Anja Doktorarbeit endgültig

Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
(Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Thema:
Lymphknotenbefund und Tumorfreie Distanz am Operationspräparat als
prognostische Parameter beim Endometriumkarzinom
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2012
vorgelegt von:
Anja Bachmann
geb. am 15. Januar 1984
in Halle (Saale)
Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Günter Köhler, Greifswald
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns, Hannover
Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Tag der Disputation: 12. November 2012
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung
1.1
Risikofaktoren..............................................................................................................................1
1.2
Prognosefaktoren .........................................................................................................................2
1.3
Diagnostik / Staging ....................................................................................................................4
1.4
Histologie.....................................................................................................................................7
1.5
Metastasierung .............................................................................................................................9
1.6
Therapie
1.6.1
Operative Therapie ....................................................................................................................10
1.6.2
Adjuvante Therapie ...................................................................................................................12
1.6.3
Palliative Therapie .....................................................................................................................14
1.7
Prognose ....................................................................................................................................14
1.8
Nachsorge ..................................................................................................................................15
1.9
Screening ...................................................................................................................................15
1.10
Prävention und Prophylaxe........................................................................................................16
2.
Fragestellung..............................................................................................................................17
3.
Material und Methoden
3.1
Datenerhebung ...........................................................................................................................18
3.2
Statistische Methoden ................................................................................................................20
3.3
Methodenkritik………………………………………………………………………………...22
4.
Ergebnisse
4.1
Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv .........................................................................23
4.2
Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen mit „low risk“
Endometriumkarzinom ..............................................................................................................28
4.3
Einfluss einer zusätzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten bei der
Lymphonodektomie
4.3.1
Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1 Tumorstadium ...........31
4.3.2
Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ 1 Patientinnen.......................................34
4.3.3
Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen ............37
4.4
Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern
4.4.1
Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert......................................41
4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für alle Patientinnen ................................................41
4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für Typ I und Typ II Patientinnen ...........................42
4.4.2
Multivariate Analysen mittels Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden mit
abbauenden Verfahren ..............................................................................................................44
4.5
Einzelfalldarstellungen ..............................................................................................................44
5.
Diskussion
5.1
Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICC-Tumorstadium pT1....................46
5.2
Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom.................................................50
5.3
Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter...............................................................................52
6.
Zusammenfassung .....................................................................................................................55
7.
Literaturverzeichnis ...................................................................................................................57
8
Anhang
8.1
Vierfeldertafeln..........................................................................................................................63
8.2
Fragebogen Überlebenszeitanalyse ...........................................................................................76
9
Eidesstattliche Erklärung ...........................................................................................................77
10
Danksagung ...............................................................................................................................78
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Schematische Darstellung des Myometriums ............................................................... 3
Abb. 2: Stadieneinteilung nach FIGO ........................................................................................ 5
Abb. 3: Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom................................... 10
Abb. 4: Alter zum OP-Zeitpunkt .............................................................................................. 27
Abb. 5: Einteilung nach histologischem Subtyp gemäß WHO ................................................ 27
Abb. 6: Einteilung nach Risiko ................................................................................................ 28
Abb. 7: Einteilung nach Tumorstadium ................................................................................... 28
Abb. 8: Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen.............................. 28
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading................................4
Tab. 2: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009...................................................6
Tab. 3: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010....................................................7
Tab. 4: 5-Jahres-Überlebensraten ..........................................................................................................15
Tab. 5: Rückfallraten ..............................................................................................................................15
Tab. 6: Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv..........................................................................25
Tab. 7: Übersicht über „low risk“ Patientinnen......................................................................................29
Tab. 8: Überlebenszeitanalyse bei „low risk“ Patientinnen ...................................................................31
Tab. 9: Übersicht über lymphonodektomierte Patientinnen ...................................................................32
Tab. 10: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen.............................................34
Tab. 11: Übersicht über lymphonodektomierte Typ I Patientinnen .......................................................35
Tab. 12: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ I Patientinnen ...................................37
Tab. 13: Übersicht über lymphonodektomierte „high risk“ Patientinnen ..............................................38
Tab. 14: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen ..........................40
Tab. 15: Odds Ratio und p-Werte für alle Patientinnen .........................................................................42
Tab. 16: Odds Ratio und p-Werte für Typ I Patientinnen ......................................................................43
Tab. 17: Odds Ratio und p-Werte für Typ II Patientinnen .....................................................................44
Abkürzungsverzeichnis
ASTEC
A study in the treatment of endometrial cancer
BRCA
Breast Cancer Genmutation
CT
Computertomographie
EAK
endometrioides Adenokarzinom
EIC
endometriales intraepitheliales Karzinom
FIGO
Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique
Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
G
Grading
HNPCC
hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom
JÜR
Jahresüberlebensrate
LK
Lymphknoten
LNE
Lymphonodektomie, Lymphknotenentfernung
LVSI
Lymphovascular space involvement
Lnn.
Lymphknoten
MSI
Mikrosatelliteninstabilität
MVZ
Medizinisches Versorgungszentrum
PET
Positronen-Emissions-Tomographie
PTEN
Phosphatase and Tensin homolog
SEPAL
Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer
TFD
Tumorfreie Distanz
TNM-System
Tumorstadieneinteilung, beruhend auf Tumorgröße, Lymphknotenbefall
(Nodi) und Metastasen
UICC
Union internationale contre le cancer
Internationale Vereinigung gegen Krebs
WHO
World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation
1 Einleitung
Mit jährlich etwa 11.700 Neuerkrankungen und einem Anteil von 5,7% an allen bösartigen
Neubildungen stellt der Krebs des Gebärmutterkörpers (Korpuskarzinom) die vierthäufigste
Krebslokalisation bei Frauen insgesamt und die häufigste der weiblichen Geschlechtsorgane
dar. Sein Anteil an allen Todesfällen durch Krebs fällt auf Grund der guten Prognose mit
2,6% deutlich niedriger aus. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt ca. 68 Jahre und entspricht
damit in etwa dem bei Krebs gesamt. Nach einer geringfügigen Zunahme der
Neuerkrankungen während der 1980er Jahre sind diese seit Mitte der 1990er Jahre leicht
rückläufig.
Mit
einer
relativen
5-Jahres-Überlebensrate
von
ca.
82%
können
Korpuskarzinome zu den prognostisch günstigen Krebserkrankungen gezählt werden [9].
1.1 Risikofaktoren:
Als Risikofaktoren gelten:
• Familiär:
BRCA-Mutation,
HNPCC-Syndrom
(HNPCC:
hereditäres
nicht
polypöses
kolorektales Karzinom), Verwandte ersten Grades mit Endometriumkarzinom
• Endokrin:
Tamoxifentherapie wegen Mammakarzinom, Hyperöstrogenismus, anovulatorische
Zyklen, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie mit weniger als 12-14 Tagen
Progesterongabe, frühe Menarche, späte Menopause, Nulliparität, Polyzystisches
Ovarialsyndrom
• Begleitneoplasie:
ovarieller Granulosazelltumor mit Östrogenbildung
• Metabolisch:
Adipositas mit Konversion adrenaler/ovarieller Androgenvorläufer in Östrogene,
Hypertonie, Hyperglykämie
• Herkunft:
aus Nordamerika oder Europa, zunehmendes Alter
Als protektive Faktoren gelten [5], [68]:
• Endokrin: Multiparität, Orale Kontrazeption
• Rauchen
• viel Bewegung
1
Bei familiär erhöhtem Tumorrisiko im Rahmen eines HNPCC-Syndroms (s.o.) treten
Endometriumkarzinome bei Patientinnen sogar häufig früher auf als das namengebende
Kolonkarzinom [41].
1.2 Prognosefaktoren:
Unter dem Begriff „Prognosefaktoren“ versteht man die bei Primärdiagnose vorliegenden
Determinanten, die mit dem rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben in Abwesenheit
adjuvanter Therapien assoziiert sind [3].
Im Jahr 1988 wurde von der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et
d'Obstétrique, Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe) ein
chirurgisches Staging-System vorgestellt, welches die international übliche Stadieneinteilung
nach dem TNM-System der UICC (Union internationale contre le cancer, Internationale
Vereinigung gegen Krebs) ergänzt. Das FIGO-Staging stützt sich auf pathologische
Untersuchungsbefunde, die im Rahmen von bestimmten chirurgischen Eingriffen zur
Diagnostik
und
Therapie
des
Endometriumkarzinoms
erhoben
werden
können
(Peritonealzytologie, Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie, bilaterale pelvine und
paraaortale Lymphonodektomie [LNE] und die Messung der myometranen Infiltration).
Umstritten ist, ob eine positive Peritonealzytologie, vor allem bei vorausgegangener
Hysteroskopie, eine eigenständige prognostische Bedeutung besitzt.
Tumorbiologisch plausible Prognosefaktoren wie Differenzierungsgrad, histologischer
Subtyp, Blut-/ Lymphgefäßbefall und die Tumorgröße sind jedoch nicht Bestandteil dieses
Stagingsystems, obwohl gezeigt werden konnte, dass auch diese Parameter prognostische
Bedeutung besitzen und bei der Entscheidung bezüglich der adjuvanten Therapie eine Rolle
spielen
können. Auch die Bestimmung des Progesteronrezeptorstatus gilt als etablierter
Prognoseparameter. Der Nachweis von Progesteronrezeptoren korreliert allerdings eng mit
dem Differenzierungsgrad [27].
Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Tiefe der myometranen Infiltration mit einem erhöhten
Risiko für eine Beteiligung von Lymphknoten, Rezidiven und Tod korreliert. Bestimmte
klinische Bedingungen führen jedoch zu Schwierigkeiten bei der genauen Beurteilung der
myometranen Infiltrationstiefe oder der prozentualen Infiltrationstiefe ins Myometrium
[48],[23].
Die
Ermittlung
der
Infiltration
ins
Myometrium
ist
besonders
bei
hochdifferenzierten Tumoren oder im Bereich der Tubenwinkel nicht immer einfach, da hier
Endo- und Myometrium oft eng und teilweise sägeblattartig verzahnt sind. Besonders
2
schwierig kann es sein, eine Myometriuminvasion von einer sogenannten „karzerisierten“
Endometriose (karzerisierte Adenomyosis uteri) zu unterscheiden [38].
Einen Ausweg aus den genannten Schwierigkeiten kann die Bestimmung einer „Tumorfreien
Distanz“ (TFD, siehe Abbildung) eröffnen. Dabei wird der Abstand vom tiefsten Punkt der
myometranen Infiltration zur Serosa als Prognosefaktor benutzt. Nach bisherigen
Erkenntnissen determiniert die Unterschreitung einer tumorfreien Distanz von 1 cm eine
ungünstige Prognose mit einem Maximum an Ausgewogenheit von Sensitivität und Spezifität
[48].
Abb. 1
Schematische Darstellung des Myometriums, modifiziert nach Horn, Riethdorf, 1999, Leitfaden für
die Präparation uteriner Operationspräparate [38].
A- Gesamtdicke Myometrium, B- Infiltrationstiefe ins Myometrium, C- Tumorfreie Distanz
Der Befall von Lymphknoten korreliert ebenfalls mit einer schlechten Prognose. Als
Prognosefaktoren
für
einen
Infiltrationstiefe,
Befall
von
Lymphknotenbefall
Zervix
oder
wiederum
Adnexe,
gelten
histologischer
myometrane
Subtyp
und
Differenzierungsgrad des Karzinoms [3].
Im Stadium I nach FIGO ist der Lymphknotenbefall mit folgenden Faktoren assoziiert:
niedriger Differenzierungsgrad (Grading), myometriale Invasion > 50 %, tumorfreie Distanz
< 1 cm, Tumordurchmesser in Uteruswand größer 2 cm. Alle anderen Stadien haben an sich
bereits ein höheres Metastasierungsrisiko [44, 56].
3
Tab. 1
Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading (nach Creasman et al.
1998 und 2003) aus Fehr 2005: Das Endometriumkarzinom: Häufigkeit, Risikofaktoren,
Diagnostik, Therapie, Onkologie 3/2005 [26].
Myometriuminvasion
Grading
Pelviner LK-Befall
Paraaortaler LK-Befall
auf das Endometrium
G1
0,4-3,4%
0%
G2
0,5-3,6%
0,5-1,8%
G3
3-19%
2-10,8%
G1
1,2-5,4%
0,2-0,8%
G2
3-11%
0,8-2,2%
G3
5,5-14,5%
2,4-7%
G1
14,8-15,4%
3,5-5%
G2
15,7-16%
4,9-6%
G3
23,8-28%
10,2-10,8%
beschränkt
kleiner 50%
größer 50%
1.3 Diagnostik/Staging:
Das Standardverfahren zur Abklärung einer peri- bzw. postmenopausalen Blutung ist die
fraktionierte Abrasio (Cervix-Corpus-Kürretage) in Verbindung mit einer Hysteroskopie.
Findet sich ein Tumor, ist mit Hilfe der Vaginalsonographie ist eine Abschätzung der
Infiltrationstiefe möglich (Spezifität 65%, Sensitivität 85%) [50],[20].
Seit Einführung des FIGO-Stagings im Jahr 1988 wird – mit Ausnahme von primär zu
bestrahlenden Patientinnen – die Stadieneinteilung (Staging) nicht mehr klinisch, sondern
chirurgisch (d.h. postoperativ) durchgeführt. Diese chirurgische Stadieneinteilung setzt eine
Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie und Lymphonodektomie (LNE) voraus. Die
Ausdehnung der Operation ist abhängig von den Prognosefaktoren histologischer Subtyp,
Infiltration ins Myometrium und Differenzierungsgrad des Tumors, sowie von individuellen
Risikofaktoren der Patientin [23].
4
Stadieneinteilung nach FIGO:
Abb. 2
Stadieneinteilung nach FIGO, gültig bis 31.12.2009;
nach Creasman, Odicino et al 2006, 26th Volume of Annual Report, Carcinoma of the corpus uteri.
Staging uterine cancer. Primary tumor and metastases (FIGO) [18]
5
Tab. 2
Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009, modifiziert nach Löning [50]
Stadium
Tumorausbreitung
TNM
FIGO
T1
I
Tumor auf Corpus uteri begrenzt
T1a
IA
Tumor auf Endometrium begrenzt
T1b
IB
Tumor infiltriert maximal die innere Hälfte des Myometriums
T1c
IC
Tumor infiltriert mehr als die innere Hälfte des Myometriums
T2
II
Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus
T2a
IIA
Lediglich endozervikaler Drüsenbefall
T2b
IIB
Invasion des Zervixstromas
T3 od. N1
III
Lokale und/oder regionäre Ausbreitung
T3a
IIIA
Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe oder Tumorzellen in
Peritonealzytologie
T3b
IIIB
Vaginalbefall
N1
IIIC
Befall von pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
T4
IVA
Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut
M1
IVB
Fernmetastasen
Am 1. Januar 2010 wurde eine neue TNM/FIGO-Klassifikation für das Endometriumkarzinom eingeführt. In der Kategorie T1/I gibt es wesentliche Änderungen. Die bisherigen
Kategorien T1a/IA und T1b/IB werden zu T1a/IA zusammengefasst und die bisherige
Kategorie T1c/IC wird zu T1b/IB. Die frühere Kategorie T2a/IIA mit einer Infiltration der
endozervikalen Drüsen, nicht jedoch des zervikalen Stromas, entfällt. Diese Kategorie wird in
der Kategorie T1/I subsumiert. Die bisherige Kategorie T2b/IIB mit Nachweis der Infiltration
ins Stromas der Cervix uteri wird zu T2/II. Neu ist ebenfalls die Kategorie T3c/III, die
nunmehr die Metastasierung in regionäre Lymphknoten mit berücksichtigt. T3c1/IIIC1
beinhaltet die Metastasierung in pelvine und T3c2/IIIC2 die Beteiligung der paraaortalen
Lymphknoten mit oder ohne gleichzeitige pelvine Lymphknotenmetastasierung. Alternativ
kann im TNM-System die Metastasierung in regionäre Lymphknoten als N1 verschlüsselt
werden.
In Übereinstimmung zur bisherigen Klassifikation sind als regionäre Lymphknoten (Lnn.) die
parazervikalen, parametranen, hypogastrischen Lymphknoten, die Lnn. iliacae communes und
Lnn. iliacae externae, die Lymphknoten präsakraler und lateral-sakraler Lokalisation sowie
die paraaortalen Lymphknoten definiert. Die geforderte Mindestanzahl entfernter/untersuchter
Lymphknoten wird mit 10 angegeben. Wird diese Zahl nicht erreicht und sind die
untersuchten Lymphknoten tumorfrei, soll trotzdem pN0 klassifiziert werden [37].
6
Tab. 3
Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010 modifiziert nach Horn [37]
Stadium
Tumorausbreitung
TNM
FIGO
T1
I
T1a
IA
Tumor begrenzt auf Corpus uteri
Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die
Hälfte des Myometriums
T1b
IB
Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums
T2
II
Tumor infiltriert das Stroma der Cervix uteri, breitet sich aber nicht
jenseits des Uterus aus
T3 od. N1
III
lokale und/oder regionäre Ausbreitung, wie nachfolgend
beschrieben
T3a
IIIA
Tumor befällt Serosa des Corpus uteri und/oder die Adnexe
(direkte Ausbreitung oder Metastase)
T3b
IIIB
Vaginalbefall und/oder Befall der Parametrien
(direkte Ausbreitung oder Metastase)
T3c od. N1
IIIC
Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten
T3c1
IIIC1
Metastasen in Beckenlymphknoten
T3c2
IIIC2
Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit/ohne Metastasen in
Beckenlymphknoten
T4
IV
Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut
1.4 Histologie:
Das Endometriumkarzinom wird in das endometrioide Typ I Karzinom und in das nichtendometrioide Typ II Karzinom unterteilt. Das Typ I Endometriumkarzinom ist
östrogenabhängig und bildet sich aus der atypischen Endometriumhyperplasie. Molekulargenetische Eigenschaften sind Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Mutationen im PTENund K-ras-Gen. Der typische Vertreter des Typ I Karzinoms ist das endometrioide
Endometriumkarzinom,
welches
häufig
mit
plattenepithelialer
Differenzierung
vergesellschaftet ist. Wichtige Varianten des endometrioiden Endometriumkarzinoms sind
das sekretorische und das villoglanduläre Karzinom. Das Typ I Endometriumkarzinom gilt als
prognostisch günstig.
