Primäre Therapie des Mammakarzinoms an der

Aus der Universitätsfrauenklinik der Albert – Ludwigs – Universität Freiburg
Primäre Therapie des Mammakarzinoms an der
Universitätsfrauenklinik Freiburg, Abteilung Frauenheilkunde und
Geburtshilfe mit Poliklinik in den Jahren 1995 – 2000
Inaugural – Dissertation
Zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
Der Medizinischen Fakultät
Der Albert – Ludwigs – Universität
Freiburg i. Br.
Vorgelegt 2004
Von Grit Poppe
geboren in Grevesmühlen
Dekan
1. Gutachter
2. Gutachter
Jahr der Promotion
Prof. Dr. med. Josef Zentner
Prof. Dr. med. Heinrich Prömpeler
Dr. med. Christoph Andree
2004
1
Inhalt
Abkürzungsverzeichnis
04
1. Einleitung
05
2. Aufgabenstellung
08
3. Material und Methoden
3.1 Datenbank
10
4. Ergebnisse
4.1 Tumor – Stadium
4.1.1 Tumorgrösse
4.1.2 befallene Lymphknoten
4.1.3 Fernmetastasen
4.1.31 Primär metastasierte Tumore im Stadium pT1
4.1.32 Primär metastasierte Tumore im Stadium pN0
4.2 Lymphangiosis carcinomatosa
4.3 Diagnostik
4.3.1 Knochenszintigramme
4.3.2 Lebersonographie
4.3.3 Röntgen-Untersuchung des Thorax
4.3.4 Computertomographhie des Thorax
4.3.5 Computertomographie des Abdomen
4.3.6 Positronenemissionstomographie (PET)
4.3.7 Stanzbiopsien
4.3.8 Punktionszytologien
4.3.9 Mammographien
4.3.10 Mamma-Sonographien
4.3.11 Vergleich Brustsonographie und Mammographie bei DCIS
4.3.12 Kernspintomographie
4.3.13 Vergleich der Aussagekraft von Mammographie, Brustsonographie und
Kernspintomographie bei multifokalen/multizentrischen Tumoren
4.4 Therapie
4.4.1 Operationen
4.4.12 Brusterhaltende Operationen
4.4.2 Kontraindikationen für brusterhaltende Operationen
4.4.3 Lymphonodektomien
4.4.4 Rekonstruktionen
4.4.5 Adjuvante Therapien
4.4.51 Bestrahlung
4.4.52 Chemotherapie
4.4.53 Hormontherapie
4.5 Durchgeführte Therapie entsprechend des TNM – Status
4.5.1 Stadium Tis
4.5.2 Stadium T1a
4.5.3 Stadium T1b
4.5.4 Stadium T1c
4.5.5 Stadium T2
4.5.6 Stadium T3
4.5.7 Stadium T4
10
14
18
18
21
23
25
26
27
29
29
30
31
32
32
33
33
33
34
36
37
38
40
41
42
43
44
45
46
47
47
48
51
53
53
54
54
55
57
58
59
2
5. Diskussion
5.1 Tumorgrösse
5.2 lobuläre Karzinome
5.3 Lymphknotenstatus
5.4 Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung
5.5 T1 – Tumore und Fernmetastasierung
5.6 Lymphangiosis carcinomatosa
5.7 T4 – Tumore und BET
5.8 Diagnostische Massnahmen
5.9 Operative Therapie
5.10 Lymphonodektomie und Sentinellymphknotentechnik
5.11 adjuvante Therapie
5.11.1 systemische Therapie
61
61
63
65
67
69
70
71
71
73
74
75
76
6. Zusammenfassung
79
7. Literatur
81
8. Lebenslauf
86
3
Abkürzungsverzeichnis
AC
Befunderg.
BEO
BET
Brustsonogr.
BWS/LWS
bzw.
Chemoth.
CMF
CT
DCIS
EC
ER
evtl.
Gy
HWK
ISG
Lc
LCIS
LK
Mammogr.
Met-Lokalisation
MR
MRT
MF
N
neg.
OP – Verfahren
OP – Bücher
PET
pos.
PR
proz.
PU – Prothese
Rez.
Rö-Thorax
T
TRAM
UFK
z.B.
z.Z.
Adriamycin, Cyclophosphamid
Befundergebnisse
brusterhaltende Operationen
brusterhaltende Therapie
Brustsonographie
Brustwirbelsäule/Lendenwirbelsäule
beziehungsweise
Chemotherapie
Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluoruracil
Computertomographie
duktales Carcinoma in situ
Epirubicin, Cyclophosphamid
Östrogenrezeptor
eventuell
Gray
Halswirbelkörper
Iliosacralgelenk
Lymphangiosis carcinomatosa
lobuläres Carcinoma in situ
Lymphknoten
Mammographie
Metastasenlokalisation
Magnetresosonanztomographie
Magnetresonanztomographie
Methotrexat, Fluouracil
Lymphknotenstatus
Negativ
Operationsverfahren
Operationsbücher
Positronen-Emissions-Tomographie
Positiv
Progesteronrezeptor
Prozentual
Polyurethan – umschäumte Prothese
Rezeptor
Röntgen- Thorax
T – Stadien
Transverser Rectus abdominis Muskellappen
Universitätsfrauenklinik Freiburg
zum Beispiel
zur Zeit
4
1. Einleitung
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau (Murray et al., 1997). Jährlich
erkranken nach Schätzung des Robert – Koch – Institutes etwa 46 300 Frauen in
Deutschland neu an einem Mammakarzinom, ca. 18 000 sterben jährlich daran
(Thommsen C., 2002). Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe seines Lebens an Brustkrebs
zu erkranken, beträgt zwischen 8-10%, wobei das Risiko mit zunehmendem Alter
ansteigt.
Zu einem überwiegenden Teil tritt das Mammakarzinom sporadisch auf. Bei ca. 10%
der erkrankten Frauen liegt eine familiäre Belastung vor, wobei 20-25% davon durch
eine Mutation des BRCA1-Gens und ca. 10% des BRCA2-Gens bedingt sind (NestleKrämling et al., 1998 ).
Als weitere prädisponierende Faktoren gelten:
-
Mammakarzinom in der eigenen Anamnese
-
Darm- und Ovarialmalignome in der Eigenanamnese
-
Nulliparität (Beral et al., 1993), späte Erstgebärende (>30 Jahre)
-
frühe Menarche (<12 Jahre) (Kelsey et al., 1993), späte Menopause (>52 Jahre)
-
zunehmendes Alter
Auch Ernährungsfaktoren spielen eventuell eine Rolle in der Pathogenese des
Brustkrebs (Key et al., 2001).
Am Anfang der diagnostischen Verfahren stehen neben der Anamneseerhebung die
bilaterale klinische Untersuchung der Brust. Dazu gehört neben der Inspektion der Brust
mit besonderer Beachtung von Form, Asymmetrien, Veränderungen der Brustwarze,
Farbveränderungen und Überwärmung der Brust auch die Palpation aller vier
Quadranten. Geachtet werden sollte dabei auf Schmerzen, Resistenzen und
Verschieblichkeit gegenüber der Haut und Unterlage.
Am häufigsten findet sich das Mammakarzinom mit 45-60% im oberen äusseren
Quadranten, gefolgt vom oberen inneren Quadranten mit 12-18%, retromamillären
5
Tumoren mit 12%, dem unteren äusseren Quadranten mit 10-12% sowie dem unteren
inneren Quadranten mit 5%. (Kieback et al., 1990).
Multifokale Läsionen treten besonders in zentralen Bereichen der Brust auf, bilaterale
Tumoren haben die häufigste Frequenz bei duktalen Karzinomen mit lobulärer in situKomponente (Lesser et al., 1982).
Die Diagnostik umfasst neben der sorgfältigen klinischen Untersuchung invasive und
nicht invasive Methoden. Dazu gehören die Mammographie, die Brustsonographie, die
kernspintomographische Untersuchung der Brust. An weiteren Massnahmen stehen zur
Verfügung die Feinnadelpunktion, die Sekretzytologie, sowie Verfahren wie die
Stanzbiopsie.
Zum vollständigen Staging und dem Abklären eventueller Metastasen gehören
weiterhin die Röntgenaufnahme des Thorax, die Skelettszintigraphie, der Ultraschall der
Leber und die Vaginal-Sonographie, zur Erkennung evtl. Ovarialmetastasen.
Bei suspekten Befunden können weitere diagnostische Methoden wie das CT Abdomen
bzw. CT Thorax, ein Schädel-CT oder weitere Röntgen-Untersuchungen eingesetzt
werden.
Das operative Vorgehen bei der Therapie des Mammakarzinoms zeichnet sich
zunehmend durch eine Individualisierung aus. Das Ausmass des Eingriffs hängt zum
einen von der Tumorgrösse ab, so ist bei einer Grösse < 3 cm eine brusterhaltende
Operation durchaus vertretbar. Ausserdem muss die Relation von Tumor- zu
Brustgrösse sowie die Fokalität des Auftretens beachtet werden.
Ist eine brusterhaltende Therapie nicht möglich, so gilt die modifizierte radikale
Mastektomie heute als Operation der Wahl. Bei Tumoreinbruch in die PectoralisMuskulatur bzw. einem weit fortgeschrittenem Lokalbefund kann eine radikale
Mastektomie mit Entfernung des M. pectoralis major und minor indiziert sein.
Die axillären Lymphknoten aus Level 1 und 2 sollten entnommen werden, wobei darauf
geachtet werden sollte, dass mindestens 10 Lymphknoten extirpiert und histologisch
untersucht werden sollten. Eine schonendere Methode, bei der weniger Lymphknoten
entnommen werden müssen, stellt die Sentinel Technik dar.
6
Mit Hilfe bestimmter Prognosefaktoren lässt sich der Versuch einer Abschätzung über
den Verlauf und den Ausgang der Erkrankung machen.
Dazu gehören jene mit gesicherter klinischer Relevanz :
-
das TNM-Stadium (Tumorgrösse, Lymphknotenstatus, Fernmetastasierung)
-
die Morphologie (Grading, Lymphangiosis carcinomatosa)
-
der Hormonrezeptorstatus (Östrogen-, Progesteronrezeptor)
-
Alter
-
Menopausenstatus
In den letzten Jahren hat man neue Faktoren gefunden, die möglicherweise ebenfalls
eine Rolle beim Verlauf der Erkrankung spielen. Dies sind u.a. disseminierte epitheliale
Tumorzellen im Knochenmark oder tumorassoziierte Proteolysefaktoren wie der
Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp (uPa) und dessen Inhibitor (PAI-1). Von
Bedeutung ist ebenfalls der HER2Neu – Rezeptor, dessen Blockierung v. a. bei der
Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine Rolle spielt (Bell, 2002).
Neben den palliativen Massnahmen stehen neoadjuvante und adjuvante Therapien zur
Verfügung. Letztere haben die Aufgabe, eventuell noch vorhandene Mikrometastasen
anzugehen. In Studien wurde nachgewiesen, dass eine adjuvante systemische
Therapie das Gesamtüberleben und nicht nur das rezidivfreie Überleben deutlich
verbessert (Bonadonna et al, 1995; Olivotto et al., 1994).
In
Frage
kommen
hier
die
Chemotherapie,
die
Strahlentherapie
bzw.
die
Hormonbehandlung u. a. mit Anti-Östrogenen oder Aromatasehemmern.
Die Therapie erfolgt nach Einteilung in Risikogruppen, die als Kriterien die
Tumorgrösse, Rezeptorstatus, Grading und Alter umfassen.
Als adjuvante Hormontherapie wird z.Z. hauptsächlich Tamoxifen in einer Dosierung
von 20 mg täglich über einen Zeitraum von 5 Jahren eingesetzt.
Häufig
eingesetzte
Chemotherapeutika
sind
Polychemotherapien
mit
Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluoruracil bzw. Epirubicin/Cyclophosphamid.
7
Eine Strahlentherapie sollte immer nach einer brusterhaltenden Operation erfolgen, bei
einem Befall von mehr als 3 Lymphknoten oder Kapseldurchbruch ist eine Bestrahlung
der Axilla und der Supraclavikulärregion zu erwägen.
Nach einer Mastektomie ist eine Bestrahlung dann indiziert, wenn Tumorreste
verblieben sind, Haut, Pectoralisfaszie oder -muskulatur infiltriert sind bzw. es sich um
grosse Tumoren oder mehr als drei befallene axilläre Lymphknoten handelt.
Bei metastasiertem Mammakarzinom können Knochenmetastasen bei Schmerzen oder
Frakturgefährdung bestrahlt werden.
Eine Sonderrolle spielen die Carcinomata in situ, und zwar das duktale und das lobuläre
Carcinoma in situ. Beide Formen sind eine präinvasive Form des Mammakarzinoms,
wobei das DCIS von den Milchgängen, das CLIS seinen Ausgang jedoch von den
Drüsenläppchen nimmt. Der Unterschied zum invasiven Karzinom besteht in einer noch
intakten Basalmembran. Das CLIS weist ein 2 – 4 fach erhöhtes Risiko für das
Entstehen
eines
kontralateralen
Tumors
auf
und
auch
das
Risiko
für
ein
multizentrisches Wachstum ist erhöht (Lesser et al., 1982; Horn et al., 1988). Deshalb
ist eine engmaschige Kontrolle notwendig. Patienten mit einem DCIS haben ein
erhöhtes Risiko, ein ipsilaterales Mammakarzinom zu entwickeln, das häufig im
gleichen Quadranten wie das initiale DCIS entsteht (Skinner et al.; 2001).
2. Aufgabenstellung
Bei
dem
Patientengut
handelt
es
sich
um
842
Frauen,
bei
denen
im
Beobachtungszeitraum von Januar 1995 - Dezember 2000 eine Brustkrebserkrankung
diagnostiziert und bei denen die Primärtherapie und zum grössten Teil auch die
Diagnostik an der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt wurden.
Ziel der Arbeit sollte es sein, die Krankengeschichten aller MammakarzinomPatientinnen der UFK Freiburg aus den Jahren 1995-2000 zu erfassen und Diagnostik
und Therapie darzustellen.
1. Wichtig war die Frage, ob und in welchem Umfang Prognosefaktoren wie
TNM – Status, Histologie, Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, Fokalität sowie
Alter
und
Menopausenstatus
Einfluss
auf
die
erfolgende
Therapie
hatten.
8
Insbesondere die Entscheidung für brusterhaltende Therapie oder Mastektomie spielte
hierbei eine Rolle. Aber auch die Frage der erfolgten (neo-)adjuvanten Therapie war
von Bedeutung.
2. Besonders der Verlauf über die einzelnen Jahre interessierte. Es stellte sich
beispielsweise
die
Frage,
ob
die
Tumore
aufgrund
besserer
diagnostischer
Möglichkeiten kleiner werden, weil sie eher entdeckt werden. Auch der Verlauf des
axillären Lymphknotenbefalls als einem wichtigem Prognosefaktor wurde erfasst.
3. Das invasiv duktale Karzinom stellt zwar den höchsten Prozentsatz der untersuchten
Mammakarzinome, uns interessierte jedoch im Besonderen das invasiv lobuläre
Karzinom, über dessen Therapie immer noch verschiedene Meinungen herrschen.
Insbesondere das Argument
der Kontraindikation zur brusterhaltenden Therapie
aufgrund der öfter vorkommenden Multizentrizität sollte untersucht werden. Von
Interesse waren ausserdem die Frage der Verteilung der Tumorgrössen und der
Multifokalität und welche Auswirkungen diese Parameter auf die operative und
adjuvante Therapie hatten.
4. Ein weiterer wichtiger Prognosefaktor bei Brustkrebs stellt die Lymphgangiosis
Carcinomatosa dar. Untersucht werden sollte vor allem die Häufigkeit des Auftretens
sowie die Korrelation mit der Histologie, TNM – Stadium und Grading und der daraus
resultierenden Therapie.
5. Weiterhin erfasst wurden die diagnostischen Untersuchungen mit besonderem
Schwerpunkt auf der Mammographie, Brustsonographie und der Kernspintomographie
der Mamma. Es wurde untersucht wie sensitiv bzw. spezifisch die einzelnen
Untersuchungen bei der Diagnose des Brustkrebses sind. Insbesonders die Frage des
Nachweises von
multifokalen oder multizentrischen Läsionen war hierbei von
Bedeutung.
6. Bei der Primärtherapie interessierte vor allem die Frage in welchen Fällen
brusterhaltend operiert und wo die Brust abladiert wurde. Als mögliche Einflussfaktoren
wurden hierbei die Tumorgrösse, die Fokalität und die Histologie der jeweiligen Tumore
betrachtet. Ausserdem sollten die Fälle betrachtet werden, bei denen trotz bestehender
Kontraindikationen brusterhaltend operiert wurde.
9
7. Nach der erfolgten Operation bei der Behandlung des Mammakarzinoms schloss sich
in der Regel eine adjuvante Therapie an, die in einer Chemo- und /oder
Strahlentherapie bzw. einer Hormontherapie bestand. Hier interessierte uns die Frage,
in welchem Stadium der Erkrankung welche Therapie angewendet wurde.
8. Ein kleiner Teil der Mammakazinome war bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
metastasiert.
Hier wurde untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen dieser
Fernmetastasierung und beispielsweise dem histologischen Typ bestand. Ausserdem
wurde die Lokalisation der Fernmetastasierung betrachtet. Von besonderem Interesse
war die Frage, ob auch bereits sehr kleine Tumoren ( < 2cm) zu einer distanten
Metastasierung führen können bzw. ob eine Fernmetastasierung in jedem Fall mit
einem axillären Lymphknotenbefall verbunden ist.
3. Material und Methoden
Dieser Arbeit liegt ein Patientengut von 842 Frauen zugrunde. Aufgenommen wurden
alle Patientinnen, bei denen im Zeitraum von Januar 1995 bis Dezember 2000 neu ein
Mammakarzinom
diagnostiziert
wurde
und
deren
Primärtherapie
an
der
Universitätsklinik Freiburg durchgeführt wurde. Auch Patientinnen mit einem Carcinoma
in situ wurden erfasst.
2.1 Datenbank
Zunächst wurde eine Datenbank auf der Grundlage des Computerprogramms Access
erstellt.
Access ist eine relationale Datenbank, bei der zusammengehörende Einheiten wie
beispielsweise die persönlichen Daten der Patienten in einer Tabelle gespeichert
werden. Ebenfalls in einer Tabelle erfasst wurden die Familienanamnese, bestimmte
Vorerkrankungen der Patientinnen und die durchgeführten Untersuchungen. Diese
Tabellen wurden mittels einer 1:n-Beziehung mit der Tabelle Patientin verknüpft. Um die
Eindeutigkeit bei der Zuordnung zu gewähren wurde die Tabelle Ops über eine
Zwischentabelle Pat/OP mittels einer n:m-Verknüpfung mit der Haupttabelle Patientin
verbunden. Die Tabelle Kompl/Op zeigt evtl. aufgetretene Komplikationen bei der
10
jeweiligen OP an. Auch die Tabelle Diagnose wurde über eine Zwischentabelle
Pat/Diagn mit der Haupttabelle verbunden.
Die Tabelle Met/Diagn zeigt eine evtl. vorhandene Fernmetastasierung an.
Auch die erfolgte adjuvante Therapie wurde in einer Tabelle erfasst und über die
Zwischentabelle Pat/adjTh mit der Tabelle Patientin verbunden. Die Tabelle
adjTh/Kompl zeigt evtl. aufgetretene Komplikationen bei der durchgeführten Therapie
auf.
Die Daten konnte zum einen für die Behandlungsjahre 1996-2000 aus dem Studium der
Krankenakten erhoben werden. Für das Jahr
1995 wurden die Namen der
Patientinnen, die eine Primärtherapie für das Mammakarzinom erhielten, aus den OPBüchern des betreffenden Jahres ermittelt. Die Patientengeschichte dieser Frauen lag
hierbei auf digitalisiertem Mikrofilm vor.
Im folgenden wird erläutert, welche Daten im einzelnen erhoben wurden.
11
Abb. 1 Aufbau der Datenbank und erhobene Daten
12
Die Tabelle Patientin enthält die Eigenschaften Nachname, Vorname, Strasse,
Wohnort, Postleitzahl, Geburtsdatum, Partus, Alter bei Geburt des ersten Kindes,
Stilldauer, evtl. Aborte, Alter bei Eintritt der Menarche, Zeitpunkt der letzten Regel und
Menopausenstatus, bereits vorher erhaltene Hormontherapie, Körpergrösse und
–gewicht, Alter und Aufnahmedatum.
Die Tabelle Familienanamnese enthält neben einer Laufnummer zur eindeutigen
Identifizierung Angaben zu Mamma-, Dickdarm- bzw. Ovarialkarzinom bei Verwandten
1. oder 2. Grades.
