Mirena - compendium.ch
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Mirena® Bayer (Schweiz) AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Levonorgestrelum. Hilfsstoffe: Barii sulfas, Color: E 172 (Eisenoxid), Excipiens pro praeparatione cum liberatione 20 μg/24 Std. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Gestagen abgebendes Intrauterinsystem (IUS) mit 52 mg Levonorgestrel (initiale Abgaberate 20 μg/24 Std.) Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Intrauterine Kontrazeption Idiopathische Hypermenorrhoe Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie Dosierung/Anwendung Mirena sollte nur von Ärzten oder Ärztinnen eingelegt werden, die Erfahrung in der Einlage von Mirena haben und/oder ausreichend in der Einlagetechnik instruiert wurden. Detaillierte Hinweise zur Einlage des IUS befinden sich in der Packung. Gestaltet sich die Einlage schwierig und/oder ist sie mit starken Schmerzen und/oder Blutungen verbunden, sollte, um eine Perforation auszuschliessen, direkt nach der Einlage eine Sonographie und eine ärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Bei Frauen im fertilen Alter muss Mirena innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Menstruation eingesetzt werden. Das Auswechseln gegen ein neues Intrauterinsystem kann hingegen zu jedem Zeitpunkt während des Monatszyklus vorgenommen werden. Eine Post-abortionem-Insertion (1. Trimenon) kann sofort vorgenommen werden. Bei Aborten im 2. Trimenon, sowie post partum muss mit der Einlage bis zur kompletten Involution, d.h. mindestens 6 Wochen gewartet werden. Dauert die Involution wesentlich länger (wie z.B. manchmal nach einer Section caesarea), sollte mit der Einlage bis 12 Wochen gewartet werden. Mirena eignet sich nicht zur postkoitalen Schwangerschaftsverhütung. Wird Mirena zur Endometriumsprotektion während einer Östrogen-Substitutionstherapie angewendet, kann es bei Vorliegen einer Amenorrhoe jederzeit eingelegt werden; kommt es noch zu Monatsblutungen wird das IUS während der letzten Tage der Menstruation oder Abbruchblutung eingesetzt. Mirena kann sowohl mit oralen wie auch mit transdermalen Östrogen-Monopräparaten kombiniert werden. Die Fachinformation des Östrogen-Präparates, das in Kombination mit Mirena verwendet werden soll, muss vor der Einlage von Mirena beachtet werden. Einlagedauer: Nach fünfjähriger Einlagezeit sollte das IUS entfernt und durch ein Neues ersetzt werden. Wird die Östrogensubstitutionstherapie vor Ablauf der 5 Jahre beendet, kann Mirena ebenfalls entfernt werden. Entfernen von Mirena: Mirena kann mit Hilfe einer Pinzette durch leichtes Ziehen an den Fäden entfernt werden. Nach der Entfernung kann sofort ein neues Mirena-Intrauterinsystem eingesetzt werden. Wenn eine Schwangerschaft nicht gewünscht wird, sollte die Entfernung von Mirena während der Menstruation erfolgen, sofern ein Menstruationszyklus zu bestehen scheint. Wenn Mirena in der Mitte eines Zyklus entfernt wird und die Anwenderin in der vorausgegangenen Woche Geschlechtsverkehr hatte, besteht das Risiko einer Schwangerschaft, sofern nicht sofort nach der Entfernung eine neue Mirena eingelegt wird. Wenn die Frau keine Monatsblutung hat, sollte sie ab 7 Tage vor der Entfernung eine Barrieremethode zur Kontrazeption anwenden, bis wieder eine Menstruation eintritt. Nach Entfernung von Mirena sollte überprüft werden, ob das System intakt ist. Bei Entfernungen, die sich schwierig gestalteten, wurde vereinzelt berichtet, dass der Hormonzylinder sich über die horizontalen Arme verschoben hatte, so dass die Arme im Zylinder eingeschlossen waren. Diese Situation erfordert keine weiteren Massnahmen, so lange die Vollständigkeit des Systems sichergestellt worden ist. Die Köpfchen am Ende der horizontalen Arme verhindern normalerweise, dass der Zylinder sich komplett vom T-Körper löst. Besondere Patientengruppen: Kinder/Jugendliche: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirena wurde an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Die Anwendung von Mirena ist bei Mädchen vor der Menarche nicht indiziert. Bei Jugendlichen wird, falls Arzt und Patientin sich für die Anwendung eines IUS entscheiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen. Ältere Patientinnen: Mirena wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht. Niereninsuffizienz: Mirena wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht, und es können keine Anwendungsempfehlungen gemacht werden. Leberinsuffizienz: Mirena darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden. Kontraindikationen angeborene oder erworbene Anomalien des Uterus (einschliesslich Endometriumpolypen) oder der Zervix; akute entzündliche Erkrankungen des Beckens (Pelvic Inflammatory Disease, PID) oder rezidivierende PID in der Anamnese; Post-partum-Endometritis; Zervizitis septischer Abort in den vergangenen 3 Monaten; Infektionen des unteren Genitaltraktes; Progesteron-abhängige Tumoren; Nachweis oder Verdacht auf maligne Erkrankungen des Corpus oder der Zervix uteri (einschliesslich Zervixdysplasie); nicht abgeklärte