Dem gegenüber steht das prognostisch ungünstige Typ II Endometriumkarzinom, welches
sich östrogenunabhängig, meist aus atrophem Endometrium, herausbildet und Mutationen im
p53-Tumorsuppressor-Gen zeigt. Vertreter des Typ II Endometriumkarzinoms sind das seröse
7
und das klarzellige Karzinom. In 90% wird das p53-Tumorsuppressor-Gen exprimiert. Als
Vorläuferläsion gilt das endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC) [69]. Das onkologische
Verhalten der Typ II Endometriumkarzinome
mit
hoher Malignität und frühzeitiger
Metastasierung ist dem der Ovarialkarzinome sehr ähnlich. Das seröse Endometriumkarzinom
ist dem serösen Ovarialkarzinom auch histomorphologisch ähnlich. Die operative und
adjuvante Therapie des serösen und klarzelligen Endometriumkarzinoms orientiert sich daher
an der des Ovarialkarzinoms [27].
Zusätzlich können die im Rahmen hereditärer Syndrome auftretenden Endometriumkarzinome als Typ III abgegrenzt werden (BRCA-1-Syndrom, HNPCC-Syndrom, CowdenSyndrom).
Systematik der Tumortypisierung nach WHO-Klassifikation von 2003:
Endometrioides Adenokarzinom:
8380/3
Varianten:
Mit plattenepithelialer Differenzierung:
8570/3
Villoglanduläres endometrioides Adenokarzinom:
8262/3
Ziliarzelliges endometrioides Adenokarzinom:
8383/3
Sekretorisches endometrioides Adenokarzinom:
8382/3
Muzinöses Adenokarzinom:
8480/3
Seröses Adenokarzinom:
8441/3
Klarzelliges Adenokarzinom:
8310/3
Gemischtzelliges Adenokarzinom:
8323/3
Kleinzelliges Karzinom:
8041/3
Das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung beinhaltet sowohl
das Adenokankroid (gut differenzierte glanduläre Komponente, reife plattenepithelial
differenzierte Areale) als auch das adenosquamöse Karzinom (schlecht differenzierte
glanduläre Komponente, schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale). Auf diese
Unterscheidung wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation verzichtet.
8
Das gemischtzellige Adenokarzinom besteht aus Anteilen mit Typ I Charakter und solchen
mit Typ II Eigenschaften. Dabei ist die umfassende Bedeutung des Typ II Anteils noch
ungeklärt, ab 25% korreliert er mit einer schlechten Prognose [7].
Grading-Regeln nach aktueller WHO-Klassifikation [7]:
Endometrioides
Adenokarzinom
(einschließlich
aller
Varianten)
und
muzinöse
Adenokarzinome: Grading erfolgt nach den Anteilen nicht-plattenepithelialer solider
Strukturen (Areale mit plattenepithelialer Differenzierung und sog. Morula werden nicht
berücksichtigt). Bei Vorhandensein von „bizarren“ Kernatypien erhöht sich das Grading um
eine Stufe.
Grad 1:
<= 5% solide Tumoranteile
Grad 2:
6-50% solide Tumoranteile
Grad 3:
>50% solide Tumoranteile
Seröses und Klarzelliges Adenokarzinom:
ex definitione G3
Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome:
ex definitione G4
Kein Grading für übrige Tumortypen, da Aussagekraft unklar.
Daneben existiert auch ein Modell für ein binäres Grading beim Endometriumkarzinom, in
welchem die Tumore anhand von prozentualem Anteil solider Strukturen, Invasionsmuster
und dem Vorhandensein von Nekrosen in „low grade“ und „high grade“ eingeteilt werden.
Demnach ist ein Endometriumkarzinom als „high grade“ einzustufen, wenn mindestens 2 der
folgenden 3 Kriterien erfüllt werden [46]:
• mehr als 50 % solide Tumoranteile,
• diffuses, infiltratives Wachstum
• das Vorhandensein von Tumorzellnekrosen
1.5 Metastasierung:
Die Metastasierung des Endometriumkarzinoms erfolgt vorrangig lymphogen, d.h. entlang
der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Häufig sind Scheidenmetastasen und inguinale
Metastasen über das Ligamentum teres. Metastasen in Leber und Lunge treten erst viel später
auf. Das Typ II Karzinom metastasiert schon früh in die Bauchhöhle und gleicht dann in
seinem Metastasierungsmuster dem Ovarialkarzinom [44].
9
Abb. 3
Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom, modifiziert nach: Gynäkologie und
Geburtshilfe, Springer-Verlag, 2te Auflage, Seite 242 [64]
1.6 Therapie
1.6.1 Operative Therapie
Beim primären Endometriumkarzinom ist die operative Therapie die Methode der Wahl. Bei
inoperablen Patientinnen besteht die Indikation zur primären Strahlentherapie, welche in der
Regel aus perkutaner Radiatio und Brachytherapie (Afterloading) besteht [23].
Grundprinzipien der Operation:
• Spülzytologie aus dem Douglasraum, den paracolischen Rinnen und dem
subdiaphragmatischen Raum. Wenn vorhanden, zytologische Untersuchung des
Aszites
• Abdominelle Hysterektomie, ggf. Schnellschnitt zur Beurteilung von Tumorgröße und
Invasionstiefe bzw. tumorfreier Distanz
• Makroskopische
Beurteilung
der
pelvinen
und
paraaortalen
Lymphknoten
(intraoperatives Staging)
• Evtl. Entscheidung zur Lymphonodektomie an Hand von Prognoseparametern
Stadiengerechte Operation nach alter FIGO-Klassifikation [23]:
10
• Stadium Ia und Ib:
Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Lymphonodektomie abhängig
von Risikofaktoren.
• Stadium Ic:
Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,
ggf. auch paraaortal
• Stadium IIa, IIb:
Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine
Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal
• Stadium IIIa:
Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine
Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal
• Stadium IIIb:
je nach Befund, Operabilität und Allgemeinzustand der Patientin:
o (erweiterte, radikale) abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie bds.,
partielle/totale Kolpektomie, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal,
oder
o Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der
Vagina, oder
o primäre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung.
• Stadium IIIc:
Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,
ggf. auch paraaortal
• Stadium IVa:
Homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, bei isoliertem Befall von
Blase und/oder Rektum: vordere und/oder hintere Exenteration
• Stadium IVb:
Wenn überhaupt, kombinierter Einsatz verschiedener Behandlungsmodalitäten
(Operation, Bestrahlung, Chemotherapie)
In der aktuellen S2k-Leitlinie wird die Lymphonodektomie in den FIGO Stadien Ia/b bei
einem Grading von 1 oder 2 als fakultativ angesehen [23]. Im Stadium I kann auf eine
Lymphonodektomie verzichtet werden, wenn folgende Bedingungen gegeben sind [44] [56]:
• endometrioides Karzinom mit und ohne plattenepitheliale Differenzierung
11
• FIGO Stadium Ia/b
• Differenzierungsgrad G1/2
• Tumordurchmesser in der Uteruswand kleiner 2 cm.
Dabei soll die Lymphonodektomie den aktuellen Leitlinien zufolge nicht als „Sampling“
(unsystematische Entnahme einzelner, klinisch auffälliger Lymphknoten) erfolgen, sondern
systematisch durchgeführt werden und die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten bis zum
Nierenstiel einbeziehen. Es sollen mindestens 15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten
entfernt werden. Inwiefern die Lymphonodektomie zusätzlich zum diagnostischen auch einen
therapeutischen Wert hat, ist noch immer umstritten.
Ist durch die präoperative fraktionierte Abrasio ein seröses oder klarzelliges Karzinom
gesichert worden, sollte zusätzlich die Omentektomie sowie die Entnahme multipler
Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) erfolgen [23].
1.6.2 Adjuvante Therapie:
Für die adjuvante Therapie gibt es je nach Tumor und Ausmaß der Operation die Möglichkeit
der intravaginalen Brachytherapie (synonym: Afterloading, Kontaktbestrahlung) oder der
perkutanen Bestrahlung des kleinen Beckens [23].
Außer im Stadium Ia/G1 und G2 des endometrioiden Endometriumkarzinoms sollten alle
Frauen eine Brachytherapie des Scheidenstumpfes erhalten. Die Kontaktbestrahlung senkt die
Zahl der Rezidive im Scheidenstumpfbereich. Die Überlebensraten sind allerdings nicht
schlechter, wenn die Bestrahlung erst bei Auftreten eines Rezidivs erfolgt. Bei adäquat
operierten Patientinnen bringt die perkutane Radiatio keinen Vorteil hinsichtlich des
Überlebens. Es besteht allgemeiner Konsens sie nur dann durchzuführen, wenn eine
notwendige Lymphonodektomie unterlassen wurde, metastatisch befallene Lymphknoten
vorliegen oder das Karzinom lokal nicht im Gesunden entfernt wurde [44].
Der Nutzen einer Chemotherapie beim Endometriumkarzinom ist noch nicht abschließend
geklärt.
In
niedrigen
Stadien
scheint
die
adjuvante
Chemotherapie
des
Endometriumkarzinoms keinen überzeugenden Effekt zu haben, in höheren Tumorstadien
gibt es jedoch Belege für einen Zusatznutzen dieser Therapie. In einer Studie mit Patientinnen
mit optimal operierten Endometriumkarzinom der Stadien III und IV (keine hämatogenen
Metastasen) konnte ein Vorteil durch eine postoperative Chemotherapie (Adriamycin plus
Cisplatin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost
nachgewiesen werden. Dieser Effekt war auch bei Typ II Karzinomen zu verzeichnen. Durch
die postoperative Chemotherapie wurde im Vergleich zur postoperativen Radiotherapie das
progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben signifikant verbessert [66]. Auch
12
andere Studien mit fortgeschrittenen Karzinomen zeigten, dass eine postoperative
Chemotherapie mindestens genauso wirksam [51] oder sogar besser wirksam als eine
postoperative perkutane Strahlentherapie sein kann [71]. Hier liegen bisher aber nur wenig
belastbare Daten vor, weitere Studien sind dringend indiziert. Dies gilt insbesondere für die
Endometriumkarzinome mit hohem Risiko [22]. Es ist bemerkenswert, dass nach adjuvanter
Chemotherapie weniger Fernmetastasen, jedoch mehr Lokalrezidive auftreten. Bei der
postoperativen Strahlentherapie findet sich ein umgekehrtes Verhältnis. Daher liegt es nahe,
für entsprechende Risikofälle eine adjuvante sequenzielle Radio-Chemo- bzw. ChemoRadiotherapie einzusetzen [44]. In einer 2010 veröffentlichten Arbeit wurden die Daten
zweier randomisierter Studien (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 und MaNGO ILIADE-III),
welche die sequentielle postoperative Chemotherapie zusätzlich zur postoperativen
Radiotherapie mit der alleinigen postoperativen Radiotherapie bei Patienten mit erhöhtem
Risiko miteinander vergleichen, gepoolt und mit dem Ziel einer höhere statistischen
Aussagekraft ausgewertet. Darin zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben für
die Patientinnen, welche bei hohem Risiko zusätzlich zur postoperativen Bestrahlung eine
Chemotherapie erhielten. Jedoch gehörte die Lymphonodektomie in diesen Studien nicht zur
operativen Standardprozedur [36].
Eine adjuvante endokrine Therapie mit hochdosierten Gestagenen hat keinen gesicherten
Nutzen [23].
Empfehlungen zur adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom:
Nach
Hysterektomie
mit
bilateraler
Adnexexstirpation
und
mit
Lymphonodektomie (15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten):
• pT1a G1/2, pT1b G1; pN0: Keine adjuvante Therapie
• pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2; pN0: Brachytherapie der Vagina
• pT3, pT4; pN0 sowie alle pN1:
Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie
• Seröse und klarzellige Karzinome:
Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie
Adjuvante Therapie nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation,
ohne systematische Lymphonodektomie:
• pT1a G1/2 und pT1b G1 Nx/cN0: Keine adjuvante Therapie
13
systematischer
• pT1b G2 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina
Falls ein komplettes operatives Staging nicht möglich ist:
• pT1a G3, pT1b G3 Nx/cN0:
Brachytherapie der Vagina, zusätzliche Teletherapie kann erwogen werden
• pT1c, pT2 Nx/cN0: Teletherapie ± Brachytherapie
• pT3/pT4a Nx/cN0 sowie alle cN1:
Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie
• Seröse und klarzellige Karzinome:
Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie
Modifiziert nach Emons [23].
1.6.3 Palliative Therapie
Eine endokrine Therapie mit Gestagenen oder Tamoxifen ist indiziert, wenn bei einem
Rezidiv oder bei Metastasen eines progesteronrezeptorpositiven Endometriumkarzinoms eine
Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr möglich sind. Bei Progress unter
endokriner Therapie und bei progesteronrezeptornegativen Endometriumkarzinomen besteht
die Indikation für eine palliative Chemotherapie. Wirksame Substanzen sind Adriamycin,
Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel und Docetaxel. Bisher konnte für eine palliative Chemotherapie beim Endometriumkarzinom bezüglich Lebensqualität und Symptomkontrolle kein
Vorteil gegenüber der alleinigen symptomatischen Behandlung nachgewiesen werden [23].
1.7 Prognose:
Die Fünfjahresüberlebensrate beim Endometriumkarzinom beträgt für alle Stadien 81%.
Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen gelten dabei als härtester Prognosefaktor
bezüglich des Überlebens.
14
Tab. 4
5-Jahres-Überlebensraten nach Creasman et al. 2001, zitiert nach Baltzer [8]
5-Jahres-Überlebensraten
Grading
Tumorstadium
G1
G2
G3
I
92%
86,9%
74%
II
85,7%
76,3%
58,1%
III
75,6%
63,5%
40,4%
IV
31,4%
25,7%
10%
Tab. 5
Rückfallraten (Lokalrezidiv, Fernmetastasen) nach Laffarque et al. 1999, zitiert nach Baltzer [8]
Grading
Rückfallrate
G1
3-13%
G2
8-15%
G3
21-41%
1.8 Nachsorge:
Die Nachsorge erfolgt rein klinisch und symptomorientiert. Die meisten Rezidive entstehen
im Bereich des Scheidenstumpfes, 80% in den ersten beiden Jahren. Sie können bei einer
rektovaginalen Untersuchung erkannt werden. Eine weiterführende bildgebende Diagnostik
ist nur bei symptomatischen Patientinnen erforderlich. 50% der Rezidive sind durch
Operation und/oder Bestrahlung heilbar. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine apparative
oder laborchemische Überwachung und damit eine Frühdiagnostik von Metastasen die
Überlebensraten verbessern [44], [24].
1.9 Screening
Bisher gibt es kein Screeningverfahren, welches in der Lage ist, die Sterblichkeit am
Endometriumkarzinom zu senken. Sowohl zytologische Abstriche als auch die vaginale
Sonografie sind bezogen auf eine asymptomatische Population zu ungenau. Wichtiger
erscheint deshalb die Aufklärung und Information von Patientinnen, die zur Verbesserung der
Früherkennung von Endometriumkarzinomen bei einer irregulären bzw. postmenopausalen
Blutung unbedingt eine gynäkologische Untersuchung durchführen lassen sollten [5].
15
1.10 Prävention und Prophylaxe:
Im Mittelpunkt der Prävention von Typ I Karzinomen steht die Ausschaltung einer längeren,
unopponierten Östrogenwirkung. Wegen des großen Einflusses auf den Östrogenstoffwechsel
besitzt die Einhaltung eines normalen Körpergewichtes und die Verhinderung eines
metabolischen Syndroms in allen Lebensabschnitten besondere Bedeutung auch für die
Entwicklung von Endometriumkarzinomen. Eine medikamentöse Prophylaxe scheint mit dem
selektiven Östrogenrezeptormodulator Raloxifen möglich zu sein, da Raloxifen eine
antagonistische östrogene Wirkung am Endometrium entfaltet [44].
16
2 Fragestellung
Im Rahmen dieser Arbeit sollen folgende Fragen beantwortet werden:
Frage 1: Ist es gerechtfertigt, bei Patientinnen mit „low risk“ Endometriumkarzinom auf die
systematische Lymphonodektomie zu verzichten?
Da Patientinnen mit „low risk“ Endometriumkarzinom (FIGO-Stadien IA/IB, G1/2,
Tumorgröße bis 2 cm, endometrioide Histologie) nur selten befallene Lymphknoten haben
und insgesamt eine sehr gute Prognose besitzen, ist die Lymphonodektomie in diesen Stadien
gemäß den „interdisziplinären Sk-2 Leitlinien für Diagnostik und Therapie beim
Endometriumkarzinom“ fakultativ. An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden solche Patientinnen demnach nicht
lymphonodektomiert. Da eine Zuordnung der Patientinnen zu „low risk“ intraoperativ nicht
immer möglich ist, gibt es eine Reihe von „low risk“ Patientinnen, welche trotzdem
lymphonodektomiert wurden. So ist es möglich beide Gruppen miteinander zu vergleichen.
Frage 2: Profitieren Patientinnen mit prä- bzw. intraoperativ auf den Uterus beschränktem
Endometriumkarzinom, bei denen der Operateur sich zu einer Lymphonodektomie
entschieden hat, von einer zusätzlichen paraaortalen Lymphonodektomie?