In der Tabelle Vorerkrankungen wurden für das Mammakarzinom relevante
Eigenschaften
wie
vorangegangener
Brustkrebs
der
anderen
Brust,
benigne
Erkrankungen der Brust, vorangegangenes Ovarial-, Zervix- oder Uteruskarzinom
erfasst.
Die durchgeführten Untersuchungen zur Diagnosestellung wurden in der Tabelle
Pat/Unters erfasst. Zu diesen gehören die Brustsonographie, die Mammographie, die
Kernspintomographie,
Untersuchungen
zur
Metastasensuche
wie
Knochenszintigraphie, Rö-Thorax, Leber-Sonographie, CT Thorax und Abdomen sowie
die Postitronenemissionstomographien in Einzelfällen. An invasiven Untersuchungen
wurden Feinpunktionen und Stanzbiopsien erhoben.
In der Tabelle Diagnose sind Eigenschaften zu Lokalisation und Verhalten des Tumors
aufgeführt. Dazu gehören betroffene Seite, Quadrantenlokalisation mit genauer Lage,
histologischer Typ des Tumors, Durchmesser, Einordnung in das TNM-System, Zahl
der befallenen Lymphknoten, Grading, Rezeptorstatus, Höhe der Serumspiegel an den
Tumormarkern CEA und CA 15-3, uni- bzw. multifokales Auftreten sowie das Auftreten
einer Lymphangiosis carcinomatosa.
Die Verknüpfungstabelle Pat/Diagn enthält neben der Laufnummer zur eindeutigen
Identifikation noch das Datum der Diagnosestellung.
In der Tabelle OP sind Eigenschaften aufgeführt, die die einzelnen Operationen
betreffen. Dazu gehören neben dem Operationsverfahren auch evtl. Nachresektionen
und Rekonstruktionen, Angaben, ob der Resektionsrand im Gesunden war, ob eine
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Lymphonodektomie durchgeführt wurde oder ob sogenannte Wächterlymphknoten
entnommen wurden.
Die Verknüpfungstabelle Pat/OP enthält zudem Angaben zu Datum und Länge der OP
sowie den Namen des jeweiligen Operateurs.
In der Tabelle adjuvante Therapie sind die durchgeführten Therapiemassnahmen
erfasst worden. Dazu gehören Bestrahlung, die bestrahlte Region, die entsprechende
Dosis, der Zeitpunkt der Bestrahlung, ob die Axilla bestrahlt wurde und das
Tumorgebiet zusätzlich geboostert wurde. Neben der Bestrahlung gehört auch die
Chemotherapie
zu
den
adjuvanten
Therapiemassnahmen.
Hier
wurden
die
eingesetzten Chemotherapeutika, die Zahl der Zyklen und der Zeitpunkt des Beginns
nach erfolgter Operation erfasst. Viele der Patientinnen erhielten eine Hormontherapie.
Hier wurde der Name des Hormonpräparates aufgeführt. Weiterhin wurden bei jeder
Patientin Angaben darüber gemacht, ob es sich um eine adjuvante, neoadjuvante oder
palliative Therapie handelte.
Die Tabelle adjTh/Kompl ist mit der Tabelle adjuvante Therapie über eine 1:nBeziehung verknüpft und enthält die Eigenschaften: Zeitpunkt des Auftretens,
aufgetretene Nebenwirkungen, Besonderheiten wie z.B. das Abbrechen der Therapie.
Ein Grossteil der erfassten Parameter wurde zur Erstellung der Ergebnisse verwendet.
4. Ergebnisse
Das untersuchte Patientengut besteht aus 842 Patientinnen, die im Zeitraum von
Januar 1995 bis Dezember 2000 an der Universitätsklinik Freiburg eine Primärtherapie
aufgrund eines Mammakarzinoms erhielten.
14
Dabei wurden in den jeweiligen Jahren behandelt:
203
146 Patienten
204
175 Patienten
205
158 Patienten
206
134 Patienten
207
125 Patienten
208
104 Patienten
Das durchschnittliche
Alter der Patientinnen, die an einem Mammakarzinom
erkrankten, lag bei 66 Jahren. Die jüngste Patientin war 24 Jahre alt, die älteste 97.
Ein Grossteil der behandelten Frauen, nämlich 67.22% befanden sich bereits in der
Postmenopause, 25.42% waren prämenopausal. 2.49% befanden sich in der
Perimenopause. Bei 4.87% der Fälle war der Menopausenstatus nicht zu ermitteln.
Von den untersuchten Patientinnen hatten 74.7% Kinder, 25.3% waren kinderlos bzw.
es wurden zu diesem Punkt keine Angaben in den Krankenakten gemacht.
Dabei betrug der Anteil der Erstgebärenden mit einem Alter >30 Jahren 13.66%.
Mindestens einen Abort gaben 18.05% der untersuchten Patientinnen an.
Bei 28.5% der Fälle ergab sich eine positive Familienanamnese, was das Mamma- ,
das Ovarial- oder das Dickdarm-Karzinom angeht.
Bei 182 Patientinnen wurde eine Mammakarzinombelastung in der Familie erfasst, bei 2
Patientinnen waren sowohl Verwandte ersten als auch zweiten Grades betroffen.
In 33 Fällen konnte eine Familienbelastung bezüglich eines Dickdarm- und in 26 Fällen
bezüglich eines Ovarial-Karzinoms erfasst werden.
In 51.51% der Fälle wurde das Karzinom auf der rechten Seite diagnostiziert, in 48.49%
auf der linken. Bei 34 Patientinnen, entsprechend 4.04% der Fälle, lag ein beidseitiger
Tumor vor.
15
Bei der Verteilung der Tumore auf die einzelnen Quadranten ergibt sich, dass der
überwiegende Teil der Tumore, nämlich 41.71% auf der linken und 45.55% auf der
rechten Seite, im oberen äusseren Quadranten zu finden sind. In absteigender
Häufigkeit sind die Karzinome oben innen, unten aussen, retromamillär und unten
innen lokalisiert.
Tab. 1: Lokalisation der Mammakarzinome bezogen auf die jeweiligen Quadranten und die befallene
Seite
Betroffener Quadrant
rechte Seite
linke Seite
Oben aussen
45.65%
41.71%
Oben innen
13.26%
14.29%
Unten aussen
8.48%
7.60%
Unten innen
4.13%
6.68%
Retromamillär
5.43%
6.22%
Quadrantenüberschreitend
11.96%
15.44%
Keine Angaben
11.09%
8.06%
Quadrantenüberschreitende Tumore lagen in 11.96% auf der rechten und in 15.44%
auf der linken Seite vor. In 11.09% der Fälle konnte auf der rechten und in 8.06% auf
der linken Seite keine Angabe über den betroffenen Quadranten gemacht werden.
Bei der Aufarbeitung durch den Pathologen zeigte sich in 64.36% der untersuchten
Gewebsproben ein duktales Karzinom, in 13.30% der Fälle ein lobuläres und in 2.35%
ein duktulo-lobuläres Mischkarzinom. Seltenere histologische Typen wie das tubuläre,
medulläre, muzinöse oder papilläre Karzinom traten in einer Häufigkeit zwischen 1 und
2% auf. 6.48% der untersuchten Karzinome entsprachen Carcinomata in situ, wovon
5.14% DCIS und 1.34% CLIS waren.
16
Tab. 2:Häufigkeit des Auftretens der jeweiligen histologischen Typen am Gesamtgut der Karzinome
Duktal
64.36%
Lobulär
13.30%
Duktulo-lobulär
2.35%
Tubulär
2.23%
Medullär
2.01%
Muzinös
1.00%
Papillär
0.89%
DCIS
5.14%
CLIS
1.34%
Sonstige
7.38%
Das für die Prognose ebenfalls entscheidende Grading zeigte in 3.9% der Fälle einen
G1-Tumor, in der Mehrzahl der Fälle, nämlich zu 56.04% den Differenzierungsgrad G2
und in 33.5% ein G3.
In 6,56% der Fälle wurde vom Pathologen kein
Differenzierungsgrad des Tumors angegeben.
Für die einzelnen Jahre des Beobachtungszeitraumes zeigt sich zum einen eine
Zunahme der G1-Tumore von 2.72% im Jahr 1995 auf 6.67% im Jahr 2000. Auch der
Anteil der G2-Tumore steigt im oben genannten Zeitraum von 44.89% auf 58.1%. Die
Häufigkeit der undifferenzierten Karzinome nahm hingegen von 39.46% auf 33.3% im
Jahr 2000 ab. Während im Jahr 1995 noch
bei 12.93% der Karzinome kein
Differenzierungsgrad angegeben wurde, sank dieser Wert im Jahr 2000 auf 1.9%.
Tab. 3 Differenzierungsgrad der Tumoren bezogen auf die einzelnen Jahre 1995 – 2000
Differenzierungsgrad 1995
1996
1997
1998
1999
2000
G1
2,72%
2.73%
3.7%
6.6%
3.1%
6.67%
G2
44.89%
59.02%
59.26%
50.75%
63.1%
58.1%
G3
39.46%
28.42%
32.1%
38.23%
32.3%
33.3%
Gx
12.93%
9.84%
4.94%
4.4%
1.54%
1.9%
17
Betrachtet man das Auftreten der einzelnen Tumore, so zeigt sich bei 71.6% der
Karzinome ein unifokales, bei 20.13% ein multifokales und in 4.9% der Fälle ein
multizentrisches Wachstum. In 3.1% der Fälle wurde dieser Parameter nicht aufgeführt.
Das jeweilige Ausbreitungsmuster bezog sich auf den histologischen Befund des
Pathologen.
Vergleicht man das uni- oder multifokale bzw. multizentrische Auftreten des Tumors mit
der entsprechenden Histologie, so zeigt sich, dass die duktalen Karzinome mit 71.4%
bei unilokaler Lokalisation etwas häufiger auftreten als im Vergleich mit dem gesamten
Patientengut. Es folgen mit abnehmender Häufigkeit lobuläre Karzinome und DCIS.
Bei multifokalem Tumorwachstum wurden mehr lobuläre Karzinome mit 26.67% der
Fälle nachgewiesen, als es die Verteilung erwarten liess. Insgesamt wurden bei 51,1%
der Karzinome mit multifokalem Wachstum ein duktaler Typ festgestellt.
Die DCIS zeigten häufig ein multizentrisches Wachstumsmuster. Letzteres konnte in
unserem Kollektiv bei tubulären, medullären muzinösen und papillären Karzinomen
nicht beobachtet werden.
Tab. 4 unifokales/multifokales/multizentrisches Auftreten des Tumors bei 842 Patientinnen bezogen auf
die jeweilige Histologie
Histologie
duktal
lobulär
duktulo-lobulär
tubulär
medullär
muzinös
papillär
DCIS
CLIS
sonstige
Auftreten insg. unifokal
64,36%
71,40%
13,30%
10,00%
2,35%
2,34%
2,23%
2,50%
2,01%
2,19%
1,00%
1,40%
0,89%
0,94%
5,14%
3,43%
1,34%
0,47%
7,38%
5,33%
multifokal
51,11%
26,67%
2,22%
2,22%
1,67%
0,50%
0,50%
4,44%
3,89%
6,78%
multizentrisch
56,82%
13,64%
4,55%
0%
0%
0%
0%
11,36%
2,27%
11,36%
4.1 Tumorstadium
4.1.1 Tumorgrösse
Bei Betrachtung des postoperativen Tumor-Stadiums zeigt sich, dass 32.18% der
Tumore einen Durchmesser zwischen 2 und 5 cm aufwiesen, also einem T2-Tumor
18
entsprachen. Es folgen in absteigender Häufigkeit mit 26.14% die T1c-Tumore mit
einem Durchmesser zwischen 1 und 2 cm und die noch kleineren Tumoren mit einem
Durchmesser zwischen 0.5 und 1.0 cm. Damit zeigt sich, dass knapp die Hälfte aller
Karzinome einen Durchmesser zwischen 1 und 3 cm aufweist. Die prognostisch
ungünstigen
T4-Tumore
wurden
in
einer
Häufigkeit
von
10.17%
der
Fälle
nachgewiesen.
Tab.5 Verteilung der Tumordurchmesser im Beobachtungszeitraum 1995 - 2000
Tis
6.48%
T1
0.67%
T1a
5.36%
T1b
11.39%
T1c
26.14%
T2
32.18%
T3
5.25%
T4
10.17%
Tx
2.36%
davon
< 30 mm
21.48%
30 – 39 mm
7.24%
40 – 49 mm
3.46%
Betrachtet man auch hier die Tumorgrössen einzeln für die entsprechenden Jahre, so
ergibt sich insbesondere nach 1995 ein etwas häufigeres Auftreten an Duktalen
carcinomata in situ von 4,76% im Jahr 1996 auf 10.19% im Jahr 2000. Unter
Einbeziehung der natürlichen Schwankungen änderten sich die Tumorgrössen im
Verlauf des Beobachtungszeitraumes jedoch nicht wesentlich.
Tab.
6
Vergleich
der
Tumorgrössen
der
jeweiligen
Mammakarzinome
bezogen
auf
den
Beobachtungszeitraum 1995 - 2000
Tumorgrösse
Tis
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
1995
8,44%
0,00%
5,19%
12,35%
25,97%
28,57%
5,19%
11,69%
1996
4,76%
1,59%
2,65%
10,58%
29,63%
34,92%
4,23%
10,05%
1997
4,79%
1,20%
6,59%
12,57%
29,94%
31,14%
5,99%
4,79%
1998
3,55%
0,00%
5,67%
14,89%
22,70%
26,24%
8,51%
15,60%
1999
7,35%
0,74%
10,29%
11,03%
20,59%
35,29%
2,94%
8,09%
2000
10,19%
0,00%
3,69%
5,56%
25,93%
37,96%
4,63%
12,04%
19
Tx
2,60%
1,59%
2,99%
2,84%
3,68%
0,00%
Abb.2 Die Verteilung der Tumorgrössen für 842 Patientinnen bezogen auf das jeweilige Behandlungsjahr
1995 - 2000
Tumorgrössen im Beobachtungszeitraum 1995 - 2000
100%
90%
80%
Tx
T4
70%
T3
60%
T2
50%
T1c
T1b
40%
T1a
30%
T1
Tis
20%
10%
0%
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Beobachtungszeitraum 1995 - 2000
Wie die folgende Tabelle zeigt, fand man bei zunehmendem Alter vermehrt
fortgeschrittene Tumorstadien. Während in der Altersgruppe der unter 50Jährigen 6,2%
der Patientinnen einen T4-Tumor aufwiesen, waren es bei den über 70Jährigen bereits
fast 18%. Jüngere Patientinnen wiesen häufiger ein Carcinoma in situ auf.
20
Tab. 7 Vergleich der Tumorgrössen bezogen auf verschiedene Altersklassen
Tumorgrösse
Tis
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
Tx
<= 50 Jahre
8,03%
1,09%
6,57%
10,95%
25,92%
31,39%
7,66%
6,20%
2,19%
> 50 <=70 Jahre
6,79%
0,47%
5,39%
11,71%
28,10%
33,02%
2,81%
9,13%
2,58%
> 70 Jahre
2,56%
0,51%
4,62%
11,28%
22,56%
31,28%
7,18%
17,95%
2.05%
Aus Tabelle 8 ist zu entnehmen, dass die Mehrheit der lobulären Karzinome, nämlich
41.67% eine Tumorgrösse zwischen 2 und 5cm, entsprechend einem Tumorstadium
T2, aufweist. In der Häufigkeit folgte das Stadium T1c mit 18.18% der Fälle. 11.36%
der lobulären Karzinome waren T4 – Tumoren, d.h. Karzinome, die bereits andere
Strukturen infiltriert hatten.
Tab. 8 Verteilung des Tumorgrössenstatus pT bei Patientinnen mit lobulärem Karzinom
Tumorgrösse
Tis
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
Tx
Anteil Patienten mit lobulärem Ca
9,09%
0,00%
2,27%
6,81%
18,18%
41,67%
7,58%
11,36%
3,04%
Gesamtkollektiv
6,48%
0,67%
5,36%
11,39%
26,14%
32,18%
5,25%
10,17%
2,36%
Bei den lobulären Karzinomen mit multizentrischem Ausbreitungsmuster zeigte sich 1
T1c-Tumor, 3 T2- und 1 T3-Tumor. In einem Fall war die Tumorgrösse nicht bekannt.
3.0.2 Befallene Lymphknoten
Betrachtet
man
den
Lymphknotenstatus
aller
behandelten
Patientinnen
im
Beobachtungszeitraum, so zeigt sich, dass mehr als die Hälfte (52.96%) ein pN0Stadium aufwiesen, d.h. dass keine befallenen Lymphknoten vom Pathologen
nachgewiesen werden konnten. In 27.94% der Fälle wurde ein N1-Status, in 5.59% ein
N2- und in 0.44% ein N3-Status festgestellt.
21
Tab. 9 Lymphknotenstatus der erfassten Karzinome im Beobachtungszeitraum
Lymphknotenstatus Anzahl Patienten des Gesamtkollektivs prozentualer Anteil
N0
474
52,96%
N1
59
6,60%
N1a
20
2,23%
N1b
18
2,01%
N1bi
62
6,93%
N1bii
22
2,46%
N1biii
45
5,03%
N1biv
24
2,68%
N2
50
5,59%
N3
4
0,44%
Nx
116
13,07%
Betrachtet man jedoch die befallenen Lymphknoten für jedes der erfassten Jahre
einzeln, so ergeben sich z.T. erhebliche Abweichungen, die im folgenden dargestellt
werden. Im Beobachtungszeitraum kam es zu einem Anstieg an lymphknotennegativen
Karzinomen von 43.51% im Jahr 1995 auf 59.26% im Jahr 2000.
Tab. 10 Verteilung des Lymphknotenstatus pTN bei 842 Patientinnen bezogen auf die jeweiligen
Behandlungsjahre 1995 – 2000
Lymphknotenstatus
N0
N1a
N1b
N1bi
N1bii
N1biii
N1biv
N1
N2
N3
Nx
1995
43,51%
3,35%
1,95%
8,44%
2,60%
5,84%
4,55%
4,55%
7,78%
0,65%
16,78%
1996
52,38%
1,59%
4,23%
4,76%
2,65%
3,17%
1,06%
8,47%
9,52%
1,59%
10,58%
1997
55,68%
3,00%
3,58%
10,78%
3,00%
6,59%
3,59%
0,60%
1,80%
0,00%
11,38%
1998
54,61%
2,13%
0,00%
7,09%
2,13%
7,09%
2,84%
4,26%
5,67%
0,00%
14,18%
1999
54,41%
0,74%
0,74%
2,20%
0,74%
1,47%
0,00%
19,84%
5,15%
0,00%
14,71%
2000
59,26%
2,78%
0,00%
8,33%
3,70%
6,48%
4,63%
1,85%
1,85%
0,00%
11,12%
In der folgenden Abbildung wurden aus Übersichtsgründen die Stadien N1b
zusammengefasst. Das erhöhte Auftreten von N1-Tumoren im Jahr 1999 ist auf die
histologische Beschreibung der Pathologen in diesem Jahr, die hohe Zahl an pNx –
Stadien im Jahr 1995 auf eine unzureichende Dokumentation zurückzuführen.
22
Abb. 3 Verteilung des Lymphknotenstatus pTN bei 842 Patientinnen bezogen auf die jeweiligen
Behandlungsjahre 1995 - 2000
Stadium pTN 1995 - 2000
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Nx
N3
N2
N1
N1b
N1a
N0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Beobachtungszeitraum
23
Vergleicht man die erhobenen Lymphknotenstaten mit dem Alter der Patientinnen, so
zeigt
sich
in
54.38%
der
Fälle
bei
den
unter
50Jährigen
ein
negativer
Lymphknotenstatus, bei den über 70Jährigen sind es 51.30%.
Tab. 11 Verteilung Lymphknotenstatus bezogen auf verschiedene Altersklassen
Lymphknotenstatus N
N0
N1
N1a
N1b
N1bi
N1bii
N1biii
N1biv
N2
N3
Nx
<= 50 Jahre
54,38%
6,21%
2,92%
0,36%
8,04%
1,82%
4,74%
1,82%
5,84%
1,09%
12,78%
> 50 < =70 Jahre
53,18%
6,59%
2,34%
3,06%
7,06%
3,06%
5,41%
3,06%
4,94%
0,24%
11.06%
> 70 Jahre
51,30%
7,25%
1,04%
2,07%
5,18%
2,07%
4,66%
3,11%
6,74%
0,00%
16,58%
3.0.3 Fernmetastasen
Bei 6.29% der erfassten Patientinnen lag eine primäre Fernmetastasierung vor. Diese
fand zum überwiegenden Teil mit 64.15% in die Knochen statt. Als weitere
Lokalisationen fanden sich in absteigender Häufigkeit die Leber mit 20.75%, die Lunge
mit knapp 11% sowie Gehirn und Pleura.
