113 Untersuchungen zur pathologischen Physiologie

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Untersuchungen zur pathologischen Physiologie des Infarkts.
III. Ammoniak und Milchsäure bei Nekrose und Autolyse.
Von
ß. Borger, H. Bayerle, T. Mayr und E. Peters.
Mit 2 Figuren im Text.
(Aus dem Pathologischen Institut der Universität München.)
(Der Schriftleitung zugegangen am 28. September 1935.)
In unserer letzten Mitteilung1) haben wir die Ansicht vertreten, daß die Infarktbildung als eine Reaktion des lebenden
Organismus angesehen werden kann, die verhindert, daß absterbendes
Gewebe autolytisch erweicht. Diese Reaktion erscheint als eine
zweckmäßige Maßnahme; denn durch die Verhütung einer Erweichung wird zugleich die Resorption von evtl. schädigenden
Abbauprodukten verhindert und weiterhin eine Defektbildung
vermieden, die für den Organismus unter Umständen sehr gefährlich werden könnte. Man stelle sich z. B. vor, in einer Niere
würde ein durch eine Embolie ausgeschalteter Gewebsbezirk nicht
infameren, sondern autolytisch erweichen; die Folge wäre ein
„Ausfließen" des erweichten Gewebes, eine Eröffnung der Harnkanälchen und in vielen Fällen eine Infektion des erweichten
Bezirkes durch die im Harn vorhandenen Bakterien. Bei Milz
und Leber und am ganzen Magen-Darmtraktus erleben wir ja oft
genug die tödlichen Folgen von Rupturen und Perforationen; sie
werden in all den Fällen vermieden, in denen vom Organismus
eine Infarktbildung eingeleitet werden kann, so z. B. häufig am
Herzen und an den Lungen. Die Infarktbildung wirkt in diesen
Fällen ähnlich wie die Thrombenbildung bei verletzten Blutgefäßen.
Nun ist aber die Infarktbildung nach Gefäßverschluß nur
ein spezieller Fall dieser Abwehrmaßnahme des Organismus; allgemein ist sie überall dort erkennbar, wo der lebende Körper
*) Diese Z. 234, 245 (1935).
Hoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. CCXXXVII.
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Gr. Borger, H. Bayerle, T. Mayr und E. Peters,
Gerinnungsnekrosen bildet, um die Erweichung abgestorbener
Gewebe zu verhindern. Die Zweckmäßigkeit dieser Maßnahme
erkennt man am besten in den Fällen, in denen der Organismus
sie aus uns unbekannten Gründen nicht anzuwenden vermag, also
z. B. bei einschmelzenden Eiterungen u. dgl. Neben den Folgen
der Defektbildung (Rupturen, Perforationen und dadurch oft
Weiterverschleppung des infektiösen Prozesses) kommt dann oft
auch deutlich die toxische Wirkung der Resorption von Abbauprodukten zum Ausdruck (Fieber, allgemeine Krankheitserscheinungen). Die Gerinnungsnekrose ist — nach der Nomenklatur der
allgemeinen Pathologie — eine besondere Form des „örtlichen
Gewebstodes". Genauer ausgedrückt ist sie nach unserer Meinung
nicht so sehr eine Form des Absterbens von Gewebe als vielmehr
eine biologische Reaktion des Organismus, die das im lebenden
Verband abgestorbene Gewebe in besonderer Weise verändert,
so daß es nicht autolytisch erweicht. Das Gewebe hat in sich ja
nicht die Fähigkeit eine Gerinnungsnekrose zu bilden; wenn man
es — isoliert vom lebenden Körper — sich selbst überläßt, kommt
nie eine Koagulationsnekrose, sondern immer eine Autolyse zustande. Nur innerhalb des lebenden Organismus verfällt es der
Gerinnungsnekrose, d. h. also, es wird durch die Kräfte des
lebenden Körpers in dieser Weise verändert. Deutlich veranschaulicht diese Vorgänge folgender Versuch: Wenn man bei einem Tier
die Nierengefäße unterbindet, so wird die Niere infarziert, es bildet
sich eine Gerinnungsnekrose. Wird nun aber gleichzeitig mit der
