2 Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri
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2 2 Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) Mathias K. Fehr und Daniel Fink 2.1 Häufigkeit, Altersverteilung – 35 2.2 Risikofaktoren – 35 2.2.1 Risikofaktoren für den östrogenab­hängigen Typ 1 des Endometrium­ karzinoms – 35 2.3 Screening, Früherkennung – 36 2.4 Tumorausbreitung – 37 2.5 Diagnosestellung, präoperatives Staging – 37 2.6 Histopathologie und Prognosefaktoren – 39 2.6.1 2.6.2 Endometriumhyperplasie – 39 Endometriumkarzinom – 39 2.7 Stadieneinteilung und Prognose – 41 2.8 Operative Therapie – 42 2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 Zervixbefall – 42 Lymphonodektomie – 42 Vaginalbefall – 43 Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen – 44 Laparoskopische Operation – 44 2.9 Radiotherapie – 44 2.9.1 2.9.2 Alleinige Radiotherapie – 44 Adjuvante, postoperative Radiotherapie – 44 2.10 Systemische Therapie – 47 2.10.1 2.10.4 Hormontherapie beim fort­geschritte­nen oder rezidivierenden Endometriumkar­ zinom – 47 Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom – 47 Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzi­ nom – 47 Adjuvante Chemotherapie – 48 2.11 Nachsorge – 49 Zusammenfassung – 50 Literatur – 50 2.10.2 2.10.3 35 2.2 · Risikofaktoren 2.1 Häufigkeit, Altersverteilung Das Korpusmalignom ist in Mitteleuropa nach den Ma­ lignomen von Brust und Kolorektum der dritthäufigste Krebs der Frau. Mit ca. 41% der weiblichen Genitalmalig­ nome ist es das häufigste gynäkologische Malignom im ­engeren Sinn. Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms ist in der Schweiz und in Deutschland hoch und beträgt ca. 24–25 pro 100.000 Frauen/Jahr. Seine altersstandardisierte Mortalität ist mit 3,4 pro 100.000 Frauen/Jahr jedoch relativ gering, da 75% der Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert werden. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren, und 75% der Patientinnen sind postmenopausal. Nur 5% er­ kranken vor dem 40. Lebensjahr. Zunehmend mehr Autoren zählen auch das Karzino­ sarkom [maligner Müller-Mischtumor, maligner gemisch­ ter mesodermaler Tumor (MMMT)] zu den Typ-2-Endo­ metriumkarzinomen, da beide morphologischen Kom­ ponenten monoklonalen epithelialen Ursprungs sind. Der besseren Abgrenzbarkeit halber wird aus klinischen Grün­ den den Karzinosarkomen ein eigenes Kapitel gewidmet (7 Kap. 3). . Tab. 2.1. Risikofaktoren für das klassische Endometrium­ karzinom Risikofaktor Relatives Risiko Regionale Herkunft: USA, Europa 3–18 Höheres Lebensalter 2–3 Höherer sozioökonomischer Status 2 Adipositas (prä- und postmenopausal) 2–5 Nulliparität/Infertilität, Anovulation 2–3 Späte Menopause (>52 Jahre vs. <49 Jahre) 2–3 Östrogen produzierende Tumoren wie Granulosazelltumoren (endogener Hyperöstrogenismus) >5 Exogene Östrogensubstitution ohne Gestagenantagonisierunga 6–9 Tamoxifeneinnahme bei Brustkrebs 1,5–3 Vorausgegangene Radiotherapie eines Zervixkarzinoms >1 (Pothuri et al. 2005) a Zunächst Entwicklung einer Endometriumhyperplasie. 