Die FIGO empfiehlt seit 1988 die komplette retroperitoneale Lymphonodektomie (sowohl
pelvin als auch paraaortal). An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden demgegenüber den Patientinnen im
Rahmen der Operation vorwiegend die pelvinen Lymphknoten entfernt. Erst seit ca. 2002 ist
die
operative
Standardprozedur
beim
Endometriumkarzinom
um
die
paraaortale
Lymphonodektomie ergänzt worden. In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob sich das
Outcome der Patientinnen durch die zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie signifikant
verbessert hat.
Frage 3: Ist die Tumorfreie Distanz ein besser geeigneter Parameter als die Infiltrationstiefe
bezüglich der Entscheidung für bzw. gegen eine Lymphonodektomie?
Einige Arbeiten haben bereits gezeigt, dass die Tumorfreie Distanz eine höhere prognostische
Aussagekraft besitzt als die prozentuale Infiltrationstiefe. Es soll überprüft werden, ob diese
Ergebnisse an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der
Universitätsmedizin Greifswald bestätigt werden können.
17
3 Material und Methoden
3.1 Datenerhebung
Für die Analyse wurden Patientinnen berücksichtigt, die zwischen 1995 und 2007 an der
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin
Greifswald an einem Endometriumkarzinom operiert wurden. Bei den meisten Patientinnen
wurde aufgrund von irregulären Blutungen eine Hysteroskopie in Verbindung mit einer
fraktionierten Abrasio durchgeführt.
Bei Tumorverdacht im Abradat erfolgte die primäre chirurgische Therapie des
Endometriumkarzinoms, soweit der Allgemeinzustand der Patientinnen dies zuließ. Die
Operation erfolgte gemäß den FIGO-Empfehlungen von 1988. Die Hysterektomie sowie
Adnexektomie beidseits wurden bei jeder Patientin durchgeführt wurde. Die Entscheidung für
bzw. gegen eine Lymphonodektomie wurde dabei sowohl von den Risikofaktoren als auch
vom körperlichen Zustand der Patientinnen abhängig gemacht. Die Bestimmung des
histologischen Subtyps sowie des Differenzierungsgrades erfolgte gemäß den „WHOEmpfehlungen für Tumore des weiblichen Genitaltraktes“ aus dem Jahre 1993 und wurde
vom Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt.
Bei den Patientinnen wurden retrospektiv folgende Parameter mit Hilfe der Patientenakten
bestimmt: Operationsdatum, Alter zum Zeitpunkt der Operation, Stadieneinteilung nach
FIGO und TNM (alte Version, gültig bis 31.12.2009), Grading, Blut- und Lymphgefäßbefall,
histologischer Tumortyp, Infiltrationstiefe ins Myometrium in Prozent, Infiltrationstiefe ins
Myometrium in mm, Myometriumdicke in mm, Tumorfreie Distanz (von der Serosa bis zum
Punkt der tiefsten Infiltration) in mm, Tumorgröße in mm, größter Tumordurchmesser in mm,
Lymphknotenstatus, adjuvante Therapie (Afterloading, Perkutane Radiatio, Chemotherapie),
rezidiv-/metastasenfreies Überleben und Überlebenszeit.
Da die Tumorfreie Distanz am Präparat nicht immer direkt bestimmt wurde, erfolgte die
Berechnung der Tumorfreien Distanz zum Teil ausgehend von folgendem theoretischen
Modell: Wandstärke – Infiltrationstiefe = Tumorfreie Distanz.
Patientinnen mit folgenden Kriterien wurden aus der Studie ausgeschlossen:
• andere Tumorentitäten (z.B. Maligner Müllerscher Mischtumor, Karzinosarkome)
• Tumorstadien > pT1 sowie M1
• nicht primär operativ behandelte Patientinnen
• Primäre operative Versorgung an einem anderen Klinikum
18
• gynäkologische Zweitkarzinome (wenn sich die adjuvante Therapie dadurch von den
allgemeinen Empfehlungen für Endometriumkarzinome unterschied bzw. die
Patientinnen im Nachbeobachtungszeitraum an einem gynäkologischen
Zweitkarzinom verstorben sind).
Je nach histologischem Befund wurden die Patienten einem bestimmten Typ des
Endometriumkarzinoms
endometrioide
zugeordnet.
Typ I
Endometriumkarzinom
(östrogenabhängig)
mit
seinen
beinhaltet
Unterformen
dabei
das
(endometrioid
mit
plattenepithelialer Differenzierung, villoglandulär, sekretorisch und Flimmerepithelkarzinom)
sowie das muzinöse Endometriumkarzinom. Typ II (östrogenunabhängig) umfasst das seröse
und klarzellige Endometriumkarzinom. Typ III (östrogenunabhängig) beschreibt die
Endometriumkarzinome, die im Rahmen eines genetisch bedingten Karzinomsyndroms
auftreten (HNPCC, BRCA). Meist handelt es sich hierbei ebenfalls um endometrioide
Endometriumkarzinome. Da die vorliegende Stichprobe nur eine Patientin mit Typ III
Endometriumkarzinom
enthielt,
wurde
diese
gemeinsam
mit
den
Typ
I
Endometriumkarzinomen ausgewertet. Auch die beiden Patientinnen mit Carcinofibromen
wurden in der Gruppe der Typ I Patientinnen ausgewertet.
Da in vielen älteren pathologischen Berichten der genaue Tumorsubtyp nur unzureichend
klassifiziert wurde, sind alle Karzinome noch einmal mit Hilfe des pathologischen Institutes
der Universitätsmedizin Greifswald gemäß den aktuellen WHO-Kriterien eingeordnet
worden.
Die Tumorgröße wurde meist in 3 Dimensionen bestimmt, von denen der größte Durchmesser
ausgewählt wurde.
Als „low risk“ Endometriumkarzinome wurden Karzinome mit folgende tumorbiologischen
Eigenschaften bezeichnet: pT1a/b (nach alter TNM/FIGO-Klassifikation), endometrioide
Histologie, Tumorgröße bis 2 cm. Die übrigen Karzinome wurden als „high risk“
Endometriumkarzinome bezeichnet (Vgl. [56]).
Als pelvine Lymphknoten gelten die Lymphknoten folgender Stationen: Lnn. iliaci comm. lat.
rechts und links, Rosenmüller-Lymphknoten (Lymphknoten am Eingang zum Femoralkanal),
Lnn. iliaci ext. rechts und links und Lnn. obt. rechts und links. Auch die Lymphknoten
folgender Stationen wurden den pelvinen Lymphknoten zugeordnet: sakral, (prä-)peritoneal,
Lig. infundibulum pelvis. Als paraaortale Lymphknoten gelten die Lymphknoten entlang der
Aorta bis zum Nierenstiel.
19
Bezüglich de Metastasierung wurde zwischen Mx und M1 unterschieden, da eine StagingUntersuchung in Hinblick auf Fernmetastasen beim Endometriumkarzinom nicht vorgesehen
ist und Mx demnach eine treffendere Bezeichnung ist als M0.
Die Daten wurden mit Hilfe der Patientinnen- und Poliklinikakten der Klinik und Poliklinik
für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald erhoben. Angaben
zur adjuvanten Strahlentherapie erfolgten zusätzlich mit Hilfe der Abteilung für
Strahlentherapie des Medizinischen Versorgungszentrums (MVZ) Greifswald.
Auch Patientinnen, die zur Tumornachsorge nicht in die Klinik und Poliklinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald kamen, wurden durch
Fragebögen an den jeweiligen Hausarzt oder niedergelassenen Gynäkologen erfasst
(Fragebogen im Anhang).
Als Lokalrezidiv galten Rezidive im Bereich des Scheidenstumpfes und des kleinen Beckens.
Alle anderen Formen wurden als Fernmetastase eingeordnet. Die Nachsorge beim
Endometriumkarzinom erfolgt symptomorientiert. Als Zeitpunkt des Eintretens eines
Rezidivs oder von Fernmetastasen gilt deshalb das erste zurückverfolgbare Auftreten von
Symptomen bzw. die erste apparative Diagnostik, die einen Verdacht auf ein Rezidiv oder
Fernmetastasen ergibt.
Patientinnen wurden auch dann als „am Endometriumkarzinom verstorben“ klassifiziert,
wenn ihr Tod therapieassoziiert war, z.B. beim perioperativen Eintritt eines tödlichen
Myokardinfarkts bzw. einer tödlichen Lungenarterienembolie.
Die Daten wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel®
zusammengetragen.
3.2 Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SAS® Version 9 bzw.
SAS® Enterprise Version 4.
Zum Vergleich der unterschiedlichen operativen Verfahren wurden die Patientinnen anhand
des verwendeten Operationsverfahrens in Gruppen eingeteilt. Die Vergleichbarkeit der
gebildeten Gruppen hinsichtlich biographischer und tumorbiologischer Grundparameter
wurde mittels Fishers exaktem Test für kategoriale Werte und dem Wilcoxon- bzw. KruskalWallis-Test für stetige Parameter untersucht. Rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben
der verschiedenen Patientengruppen wurden anschließend mittels Kaplan-Meier-Schätzung
bestimmt. Zum Vergleich von Überlebenszeiten verschiedener Gruppen diente der log-rankTest.
20
Es
wurden
zunächst
Patientinnen
untersucht,
welche
an
einem
„low
risk“
Endometriumkarzinom erkrankt waren. Hierbei wurden die beiden Operationsverfahren mit
und ohne Lymphonodektomie miteinander verglichen.
Im Anschluss daran wurden alle lymphonodektomierten Patientinnen („low risk“ und „high
risk“ Endometriumkarzinom) in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie und eine
Gruppe mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie unterteilt und hinsichtlich ihrer
tumorbiologischen Parameter und ihrer errechneten Überlebenszeiten miteinander verglichen.
Signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientinnengruppen hinsichtlich einiger
grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter Parameter gaben jedoch Anlass zu
einer erweiterten Analyse, für deren Durchführung die lymphonodektomierten Patientinnen in
klinisch
relevante
Subgruppen
eingeteilt
wurden
(Patientinnen
mit
Typ
I
Endometriumkarzinom; Patientinnen mit „high risk“ Endometriumkarzinom).
In einem weiteren Schritt wurden bestimmte Charakteristika auf ihre prognostische
Bedeutung für den klinischen Verlauf von Patientinnen mit Endometriumkarzinom im
Stadium pT1 untersucht. Zunächst wurde eine univariate Analyse für folgende Charakteristika
durchgeführt: Myometriuminfiltration, Tumorfreie Distanz, Tumorgröße, Blutgefäßbefall,
Lymphgefäßbefall, Tumortyp, Risiko („low risk“ vs. „high risk“) und Lymphknotenstatus.
Diese Charakteristika wurden auf ihre prognostische Bedeutung für folgende klinischen
Endpunkte untersucht: Tod am Endometriumkarzinom, Lokalrezidiv und Fernmetastasen.
Die univariate Analyse potenzieller Prognoseparameter erfolgte mittels Odds Ratio und
Fishers exaktem Test zur Ermittlung des p-Wertes. Die Betrachtung wurde zunächst für alle
Patientinnen, im Anschluss daran für die Subgruppen der Patientinnen mit Typ I
Endometriumkarzinom und mit Typ II Endometriumkarzinom durchgeführt.
Im Rahmen einer univariaten Analyse bleiben eventuelle Abhängigkeiten der untersuchten
Parameter hinsichtlich ihrer Auswirkung auf den beobachteten Endpunkt unerkannt. Mit einer
statistisch aufwändigen multivariaten Analyse wurde deshalb versucht, unabhängige
Prognosefaktoren für die genannten Endpunkte zu isolieren. Für die multivariate Analyse
potenzieller Prognoseparameter wurden Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden
mit abbauenden Verfahren für 3 bzw. 5 Nachbarn verwendet, die von Herrn Dr. Wodny vom
Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald erstellt wurden.
Diese Methodik zählt zu den algebraischen Verfahren und untersucht, welche
Parameterkombinationen es mit der kleinstmöglichen Fehleranzahl ermöglichen, Patienten
mit unbekannter Gruppenzugehörigkeit vorab definierten Gruppen zuzuordnen. Dabei können
unterschiedlich viele benachbarte Werte zur Entscheidungsfindung hinzugezogen werden.
21
Aufgrund der hohen Anzahl von fehlenden Daten (missing values) in der Stichprobe wurde
zunächst anhand von Skalarprodukten analysiert, auf welche Parameter bei der Analyse
verzichtet werden muss, um eine möglichst hohe Anzahl von vollständigen Datensätzen zu
erhalten. Diese Analyse erfolgte mit einem eigens entwickelten Programm von Herrn Dr.
Jäger vom Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald. Die
Gesamtstichprobe wurde so von 217 auf 114 reduziert.
Die Erstellung von Diagrammen erfolgte ebenfalls mit SAS® Enterprise Version 4.
3.3 Methodenkritik
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Arbeit. Der Großteil der
zusammengetragenen
Informationen
ist
durch
Aktendurchsicht
erstanden.
Nicht
dokumentierte Daten konnten somit zum größten Teil nicht mehr ermittelt werden und gingen
als „Missing Data“ in die Tabelle ein. Der Einteilung der Tumore in verschiedene
histologische Subgruppen liegen keine konkreten Messwerte sondern die subjektive
Einschätzung des befundenden Pathologen zugrunde. Sobald ein Endometriumkarzinom
seröse bzw. klarzellige Anteile aufwies, wurde es unabhängig vom prozentualen Anteil als ein
solches gewertet.
Gemäß den aktuellen Leitlinien wurde bei fast alle Patientinnen eine fraktionierte Abrasio im
Rahmen der Diagnostik durchgeführt, bei welcher ein Teil des Tumors unter Umständen
bereits entfernt wurde. Somit kann die gemessene Tumorgröße am Operationspräparat kleiner
als die ursprüngliche Größe sein.
Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf den Zeitraum von 1995 bis 2007. Die in
dieser Zeit erfolgten Änderungen der Datendokumentation (Wechsel der befundenden
Pathologen, verbesserte Dokumentation in den Akten, ausführlichere pathologische Berichte)
fließen als mögliche Fehlerquelle in die Datenauswertung ein. Des Weiteren ist in diesem
Zeitraum ein Wechsel der operativen Standardprozedur erfolgt. Seit 2002 wurde in
zunehmendem Maße zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie auch die paraaortale
Lymphonodektomie durchgeführt. Vermutlich wurden jedoch gerade im Übergangsstadium
vermehrt die Patienten mit schlechterer Prognose ausführlicher lymphonodektomiert als
solche mit günstiger Prognose (selection bias). Auch das Vorgehen, die Tumorgröße am
Operationspräparat in die Entscheidung für oder gegen eine Lymphonodektomie einfließen zu
lassen, hat sich erst im Laufe der letzten Jahre etabliert.
22
In der vorliegenden Arbeit sind historische Veränderungen der operativen Praxis die
Grundlage für einen Vergleich verschiedener operativer Verfahren. Da sich jedoch nicht
ausschließlich die operative Praxis, sondern auch andere äußere Einflussgrößen (s. o.)
geändert haben, sind die Patientengruppen hinsichtlich der untersuchten tumorbiologischen
Eigenschaften nicht homogen. Auch hier wird die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschränkt.
Eine weitere Störgröße ist der Umstand, dass bei manchen Patienten eine Lymphonodektomie
trotz Indikation aufgrund von patientenbezogenen Gründen (Adipositas per magna, erhöhte
Blutungsneigung, erhöhtes operatives Risiko) nicht durchgeführt werden konnte. Diese
Patienten hatten schon von vorn herein eine schlechtere Prognose.
Die Tumorfreie Distanz wurde an vielen dieser Arbeit zu Grunde liegenden pathologischen
Präparaten nicht direkt gemessen, sondern nachträglich durch eine Rechenoperation aus den
zur Verfügung stehenden Messwerten „Wanddicke“ und „Infiltration ins Myometrium“
bestimmt. Allein durch die Tatsache, dass diese beiden Parameter nicht notwendigerweise an
einer identischen Stelle im Präparat gemessen wurden, musste bereits eine relativ große
methodische Schwankungsbreite um den nicht mehr ermittelbaren wahren Wert in Kauf
genommen werden. In der Literatur wird die Bestimmung der tumorfreien Distanz am
Präparat als weniger fehlerbehaftet und besser reproduzierbar als die Bestimmung der
Infiltrationstiefe beschrieben. Da in dieser Arbeit die tumorfreie Distanz in der Mehrzahl der
Fälle berechnet wurde, fand
dieser potentielle Vorteil im Studiendesign wenig
Berücksichtigung.
Da die Prognose des Endometriumkarzinoms nach einer Operation in einem niedrigen
Tumorstadium sehr gut ist, ist auch bei langen Nachbeobachtungzeiten mit einer geringen
Anzahl von Rezidiven oder karzinombedingten Todesfällen zu rechnen. Daher sind große
Patientenkollektive zur Beurteilung von Parametern hinsichtlich ihrer prognostischen
Aussagekraft notwendig. Die Patientenzahl, die für die vorliegende Arbeit berücksichtigt
werden konnte, beträgt jedoch nur 217. Hinzu kommt, dass nicht alle recherchierten
Patientinnen bei der Bestimmung aller Prognoseparameter berücksichtigt werden konnten, da
einige tumorbiologische Eigenschaften trotz intensiver Aktendurchsicht nicht dokumentiert
waren.
23
4 Ergebnisse
4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv
In der vorliegenden Arbeit wurden die Unterlagen von über 350 am Endometriumkarzinom
operierten Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der
Universitätsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von 1995 - 2007 analysiert. In diesem
Kollektiv wurden diejenigen Patientinnen ermittelt, die ein UICC Tumorstadium pT1
aufwiesen (217 Patientinnen).
Das
Alter
dieser
Patientinnen
betrug
im
Median
63
Jahre.