Unterbindung um die Niere eine undurchlässige Gummihaut herumgebunden, so daß das abgeschnürte Organ dadurch gegen die
zelligen und humoralen Einwirkungen des übrigen Organismus
geschützt ist, so entsteht kein Infarkt und keine Gerinnungsnekrose,
sondern eine Autolyse, wie bei einem aus dem Körper entnommenen
Organ im Brutschrank. Nimmt man schließlich anstatt der Gummihaut eine halb durchlässige Membran, so entsteht ein Zustand
zwischen Autolyse und Gerinnungsnekrose, den man etwa als
gehemmte Gerinnungsnekrose bezeichnen kann. Wir werden auf
diese Versuche in einer späteren Mitteilung ausführlicher zu
sprechen kommen; hier sollen sie nur beweisen, daß ohne die
Kräfte des lebenden Organismus eine Koagulationsnekrose nicht
zustande kommen kann, ein Gewebe also nicht aus sich nekrotisch
wird. Die Bildung der Gerinnungsnekrose ist dabei offenbar der
sekundäre Vorgang, der dem vorausgegangenen Tod des G-ewebsstückes folgt. Sie tritt immer dann ein, wenn ein toter G-ewebsUnauthenticated
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Untersuchungen zur pathologischen Physiologie des Infarkts.
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bezirk innerhalb eines lebenden Organismus abgebaut wird und
somit eine Gefahr für das Leben des Gaozen bedeuten würde. Ein
Beispiel mag deutlicher sein: Wenn eine Niere operativ einem lebenden Tier entnommen wird, so ist sie nach einer gewissen Zeit tot,
zeigt aber keine Gerinnungsnekrose. Bringt man nun diese tote
Niere, die etwa einige Stunden im Eisschrank gelegen haben mag,
als Reimplantat in die Bauchhöhle des lebenden Tieres zurück,
so verfällt sie nun auch noch der Gerinnungsnekrose. Die tote
und damit der Autolyse verfallene Niere wird vom Organismus
zu seinem eigenen Schutz verhindert, zu erweichen; sie wird im
Sinne der Gerinnungsnekrose verändert. Der gleiche Vorgang spielt
sich überall dort ab, wo in einem lebenden Organismus ein
Gewebsteil abstirbt, nur sind die beiden Ereignisse Tod und
darauffolgende Gerinnungsnekrose nicht so scharf getrennt wie in
diesem Beispiel.
Die pathologische Anatomie unterscheidet eine Reihe von
Ursachen des „örtlichen Gewebstodes" und bezeichnet sie z. B. mit
ischämischer, traumatischer, entzündlicher, bakterieller, infektiöstoxischer, chemisch-toxischer, thermischer und aktinischer Nekrose *).
Wenn in diesen Fällen nun eine Gerinnungsnekrose eintritt, wie
das meistens geschieht, so ist offenkundig, daß hierbei etwa die
Ischämie, das Trauma oder die Entzündung nicht die Ursachen
der Gerinnungsnekrose, sondern die Ursachen des Gewebstodes
sind, auf den dann sekundär die vom Organismus eingeleitete
Gerinnungsnekrose folgt. Anders wieder liegen die Verhältnisse
bei der sog. chemisch-toxischen, thermischen und vielleicht auch
aktinischen Nekrose. Hier wird offenbar das Protoplasmaeiweiß
der Zelle durch die Einwirkung der Hitze oder der chemischen
Stoffe zur Gerinnung gebracht, fixiert und dadurch gleichzeitig die
Zelle getötet. Die „von außen her" hervorgerufene Gerinnung ist
also zugleich die Ursache des Gewebstodes; „Gerinnungsnekrose"
und Gewebstod sind hier eins. Diese chemische Gerinnung verhindert natürlich ebenfalls die Autolyse — die Histologie bedient
sich ihrer ja in ausgedehntem Maße zur Konservierung von Geweben —, sie ist aber keine biologische Reaktion eines lebenden
Organismus, sondern ein chemischer Prozeß, der sich auch in
vitro ausführen läßt; er unterscheidet sich von der vom Körper
J
) Mit Nekrose schlechthin wird in der allgemeinen Pathologie jeder
„Örtliche Gewebstod" bezeichnet ohne Rücksicht auf Ursachen oder Form
des Absterbens.