2.2 Risikofaktoren Klinisch, histologisch und pathogenetisch muss der klassi­ sche Karzinomtyp (endometrioid, Typ 1) vom östro­genun­ abhängigen, unüblichen Karzinomtyp (Typ 2) unterschie­ den werden. Zum Typ II zählen das seröse (serös-papilläre; etwa 5–10% der Fälle), das klarzellige (hell­zellige) Endo­ metriumkarzinom (ca. 1–5% aller Fälle) sowie das un­dif­fe­ renzielle Endometriumkarzinom. Das seröse Endometri­ umkarzinom ist bei Afrikanerinnen häufiger als bei kauka­ sischen Frauen, was die schlechtere Prognose der Endomet­ riumkarzinome bei schwarzen Frauen erklä­ren kann. Frauen mit BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationen erkran­ ken bevorzugt an einem serösen Endometriumkarzinom, ebenso Patientinnen nach primärer Radiotherapie eines Zervixkarzinoms (Pothuri et al. 2005). 2.2.1 Risikofaktoren für den östrogenab­hängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms Die Risikofaktoren sind jenen beim hormonempfindlichen Brustkrebs ähnlich (. Tab. 2.1). Während Östrogene für das Endometriumkarzinom als kanzerogen gelten, stellen Gestagene einen Schutz für die Gebärmutterschleimhaut dar. Die optimale Dauer für eine zusätzliche Gestagengabe bei zyklischer Östrogensubsti­ tution beträgt 12 Tage. Die Adipositas als Risikofaktor kann u. a. durch die Hyperöstrogenisierung via Aromatisierung von Androsten­ dion zu Östron in Fettzellen erklärt werden. In multivariaten Analysen stellten Diabetes und Hyper­tonie, welche oft mit Adipositas vergesellschaftet sind, keine unabhängigen Risi­ kofaktoren dar. Bei 1000 Frauen, welche über 5 Jahre täglich 20 mg Ta­ moxifen einnehmen, findet man etwa 4 zusätzliche Endo­ metriumkarzinome (Senkus-Konefka et al. 2004). Glück­ licherweise werden auch diese Endometriumkarzinome wegen uteriner Blutung auch meist im Frühstadium diag­ nos­tiziert und sind oftmals vom hormonabhängigen, endo­ metrioiden Typ mit guter Prognose. Das Risiko eines Endo­ metriumkarzinoms unter Tamoxifen nimmt mit der Ein­ nahmedauer zu. Das autosomal-dominant vererbte hereditäre Non-Po­ lyposis-Kolonkarzinom (HNPCC) ist stark mit dem En­ 2 36 2 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri dometriumkarzinom assoziiert, aber selten. Bei diesen ­Patientinnen besteht ein 60- bis 80%iges Risiko für ein Ko­ lonkarzinom und ein 40- bis 60%iges Risiko für ein Endo­ metriumkarzinom. Das hormonunabhängige Endometriumkarzinom (Typ 2) kommt auch bei jüngeren, schlanken Frauen ohne oben genannte Risikofaktoren vor. ­Endometriumkarzinome, die nach Radiotherapie des Unterbauchs auftreten, sind oft vom Typ 2. 2.3 Screening, Früherkennung Weder die Vaginalsonographie noch die transzervikale ­Endometriumbiopsie oder die Zervixzytologie stellen ge­ eignete Screeningtests für das Endometriumkarzinom dar. Dass kein effektives Screening existiert, liegt u. a. daran, dass die uterine Blutungsstörung meist ein Frühsymp­ tom, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometrium­ karzinoms führt, darstellt. Umstritten ist die transvaginale Sonographie auch als Screeningtest in Hochrisikopopulationen, wie z. B. Fami­lien mit hereditärem Non-Polyposis-Kolonkarzinom (HNPCC), massiver Adipositas, alleiniger Östrogen- oder Tamoxifentherapie. Da einerseits das Risiko, unter Tamoxi­ fen ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, relativ ge­ ring ist, andererseits unter Tamoxifen in mehr als der Hälf­ te der Fälle sonographisch ein verdicktes Endometrium >5 mm und/oder eine Hyperechogenität des Endome­ triums und »submuköse« Zystenbildung beobachtet wer­ den, wird die transvaginal-sonographische Kontrolle des Endometriums bei Patientinnen unter Tamoxifen ­­von den meisten Fachgesellschaften nicht empfohlen (. Abb. 2.1). Histologisch findet sich meist ein zystisch atrophes Endo­ metrium mit subepithelialer Stromahypertrophie. Bei ca. einem Viertel der tamoxifenbehandelten Frauen finden sich Endo­metriumpolypen. Bis zu einer Endometrium­ dicke von 9 mm ist bei Symptomfreiheit mit einem mini­ malen Risiko eines Endometriumkarzinoms zu rechnen. Beträgt die ­Endometriumdicke bei einer asymptomatischen Frau ≥10 mm, liegen immer noch in weniger als 5% ein Kar­zinom oder eine atypische Hyperplasie vor. Kommt es jedoch unter Tamoxifen zu einer postmenopausalen Blutung, muss immer, ungeachtet der gemessenen Endometrium­ dicke, eine histologische Abklärung des Endo­metriums er­ folgen. Ob unter Tamoxifen bei einem verdicktes Endomet­ rium >10 mm ohne klinische Symptomatik eine histo­ logische Abklärung des Endometriums erfolgen sollte, ist . Abb. 2.1. Typische Endometriumsonographie unter Taximofen­ therapie umstritten. Das Risiko für das Vorliegen eines asympto­ matischen Endometriumkarzinoms ist mit <2% gering. Ein Vorschlag ist die ambulante Entnahme einer Aspirations­ histologie. ­Einerseits wird dadurch sichergestellt, dass keine Zervikalkanalstenose vorliegt, welche eine uterine Blutung durch das Karzinom kaschieren kann, andererseits schließt ein negatives Resultat ein Karzinom praktisch aus. Klinische Symptome des Korpuskarzinoms 5 Uterine Blutungsstörung: schmerzlose postmenopausale Blutung, rezidivierende Menometrorrhagie oder rezidivierende Metrorrhagie. Die Blutungsstörung ist ein zuverlässiges Frühsymp­ tom. So werden 75% aller Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert. Die Wahrscheinlich­ keit, dass eine vaginale Blutung in der Postmeno­ pause durch ein Karzinom verursacht wird, be­ trägt etwa 11%. 5 Unterbauchschmerzen: Bei Patientinnen mit Zervikalkanalstenose können sich Endometri­ umkarzinome aufgrund einer Hämatometra oder eines metastatischen Adnextumors zuerst als Unterbauchtumoren sowie mit Unterbauch­ schmerzen äußern. 5 Abnormer Fluor: typischerweise blutig oder eitrig. 37 2.5 · Diagnosestellung, präoperatives Staging 2.4 Tumorausbreitung Das Korpuskarzinom kann im Gegensatz zum Zervixkar­ zinom sowohl auf dem Lymphweg als auch auf direktem Weg intrakavitär in die Bauchhöhle metastasieren. Die lymphogene Metastasierung in die pelvinen Lymphkno­ ten ist am häufigsten. Sie kann im oberen Paraaortalbe­ reich durch Lymphbahnen entlang der Ovarialgefäße er­ folgen. Bei 10% aller Patientinnen ist mit Metastasen in den pelvinen und bei 6% in den paraaortalen Lymphknoten zu rechnen (. Tab. 2.2). Ein isolierter paraaortaler Lymph­ knotenbefall ohne ­ pelvine Lymphknotenmetastasierung ist sehr selten (. Abb. 2.2). Die zweithäufigste Metastasierungsart ist per continu­ itatem in die Adnexe (bei ca. 6% aller neudia­gnos­tizierten Endometriumkarzinome), wobei die meisten Adnexmetas­ tasen nur mikroskopisch nachweisbar sind. Mit pelvinen peritonealen Tumorim­plantaten ist in 2% und mit extra­ pelvinen in 3% zu ­ rechnen, wobei diese dann häufig im Omentum vor­liegen. Der häufigste Ort von Fernmetasta­ sen sind die Lungen. 