Tab. 12 Lokalisation der Fernmetastasen
Knochen
64.15%
Leber
20.75%
Lunge
11.32%
Gehirn
7.55%
Pleura
5.66%
Das durchschnittliche Alter der Patientinnen mit nachgewiesener Fernmetastasierung
lag bei 59.7 Jahren. Die jüngste Patientin war dabei 42, die älteste 87 Jahre alt.
Bei Aufarbeitung der Gewebeproben dieser Patientinnen wurden in 73.58% der Fälle
duktale Karzinome, in 16.98% lobuläre und in jeweils 1.89% der Fälle muzinöse,
Adeno- bzw. duktulo-lobuläre Mischkarzinome nachgewiesen.
24
Tab. 13 Histologische Typen bei Fernmetastasierung
Histologie
duktal
lobulär
tubulo-lobulär
duktulo-lobulär
muzinös
Adeno -Ca
Häufigkeit bei Fernmetastasierung
73,58%
16,98%
3,77%
1,89%
1,89%
1,89%
Häufigkeit im Gesamtkollektiv
64,36%
13,30%
1,45%
2,35%
1,00%
0,89%
Vergleicht man die Tumorgrössen bei Vorliegen von Fernmetastasen, so ergibt sich,
dass fast die Hälfte der Fälle, nämlich 45,28% das Tumorstadium T4 aufwiesen. Im
Gesamtkollektiv betrug diese Zahl 10,17%. Die Tumordurchmesser betrugen hierbei in
3,85% der Fälle <2cm, in 23,10% zwischen 2 und 5cm und in 19,23% der Fälle mehr
als 5 cm. In den restlichen Fällen wurden keine Angaben zum Tumordurchmesser
gemacht.
39.62%
der Fälle mit Fernmetastasierung wiesen ein Stadium mit
Tumorgrössen zwischen 1 und 5 cm auf.
Tab. 14 Tumorgrössen bei Fernmetastasierung und im Vergleich zum Gesamtkollektiv
Tumorgrösse T proz. Anteil bei Fernmetastasierung
T1a
1,89%
T1b
1,89%
T1c
11,32%
T2
28,30%
T3
7,55%
T4
45,28%
Tx
3,77%
proz. Anteil Gesamtkollektiv
5,36%
11,39%
26,14%
32,18%
5,25%
10,17%
2,36%
Die folgende Abbildung veranschaulicht dies noch einmal deutlicher.
Anteil am jeweiligen T Stadium
Vergleich T - Stadien bei Fernmetastasierung und im
Gesamtkollektiv
50,00%
40,00%
30,00%
proz. Anteil bei
Fernmetastasierung
20,00%
proz. Anteil
Gesamtkollektiv
10,00%
0,00%
T1a T1b T1c T2
T3
T4
Tx
T- Stadium
25
Abb. 4 Vergleich Tumorgrössen bei Fernmetastasierung im Vergleich zum Gesamtkollektiv
4.1.31 Primär metastasierte Tumore im Stadium pT1
Insgesamt 6 Patientinnen wiesen T1-Tumoren und eine Fernmetastasierung auf. Diese
werden im folgenden mit ihrem TNM-Stadium, Alter, Rezeptorstatus, Histologie,
Grading, evtl. Gefässeinbruch, Operation und erfolgter palliativer Therapie dargestellt.
Es handelt sich hierbei um jeweils eine Patientin mit T1a bzw. T1b, sowie 4
Patientinnen mit Stadium T1c.
Die Patientin mit dem T1a-Tumor war bei Diagnosestellung 57 Jahre alt, wies eine
Metastasierung in die Knochen, einen positiven Rezeptorstatus sowie einen
Lymphknotenbefall des Stadiums N1b1 auf. Sie erhielt neben einer brusterhaltenden
Operation eine palliative Therapie in Form einer Behandlung mit Tamoxifen.
Auch die Patientin im Stadium T1b zeigte eine Metastasierung in die Knochen bei
positivem Rezeptorstatus und 5 befallenen Lymphknoten. Sie erhielt neben der
Operation eine Chemotherapie mit EC sowie eine Bestrahlung.
Bei keiner der Patientinnen wurde eine Lymphangiosis carcinomatosa, also ein
Einbruch in die kleinen Lymphgefässe festgestellt. Bei 4 der 6 Patientinnen zeigte sich
ein duktales Karzinom, in jeweils zwei Fällen ein tubulo-lobuläres Karzinom.
Tab. 15 Tumordurchmesser, Lymphknotenbefall, Zahl befallener Lymphknoten, Metastasenlokalisation,
Histologie und Grading bei 8 Patientinnen mit Fernmetastasierung und Tumordurchmessern < 2cm
Met.Patientin
T N
Zahl befallener LK von
1
1a 1bi nicht bekannt
2
1b 1biv 5
12
Lokalisation
Histologie
Grading
Knochen
tubulo-lobulär
2
Knochen
duktal
2
nicht
3
1c 0
0
bekannt Gehirn, Lunge tubulo-lobulär
2
4
1c 1
1
26
Knochen
duktal
2
bekannt Knochen
duktal
2
8
duktal
3
nicht
5
1c x
0
6
1c 1bii 6
Leber
26
Tab. 16 Rezeptorstatus, Op-Verfahren, systemische Therapie und Alter bei 8 Patientinnen mit
Fernmetastasierung und Tumorgrössen < 2cm
Patienten
ER
PR Op-Verfahren
systemische Therapie Alter
1
pos
pos BET
Tamoxifen
57
2
pos
pos Ablatio
EC, Tamoxifen
51
3
pos
neg BET
Tamoxifen
68
4
pos
pos BET
Tamoxifen
75
5
pos
pos Ablatio
Tamoxifen
61
6
neg
neg BET
EC
51
4.1.32 Primär metastasierte Tumore im Stadium pN0
Bei jeweils 4 Patientinnen mit nachgewiesener Fernmetastasierung lag ein N0 – Status
vor.
Diese Patientinnen waren zwischen 63 und 79 Jahren alt, in zwei Fällen zeigte sich eine
Lungenmetastasierung, in jeweils einem Fall eine Leber- und Knochenmetastasierung.
Eine Patientin wies neben Lungen- auch Gehirnmetastasen auf.
Es handelte sich in jeweils einem Fall um ein tubulo-lobuläres Karzinom im Stadium T1c
mit dem Differenzierungsgrad 2 und 3 duktale Karzinome mit jeweils einem
Differenzierungsgrad 3 und einem Tumorstadium T2 bzw.T3. In einem Fall wurden
keine Angaben zur Tumorgrösse gemacht.
Drei der Patientinnen erhielten als palliative Therapie eine Bestrahlung und Tamoxifen,
in einem Fall wurde zusätzlich eine Chemotherapie mit CMF gegeben. Eine Patientin
erhielt keine systemische Therapie.
Tab. 17 Tumordurchmesser, Metastasenlokalisation, Histologie, Grading und Rezeptorstatus bei 4
Patientinnen mit Fernmetastasierung und negativem Lymphknotenbefall
Patientin
T
Met.-Lokalisation Histologie
Grading
ER
PR
1
1c
Lunge, Gehirn
tubulo-lobulär
2
pos
neg
2
2
Knochen
duktal
3
pos
neg
3
3
Lunge
duktal
3
pos
neg
4
2
Leber
duktal
3
pos
neg
27
Tab.
18
OP-Verfahren,
erfolgte
systemische
Therapie
und
Alter
der
4
Patientinnen
mit
Fernmetastasierung und negativem Lymphknotenbefall
Patientin
OP-Verfahrensystemische Therapie
Alter
1
BET
Bestrahlung von Mamma, Thoraxwand, Hirnschädel; Tamoxifen 68
2
BET
Bestrahlung Hüfte, Os sacrum/ilium; Tamoxifen
63
3
Ablatio
CMF, Bestrahlung Mediastinum und Klavikula; Tamoxifen
79
4
Ablatio
keine
63
4.2 Lymphangiosis carcinomatosa
Eine Lymphangiosis carcinomatosa, d.h. ein Tumorbefall der kleinen Lymphgefässe
wurde in der histologischen Aufarbeitung bei insgesamt 90 Patienten nachgewiesen.
Dies entspricht einem Prozentsatz von 10.7%, verglichen mit dem gesamten
Patientengut.
Vergleicht man das Vorkommen einer Lymphangiosis carcinomatosa mit dem
histologischen Typ der Karzinome, so zeigt sich, dass bei den tubulo-lobulären
Karzinomen 40% eine Lymphangiosis carcinomatosa aufweisen, gefolgt von den
duktulo-lobulären Karzinomen, bei denen dies in einem Viertel der Fälle zu beobachten
war.
Tab. 19 Anteil der Tumore mit Lymphangiosis carcinomatosa am jeweiligen histologischen Typ
Histologie
Anteil Lc am jeweiligen histologischen Typ
duktal
9.58%
lobulär
10.83%
medullär
11.11%
tubulo-lobulär
40.00%
duktulo-lobulär
25.00%
papillär
14.28%
tubulär
5.00%
Vergleicht
man
das
Auftreten
einer
Lymphangiosis
carcinomatosa
bei
den
entsprechenden Tumorgrössen, so zeigt sich mit steigendem Durchmesser des Tumors
auch eine Zunahme der Tumore mit einem Einbruch in die Lymphgefässe. In 2,22% der
Fälle,
in
denen
eine
Lymphangiosis
nachgewiesen
wurde,
zeigte
sich
ein
Tumordurchmesser < 0.5 cm. Im Gesamtkollektiv betrug die Zahl der Patientinnen im
28
Stadium T1a 5,36%. Dagegen wiesen 32,22% der Patienten mit Lymphangiosis
carcinomatosa ein Stadium T4 auf, obwohl sich im Gesamtkollektiv nur 10,17% der
Patienten in diesem Stadium befanden.
Tab. 20 Anteil der Karzinome mit Lymphangiosis carcinomatosa am jeweiligen Tumordurchmesser
Tumorgrösse T
Tis
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
Tx
Anteil
Lc
Tumorgrösse
0%
0%
2,22%
2,22%
12,22%
40,00%
8,90%
32,22%
2,22%
an
der
jeweiligen
Tumorgrösse Gesamtkollektiv
6,48%
0,67%
5,36%
11,39%
26,14%
32,18%
5,25%
10,17%
2,36%
Bei den Patientinnen, die eine Lymphangiosis carcinomatosa aufwiesen, zeigte der
Tumor in 54,44% der Fälle den Differenzierungsgrad G3 und in 43,33% der Fälle den
Grad G2. In 2,22% war der Differenzierungsgrad nicht bekannt. Wie die folgende
Tabelle zeigt, ist damit der Anteil der niedrig differenzierten Tumoren bei Vorliegen einer
Lymphangiosis carcinomatosa deutlich gegenüber dem Gesamtkollektiv erhöht.
Tab.
21
Verteilung
der
Patienten
mit
Lymphangiosis
carcinomatosa
bezogen
auf
den
Differenzierungsgrad G
Grading
G1
G2
G3
Gx
Patienten mit Lc
0%
43,33%
54,44%
2,22%
Gesamtkollektiv
3,90%
56,04%
33,50%
6,56%
Wie die folgende Tabelle zeigt, wiesen im Vergleich zum Gesamtkollektiv nur 21,11%
der Patienten mit Lymphangiosis einen negativen Lymphknotenbefall auf. Bei 73,34%
der Patientinnen mit einer Lymphangiosis carcinomatosa wurde vom Pathologen ein
Befall der axillären Lymphknoten nachgewiesen.
29
Tab. 22 Anzahl der Patienten mit Lymphangiosis carcinomatosa bezogen auf den jeweiligen
Lymphknotenstatus N
Lymphknotenstatus
N0
N1
N1a
N1b
N1bi
N1bii
N1biii
N1biv
N2
N3
Nx
Patienten mit Lc
21,11%
11,11%
4,44%
4,44%
11,11%
7,77%
13,33%
5,55%
15,55%
0,00%
5,55%
Gesamtkollektiv
52,96%
6,60%
2,23%
2,01%
6,93%
2,46%
5,03%
2,68%
5,59%
0,44%
13,07%
Patientinnen unter 50 Jahren wiesen mit 13,5% der Fälle eine höhere Rate an
Lymphangiosis carcinomatosa auf als ältere Frauen mit über 70 Jahren. Dort zeigte sich
in 9.2% der Fälle ein Einbruch des Tumors in die kleinen Lymphgefässe.
4.3 Diagnostik
4.3.1 Knochenszintigramme
Im
Rahmen
der
Primärdiagnostik
des
Mammakarzinoms
wurden
im
oben
beschriebenen Kollektiv 672 Patienten mit einem Knochenszintigramm untersucht.
Von diesen durchgeführten Knochenszintigrammen zeigten 575 einen unauffälligen
Befund, 11 einen benignen oder wahrscheinlich benignen. 70 Befunde wurden als
suspekt und 16 als positiv interpretiert.
Tab. 23 Befundergebnisse der Knochenszintigramme beim Patientenkollektiv
Befunde im Knochenszintigramm
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
positiv
Anzahl Pat.
575
1
10
86
prozentualer Anteil
85,57%
0,15%
1,49%
12,79%
Bei insgesamt 35 Fällen von nachgewiesener Knochenmetastasierung, zeigte das
Knochenszintigramm in 12 Fällen einen positiven Befund an und in 13 Fällen einen
suspekten.
30
In 10 Fällen mit Knochenmetastasierung wurde kein Knochenszintigramm durchgeführt,
sondern der Knochenbefall durch andere Untersuchungen diagnostiziert. In einem Fall
wurde ein Röntgenbild von Schulter/Sacrum/Knie aufgrund von Schmerzen der
Patientin gemacht und dabei ossäre Filiae festgestellt. In jeweils zwei Fällen zeigte das
MR von BWS/LWS suspekte Befunde, eine Patientin zeigte einen suspekten Befund im
Positronenemissionstomogramm des Körperstammes und einen suspekten Befund im
MR des ISG. Bei drei Patientinnen wurden Osteolysen in der Röntgen-ThoraxUntersuchung gesehen, jeweils eine Patientin zeigte verdächtige Befunde im CT Thorax
bzw. im Röntgenbild des Schädels. In einem Fall wurde die Knochenmetastasierung in
einem auswärtigen Krankenhaus diagnostiziert.
4.3.2 Leber-Sonographie
Im Rahmen des allgemeinen Tumorstagings wurden in den Jahren 1995 – 2000 an der
Universitätsklinik Freiburg insgesamt 707 Leber-Sonographien durchgeführt.
Davon wurden 661 als unauffällig, 20 als benigne bzw. wahrscheinlich benigne, 21 als
suspekt und 4 als positiv befundet.
Tab. 24 Befundergebnisse der Lebersonographien beim Patientenkollektiv
Befunde in der Lebersonographie
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv
unklar
Anzahl Pat.
661
16
4
21
4
1
prozentualer Anteil
93,49%
2,26%
0,57%
2,97%
0,57%
0,14%
Insgesamt wurden bei 10 von den behandelten 842 Patientinnen Lebermetastasen
festgestellt. Bei diesen wurden die Metastasen in 4 Fällen durch einen suspekten
Befund allein in der Lebersonographie festgestellt und in 4 Fällen durch einen
suspekten Befund sowohl im Ultraschall der Leber als auch im CT Abdomen. Bei 2
Patientinnen zeigte die Lebersonographie einen unauffälligen Befund an, CT Abdomen
bzw. CT Thorax waren jedoch suspekt.
31
4.3.3 Röntgen-Untersuchung des Thorax
Das Röntgen des Thorax wird zum Nachweis von Lungenmetastasen eingesetzt. Es
wurden
insgesamt
669
dieser
Untersuchungen
im
obengenannten
Zeitraum
durchgeführt.
Von diesen zeigten 583 eine unauffälliges, 11 eine benignes oder wahrscheinlich
benignes, 66 ein suspektes und 4 ein positives Befundergebnis. 5 RöntgenThoraxaufnahmen konnten nicht eindeutig zugeordnet werden.
Tab. 25 Befundergebnisse der Röntgen-Untersuchung desThorax beim Patientenkollektiv
Befunde in der Röntgen-ThoraxUntersuchung
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv
unklar
Anzahl Pat.
583
1
10
66
4
5
prozentualer Anteil
87,14%
0,15%
1,49%
9,87%
0,60%
0,75%
Insgesamt wurden bei 5 Patientinnen Lungen-Metastasen nachgewiesen. Dabei zeigte
sich in einem Fall ein positiver Befund in der Röntgen-Thorax-Untersuchung und in 2
weiteren Fällen ein suspekter Befund sowohl im Thoraxröntgen als auch im CT Thorax.
In einem Fall war die Röntgen-Untersuchung desThorax unauffällig. In einem Fall
wurden die Lungenmetastasen auswärts vordiagnostiziert.
4.3.4 Computertomographie des Thorax
Das CT Thorax hat die Aufgabe, die Aussagefähigkeit von unklaren oder suspekten
Befunden in der Röntgen-Thorax-Untersuchung zu erhöhen. Solch eine Untersuchung
wurde in den 5 Jahren des Beobachtungszeitraumes in 30 Fällen durchgeführt.
Von diesen waren 9 unauffällig, 15 suspekt und 5 positiv. In einem Fall musste die
Untersuchung abgebrochen werden.
32
Bei 2 Patienten mit suspektem Befund in der Röntgen-Untersuchung des Thorax konnte
durch einen positiven Befund im CT Thorax die Lungenmetastasierung gesichert
werden.
4.3.5 Computertomographie des Abdomens
Das CT Abdomen ist eine ergänzende Untersuchungsmethode zur Metastasensuche,
insbesondere bei suspekten oder unklaren Lebersonographie- Befunden.
Insgesamt wurde diese Untersuchung bei 25 Patientinnen durchgeführt.
Dabei zeigte sich in 12 Fällen ein unauffälliger, in 3 Fällen ein benigner oder
wahrscheinlich benigner Befund und in jeweils 5 Fällen ein suspektes bzw. positives
Ergebnis.
Tab 26 erhobene Befunde im CT Abdomen
Befunde im CT Abdomen
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv
unklar
Anzahl Pat.
12
2
1
5
5
0
prozentualer Anteil
48,00%
8,00%
4,00%
20,00%
20,00%
0,00%
In 19 Fällen wurden sowohl ein Lebersonogramm als auch ein CT Abdomen angefertigt.
Dabei zeigte sich in 6 Fällen in beiden Untersuchungen ein unauffälliger Befund, in 5
Fällen ein jeweils suspekter Befund und in 5 Fällen zeigte das CT Abdomen bei
suspektem Lebersonogramm einen unauffälligen Befund im CT. In 3 Fällen wies die
Lebersonographie einen unauffälligen Befund auf, das CT Abdomen jedoch einen
suspekten.
Dabei konnte in einem Fall, bei einem unauffälligen Leber-Sonographie-Befund, die
Lebermetastasierung nachgewiesen werden. In zwei Fällen zeigten sowohl die LeberSonographie als auch das CT Abdomen bei nachgewiesener Lebermetastasierung
einen positiven Befund auf. In einem Fall konnten die Lebermetastasen mit einem
positiven Befund im CT Abdomen bei suspekter Leber-Sonographie verifiziert werden.
4.3.6 Positronenemissionstomographie (PET)
33
Das PET wird bei der Diagnostik des Mamma-Karzinoms nur in Ausnahmefällen
eingesetzt. An der Universitätsklinik Freiburg wurde es im oben genannten Zeitraum nur
in drei Fällen eingesetzt.
Hier zeigte sich in einem Fall ein positiver Befund bei nachgewiesenen Knochen- ,
Lungen-
und
Hirnmetastasen,
Knochenmetastasen
sowie
ein
ein
suspekter
unauffälliges
Befund
bei
Befundergebnis
nachgewiesenen
bei
bestehenden
Knochenmetastasen.
4.3.7 Stanzbiopsien
Das Entnehmen von Stanzbiopsien gehört zu den invasiven Untersuchungsmethoden.
Insgesamt wurden 57 Stanzbiopsien durchgeführt, davon 26 auf der linken und 31 auf
der rechten Seite.
Dabei zeigte sich in 52 Fällen ein positiver, in 4 Fällen ein suspekter und in einem Fall
ein unauffälliger Befund. Diese Angaben beziehen sich auf Fälle, in denen tatsächlich
ein Karzinom bestanden hat.
3.2.8 Punktionszytologien
Punktionszytologien wurden in den 5 Jahren des Beobachtungszeitraumes insgesamt
81 durchgeführt, davon 41 auf der linken und 40 auf der rechten Seite.
Bei nachgewiesenem Karzinom ergab sich hierbei in 3 Fällen ein unauffälliger oder
benigner, in 44 Fällen ein suspekter und in 22 Fällen ein positiver Befund. Unklare bzw.
zweifelhafte Befunde wurden in insgesamt 12 Fällen erhoben.