Vaginalblutungen; akute Lebererkrankung und Lebertumore; Immunsuppressive Therapie, sowie alle Bedingungen, die mit einer erhöhten Anfälligkeit auf Infektionen verbunden sind; Bestehende oder vermutete Schwangerschaft; Überempfindlichkeit gegenüber Levonorgestrel oder einem der übrigen Bestandteile von Mirena; Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Mirena sollte nur unter strenger Indikationsstellung angewendet werden. Vor der Insertion von Mirena ist eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung inklusive Palpation der Mammae und Ausschluss sämtlicher Kontraindikationen durchzuführen. Ein Zervixabstrich sollte durchgeführt werden, und Behandlungen von eventuellen Infektionen des Genitaltraktes müssen abgeschlossen sein. Da es in den ersten Monaten unter Mirena häufig zu Blutungsunregelmässigkeiten und Schmierblutungen kommen kann, sind vor der Einlage pathologische Veränderungen des Endometriums auszuschliessen. Die Risiken und Vorteile einer intrauterinen Kontrazeption sollten abgewogen und mit der Patientin besprochen werden. Mirena ist weder für junge nulligravide Frauen noch für postmenopausale Frauen mit fortgeschrittener Uterusatrophie die Methode der ersten Wahl. Vor der Insertion ist die Patientin über Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen von Mirena aufzuklären, insbesondere über das seltene Risiko einer Uterusperforation (siehe unten) sowie über die Möglichkeit einer ektopischen Schwangerschaft im Falle eines Kontrazeptionsversagens. Vor der Insertion von Mirena müssen Position des Uterus und Grösse des Cavum uteri bestimmt werden. Die korrekte Lage von Mirena ist wichtig, um eine einheitliche Wirkung von Levonorgestrel auf das Endometrium zu bewirken, eine Ausstossung zu verhindern und die Wirksamkeit zu optimieren. Deshalb muss die Anleitung zum Einsetzen genau befolgt werden. Da die Einlagetechnik für Mirena anders ist als für andere IUS, sollte diese sorgfältig geschult werden. Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Einlage und Entfernung von Mirena können mit leichten Schmerzen und Blutungen verbunden sein; als Folge einer vasovagalen Reaktion kann es zum Auftreten einer kurzdauernden Bewusstlosigkeit kommen. Bei Epileptikerinnen kann die Insertion einen Krampfanfall auslösen. Bei diesen Patientinnen empfehlen sich deshalb besondere Vorsicht bei der Insertion und evtl. entsprechende Vorbereitungen für das Auftreten eines Anfalls. Menstruationsähnliche Schmerzen nach der Insertion sind normal. Die Anwenderin soll aufgefordert werden, sich bei starken Schmerzen sowie bei Schmerzen, die mehr als 3 Wochen nach der Insertion andauern, an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Die Patientin sollte ein bis drei Monate nach Insertion und anschliessend jährlich sowie im Falle von Problemen erneut untersucht werden. Gründe für das Entfernen von Mirena: Bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen oder einer der folgenden Erkrankungen sollte Mirena entfernt werden: bestätigte oder vermutete geschlechtshormon-abhängige Neoplasien (insbesondere Brustkrebs) schwere arterielle thromboembolische Erkrankungen wie z.B. Schlaganfall oder Herzinfarkt tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; fokale Migräne mit asymmetrischem Visusverlust, plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen sowie andere Symptome, die auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können, Ikterus stärkerer Blutdruckanstieg Lagekontrolle: Die Aufklärung und Unterweisung der Patientin zur Kontrolle der Rückholfäden durch Selbstuntersuchung wird empfohlen. Die Rückholfäden können sich in den Uterus oder in den Zervixkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Menstruation wieder auftauchen. Wenn die Rückholfäden bei einer Kontrolluntersuchung nicht in der Vagina tastbar sind, sollte zunächst eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Liegt keine Schwangerschaft vor, so lassen sich die Fäden meist durch vorsichtiges Sondieren lokalisieren. Sind die Fäden nicht auffindbar, wurde das IUS möglicherweise ausgestossen oder hat die Uteruswand penetriert. In seltenen Fällen ist auch eine extrauterine Lage des IUS durch Perforation möglich. Zur Klärung der Situation empfiehlt sich eine Röntgenaufnahme. Der Kunststoffkörper des IUS ist mit Bariumsulfat versetzt und gibt daher einen guten Kontrast. Eine weitere Methode zur Lokalisation des IUS ist die Ultraschalldiagnostik. Befindet sich das IUS im Uterus, können IUS oder Fäden durch den Zervixkanal mit einer schmalen, etwas gebogenen Zange erfasst werden. Evtl. muss der Zervixkanal dabei erweitert werden. Bei extrauteriner Lage ist eine chirurgische bzw. laparoskopische Entfernung erforderlich. Wenn der Verdacht besteht, dass sich das System nicht in der richtigen Lage befindet, muss dies z.B. sonographisch kontrolliert werden. Bei nicht korrekter Lage des IUS muss dieses entfernt und durch ein neues steriles IUS ersetzt werden. Perforation: Eine Perforation oder Penetration des Uterus oder der Zervix kann durch Mirena verursacht werden, sie