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Gr. Borger, H. Bayerle, T. Mayr und E. Peters,
eingeleiteten Nekrose in gleicher Weise wie eine Säurehydrolyse
von einem im Organismus sich abspielenden enzymatischen
Spaltungsprozeß. Diese beiden Gruppen von Gerinnungsnekrosen,
die biologisch nichts miteinander zu tun haben, lassen sich deutlich unterscheiden. Schwierig ist aber die Beurteilung der sog.
bakteriellen oder infektiös-toxischen Nekrose. Es kann sein, daß
die Bakterientoxine nur die Zellen abtöten und diese toten Zellen
dann, wie bei der Ischämie, der Gerinnungsnekrose verfallen, oder
aber, daß die Toxine wie chemische Stoffe eine Gerinnung des
Zellprotoplasmas hervorrufen, also eine „chemische Gerinnungsnekrose" erzeugen. Möglich scheinen beide Vorgänge, vielleicht
wirken auch die einzelnen Toxine auf verschiedenen Wegen.
Tatsächlich unterscheidet sich z. B. eine tuberkulöse käsige Nekrose
weder in ihrem Enzym- und Glutathiongehalt noch im pH von
einer ischämischen Nekrose.
Auf eine andere Form der Nekrose, die sogenannte Verflüssigungs- oder Kolliquationsnekrose, sind wir absichtlich bisher
nicht eingegangen. Sie kommt praktisch relativ selten vor, fast
nur beim nervösen Gewebe, unterscheidet sich aber anatomisch
wesentlich von der Gerinnungsnekrose. Wir sind zur Zeit auch
mit Untersuchungen dieser Form beschäftigt; wegen der großen
Schwierigkeiten, vor allem in der Beschaffung geeigneten Materials, konnten wir aber bisher noch keine Klarheit gewinnen.
In den bisherigen Ausführungen haben wir gezeigt, daß ein
wesentlicher biologischer Unterschied besteht zwischen der Autolyse, die eine im allgemeinen zwangsläufige Folge des Todes ist
und durch die Enzyme des abgestorbenen Gewebes herbeigeführt
wird und der Gerinnungsnekrose, die — mit wenigen Ausnahmen —
an Stelle der Autolyse dann eintritt, wenn sich das tote Gewebe
innerhalb eines lebenden Organismus befindet; die biologischen
Notwendigkeiten dieser vom lebenden Körper ausgehenden Reaktion haben wir ausführlich dargelegt. Die folgenden Untersuchungen werden nun eine Reihe von Beobachtungen bringen,
die uns zu dieser Unterscheidung von Autolyse und Nekrose geführt haben. Als Beispiel einer Gerinnungsnekrose wählen wir
wieder den anämischen Infarkt, weil er leicht experimentell erzeugt werden kann und weil damit Nekrosen von bekanntem
Alter zur Verfügung stehen.
Das Absterben des Gewebes beginnt — in unserem Beispiel
des künstlichen anämischen Niereninfarkts — in dem Augenblick,
in dem durch die Gefäßunterbindung die Niere von dem durch
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Untersuchungen zur pathologischen Physiologie des Infarkts.