4.3.9 Mammographie
Während die oben genannten Untersuchungsmethoden mit Ausnahme der invasiven
dem Nachweis von Metastasen dienen, wird die Mammographie v. a. zur Diagnostik
des Primärtumors eingesetzt werden.
34
Es wurden insgesamt 498 Mammographien durchgeführt, bei später histologisch
nachgewiesenen 549 Karzinomen.
Wiederum bei nachgewiesenem Karzinom ergaben sich in 45 Fällen unauffällige oder
benigne, in 4 Fällen wahrscheinlich benigne Befunde. Suspekte Befunde wurden in 178
Fällen, positive in 322 Fällen gefunden.
Damit ergibt sich eine Sensitivität von 90.9%. Die falsch negative Rate beträgt somit
unter Berücksichtigung der wahrscheinlich benignen Ergebnisse 8.9%.
Tab. 27 Vergleich Befundergebnisse in der Mammographie bei 549 nachgewiesenen
Karzinomen
Befunde in der Mammographie
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv unifokal
positiv multifokal
positiv multizentrisch
Anzahl Pat.
5
40
4
177
242
51
29
prozentualer Anteil
0,91%
7,29%
0,73%
32,24%
44,08%
9,29%
5,28%
Im folgenden wurde untersucht, wie exakt diese Untersuchungsmethode im
untersuchten Kollektiv, einen uni- oder multifokalen bzw. multizentrischen Tumor
entdecken kann.
Tab. 28 Vergleich eines unifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und Mammographie
mammogr. unifokal
mammogr. nicht unifokal
Summe
histologisch unifokal
337
73
410
histologisch multifokal/multizentrisch Summe
78
415
54
127
132
542
Wie Tabelle 28 zeigt, wurden bei 337 Patientinnen, in denen ein unifokaler Tumor in der
Mammographie vermutet wurde, dieser auch histologisch nachgewiesen. Damit beträgt
die Sensitivität dieser Untersuchungsmethode für unifokales Wachstum des Tumors
82,19%. Die Spezifität beträgt in unserer Untersuchung 40,91%. In 13,47% wurde bei
histologischer Unifokalität des Tumors mammographisch ein multifokales bzw.
multizentrisches Wachstum vermutet. Dies schliesst jedoch ein multifokales bzw.
multizentrisches Wachstum nicht aus, da der Pathologe in der Regel nicht das gesamte
Gewebe untersuchen kann. In 8,78% der Fälle ging man mammographisch von einer
35
benignen Läsion aus. In diesen Fällen zeigte die spätere histologische Aufarbeitung
jedoch ein malignes Wachstum an.
Tab. 29 Vergleich eines multifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und Mammographie
mammogr. multifokal
mammogr. nicht multifokal
Summe
histologisch multifokal
23
79
102
histologisch nicht multifokal
27
413
440
Summe
50
492
542
Bei den Tumoren, bei denen man mammographisch von einem multifokalen Wachstum
ausging, konnte diese Multifokalität in 23 Fällen auch histologisch bestätigt werden.
Somit beträgt die Sensitivität für den Nachweis einer Multifokalität
in der
Mammographie 22,55%, die Spezifität 93,86%. In 60,78% ging man hierbei in der
Mammographie von einem unifokalem, in 5,88% von einem multizentrischen
Wachstumsmuster aus. In 10,79% der Fälle zeigte sich ein benigner Befund in der
Mammographie.
Tab. 30 Vergleich eines multizentrischen Wachstums des Tumors in der Histologie und Mammographie
mammogr. multizentrisch
mammogr. nicht multizentrisch
Summe
histologisch multizentrisch histologisch unifokal/multifokal Summe
6
23
29
24
489
513
30
512
542
Bei 6 Patientinnen konnte das multizentrische Ausbreitungsmuster, welches in der
Mammographie vermutet wurde, histologisch bestätigt werden. Somit beträgt die
Sensitivität dieser Untersuchungsmethode für multizentrisches Wachstum 20,0%, die
Spezifität 95,51%. In 23,3% der Fälle ging man in der Mammographie von einem
multifokalen Wachstum aus. In 53,33% der Fälle wurden bei multizentrischem
Ausbreitungsmuster unifokale Läsionen in der Mammographie beschrieben, in 3,33%
benigne Veränderungen.
4.3.10 Mamma - Sonographien
Die Brustsonographie gilt als wertvolle Ergänzungsuntersuchung zur Mammographie
bei der Diagnostik des Mamma-Karzinoms.
36
Von den 842 Patientinnen, die in den Jahren 1995 - 2000 primär am Mammakarzinom
in der Universitäts - Frauenklinik Freiburg therapiert wurden, erhielten insgesamt 711
ein Brust-Sonogramm.
Tab.31 Vergleich Befundergebnisse in der Brustsonographie bei 777 nachgewiesenen Karzinomen
Befunde in der Brustsonographie
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv unifokal
positiv multifokal
positiv multizentrisch
unklar
Anzahl Pat.
5
63
25
189
341
95
59
0
prozentualer Anteil
0,64%
8,11%
3,22%
24,32%
43,89%
12,23%
7,59%
0,00%
Die Sensitivität der Brustsonographie beträgt somit 88,03%.
Um die Aussagefähigkeit dieser Untersuchungsmethode zu beurteilen, wurden
wiederum die jeweiligen Befunde bei uni- oder multifokalem bzw. multizentrischem
Tumor in der Histologie verglichen.
Tab. 32 Vergleich eines unifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und Brustsonographie
Sonogr. unifokal
Sonogr. nicht unifokal
Summe
histologisch unifokal histologisch multifokal/multizentrisch
423
93
136
102
559
195
Summe
516
238
754
Wie Tabelle 32 zeigt, konnten in 423 Fällen, in denen in der Brustsonographie ein
unifokales Wachstum vermutet wurde, dieses auch in der Histologie bestätigt werden.
Demzufolge beträgt die Sensitivität für den Nachweis eines unifokalen Wachstums bei
der Brustsonographie in unserer Untersuchung 75.67%.Die Spezifität betrug hierbei
52,31%.
Tab. 33 Vergleich eines multifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und Brustsonographie
Sonogr. multifokal
Sonogr. nicht multifokal
Summe
histologisch multifokal
39
117
156
histologisch unifokal/multizentrisch
55
543
597
Summe
94
660
754
37
Bei histologisch nachgewiesenem multifokalem Wachstum des Tumors, wurde dies in
bei 39 Patientinnen richtig in der Brustsonographie erkannt. Damit beträgt die
Sensitivität für die Erkennung der Multifokalität in unserer Untersuchung 25%. Die
Spezifität, d.h. der richtig negative Wert beträgt 90,95%.
Tab. 34 Vergleich eines multizentrischen Wachstums des Tumors in der Histologie und Brustsonographie
Sonogr. multizentrisch
Sonogr. nicht multizentrisch
Summe
histologisch multizentrisch histologisch unifokal/multifokal
10
48
29
667
39
715
Summe
58
696
754
Die histologisch nachgewiesene Multizentrizität des Tumors wurde bei 10 Patientinnen
richtig in der Sonographie erkannt. Die Sensitivität für den richtigen Nachweis eines
multizentrischen Ausbreitungswachstums in der Brustsonographie beträgt somit
25,64%. Die Spezifität dieser Untersuchungsmethode betrug in unserer Untersuchung
93,3%.
4.3.11 Vergleich Brust-Sonographie und Mammographie bei DCIS
Einen grossen Stellenwert bei der Erkennung von Mamma-Karzinomen nimmt die
Diagnostik der Carcinomata in situ, und hier im speziellen des DCIS ein. Es handelt sich
hierbei um ein noch nicht invasives Karzinom, bei dem die Basalmembran noch nicht
durchbrochen ist. Die Diagnostik spielt deshalb eine so grosse Rolle, weil noch keine
prognoseverschlechternde Metastasierung in die axillären Lymphknoten oder bereits in
andere Organe stattgefunden hat.
Verglichen wurden im folgenden die Befundergebnisse von Mammographie und BrustSonographie bei histologisch nachgewiesenem DCIS.
Dabei zeigte die Mammographie, dass bei Vorliegen eines Carcinoma in situ in jedem
Fall zumindest ein suspekter Befund vorlag. Gezeigt werden konnte in 18 Fällen ein
suspekter, in 2 Fällen ein positiv unifokaler und in einem Fall ein positiv multifokaler
Befund.
Tab. 35 Befunde in der Mammographie bei Vorliegen eines DCIS
Befunde in der Mammographie bei
DCIS
Anzahl Pat.
prozentualer Anteil
38
suspekt
positiv unifokal
positiv multifokal
18
2
1
85,72%
9,52%
4,76%
Es wurden demnach 21 Mammographien bei 11 Läsionen auf der rechten und 10 auf
der linken Seite durchgeführt. Über die Fokalität der DCIS lässt sich nur eine begrenzte
Aussage machen, da diese häufig grosse Teile der Brust einnehmen.
Die Brust-Sonographie zeigte bei histologisch nachgewiesenem DCIS in 12 Fällen ein
unauffälliges oder benignes Ergebnis, in 6 Fällen ein wahrscheinlich benignes.
Suspekte Befunde wurden in 6 Fällen, positiv unifokale bzw. multizentrische in 2 bzw. 1
Fall erhoben.
Tab. 36 Befunde in der Brustsonographie bei Vorliegen eines DCIS
Befunde in der Brustsonographie bei DCIS Anzahl Pat.
unauffällig
2
benigne
10
wahrscheinlich benigne
6
suspekt
6
positiv unifokal
2
positiv multifokal
0
positiv multizentrisch
1
unklar
0
prozentualer Anteil
7,41%
37,04%
22,22%
22,22%
7,41%
0,00%
3,70%
0,00%
Es wurden 27 Brustsonographien durchgeführt. Es zeigt sich eine falsch negative Rate
von 66.7%. Nur in jeweils einem Drittel der Fälle zeigte sich in der Brustsonographie
zumindest ein suspekter Befund.
4.3.12 Kernspintomographie
Eine weitere wichtige ergänzende Methode bei der Diagnostik des Mamma-Karzinoms
stellt die Kernspintomographie dar.
Zur Diagnostik des Mammakarzinoms in der Primärtherapie wurden in den Jahren
1995 - 2000 insgesamt 255 Kernspintomogramme durchgeführt.
39
Tab. 37 Befunde in der Kernspintomographie bei 255 nachgewiesenen Karzinomen
Befunde in der Kernspintomographie
unauffällig
benigne
wahrscheinlich benigne
suspekt
positiv unifokal
positiv multifokal
positiv multizentrisch
unklar
Anzahl Pat.
10
7
10
49
96
44
39
0
prozentualer Anteil
3,92%
2,75%
3,92%
19,22%
37,65%
17,25%
15,29%
0,00%
Die Sensitivität für diese Untersuchung betrug somit für unser Patientengut 89,4%.
Im folgenden wurde die Aussagefähigkeit dieser Untersuchungsmethode untersucht,
indem die Befundergebnisse bei uni - oder multifokalem bzw. multizentrischem Befall
verglichen wurde.
Tab. 38 Vergleich eines unifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und MRT
unifokal im MRT
nicht unifokal im MRT
Summe
histologisch unifokal
105
57
162
histologisch multifokal/multizentrisch Summe
39
144
51
108
90
252
Wie Tabelle 38 zeigt, wurde bei histologisch nachgewiesenem unifokalem Wachstum
dieses bei 105 Patientinnen auch in der Kernspintomographie der Brust richtig erkannt.
Die Sensitivität dieser Untersuchungsmethode beträgt somit für unifokales Wachstum
des Tumors 64,81%, die Spezifität 56,67%. In 16,05% der Fälle bzw. 10,49% ging man
von einem multifokalen bzw. multizentrischen Wachstum aus. In 8,64% der Fälle, in
denen ein unifokal wachsendes Karzinom nachgewiesen wurde, zeigte das MRT einen
benignen Befund.
Tab. 39 Vergleich eines multifokalen Wachstums des Tumors in der Histologie und MRT
multifokal im MRT
nicht multifokal im MRT
Summe
histologisch multifokal
14
62
76
histologisch unifokal/multizentrisch
30
146
176
Summe
44
208
252
40
In 14 Fällen, bei denen ein multifokales Wachstum des Tumors festgestellt wurde,
konnte dies in der Kernspintomographie bestätigt werden. Die Sensitivität beträgt somit
18,42%, die Spezifität 82,95%. In 46,05% ging man hierbei von einem unifokalem
Wachstumsmuster des Karzinoms im MRT der Brust aus. In 21,05% der Fälle, bei
denen in der Histologie ein multifokales Wachstum beschrieben wurde, vermutete man
im Kernspintomogramm der Brust ein multizentrisches Wachstum. In 14,48% vermutete
man benigne Läsionen.
Tab. 40 Vergleich eines multizentrischen Wachstums des Tumors in Histologie und MRT
multizentrisch im MRT
nicht multizentrisch im MRT
Summe
histologisch multizentrisch histologisch unifokal/multifokal
5
33
9
205
14
238
Summe
38
214
252
Von den Tumoren, die in der Histologie als multizentrisch beschrieben wurden, wurden
5 als richtig in der Kernspintomographie der Brust erkannt. Die Sensitivität dieser
Untersuchungsmethode beträgt somit 35,71%, die Spezifität 86,13%. Bei 28,58% wurde
bei multizentrischem Wachstum des Tumors eine multifokale Ausbreitung des
Karzinoms in der Kernspintomographie vermutet, in 28,58% der Fälle ein unifokale. In
einem Fall wurde bei histologisch nachgewiesener Multifokalität ein benigner Befund in
der Kernspintomographie erhoben.
4.3.13 Vergleich der Aussagekraft von Mammographie, Brust-Sonographie und
Kernspintomographie bei multifokalen/multizentrischen Tumoren
Im
folgenden
habe
ich
untersucht,
welches
dieser
drei
genannten
Untersuchungsmethoden als erstes eine später histologisch bestätigte Multifokalität
bzw. Multizentrizität feststellen konnte. Dieser Parameter ist deshalb von grosser
Bedeutung, weil davon u.a. Operation und adjuvante Therapie abhängen.
In den Jahren 1995 - 2000 wurden in der Universitätsfrauenklinik Freiburg insgesamt
180 multifokale Tumoren histologisch nachgewiesen.
Entdeckt haben dies nach retrospektiver Aufarbeitung das Kernspintomogramm in
insgesamt 9 Fällen, die Mammographie in 14 Fällen und die Brustsonographie in 20
Fällen. In 9 Fällen wurden Sonographie und Mammographie am selben Tag
41
durchgeführt und erbrachten jeweils den Befund eines multifokalen Mamma-Karzinoms.
In einem Fall erbrachten die Kernspintomographie und die Brust-Sonographie, die am
selben Tag durchgeführt wurden, ebenfalls den Hinweis auf ein multifokales Karzinom.
In allen anderen Fällen konnte die Multifokalität erst histologisch ermittelt werden.
Multizentrische Mamma-Karzinome wurden in dem bereits oben genannten Zeitraum
histologisch in 44 Fällen nachgewiesen.
Dabei
konnte
eine
Multizentrizität
des
Tumors
in
2
Fällen
durch
das
Kernspintomogramm vermutet werden, in 4 Fällen durch die Mammographie und in 7
Fällen durch die Brust-Sonographie. In einem Fall wurden Mammographie und BrustSonographie am selben Tag durchgeführt und erbrachten jeweils den Hinweis auf ein
multizentrisches Karzinom. In einem Grossteil jedoch, nämlich bei 30 Fällen, konnte die
Diagnose der Multizentrizität erst histologisch am Mastektomiepräparat gestellt werden.
4.4 Therapie
Im folgenden möchte ich auf die einzelnen Therapieformen eingehen. Nach Sicherung
der Diagnose eines Mammakarzinoms
steht bei einem Grossteil der Fälle die
Operation an erster Stelle. Hier ist in vielen Fällen eine brusterhaltende Operation
möglich. Eine Ablatio der Brust wird häufig bei multizentrischen Karzinomen, bei
ungünstiger Tumor – Brustgrössenrelation sowie bei älteren Patientinnen bevorzugt.
Meist werden hierbei auch die Lymphknoten von Level 1 und 2 entnommen. Seit 1998
wird vermehrt die Sentinellymphknotentechnik angewandt, bei der nur einer oder sehr
wenige Lymphknoten entnommen werden müssen.
Im Anschluss an die Operation erfolgt in den meisten Fällen eine Chemotherapie,
Hormontherapie oder Bestrahlung, die bei brusterhaltenden Operationen obligat ist.
Auch Kombinationen der drei Verfahren werden durchgeführt.
In einzelnen Fällen, deren Indikationen an anderer Stelle aufgeführt sind, kann bereits
vor der geplanten Operation zur Reduktion der Tumorlast eine neoadjuvante Therapie
erfolgen.
42
Aus kosmetische Gründen erfolgt in einigen Fällen eine Brustrekonstruktion, wobei
auch hier verschiedene Verfahren zur Verfügung stehen.
4.4.1 Operationen
Insgesamt wurden an der Universitätsfrauenklinik in den Jahren 1995 - 2000 1152
Operationen
durchgeführt,
die
mit
der
Therapie
des
Mamma-Karzinoms
im
Zusammenhang stehen. Die folgende Tabelle zeigt die Aufschlüsselung der
Operationen bezogen auf die einzelnen Jahre des Beobachtungszeitraumes.
Tab. 41 Zahl der Operationen im Rahmen der primären Therapie des Mammakarzinoms
Jahr
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Dazu
Zahl der Operationen
172
235
213
184
206
142
gehören
brusterhaltende
Operationen,
Ablationes,
Lymphonodektomien,
Nachresektionen sowie die Behebung von Komplikationen bei der OP wie
Hämatomausräumungen.
Es wurden insgesamt 462 Ablationes und 510 Tumorektomien im oben beschriebenen
Zeitraum durchgeführt.
Tab. 42 Anzahl Operationen im Beobachtungszeitraum
234 Ablationes rechts
210 Ablationes links
18 Ablationes beidseitig
264 Tumorektomien rechts
246 Tumorektomien links
Bei
den
brusterhaltenden
Operationen
sind
noch
im
speziellen
13
Quadrantenresektionen zu erwähnen.
43
Speziell im Op-Bericht erwähnte Segmentresektionen wurden in 14 Fällen durchgeführt.
Das Verhältnis der erfolgten Tumorektomien zu den Ablationes betrug im Mittel 1.04.
Betrachtet man das Verhältnis für jedes Jahr des Beobachtungszeitraumes einzeln, so
ergibt sich eine relativ breite Streuung zwischen 0.81 im Jahr 2000 zugunsten der
Ablationes und 1.34 im Jahr davor.
Tab. 43 Vergleich Anzahl Tumorektomien zu Ablationes im Beobachtungszeitraum
Jahr
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Verhältnis Tumorektomie/ Ablatio
1,28
0,75
1
0,88
1,34
0,81
Nachresektionen waren insgesamt in 99 Fällen nötig. Bei den brusterhaltenden
Operationen musste in 17,06% der Fälle nachreseziert werden.
Sekundäre Ablationes, bei denen zunächst eine Tumorektomie erfolgt war, diese
Therapie jedoch unzureichend war, wurden in 114 Fällen durchgeführt.
4.4.12 Brusterhaltende Operationen
Betrachtet man bei den durchgeführten brusterhaltenden Operationen die jeweilige
Tumorgrösse, so zeigt sich in 53 Fällen ein Carcinoma in situ, in 312 Fällen ein T1Tumor, in 164 Fällen ein T2- und in 12 Fällen ein T3-Tumor. Obwohl T4-Tumoren mit
Infiltration benachbarter Strukturen zu den Kontraindikationen für eine brusterhaltende
Therapie gelten wurde sie in 14 Fällen durchgeführt. Dabei zeigten sich in 6 Fällen
Durchmesser zwischen 2 und 5 cm, in 2 Fällen war der Tumor mehr als 5 cm gross, in
den verbleibenden 6 Fällen wurde keine Angabe zum Tumordurchmesser gemacht.
Die meisten Karzinome, die brusterhaltend operiert wurden, nämlich in 391 Fällen,
zeigten ein unifokales Wachstum. In 88 bzw. 12 Fällen wurde jedoch auch bei
multifokalem bzw. multizentrischem Wachstum brusterhaltend operiert. In jeweils 19
44
Fällen
wurde
bei
brusterhaltendem
Vorgehen
keine
Aussage
zum
Ausbreitungswachstum des Tumors gemacht.
Die meisten brusterhaltend therapierten Mammakarzinome weisen einen duktalen Typ
auf, gefolgt von den lobulären, den DCIS und den medullären Karzinomen.