2.5 Diagnosestellung, präoperatives Staging > Cave Bei jeder postmenopausalen Blutung sowie bei prämeno­ pausalen, rezidivierenden Menometrorrhagien oder rezi­ divierenden Metrorrhagien bei Frauen >40 Jahren ist ein Endometriumkarzinom histologisch auszuschließen. Bei der Spekulumeinstellung wird die Vaginalwand inspi­ ziert, um v. a. suburethrale Vaginalwandmetastasen bzw. einen Tumor im Zervikalkanal zu erfassen. Mittels Kolpos­ kopie wird ein Zervixkarzinom als Blutungsursache ausge­ schlossen. Mit der transvaginalen Sonographie wird die Dicke des Endometriums gemessen, da bei einer Endometrium­ dicke <5 mm und postmenopausaler uteriner Blutung die Wahrscheinlichkeit eines Endometriumkarzinoms weniger als 2/1000 beträgt. Somit kann bei einer Endometriumdicke <5 mm bei postmenopausaler Blutung eine Nachkontrolle in 3 Monaten erfolgen. ! Umgekehrt beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Endometriumkarzinoms bei postmenopausaler Blu­ tung und einer Endometriumdicke von ≥5 mm 18% (Karls­ son et al. 1995). . Abb. 2.2. Lymphabflusswege beim Korpuskarzinom. (Aus Kauf­ mann et al. 2003) . Tab. 2.2. Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Invasion des Myometriums und Grading. (Nach Creasman et al. 1998; FIGO-Statistik, n=2609) Myo­ metriums­ invasion Grading Befallene pelvine Lymphknoten [%] Befallene paraaortale Lymphknoten [%] Keine G1 0,4 0 G2 0,5 0,5 G3 3 2 G1 1,2 0,2 G2 3 0,8 G3 5,5 2,4 G1 15,4 3,5 G2 15,7 6 G3 23,8 10,2 <50% >50% 2 38 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri 2 . Abb. 2.3. Endometriumsonographie bei Karzinom Mit der transvaginalen Sonographie können die Infiltrati­ onstiefe ins Myometrium und evtl. auch ein Zervixbefall abgeschätzt sowie Adnextumoren oder Aszites als extraute­ rine Metastasierungsmanifestationen festgestellt werden (. Abb. 2.3). Für prämenopausale Frauen gilt für das sonogra­ phische Endome­triumecho ein Schwellenwert von 5 mm am 4.–6. Zyklus­tag oder von 12 mm, unabhängig vom Zy­ klustag (Dreher et al. 2004). Bei hoch aufgebautem Endometrium ist es sinnvoll, mittels ambulanter Aspirationskürettage (z. B. Pipelle de Cornier oder Vabra-Aspirationskürettage) zu versuchen, frühzeitig zur Diagnose zu kommen. Endometriumkarzi­ nome lassen sich häufig mittels Aspirationskürettage nach­ weisen, nicht jedoch die anderen Ursachen einer uterinen Blutung wie Polypen, submuköse Myome usw. Ist der Zer­ vikalkanal nicht für die Aspirationskürettage passierbar (Zervikalkanalstenose), muss zum sicheren Aus­schluss eines Malignoms die Hysteroskopie mit Kürettage des En­ dometriums erfolgen. Bei der rektovaginalen, bimanuellen Palpation wird auf eine Auftreibung der Zervix und des Corpus uteri, eine Infiltration der Parametrien, des Douglas-Raums, der ­Rektum- oder Blasenwand sowie auf Adnextumoren ge­ achtet. >>Standard der Diagnostik des Endometrium­ karzinoms Die Hysteroskopie und Kürettage sind der goldene Stan­ dard in der Diagnostik des Endometriumkarzinoms. Die Hysteroskopie garantiert, dass der intrakavitär festge­ stellte Befund auch biopsiert bzw. entfernt wird. Die zu­ sätzliche Hysteroskopie erhöht die Sensitivität gegenüber der alleinigen Kürettage, die Polypen häufig nicht zuver­ lässig entfernen kann. Ein weiterer Vorteil der Hysteros­ kopie ist, dass auch der Zervikalkanal