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Blut- und Lymphgefäße (und "Nerven) hergestellten Zusammenhang mit dem lebenden Gesamtorganismus abgeschnitten wird,
Das Organ ist in diesem Zustand zunächst auf sich selbst angewiesen; es unterscheidet sich aber von einem dem Körper entnommenen Organ dadurch, daß ihm die Stoffe des Gesamtorganismus zur Verfügung stehen, soweit sie durch Diffusion und
ZelleinwanderuDg aus den anliegenden, im lebendigen Zusammenhang gebliebenen Gewebe vermittelt werden können. Neu entstandene vaskuläre Verbindungen kommen ja erst viel später in
Betracht. Die Beobachtung dieser ersten Stunden nach der
Unterbindung und der Vergleich mit Nieren, die im Brutschrank
einer sterilen Autolyse unterworfen wurden, mußten nun zeigea,
wodurch die zur Gerinnungsnekrose führende Eeaktion von der
zwangsläufigen Folge des Absterbens organischen Gewebes, der
Autolyse, abwich. Die morphologische Untersuchung war gerade
in diesen ersten Stunden für die Feststellung charakteristischer
Unterschiede nicht genügend, zumal bei unseren Totalinfarkten
nicht die schönen Grenzzonen zwischen Infarkt und normalem
Gewebe vorhanden sind, wie wir sie bei teilweiser Infarzierung
eines Organs kennen. Ein ausgebildeter Infarkt von etwa
72 Stunden läßt sich natürlich, schon makroskopisch, von einer
Autolyse gleichen Alters unterscheiden, aber bei einer Versuchsdauer von etwa zwei Stunden ist eine Unterscheidung auch histologisch oft nicht möglich. Dafür fanden wir aber im Ammoniakgehalt ein Mittel, Infarkt und Autolyse absolut sicher zu unterscheiden. Tab. l und Fig. l zeigen, daß die NH3-Werte der
normalen Niere konstant sind und daß sie bei der Autolyse mit
Tabelle 1.
Ammoniakgehalt von normalem, infarziertem
und autolytischem G-ewebe. (Kaninchenniere.)
Versuchszeit
in Stunden
' *5l/2
14
IS1/,
23
53
71
96
mg NEL, in 1 g Gewebe
Normalniere
Infarktniere
0,014
0,021
0,021
0,016
0,022
0,023
0,025
0,026
0,051
0,052
0,065
0,063
0,044
0,017
0,018
0,027
Autolyseniere
0,140
—
0,248
0,297
0,523
—
0,726
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Gr. Borger, H. Bayerle, T. Mayr und E.Peters,
der Versuchsdauer (bis zu einem Endwert) fortschreitend zunehmen. Beim Infarkt sind sie anfangs bis etwa 20 Stunden
etwas höher als bei der normalen Niere, um dann allmählich
0.3
normal
Infarkt
0,2
0.1
10
20
30
W
Fig. 1.
50 M
wieder zur Norm abzusinken; sie sind aber in jedem Zeitpunkt
des Versuchs weit unter den Werten der autolysierten Niere.
Diese anfänglich geringe Steigerung der NHg-Werte beim beginnenden Infarkt erregte unser besonderes Interesse, weil es uns
wahrscheinlich schien, daß das abgeschnürte Gewebe zunächst,
durch das Wirksamwerden seiner autolytischen Enzyme, im Sinne
einer beginnenden Autolyse verändert wird, und daß erst in
einem späteren Zeitpunkt diese beginnende Autolyse durch das
3Q
i
IlBä
w
0=
Fig. 2.
Einsetzen der zur Nekrose führenden Reaktion gehemmt und
schließlich verhindert wird. Diese Vermutung wurde gestützt
durch die Bestimmung der Milchsäure werte, die wir als Kennzeichen der rascher einsetzenden glykolytischen Vorgänge gewählt
haben. Es zeigte sich (Tab. 2 und Fig. 2), daß schon l1^ Stunden
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Untersuchungen zur pathologischen Physiologie des Infarkts.
Tabelle 2.
"Vergleich des Milchsäuregehaltes von n o r m a l e m , i n f a r z i e r t e m
und autolytischem Gewebe.
Normalniere
"Versuchszeit
in Stdn.