Tab. 44 Anzahl brusterhaltender Therapien bezogen auf die T-Stadien, das Ausbreitungsmuster und die
jeweilige Histologie
Tumorstadium T
Tx
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
Tis
Anzahl BET
18
4
38
83
167
138
12
7
43
Ausbreitungsmuster
nicht bekannt
unifokal
multifokal
multizentrisch
Histologie
nicht bekannt
CLIS
DCIS
duktal
lobulär
medullär
duktal-lobulär
papillär
tubulär
sonstige
prozentualer Anteil
3,53%
0,78%
7,46%
16,27%
32,75%
27,06%
2,35%
1,37%
8,43%
Anzahl BET
19
391
88
12
Anzahl BET
5
9
35
311
60
15
14
5
15
41
prozentualer Anteil
3,73%
76,67%
17,25%
2,35%
prozentualer Anteil
0,98%
1,76%
6,86%
60,98%
11,76%
2,94%
2,75%
0,98%
2,94%
8,05%
Hierbei handelt es sich allerdings um die primär brusterhaltend therapierten Fälle,
sekundäre Ablationen wurden nicht erfasst.
4.4.2 Kontraindikationen für brusterhaltende Therapie
45
Nicht alle Mamma-Karzinome können brusterhaltend operiert werden. Es gibt gewisse
Kontraindikationen, bei denen man sich für eine Ablatio entscheiden sollte.
Dazu gehören das Vorliegen eines lobulären Karzinoms, eines T4-Tumors oder eine
nachgewiesene Lymphangiosis carcinomatosa.
Im folgenden wurde untersucht, in welchen Fällen, trotz Vorliegen einer oder mehrerer
dieser Kontraindikationen, brusterhaltend operiert wurde.
So
wurde
beispielsweise
bei
Vorliegen
eines
lobulären
Karzinoms
im
Beobachtungszeitraum in 59 Fällen brusterhaltend operiert, in 88 Fällen wurde eine
Ablatio durchgeführt. Bei der histologischen Aufarbeitung zeigte sich in den Fällen, in
denen brusterhaltend therapiert wurde, in 32 Fällen ein unifokales, in 25 ein multifokales
und in einem Fall ein multizentrisches Wachstum. In einem Fall wurden keine Angaben
zum Ausbreitungswachstum des Tumors gemacht.
Bei den Tumoren, bei denen eine Lymphangiosis carcinomatosa histologisch
nachgewiesen wurde, ergab sich in 12 Fällen eine brusterhaltende Therapie.
Bei Patientinnen mit T4-Tumor, wo bereits eine Infiltration der Nachbarorgane vorlag,
wurde in 5 Fällen eine brusterhaltende Therapie durchgeführt.
4.4.3 Lymphonodektomien
In 827 Fällen wurden Lymphonodektomien durchgeführt, davon 760 in herkömmlicher
Weise und 91 in der Sentinel-Lymphknotentechnik.
Die Sentinel-Technik der Lymphknotenentnahme wurde in der Universitätsfrauenklinik
das erste Mal am 24.07.98 eingesetzt. In diesem Fall wurde keine herkömmliche
Axilladissektion angeschlossen. Im selben Jahr wurde die Sentinellymphknoten Technik noch 13 weitere Male verwendet, davon einmal ausschliesslich mit der
Entnahme eines Lymphknotens und
12 in Verbindung mit der herkömmlichen
Lymphonodektomie.
46
Im darauffolgenden Jahr wurde die Sentinellymphknotentechnik insgesamt 51 mal
verwendet, davon 50 in Verbindung mit der herkömmlichen Axilladissektion. Im Jahr
2000 wurden 26 Lymphknotenentnahmen in Sentineltechnik erfasst, 17 davon in
Verbindung mit einer vollständigen Axillaausräumung.
Bei der herkömmlichen Technik der Lymphknotenentnahme wurden im Durchschnitt
jeweils 12 Lymphknoten entnommen, mit einem Minimum von einem und einem
Maximum von 42 Lymphknoten.
Besonders
im
Zusammenhang
mit
dem
beobachteten
Anstieg
von
lymphknotennegativen Tumoren wurde die Zahl der entnommenen Lymphknoten bei
N0-Status über die einzelnen Jahre des Beobachtungszeitraumes hinweg betrachtet.
Es zeigt sich eine Abnahme der entnommenen Lymphknoten. So betrug 1995 der
Durchschnittswert an entnommenen Lymphknoten 14.6. Dieser sank im Verlaufe des
Beobachtungszeitraumes und betrug im Jahr 2000 noch 11.8.
3.3.4 Rekonstruktionen
Betrachtet man die erfolgten Rekonstruktionen, so ergibt sich folgende Übersicht.
Tab. 45 erfolgte Rekonstruktionen im Beobachtungszeitraum
5
intramammäre Verschiebelappenplastik
4
Latissimus Schwenklappen
4
Expander
161
hautsparende Ablatio mit sofortigem Wiederaufbau der Brust
6
TRAM-Lappen
1
Thoraxwandrekonstruktion
Am häufigsten wurde demnach nach erfolgter Ablatio eine Rekonstruktion mittels PUProthese durchgeführt.
Den
Einsatz
dieser
Rekonstruktionsmethode
in
den
einzelnen
Jahren
des
Beobachtungszeitraumes zeigt die folgende Übersicht.
47
Tab. 46 Anteil der Patientinnen mit hautsparender Ablatio mit sofortigem Wiederaufbau der Brust
bezogen auf alle Ablationen für die Jahre 1995 - 2000
Jahr
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Brustaufbau mit PU-Prothese
18,80%
15,00%
33,70%
36,36%
51,56%
35,38%
Aus dieser Tabelle ist zu entnehmen, dass der Prozentsatz der Frauen, die sich nach
erfolgter Ablatio für eine Brustrekonstruktion mit PU-Prothese entschieden haben, in
den letzten Jahren erheblich angestiegen ist, und zwar von 18.8% im Jahr 1995 auf
35.38%. Das Maximum wurde mit 51.56% im Jahr 1999 erreicht.
4.4.5 Adjuvante Therapien
4.4.5.1 Bestrahlung
Bei der Bestrahlung wurde die jeweilige Brust mit täglichen Einzeldosen von 1.8 Gy bis
zu einer Gesamtdosis von 50 Gy über einen Zeitraum von 5 - 6 Wochen bestrahlt. In
145 Fällen erfolgte eine zusätzliche Bestrahlung des ehemaligen Tumorbettes mit 10
Gy.
Eine Strahlentherapie nach Ablatio mammae fand in 59 Fällen statt. Ursache hierfür
waren eine ungenügende Entfernung des Tumors, eine Infiltration der Haut und/oder
Pectoralismuskulatur bzw. ein ausgedehnter Lymphknotenbefall.
Neben der Bestrahlung der Brust fand in einigen Fällen auch eine Bestrahlung anderer
Körperregionen statt. Grund hiefür war eine palliative Massnahme bei bereits
fernmetastasiertem Mammakarzinom. In allen Fällen lag eine Metastasierung in die
Knochen vor.
48
In vielen Fällen erfolgte eine Strahlentherapie im freien Intervall nach drei Zyklen
Chemotherapie im Rahmen des sogenannten Sandwich-Verfahrens.
4.4.5.2 Chemotherapie
Eine adjuvante Chemotherapie wurde bei 409 Patienten durchgeführt. Eingesetzt
wurden dabei in 248 Fällen ein modifiziertes Therapieschema nach Bonnadonna
(Cyclophosphamid 600 mg/m i.v.; Methotrexat 40mg/m i.v.; 5-Fluoruracil 600mg/m i.v.;
Tag 1 und 8; alle 28 Tage, jeweils 6 Zyklen).
Die Patientinnen, die CMF erhielten, wiesen in 85,87% der Fälle einen Tumor mit einem
Durchmesser grösser 1 cm auf. In 12,90% der Fälle war der Tumor in seiner
Ausbreitung kleiner als 1 cm gross, in etwa 1% der Fälle wurde der Durchmesser des
Karzinoms nicht angegeben.
Tab. 47 Verteilung der Patienten mit CMF – Chemotherapie und prozentualer Anteil an der jeweiligen
Tumorgrösse
Tumorgrösse
< 1cm
> 1 cm
nicht bekannt
Anzahl Patienten mit CMF-Chemoth.
32
213
3
prozentualer Anteil
12,90%
85,89%
1,21%
In 52.40% der Fälle wiesen die Patientinnen, die CMF erhielten, einen negativen
Lymphknotenstatus auf. In knapp einem Viertel der Fälle waren 1 – 3 Lymphknoten
befallen, in jeweils 8% 4 – 9 bzw. mehr als 9 Lymphknoten.
Tab. 48 Verteilung der Patienten mit CMF – Chemotherapie und prozentualer Anteil am jeweiligen
Lymphknotenstatus
Zahl befallener LK
N0
1 - 3 LK
4 - 9 LK
> 9 LK
Nx
Anzahl Patienten mit CMF-Chemoth.
130
64
21
20
13
prozentualer Anteil
52,42%
25,81%
8,47%
8,06%
5,24%
49
Von den 248 Patientinnen, die eine Polychemotherapie mit CMF erhielten, wiesen 11
eine Fernmetastasierung auf.
Ein Grossteil der Tumoren, die mit CMF nachbehandelt wurden, nämlich 49,19%,
wiesen eine mittelgradige Differenzierung auf. 46,37% der Tumoren waren niedrig
differenziert, nur 1,21% wiesen eine hochgradige Differenzierung auf.
Tab. 49 CMF-Chemotherapie und jeweiliges Grading
Grading
Gx
G1
G2
G3
Anzahl Patienten mit CMF-Einnahme
8
3
122
115
prozentualer Anteil
3,23%
1,21%
49,19%
46,37%
Von den Patientinnen, die adjuvant eine Polychemotherapie mit CMF erhielten, waren
50.20%
prämenopausal,
43.67%
postmenopausal.
Das
Durchschnittsalter
der
Patientinnen, die eine Polychemotherapie mit CMF erhielten, betrug 46,5 Jahre.
Tab. 50 Anteil der Patienten mit CMF – Chemotherapie und prozentualer Anteil am Menopausenstatus
Menopausenstatus
prämenopausal
perimenopausal
postmenopausal
nicht bekannt
45.57%
der
Anzahl Patienten mit CMF-Einnahme
115
8
94
12
Patientinnen,
die
CMF
erhielten,
wiesen
prozentualer Anteil
50,22%
3,49%
41,05%
5,24%
einen
negativen
Hormonrezeptorstatus auf. In 54.44% der Fälle war entweder der Östrogen- bzw.
Gestagenrezeptor oder beide positiv.
Tab. 51 Anteil der Patienten mit CMF – Chemotherapie und prozentualer Anteil am jeweiligen
Rezeptorstatus
Rezeptorstatus
ER/PR pos.
ER/PR neg.
ER pos.
PR pos.
Anzahl Patienten mit CMF-Einnahme
78
113
31
26
prozentualer Anteil
31,45%
45,57%
12,50%
10,48%
Selbige Parameter wurden bei den 134 Patientinnen, die ein Chemotherapieschema mit
Epirubicin und Cyclophosphamid (EC) erhielten, erfasst.
50
Wie die folgende Tabelle zeigt, wiesen 88,06% der Patientinnen, die EC erhielten,
Tumoren mit einer Grösse grösser 1 cm auf. In 7,46% der Fälle hatten die Karzinome
eine Ausdehnung von weniger als 1cm.
Tab. 52 Anteil der Patienten mit EC – Chemotherapie und prozentualer Anteil am jeweiligen
Tumordurchmesser
Tumorgrösse
< 1cm
> 1cm
nicht bekannt
Anzahl Patienten mit EC-Chemoth.
10
118
6
prozentualer Anteil
7,46%
88,06%
4,48%
Von den Patientinnen, die als Chemotherapeutikum EC erhielten, wiesen 12.69% einen
negativen Lymphknotenstatus auf. Bei 36 Patientinnen waren 1 – 3 Lymphknoten, bei
24,27% 4 – 9 und in knapp 30% der Fälle mehr als 9 Lymphknoten befallen.
Tab. 53 Anteil Patienten mit EC – Chemotherapie und prozentualer Anteil am jeweiligen
Lymphknotenstatus
Zahl befallener LK
N0
1 - 3 LK
4 - 9 LK
> 9 LK
Nx
Anzahl Patienten mit EC-Chemoth.
17
36
33
39
9
prozentualer Anteil
12,69%
26,86%
24,63%
29,10%
6,72%
Bei 28 Patientinnen, die EC erhielten, war bereits im Vorfeld der Diagnostik eine
Fernmetastasierung
festgestellt
worden.
Bei
106
Patienten
konnten
keine
Fernmetastasierung im Rahmen der Primärdiagnostik entdeckt werden.
Tabelle 54 zeigt, dass ein Grossteil der Karzinome, die mit EC nachbehandelt wurden,
einen niedrigen Differenzierungsgrad aufwiesen. In 41,79% der Fälle handelte es sich
um mittelgradig differenzierte Karzinome.
Tab. 54 EC-Chemotherapie und jeweiliges Grading
Grading
Gx
G1
G2
G3
Anzahl Patienten mit EC-Einnahme
6
0
56
72
prozentualer Anteil
4,48%
0,00%
41,79%
53,73%
51
Von den Patientinnen, die EC erhielten, befanden sich 54.17% in der Postmenopause,
35% waren prämenpausal. Das Durchschnittsalter der Patientinnen, die EC erhielten,
betrug 47,1 Jahre.
Tab. 55 Anzahl Patienten mit EC – Chemotherapie und Menopausenstatus
Menopausenstatus
prämenopausal
perimenopausal
postmenopausal
nicht bekannt
Anzahl Patienten mit EC-Einnahme
42
4
65
9
prozentualer Anteil
35,00%
3,33%
54,17%
7,50%
50.75% der Patienten mit EC-Einnahme wiesen einen negativen Hormonrezeptorstatus
auf, in 31,34% der Fälle waren sowohl der Östrogen- als auch der Gestagenrezeptor
positiv.
Tab. 56 Anteil Patienten mit EC – Chemotherapie und prozentualer Anteil am jeweiligen Rezeptorstatus
Rezeptorstatus
ER/PR pos.
ER/PR neg.
ER pos.
PR pos.
Anzahl Patienten mit EC-Einnahme
42
68
13
11
prozentualer Anteil
31,34%
50,75%
9,70%
8,21%
4.4.5.3 Hormonelle Therapie
Insgesamt 359 Patienten erhielten eine hormonelle Therapie, davon entfallen 341 auf
die Gabe von Tamoxifen und 16 auf eine Gabe von Goserelin, einem GnRH - Analogon.
Je einmal wurden Fareston bzw. Raloxifen verschrieben.
Die folgende Tabelle zeigt die Anzahl der Patienten, die eine hormonelle Therapie
erhielten im Vergleich zum jeweiligen T-Stadium. So wiesen 34,46% aller Patienten, die
Hormone erhielten eine Tumorgrösse zwischen 2 und 5 cm auf. Es folgen T1c-Tumoren
mit etwa 30% aller Patienten, die eine Hormontherapie erhielten. Bei jeweils 11% der
Patienten, die eine hormonelle Therapie erhielten, wurden T1b- bzw. T4 – Tumoren
nachgewiesen.
52
Tab. 57 Patienten mit hormoneller Therapie im Vergleich zu den Tumorgrössen
Tumorstadium T Tumorgrösse T
T1
3
T1a
15
T1b
42
T1c
114
T2
132
T3
20
T4
42
Tis
6
Tx
9
prozentualer Anteil
0,78%
3,92%
10,97%
29,77%
34,46%
5,22%
10,97%
1,57%
2,35%
Betrachtet man die Patienten, die eine hormonelle Therapie erhielten, im Vergleich zum
jeweiligen Lymphknotenstatus, so ist zu ersehen, dass 57,44% keine befallenen
Lymphknoten aufwiesen. Bei 33,68% der Fälle waren die Lymphknoten befallen.
Tab. 58 Patienten mit hormoneller Therapie im Vergleich zum Lymphknotenstatus
Befallene LK
N0
N1
N1a
N1b
N1bi
N1bii
N1biii
N1biv
N2
Nx
Hormonelle Therapie
220
23
8
10
35
6
13
10
24
34
prozentualer Anteil
57,44%
6,01%
2,09%
2,61%
9,14%
1,57%
3,39%
2,61%
6,27%
8,88%
Betrachtet man die Tamoxifeneinnahme im Vergleich zum Menopausenstatus, so
waren 295 der Patientinnen postmenopausal. 31 befanden sich in der Prämenopause.
Das Durchschnittsalter lag zu Beginn der Hormontherapie bei 62,8 Jahren.
Von den Patientinnen, die Tamoxifen erhielten, waren bei 189 Patientinnen sowohl der
Östrogen- als auch der Gestagenrezeptor positiv. In 69 Fällen zeigte sich ein negativer
Rezeptorbefund, bei 105 Patientinnen war jeweils einer der beiden Rezeptoren positiv.
53
Tab. 59 Anteil der Patientinnen mit Tamoxifen – Einnahme bezogen auf den Menopausen- bzw.
Rezeptorstatus
Menopausenstatus Anzahl Patienten mit Tamoxifen-Einnahme prozentualer Anteil
prämenopausal
31
9,06%
perimenopausal
5
1,46%
postmenopausal
296
86,55%
nicht bekannt
10
2,93%
Rezeptorstatus
ER/PR pos.
ER/PR neg.
ER pos.
PR pos.
Anzahl Patienten mit Tamoxifen-Einnahme prozentualer Anteil
189
52,07%
69
19,01%
75
20,66%
30
8,26%
4.5 Durchgeführte Therapien entsprechend des TNM - Status
Im folgenden wird ich auf die einzelnen Therapieformen genauer eingegangen, die in
den jeweiligen Stadien zur Anwendung kamen.
4.5.1 Stadium Tis
Ein Carcinoma in situ wurde bei 53 Patientinnen beobachtet, davon 41 DCIS und 12
CLIS. In 46 Fällen wurde, wie es dem Standard entspricht, hierbei auf eine
Lymphonodektomie verzichtet, in 7 Fällen wurden keine befallenen Lymphknoten
nachgewiesen. Ein positiver Lymphknotenstatus wurde bei keiner Patientin in diesem
Stadium der Erkrankung festgestellt.
In 23 Fällen wurde brusterhaltend operiert, eine primäre Ablatio erfolgte in 9 Fällen.
Sekundär abladiert werden musste in 21 Fällen.
54
3 Patientinnen wurden nachbestrahlt, 2 davon nach BEO, die andere nach einer
sekundären Ablatio.
Eine Patientin erhielt eine Polychemotherapie mit CMF, diese jedoch wegen eines
gleichzeitig bestehenden lobulären Karzinoms an der kontralateralen Brust.
Jeweils 6 Patientinnen wurden mit Tamoxifen behandelt.
4.5.2 Stadium T1a
Insgesamt wurden in dem oben genannten Beobachtungszeitraum 37 Patientinnen
erfasst, die lymphknotennegativ waren und bei denen die invasive Komponente eine
Grösse von 0.5 cm nicht überschritt. Dies entspricht 4,13% aller erfassten Tumore.
Bei diesen Patienten wurde in 15 Fällen eine brusterhaltende Operation durchgeführt, in
9 Fällen wurde die jeweilige Brust primär abladiert.
In 13 Fällen war eine sekundäre Ablatio vonnöten, da das Karzinom oder eine
umgebende Carcinoma in situ – Komponente bis an den Resektionsrand oder darüber
hinaus reichten .
16 dieser Patienten erhielten nach der primären Operation keine adjuvante Therapie.
Von den anderen 21 Patientinnen erhielten 10 eine Hormontherapie. Es wurde in 11
Fällen, und zwar jeweils nach brusterhaltender Therapie, bestrahlt und 7 mal ein
Chemotherapie gegeben.
Im Stadium T1aN1a der Krankheit befand sich lediglich eine Patientin. Diese erhielt
zunächst eine Segmentresektion, musste dann jedoch sekundär abladiert werden.
Sie erhielt im Anschluss an die Operation eine Chemotherapie mit CMF.
Insgesamt 2 Patientinnen mit dem Stadium T1aN1b wurden im Beobachtungszeitraum
behandelt. Beide wurden primär brusterhaltend operiert und im Anschluss daran
bestrahlt. Ausserdem erhielten sie eine Hormonbehandlung mit Tamoxifen.
4.5.3 Stadium T1b
55
Insgesamt wiesen 85 Patienten einen lymphknotennegativen Status mit einer
Tumorgrösse zwischen 0.5 - 1.0 cm auf.
Bei diesen Patientinnen wurde in 54 Fällen brusterhaltend operiert, in 13 Fällen musste
die Brust primär abladiert werden. In 18 Fällen war eine sekundäre Ablatio vonnöten, da
der Resektionsrand nicht im Gesunden war bzw. das Karzinom an ihn heranreichte.