geschieht meist während der Einlage. Dadurch kann die Wirkung von Mirena reduziert sein. In einem solchen Fall ist Mirena unverzüglich zu entfernen und geeignete Massnahmen einzuleiten, um Komplikationen der Perforation auszuschliessen. Eine grosse, prospektive Post-Marketing-Studie zeigte, dass das Risiko einer Uterusperforation insbesondere dann erhöht ist, wenn die Insertion postpartal oder während der Stillzeit erfolgt. Dabei fand sich eine Risikoerhöhung bis 36 Wochen nach einer Entbindung. Der Zeitabstand nach einer Entbindung und das Stillen stellten zwei unabhängige Risikofaktoren dar. Bei stillenden Frauen betrug die Inzidenz von Perforationen 5.3 pro 1000 Insertionen. Bei nicht-stillenden Frauen lag die Perforations-Inzidenz bis 36 Wochen postpartum bei 1.7 pro 1000 Insertionen. Diese Inzidenz war höher als bei Frauen die weder stillten noch innerhalb der vorigen 36 Wochen entbunden hatten (0.7 pro 1000 Insertionen). Insgesamt lag die Inzidenz von Uterusperforationen unter Mirena in dieser Studie bei 1.4 pro 1000 Insertionen (95%-KI 1.1-1.8) und unter Kupfer-IUPs bei 1.1 pro 1000 Insertionen (95%-KI 0.7-1.6). Die überwiegende Mehrzahl der Perforationen wurde dabei bereits innerhalb der ersten drei Monate nach Insertion diagnostiziert. Das Risiko für Perforationen kann ausserdem erhöht sein bei Frauen mit retrovertierter Uteruslage. Vor der Entscheidung, Mirena anzuwenden, muss die Patientin über das Risiko einer Uterusperforation aufgeklärt werden. Insbesondere sind Frauen während der Stillzeit bzw. bis 36 Wochen post partum darauf hinzuweisen, dass in dieser Zeit das Risiko für eine Perforation erhöht ist. Ausstossung: Blutungen resp. eine Zunahme der Menstruationsblutung und Schmerzen können Hinweise auf eine partielle oder totale Ausstossung sein. Eine partielle oder vollständige Ausstossung kann von der Anwenderin unbemerkt auftreten und zu einer Verminderung oder zum Verlust des Empfängnisschutzes führen. Falls es zu einer partiellen Ausstossung kommt, ist Mirena zu entfernen. Ein neues System kann in diesem Fall eingesetzt werden, sofern eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde. Anwenderinnen, die Tampons verwenden, sollten darauf hingewiesen werden, diese vorsichtig zu entfernen um nicht unabsichtlich den Kontrollfaden zu ziehen. Unterleibsinfektionen: Das Einführungsrohr trägt dazu bei, Mirena während der Insertion vor einer Kontamination mit Mikroorganismen zu schützen, und der Mirena Inserter wurde auf eine Minimierung des Infektionsrisikos ausgelegt. Bei Anwenderinnen von Intrauterinsystemen aus Kupfer ist die Rate an Unterleibsinfektionen im ersten Monat nach der Insertion am höchsten und nimmt anschliessend langsam ab. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Rate an Unterleibsinfektionen bei Anwenderinnen von Mirena niedriger ist als bei mit Kupfer-freisetzenden Intrauterinsystemen. Ein bekannter Risikofaktor für entzündliche Unterleibserkrankungen ist der Verkehr mit mehreren Sexualpartnern. Unterleibsinfektionen können ernsthafte Folgen haben und die Fruchtbarkeit beeinträchtigen sowie das Risiko für Extrauterinschwangerschaften erhöhen. Falls bei der Anwenderin rezidivierende Endometritiden oder andere Unterleibsinfektionen auftreten oder falls eine akute Infektion schwer verläuft oder nicht innerhalb weniger Tage auf eine entsprechende Behandlung anspricht, muss Mirena entfernt werden. Selbst bei nur geringfügigen Symptomen, die auf eine Infektion hinweisen, sind bakteriologische Untersuchungen angezeigt und eine Überwachung empfohlen. Nach Einlage eines Intrauterinsystems wie Mirena können, wie auch bei anderen gynäkologischen oder chirurgischen Eingriffen, in sehr seltenen Fällen schwere Infektionen bis hin zur Sepsis (einschliesslich Sepsis mit Streptokokken der Gruppe A) auftreten. Ektopische Schwangerschaft: Wenn Frauen nach Insertion von Mirena schwanger werden, ist das relative Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht. Dies gilt in besonderem Masse für Patientinnen mit einer ektopischen Schwangerschaft in der Anamnese sowie bei Patientinnen nach Eileiteroperationen oder entzündlichen Erkrankungen des Beckens. Patientinnen sind auf die möglichen Symptome einer Extrauteringravidität (Auftreten heftiger Schmerzen im unteren Abdomen, insbesondere im Zusammenhang mit einem Ausbleiben der Menstruation bzw. beim Auftreten einer Blutung nach vorheriger Amenorrhoe) hinzuweisen und zu informieren, dass sie bei derartigen Symptomen umgehend einen Frauenarzt konsultieren sollten. In den klinischen Studien lag die Rate extrauteriner Schwangerschaften unter Mirena bei ca. 0.1% pro Jahr. Die Absolutzahl ektopischer Schwangerschaften ist unter Mirena aufgrund der höheren kontrazeptiven Wirksamkeit niedriger als unter Kupfer-Intrauterinsystemen. In der oben (unter «Perforation») zitierten Post-Marketing-Studie war der Anteil an ektopischen Schwangerschaften an sämtlichen trotz Kontrazeption eingetretenen Schwangerschaften unter Mirena jedoch höher als unter den Kupfer-haltigen IUD's. Insbesondere Patientinnen mit ektopischer