91,24%
aller
Endometriumkarzinome konnten dem östrogenabhängigen Typ I zugeordnet werden, während
8,29% der Karzinome entweder als serös oder klarzellig eingestuft wurden und damit dem
östrogenunabhängigen Typ II angehörten. Die Tumorstadien verteilten sich wie folgt: pT1a
20,28 %, pT1b 58,99 %, pT1c 10,60 %.
41,47% aller Patientinnen konnten anhand von bestimmten Tumoreigenschaften (pT1a/b
G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm) der Gruppe mit einem niedrigen
Risiko für Lymphknotenbefall („low risk“) zugeordnet werden, während die übrigen 51,61 %
der Patientinnen ein hohes Risiko für Lymphknotenbefall besaßen („high risk“).
Bei 100 Patientinnen (46,08 %) wurde auf eine Lymphonodektomie gänzlich verzichtet. Eine
alleinige pelvine Lymphonodektomie wurde bei 41,94% aller Patientinnen durchgeführt, eine
pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei 11,98%.
Bei
der
pathologischen
Untersuchung
der
Operationspräparate
fanden
sich
Blutgefäßeinbrüche bei 7 Patientinnen (3,23%), Lymphgefäßeinbrüche bei 3 Patientinnen
(1,38%).
84,79% der Endometriumkarzinom-Patientinnen erhielten im Anschluss an die operative
Therapie eine Afterloading-Therapie, 6,91% eine perkutane Radiatio. Nur 4,61% aller
Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie.
Die Nachbeobachtungszeit betrug für das rezidivfreie Überleben (rezidivfrei: frei von
Lokalrezidiv und Fernmetastasen) im Median 4,84 Jahre. Für das Gesamtüberleben wurde
eine Nachbeobachtungszeit von im Median 5,14 Jahren erreicht. Bei 10 Patientinnen trat ein
Lokalrezidiv auf, bei 6 Patientinnen Fernmetastasen (bei 3 Patientinnen gleichzeitiges
Vorkommen beider Endpunkte). Insgesamt starben 14 Patientinnen innerhalb der
Nachbeobachtungsperiode, davon 10 am Endometriumkarzinom. (Einzelheiten siehe Tabelle
6).
24
Tab. 6
Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv
Parameter
Median
min-max
Alter bei OP (Jahre)
63
38-86
Tumorgröße (mm)
20
1-70
Tumorfreie Distanz (mm)
12
2-30
3
0-26
15
5-35
Rezidivfreies Überleben (Jahre)
4,84
0,01-14,40
Gesamtüberleben (Jahre)
5,14
0,01-14,40
n
%
pT1a
44
20,28
pT1b
128
58,99
pT1c
45
20,60
G1
19
8,76
G2
156
71,89
G3
42
19,35
179
82,49
18
8,29
1
0,46
14
6,45
klarzellig
4
1,84
keine Angabe
1
0,46
Typ I
198
91,24
Typ II
18
8,29
1
0,46
„low risk“
90
41,47
„high risk“
112
51,61
15
6,91
Infiltrationstiefe (mm)
Wandstärke (mm)
Follow-up Zeitraum
Parameter
Tumorstadium nach UICC (nach alter Klassifikation)
Grading
Histologischer Befund
endometrioid
mit plattenepithelialer Differenzierung
muzinös
serös
Histologischer Typ
keine Angabe
Risiko
keine Angabe
25
Tumorgröße
bis 2 cm
120
55,30
> 2 cm
74
34,10
keine Angabe
23
10,60
120
55,30
> 10 mm
74
34,10
keine Angabe
23
10,60
7
3,23
210
96,77
3
1,38
214
98,62
100
46,08
pelvine Lymphonodektomie
91
41,94
pelvine und paraaortale Lymphonodektomie
26
11,98
184
84,79
27
12,44
6
2,76
15
6,91
195
89,96
7
3,23
10
4,61
200
92,17
7
3,23
203
93,55
Tod
14
6,45
Tod am Endometriumkarzinom
10
4,61
10
4,61
6
2,76
15
6,91
Tumorfreie Distanz
bis 10 mm
Befall von Blutgefäßen
ja
nein
Befall von Lymphgefäßen
ja
nein
Lymphonodektomie
keine Lymphonodektomie
Adjuvante Afterloading-Therapie
ja
nein
keine Angabe
Adjuvante perkutane Radiatio
ja
nein
keine Angabe
Adjuvante Chemotherapie
ja
nein
keine Angabe
Gesamtüberleben
Rezidivfreies Überleben
Lokalrezidiv
Fernmetastasen
keine Angabe
Zehn Patientinnen erkrankten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit an einem Rezidiv. Von
diesen zehn Patientinnen waren sechs ursprünglich an einem Typ I Karzinom erkrankt,
26
während bei drei Patientinnen ein seröses Endometriumkarzinom diagnostiziert worden war.
Eine dieser Patientinnen hatte ein Carcinofibrom. Bei den Patientinnen mit Typ I
Endometriumkarzinom oder Carcinofibrom, welche ein Rezidiv erlitten, betrug die
Tumorfreie Distanz in vier von fünf Fällen weniger als 1 cm. Die Infiltration ins Myometrium
betrug in drei von sieben Fällen mehr als 50%.
Bei 9 von 10 Patientinnen, die später ein Rezidiv erlitten, wurde eine Lymphonodektomie
durchgeführt. Bei einer Patientin wurden befallene pelvine Lymphknoten bereits im Rahmen
der operativen Primärtherapie (pelvine Lymphonodektomie) entdeckt. Bei 8 Patientinnen
wurde im Rahmen der operativen Therapie kein Lymphknotenbefall festgestellt. Bei einer
Patientin, die später ein Rezidiv erlitt, war trotz „high risk“ Einstufung auf eine
Lymphonodektomie verzichtet worden.
Von den sechs Patientinnen, die im Verlauf der Nachbeobachtungszeit Fernmetastasen
erlitten, wiesen waren vier an einem Typ I Endometriumkarzinom und zwei an einem Typ II
Endometriumkarzinom erkrankt. Vier der 6 Patientinnen wurden lymphonodektomiert, alle
hatten einen negativen Lymphknotenstatus.
Graphische Darstellung wichtiger Details
Abb. 4
Alter zum OP-Zeitpunkt
Abb. 5
27
Einteilung nach histologischem Subtyp
gemäß WHO „Klassifikation für maligne
Tumore des weiblichen Genitaltraktes“,
2003
83103: klarzelliges Adenokarzinom
84803: muzinöses Adenokarzinom
83803: endometrioides Adenokarzinom
(EAK)
84413: seröses Adenokarzinom
85703: EAK mit plattenepithelialer
Differenzierung
Abb. 6
Einteilung nach Risiko
1: „low risk“; 2: „high risk“
Abb. 7
Abb. 8
Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei
Typ I Patientinnen
Einteilung nach Tumorstadium pT
(nach UICC)
4.2 Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen
mit „low risk“ Endometriumkarzinom
Der Nutzen einer Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko („low risk“) für
einen Lymphknotenbefall (pT1a/b G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm)
konnte bisher nicht belegt werden. Die Leitlinien der FIGO für eine stadiengerechte operative
Therapie des Endometriumkarzinoms empfehlen eine Lymphonodektomie im FIGO-Stadium
Ia/b erst bei Vorliegen von Risikofaktoren („high risk“).
Da diese Empfehlungen aus historischen oder individuellen patientenabhängigen Gründen in
der operativen Praxis der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der
Universitätsmedizin Greifswald nicht immer befolgt wurden oder befolgt werden konnten,
gibt es Patientinnen, die trotz eines geringen Risikos für einen Lymphknotenbefall
28
lymphonodektomiert wurden. Daher ist aus dem analysierten Patientengut ein retrospektiver
Vergleich
beider
Vorgehensweisen
(Lymphonodektomie
oder
Verzicht
auf
Lymphonodektomie) bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für einen Lymphknotenbefall
(„low risk“ Patientinnen) möglich.
Insgesamt 90 Patientinnen aus dem analysierten Krankengut wiesen ein geringes Risiko für
Lymphknotenbefall auf. 27 Patientinnen wurden aus verschiedenen Gründen trotzdem
lymphonodektomiert,
so
dass
eine
Einteilung
in
„low
risk“
Patientinnen
ohne
Lymphonodektomie vs. „low risk“ Patientinnen mit Lymphonodektomie durchgeführt und
beide
Gruppen
Überlebensvorteile
hinsichtlich
chirurgisch-pathologischer
miteinander
verglichen
werden
Parameter
konnte.
und
Bei
potenzieller
keiner
der
lymphonodektomierten „low risk“ Patientinnen wurde ein Lymphknotenbefall festgestellt.
Tab. 7
Übersicht über „low risk“ Patientinnen
* p ist signifikant (<0,05)
Parameter
Lymphonodektomie
Lymphonodektomie
nicht durchgeführt
durchgeführt
n=63
n=27
p-Wert
Median
min-max
Median
min-max
Alter bei OP (Jahre)
61
42-82
58
38-72
0,2028
Tumorgröße (mm)
15
1-20
12
3-20
0,4894
15,5
8,5-27,5
11
5,0-20,5
0,0018*
1
0-10
4
0-9
0,0075*
20
10-30
15
10-27,5
0,0002*
5,2
0,02-12,7
5,90
0,02-14,4
0,0746
5,25
0,02-12,7
6,37
0,08-14,4
0,4704
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz (mm)
Infiltrationstiefe (mm)
Wandstärke (mm)
Follow-up Zeitraum
Rezidivfreies Überleben
(Jahre)
Gesamtüberleben (Jahre)
Parameter
Tumorstadium nach UICC
0,0976
(alte Klassifikation)
pT1a
26
41,27
6
22,22
pT1b
37
58,73
21
77,78
Grading
0,2153
G1
13
20,63
2
7,41
G2
50
79,37
25
77,78
29
Histologischer Befund
endometrioid
mit plattenepithelialer
0,5804
61
96,83
25
92,59
2
3,17
2
7,41
0
0
0
0
Differenzierung
muzinös
Tumorfreie Distanz
bis 10 mm
0,0161*
2
3,17
5
18,52
> 10 mm
38
60,32
11
40,74
keine Angabe
23
36,51
11
40,74
Adjuvante Afterloading-Therapie
0,0184*
ja
46
73,02
26
96,30
nein
15
23,81
1
3,70
2
3,17
0
0
keine Angabe
Adjuvante perkutane Radiatio
ja
nein
keine Angabe
1,0000
2
3,17
0
0
59
93,65
27
100
2
3,17
0
0
Hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens konnten keine
signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Die
statistischen Analyse grundlegender Parameter zeigte jedoch signifikante Unterschiede
zwischen beiden Gruppen hinsichtlich Infiltrationstiefe (1 vs. 4 cm), Tumorfreier Distanz
(15,5 vs. 11 mm), Wandstärke (20 vs. 15 mm) und Durchführung einer adjuvanten
Afterloading-Therapie (73,02% vs. 96,30%). Alle übrigen Parameter waren gleichmäßig auf
beide Gruppen verteilt. Fernmetastasen und Gefäßeinbrüche wurden bei keiner Patientin
beobachtet. Bei keiner Patientin wurde eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt (siehe
Tabelle 7).
30
Tab. 8
Überlebenszeitanalyse bei „low risk“ Patientinnen
Lymphonodektomie
Lymphonodektomie
nicht durchgeführt
durchgeführt
Outcome
n
%
n
%
Gesamtüberleben
p-Wert
0,5124
Tod am Endometrium-Ca.
1
1,59
1
3,70
Tod aus anderer Ursache
1
1,59
0
0
61
96,82
26
96,30
überlebt
Rezidivfreies Überleben
Lokalrezidiv
0,3095
ja
nein
keine Angabe
0
0
1
3,70
57
90,48
25
92,59
6
9,52
1
3,70
log-rank-Test
p-Wert
Gesamtüberleben
0,9704
krankheitsspezifisches Überleben
0,5721
Rezidivfreies Überleben
0,1025
4.3 Einfluss einer zusätzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten
bei der Lymphonodektomie
4.3.1 Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1
Tumorstadium
Fällt
bei
der
Operation
eines
Endometriumkarzinoms
die
Entscheidung
zur
Lymphonodektomie, muss deren Ausmaß festgelegt werden. Neben der Entfernung der
pelvinen Lymphknoten (pelvine Lymphonodektomie, PLNE) wird außerdem die zusätzliche
Entfernung
der
paraaortalen
Lymphknoten
empfohlen
(pelvine
und
paraaortale
Lymphonodektomie, PALNE). Die aktuelleren Leitlinien plädieren dafür, bei einer Indikation
zur Lymphonodektomie eine systematische ausgedehnte Lymphknotenentfernung (PALNE)
bei Patientinnen auch in niedrigeren Tumorstadien durchzuführen [23]. Dem stehen Risiken
wie z.B. eine verlängerte OP-Dauer entgegen.
Die operative Praxis an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der
Universitätsmedizin Greifswald spiegelt diesen Wandel der Anschauung bezüglich der
31
Lymphonodektomie wider. Von 217 Patientinnen im Tumorstadium pT1, die an der Klinik
und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald
operiert wurden, wurde bei insgesamt 117 Patientinnen eine Lymphonodektomie
durchgeführt. Bei 91 Patientinnen wurden nur die pelvinen Lymphknoten entfernt. Bei 26
Fällen aus der zweiten Hälfte des in dieser Arbeit analysierten Zeitraums (nach 2002) wurde
zusätzlich zur pelvinen auch die paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt. Die folgenden
Tabellen zeigen zunächst die grundlegenden Eigenschaften beider Patientinnengruppen und
beschreiben
anschließend
das
klinische
Ergebnis
dieser
beiden
unterschiedlichen
Vorgehensweisen bei Patientinnen in einem niedrigen Tumorstadium.
Tab. 9
Übersicht über lymphonodektomierte Patientinnen
* p ist signifikant (<0,05).
pelvine
pelvine und
p-Wert
Lymphonodektomie
paraaortale
n=91
Lymphonodektomie
n=26
Parameter
Median
min-max
Median
min-max
61
38-81
64
43-79
0,2311
24,5
3-64
30
15-70
0,0423*
10
2-20,5
9,5
2-26
0,9418
5
0-23
4
0-26
0,9082
Wandstärke (mm)
15
5-35
15
8-30
0,3934
Anzahl entfernter Lymphknoten
27
2-78
41,5
19-106
<0,0001*
4,38
0,01-14,40
3,94
0,36-6,37
0,7561
5,44
0,04-14,40
4,25
0,04-6,99
0,0733
n
%
n
%
Alter bei OP (Jahre)
Tumorgröße (mm)
Tumorfreie Distanz (mm)
Infiltrationstiefe (mm)
Follow-up Zeitraum
Rezidivfreies Überleben
(Jahre)
Gesamtüberleben (Jahre)
Parameter
Tumorstadium nach UICC (nach
0,757
alter Klassifikation)
pT1a
8
8,79
5
19,23
pT1b
56
61,54
10
38,46
pT1c
27
29,67
11
42,31
Grading
0,0003*
G1
2
2,30
2
7,69
G2
69
75,82
9
34,62
G3
20
21,98
15
57,69
32
Histologischer Typ
0,0149*
Typ I
83
91,21
19
73,08
Typ II
7
7,69
7
26,92
keine Angabe
1
1,10
0
0
Risiko
0,5670
„low risk“
25
27,47
2
7,89
„high risk“
61
67,03
21
80,77
5
5,49
3
11,5
keine Angabe
Befall von Blutgefäßen
ja
nein
0,0216*
2
2,20
4
15,38
89
97,80
22
84,62
Befall von Lymphgefäßen
ja
nein
0,1237
1
1,10
2
7,69
90
98,90
24
92,31
Tumorgröße
0,8117
bis 2 cm
41
45,05
10
38,46
> 2 cm
41
45,05
12
46,15
9
9,89
4
15,38
keine Angabe
Tumorfreie Distanz
1,0000
bis 10 mm
21
23,08
7
26,92
> 10 mm
23
25,27
7
26,92
keine Angabe
47
51,65
12
46,15
Infiltrationstiefe bzgl. Wandstärke
0,2424
bis 50%
64
70,33
15
57,69
> 50%
27
29,67
11
42,31
3
3,30
2
7,69
Anzahl Patientinnen mit befallenen
0,3077
Lymphknoten
Adjuvante Afterloading-Therapie
ja
0,0392*
87
95,60
21
80,77
nein
3
3,30
4
15,38
keine Angabe
1
1,10
1
3,85
Adjuvante perkutane Radiatio
ja
nein
keine Angabe
0,1768
4
4,40
3
11,54
85
93,41
22
84,62
2
2,20
1
3,85
Adjuvante Chemotherapie
ja
nein
keine Angabe
0,0013*
2
2,20
6
23,08
87
95,60
19
73,08
2
2,20
1
3,85
33
Tab. 10
Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen
pelvine
pelvine und
Lymphonodektomie
paraaortale
Lymphonodektomie
Outcome
n
%
n
%
Gesamtüberleben
1,0000
Tod am Endometrium-Ca.
6
6,59
1
3,85
Tod aus anderer Ursache
1
1,10
0
0
84
92,31
25
96,15
überlebt
p-Wert
Rezidivfreies Überleben
Lokalrezidiv
ja
nein
keine Angabe
0,4185
6
6,59
3
11,54
80
87,91
22
84,62
5
5,49
1
3,85
Fernmetastasen
ja
nein
keine Angabe
0,2182
2
2,20
2
7,69
84
92,3
23
88,46
5
5,49
1
3,85
log-rank-Test
p-Wert
Gesamtüberleben
0,6265
krankheitsspezifisches Überleben
0,7419
Rezidivfreies Überleben
0,6559
Fernmetastasenfreies Überleben
0,2840
Bei der statistischen Analyse grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter
Parameter fiel auf, dass sich beide Gruppen in wesentlichen Punkten deutlich voneinander
unterschieden. Signifikante Unterschiede wurden beobachtet für Grading, histologischen Typ,
Blutgefäßbefall, Tumorgröße (24,5 vs. 30 mm), adjuvante Chemotherapie (2,2% vs. 23,08%)
und Afterloading-Behandlung (95,6% vs. 80,77%). Selbstverständlich ergab sich eine höhere
Anzahl entfernter Lymphknoten in der Gruppe, die ausgedehnt lymphonodektomiert wurde
(27 vs. 41,5; siehe Tabelle 8).