In 18 Fällen wurde keine adjuvante Therapie durchgeführt. Bei den anderen
Patientinnen wurde 22 mal eine Chemotherapie gegeben und in 45 Fällen bestrahlt. Die
Bestrahlung erfolgte in jeweils 44 Fällen nach BEO und in einem Fall nach erfolgter
sekundärer Ablatio. 38 Patientinnen erhielten eine Hormonbehandlung.
Tab. 60 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T1bN0
Chemotherapeutika
16 CMF
3 EC
1 MF
2 nicht bekannt
22
Summe
Bestrahlung
9 ohne weitere Angabe
20 Mamma
16 Thoraxwand und Mamma
45
Hormonbehandlung
33 Tamoxifen
3 Nolvadex
1 Raloxifen
1 Zoladex
38
Das Stadium T1b N1a wies eine Patientin auf. Sie erhielt eine brusterhaltende
Therapie, wurde dann jedoch sekundär abladiert. Im Anschluss an die Operation bekam
sie eine Hormonbehandlung mit Tamoxifen.
Es wurden insgesamt 5 Patientinnen mit dem Stadium T1bN1b erfasst. Alle erhielten
als Primärtherapie eine brusterhaltende Operation, in einem Fall jedoch musste
sekundär abladiert werden.
Von diesen 5 Patientinnen erhielten 4 eine Chemotherapie, eine Patientin erhielt eine
Hormonbehandlung. Alle 4 Patientinnen, die brusterhaltend operiert wurden, erhielten
eine Nachbestrahlung.
Tab. 61 Lymphknotenstatus N und adjuvante Therapie bei 5 Patientinnen im Stadium T1bN1b
Patient
1
N
N1biii
Chemotherapie
Bestrahlung
Hormonbehandlung
1 CMF
1 EC
2
N1biv
1 EC
ja
3
N1bi
1 EC
ja
4
N1bi
5
N1biii
ja
1 CMF
Zoladex
ja
56
4.5.4 Stadium T1c
Lymphknotennegativität bei einer Tumorgrösse von 1.0 - 2.0 cm wiesen insgesamt 164
Patientinnen auf.
Bei insgesamt 94 Patientinnen wurde eine brusterhaltende Operation durchgeführt, in
40 Fällen wurde die Brust primär abgenommen. In 30 Fällen war eine sekundäre Ablatio
vonnöten.
Als adjuvante Therapie wurde in 44 mal eine Chemotherapie gegeben, 79 Patientinnen
erhielten eine Hormonbehandlung. Von den 83 Patientinnen, die nachbestrahlt wurden,
waren 77 brusterhaltend operiert, jeweils eine Patientin primär und 5 sekundär abladiert
worden.
Tab. 62 Anzahl systemischer Therapien bei Patientinnen im Stadium T1cN0
Summe
Chemotherapeutika
40 CMF
4 EC
Bestrahlung
83 ja
44
83
Hormonbehandlung
70 Tamoxifen
6 Nolvadex
3 Zoladex
79
Insgesamt 32 Patienten wiesen das Stadium T1cN1b der Erkrankung bei der
Primärdiagnostik auf.
In 17 Fällen wurde brusterhaltend operiert, in 9 Fällen wurde eine primäre Ablatio
durchgeführt. In den restlichen 6 Fällen erfolgte primär eine BEO, sekundär wurde die
jeweilige Brust jedoch abladiert.
16 der Patientinnen erhielten im Anschluss an die Operation eine Hormonbehandlung,
in 11 Fällen wurde bestrahlt, und zwar jeweils nach brusterhaltender Operation. In 25
Fällenl wurde ein Chemotherapeutikum gegeben.
Tab. 63 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patientinnen im Stadium T1cN1b
Chemotherapeutika
10 CMF
10 EC
1 Doxorubicin
1 Docetaxel
Bestrahlung
13 ja
Hormonbehandlung
14Tamoxifen
2 Nolvadex
57
Summe
1 Cyclophosphamid
1 Epirubicin
1 Taxol
25
13
16
4.5.5 Stadium T2
Das Tumorstadium T2N0 wurde bei insgesamt 143 Patientinnen beobachtet. Es wurden
52 brusterhaltende Operationen durchgeführt, in 61 Fällen wurde die Brust primär, in 30
Fällen sekundär abladiert.
71 Patientinnen erhielten im Anschluss an die Operation eine Hormonbehandlung, in 49
Fällen wurde bestrahlt. Davon erfolgten 44 nach BEO, 4 nach primärer und 1
Bestrahlung nach sekundärer Ablatio der Brust. 64 mal wurde ein Chemotherapeutikum
gegeben.
Tab. 64 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T2N0
Summe
Chemotherapeutika Bestrahlung
57 CMF
45 ja
6 EC
1 CF
1 ohne weitere Angabe
65
45
Hormonbehandlung
64 Tamoxifen
4 Nolvadex
3 Zoladex
71
Im genannten Beobachtungszeitraum wurden insgesamt 81 Patienten mit dem Stadium
T2N1b erfasst.
Es wurden hierbei in 17 Fällen eine brusterhaltende Therapie durchgeführt, in 48 Fällen
wurde die Brust primär abladiert. Eine sekundäre Ablation der Brust erfolgte in 16
Fällen.
Von den 80 Patientinnen erhielten 31 eine Hormonbehandlung und 19 wurden
bestrahlt. Dies erfolgte in 12 Fällen nach durchgeführter brusterhaltender Operation und
in jeweils 6 Fällen nach primärer Ablatio. 67 mal wurde ein Chemotherapeutikum
gegeben.
58
Tab. 65 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T2N1b
Summe
Chemotherapeutika
Bestrahlung
30 CMF
20 ja
25 EC
12 ohne weitere Angabe
67
20
Hormonbehandlung
28 Tamoxifen
1 Nolvadex
2 Zoladex
31
4.5.6 Stadium T3
Diese sehr grossen Tumore mit über 5 cm Durchmesser, aber mit nicht befallenen
Lymphknoten wurden bei insgesamt 12 Patienten beobachtet.
Es wurden drei brusterhaltende Therapien durchgeführt, in einem Fall musste jedoch
eine sekundäre Ablatio durchgeführt werden. In 9 Fällen wurde die Brust primär
abladiert.
Eine Patientin erhielt nach erfolgter Operation keine adjuvante Therapie.
6 der 12 Patientinnen erhielten eine Hormonbehandlung, 2mal wurde bestrahlt, und
zwar jeweils einmal nach BEO und einmal nach primärer Ablatio der Brust. In 8 Fällen
wurde eine Chemotherapie gegeben.
Tab. 66 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T3N0
Summe
Chemotherapeutika
7 CMF
1 EC
8
Bestrahlung
2 ja
2
Hormonbehandlung
5 Tamoxifen
1 Zoladex
6
Das Stadium T3N1a trat bei 2 Patientinen auf.
Bei der einen Patientin wurde eine Ablatio der linken Brust vorgenommen,
anschliessend erhielt sie eine Chemotherapie mit CMF.
59
Die zweite Patientin erhielt zunächst eine brusterhaltende Operation, es wurde dann
jedoch eine sekundäre Ablatio nötig. Auch sie erhielt im Anschluss an die Operation
eine Chemotherapie mit CMF.
Das Stadium T3N1b wurde bei insgesamt 19 Patienten beobachtet.
Es wurden 4
brusterhaltende Operationen durchgeführt, wobei in zwei dieser Fälle jedoch eine
sekundäre Ablatio nötig war. Ausserdem wurde in 15 Fällen die Brust abladiert.
Bei zwei Patientinnen wurde im Anschluss an die Operation keine weiterführende
Therapie durchgeführt.
Von den restlichen 17 Patienten erhielten 8 eine Chemotherapie, 3 mal wurde bestrahlt.
Die Nachbestrahlung erfolgte in einem Fall nach brusterhaltender Operation und in
jeweils 2 Fällen nach primärer Ablatio. In 16 Fällen wurde ein Chemotherapeutikum
gegeben.
Tab. 67 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T3N1b
Summe
Chemotherapeutika
7 CMF
8 EC
1 Taxol
16
Bestrahlung
3 ja
Hormonbehandlung
7 Tamoxifen
1 Zoladex
3
8
Das Stadium T3N2 trat bei insgesamt 7 Patienten auf.
In 2 Fällen wurde eine brusterhaltende Therapie versucht, sekundär war jedoch eine
Ablatio nötig. Bei den restlichen 5 Patienten wurde bereits von vornherein eine Ablatio
der Brust durchgeführt.
Eine Patientin erhielt nach erfolgter Operation keine adjuvante Therapie.
Im folgenden möchte ich das Therapieschema der sechs verbliebenen Patienten
einzeln aufführen.
Tab. 68 Anzahl adjuvanter Therapien im Stadium T3N2
Patient
Chemotherapeutika
Bestrahlung
1
Tamoxifen
2
1 CMF
Tamoxifen
3
Novaldex
4
5
Hormonbehandlung
1 EC
1 Cyclophosphamid
HWK 1-6
Tamoxifen
Tamoxifen
1 EC
1 Taxol
60
4.5.7 T4
Tumoren, die bereits lokal Nachbarorgane infiltriert hatten, aber noch keinen
Lymphknotenbefall zeigten, waren bei insgesamt 18 Patienten nachweisbar.
Es wurden 3 brusterhaltende Operationen durchgeführt, bei einer Patientin musste eine
sekundäre Ablatio durchgeführt werden. Bei den anderen 15 Patienten wurde die
jeweilige Brust bereits primär abladiert.
Zwei der Patienten erhielten im Anschluss an die Operation keine weiterführende
Therapie.
Insgesamt wurden 5 Patientinnen nachbestrahlt, und zwar einmal nach BEO, 3 mal
nach primärer und einmal nach sekundärer Ablatio der Brust. 15 Patientinnen erhielten
eine Hormontherapie, 6 eine Chemotherapie.
Tab. 69 Anzahl weiterführender Therapien bei Patienten im Stadium T4N0
Summe
Chemotherapeutika
4 CMF
2 EC
6
Bestrahlung
5 ja
5
Hormonbehandlung
13 Tamoxifen
2 Nolvadex
15
Bei insgesamt 22 Patienten wurde das Stadium T4N1b nachgewiesen. Eine Patientin
wurde brusterhaltend operiert, bei den verbliebenen 21 Patienten wurde eine Ablatio
durchgeführt, in einem Fall sogar beidseitig.
Eine Patientin erhielt nach erfolgter Operation keine weitere Therapie.
Eine Nachbestrahlung erfolgte in 8 Fällen nach primärer Ablatio der Brust, in einem Fall
nach brusterhaltender Operation. 9 Patienten erhielten eine Hormontherapie, 20 eine
Chemotherapie.
Tab. 70 Anzahl adjuvanter Therapien bei Patienten im Stadium T4N1b
Chemotherapeutika
4 CMF
12 EC
2 CCT
Bestrahlung
9 ja
Hormonbehandlung
8 Tamoxifen
1 Nolvadex
61
Summe
1 PEC
1 I-VIFF und VCP-E
20
9
9
Ein T4N2-Status wurde bei insgesamt 14 Patienten nachgewiesen.
In 3 Fällen wurde zunächst brusterhaltend operiert, in 2 Fällen jedoch musste eine
sekundäre Ablatio durchgeführt werden. Bei den restlichen 11 Patienten wurde bereits
von vornherein die Brust abladiert.
Die angewendeten adjuvanten Therapien zeigt die folgende Übersicht. 14 Patientinnen
wurden
chemotherapeutisch
behandelt,
jeweils
6
Patienten
erhielten
eine
Hormontherapie. Alle 4 Patientinnen, die nachbestrahlt wurden, wiesen bereits
Fernmetastasen auf. Neben Thoraxwand und Mamma wurden deshalb in jeweils einem
Fall Becken, BWS und Hirnschädel mitbestrahlt.
Tab. 71 Anzahl erfolgter Therapien nach primärer Operation bei Patienten im Stadium T4N2
Summe
Chemotherapeutika
4 CMF
9 EC
1 Taxol
14
Bestrahlung
4 ja
Hormonbehandlung
5 Tamoxifen
1 Fareston
4
6
5. Diskussion
Die in den Jahren 1995 – 2000 in der Universitätsfrauenklinik wegen eines
Mammakarzinoms behandelten Patientinnen entsprachen in Bezug auf Alter,
Menopausenstatus, Lokalisation der Tumoren und Histologie den Literaturangaben
(Kieback et al., 1990; Heidenreich et al., 1986; Carter et al.; 1989) weshalb auf eine
nähere Erläuterung verzichtet werden soll.
5.1 T-Stadium
In unserem Patientenkollektiv hatten 43.79% der Frauen eine Tumorgrösse bis 2 cm,
bei 32.18% fand sich ein Durchmesser von 2-5 cm, 5.25% hatten einen T3- , 10.17%
einen T4-Tumor.
62
Heidenreich et al. (1986) untersuchten in den den Jahren 1970 – 1978 an der
Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover insgesamt 1003 Patientinnen, die
wegen eines invasiven Mammakarzinoms behandelt wurden. Es zeigten sich in 46,73%
der Fälle T1-Tumore, 40% waren T2, 10.85% T3 und 2.4% T4 Tumore.
Kieback et al. (1990) berichten in ihrer Untersuchung von 34.8% an T1-Tumoren,
darunter die mit einem Anteil von Durchmessern < 5mm von 3% und bis 10mm von
5.6%. Der Anteil an T2-Tumoren betrug 42.9%. Diese retrospektive multizentrische
Studie umfasste 1283 Patienten, die zwischen 1974 und 1987 an einem invasiven
Mammakarzinom erkrankten und an der Universitätsfrauenklinik Münster bzw.
kooperierenden Kliniken behandelt wurden.
Jatoi, Hilsenbeck et al. (1999) befassten sich in ihrer Studie mit Patientinnen, die in den
Jahren 1970 – 1991 initial an einem Mammakarzinom erkrankten unter Ausschluss
einer Fernmetastasierung. Dabei zeigte sich in ihrer Untersuchung ein Anteil an T1Tumoren von 30%, an T2- von 45.1% und an T3-Tumoren von 24.9%.
Da die oben erwähnten Studien bereits in den 70er Jahren begannen, zeigt sich im
allgemeinen eine Tendenz zu kleineren Tumoren. Es gibt verschiedene Gründe dafür,
dass die Tumordurchmesser, die an der Universitätsfrauenklinik Freiburg beobachtet
wurden, doch relativ gross sind. Dies mag zum einen daran liegen, dass in der
Universitätsfrauenklinik aufgrund der technisch besseren Möglichkeiten Patientinnen mit
grösseren Tumoren operiert wurden, zum anderen dass solche Patientinnen eher von
anderen Krankenhäusern überwiesen wurden. Dies könnte den relativ hohen Anteil an
T4 – Tumoren erklären, die bereits Nachbarorgane infiltriert haben.
Es ist jedoch zu erkennen, dass der Anteil der Patientinnen mit kleinen Tumoren bis
10mm Durchmesser verhältnismässig stark angestiegen ist. Der prozentuale Anteil
dieser Tumoren an der Gesamtstichprobe wurde in verschiedenen Studien zwischen
1964 und 1983 mit 2,4 – 6,64% angegeben (Carter et al., 1989; Robbins et al., 1964;
Semiglazov et al., 1983). Der Stichprobenumfang der betreffenden Gesamtstudien
betrug hierbei zwischen 1458 und 8131 Patientinnen. Der Anteil der Tumore mit einem
Durchmesser bis zu 10 mm betrug in unserer Untersuchung 17%.
63
Eine spezielle Rolle nehmen die Carcinomata in situ ein. Sie gehören nach Ernster et
al. (1996) zum am schnellsten wachsenden Subtyp beim Mammakarzinom, was die
Häufigkeit der Diagnose anbetriffft. Greenlee et al. (2000) berichten von mehr als 42000
neuen Fällen an DCIS im Jahr 2000, was 19% aller neuen Fälle an Brustkrebs darstellt.
Auch in unserer Untersuchung ist eine Zunahme dieser präinvasiven Form des
Brustkrebses zu erkennen. Ausgehend von 8.44% aller Mammakarzinome im Jahr 1995
sank die Zahl zunächst bis zu einem Tiefpunkt von 3.55% im Jahr 1998 und stieg
seitdem kontinuierlich bis auf 10.19% im Jahr 2000.
5.2 Lobuläre Karzinome
Obwohl die lobulären Karzinome nach den duktalen nur die zweithäufigste Tumorentität
darstellen, sind sie von besonderer Bedeutung, da sie besonders oft multifokal und
multizentrisch auftreten sollen (Lesser et al., 1982; Horn et al., 1988). Die Häufigkeit
des Auftretens eines lobulären Wachstumsmusters wird in der Literatur mit 5.8% über
8% bis 15% (Ashikari et al., 1973; Poen et al., 1992) angegeben, bei unserer
Untersuchung betrug sie 13.48%.
Bei den 119 Patientinnen unseres Patientengutes stellten wir bei 53.8% ein unifokales,
bei 39.5% ein multifokales und bei 5.04% ein multizentrisches Wachstum fest. Das
jeweilige Ausbreitungsmuster der Tumoren wurde dabei den histologischen Befunden
entnommen.
Sastre-Garau et al. (1996) ermittelten für ein Kollektiv von 726 Patientinnen mit
lobulärem Karzinom für den Zeitraum von 1981 – 1991 eine Multizentrizität in 9% der
Fälle.
Die entsprechenden T-Stadien wurden mit T1 in 27% der Fälle, T2 in 42.5%, T3 in 19%
und T4 in 6.5% der Fälle angegeben.
Auch unsere Erhebung zeigt eine Verschiebung zu grösseren Tumordurchmessern. So
beträgt der Anteil an T2 – Tumoren bei Patientinnen mit lobulärem Karzinom 41,67%,
beim Gesamtkollektiv zeigen jedoch nur 32,58% der Fälle einen Tumordurchmesser
zwischen 2 und 5 cm. Dafür treten dort mit 26,67% der Fälle mehr Karzinome mit einem
Durchmesser zwischen 1 und 2 cm auf, als bei den lobären Karzinomen mit 18,18%.
64
Sastre- Garau et al. (1996) berichteten in 32% der Fälle von Lymphknotenpositivität bei
lobulären Karzinomen.
In der Untersuchung von Kurtz et al. (1989) wurden in 39% der Fälle positive
Lymphknoten nachgewiesen, in der von Ashikari (1973) 45% . Ein signifikanter
Unterschied in der Metastasierung zum duktalen Karzinom liess sich nicht feststellen.
Bei den 6 Fällen von Multizentrizitität in unserer Untersuchung fanden sich 1 T1cTumor, 3 T2- , 1 T3- und ein Tumor unbekannter Grösse.
Für das lobuläre Karzinom gilt bisher die brusterhaltende Therapie als relative
Kontraindikation aufgrund des Ausmasses der Läsion und der hohen Rate an
multizentrischen Tumoren.
Die Rate an multizentrischen Karzinomen in unserer Untersuchung beträgt 5.04% und
liegt damit niedriger als in der Literatur angegeben.
Betrachtet man in diesem Fall die entsprechenden Tumorgrössen, so zeigt sich, dass
vorwiegend die grösseren Tumore ein multizentrisches Wachstum zeigen.
Es gibt bis jetzt sehr wenige Studien, die sich mit der Frage beschäftigen, ob für
lobuläre Karzinome nicht auch eine brusterhaltende Therapie ausreichend wäre.
Poen et al. (1992) zeigen in ihrer Untersuchung an allerdings nur 60 Patienten des
Stadiums 1 und 2, dass in diesem frühen Stadium der Erkrankung durchaus eine
brusterhaltende Massnahme mit anschliessender Bestrahlung sinnvoll ist. Sie
betrachteten über einen Zeitraum von 5 Jahren nach erfolgter Therapie das
krankheitsfreie und das Gesamtüberleben bei Patienten mit lobulärem Karzinom, die
brusterhaltend operiert wurden. Dieses war vergleichbar mit ähnlichem Vorgehen bei
Patienten mit duktalem Karzinom. Auch das Auftreten eines kontralateralen Tumors bei
primärem lobulären Karzinom wurde betrachtet. Dieses war vergleichbar mit den Raten
anderer Untersuchungen.
Aus diesem Grund ist zu erwägen, dass lobuläre Karzinome mit Tumorgrössen von T1a
oder T1b durchaus mit einer brusterhaltenden Operation therapiert werden könnten.
Andere Untersuchungen gehen noch weiter und befürworten eine brusterhaltende
Operation auch bei grösseren Tumoren, verweisen jedoch auf das höhere Risiko an
tumorpositiven Resektionsrändern (Moore et al., 2000; White et al., 1994). Präoperative
65
Mammographien sollen hier bei der Entscheidungsfindung für oder gegen eine
brusterhaltende Massnahme helfen.
