält Informationen dazu, wie Sie sich selbst eine Injektion mit Nivestim geben. Es
ist wichtig, dass Sie nicht versuchen, sich selbst eine Injektion zu geben, wenn Sie keine spezielle
Schulung von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal erhalten haben. Ebenso wichtig ist es,
dass Sie die Spritze in ein durchstichsicheres Behältnis entsorgen. Wenn Sie nicht genau wissen, wie
Sie sich selbst die Injektion geben sollen oder wenn Sie irgendwelche Fragen haben, bitten Sie Ihren
Arzt oder das medizinische Fachpersonal um Hilfe.
Wie injiziere ich mir Nivestim selbst?
Nivestim wird normalerweise einmal täglich als Injektion gegeben, gewöhnlich in das Gewebe direkt
unter der Haut. Dies wird als subkutane Injektion bezeichnet.
Wenn Sie lernen, sich selbst eine Injektion zu geben, brauchen Sie weder zu warten, bis das
medizinische Fachpersonal zu Ihnen kommt, noch müssen Sie täglich das Krankenhaus oder die
Ambulanz aufsuchen, um Ihre Spritze zu erhalten.
52
Die Injektionen müssen Sie jeden Tag etwa um die gleiche Uhrzeit vornehmen. Die geeignetsten
Injektionsstellen sind:


die Vorderseite der Oberschenkel,
der Bauch, mit Ausnahme des Bereichs um den Nabel herum.
Es empfiehlt sich, die Injektionsstelle jeden Tag zu wechseln, um Entzündungen am jeweiligen Ort zu
vermeiden.
Für die Anwendung erforderliches Material
Für eine subkutane Selbstinjektion benötigen Sie folgendes Material:

eine neue Fertigspritze Nivestim,

ein (durchstichsicheres) Behältnis für die sichere Entsorgung der gebrauchten Spritzen und

antiseptische Tupfer (sofern von Ihrem Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal empfohlen).
Wie ist eine subkutane Selbstinjektion von Nivestim durchzuführen?
1.
Versuchen Sie, sich die Injektion jeden Tag in etwa um die gleiche Tageszeit zu geben.
2.
Nehmen Sie die Nivestim-Spritze aus dem Kühlschrank und lassen Sie die Spritze auf
Zimmertemperatur erwärmen (ca. 25°C). Das wird 15-30 Minuten dauern. Prüfen Sie das
Datum auf der Packung, um sicherzugehen, dass das Arzneimittel das Verfalldatum noch nicht
überschritten hat. Stellen Sie sicher, dass Ihr Entsorgungsbehältnis zur Hand ist.
3.
Suchen Sie sich für die Selbstinjektion einen bequemen, gut beleuchteten Platz und
kontrollieren Sie noch einmal die Dosis, die Ihnen verschrieben wurde.
4.
Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Seife und Wasser.
5.
Nehmen Sie die Spritze aus der Blisterpackung und kontrollieren Sie, ob die Lösung klar,
farblos und frei von sichtbaren Partikeln ist. Wenn die Flüssigkeit Schwebeteilchen enthält oder
wenn Flüssigkeit aus der Spritze ausgelaufen ist, dürfen Sie die Nivestim-Spritze nicht
verwenden.
6.
Halten Sie die Fertigspritze mit der Nadel nach oben. Nehmen Sie die Schutzkappe von der
Injektionsnadel ab und drücken Sie den Kolben leicht nach oben. Die Spritze ist nun
einsatzbereit. Sie werden möglicherweise eine kleine Luftblase in der Spritze feststellen. Sie
brauchen die Luftblase vor der Injektion nicht zu entfernen. Eine Injektion der Lösung mit einer
vorhandenen Luftblase ist harmlos.
7.
Wählen Sie eine Stelle aus, an der Sie Nivestim injizieren möchten - suchen Sie sich eine Stelle
auf dem Bauch oder auf der Vorderseite des Oberschenkels. Wählen Sie jedes Mal eine andere
Einstichstelle. Wählen Sie keine druckempfindliche, gerötete Stelle und keine Stelle mit einem
Bluterguss oder einer Narbe. Reinigen Sie den gewählten Hautbereich mit einem antiseptischen
Tupfer, wenn dies von Ihrem Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal empfohlen wird.
8.
Schieben Sie eine größere Hautfläche zu einer Hautfalte zusammen und berühren Sie dabei
nicht den gereinigten Bereich.
9.
Stechen Sie die Nadel mit der anderen Hand in einem Winkel von ca. 45° in die Hautfalte.
53
10.
11.
12.
13.