beurteilt werden kann. Die falsch-negative Rate einer hyste­roskopischen Diagnose eines Zervixbefalls beträgt je­doch 8%. Die fraktionierte Kürettage führt zur Gewinnung ei­ nes Abradats vom Zervikalkanal und vom Uteruscavum, das getrennt zur histologischen Untersuchung eingeschickt wird. Sie soll Hinweise auf einen endozervikalen Befall geben. Ist die Zervikalkanalkürettage negativ, ist ein Zervi­ kalkanalbefall beinahe ausgeschlossen. Eine positive Zer­ vikalkanalkürettage ist jedoch für ein Stadium II nicht diagnostisch, da nur die am Uterusresektat histologisch nachgewiesene Zervikalkanalinfiltration beweisend gilt und das Material der Zervikalkanalkürettage häufig durch Korpusmukosa kontaminiert ist. Nur bei 50% der Patien­ tinnen mit Karzinom in der endozervikalen Fraktion wird dies auch histologisch-pathologisch bestätigt. Durch ein Thoraxröntgenbild werden Lungenmetasta­ sen und ein Pleuraerguss ausgeschlossen. Durch eine Bild gebende Untersuchung des Abdomens (Sonographie oder Computertomographie) können Metastasen der Leber, des Peritoneums, der retroperitonealen Lymphknoten, der Adnexe sowie eine Ureterstauung nachgewiesen werden. Letztere weist auf eine Infiltration der Parametrien hin. Bei adipösen Patientinnen führen wir meist primär eine Com­ putertomographie des Abdomens durch, da das Retro­ peritoneum und das Leberparenchym sonographisch oft schlecht einsehbar sind. Eine Magnetresonanztomogra­ phieuntersuchung des Beckens ist nur speziellen Frage­ stellungen, wie z. B. Verdacht auf Zervixbefall oder zur Ab­ grenzung von einem primären Zervixkarzinom vorbehalten. Bezüglich Beurteilung der Adnexe und des Endometriums ist ihr die transvaginale Sonographie jedoch mindestens ebenbürtig. Beim (seltenen) klinischen, palpatorischen und/oder sonographischen Verdacht auf eine Blasenwandoder Rektuminfiltration sind entsprechende Endoskopien indiziert. Der erhöhte Tumormarker CA-125 kann auf das Vor­ handensein von Lymphknotenmetastasen oder anderen extrauterinen Metastasen hinweisen, seine Sensitivität ist jedoch niedrig. 39 2.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren . Tab. 2.3. Charakteristika der Subtypen 1 und 2 beim Endometriumkarzinom Endometriumkarzinomtyp 1 2 Histologie Endometrioid Serös-papillär, klarzellig, Kanzinosarkom (maligner Mutter-Misch­ tumor, 7 Kap. 3) Krebsvorstufe Atypische Hyperplasie Scharf begrenztes intraepitheliales Karzinom FIGO-Stadium 79% Stadium I 26% Stadium I (serös-papillär) 58% Stadium I (klarzellig) Präoperative Endometrium­ sonographie Verdicktes Endometrium Häufig sonographisch unauffälliges Endometrium Molekularbiologie PTEN, kRAS-Mutation, Mikrosatelliteninstabilität p53-Mutation, Verlust der Heterozygotie (LOH), p16-Inaktivierung, HER2/neu-Überexpression Hormonrezeptoren Exprimiert Nicht exprimiert Risikofaktoren Hyperöstrogenismus Vorgängige Radiotherapie? Tamoxifen 2.6 Histopathologie und Prognosefaktoren 2.6.1 Endometriumhyperplasie Die einfache oder komplexe Endometriumhyperplasie ohne Atypien gilt nicht als Krebsvorstufe, sondern ist meist Ausdruck einer übermäßigen Östrogenstimulation und bei deren Wegfall reversibel. ! Die atypische Hyperplasie gilt als Präkanzerose. Die ein­ fache, atypische Hyperplasie ist sehr selten, häufiger ist eine komplexe atypische Hyperplasie. 