4.3.2 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ I Patientinnen
Bei insgesamt 102 Patientinnen mit Typ I Endometriumkarzinom im Tumorstadium pT1 nach
UICC wurde von 1995 bis 2007 an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald eine Lymphonodektomie durchgeführt. Bei
83 dieser Patientinnen wurde eine alleinige pelvine Lymphonodektomie durchgeführt
34
(entfernte Lymphknoten im Median 26). In den übrigen 19 Fällen wurde die pelvine
Lymphonodektomie mit einer paraaortalen Lymphonodektomie kombiniert (entfernte
Lymphknoten im Median 42).
Tab. 11
Übersicht über lymphonodektomierte Typ I Patientinnen
* p ist signifikant (<0,05)
pelvine
pelvine und
p-Wert
Lymphonodektomie
paraaortale
n=83
Lymphonodektomie
n=19
Parameter
Median
min-max
Median
min-max
Alter bei OP (Jahre)
62
38-81
62
43-79
0,8163
Tumorgröße (mm)
25
3-64
30
15-70
0,0540
Tumorfreie Distanz (mm)
10
2-20
8
2-26
0,8233
5
0-23
4
0-26
0,6652
Wandstärke (mm)
15
5-35
17
8-30
0,0624
Anzahl entfernter Lymphknoten
26
2-78
42
19-106
<0,0001*
3,56
0,01-14,40
4,02
0,62-6,37
0,8364
5,34
0,04-14,40
4,10
0,04-6,37
0,1599
n
%
n
%
Infiltrationstiefe (mm)
Follow-up Zeitraum
Rezidivfreies Überleben
(Jahre)
Gesamtüberleben (Jahre)
Parameter
Tumorstadium nach UICC (nach
0,2303
alter Klassifikation)
pT1a
6
7,23
2
10,53
pT1b
51
61,45
8
42,11
pT1c
26
31,33
9
47,37
Grading
0,0043*
G1
2
2,41
2
10,53
G2
68
81,93
9
47,37
G3
13
15,66
8
42,11
Histologischer Befund
endometrioid
mit platten-
0,5060
75
90,36
16
84,21
7
8,43
3
15,79
1
1,20
0
0
epithelialer Diff.
muzinös
35
Risiko
0,1427
„low risk“
25
30,12
2
10,53
„high risk“
54
65,06
14
73,68
4
4,82
3
15,79
keine Angabe
Befall von Blutgefäßen
ja
nein
0,0436*
2
2,41
3
15,79
81
97,59
16
84,21
Befall von Lymphgefäßen
ja
nein
0,0883
1
1,20
2
10,53
82
98,80
17
89,47
Tumorgröße
0,2755
bis 2 cm
37
44,58
5
26,32
> 2 cm
40
48,19
11
57,89
6
7,23
3
15,79
keine Angabe
Tumorfreie Distanz
0,4962
bis 10 mm
18
21,69
7
36,84
> 10 mm
21
25,30
4
21,05
keine Angabe
44
53,01
8
42,11
Infiltrationstiefe bzgl. Wandstärke
0,1932
bis 50%
57
68,67
10
52,63
> 50%
26
31,33
9
47,37
3
3,61
1
5,26
Anzahl Patientinnen mit befallenen
0,5676
Lymphknoten
Adjuvante Afterloading-Therapie
ja
0,2194
79
95,18
16
84,21
nein
3
3,61
2
10,53
keine Angabe
1
1,20
1
5,26
Adjuvante perkutane Radiatio
ja
nein
keine Angabe
0,2451
4
4,82
2
10,53
77
92,77
16
84,21
2
2,41
1
5,26
Adjuvante Chemotherapie
ja
nein
keine Angabe
0,0842
1
1,20
2
10,53
80
96,39
16
84,21
2
2,41
1
5,26
36
Tab. 12
Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ 1 Patientinnen
pelvine
pelvine und
Lymphonodektomie
paraaortale
Lymphonodektomie
Outcome
n
%
n
%
p-Wert
Gesamtüberleben
1,0000
Tod am Endometrium-Ca.
6
7,23
1
5,26
Tod aus anderer Ursache
0
0
0
0
77
92,77
18
94,74
überlebt
Rezidivfreies Überleben
Lokalrezidiv
1,0000
ja
nein
keine Angabe
5
6,02
1
5,26
73
87,95
17
89,47
5
6,02
1
5,26
Fernmetastasen
0,4676
ja
nein
keine Angabe
2
2,41
1
5,26
76
91,57
17
89,47
5
6,02
1
5,26
log-rank-Test
p-Wert
Gesamtüberleben
0,8997
krankheitsspezifisches Überleben
0,8997
Rezidivfreies Überleben
0,6375
Fernmetastasenfreies Überleben
0,7421
Signifikante Unterschiede hinsichtlich Grading (G1: 2,41% vs. 10,53%) und Befall von
Blutgefäßen
(2,41%
vs.
15,79%)
zwischen
beiden
unterschiedlich
extensiv
lymphonodektomierten Gruppen konnten auch bei Beschränkung auf die Subgruppe der Typ I
Patientinnen nicht eliminiert werden. Bezüglich des klinischen Ergebnisses der beiden
unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomie-Verfahren ergab sich auch für Patientinnen
mit Typ I Endometriumkarzinom kein signifikanter Unterschied.
4.3.3 Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten „high risk“
Patientinnen
Die Bezeichnung „high risk“ beinhaltet alle Patientinnen, die nicht die folgenden
Voraussetzungen erfüllten: pT1a/b, G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm.
Insgesamt 112 Patientinnen im UICC-Stadium pT1 wurden als „high risk“ eingestuft, von
denen 82 lymphonodektomiert wurden. Bei 61 Patientinnen wurde eine alleinige pelvine
37
Lymphonodektomie (PLNE) durchgeführt, während in 21 Fällen zusätzlich die paraaortalen
Lymphknoten entfernt wurden (PALNE). Die folgende Tabelle zeigt die Charakteristika
dieser Patientinnen.
Tab. 13
Übersicht über lymphonodektomierte „high risk“ Patientinnen
* p ist signifikant (<0,05)
pelvine
pelvine und
p-Wert
Lymphonodektomie
paraaortale
n=61
Lymphonodektomie
n=21
Parameter
Median
min-max
Median
min-max
63
40-81
65
44-79
0,3862
27,5
5-64
30
15-70
0,2590
Tumorfreie Distanz (mm)
8
2-17
8
2-15
0,6733
Infiltrationstiefe (mm)
5
0-23
5
0-26
0,6846
15
5-35
15
8-30
0,8843
28,5
2-78
41
28-97
0,0002*
3,56
0,01-14,2
3,42
0,36-6,37
0,8998
5,22
0,04-14,2
4,39
0,04-6,99
0,1549
n
%
n
%
Alter bei OP (Jahre)
Tumorgröße (mm)
Wandstärke (mm)
Anzahl entfernter Lymphknoten
Follow-up Zeitraum
Rezidivfreies
Überleben
(Jahre)
Gesamtüberleben (Jahre)
Parameter
Tumorstadium nach UICC
0,01*
pT1a
1
1,64
4
19,05
pT1b
33
54,10
6
28,57
pT1c
27
44,26
11
52,38
Grading
<0,0001*
G1
0
0
2
9,52
G2
41
67,21
4
19,05
G3
20
32,79
15
71,43
Histologischer Typ
0,0393*
Typ I
54
88,52
14
66,67
Typ II
7
11,48
7
33,33
Befall von Blutgefäßen
ja
nein
0,0350*
2
3,28
4
19,05
59
96,72
17
80,95
38
Befall von Lymphgefäßen
ja
nein
0,1597
1
1,64
2
9,52
60
98,36
19
90,48
Tumorgröße
0,4021
bis 2 cm
16
26,23
8
38,10
> 2 cm
41
67,21
12
57,14
4
6,56
1
4,76
keine Angabe
Tumorfreie Distanz
0,7094
bis 10 mm
15
24,59
7
33,33
> 10 mm
10
16,39
3
14,29
keine Angabe
36
59,02
11
52,38
Infiltrationstiefe bzgl. Wandstärke
0,6147
bis 50%
34
55,74
10
47,62
> 50%
27
44,26
11
52,38
3
4,92
2
9,52
Anzahl Patientinnen mit befallenen
0,5984
Lymphknoten
Adjuvante Afterloading-Therapie
ja
0,0366*
58
95,08
17
80,95
nein
2
3,28
4
19,05
keine Angabe
1
1,64
0
0
Adjuvante perkutane Radiatio
ja
nein
keine Angabe
0,3712
4
6,56
3
14,29
55
90,16
18
85,71
2
3,28
0
0
Adjuvante Chemotherapie
ja
nein
keine Angabe
0,0034*
2
3,28
6
28,57
57
93,44
15
71,43
2
3,28
0
0
39
Tab. 14
Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen
pelvine
pelvine und
Lymphonodektomie
paraaortale
Lymphonodektomie
Outcome
n
%
n
%
Gesamtüberleben
1,0000
Tod am Endometrium-Ca.
5
8,2
1
4,76
Tod aus anderer Ursache
1
1,64
0
0
55
90,16
20
95,24
überlebt
p-Wert
Rezidivfreies Überleben
Lokalrezidiv
ja
nein
keine Angabe
0,4155
5
8,20
3
14,29
53
86,89
17
80,95
3
4,92
1
4,76
Fernmetastasen
ja
nein
keine Angabe
0,2699
2
3,28
2
9,52
56
91,80
18
85,71
3
4,92
1
4,76
log-rank-Test
p-Wert
Gesamtüberleben
0,6404
krankheitsspezifisches Überleben
0,7950
Rezidivfreies Überleben
0,5976
Fernmetastasenfreies Überleben
0,3439
Auch bei Betrachtung ausschließlich der „high risk“ Patientinnen zeigten sich für die
unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomien keine signifikanten Unterschiede
hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens. In der Subgruppe der
„high risk“ Patientinnen wird allerdings deutlich, dass die einer ausgedehnten
Lymphonodektomie zugeführten Patientinnen sich in wesentlichen tumorbiologischen und
Therapie-assoziierten Parametern von den weniger extensiv operierten Patientinnen
unterschieden (s. Tabelle 13). In der Zusammenschau aller Befunde wurden Patientinnen mit
ungünstigen Prognoseparametern eher ausgedehnt lymphonodektomiert.
40
4.4 Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern
4.4.1 Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert
4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für alle Patientinnen:
Bei der Betrachtung aller Patientinnen ergab sich für den Endpunkt „Tod am
Endometriumkarzinom“
kein
signifikanter
prognostischer
Nutzen
der
gewählten
Charakteristika. Ein nicht signifikanter Trend hin zu einem schlechteren Überleben zeichnete
sich ab beim Vorliegen folgender Parameter: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgröße >
2 cm und bei „high risk“ Patientinnen. Schwach ausgeprägt war dieser Trend auch für den
Parameter Tumortyp erkennbar.
Für den Endpunkt „Lokalrezidiv“ konnten in der univariaten Analyse signifikante
Prognoseparameter bestimmt werden. Mit einer signifikant erhöhten Odds ratio für das
Auftreten eines Lokalrezidivs verbunden waren bei den betrachteten Patientinnen die
Parameter Tumortyp II (Odds ratio 5,0) und „high risk“ (Odds ratio 7,6). Ein deutlicher Trend
hin zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Lokalrezidiven wurde für
folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgröße > 2 cm,
Blutgefäßbefall und positiver Lymphknotenstatus. Eine Tumorfreie Distanz > 1 cm scheint
vor dem Auftreten von Lokalrezidiven zu schützen (nicht signifikant).
Für den Endpunkt „Fernmetastasen“ wurden signifikante Odds ratios für die Parameter
Tumorgröße > 2 cm und „high risk“ bestimmt. Numerischer Wert und Konfidenzintervall
konnten jedoch wegen Nullzellen in der Vierfeldertafel nicht berechnet werden. Ein Trend hin
zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Fernmetastasen wurde für
folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Blutgefäßbefall und
Tumortyp II.
41
Tab. 15
Odds Ratio und p-Werte für alle Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang)
n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel
* p ist signifikant (< 0,05)
Endpunkt
Parameter
Odds Ratio
Konfidenzintervall
p-Wert
Tod am
Myometriuminvasion > 50 %
2,6992
(0,7279; 10,0088)
0,2217
Endometrium-
Tumorfreie Distanz > 1cm
1,3333
(0,1341; 13,2587)
1,0000
karzinom
Tumorgröße > 2cm
2,1014
(0,5458; 8,0910)
0,3059
Blutgefäßbefall
n.b.
1,0000
Lymphgefäßbefall
n.b.
1,0000
Tumortyp II
1,2353
(0,1476; 10,3405)
0,5892
„high risk“
2,9333
(0,5941; 14,4824)
0,3037
Positive Lymphknoten
Lokalrezidiv
n.b.
Myometriuminvasion > 50 %
2,7018
(0,7261; 10,0535)
0,2213
Tumorfreie Distanz > 1cm
0,2089
(0,0365; 1,1963)
0,0764
Tumorgröße > 2cm
2,5547
(0,6947; 9,3951)
0,1850
Blutgefäßbefall
4,1556
(0,4385; 39,3797)
0,2655
Lymphgefäßbefall
Fernmetastasen
1,0000
n.b.
1,0000
Tumortyp II
5,1143
(1,1979; 21,8353)
0,0469 *
“high risk“
7,6082
(0,9441; 61,3156)
0,0446 *
Positive Lymphknoten
3,0625
(0,3050; 30,7535)
0,3501
Myometriuminvasion > 50 %
4,0256
(0,7822; 20,7171)
0,1057
Tumorfreie Distanz > 1cm
n.b.
0,0999
Tumorgröße > 2cm
n.b.
0,0027 *
Blutgefäßbefall
7,6400
Lymphgefäßbefall
(0,7483; 78,0064)
n.b.
Tumortyp II
5,5938
0,1674
1,0000
(0,9502; 32,9306)
0,0917
“high risk“
n.b.
0,0357 *
Positive Lymphknoten
n.b.
1,0000
4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für Typ I und Typ II Patientinnen:
Der Versuch, die untersuchten Prognosefaktoren in einer weiteren univariaten Analyse auf die
Untergruppen Typ I und Typ II Patientinnen anzuwenden, führte zu einem weitgehenden
Verlust der vorher beobachteten Signifikanz. Lediglich für den Parameter Tumorgröße > 2 cm
wurde in beiden Untergruppen ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten von
Fernmetastasen beobachtet.
42
Tab. 16
Odds ratio und p-Werte für Typ I Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang)
n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel
* p ist signifikant (<0,05)
Endpunkt
Parameter
Odds Ratio
Konfidenzintervall
p-Wert
Tod am
Myometriuminvasion > 50 %
3,1789
(0,8142; 12,4112)
0,0976
Endometrium-
Tumorfreie Distanz > 1cm
1,2973
(0,1300; 12,9505)
1,0000
karzinom
Tumorgröße > 2cm
1,5672
(0,3790; 6,4796)
0,7139
Blutgefäßbefall
n.b.
1,0000
Lymphgefäßbefall
n.b.
1,0000
“high risk“
3,0000
Positive Lymphknoten
Lokalrezidiv
Fernmetastasen
(0,5893; 15,2712)
n.b.
0,2791
1,0000
Myometriuminvasion > 50 %
2,9167
(0,6246; 13,6201)
0,1676
Tumorfreie Distanz > 1cm
0,1408
(0,0141; 1,4091)
0,0907
Tumorgröße > 2cm
4,0574
(0,7634; 21,5657)
0,1142
Blutgefäßbefall
n.b.
1,0000
Lymphgefäßbefall
n.b.
1,0000
“high risk“
6,0000
(0,7066; 50,9465)
0,1184
Positive Lymphknoten
5,8000
(0,5075; 66,2820)
0,2308
Myometriuminvasion > 50 %
3,8378
(0,5230; 28,1622)
0,1997
Tumorfreie Distanz > 1cm
n.b.
0,0967
Tumorgröße > 2cm
n.b.
0,0231 *
Blutgefäßbefall
n.b.
1,0000
Lymphgefäßbefall
n.b.
1,0000
“high risk“
n.b.
0,1212
Positive Lymphknoten
n.b.
1,0000
43
Tab. 17
Odds ratio und p-Werte für Typ II Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang)
n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel
* p ist signifikant (<0,05)
Endpunkt
Parameter
Tod am
Myometriuminvasion > 50 %
n.b.
1,0000
Endometrium-
Tumorfreie Distanz > 1cm
n.b.
n.b.
karzinom
Tumorgröße > 2cm
n.b.
0,2143
Blutgefäßbefall
n.b.
1,0000
Lymphgefäßbefall
n.b.
n.b.
Positive Lymphknoten
n.b.
n.b.
Lokalrezidiv
Fernmetastasen
Odds Ratio
Konfidenzintervall
p-Wert
Myometriuminvasion > 50 %
3,2500
(0,1928; 54,7766)
0,4424
Tumorfreie Distanz > 1cm
0,3333
(0,0136; 8,1825)
1,0000
Tumorgröße < 2cm
2,2500
(0,1304; 38,8105)
1,0000
Blutgefäßbefall
n.b.
0,1667
Lymphgefäßbefall
n.b.
n.b.
Positive Lymphknoten
n.b.
1,0000
Myometriuminvasion > 50 %
7,0000
(0,3021; 162,2023)
0,3137
Tumorfreie Distanz > 1cm
n.b.
n.b.