Schwangerschaft in der Anamnese sind auf das erhöhte Risiko sowie auf die möglichen Symptome einer Extrauteringravidität ausdrücklich hinzuweisen, und andere kontrazeptive Methoden sollten erwogen werden. Blutungsmuster: Bei Frauen, die Mirena anwenden, können unterschiedliche Arten von Menstruationsstörungen auftreten (häufigere, verlängerte, verkürzte oder starke Blutungen, Zwischen- und Schmierblutungen, Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe). Bei einigen Frauen im gebärfähigen Alter kann es in den ersten Monaten nach der Einlage von Mirena im Prozess der Inaktivierung der Endometriumsproliferation zu einer Zunahme von Schmierblutungen kommen. Die Unterdrückung der Endometriumsproliferation führt im weiteren Verlauf zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. 20% der Patientinnen haben im ersten Monat verlängerte Blutungen (mehr als 8 Tage), die nach 3 Monaten noch bei 3% bestehen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter entwickelt sich über die Zeit eine Oligo- und/oder Amenorrhoe (bei 57% bzw. bei 16% der Frauen). Falls bei fertilen Patientinnen die Menstruation bis 6 Wochen nach Insertion des IUS nicht eingetreten ist, ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte ebenfalls berücksichtigt werden, wenn bei vorhandenen Menstruationszyklen die Menstruation nicht innerhalb von 6 Wochen nach der vorhergehenden eintritt. Ein wiederholter Schwangerschaftstest bei Vorliegen einer Amenorrhoe ist hingegen in der Regel nicht nötig, es sei denn, es liegen weitere Anzeichen für eine Schwangerschaft vor. Bei der Anwendung von Mirena in Kombination mit einer Östrogen-Substitutionstherapie kann es in der Peri- und Postmenopause in den ersten Monaten der Behandlung zu Schmierblutungen und unregelmässigen Blutungen kommen. Bereits während des ersten Jahres werden die Blutungen und Schmierblutungen schwächer, und bei etwa 40% der Patientinnen treten sie nach 12 Monaten gar nicht mehr auf. Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Blutungsunregelmässigkeiten waren in der Perimenopause häufiger als bei postmenopausalen Frauen. Wurde Mirena schon zu einem früheren Zeitpunkt zur Kontrazeption eingelegt und kommt es nach Beginn einer zusätzlichen Östrogen-Substitutionstherapie zu Blutungsunregelmässigkeiten, müssen pathologische Zustände des Endometriums ausgeschlossen werden. Auch bei Auftreten von Blutungsunregelmässigkeiten nach längerer Behandlungsdauer sollten entsprechende diagnostische Massnahmen ergriffen werden. Irreguläre Blutungen können ein Hinweis auf Korpuspolypen oder ein Endometriumkarzinom sein. In Verdachtsfällen ist eine diagnostische Abklärung in Erwägung zu ziehen. Thromboembolische Ereignisse: Epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen (wie z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder Apoplexie) bei der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (COC). Gemäss neuester Daten ist hingegen das Risiko unter Gestagen-Monopräparaten (wie Mirena) vermutlich nicht erhöht. Trotzdem sollten bei Auftreten möglicher Symptome thromboembolischer Ereignisse entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden. Auch unter einer Östrogen-Substitutionstherapie ist das Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse erhöht. Im Falle einer bestätigten Thrombose sollte die Entfernung von Mirena und geeignete alternative, nichthormonale Kontrazeptionsmethoden in Betracht gezogen werden. Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein: starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnt stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust. Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein: plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm, plötzliche Atemnot, extremes Schwächegefühl, erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen, plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Bewusstseinsverlust mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Mirena ein höheres Risiko birgt. Mammakarzinom: Das Risiko für Mammakarzinome steigt mit dem Alter. Während der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (COC) ist das Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht. Nach Absetzen der COC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren ab. Es hängt nicht von der Dauer der Anwendung ab, sondern vom Alter der Anwenderin. Für Gestagen-Monopräparate wie Mirena ist die verfügbare Datenlage zu gering, um diesbezügliche Berechnungen zu erstellen. Es liegen widersprüchliche Befunde vor, ob auch solche Präparate das Risiko für ein Mammakarzinom erhöhen können. Die bisher vorliegenden Daten zur Anwendung von Mirena bei Frauen im gebärfähigen Alter ergaben keine Hinweise für eine relevante Risikoerhöhung. Für postmenopausale Frauen, d.h. die Anwendung von Mirena in der Indikation «Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitution» liegen hingegen keine ausreichenden Daten vor. Nach der Marktzulassung von Mirena wurden in dieser Indikation Einzelfälle von Mammakarzinomen gemeldet. Lebererkrankungen: In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Mirena enthält, über gutartige, noch seltener über bösartige Lebertumore berichtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominellen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrösserung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Bei Ikterus sowie bei Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung von Lebertumoren ist Mirena zu entfernen. Funktionelle Ovarialzysten: In den Fällen, in denen es nach Einlage von Mirena weiterhin zu einer Follikelreifung kommt, kann es gelegentlich zu einer verzögerten Follikelatresie und damit zu einer weiteren Grössenzunahme des entsprechenden Follikels kommen. Solche vergrösserten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden. Vergrösserte Follikel können bei etwa 7% der Patientinnen unter der Anwendung von Mirena beobachtet werden. Diese Follikel sind meistens asymptomatisch, können aber auch Unterleibsschmerzen oder eine Dyspareunie verursachen. In den meisten Fällen haben solche vergrösserten Follikel keine klinische Bedeutung und bilden sich im Lauf von 2-3 Monaten zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, sind fortlaufende Ultraschallkontrollen sowie gegebenenfalls auch andere diagnostische oder therapeutische Massnahmen zu empfehlen. In Einzelfällen kann eine chirurgische Intervention erforderlich sein. In folgenden Fällen ist eine Überwachung der Patientin geboten: Herzklappenerkrankungen: Eine Endokarditis Prophylaxe ist bei Einlage und Entfernung des IUS gemäss der aktuellen Richtlinien für die Endokarditis-Prophylaxe nicht notwendig. Bei Unklarheiten soll mit dem behandelnden Kardiologen Rücksprache genommen werden. Diabetes mellitus: Levonorgestrel kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen, daher sollte bei Diabetikerinnen der Blutzuckerspiegel überwacht werden. Im Allgemeinen ist jedoch keine Dosisanpassung von Antidiabetika erforderlich. Es ist darauf hinzuweisen, dass Mirena keinen Schutz vor einer HIV-Infektion (AIDS) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bietet. Die Patientin ist ferner anzuweisen, die Information für Patientinnen aufmerksam zu lesen, damit eine Selbstkontrolle und das rechtzeitige Aufsuchen des Arztes bzw. der Ärztin gewährleistet sind. Interaktionen Der Metabolismus von Gestagenen kann beschleunigt werden durch Arzneimittel, welche eine Enzyminduktion verursachen, speziell betroffen sind Zytochrom P450 Enzyme. Dazu gehören Arzneimittel wie z.B. Barbiturate, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Ritonavir, Griseofulvin, Rifampicin, Rifabutin, Nevirapine, Efavirenz und Johanniskrautpräparate. Der Einfluss dieser Arzneimittel auf die Wirksamkeit von Mirena ist nicht bekannt, er wird jedoch aufgrund der hauptsächlich lokalen Wirkung von Mirena nicht als bedeutend eingeschätzt. Schwangerschaft/Stillzeit Intrauterine Schwangerschaft: Die Anwendung von Mirena ist während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Wenn bei eingesetztem IUS sechs Wochen nach der letzten Periode die Menstruation ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ebenfalls ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle einer Schwangerschaft unter der Anwendung von Mirena muss ein Abbruch erwogen werden. Wenn dies für die Frau nicht akzeptabel ist, sollte das IUS entfernt werden. Dies ist allerdings mit einem Abortrisiko verbunden. Jeglicher Versuch einer Entfernung bedingt eine vorherige sonographische Lokalisierung des IUS. Ein hochliegendes intracavitäres System dürfte ein geringeres Risiko für einen Infekt oder Abort bedeuten, seine Entfernung jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit einen Abort induzieren. Sollte die Entfernung unmöglich sein, so muss die Frau engmaschig ultrasonographisch und infektiologisch überwacht werden. Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie einem erhöhten Risiko für einen Spontanabort sowie für septische Komplikationen bzw. für eine Frühgeburt ausgesetzt ist, wenn Mirena in situ belassen wird. Sie ist darauf hinzuweisen, ihrem Arzt alle abnormen Symptome wie grippeähnliche Zustände, Fieber, Schmerzen, Abdominalkrämpfe, Dyspareunie, Blutung oder Fluor vaginalis unbedingt frühzeitig mitzuteilen, damit im Falle septischer Komplikationen eine sofortige Intervention gewährleistet ist. Aufgrund der hohen kontrazeptiven Wirksamkeit liegen nur sehr beschränkte klinische Erfahrungen zu ausgetragenen Schwangerschaften (<200) unter Mirena vor. Die Frau sollte jedoch darüber informiert werden, dass gemäss dem aktuellen Stand des Wissens keine Hinweise auf Geburtsdefekte vorliegen, die mit dem Gebrauch von Mirena, das in situ belassen wurde, in Verbindung gebracht werden. Aufgrund der lokalen Hormonexposition infolge der intrauterinen Levonorgestrel-Applikation ist eine Virilisierung des Foetus jedoch nicht auszuschliessen. Stillzeit: Ca. 0.1% der Levonorgestreldosis werden vom Säugling während des Stillens aufgenommen. Da unter der Anwendung von Mirena nur geringe Levonorgestrel-Mengen systemisch verfügbar werden, sind jedoch keine