5.3 Lymphknotenstatus
Der Lymphknotenstatus gilt als einer der wichtigsten Prognosefaktoren für das
Mammakarzinom.
Die Rate an nodal positiven Fällen ist eng mit der Tumorgrösse korreliert. Silverstein et
al. (2001) berichten von 16% Lymphknotenpositivität im Stadium pT1b und 47% im
Stadium pT2. Im Stadium pT3 werden bereits befallene Lymphknoten in 68% bzw.
71.1% der Fälle angegeben ( Carter et al., 1989; Silverstein et al., 2001). Auch andere
Untersuchungen konnten diese Korrelation zeigen, wie die von Brenin et al. , Nemoto et
al. (1980) oder Silverstein et al. (1994). Letztere konnten einen Anstieg an
lymphknotenpositiven Tumoren mit wachsendem Durchmesser bei T1 – Tumoren
zeigen.
Tab. 72 Verteilung befallener Lymphknoten im Vergleich zur Tumorgrösse in Untersuchungen von
Silverstein et al, Brenin, Madan, Nemoto und der Universitätsfrauenklinik (UFK) Freiburg
UFK Freiburg
Silverstein et al. Brenin et al. Madan et al. Nemoto et al.
Tis
0
0.8%
T1a
10%
5%
10.6%
0
28.6%
T1b
6.6%
16%
15.4%
10.7%
24.7%
T1c
16.33%
28%
28.8%
36.1%
34.1%
T2
35.9%
47%
T3
70%
68%
T4
66.6%
86%
64.5%
Auch Stauch et al. (1989) konnten bei zunehmender Tumorgrösse eine Zunahme an
lymphknotenpositiven Karzinomen beobachten, bei T1-Tumoren von 31.6%, bei
Tumoren > 20mm bereits von 68.4%.
66
Die Rate an nodal positiven Patientinnen beträgt bei dem beobachteten Patientengut
der Universitätsklinik Freiburg insgesamt 47%.
Allerdings ist bei den von uns
untersuchten Patientinnen im Beobachtungszeitraum ein Anstieg an Lymphknotennegativen Tumoren von 43.8% im Jahr 1995 bis zu 59.2% im Jahr 2000 zu
verzeichnen.
In dem von uns beobachteten Patientengut konnte allerdings keine Abnahme der
entsprechenden
Tumorgrössen
gesehen
werden,
die
eine
Abnahme
der
lymphknotenpositiven Tumore erklären könnte. Es konnte sogar eher eine Zunahme der
Durchmesser der jeweiligen Karzinome beobachtet werden.
Wie allerdings von Stauch et al. (1989) oder Brenin et al. bereits gezeigt wurde,
korrelieren positive Lymphknoten neben der Tumorgrösse noch mit anderen Faktoren
wie einem hohen Grading, einer Lymphangiosis carcinomatosa und positiven
Resektionsrändern.
So konnten Stauch et al. (1989) beispielsweise zeigen, dass in der Gruppe der G1Karzinome nur 48% der T1-Tumore gegenüber 83% der T1-Karzinome in der G3Gruppe zu axillären Lymphknotenmetastasen geführt hatten. Und auch bei den T2Tumoren
hatten
in
der
G1-Gruppe
noch
50%
der
Patientinnen
keine
Lymphknotenmetastasen, gegenüber nur 30% in der Gruppe mit dem höheren
Malignitätsgrad G3.
Auch unsere Untersuchung kann dies bestätigen. Hochdifferenzierte Karzinome mit
einem Durchmesser < 2 cm wiesen in 87.5% der Fälle keinen Befall der axillären
Lymphknoten
nach,
bei
den
T2
–
Tumoren
waren
immerhin
noch
66%
lymphknotennegativ. Betrachtet man die niedrig differenzierten G3 – Tumore, so wiesen
68.3% der T1 – Tumore keinen axillären Befall der Lymphknoten auf, bei den Tumoren
mit einem Durchmesser zwischen 2 und 5 cm waren es noch 40.8%
Die folgende Übersicht zeigt die Verteilung der Differenzierungsgrade für die einzelnen
Jahre des Beobachtungszeitraumes.
Tab.73 Verteilung der Differenzierungsgrade G1 – 3 in den Jahren 1995 - 2000
Differenzierungsgrad 1995
1996
1997
1998
1999
2000
67
G1
2.72%
2.73%
3.7%
6.6%
3.1%
6.67%
G2
44.89%
59.02%
59.26%
50.75%
63.1%
58.1%
G3
39.46%
28.42%
32.1%
38.23%
32.3%
33.3%
Gx
12.93%
9.84%
4.94%
4.4%
1.54%
1.9%
Der Anteil der hochdifferenzierten Karzinome stieg von 2,7% im Jahr 1995 auf 6,67% im
Jahr 2000, der der G2-Tumoren von 44,89% im Jahr 1995 auf 58.1% im Jahr 2000.
Allerdings ist hierbei zu beachten, dass die Beurteilung des Differenzierungsgrades
stark vom jeweiligen Pathologen abhängt.
Ein weiterer Grund für das Ansteigen der lymphknotennegativen Tumoren könnte in der
Zahl der entnommenen Lymphknoten liegen. So betrug der Durchschnittswert an
entnommenen Lymphknoten in unserer Untersuchung 1995 noch 14,6. Dieser sank im
Verlaufe des Beobachtungszeitraumes und betrug im Jahr 2000 noch 11,8.
5.4 Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung
Bei unserem Patientengut zeigte sich bei 55 Frauen bereits eine primäre
Fernmetastasierung. Bemerkenswert ist allerdings, dass in 4 dieser Fälle ein negativer
Lymphknotenstatus zu beobachten war und die Fernmetastasierung bereits zum
Zeitpunkt der Operation bekannt war. In den betreffenden 4 Fällen wurden jeweils 6, 8,
12 bzw. 14 Lymphknoten entnommen.
Zur Entstehung und Ausbreitung der Brustkrebserkrankung gab es im Laufe der Zeit
verschiedene Theorien.
Halsteads Hypothese lautete bereits vor 100 Jahren, dass sich der Tumor von seiner
primären Lokalisation direkt oder über die Lymphknoten und dann erst sekundär
systemisch ausbreitet. Dieses erscheint allerdings zweifelhaft angesichts der Tatsache,
dass in verschiedenen Untersuchungen gezeigt werden konnte, dass in 15 – 30% der
Fälle,
bei
denen
ein
negativer
Lymphknotenstatus
vorlag,
sich
eine
Fernmetastasierung im Laufe der Zeit entwickelte (Nemoto et. al., 1980; Heimann et al.,
2000; Braun et al., 2001; Guilano et al., 1994).
68
Die Untersuchung von Carter (1989) zeigt, dass bei fast 25% der Patientinnen, die zum
Zeitpunkt
der
Operation
negative
Lymphknoten
aufwiesen,
sich
letztendlich
Fernmetastasen entwickelten. Dies wird mit einem anderen Ausbreitungsmuster des
Karzinoms erklärt.
Eine Alternative zur Pathogenese vertritt beispielsweise Fisher, der davon ausgeht,
dass das Ausbreitungsmuster des Tumors bereits vor der klinischen Diagnose
festgelegt ist. Treten Metastasen auf, so sind entsprechende Tumorzellen bereits vor
der klinischen Entdeckung disseminiert.
Andererseits
konnte
ebenso
nachgewiesen
werden,
dass
40%
der
lymphknotenpositiven Patientinnen noch nach einem Beobachtungszeitraum von 10
Jahren rezidiv- und fernmetastasenfrei waren.
Dies lässt vermuten, dass die Metastasierung in die axillären Lymphknoten und die
hämatogene Ausbreitung der Tumorzellen unabhängige Ereignisse sind, die durch
verschiedene Mechanismen reguliert werden (Braun et al., 2001)).
In der Untersuchung von Braun et al. (2001) wurde eine eventuelle Korrelation
zwischen einer mikroskopischen Tumoraussaat in das Knochenmark und der axillären
Lymphknoten betrachtet. Braun et al. (2001) kamen in ihrer Studie zu dem Schluss,
dass dies zum einen unabhängige Ereignisse sind und dass zum anderen die
Manifestation
einer
Fernmetastasierung
einzig
und
allein
mit
einer
Knochenmarkspositivität assoziiert ist. Diese Erkenntnis spielt heute allerdings kaum
noch eine Rolle.
Ein anderer Grund für die Lymphknotennegativität bei vorhandener Fernmetastasierung
könnte zum einen darin liegen, dass zu wenige Lymphknoten entnommen wurden und
somit eventuell befallene nicht erfasst wurden.
Kiricuta und Tauscj (1992) sowie Gemignani et al. (2001) konnten zeigen, dass bei
einer Lymphonodektomie mindestens 10 Lymphknoten entnommen werden müssen,
um eine 90%ige Sicherheit für einen N0-Status bei T1-Tumoren zu haben. Iyer et al.
(2000) gehen sogar von einer noch grösseren Anzahl an untersuchten Lymphknoten für
eine ausreichende Sicherheit aus.
69
Bei den betroffenen 4 Frauen unserer Untersuchung, die bei vorhandener
Fernmetastasierung keine befallenen axillären Lymphknoten aufwiesen, wurden jeweils
8, 6, 14 und 12 Lymphknoten entnommen. Die axillären Lymphknoten bei diesen
Frauen
wurden
rein
zu
diagnostischen
Zwecken
entnommen,
ein
kurativer
Therapieansatz ist in diesem Stadium der Erkrankung nicht mehr möglich. Deshalb
wurden weniger Lymphknoten entnommen, um die Morbiditätsrate nach Axilladissektion
nicht noch zusätzlich zu erhöhen.
Angesichts der allgemeinen Richtlinie, bei der Lymphonodektomie mindestens 10
Lymphknoten zu entnehmen, könnte hier durchaus die Ursache dafür liegen, dass keine
befallenen Lymphknoten nachgewiesen werden konnten.
Zum anderen könnten eventuell vorhandene Mikrometastasen in den entnommenen
Lymphknoten vom Pathologen übersehen worden sein. So konnten Neville et al. (1990)
eine Änderung des nodalen Status von N0 zu N pos. durch eine intensivere
Aufarbeitung der Lymphknoten in etwa 15% der Fälle nachweisen.
Andere Autoren berichten von einer Konversion zur Lymphknotenpositivität in 9 – 31%
der Patienten, bei denen zunächst kein Befall der axillären Lymphknoten festgestellt
worden war, letztere nach einer histologischen Routineuntersuchung jedoch noch
einmal untersucht wurden (Nasser et al., 1993; Fisher et al., 1978; Wilkinson et al.,
1982).
5.5 T1 – Tumore und Fernmetastasierung
Heimann und Hellman (2000) berichten, dass sogar bei T1N0-Tumoren in 15 – 25% der
Fälle mit einer Fernmetastasierung gerechnet werden muss.
Von den 55 Patientinnen unserer Untersuchung, die bei Diagnosestellung eine
Fernmetastasierung aufwiesen, zeigte sich in immerhin 8 Fällen eine Tumorgrösse von
< 2cm. Jeweils eine Patientin wies einen Tumordurchmesser von < 0.5 cm bzw. < 1cm
auf, in 6 Fällen war der Tumor dem Stadium T1c zugeordnet.
70
Laut Xavier et al. (2001) ist der hautsächliche Faktor für das Auftreten von
Fernmetastasen bei early stage breast cancer die Anwesenheit von Tumorzellen in den
axillären Lymphknoten. Er merkt allerdings auch an, dass bei der Hälfte dieser
Patienten eine Routineuntersuchung der Lymphknoten ein negatives Ergebnis zeigt.
In unserer Untersuchung wiesen 5 der 8 Patientinnen mit Fernmetastasierung und
Tumoren kleiner 2 cm einen axillären Lymphknotenbefall auf. Bei 2 Patienten war der
Lymphknotenstatus nicht bekannt, in einem Fall zeigte sich ein N0 – Status.
5.6 Lymphangiosis carcinomatosa
Viele Studien konnten zeigen, dass die Lymphangiosis carcinomatosa ein wichtiger
Prognosefaktor ist, sowohl was das rezidivfreie Intervall als auch das Überleben angeht
(Brenin et al.; Stauch et al., 1989).
In der Untersuchung von Eidtmann et al. (1992) wurden insgesamt 551 Patientinnen mit
invasivem Mammakarzinom untersucht, die in der Zeit von 1979 – 1985 an der
Universitäts-Frauenklinik Hamburg primär operiert wurden. Man kam zu dem Schluss,
dass eine Lymphangiosis carcinomatosa sowohl für das rezidivfreie Intervall als auch
das Gesamtüberleben relevant ist. Über ein Viertel der Patienten in dieser
Untersuchung mit lymphangischen Karzinomen erlebten eine distante Metastasierung
verglichen mit 11% ohne Lymphangiosis.
Diese Beobachtung konnte von Stauch et al. (1989) bestätigt werden. Er zeigte
ausserdem, dass die Häufigkeit von Gefässeinbrüchen ausserhalb des Karzinoms eine
Korrelation zur Tumorgrösse und vor allem zum Malignitätsgrad zeigt.
Dies zeigten auch unsere Ergebnisse. Wie die folgende Tabelle zeigt, haben 17,02%
der Karzinome mit Lymphangiosis carcinomatosa einen Durchmesser grösser als 5 cm.
Im Gesamtkollektiv weisen jedoch nur etwa 5% aller Tumoren eine solche Grösse auf.
Noch deutlicher wird der Zusammenhang bei den T4-Tumoren. 31,87% aller
lymphangischen
Karzinome
befanden
sich
in
diesem
Stadium,
während
im
Gesamtkollektiv nur etwa 10% aller Tumoren lokal andere Strukturen infiltriert hatten.
71
Tab. 74 Korrelation zwischen Lymphangiosis carcinomatosa und Tumorgrösse
Tumorgrösse T
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
Anteil Lc an der jeweiligen Tumorgrösse
4,17%
1,96%
4,70%
12,50%
17,02%
31,87%
Tumorgrösse im Gesamtkollektiv
5,36%
11,39%
26,14%
32,18%
5,25%
10,17%
Eine Korrelation ist auch beim Grading feststellbar. Kein einziger Tumor unserer
Untersuchung zeigte den Malignitätsgrad G1. In 39 Fällen handelte es sich bei
nachgewiesener Lymphangiosis um einen G2-Tumor, in 49 Fällen wurde ein
Malignitätsgrad G3 festgestellt.
Eine Korrelation mit dem histologischen Typ konnte nicht festgestellt werden.
Ob bei Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa brusterhaltend operiert werden
kann, wird momentan noch diskutiert und muss individuell entschieden werden.
In 12 von den 89 Fällen unserer Untersuchung wurde eine brusterhaltende Therapie
durchgeführt. Bei den restlichen Patientinnen mit Lymphangiosis wurde bereits primär
eine Ablatio durchgeführt, bzw. nach Erhalten der Histologie eine sekundäre Ablatio
vorgenommen.
5.7 T4-Tumore und BET
Für T4-Tumore mit lokaler Infiltration benachbarter Strukturen besteht ebenfalls eine
Kontraindikation zur brusterhaltenden Therapie.
Von den 86 Patienten mit T4-Tumoren, die im Beobachtungszeitraum an der
Universitätsfrauenklinik Freiburg behandelt wurden, erhielten 5 Frauen eine alleinige
brusterhaltende Massnahme.
Die Gründe dafür bleiben etwas unklar. Denkbar wäre, dass man aufgrund des Alters
und des Allgemeinzustandes auf eine weitergehende Therapie verzichtet hat. Zwei der
Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Op 80 Jahre alt, eine 93, eine 63 Jahre und die
jüngste Patientin 40 Jahre alt. Bei keiner dieser 5 Patientinnen konnte eine
Fernmetastasierung festgestellt werden. Der Lymphknotenstatus zeigte in einem Fall
72
N2, in zwei Fällen Lymphknotennegativität und in einem Fall N1bi. Bei einer Patientin
war der Lymphknotenstatus nicht bekannt.
5.8 Diagnostische Massnahmen
Die Mammographie und Brustsonographie gehören zu den Standardmethoden bei der
Diagnostik des Mammakarzinoms (Malur et al., 2001).
Die Güte einer Methode hängt in erheblichen Masse von ihrer Sensitivität und
Spezifität ab. Die Literaturangaben gehen bei der Mammographie von einer Sensitivität
zwischen 79.9% und 89% und einer Spezifität zwischen 64 und 93.5% aus (Malur et al.,
2001; Kacl et al., 1998; Bone et al., 1997).
In
unserer
Untersuchung
wurden
498
Mammographien
durchgeführt,
bei
nachgewiesenen 549 Karzinomen. Die Sensitivität betrug hierbei 90.9%. Die Spezifität
dieser Untersuchungsmethode konnte nicht bestimmt werden, da in die Untersuchung
nur Patienten aufgenommen wurden, die tatsächlich ein Karzinom aufwiesen. In
32,24% fiel eine suspekte Läsion auf, in 58,65% der Fälle ging man von einem
kazinomatösem Wachstum aus. Malur et al. (2001) berichten in ihrer Studie von einer
falsch negativen Rate von 16.3%.
Besonders geeignet ist die Mammographie bei der Diagnostik von duktalen
Carcinomata in situ durch die Anwesenheit verdächtiger Mikroverkalkungen, die hier
öfters auftreten als in invasiven Karzinomen (Malur et al., 2001). Malur et al. (2001)
berichten von einer Detektionsrate von 78.9%, verglichen mit 65.8% bei der
Magnetresonanztomographie.
Auch
in
unserer
Untersuchung
wurde
in
der
Mammographie bei vorliegendem DCIS zumindest ein suspekter Befund gesehen, beim
Brustultraschall lag eine falsch negative Rate von 66.7% vor. Als diagnostisches Mittel
für das duktale In-situ-Karzinom ist die Brustsonographie deshalb, zumindest in unserer
Untersuchung, ein ungeeignetes Mittel.
Die Brustsonographie gilt als wichtige Ergänzung zur Mammographie bei der Diagnostik
des Mammakarzinoms, vor allem bei der Unterscheidung von Zysten und soliden
Herdbefunden. Die Angaben für die Sensitivität schwanken von 67.6% bis 96% und für
die Spezifität von 93% bis 97.7%. Im allgemeinen ist der Ultraschall eine wichtige
73
Methode bei der Abklärung palpatorisch oder mammographisch unklarer Befunde, der
alleinige Einsatz bleibt Ausnahmeindikationen vorbehalten (Delorme, 2001).
In unserer Untersuchung betrug die Sensitivität für den Brustultraschall 89.9%. Bei 766
nachgewiesenen Karzinomen wurden in der Brustsonographie in 93 Fällen benigne
Befunde erhoben, in 684 Fällen ging man von einem malignen Wachstum aus.
In den vergangenen Jahren wurde vermehrt die Kernspintomographie bei der
Diagnostik des Mammakarzinoms eingesetzt, auch an der Universitäts – Frauenklinik
Freiburg. In den Jahren 1995 – 2000 wurden hier insgesamt 125 Kernspintomogramme
angefertigt. Der Nachweis von Mammatumoren setzt beim MRT eine Gefässversorgung
des Tumors voraus, weshalb ein Einsatz bei In-Situ-Karzinomen nur eingeschränkt
beurteilt werden kann (Delorme , 2001; Folkman, 1995; Folkman, 1989; Folkman,
1992). Zeichen für einen malignen Prozess sind eine rasche Signalzunahme mit
nachfolgender „Plateauphase“, ein Phänomen, das bei über 95% der invasiven
Karzinome nachweisbar ist (Delorme, 2001).
Neben dem Einsatz in der Nachsorge bei Mammakarzinomen und der Abklärung
verdächtiger Befunde nach Prothesenimplantationen kommt das MRT dann zum
Einsatz, wenn mit anderen Methoden ein Karzinom mit grosser Wahrscheinlichkeit
belegt ist, zum Ausschluss multifokaler und multizentrischer Herde. In unserer
Untersuchung zeigte bei histologisch nachgewiesener Multifokalität das MRT in 18.4%
der Fälle diese Multifokalität auch an, bei multizentrischen Tumoren wurden 35.7% der
Tumore richtig erkannt. In 19.7% der Fälle wurde im MRT statt eines multifokalen ein
multizentrisches Karzinom gesehen. Bei der Mammographie wurde die Multifokalität
bzw. Multizentrizität in 22.5% der Fälle bzw. 20% richtig erkannt, bei der
Brustsonographie in 25% bzw. 25.64% der Fälle. Ein wichtiger Faktor bei der
Beurteilung ist ausserdem, dass die falsch negative Rate beim MRT niedriger als bei
Mammographie und Brustsonographie bei multifokalen bzw. multizentrischen Tumoren
ist. Auch andere Studien zeigen die Wirksamkeit des Einsatzes des MRT bei
Multifokalität und Multizentrizität des Tumors (Malur et al., 2001; Kramer et al., 1998).