Tumorgröße > 2cm
n.b.
0,0330 *
Blutgefäßbefall
n.b.
0,1111
Lymphgefäßbefall
n.b.
n.b.
Positive Lymphknoten
n.b.
1,0000
4.4.2 Multivariate Analysen mittels Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalyse
verbunden mit abbauenden Verfahren
Als Prognoseparameter hinsichtlich des krankheitsspezifischen Überlebens wurden folgende
Parameter untersucht: Alter bei OP, Tumorstadium, Grading, Histologischer Typ, Risiko,
Tumorgröße, Wandstärke, Blutgefäßbefall, Lymphgefäßbefall und Lymphonodektomie.
Leider konnte eine multivariate Analyse nicht erfolgreich durchgeführt werden, da die Anzahl
von Rezidiven bzw. Todesfällen nach Entfernung aller unvollständigen Daten zu gering war.
4.5 Einzelfalldarstellungen:
Drei Patientinnen mit Besonderheiten sollen herausgegriffen werden. Eine Patientin litt an
einem HNPCC-Syndrom und erkrankte an einem pT1N1(2/29)Mx endometrioiden
Endometriumkarzinom. Sie erhielt sowohl Chemotherapie als auch perkutane Radiatio und
44
Afterloading und war während der Nachbeobachtungszeit von insgesamt 27 Monaten rezidivund fernmetastasenfrei.
Zwei Patientinnen litten an einem Endometriumkarzinom mit Teildifferenzierung im Sinne
eines Carcinofibroms. Eine der beiden Patientinnen mit Carcinofibrom (pT1c N0 (0/8) Mx
G2) wurde adjuvant mit perkutaner Radiatio und Afterloading therapiert und erkrankte ca. 2
Jahre postoperativ an einem Rezidiv mit Ummauerung des Retroperitoneums. Die andere
Patientin (pT1b N0 (0/27) Mx G3) erhielt eine adjuvante Chemotherapie und Afterloading
und blieb während des Nachbeobachtungszeitraumes von ca. 3 ¾ Jahren rezidivfrei.
45
5 Diskussion
5.1
Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICCTumorstadium pT1
Bei den analysierten klinischen Verläufen von 217 Patientinnen im UICC-Tumorstadium pT1
wurde
nur
teilweise
eine
Lymphonodektomie
durchgeführt.
Hinsichtlich
des
Gesamtüberlebens und des tumorfreien Überlebens konnte in dieser retrospektiven Arbeit
kein signifikanter Vorteil für die lymphonodektomierten Patientinnen belegt werden.
Da sich ein präoperatives Staging des Endometriumkarzinoms bezüglich des prognostisch
bedeutsamen Vorliegens von Lymphknoten- und Fernmetastasen als unsicher erwies,
empfiehlt die FIGO seit 1988 ein intraoperatives Staging. Dieses chirurgische Staging
beinhaltet die Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie, bilaterale pelvine und
paraaortale Lymphonodektomie sowie Gewinnung einer Peritonealzytologie. Insbesondere
bei Frauen mit Endometriumkarzinomen im Stadium I nach FIGO, welche auf das Corpus
Uteri beschränkt sind und ein relativ geringes Risiko für einen Lymphknotenbefall aufweisen,
wird die obligate Durchführung einer Lymphonodektomie im Rahmen der operativen
Tumorentfernung jedoch kontrovers diskutiert.
Gegen die Durchführung einer Lymphonodektomie in diesen Fällen spricht die Sorge vor
einer chirurgischen Übertherapie, die keinen prognostischen Vorteil, jedoch ein erhöhtes
Risiko für das Auftreten von peri- und postoperativen Komplikationen mit sich bringt [16].
Auf der anderen Seite ermöglicht die Entdeckung einer extrauterinen Tumorausbreitung bei
Patientinnen mit einem vermeintlich niedrigen Tumorstadium die korrekte Zuordnung zu
einem höheren Tumorstadium und damit z.B. die Zuteilung zu einer die Prognose
verbessernden adjuvanten Therapie im Anschluss an die Operation [28]. Umgekehrt kann eine
adjuvante Therapie bei Patientinnen mit hohem Risiko für einen Lymphknotenbefall
vermieden werden, wenn der Nachweis eines negativen Lymphknotenstatus erbracht werden
kann [12], [65].
Leider hat sich gezeigt, dass mit Hilfe von prä- und intraoperativ zu gewinnenden
Erkenntnissen keine zuverlässige Entscheidung über den Nutzen einer Lymphonodektomie
getroffen werden kann.
Das präoperative Grading entspricht nur bedingt dem postoperativen Grading, 15-25% aller
Patientinnen mit Endometriumkarzinom und präoperativem Grading G1 werden im
endgültigen histologischen Befund höher gestuft [10, 19, 61].
46
Auch die intraoperative palpatorische Beurteilung der Lymphknoten ist zur Abschätzung
einer potenziellen metastatischen Infiltration sehr ungenau. Einer Studie aus dem Jahr 1996
zufolge sind 65% aller befallenen Lymphknoten kleiner als 10 mm, während 29% aller
negativen Lymphknoten mindestens 10 mm groß sind [67]. Auch bildgebende Verfahren wie
z.B. das PET-CT können trotz verbesserter Detektionsmöglichkeiten von extrauteriner
Ausbreitung
keine
vergleichbare
Trefferquote
aufweisen
wie
die
systematische
Lymphonodektomie mit anschließender histologischer Aufarbeitung [39].
Um
den
Stellenwert
einer
Lymphonodektomie
bei
Patientinnen
mit
einem
Endometriumkarzinom in einem niedrigen Tumorstadium zu klären, wurden zwei prospektive
Studien durchgeführt, in welchen die Patientinnen in eine Gruppe mit Lymphonodektomie
(LNE) und eine Gruppe ohne Lymphonodektomie randomisiert wurden. Beide Studien mit
insgesamt knapp 2000 Patientinnen konnten keinen Überlebensvorteil für die Patientinnen mit
Lymphonodektomie zeigen [43] [63].
In der ASTEC-Studie wurden 1408 Patientinnen mit präoperativ auf den Uterus beschränktem
Endometriumkarzinom in eine LNE-Gruppe und eine Nicht-LNE-Gruppe randomisiert und
im Mittel 37 Monate nachbeobachtet. Die Patientinnen der LNE-Gruppe erhielten soweit
möglich eine systematische pelvine Lymphonodektomie und, nach Ermessen des Operateurs,
eine paraaortale Lymphonodektomie. In der Nicht-LNE-Gruppe wurden die paraaortalen
Lymphknoten intraoperativ beurteilt. Die Entfernung von makroskopisch auffälligen
paraaortalen Lymphknoten lag ebenfalls im Ermessen des Operateurs. Trotz Randomisierung
gab es Unterschiede hinsichtlich histologischem Subtyp und Invasionstiefe zwischen beiden
Gruppen. Die adjuvante Therapie war leider nicht standardisiert. Die ASTEC-Studie wurde
mit einer Power von 90% und einem Signifikanzniveau von 5% geplant. 1400 Patientinnen
wurden als notwendig erachtet um einen Unterschied von 10% hinsichtlich des
Fünfjahresüberlebens nachzuweisen. Insgesamt konnte kein Überlebensvorteil für die
Patientinnen mit Lymphonodektomie gezeigt werden, jedoch kam es in der LNE-Gruppe
häufiger zu postoperativen Komplikationen.
In der Studie von Panici wurden 514 Patientinnen mit präoperativem FIGO IEndometriumkarzinom und bewiesener Invasion ins Myometrium (ausgenommen pT1b G1)
in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie (PLNE) und eine Gruppe ohne
Lymphonodektomie randomisiert. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 49 Monate. In
der PLNE-Gruppe wurde es dem Operateur überlassen, ggf. zusätzlich paraaortale
Lymphknoten zu entfernen. In der Nicht-LNE-Gruppe war das Entfernen von makroskopisch
verdächtigen Lymphknoten erlaubt. Beide Gruppen hatten ähnliche Risiken bezüglich Rezidiv
47
und Tod, jedoch war die adjuvante Therapie auch hier nicht standardisiert. Die Studie wurde
mit einer Power von 80% und einem Signifikanzniveau von 5% geplant, sodass die
Stichprobe 524 Patientinnen umfassen musste, um einen Unterschied von 8% hinsichtlich des
5-Jahresüberlebens festzustellen. Insgesamt konnten keine Unterschiede hinsichtlich
progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben zwischen beiden Gruppen nachgewiesen
werden (intention-to-treat-Analyse: log rank 0,68 und 0,50; per-protocol-Analyse: log rank
0,34 und 0,55). Postoperative Komplikationen traten in der PLNE-Gruppe signifikant
häufiger auf (81 vs. 34, p = 0,0001) [63].
Eine Metaanalyse beider Studien aus dem Jahre 2010 kommt ebenfalls zu dem Schluss, dass
die Lymphonodektomie keinen therapeutischen Effekt beim frühen Endometriumkarzinom
besitzt
[58].
Allerdings
werden
beiden
Studien
bezüglich
ihrer
kurzen
Nachbeobachtungszeiten, der inhomogenen Durchführung der Lymphonodektomie in beiden
Studienarmen und der fehlenden Standardisierung der adjuvanten Therapie kritisiert [73],[22].
Neben diesen beiden wichtigen prospektiven Studien existiert eine Fülle von retrospektiven
Studien mit meist wesentlich kleineren Fallzahlen, die den Nutzen einer Lymphonodektomie
beim „low risk“ Endometriumkarzinom untersuchen. Einige davon befürworten den Verzicht
auf eine Lymphonodektomie bei diesen Karzinomen [13, 17, 34, 56, 59], während andere eine
selektive
bzw.
systematische
Lymphonodektomie
für
alle
Patientinnen
mit
Endometriumkarzinom fordern [2, 10, 15, 16, 28, 29, 31, 49, 61].
Da es noch nicht eindeutig geklärt ist, ob die Lymphonodektomie bei Patientinnen mit „low
risk“ Endometriumkarzinom zu einem Überlebensvorteil führt, oder ob die meisten
Patientinnen eher an anderen Begleiterkrankungen versterben als am Endometriumkarzinom
[12], scheint es sinnvoll, noch weitere Argumente bei der Entscheidung für oder gegen eine
Lymphonodektomie zu berücksichtigen. Zum Beispiel argumentiert Cohn 2007, dass die
Durchführung einer systematischen Lymphonodektomie bei allen Patientinnen mit
Endometriumkarzinom im Stadium I im Vergleich zur intraoperativen SchnellschnittDiagnostik und zum Verzicht auf ein Screening für Lymphknotenbefall im amerikanischen
Gesundheitssystem die kosteneffektivste Behandlungsalternative darstellt [15]. Wenn diese
Daten auf das deutsche Gesundheitssystem übertragbar sind, so würden auch ökonomische
Aspekte für eine systematische Lymphonodektomie bei allen EndometriumkarzinomPatientinnen sprechen. Es sollte dann jedoch auch gewährleistet sein, dass eine solche
Ausdehnung des operativen Eingriffes nicht zu anderen langfristigen Beeinträchtigungen der
Gesundheit der Patientinnen führt. Aber auch dieser Gesichtspunkt wird kontrovers diskutiert.
Hidaka beschreibt 2007 eine erhöhte Rate von peri- und postoperative Komplikationen sowie
48
eine erhöhte Morbidität für Patientinnen, bei denen eine Lymphonodektomie durchgeführt
wurde [33]. Auch andere Autoren sehen eine Verbindung zwischen der Durchführung einer
Lymphonodektomie und einem erhöhten Risiko für Komplikationen und Morbidität (höherer
Verbrauch von Blutkonserven, längere Krankenhausaufenthalte, häufiger Lymphödeme,
Lymphzysten und Darmverletzungen) [2, 16]. Offen bleibt, wie gut einzelne Komplikationen
zu beherrschen sind, und ob sie langfristige Beeinträchtigungen für die Patientinnen nach sich
ziehen. Ein wichtiger Aspekt ist außerdem die starke Assoziation des Endometriumkarzinoms
mit Adipositas. Die Entscheidung für oder gegen eine Lymphonodektomie wird in der Praxis
somit häufig vom Habitus der Patientin mitbestimmt [21]. Eine interessante neue Entwicklung
ist in laparoskopischen Verfahren zu sehen, die wahrscheinlich die peri- und postoperativen
Komplikationen der Lymphonodektomie vermindern und ggf. die Laparotomie als
Standardverfahren zur operativen Versorgung von Endometriumkarzinom-Patientinnen
ersetzen können [45].
Auch bei einer Betrachtung der Tumorbiologie lassen sich sowohl Argumente für als auch
gegen eine Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom in einem frühen Tumorstadium
erheben. Die Arbeitsgruppe um Jutta Engel vom Tumorregister München vertritt die
Hypothese, dass lokale, regionale und distante Metastasen solider Tumore selbst nicht
metastasieren. Engel und Mitarbeiter erkennen die prognostische Bedeutung eines positiven
Lymphknotenstatus an, betrachten ihn jedoch nur als Indikator für eine fortgeschrittene
Erkrankung und nicht als Ursache der damit assoziierten, schlechteren Prognose [40].
Onkochirurgisch ist es sinnvoll, im Sinne einer Verringerung der Tumorlast vergrößerte
befallene Lymphknoten zusammen mit dem Primärtumor zu entfernen, da diese
Lymphknoten ihre Aufgabe als Immunabwehrstationen nicht mehr wahrnehmen und nur zur
tumorinduzierten Immunsuppression beitragen. In frühen Tumorstadien, bei klinisch
inapparenten Lymphknoten, stellt es tumorbiologisch gesehen eine Schwächung der
Immunabwehr dar sämtliche regionale Lymphknoten zu entfernen und eine systematische
Lymphonodektomie durchzuführen, in der vagen Annahme, dadurch die Heilungschancen zu
verbessern. Interessanterweise wurde in der weiter oben bereits vorgestellten ASTEC-Studie
eine etwas höhere Rezidivrate für lymphonodektomierte Patientinnen ermittelt (14% vs.
11%), wofür es keine offensichtliche Erklärung zu geben schien [43]. Auch in der hier
vorgestellten Analyse ließ sich ein Trend aufzeigen, dass lymphonodektomierte Patientinnen
häufiger Lokalrezidive erlitten (3,7% vs. 0%). Diese Beobachtung erreichte zwar keine
statistische Signifikanz, bestätigt aber die Ergebnisse von Kitchener im Rahmen der ASTECStudie. Im Licht der vorgestellten tumorbiologischen Überlegungen stellt sich somit die
49
Frage,
inwiefern
eine
Entfernung
sämtlicher
Lymphknoten
beim
„low
risk“
Endometriumkarzinom die körpereigene Immunabwehr schwächen und das Auftreten von
Rezidiven unter Umständen sogar begünstigen kann.
Trotz der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten zu diesem Thema ist es also bisher
nicht gelungen, eine abschließende Bewertung der Lymphonodektomie beim „low risk“
Endometriumkarzinom zu treffen. Diese Problematik spiegelt sich auch in der aktuellen S2Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) sowie der
Deutschen
Krebsgesellschaft
(DKG)
wider,
in
der
die
Durchführung
einer
Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im Stadium pT1a/1b G1/2 als fakultativ
bezeichnet und somit der individuellen Entscheidung des Operateurs überlassen wird.
5.2 Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom
Eine weitere kontrovers geführte Debatte betrifft die Frage nach dem Ausmaß, in dem eine
Lymphonodektomie erfolgen soll. Genügt ein Lymphknoten-Sampling, oder soll eine
komplette Lymphonodektomie erfolgen? Ist es ausreichend die pelvinen Lymphknoten zu
entfernen,
oder
bietet
eine
zusätzliche
paraaortale
Lymphonodektomie
einen
Überlebensvorteil? Und wenn ja, welche Patientinnen profitieren davon?
In der vorliegenden Arbeit konnte kein signifikanter Hinweis darauf gefunden werden, dass
die 26 paraaortal und pelvin lymphonodektomierten Patientinnen einen Überlebensvorteil
gegenüber den Patientinnen hatten, die isoliert pelvin lymphonodektomiert wurden. Jedoch
zeigte sich ein Trend dahingehend, dass mehr Frauen ein Lokalrezidiv (11,54% vs. 6,59%)
bzw. Fernmetastasen (7,69% vs. 2,2%) erleiden, wenn zusätzlich zu den pelvinen auch die
paraaortalen Lymphknoten entfernt wurden. Die Unterteilung in Subgruppen („high risk“
Karzinome, Typ 1 Karzinome) und anschließende Analyse der Überlebenszeiten erbrachte
ebenfalls keinen signifikanten Hinweis auf die Überlegenheit der kombinierten pelvinen und
paraaortalen Lymphonodektomie gegenüber der isolierten pelvinen Lymphonodektomie.
Chan et al. konnte in einer retrospektiven Arbeit aus dem Jahre 2006 anhand von 12.333
Frauen zeigen, dass „intermediate risk“ und „high risk“ Endometriumkarzinom-Patientinnen
von einer Lymphonodektomie profitieren. Dabei schien das Überleben umso besser zu sein, je
mehr Lymphknoten entfernt wurden [13].
Der prognostische Nutzen einer systemischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie
bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten wurde in mehreren retrospektiven Studien belegt
[30, 55]. Nun stellt sich die Frage, ob eine paraaortale Lymphonodektomie auch bei
50
Patientinnen mit unbekanntem oder negativem Lymphknotenstatus eine Verbesserung des
Überlebens bewirkt.
Die SEPAL-Studie aus dem Jahre 2010 ist eine retrospektive Studie, in welcher sich beide
Studienarme hinsichtlich einer zusätzlichen paraaortalen Lymphonodektomie unterscheiden.