I1/*
2
2
2 l /4
48/4
16V,
22
25
48
72
96
96
168
PH
7,16
7,18
7,30
—
6,99
6,14
7,09
7,02
—
7,00
7,20
6,98
| 6,90
mg
Milcbsäure
in 1 g
Gewebe
1,46
1,03
1,69
0,98
1,33
1,27
1,56
1,03
1,08
1,44
0,85
1,99
2,07
Infarktniere
PH
6,77
7,02
7,25
—
7,45
6,32
7,21
7,02
7,42
7,60
7,70
7,61
7,60
Autolyseniere
mg
Milch- °/o des
säure
Norin 1 g malen
Gewebe
2,90
2,44
2,93
1,47
1,33
1,53
1,38
1,18
1,01
1,70
1,28
1,25
1,66
199
237
174
150
100
121
89
114
93
118
148
63
80
PH
7,10
—
6,80
—
6,73
—
6,61
6,70
6,35
—
6,22
6,15
6,25
mg
Milch- 7o <*es
Norsäure
in 1 g malen
Gewebe
2,61*
1,89
2,80
2,51
I,b2
—
2,51
1,52
1,88
—
2,89
2,78
3,50
179
184
160
2,57
137
—
162
148
175
—
340
140
211
nach der UnterbinduDg die Milchsäurewerte gleichlaufend mit der
Autolyse auf das Doppelte der normalen Niere gestiegen waren.
Nach 2 J / 4 Stunden war noch ein deutliches Oberwiegen vorhanden,
nach etwa 5 Stunden jedoch waren sie beim Infarkt wieder auf
die Norm zurückgesunken, während sie bei der Autolyse weiter
um 40 bis 100 °/0 über den Werten des normalen Organs blieben.
Die Säuerung der unterbundenen Niere, die sich im pH ausdrückt,
war, damit übereinstimmend, in den ersten Stunden ebenfalls
stärker als in der gesunden Niere; erst im weiteren Verlauf wurde
das Gewebe dann alkalisch, wie wir schon früher festgestellt
hatten (1. u. 2. Mitt.). Nach diesen Beobachtungen scheint es
nicht zweifelhaft, daß sich in einer unterbundenen Niere zunächst
autolytische Prozesse abspielen, die aber abgelöst werden durch
die bald einsetzenden, zur Nekrose führenden Vorgänge. Es ist
ganz sicher, daß diese durch Kräfte bewirkt werden, die vom
lebenden Organismus herkommen. Die zu gleicher Zeit beginnende
Alkalisierung, die ja, wie wir schon in der 1. Mitteilung angedeutet haben, ein wirksames Mittel zum Abstoppen der autolytischen Prozesse darstellt, läßt daran denken, daß es sich dabei
um Eindiffundieren von alkalischen Stoffen — vielleicht als Überkompensierung der eingeleiteten Säuerung — handelt. Mit der
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Gr. Borger und Mitarbeiter, Untersuchungen zur Physiologie usw.
Untersuchung, ob diese Annahme richtig ist, sind wir noch beschäftigt. Auf jeden Fall aber nimmt der Prozeß der Nekrosebildung von da ab einen ganz anderen Verlauf als die Autolyse
und ist in jedem folgenden Stadium deutlich von ihr zu unterscheiden.
Versuchsteil.
Die Infarkte wurden künstlich erzeugtl). Zur Autolyse diente
die eine Längshälfte der normalen Niere, die steril entnommen
und ohne Zerkleinerung aseptisch in Petrischalen im Brutschrank
aufbewahrt wurde. Zum Vergleich mit Infarkt und Autolyse
wurde die andere Hälfte der normalen Niere desselben Tieres
verwendet. Durch die Unterbindung der einen Niere wird die
unbehandelte natürlich überbelastet und ist insofern nicht mehr
„normal". Makroskopisch und histologisch ist jedoch keine
Änderung festzustellen, und die meisten Untersuchungen sind,
wie wir gesehen haben, nicht gestört. Im Milchsäuregehalt der
Normalniere jedoch treten häufig Schwankungen auf, Es scheint
dies vielleicht gerade auf der Überbelastung der Niere zu beruhen, aber auch auf dem Ernährungszustand des Tieres u. dgl.
NH 8 -Bestiminung. Die Nieren wurden unmittelbar nach
Beendigung des Versuches in flüssiger Luft gehärtet, schnellstens
zerrieben und nach Par n äs NH3 bestimmt2).