5.9 Operative Therapie
74
Die operative Therapie des Mammakarzinoms kann zum einen brusterhaltend erfolgen
oder die gesamte Brust wird abladiert. In der Universitäts – Frauenklinik schwankte das
Verhältnis von brusterhaltender Therapie zu Ablationen zwischen 1.34 im Jahr 1999
und 0.81 im Jahr 2000 bezogen auf den Beobachtungszeitraum 1995 – 2000. Diese
Angaben beziehen sich auf alle Tumorstadien. Die weit angelegte Studie von Morrow et
al. (2001) zeigt, dass weniger als die Hälfte der Patientinnen im Stadium 1 und 2
brusterhaltend operiert wurden, dass aber insgesamt ein Anstieg an brusterhaltenden
Massnahmen gesehen werden konnte.
Der Einsatz einer brusterhaltenden Massnahme hängt von verschiedenen Faktoren ab,
besonders Patientinnen mit kleinen Tumoren im Stadium pT1 und pT2 profitieren
davon. So gibt es verschiedene Studien , wie die von Veronesi et al. (1981), Fisher et
al. (1995), Blichert-Toft et al. (1988) und Sarrazin et al. (1989), die zeigen, dass bei
einer BET mit anschliessender Bestrahlung der ipsilateralen Brust im Vergleich zu einer
Mastektomie keine Unterschiede im krankheitsfreien oder allgemeinen Überleben
bestehen.
Eine neuere Studie von Veronesi et al (2002) zeigt in einem 20 Jahre Follow-up, dass
bei den 701 Patientinnen dieser Untersuchung zwar die Rate an Lokalrezidiven in der
Gruppe mit brusterhaltender Therapie etwas höher war als in der mit Mastektomie, die
Überlebensrate sich in beiden Gruppen jedoch nicht unterschied.
5.10 Lymphonodektomie und Sentinellymphknotentechnik
In der Universitäts – Frauenklinik Freiburg wurden in den Jahren 1995 – 2000
insgesamt 827 Lymphonodektomien bei 842 Brustkrebspatientinnen durchgeführt.
Davon entsprachen 760 einer herkömmlichen Lymphonodektomie, 67 der Sentinel –
Technik.
Der
axilläre
Lymphknotenstatus
ist
ein
wichtiger
prognostischer
Faktor
bei
Mammakarzinomen. Da die herkömmliche Lymphknotendissektion aber mit einer
erhöhten Morbidität u.a. in Bezug auf Lymphödeme, neurologische Störungen und
Bewegungseinschränkungen
verbunden
ist,
war
man
auf
der
Suche
nach
schonenderen Methoden insbesondere bei Patientinnen mit kleinen Tumoren, die
häufig einen negativen Lymphknotenstatus aufweisen.
75
Die Sentineltechnik beruht auf der Hypothese, dass es einen Wächterlymphknoten gibt,
der die höchste Wahrscheinlichkeit einer Tumorinfiltration hat und den nodalen Status
der benachbarten Lymphknotenstation widerspiegelt (Bembenek et al., 2001). Dabei
werden 2 verschiedene Techniken angewendet, zum einen mit blauem Farbstoff, zum
anderen mit Radionukliden. Guiliano et al. (1994) berichten über eine 95.6%ige
Genauigkeit bei der Vorhersage des axillären Status. Diese Ergebnisse werden von
anderen Studien gestützt .
Da das Risiko einer axillären Metastasierung mit wachsendem Tumordurchmesser
steigt, wird die Sentinel-Technik insbesondere bei kleinen Tumoren ( < 2cm ) mit
klinisch nicht tastbaren Lymphknoten empfohlen.
Interessant ist allerdings auch die Frage, ob eine Lymphknotendissektion auch bei
Carcinomata in situ erfolgen sollte. In der Universitäts – Frauenklinik Freiburg wurde in
4 Fällen eines CLIS und in 13 Fällen eines DCIS eine Lymphonodektomie durchgeführt,
dabei als Sentineltechnik bei einem lobulären Carcinoma in situ und in drei Fällen eines
DCIS. Silverstein et al. (1987), Guiliano et al. (1994) und Skinner et al. (2001) gehen in
ihren Untersuchungen davon aus, dass solche Patienten keine Behandlung der Axilla
benötigen. Bei grossen Läsionen, die eine Mastektomie erfordern, kann jedoch die
Sentinellymphknotenbiopsie angewendet werden (Krag et al., 1993; Guiliano et al.,
1995). Dies wird empfohlen für die Verhinderung eines zusätzlichen axillären Stagings
im Fall einer später beschriebenen Invasion des Tumors. Bei drei der vier Carcinomata
in situ unseres Patientengutes, bei denen die Sentineltechnik verwendet wurde, erfolgte
eine Mastektomie.
Die Frage einer Lymphonodektomie hängt aber noch von anderen Faktoren ab.
Klauber-DeMore et al. (2000) zeigten eine Lymphknotenpositivität bei high-risk DCIS
zwischen 5% bis 13%. Die Entscheidung, ob eine Lymphknotendissektion bei einem
Carcinoma in situ erfolgen sollte, hängt damit unter anderem vom histologischen Grad,
dem Tumordurchmesser und der Palpabilität der Läsion ab.
5.11 Adjuvante Therapie
76
Zu den adjuvanten Therapien nach erfolgter Operation gehören die Bestrahlung, die
Chemo- und Hormontherapie.
Wie verschiedene Studien zeigen, senkt eine Bestrahlung die Rate an auftretenden
Lokalrezidiven (Veronesi et al., 1993; Fisher et al., 2002, Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group, 2000).
Insbesondere
nach
brusterhaltenden
Massnahmen
sollte
eine
Radiatio
der
verbliebenen Brust erfolgen. So zeigen Veronesi et al. (1993) dass eine Bestrahlung im
Anschluss an eine brusterhaltende Operation das Risiko eines Lokalrezidivs bei kleinen
Tumoren (Durchmesser <2.5 cm) senkt. Diese Rate ist bei Patientinnen, die eine
brusterhaltende Operation, aber keine Bestrahlung erhielten, mit 8.8% erheblich höher
als bei den Patientinnen, die nach der Operation eine Bestrahlung erhielten. Dort betrug
die Lokalrezidivrate 0.3%.
In der selben Studie wurde ausserdem festgestellt, dass vor allem jüngere Frauen (<55
Jahre) von einer Radiotherapie profitieren, da bei ihnen in einem höheren Prozentsatz
Lokalrezidive nach einer brusterhaltenden Operation auftraten.
Hierüber gibt es
allerdings uneinheitliche Auffassungen. So konnte in den Langzeituntersuchungen des
National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project, die von Fisher veröffentlicht
wurden, keine wesentlich höhere Zahl an Lokalrezidiven bei jüngeren Patientinnen (<49
Jahre) beobachtet werden.
Aber abgesehen von diesen Unterschieden führen beide Untersuchungen zu dem
Schluss, dass eine adjuvante Bestrahlung im Anschluss an eine brusterhaltende
Operation einen wirksamen Schutz vor einem Lokalrezidiv darstellt.
An der Universitäts-Frauenklinik Freiburg wird die operierte Brust dabei mit täglichen
Einzeldosen von 1.8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von ca. 50 Gy in 5 bis 6 Wochen
bestrahlt. Meist erfolgt noch eine Boosterung des ehemaligen Tumorbettes mit
üblicherweise 10 Gy.
Diese
zusätzliche
Bestrahlung
des
ehemaligen
Tumorbettes
beruht
auf
der
Beobachtung, dass die meisten Lokalrezidive in unmittelbarer Umgebung des primären
Karzinoms auftreten.
77
Eine Untersuchung von Bartelink et al (2001) zeigte, dass besonders jüngere
Patientinnen von solch einer zusätzlichen Bestrahlung profitierten. Nach 5 Jahren
betrug hier die Rate an Lokalrezidiven 10.2% im Vergleich zu 19.5% bei Patientinnen,
die keine Boosterung des Tumorbettes erhielten. Diese Beobachtung rief jedoch einige
Diskussionen hervor (56). Whelan e al. (2002) beispielsweise fordern dazu weitere
Studien. In ihrer Studie wurden 1234 lymphknotennegative Patientinnen brusterhaltend
operiert, ohne eine zusätzliche Dosis bestrahlt und erhielten eine adjuvante
systemische Therapie. Bei ihnen betrug die Rate an Lokalrezidiven innerhalb von 5
Jahren nur 3%.
5.11.1 Systemische Therapie
Zu den systemischen Therapien nach erfolgter Operation gehören neben der Gabe von
Tamoxifen in erster Linie die von Chemotherapeutika. Der Einsatz einer systemischen
Therapie beruht vor allem darauf, dass in verschiedenen Studien eine Senkung des
Auftretens von Fernmetastasen gezeigt werden konnte (Early breast cancer trialists
collaborative group, 1998a und b). Deswegen gilt sie mittlerweile als Standardtherapie
bei Patientinnen mit einem erhöhtem Risiko für das Auftreten von Fernmetastasen
(Buchholz et al., 2001). Zu diesen gehören alle Frauen mit positiven Lymphknoten und
die Mehrzahl der lymphknotennegativen Patientinnen. In neuerer Zeit gelten als
Ausschlusskriterien nur noch die Summe einer Tumorgrösse < 1cm, eines negativen
Lymphknotenbefalls,
eines
hochdifferenzierte
Karzinoms,
eines
positiven
Rezeptorstatus und eines Alters > 35 Jahre.
Aber auch zur der Senkung von Lokalrezidiven kann die systemische Therapie
eingesetzt werden. Sie ist zwar nur ein unvollkommener Ersatz für die Radiotherapie
(Buchholz et al., 2001), hat aber einen positiven Einfluss, wenn sie in Kombination mit
Operation und Bestrahlung genutzt wird (Fisher et al., 1995).
Wie verschiedene Studien zeigen, führt der Einsatz einer adjuvanten systemischen
Therapie zu einer Verbesserung der Überlebenszeit (Bonadonna et al., 1995; Olivotto et
al., 1994; Early breast cancer trialists collaborative group, 1988).
Bereits 1975 konnte ein Effekt von CMF bei der adjuvanten Therapie von
lymphknotenpositivem Brustkrebs gezeigt werden. (Bonadonna et al., 1995) So gehörte
78
es im Untersuchungszeitraum in der Universitäts – Frauenklinik zu den am häufigsten
verwendeten Kombinationen. In der Regel werden hierbei 6 Zyklen gegeben. Es gibt
allerdings Bestrebungen, die Zahl der Zyklen auf 3 zu reduzieren. Allerdings sind hier
die Ergebnisse noch nicht eindeutig. So hat die International Breast Cancer Study
Group (IBCSG) in ihrer Untersuchung an lymphknotenpositiven, prämenopausalen
Brustkrebspatientinnen eine Verkürzung des krankheitsfreien Überlebens bei der Gabe
von nur drei Zyklen CMF festgestellt. Der Vorteil einer längeren Gabe von CMF scheint
jedoch hauptsächlich bei Patienten < 40 Jahre und mit Östrogenrezeptor – negativen
Tumoren gegeben zu sein.
Sauerbrei et al. (2000) dagegen konnten keine Unterschiede bei lymphknotenpositiven
Patientinnen in der Gabe von drei oder sechs Zyklen CMF zeigen. In dieser Studie
waren allerdings nur 50 von 481 Patienten jünger als 40 Jahre. Gleichzeitig wurden in
dieser Untersuchung die drei bzw. sechs Zyklen CMF mit der Gabe von Tamoxifen oder
keinem Tamoxifen kombiniert. Es zeigte sich ein schwacher Hinweis eines interaktiven
Effekts
in
Bezug
auf
das
krankheitsfreie,
aber
keiner
in
Bezug
auf
das
Gesamtüberleben.
Amadori et al. (2000) konnten zeigen, dass Patientinnen mit negativen Lymphknoten,
aber rasch proliferierendem Tumor signifikant von einer adjuvanten CMF – Therapie
profitieren. Dies betrifft vor allen Dingen prämenopausale Patientinnen.
Welches Chemotherapeutikum letztendlich eingesetzt wird, hängt von verschiedenen
Parametern ab. Dazu gehören das Alter der Patientin, der Menopausenstatus, der
Rezeptorstatus, die Zahl der befallenen Lymphknoten, die Tumorgrösse und das
Grading.
Eingesetzt
werden
in
der
Universitäts
–
Frauenklinik
Freiburg
vor
allem
Polychemotherapien mit CMF und EC.
In der Regel werden dabei 6 Zyklen CMF über 6 Monate verabreicht, die laut einer
früheren NSABP- Studie der 4maligen Gabe von EC äquivalent ist (Fisher et al., 1990).
Zu der Wirksamkeit der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika in der
Universitäts – Frauenklinik Freiburg CMF und EC gibt es verschiedene Studien. So
zeigen sowohl die Untersuchung von Bang et al (2000) als auch der NSABP-B15, dass
es keine wesentlichen Unterschiede im krankheitsfreien als auch im allgemeinen
79
Überleben gibt. Während die beiden erst genannten Untersuchungen sich mit
lymphknotenpositiven Tumoren beschäftigt hat, zeigt die Studie von Fisher et al. (2001)
auch bei lymphknotennegativen und ER – Rezeptornegativen Brustkrebsen keinen
signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit von EC und CMF. Für die EC – Therapie
bei gleicher Wirksamkeit sprechen die kürzere Dauer, nachteilig wirken sich jedoch die
stärkere Kardiotoxizität und die erhöhte Alopezierate aus. Vor allem bei jüngeren
Patienten, solchen mit positivem Lymphknotenbefall und positiven HER2NEURezeptoren ist die Wirksamkeit von EC jedoch besser (Di Leo et al., 2002). Letztere
kann jedoch nur mit einer ausreichend hohen Dosis erreicht werden. Unklarheit besteht
immer
noch
über
die
Langzeiteffekte
von
Antrazyklinen
insbesondere
was
kardiologische Probleme und das Risiko von Zweittumoren angeht.
Tamoxifen wird insbesondere bei postmenopausalen Patientinnen mit positivem
Östrogenrezeptor – Status empfohlen (Levine et al., 2001). Auch in der Universitäts –
Frauenklinik Freiburg zeigte die Mehrzahl der Frauen mit Tamoxifen – Einnahme einen
postmenopausalen Status und Östrogenrezeptor – positive Tumoren. Dass Tamoxifen
einen Effekt hat, zeigt eine Untersuchung der Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group von 1990, die über 12,000 Frauen mit lymphknotennegativem
Brustkrebs umfasste. Bei Einnahme von Tamoxifen zeigte sich eine Reduktion des
Risikos für ein Lokalrezidiv von 25% und der Mortalität von 17%. Wie neuere
Untersuchungen zeigen, konnten diese Zahlen sogar noch gesteigert werden bei
Frauen mit lymphknotennegativen, östrogenrezeptorpositiven Tumoren, die 5 Jahre
Tamoxifen
erhalten
hatten.
Die
Einnahme
von
Tamoxifen
kann
auch
bei
prämenopausalen Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus empfohlen werden.
An der Universitäts-Frauenklinik Freiburg erhielten allerdings auch Patientinnen mit
rezeptornegativen Tumoren Tamoxifen, da 1992 von der Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group gezeigt wurde, dass eine adjuvante Tamoxifen-Gabe auch bei
rezeptornegativen Tumoren einen Effekt hat. Bei 5366 Patienten mit negativem
Östrogenrezeptor wurde bei Tamoxifengabe eine 13%ige bzw. 11%ige Verlängerung
des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens beobachtet im Vergleich zu Patienten,
die kein Tamoxifen erhielten ( Craig Henderson).
Neuere Untersuchungen der Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group von 1998
konnten allerdings keine allgemeine Empfehlung für die Tamoxifen-Gabe bei
80
hormonrezeptornegativen Patientinnen geben (Fisher et al, 2001). Dementsprechend
erhielten 1999 bzw. 2000 nur noch 4 bzw. 2 Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus
Tamoxifen.
6. Zusammenfassung
In den Jahren 1995 – 2000 wurden an der Universitäts – Frauenklinik Freiburg 842
Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom behandelt.
Bei der Einteilung in das TNM – Stadium wurde eine leichte Zunahme der
Tumordurchmesser im Verlauf des Beobachtungszeitraumes gesehen, die Zahl an
lymphknotennegativen Tumoren nahm jedoch ebenfalls zu. 6.5% der Patientinnen
wiesen zum Zeitpunkt der Diagnose eine Fernmetastasierung auf, die zum grössten Teil
in die Knochen erfolgte. Es wurde beobachtet, dass bereits kleine Tumore mit einem
Durchmesser <2 cm Fernmetastasen gesetzt hatten und dass es ebenfalls Tumore gab,
die fernmetastasiert waren, aber keinen Befall der axillären Lymphknoten zeigten.
Diagnostisch eingesetzt wurden Untersuchungen zur Erkennung des Primärtumors wie
Mammographie,
Sonographie,
MRT
Mammographie,
Punktionszytologien
und
Stanzbiopsien sowie Methoden zur Erkennung einer Fernmetastasierung wie
Knochenszintigraphie, CT Thorax, CT Abdomen oder die Lebersonographie. Die
Mammographie zeigte hierbei mit 82,2% die grösste Sensitivität zur Erkennung eines
unifokalen Tumors, eine Multifokalität wurde in der Mammographie, der Sonographie
und im MRT annähernd gleich gut erkannt. Multizentrische Tumore konnten am ehesten
im MRT richtig erkannt werden.
Bei der operativen Therapie stehen 511 brusterhaltende Massnahmen 444 Ablationen
der Brust gegenüber. In 18 Fällen erfolgte eine bilaterale Ablation. Brusterhaltend
operiert wurde vor allem bei kleinen, unifokalen Tumoren, die ein duktales
Wachstumsmuster aufwiesen.
An adjuvanter Therapie wurden eingesetzt die Nachbestrahlung der Brust, die
Chemotherapie , insbesondere mit EC und CMF, sowie die Hormontherapie, die vor
allem mit Tamoxifen erfolgte. Dabei wurde letzteres vor allem bei postmenopausalen
Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus eingesetzt. Eine Chemotherapie mit EC
81
wurde eher bei postmenopausalen Patientinnen mit Befall mehrerer Lymphknoten, CMF
bei prämenopausalen mit negativem Lymphknotenbefall eingesetzt.
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8. LEBENSLAUF
PERSÖNLICHE DATEN
Anschrift:
Grit Poppe
Walchergut 43
CH – 8750 Glarus
Geburtsdatum
03.02.1977 in Grevesmühlen
Zivilstand
Ledig
Nationalität
Deutsch
Telefon
E-Mail
0041 55 646 4121
[email protected]
AUSBILDUNG
1983 - 1996
Grundschul- und Gymnasialausbildung
in Bitterfeld, Wolfen und Lörrach
Abitur (Baden-Württemberg) mit Note 1,1
Leistungsfächer Mathematik und Chemie
1996
Beginn des Medizinstudiums
an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Deutschland)
1999 - 2000
Studienjahr an der Universität Innsbruck
1998
Ärztliche Vorprüfung
1999
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Abschluss 1. Staatsexamen mit Note Gut
2002
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Abschluss 2. Staatsexamen mit Note Gut
05/2003
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
87
Abschluss 3. Staatsexamen mit der Note Gut
2000
Beginn der Arbeit an der Dissertationsschrift zum Thema
"Primärtherapie des Mammakarzinoms
an der Universitätsfrauenklinik Freiburg 1995-2000"
_____________________________________________________________________
SPRACHEN
Deutsch
Englisch
Französisch
Russisch
Muttersprache
Sehr gut
Gut
Gut
BERUFLICHE TÄTIGKEITEN
02-03/1999
Famulatur in Allgemeinarztpraxis Binzen
02-03/2000
Famulatur an der Parkklinik Berlin-Weissensee,
Abteilung Innere Medizin
04/2000
Famulatur am Elisabethen-Krankenhaus Lörrach,
Abteilung Chirurgie
06/2000
Famulatur am Josefs-Krankenhaus Freiburg,
Abteilung für Pädiatrie
07-08/2000
Famulatur an der Parkklinik Berlin-Weissensee,
Abteilung Gynäkologie
04/2002 08/2002
08/2002 03/2003
Praktisches Jahr am Bürgerspital Solothurn,
Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe
(entspricht der Unterassistenz in der Schweiz)
Praktisches Jahr am Hegau-Klinikum Singen
(Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Freiburg)
•
Abteilung für Innere Medizin
•
Abteilung für Chirurgie
seit 9/2003
Assistenzärztin Gynäkologie am Kantonsspital Glarus (Schweiz)
_____________________________________________________________________
HOBBIES
Literatur
Fahrradfahren
Wandern, Natur
88
89