Hier wurde gezeigt, dass der Überlebensvorteil durch eine zusätzliche paraaortale
Lymphonodektomie bei Patientinnen mit mittlerem bis hohem Risiko statistisch signifikant
ist, während bei Patientinnen mit niedrigem Risiko (FIGO IA/B, G1/2, kein LVSI) kein
solcher Vorteil festgestellt werden konnte. Die SEPAL-Studie wird bezüglich ihrer
adjuvanten Therapie kritisiert, welche sich in beiden Studienarmen voneinander unterschied
[73]. Auch Mariani beschreibt in seiner Arbeit aus dem Jahre 1999 einen Überlebensvorteil
für Hochrisikopatienten durch die Durchführung der paraaortalen Lymphonodektomie [55].
Fujimoto konnte in einer Studie aus dem Jahre 2007 zeigen, dass eine zusätzliche paraaortale
Lymphonodektomie die Rezidivhäufigkeit bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten
reduziert, auch wenn sich dadurch die OP-Dauer und der intraoperative Blutverlust erhöhen.
Bei niedrigem Tumorstadium verbessert die paraaortale Lymphonodektomie das Überleben
nicht (Fujimoto 2007).
Aalders
bestätigt
in
seiner
Arbeit
den
diagnostischen
Nutzen
der
paraaortalen
Lymphonodektomie, bezweifelt allerdings deren therapeutischen Nutzen. Auch wenn die
Patientinnen
aufgrund
von
Informationen,
die
im
Rahmen
der
paraaortalen
Lymphonodektomie generiert wurden, eine andere adjuvante Therapie erhielten, so sei nicht
sicher, dass sich dadurch auch das Überleben der Patientinnen verbessert [1].
Der Befall von paraaortalen Lymphknoten gilt als der Parameter, welcher mit der
schlechtesten Prognose assoziiert ist [60]. Dabei gelten positive pelvine Lymphknoten und der
Befall von Blut-/Lymphgefäßen als unabhängige Prognoseparameter hinsichtlich des
paraaortalen Lymphknotenbefalls [17, 35, 54, 62]. 47% aller Patientinnen mit positiven
pelvinen Lymphknoten haben auch positive paraaortale Lymphknoten. In 8-29% der Fälle
treten isolierte paraaortale Lymphknotenmetastasen bei negativen pelvinen Lymphknoten auf
[52, 53, 74].
Ein weiterer Diskussionspunkt ist das Ausmaß der paraaortalen Lymphonodektomie. Mariani
et al. zeigten in ihrer Arbeit aus dem Jahre 2008, dass bei 77 % der Patientinnen mit positiven
paraaortalen Lymphknoten die Metastasen oberhalb der A. mesenterica inferior lokalisiert
waren. Bei 28 % der Patientinnen konnte ein Befall der gonadalen Venen und dem
umgebenden Bindegewebe nachgewiesen werden.
51
Die vorgestellten Befunde belegen auf jeden Fall den diagnostischen Nutzen einer
zusätzlichen paraaortale Lymphonodektomie. Auf der anderen Seite zieht jedoch gerade die
paraaortale Lymphonodektomie häufig gastrointestinale Beschwerden nach sich, welche
jedoch gewöhnlich konservativ therapiert werden können [25].
5.3 Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter
Im Rahmen der hier durchgeführten retrospektiven Analyse des Krankheitsverlaufs von
Endometriumkarzinom-Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald in einem niedrigen Tumorstadium konnten
etablierte
Prognosefaktoren
Myometriuminvasion,
das
für
einen
Vorliegen
ungünstigen
einer
„high
Verlauf,
risk“
wie
Tumorgröße,
Konstellation,
Blut-
und
Lymphgefäßbefall, zumindest im Trend bestätigt werden. Signifikant erhöhte odds ratios in
der univariaten Analyse wurden, trotz der zahlenmäßig kleinen und heterogenen
Patientinnenpopulation, für das Auftreten von Lokalrezidiven (Parameter Tumortyp II, „high
risk“ Konstellation) und für das Auftreten von Fernmetastasen (Parameter Tumorgröße >
2 cm, „high risk“ Konstellation) ermittelt.
Ein besonderes Augenmerk galt dabei dem Parameter „Tumorfreie Distanz“ (TFD), der in
letzter Zeit besonders als Alternative zur Bestimmung der Myometriuminvasion diskutiert
wird. Bereits 1978 erschien eine Arbeit von Lutz et al., die sich mit der Tumorfreien Distanz
und der damit verbundenen Risikoeinschätzung von Endometriumkarzinom-Patientinnen
beschäftigte.
Zwar gilt die Bestimmung der Invasionstiefe des Endometriumkarzinoms ins Myometrium als
traditioneller Prognoseparameter, der durch zahlreiche Studien belegt wurde [6, 11, 17, 47,
57, 60, 75]. Die Unterteilung des Stadium I in die Untergruppen a, b und c nach FIGO bzw.
A, B und C nach UICC ist darauf begründet. Die genaue Bestimmung der
Myometriuminvasion
am
Präparat
ist
jedoch
mit
einigen
Problemen
verknüpft.
Schwierigkeiten bietet zum einen die exakte Festlegung der äußeren Grenze des Tumors.
Hinzu kommt, dass der Übergang von Endometrium zu Myometrium im Bereich des Tumors
selten genau erkennbar ist und Leiomyome die Bestimmung der Wandstärke erschweren
können. So liegt es nahe, die tumorfreie Distanz zur Serosa zu bestimmen um diese Probleme
zumindest teilweise vermeiden zu können [72]. Besonders schwierig wird die Bestimmung
der myometranen Invasionstiefe, wenn die endomyometrane Übergangszone verbreitert ist
oder das Karzinom in Endometriumausläufern (endometrial „tongues“) oder Adenomyosis52
Herden etabliert ist [32]. Eine im Jahre 2007 erschienene Arbeit von Ali et al. untersuchte die
Reproduzierbarkeit der Bestimmung der myometranen Infiltrationstiefe bei endometrioiden
Endometriumkarzinomen und fand in 29 % der Fälle Diskrepanzen. Dabei wurde die
Myometriuminvasion häufig überschätzt. Diskrepanzen traten vor allem auf bei irregulärem
endomyometralem Übergang, exophytischen Tumoren, Adenomyosis und ausgeprägten
Leiomyomen [4].
Aktuelle Arbeiten zur Tumorfreien Distanz wurden von der Arbeitsgruppe des Ohio State
University College of Medicine and Public Health publiziert. Dabei handelt es sich um eine
retrospektive Arbeit aus dem Jahre 2003 [48] und eine prospektive Arbeit aus dem Jahre 2008
[70]. In der Arbeit von Lindauer wurde bei 153 Patientinnen im FIGO-Stadium I bis IV
retrospektiv die TFD bestimmt und hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung mit der
Myometriuminvasion verglichen. Dabei stellte sich die TFD in univariaten Analysen als
besserer Prädiktor hinsichtlich des Überlebens heraus. Als Prognoseparameter für das
Auftreten von Rezidiven erreichte sogar lediglich die TFD Signifikanz. Auch in der
multivariaten Analyse zeigte sich die TFD als einziger signifikanter Prädiktor für Rezidive.
Als kritischer Cut-off wurde eine TFD von 1 cm ermittelt. In der darauf folgenden
prospektiven Studie von Schwab konnten diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigt werden. In
multivariaten Analysen stellte jetzt sich nur die Myometriuminvasion als signifikanter
Prognoseparameter bezüglich Rezidiv und Überleben dar. Eine weitere retrospektive Arbeit
aus dem Jahre 2010 mit 1042 Patientinnen kommt zu dem Schluss, dass die tumorfreie
Distanz das rezidivfreie Überleben besser vorhersagt, während die Invasion ins Myometrium
der bessere Prognosefaktor für das Gesamtüberleben ist (Van Vugh, 2010). Eine retrospektive
Arbeit aus dem Jahre 1994 von Kaku et al . [42] unterstützt die Kernaussagen der Arbeiten
von Lindauer und Van Vugh. Verglichen wurden verschiedene Möglichkeiten zur
Bestimmung der myometranen Invasion. Die Bestimmung der TFD korrelierte in
multivariaten Analysen am besten mit dem Überleben. Ingesamt kann festgehalten werden,
dass retrospektive Analysen eine prognostische Bedeutung der TFD nahelegen, diese in der
einzigen prospektiven Arbeit jedoch bisher nicht belegt werden konnte.
Eine Ursache hierfür könnte in der mit 99 Patienten recht kleinen Patientenzahl der
prospektiven Studie zu suchen sein. Da das endometrioide Endometriumkarzinom
grundsätzlich eine gute Prognose hat und zu wenig Rezidiven führt, sind
größere
Patientenzahlen und längere Nachbeobachtungszeiten notwendig, um Unterschiede
hinsichtlich des Überlebens und der Rezidivhäufigkeit signifikant werden zu lassen.
Außerdem stellt sich die Frage, inwiefern die TFD bei Endometriumkarzinomen vom Typ II
53
prognostisch relevant ist, da bei diesem histologischen Subtyp nur wenig Übereinstimmung
zwischen Tiefe der myometranen Infiltration und der extrauterinen Ausbreitung gefunden
wird [14].
In der eigenen Arbeit konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen
Tumorfreier Distanz und Prognose nicht belegt werden.
54
6 Zusammenfassung
Der Stellenwert der Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im Stadium 1 nach
UICC ist eine noch immer kontrovers diskutierte Frage.
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern bei Patientinnen, welche aufgrund
bestimmter histopathologischer Parameter der Gruppe der „low risk“ Endometriumkarzinome
zugeordnet werden können, auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann. Außerdem
sollte das notwendige Ausmaß der Lymphonodektomie (pelvin vs. pelvin und paraaortal)
erforscht werden.
Informationsquellen für diese retrospektive Analyse waren zum einen das Archiv der Klinik
und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald und
das Archiv der Klinik für Strahlentherapie der Universitätsmedizin Greifswald. Komplettiert
wurden die Informationen durch Fragebögen an die betreuenden niedergelassenen
Gynäkologen zu Themen des weiteren Überlebens. Die statistische Auswertung erfolgte
mittels SAS® Enterprise Version 4.
In
dieser
Arbeit
konnte
kein
Überlebensvorteil
für
die
Durchführung
einer
Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko eines Lymphknotenbefalls („low
risk“) ermittelt werden.
Auch das Ausmaß der Lymphonodektomie hatte an dem in dieser Arbeit untersuchtem
Kollektiv keinen Einfluss auf das Überleben, weder für Patientinnen mit dem prognostisch
günstigerem Typ I Endometriumkarzinom noch für Patientinnen mit hohem Risiko für
Lymphknotenbefall („high risk“).
Auch größere, randomisierte Studien (z.B. ASTEC-Studie mit 1408 Patientinnen) haben
bisher einen Überlebensvorteil für die Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im
niedrigen Stadium nicht belegen können. Jedoch weisen auch diese Studien methodische
Schwächen auf, so dass die Frage nach dem möglichen Nutzen einer Lymphonodektomie bei
diesen Patientinnenkollektiven noch immer nicht mit Sicherheit beantwortet werden kann.
Eine große retrospektive Studie, die den Einfluss des Ausmaßes der Lymphonodektomie auf
das Überleben der Patientinnen untersucht (SEPAL-Studie), konnte zeigen, dass die
zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie bei Patientinnen mit hohem Risiko für
Lymphknotenbefall („high risk“) signifikant zum längeren Überleben beiträgt, während dieser
Effekt bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für Lymphknotenbefall („low risk“) nicht
aufgezeigt werden kann.
55
Etablierte
Prognosefaktoren
Myometriuminvasion,
das
für
einen
Vorliegen
ungünstigen
einer
„high
Verlauf,
risk“
wie
Konstellation,
Tumorgröße,
Blut-
und
Lymphgefäßbefall, konnten in dieser Arbeit zumindest im Trend bestätigt werden. Ein
besonderes Augenmerk richtete sich dabei auf einen relativ neuen Prognoseparameter, die
„Tumorfreie Distanz“. Da eine direkte Messung der Tumorfreien Distanz nicht Bestandteil
der routinemäßigen Aufarbeitung der pathologischen Präparaten war, wurde der Parameter in
dieser Arbeit häufig durch eine mathematische Operation (Tumorfreie Distanz = Wandstärke
– Infiltration ins Myometrium) angenähert. Auch wegen der geringen Zahl an erreichten
Endpunkten konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der so
ermittelten Tumorfreien Distanz und der Prognose des Endometriumkarzinoms in einem sehr
niedrigen Tumorstadium gefunden werden.
Sicher bedarf es weiterer randomisierter Studien, welche die Schwächen und Probleme
vorausgegangener Arbeiten möglichst vermeiden. Letztendlich ist es jedoch nicht selten die
Patientin mit ihren individuellen (körperlichen) Voraussetzungen, welche die konsequente
Umsetzung operativer Studienprotokolle in der Praxis nicht bzw. nur eingeschränkt
ermöglicht.
Zusammenfassend
hat
die
Entfernung
von
Lymphknoten
bei
Patientinnen
mit
Endometriumkarzinom wohl keinen gesicherten Einfluss auf das Überleben. Die Kenntnis des
Lymphknotenstatus unterstützt den Kliniker jedoch bei der Entscheidung für oder gegen eine
adjuvante Therapie.
56
7 Literaturverzeichnis
1. Aalders J. G. und Thomas G. Endometrial cancer--revisiting the importance of pelvic
and para aortic lymph nodes. Gynecol.Oncol. 104(1) 222-231, 2007.
2. Abu-Rustum N. R., Iasonos A. et al. Is there a therapeutic impact to regional
lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial carcinoma?
Am.J.Obstet.Gynecol. 198 457.e1-457.e6, 2008.
3. Ackermann S., Malur S. U. et al. Prognosefaktoren beim Endometriumkarzinom.
Onkologe 9 1219-1225, 2003.
4. Ali A., Black D., und Soslow R. A. Difficulties in assessing the depth of myometrial
invasion in endometrial carcinoma. Int.J.Gynecol.Pathol. 26(2) 115-123, 2007.
5. Amant F., Moerman P. et al. Endometrial Cancer. The Lancet 366 491-505, 2005.
6. Ambros R. A. und Kurman R. J. Identification of patients with stage I uterine
endometrioid adenocarcinoma at high risk of recurrence by DNA ploidy, myometrial
invasion, and vascular invasion. Gynecol.Oncol. 45(3) 235-239, 1992.
7. Baltzer J., Löning T. et al. Maligne Tumore des Corpus uteri: Histomorphologie. In:
Klassifikation maligner Tumore der weiblichen Genitalorgane, herausgegeben von E.
Hetmanek, Th. Junginger et al., Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2005, S. 164181.
8. Baltzer J., Löning T. et al. Maligne Tumore des Corpus uteri: Prognosefaktoren. In:
Klassifikation maligner Tumore der weiblichen Genitalorgane, herausgegeben von P.
Hetmanek, Th. Junginger et al., Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2005, S. 204211.
9. Batzler W. U., Giersiepen K. et al. Gebärmutterkörper. In: Krebs in Deutschland 2003
- 2004. Häufigkeiten und Trends, herausgegeben von Robert Koch-Institut und
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Berlin: 2008,
S. 62-65.
10. Ben Shachar I., Pavelka J. et al. Surgical staging for patients presenting with grade 1
endometrial carcinoma. Obstet.Gynecol. 105(3) 487-493, 2005.
11. Boronow R. C., Morrow C. P. et al. Surgical staging in endometrial cancer: clinicalpathologic findings of a prospective study. Obstet.Gynecol. 63(6) 825-832, 1984.
12. Bottke D., Wiegel T. et al. Stage IB endometrial cancer. Does lymphadenectomy
replace adjuvant radiotherapy? Strahlenther.Onkol. 183(11) 600-604, 2007.
13. Chan J. K., Cheung M. K. et al. Therapeutic role of lymph node resection in
endometrioid corpus cancer: a study of 12,333 patients. Cancer 107(8) 1823-1830,
2006.
57
14. Cirisano F. D., Jr., Robboy S. J. et al. Epidemiologic and surgicopathologic findings
of papillary serous and clear cell endometrial cancers when compared to endometrioid
carcinoma. Gynecol.Oncol. 74(3) 385-394, 1999.
15. Cohn D. E., Huh W. K. et al. Cost-effectiveness analysis of strategies for the surgical
management of grade 1 endometrial adenocarcinoma. Obstet.Gynecol. 109(6) 13881395, 2007.
16. Cragun J. M., Havrilesky L. J. et al. Retrospective analysis of selective
lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J.Clin.Oncol. 23(16)
3668-3675, 2005.
17. Creasman W. T., Morrow C. P. et al. Surgical pathologic spread patterns of
endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 60(8 Suppl)
2035-2041, 1987.
18. Creasman W. T., Odicino F. et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 6th Annual
Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int.J.Gynaecol.Obstet.
95 Suppl 1 S105-S143, 2006.
19. Daniel A. G. und Peters W. A., III Accuracy of office and operating room curettage in
the grading of endometrial carcinoma. Obstet.Gynecol. 71(4) 612-614, 1988.
20. DelMaschio A., Vanzulli A. et al. Estimating the depth of myometrial involvement by
endometrial carcinoma: efficacy of transvaginal sonography vs MR imaging. AJR
Am.J.Roentgenol. 160(3) 533-538, 1993.
21. Dowdy S. C. und Mariani A. Lymphadenectomy in endometrial cancer: when, not if.
Lancet 375(9721) 1138-1140, 2010.
22. Emons G. Endometriumkarzinom. Gynäkologe 42 799-809, 2009.
23. Emons G. und Kimmig R. Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms.
Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und der
Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). 2008 Quelle:
http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/032-034.htm, Zugriff am 2.Apr. 2011
24. Emons G., Mallmann P., und Ulrich U. Empfehlung zur Diagnostik und Therapie des
Endometriumkarzinoms. Frauenarzt 52 658-661, 2011.