Die Milchsäurebestimmung erfolgte im wesentlichen nach
Fürth-Charnas 3 ). Das Nierengewebe wurde in flüssiger Luft
zerstört. Enteiweißt wurde durch 5% ige Metaphosphorsäure.
Titration des gebildeten Acetaldehyds mit n/200-Jodlösung.
Die p H -Messung erfolgte unmittelbar nach Tötung des
Tieres und Zerkleinerung des Gewebes mit der Chinhydronelektrode.
Sämtliche zur Untersuchung gelangten Nieren wurden histologisch untersucht.
Die Untersuchungen wurden ausgeführt mit Unterstützung der
F o r s c h u n g s g e m e i n s c h a f t der Deutschen Wissenschaft und der
München er Universitätsgesellschaft.
J
) Vgl. I. Mitt, Diese Z. 217, 271 (1933).
2) Eona, Prakt d. physiol. Chemie 2, 174 (1929).
*) Rona, Prakt. d. physiol. Chemie 2, 237 (1929).
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Fig. 5.
Glaukobilin-dimethylester-IX, a analytisch.
Fig. 7.
Glaukobilin-dimethylcstcr-XlII,«.
Fig. 9. Porphinring.
Fig. 6.
Glaukobilin-dimethylestcr-IX, n synthetisch.
Fig. 8.
Glaukobiliii-dimethylcster-ΙΙΙ,α.
Fig. 10. Glaukobilin.
Hoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiologische Chemie. Band CCXXXVIL Tafel L
Zu „Walter Sie del, Synthese des Grlaukobilins, sowie ber Urobilin
und Mesobiliviolin". (Seite 8.)
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Download Date | 5/11/16 8:08 PM
Verlag von Walter de Gruyter & Co., Berlin.
Fig. 11. Mesobiliviolin.
• 13. ÜCesobilirubinogen.
Pig 15. Mesobilirubin.
Fig. 12. Dihydro-mesobilirubin.
Fig. 14.
„Urobilin".
Fig. 16. Hydrierung eines Pyrromethens
zum Pyrroniethan.
Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie. Band CCXXXVII. Tafel II.
Zu „Walter S i e d e l , Synthese des G-laukobilins, sowie über Urobilin
und Mesobiliviolin". (Seite 8.)
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Verlag von Walter de Gruyter & Co., Kerlin.
Polymorphe Modifikationen des Dehydro- audrostcrons.
Beide Formen nebeneinander:
Feine Nadeln, Schmelzp. 148°.
Derbe prismatische Nadeln, Schmelzp. 137/38°.
Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie. Band CCXXXVII, Tafel III.
Zu „Adolf B u t e n a n d t , Hans D a n n e n b a u m , Günter Hanisch
und Helmut K u d s z u s , Über Dehydro-androsteron". (Seite 57.)
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Verlag von Walter de Gruyter & Co., Berlin.
'
a
b
Fig. 3.
W i r k u n g des A n d r o s t c n d i o n s
auf d e n G e n i t a 11 r a k t d e r in f a n t i l e n m ä n n l i c h e n H a t t e :
a) nach Behandlung mit l mg Androstendion über 7 Tage,
b) Kontrolle.
Nähere Erläuterungen im Text.
b,
b2
Fig. 4.
Schnitt d u r c h die Vcsikulardrüse der in Figur 3 dargestellten Organe:
a) nach Behandlung mit l mg Androstendion über 7 Tage.
a t 20 fache Vergrößerung,
a 2 700fache Vergrößerung.
b) Kontrolle.
l^ 20 fache Vergrößerung,
b2 700 fache Vergrößerung.
Hoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiologische Chemie. Band CCXXXVII, TafelIV.
Zu „Adolf ß u t e n a n d t und Helmut K u d s z u s ,
Über Androstendion, einen hochwirksamen männlichen Prägungsstoff.
Ein Beitrag zur Grenese der Keimdrüsenhormone". Unauthenticated
(Seite 75.)
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Verlag von Walter de Gruyter * Co., Berliq,