schädigenden Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Mirena scheint keinen negativen Einfluss auf die Qualität und Quantität der Muttermilch zu haben. Mirena darf deshalb in der Stillzeit angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Frauen, die Mirena während der Stillzeit angewendet haben, wurden in seltenen Fällen uterine Blutungen beobachtet. Bei Insertion während der Stillzeit muss jedoch das in dieser Zeit (bzw. generell während der ersten Monate post partum) erhöhte Risiko für Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Uterusperforationen beachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es sind keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen festgestellt worden. Unerwünschte Wirkungen Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Auch zu den möglichen Auswirkungen von Mirena auf das Blutungsverhalten wird auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche unter Mirena beobachtet wurden, waren Blutungsstörungen und benigne Ovarialzysten. Die Angaben zur Sicherheit beruhen auf klinischen Studien in den Indikationen Kontrazeption und idiopathische Hypermenorrhoe an insgesamt 5091 Frauen, welche über 12101 Frauenjahre beobachtet wurden. Darüber hinaus liegen Daten aus klinischen Studien in der Indikation «Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie» von weiteren 514 Frauen (bzw. 1219 Frauenjahren) vor. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung unter Mirena beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und nicht bekannt (beruhend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Überwachung, genaue Häufigkeit kann daher nicht abgeschätzt werden). Infektionen: Sehr häufig: Vulvovaginitis (10,5%). Häufig: Infektionen des oberen Genitaltrakts (z.B. Endometritis). Immunsystem: Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Rash, Urtikaria und Angioödem). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig: Gewichtszunahme. Psychiatrische Störungen: Häufig: Depressive Verstimmungen/Depression, verringerte Libido. Gelegentlich: Stimmungsschwankungen. Nervensystem: Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,3%). Häufig: Migräne. Herz/Kreislauf: Nicht bekannt: Blutdruckerhöhung. Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig: Abdominalschmerzen (21,0%). Häufig: Übelkeit. Haut: Häufig: Akne, Hirsutismus. Gelegentlich: Haarausfall, fettiges Haar. Muskelskelettsystem: Häufig: Rückenschmerzen. Reproduktionssystem und Brust: Sehr häufig: Schmierblutungen (32%), abgeschwächte Menstruationsblutungen (23%), Amenorrhoe (18%), Fluor vaginalis (15%), verstärkte Menstruationsblutungen (12%), Oligomenorrhoe (10%). Häufig: Ovarialzysten, Dysmenorrhoe, Brustspannen, Mastalgie, Ausstossung des IUS (partiell oder komplett), Unterbauchschmerzen. Selten: Uterusperforation (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Frauen, die unter der Anwendung von Mirena schwanger werden, ist das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht. Allgemeine Störungen: Gelegentlich: Ödeme. Während Insertion und Entfernen wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Schmerzen, Blutungen, vasovagale Reaktion mit Schwindel oder Synkope. Bei Epileptikerinnen kann es zu Krampfanfällen kommen. Überdosierung Nicht zutreffend. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: G02BA03 Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik: Das Gestagen abgebende Intrauterinsystem (IUS) Mirena besteht aus einem annähernd T-förmigen Polyäthylenkörper mit einem Hormon-freisetzenden Zylinderreservoir. Dieses Reservoir umhüllt mantelartig den vertikalen Schenkel des IUS und enthält 52 mg Levonorgestrel, welches mittels einer regulierenden Membran aus Polydimethylsiloxan kontinuierlich abgegeben wird. Die korrekte Lage des IUS ist radiologisch überprüfbar durch den Gehalt an 20-24% Bariumsulfat. Am unteren Ende des IUS befindet sich eine Öse, an welcher mit Eisenoxid pigmentierte Polyäthylenfäden zur Kontrolle und Entfernung befestigt sind. Das gestagenhaltige Zylinderreservoir ist 19 mm lang, die Gesamtlänge des IUS beträgt 32 mm. Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung. Mittels des Intrauterinsystems Mirena wird es direkt in das Cavum uteri verabreicht. Diese Applikationsart erlaubt eine sehr niedrige tägliche Dosis, da das Hormon direkt am Zielorgan freigesetzt wird. Der kontrazeptive und therapeutische Effekt von Mirena beruht auf der lokalen intrauterinen Wirkung des Levonorgestrels, indem: die Proliferation des Endometriums reversibel supprimiert wird, und es zu einer Zunahme der Viskosität des Zervixsekrets kommt. Morphologische Veränderungen des Endometriums und eine geringe Fremdkörperreaktion des Endometriums scheinen ebenfalls vorzuliegen. Die Viskositätszunahme des Zervixschleims inhibiert die Spermienpassage durch den Zervixkanal. Das lokale Milieu des Uterus und der Tuben beeinträchtigt die Motilität der Spermien und ihre Funktion, so dass eine Befruchtung verhindert wird. Bei einigen Frauen lässt sich zusätzlich eine Anovulation bzw. eine beeinträchtigte