Ziehen Sie den Kolben leicht zurück, um festzustellen, ob sich in der Spritze Blut zeigt. Wenn
Sie in der Spritze Blut sehen, ziehen Sie die Nadel zurück und führen Sie sie an einer anderen
Stelle wieder ein. Drücken Sie den Kolben langsam herunter, bis die Spritze völlig entleert ist.
Nach der Injektion ziehen Sie die Nadel aus der Haut.
Stellen Sie sicher, dass der Nadelschutz die Nadel, gemäß den nachfolgenden Anweisungen für
den aktiven Nadelschutz oder den passiven Nadelschutz, umgibt.
Geben Sie die Spritze in die Entsorgungsbehältnis. Versuchen Sie nicht, die Schutzkappe
wieder aufzustecken.
Bewahren Sie gebrauchte Spritzen für Kinder unzugänglich auf.
Entsorgen Sie die gebrauchten Spritzen NIEMALS über den normalen Hausmüll.
Bedenken Sie
Die meisten Menschen können lernen sich selbst eine subkutane Injektion zu geben. Wenn Sie aber
erhebliche Schwierigkeiten haben, sollten Sie sich nicht scheuen, Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal um Hilfe und Rat zu bitten.
Anwendung des aktiven sicheren Nadelschutzsystems für Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/
Infusionslösung
Die Fertigspritze ist mit einem Ultrasafe Needle Guard ausgestattet, um vor Nadelstichverletzungen zu
schützen. Beim Umgang mit der Fertigspritze halten Sie Ihre Hände stets hinter der Nadel.
1.
Führen Sie die Injektion nach dem oben beschriebenen Verfahren durch.
2.
Wenn Sie die Injektion beendet haben, schieben Sie den Nadelschutz nach vorne, bis er die
Nadel vollständig umhüllt (Teil rastet mit einem „Klick“ ein).
Anwendung des passiven sicheren Nadelschutzsystems für Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/
Infusionslösung und Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/ Infusionslösung
Die Fertigspritze ist mit einer Nadelschutzvorrichtung (Ultrasafe Needle Guard) ausgestattet, um Sie
vor Nadelstichverletzungen zu schützen. Beim Umgang mit der Fertigspritze müssen Ihre Hände stets
hinter der Nadel sein.
1.
Führen Sie die Injektion nach dem oben beschriebenen Verfahren durch.
2.
Drücken Sie den Kolben, indem Sie auf die Griffplatte drücken, hinab, bis die gesamte Dosis
verabreicht wurde. Der passive Nadelschutz wird solange NICHT aktiviert, bis die GESAMTE
Dosis gegeben wurde.
3.
Ziehen Sie die Nadel aus Ihrer Haut, dann lassen Sie den Kolben los, so dass sich die Spritze
zurückbewegt bis die gesamte Nadel umhüllt ist und einrastet.
54
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Nivestim enthält kein Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen
Kontamination sind Nivestim-Spritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Eine versehentliche Exposition gegenüber Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes über einen
Zeitraum von bis zu 24 Stunden beeinträchtigt die Stabilität von Nivestim nicht. Die gefrorene
Fertigspritze kann aufgetaut und bis zur weiteren Verwendung kühl gelagert werden. Wenn die
Exposition mehr als 24 Stunden betrug oder mehrmalig erfolgte, darf Nivestim NICHT mehr
verwendet werden.
Nivestim darf nicht mit Natriumchloridlösung verdünnt werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den
nachstehend aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Verdünntes Filgrastim
kann an Glas- und Kunststoffmaterialien adsorbiert werden, wenn es nicht wie weiter unten
beschrieben verdünnt wird.
Falls erforderlich kann Nivestim in 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.
Eine Verdünnung auf eine Endkonzentration < 0,2 Mio. E. (2 Mikrogramm) pro ml wird in keinem
Fall empfohlen. Die Lösung ist vor Verwendung visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel
dürfen verwendet werden. Bei Patienten, die Filgrastim in einer Verdünnung mit Konzentrationen
unter 1,5 Mio. E. (15 Mikrogramm) pro ml erhalten, sollte humanes Serumalbumin (HSA) bis zu einer
Endkonzentration von 2 mg/ml zugesetzt werden.
Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten Filgrastim-Gesamtdosen von
unter 30 Mio. E. (300 Mikrogramm) unter Hinzufügen von 0,2 ml einer 200 mg/ml (20 %) humanen
Albuminlösung verabreicht werden. Bei Verdünnung in 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung
ist Nivestim mit Glas und unterschiedlichen Kunststoffmaterialien wie PVC, Polyolefin (ein
Copolymer von Polypropylen und Polyethylen) und Polypropylen kompatibel.
Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten
Infusionslösung wurde bei 2°C- 8ºC über einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus
mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort
verwendet, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung
verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2°C- 8ºC nicht überschreiten sollte, es sei denn, die
Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
55