25. Fagotti A., Fanfani F. et al. Postoperative ileus after para-aortic lymphadenectomy: a
prospective study. Gynecol.Oncol. 104(1) 46-51, 2007.
26. Fehr M. K. Das Endometriumkarzinom. Onkologie 3 8-16, 2005.
27. Finas A., Hornemann A. et al. Prognosefaktoren und Prognose des
Endometriumkarzinoms. Gynäkologe 40 27-33, 2006.
28. Frederick P. J. und Straughn J. M., Jr. The role of comprehensive surgical staging in
patients with endometrial cancer. Cancer Control 16(1) 23-29, 2009.
29. Frumovitz M., Singh D. K. et al. Predictors of final histology in patients with
endometrial cancer. Gynecol.Oncol. 95(3) 463-468, 2004.
58
30. Fujimoto T., Nanjyo H. et al. Para-aortic lymphadenectomy may improve diseaserelated survival in patients with multipositive pelvic lymph node stage IIIc
endometrial cancer. Gynecol.Oncol. 107(2) 253-259, 2007.
31. Geisler J. P., Linnemeier G. C., und Manahan K. J. Pelvic and para-aortic
lymphadenectomy in patients with endometrioid adenocarcinoma of the endometrium.
Int.J.Gynaecol.Obstet. 98(1) 39-43, 2007.
32. Hendrickson M., Ross J. et al. Adenocarcinoma of the endometrium: Analysis of 256
cases with carcinoma limited to the uterine corpus. Gynecol.Oncol. 13 373-392, 1981.
33. Hidaka T., Kato K. et al. Omission of lymphadenectomy is possible for low-risk
corpus cancer. Eur.J.Surg.Oncol. 33(1) 86-90, 2007.
34. Hidaka T., Nakashima A. et al. Systemic lymphadenectomy cannot be recommended
for low-risk corpus cancer. Obstet.Gynecol.Int. 2010 490219, 2010.
35. Hirahatake K., Hareyama H. et al. A clinical and pathologic study on para-aortic
lymph node metastasis in endometrial carcinoma. J.Surg.Oncol. 65(2) 82-87, 1997.
36. Hogberg T., Signorelli M. et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in
endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur.J.Cancer 46(13) 24222431, 2010.
37. Horn L. C., Schierle K. et al. Neues TNM/FIGO-Staging-System für das Zervix- und
Endometriukarzinom sowie maligne Müller'sche Mischtumoren (MMMT) des Uterus.
Geburtshilfe Frauenheilkunde 69 1078-1081, 2009.
38. Horn l. C., Riethdorf L., und Löning T. Leitfaden für die Präparation uteriner
Operationspräparate. Pathologe 20 9-14, 1999.
39. Horowitz N. S., Dehdashti F. et al. Prospective evaluation of FDG-PET for detecting
pelvic and para-aortic lymph node metastasis in uterine corpus cancer. Gynecol.Oncol.
95(3) 546-551, 2004.
40. Hübener F. Kontroverse um die Lymphknotendissektion. Onkologie aktuell 13(3) 6063, 2010.
41. Johann S., Santi A. et al. Das Endometriumkarzinom. Schweiz Med Forum 10(7) 129133, 2010.
42. Kaku T., Tsuruchi N. et al. Reassessment of myometrial invasion in endometrial
carcinoma. Obstet.Gynecol. 84(6) 979-982, 1994.
43. Kitchener H., Swart A. M. et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in
endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 373(9658) 125136, 2009.
44. Köhler G. Endometriumkarzinom. CME Praktische Fortbildung Gynäkologie,
Geburtsmedizin und Gynäkologische Endokrinologie, Heft 1 70-80, 2006.
59
45. Kuoppala T., Tomas E., und Heinonen P. K. Clinical outcome and complications of
laparoscopic surgery compared with traditional surgery in women with endometrial
cancer. Arch.Gynecol.Obstet. 270(1) 25-30, 2004.
46. Lax S. F., Kurman R. J. et al. A binary architectural grading system for uterine
endometrial endometrioid carcinoma has superior reproducibility compared with
FIGO grading and identifies subsets of advance-stage tumors with favorable and
unfavorable prognosis. Am.J.Surg.Pathol. 24(9) 1201-1208, 2000.
47. Lee K. R., Vacek P. M., und Belinson J. L. Traditional and nontraditional
histopathologic predictors of recurrence in uterine endometrioid adenocarcinoma.
Gynecol.Oncol. 54(1) 10-18, 1994.
48. Lindauer J., Fowler J. M. et al. Is there a prognostic difference between depth of
myometrial invasion and the tumor-free distance from the uterine serosa in
endometrial cancer? Gynecol.Oncol. 91(3) 547-551, 2003.
49. Lo K. W., Cheung T. H. et al. The value of pelvic and para-aortic lymphadenectomy
in endometrial cancer to avoid unnecessary radiotherapy. Int.J.Gynecol.Cancer 13(6)
863-869, 2003.
50. Löning T., Reusch U., und Thomssen Ch. Algorithmus der Klinik und Pathologie des
Endometriumkarzinoms. Pathologe 20 63-71, 1999.
51. Maggi R., Lissoni A. et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk
endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br.J.Cancer 95(3) 266-271,
2006.
52. Mariani A., Dowdy S. C. et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in
endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol.Oncol. 109(1) 11-18,
2008.
53. Mariani A., Keeney G. L. et al. Endometrial carcinoma: paraaortic dissemination.
Gynecol.Oncol. 92(3) 833-838, 2004.
54. Mariani A., Sebo T. J. et al. Molecular and histopathologic predictors of distant failure
in endometrial cancer. Cancer Detect.Prev. 27(6) 434-441, 2003.
55. Mariani A., Webb M. J. et al. Potential therapeutic role of para-aortic
lymphadenectomy in node-positive endometrial cancer. Gynecol.Oncol. 76(3) 348356, 2000.
56. Mariani A., Webb M. J. et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or
radiotherapy necessary? Am.J.Obstet.Gynecol. 182(6) 1506-1519, 2000.
57. Mariani A., Webb M. J. et al. Surgical stage I endometrial cancer: predictors of distant
failure and death. Gynecol.Oncol. 87(3) 274-280, 2002.
58. May K., Bryant A. et al. Lymphadenectomy for the management of endometrial
cancer. Cochrane.Database.Syst.Rev.(1) CD007585, 2010.
60
59. Mohan D. S., Samuels M. A. et al. Long-term outcomes of therapeutic pelvic
lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol.Oncol. 70(2)
165-171, 1998.
60. Morrow C. P., Bundy B. N. et al. Relationship between surgical-pathological risk
factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol.Oncol. 40(1) 55-65, 1991.
61. Neubauer N. L., Havrilesky L. J. et al. The role of lymphadenectomy in the
management of preoperative grade 1 endometrial carcinoma. Gynecol.Oncol. 112(3)
511-516, 2009.
62. Nomura H., Aoki D. et al. Analysis of clinicopathologic factors predicting para-aortic
lymph node metastasis in endometrial cancer. Int.J.Gynecol.Cancer 16(2) 799-804,
2006.
63. Panici P. B., Basile S. et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no
lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial.
J.Natl.Cancer Inst. 100 1707-1716, 2008.
64. Pfisterer J., Ludwig M., und Vollersen E. Endometriumkarzinom. In: Gynäkologie und
Geburtshilfe, herausgegeben von K. Diedrich, W. Holzgreve et al., Heidelberg:
Springer Medizin Verlag, 2007, S. 240-245.
65. Podratz K. C., Mariani A., und Webb M. J. Staging and therapeutic value of
lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol.Oncol. 70(2) 163-164, 1998.
66. Randall M. E., Filiaci V. L. et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal
irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial
carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 24(1) 36-44, 2006.
67. Reich O., Winter R. et al. does the size of pelvic lymph nodes predict metastatic
involvement in patients with endometrial cancer? Int.J.Gynecol.Cancer 6 445-447,
1996.
68. Riede U. N., Orlowska-Volk M., und Baak J. P. Endometrium. In: Basiswissen
allgemeine und spezielle Pathologie, herausgegeben von U. N. Riede, M. Werner, und
N. Freudenberg, Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2009, S. 486-490.
69. Schmidt D. Histopathologie und Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms und
seiner Präkanzerosen. Onkologe 9 1211-1218, 2003.
70. Schwab K. V., O'Malley D. M. et al. Prospective evaluation of prognostic significance
of the tumor-free distance from uterine serosa in surgically staged endometrial
adenocarcinoma. Gynecol.Oncol. 112(1) 146-149, 2009.
71. Susumu N., Sagae S. et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus
cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk
endometrial cancer: a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol.Oncol.
108(1) 226-233, 2008.
72. Templeton A. C. Reporting of myometrial invasion by endometrial cancer.
Histopathology 6(6) 733-737, 1982.
61
73. Todo Y., Kato H. et al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial
cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 375(9721) 1165-1172,
2010.
74. Yokoyama Y., Maruyama H. et al. Indispensability of pelvic and paraaortic
lymphadenectomy in endometrial cancers. Gynecol.Oncol. 64(3) 411-417, 1997.
75. Zaino R. J., Kurman R. J. et al. Pathologic models to predict outcome for women with
endometrial adenocarcinoma: the importance of the distinction between surgical stage
and clinical stage--a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 77(6) 1115-1121,
1996.
62
8 Anhang
8.1 Vierfeldertafeln
Berechnungsgrundlage für Tab.15
Endpunkt: Tod am Endometriumkarzinom
Parameter
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
166
96,51
6
3,49
Myometriuminvasion > 50%
41
91,11
4
8,88
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
36
97,3
1
2,7
Tumorfreie Distanz > 1cm
81
96,43
3
3,57
Parameter
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
116
96,7
4
3,3
Tumorgröße > 2cm
69
93,24
5
6,76
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
200
95,24
10
4,76
7
100
0
0
63
Parameter
kein Lymphgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
204
93,46
10
6,54
3
100
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Tumortyp I
189
95,45
9
4,55
Tumortyp II
17
94,44
1
5,56
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
low risk
88
97,78
2
2,22
high risk
105
93,75
7
6,25
Parameter
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
105
93,75
7
6,25
pos. Lymphknoten
5
100
0
0
Endpunkt: Lokalrezidiv
lokalrezidivfrei
Parameter
Lokalrezidiv
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
154
96,25
6
3,75
Myometriuminvasion > 50%
38
90,48
4
9,53
64
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
33
89,19
4
10,81
Tumorfreie Distanz > 1cm
77
97,47
2
2,53
lokalrezidivfrei
Parameter
Lokalrezidiv
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
108
96,43
4
3,57
Tumorgröße > 2cm
63
91,3
6
8,7
lokalrezidivfrei
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
Lokalrezidiv
n
%
n
%
187
95,41
9
4,59
5
83,33
1
16,67
lokalrezidivfrei
Parameter
kein Lymphgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
Lokalrezidiv
n
%
n
%
190
95
10
5
2
100
0
0
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumortyp I
176
96,17
7
3,83
Tumortyp II
15
83,33
3
16,67
65
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
low risk
82
98,8
1
1,2
high risk
97
91,51
9
8,49
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
98
92,45
8
7,55
pos. Lymphknoten
4
80
1
20
Endpunkt: Fernmetastasen
fernmetastasenfrei
Parameter
Fernmetastasen
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
157
98,13
3
1,88
Myometriuminvasion > 50%
39
92,86
3
7,14
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
35
94,59
2
5,41
Tumorfreie Distanz > 1cm
79
100
0
0
fernmetastasenfrei
Parameter
Fernmetastasen
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
112
100
0
0
Tumorgröße > 2cm
63
91,3
6
8,7
66
fernmetastasenfrei
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
n
%
n
%
191
97,45
5
2,55
5
83,33
1
16,67
fernmetastasenfrei
Parameter
kein Lympfgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
Fernmetastasen
Fernmetastasen
n
%
n
%
194
97
6
3
2
100
0
0
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Tumortyp I
179
97,81
4
2,19
Tumortyp II
16
88,89
2
11,11
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
low risk
83
100
0
0
high risk
100
94,34
6
5,66
fernmetastasenfrei
Parameter
Fernmetastasen
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
102
96,23
4
3,77
pos. Lymphknoten
5
100
0
0
67
Berechnungsgrundlage für Tab.16
Endpunkt: Tod am Endometriumkarzinom
Parameter
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
151
96,8
5
3,2
Myometriuminvasion > 50%
38
90,48
4
9,52
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
32
96,97
1
3,03
Tumorfreie Distanz > 1cm
74
96,1
3
3,9
Parameter
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
105
96,33
4
3,67
Tumorgröße > 2cm
67
94,37
4
5,63
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
183
95,31
9
4,69
6
100
0
0
68
Parameter
kein Lymphgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
n
%
n
%
186
95,38
9
4,62
3
100
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
low risk
88
97,78
2
2,22
high risk
88
93,62
6
6,38
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
91
92,86
7
7,14
pos. Lymphknoten
4
100
0
0
Endpunkt: Lokalrezidiv
lokalrezidivfrei
Parameter
Lokalrezidiv
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
140
97,22
4
2,78
Myometriuminvasion > 50%
36
92,31
3
7,69
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
30
90,91
3
9,09
Tumorfreie Distanz > 1cm
71
98,61
1
1,39
69
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
99
98,02
2
1,98
Tumorgröße > 2cm
61
92,42
5
7,58
lokalrezidivfrei
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
Lokalrezidiv
n
%
n
%
171
96,07
7
3,93
5
100
0
0
lokalrezidivfrei
Parameter
kein Lymphgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
Lokalrezidiv
n
%
n
%
174
96,13
7
3,87
2
100
0
0
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
low risk
82
98,8
1
1,2
high risk
82
93,18
6
6,82
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
87
94,57
5
5,43
pos. Lymphknoten
3
75
1
25
70
Endpunkt: Fernmetastasen
fernmetastasenfrei
Parameter
Fernmetastasen
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
142
98,61
2
1,39
Myometriuminvasion > 50%
37
94,87
2
5,13
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
31
93,94
2
6,06
Tumorfreie Distanz > 1cm
72
100
0
0
fernmetastasenfrei
Parameter
Fernmetastasen
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
101
100
0
0
Tumorgröße > 2cm
62
93,94
4
6,06
fernmetastasenfrei
Parameter
kein Blutgefäßbefall
Blutgefäßbefall
n
%
n
%
174
97,75
4
2,25
5
100
0
0
fernmetastasenfrei
Parameter
kein Lymphgefäßbefall
Lymphgefäßbefall
Fernmetastasen
Fernmetastasen
n
%
n
%
177
97,79
4
2,21
2
100
0
0
71
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
low risk
83
100
0
0
high risk
84
95,45
4
4,55
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
89
96,74
3
3,26
pos. Lymphknoten
4
100
0
0
Berechnungsgrundlage für Tab.17
Endpunkt: Tod am Endometriumkarzinom
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
14
93,33
1
6,67
Myometriuminvasion > 50%
3
100
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
3
100
0
0
Tumorfreie Distanz > 1cm
7
100
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
11
100
0
0
Tumorgröße > 2cm
2
66,67
1
33,33
72
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
kein Blutgefäßbefall
16
94,12
1
5,88
Blutgefäßbefall
1
100
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
kein Lymphgefäßbefall
17
94,44
1
5,56
Lymphgefäßbefall
0
0
0
0
nicht am Endometrium-
Tod am Endometrium-
karzinom verstorben
karzinom
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
13
100
0
0
pos. Lymphknoten
1
100
0
0
Endpunkt: Lokalrezidiv
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
13
86,67
2
13,33
Myometriuminvasion > 50%
2
66,67
1
33,33
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
2
66,67
1
33,33
Tumorfreie Distanz > 1cm
6
85,71
1
14,29
73
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
9
81,82
2
18,18
Tumorgröße > 2cm
2
66,67
1
33,33
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
kein Blutgefäßbefall
15
88,24
2
11,76
Blutgefäßbefall
0
0
1
100
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
kein Lymphgefäßbefall
15
83,33
3
16,67
Lymphgefäßbefall
0
0
0
0
lokalrezidivfrei
Lokalrezidiv
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
10
76,92
3
23,08
pos. Lymphknoten
1
100
0
0
Endpunkt: Fernmetastasen
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Myometriuminvasion < 50%
14
93,33
1
6,67
Myometriuminvasion > 50%
2
66,67
1
33,33
74
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Tumorfreie Distanz < 1cm
3
100
0
0
Tumorfreie Distanz > 1cm
7
100
0
0
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
Tumorgröße < 2cm
11
100
0
0
Tumorgröße > 2cm
1
33,33
2
66,67
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
kein Blutgefäßbefall
16
94,12
1
5,88
Blutgefäßbefall
0
0
1
100
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
kein Lymphgefäßbefall
16
88,89
2
11,11
Lymphgefäßbefall
0
0
0
0
fernmetastasenfrei
Fernmetastasen
Parameter
n
%
n
%
neg. Lymphknoten
12
92,31
1
7,69
pos. Lymphknoten
1
100
0
0
75
8.2 Fragebogen
76
9 Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine
anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen
Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine
Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Datum
Unterschrift
77
10 Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich bei der Erstellung
dieser Arbeit unterstützten. Mein besonderer Dank gilt
• Herrn Prof. Dr. med. Günter Köhler für das Bereitstellen des Themas und die
Betreuung meiner Promotion
• Herrn Dr. rer. nat. Bernd Jäger und Herrn Dr. rer. med. Michael Wodny für die
fachliche und menschliche Unterstützung bei statistischen Fragestellungen
• Frau Dr. med. Frauke Steinmüller für ihre Beratung bei pathologisch-anatomischen
Fragestellungen
• dem Archiv der Universitätsmedizin Greifswald und der Klinik für Strahlentherapie
und Radioonkologie der Universitätsmedizin Greifswald für die freundliche
Zusammenarbeit
• meinen Eltern für ihre langjährige Unterstützung und ihr Verständnis
78