Follikelreifung nachweisen. Klinische Wirksamkeit: Kontrazeption Mirena ist während fünf Jahren kontrazeptiv wirksam. Die kontrazeptive Wirkung von Mirena wurde in 5 grossen klinischen Studien mit 3'330 Mirena Anwenderinnen untersucht. Die Daten dieser Studien ergaben einen Pearl Index von ca. 0,2% im ersten Jahr und einen kumulativen Pearl Index nach 5 Jahren von ca. 0,7%. Die Versagerquote enthält auch Schwangerschaften, die infolge einer nicht erkannten Ausstossung des IUS oder einer Perforation eingetreten sind. Eine ähnliche kontrazeptive Wirksamkeit wurde in einer grossen Anwendungsbeobachtung mit mehr als 17'000 Mirena-Anwenderinnen beobachtet. Die Rate ektopischer Schwangerschaften liegt mit 0.1% pro Jahr niedriger als für Kupfer-Intrauterinsysteme. Sie ist auch signifikant tiefer als die geschätzte Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Rate von 0,3-0,5 pro 100 Frauenjahre, geschätzt bei Frauen, die keine kontrazeptiven Massnahmen anwenden. Die Fertilität ist nach Entfernung von Mirena nicht beeinträchtigt; die Schwangerschaftsrate entsprach jener bei Frauen ohne Empfängnisschutz. Etwa 80% der Frauen mit Kinderwunsch wurden innerhalb von 12 Monaten nach Entfernung von Mirena schwanger. Das Blutungsmuster unter Mirena ist das Resultat der direkten Einwirkung des Levonorgestrels auf das Endometrium und gibt nicht den ovarialen Zyklus wieder. Klare Unterschiede bezüglich Follikelreifung, Ovulation und Steroidhormonproduktion sind nicht in Abhängigkeit von der Art der Menstruation festzustellen. Bei einigen Frauen im gebärfahigen Alter kommt es nach der Einlage von Mirena im Prozess der Inaktivierung der Endometriumsproliferation in den ersten Monaten zu verlängerten Blutungen und einer Zunahme von Schmierblutungen. Die starke Unterdrückung der Endometriumsproliferation führt im weiteren Verlauf zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. Bei einigen Frauen kommt es zu einer Oligo- oder Amenorrhoe. Die Ovarialfunktion ist normal und natürliche Estradiolspiegel werden aufrechterhalten, selbst wenn es zu einer Amenorrhoe kommt. Wie orale Kontrazeptiva lindert Mirena menstruelle Beschwerden. Idiopathische Hypermenorrhoe In der Behandlung der Hypermenorrhoe führt das IUS bereits nach 3 Monaten zu einer ausgeprägten Reduktion des menstruellen Blutflusses. Bei einigen Frauen kommt es sogar zu einer Amenorrhoe. Die Verminderung des Blutverlustes führt zu einem Anstieg des Hämoglobingehaltes. Eine Hypermenorrhoe, die durch submuköse Myome verursacht wird, spricht weniger gut auf die Behandlung mit Mirena an. Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie Für die Wirksamkeit von Mirena bezüglich Vorbeugung einer Endometriumshyperplasie während kontinuierlicher Östrogentherapie gibt es keinen Unterschied zwischen oraler und transdermaler Östrogenverabreichung. Die beobachtete Hyperplasie-Rate unter einer alleinigen Östrogentherapie beträgt etwa 20%. In klinischen Studien an insgesamt 634 peri- und postmenopausalen Anwenderinnen von Mirena wurde im Beobachtungszeitraum in der Gruppe der postmenopausalen Frauen kein Fall einer Endometriumshyperplasie berichtet. In den Studien wurden die meisten Frauen über einen Zeitraum von 5 Jahren behandelt. Pharmakokinetik Absorption Die Freisetzung von Levonorgestrel beginnt sofort nach dem Einsetzen von Mirena. Die mittlere Freisetzungsrate von Levonorgestrel liegt bei 20 μg/24 Std. im ersten Jahr und beträgt ca. 10 μg/24 Std. nach 5 Jahren. Die durchschnittliche Freisetzungsrate von Levonorgestrel während einer Einlagezeit von Mirena von 5 Jahren beträgt 14 μg/24 Std. Das aus dem IUS freigesetzte Levonorgestrel wird vom Endometrium absorbiert. Eine Stunde nach Insertion des IUS ist Levonorgestrel im Serum nachweisbar. Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von zwei Wochen nach der Insertion erreicht. Die Werte der Serumspiegel unterliegen einer starken interindividuellen Streuung. An Tag 0-30 nach Insertion von Mirena betragen die mittleren Serumkonzentrationen 128±47 pg/ml. Danach wurden bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem Körpergewicht über 55 kg folgende Serumkonzentrationen bestimmt (angegeben ist jeweils der Median sowie in Klammern Minimal- und Maximalwert): Nach 3 Monaten: 183 pg/ml (109-459 pg/ml) Nach 6 Monaten: 206 pg/ml (63-859 pg/ml) Nach 12 Monaten: 194 pg/ml (45-755 pg/ml) Nach 60 Monaten: 131 pg/ml (80-308 pg/ml) Die Serumspiegel im Steady-State sind damit deutlich niedriger als bei anderen etablierten Anwendungen von Levonorgestrel, die systemischen Wirkungen des Gestagens sind daher minimal. Körpergewicht und SHBG Serumkonzentration beeinflussen die systemische Levonorgestrelkonzentration. Ein geringes Körpergewicht und/oder hohe SHBG Konzentrationen führen zu einer erhöhten Levonorgestrel-Konzentration. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem niedrigen Körpergewicht (37 bis 55 kg) liegt die durchschnittliche Levonorgestrelkonzentration um 35-50% höher. Bei postmenopausalen Anwenderinnen, die zusätzlich eine non-orale Östrogen-Substitutionstherapie erhalten, wurden folgende LevonorgestrelKonzentrationen im Serum bestimmt (angegeben ist jeweils der Median sowie in Klammern Minimal- und Maximalwert): Nach 12 Monaten: 257 pg/ml (108-604 pg/ml) Nach 60 Monaten: 149 pg/ml (84-249 pg/ml) Bei postmenopausalen Frauen, die zusätzlich eine orale Östrogen-Substitutionstherapie erhalten, ist die Medianwert der Serum-Levonorgestrel-Konzentration nach 12 Monaten aufgrund der Induktion vom sexualhormonbindenden Globulin (SHBG) auf 478 pg/ml (156-1'286 pg/ml) erhöht. Distribution Levonorgestrel ist an Serumalbumin und SHBG gebunden. Die relative Verteilung (frei, albumingebunden, SHBG-gebunden) hängt von der SHBGKonzentration im Serum ab. Nur etwa 1-2% der gesamten Serum-Arzneimittel-Konzentrationen liegen in Form von freien Steroiden vor, etwa 42%-62% sind hingegen an SHBG gebunden. Während der Anwendung von Mirena sinkt die Konzentration an SHBG. In der Folge nimmt der Anteil des gebundenen Levonorgestrels ab und der freie Anteil steigt. Das Verteilungsvolumen beträgt 106 Liter. Etwa 0,1% der mütterlichen Dosis von Levonorgestrel kann in die Muttermilch übergehen. Metabolismus Levonorgestrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Serum sind unkonjugierte und konjugierte Formen des 3α, 5βTetrahydrolevonorgestrels. Basierend auf in vivo und in vitro Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Levonorgestrel. CYP2E1, CYP2C19 und CYP2C9 sind zu einem geringeren Ausmass am Stoffwechsel beteiligt. Die Metaboliten von Levonorgestrel haben nur schwache oder gar keine pharmakologische Aktivität. Elimination Die metabolische Clearance von Levonorgestrel im Serum beträgt ungefähr 1,0 ml/min/kg. Die Metaboliten werden mit Stuhl und Urin im Verhältnis 1:1 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Tag. Unverändertes Levonorgestrel wird nur in Spuren ausgeschieden. Kinetik spezieller Patientengruppen Zur Pharmakokinetik bei Jugendlichen oder Patientinnen >65 Jahren sowie bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Präklinische Daten Präklinische Untersuchungen mit Levonorgestrel zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung, dessen toxikologische Eigenschaften gut bekannt sind. Zusätzlich zu dem bekannten Profil nach oraler Verabreichung von Levonorgestrel wurden Studien über eine Beobachtungsdauer von 9 und 12 Monaten an Affen durchgeführt, denen ein Levonorgestrel-freisetzendes IUS in den Uterus eingesetzt wurde. In diesen Studien bestätigte sich eine gute lokale Verträglichkeit. Es wurden keine Anzeichen lokaler oder systemischer Toxizität festgestellt. Levonorgestrel kann nach hohen parenteralen Dosierungen virilisierende Wirkungen an weiblichen Rattenfeten hervorrufen, wenn es während der sensiblen Phase der Entwicklung der Genitalorgane verabreicht wird. Jedoch wurden nach intrauteriner Verabreichung von Levonorgestrel an trächtige Kaninchen weder Teratogenität noch Anzeichen einer Virilisierung weiblicher Feten festgestellt. Darüber hinaus gibt es keine Anzeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität aus reproduktionstoxikologischen Studien mit oraler Verabreichung von Levonorgestrel an Ratten oder Kaninchen. Die Sicherheitsbeurteilung der Elastomerkomponenten des Hormonreservoirs, der Polyäthylenmaterialien des Präparates und der Kombination des Elastomers mit Levonorgestrel wurde sowohl aufgrund der Bestimmung der genetischen Toxizität (Standard in vitro und in vivo Systeme) als auch aufgrund von Biokompatibilitätsuntersuchungen (an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und in vitro Untersuchungen) vorgenommen. Dabei wurden keine Bioinkompatibilitäten festgestellt. Sonstige Hinweise Haltbarkeit: Mirena darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum eingelegt werden. Nach Insertion ist Mirena während 5 Jahren wirksam. Besondere Lagerungshinweise: Nicht über 30 °C vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren. Hinweise für die Handhabung: Für die Einlage von Mirena ist die «Anleitung zum Einsetzen» in der Packung zu beachten. Seite 5 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Mirena ist in einem Blister steril verpackt. Der Blister sollte erst unmittelbar vor der Einlage geöffnet werden, danach sollten die üblichen Vorkehrungen getroffen werden um eine aseptische Handhabung zu gewährleisten. Bei Beschädigung der sterilen Verpackung sollte das IUS nicht verwendet werden. Das IUS befindet sich an der Spitze eines Inserters und ist nach der Entnahme aus der sterilen Packung im Wesentlichen frei von sichtbaren Verunreinigungen. Jeder Patientin, der ein IUS eingelegt wurde, ist die Packungsbeilage «Information für Patientinnen» zum aufmerksamen Lesen mitzugeben. Nicht verwendetes Material und Abfälle sollten in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien entsorgt werden. Zulassungsnummer 52996 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Bayer (Schweiz) AG, Zürich. Stand der Information März 2015. Packungen Menge CHF MIRENA Intrauterinsystem IUP 1 Stk 187.55 Abgabekat. Rückerstattungskat. B SL (LIM) Publiziert am 28.09.2015 Seite 6