2.6.2 Endometriumkarzinom Die Prognose wird v. a. vom histologischen Typ bestimmt. Die nichtendometrioiden Subtypen (Typ 2), wie das serö­ se- und klarzellige Endometriumkarzinom sowie das Kar­ zinosarkom haben eine deutlich schlechtere Prognose als das klassische, endome­trioide Adenokarzinom (Typ 1) (7 Abschn. 2.2, . Tab. 2.1). Adenokarzinome mit plattenepi­ thelialer Differenzierung weisen eine ähnliche Prognose wie endometrioide Adenokarzinome auf. Alle Stadien zusammengenommen, weist das endo­ metrioide Endometriumkarzinom ein 5-Jahres-­Überleben >80% auf, während es für das seröse Karzinom 55% und für das klarzellige Karzinom ca. 65% beträgt. Differen­ te Genexpressionsmuster der beiden Karzinomtypen sind für die unterschiedliche Prognose verantwortlich (. Tab. 2.3). Histologische Einteilung der Endometrium­ karzinome (WHO, Silverberg et al. 2003) 5 Endometrioides Adenokarzinom (ca. 85%) – Variante mit plattenepithelialer Differenzierung – Villoglanduläre Variante – Sekretorische Variante – Variante mit Zilien tragenden Zellen 5 Muzinöses Adenokarzinom (ca. 9%) 5 Seröses Adenokarzinom (5–10%) 5 Klarzelliges Adenokarzinom (1–5%) 5 Gemischtes Adenokarzinom – Endometrioides oder muzinöses Adenokarzi­ nom gemischt mit mindestens 10% eines hell­ zelligen oder serösen Karzinoms 5 Plattenepithelkarzinom: extrem selten 5 Übergangsepithelkarzinom: extrem selten 5 Kleinzelliges Karzinom: <1% 5 Undifferenziertes Karzinom 2 40 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri . Tab. 2.4. FIGO- und TNM-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms sowie 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (Creasman et al. 2001) 2 FIGO-Stadium T N M Patientinnen (n) [%] 5-Jahres- Überleben [%] I Tumor auf Corpus uteri beschränkt IA Tumor auf Endometrium beschränkt T1a N0 M0 13 91 IB Infiltration der inneren Myometriumhälfte T1b N0 M0 35 91 IC Infiltration der äußeren Myometriumhälfte T1c N0 M0 18 85 II Tumorausdehnung auf die Cervix uteri IIA Nur endozervikale Drüsen befallen T2a N0 M0 5 83 IIB Invasion des zervikalen Stromas T2b N0 M0 7 74 IIIA Tumorausdehnung auf Serosa, Adnexe oder positive Abdomenspülzytologie T3a N0 M0 8 66 IIIB Befall der Vagina per continuitatem oder metastatisch T3b N0 M0 1 50 IIIC Metastasen in pelvinen oder paraaortalen Lymphknoten T1–3c N1 M0 4 57 IVA Invasion der Blasen- oder Rektummukosa T4 N0/1 M0 1 26 IVB Fernmetastasen (inklusive inguinale oder andere Lymphknoten außer pelvine oder paraaortale; exklusive Metastasen der Vagina, Adnexe oder des Beckenperitoneums) Jedes T N0/1 M1 3 20 III IV Für das klassische endometrioide Korpuskarzinom ist das chirurgische FIGO-Stadium in multivariaten Analysen der stärkste Prognosefaktor (. Tab. 2.4). Klassische Endo­ metriumkarzinome im Stadium I weisen eine Heilungsrate von 85–95% auf. Die histologische Differenzierung ist der zweitwichtigste Prognosefaktor. Als G1 werden Karzi­ nome bezeichnet, deren endometrioide Drüsenschläuche weniger als 5% solide Anteile besitzen. Wenn der solide Anteil 6–50% beträgt, spricht man von G2, wenn mehr als 50% des Tumors aus soliden Zellverbänden besteht, von G3. Die prognostische Relevanz maligner Zellen in der Ab­domenspülzytologie bei der Primäroperation ist um­ stritten, insbesondere dann, wenn ein komplettes chirur­ gisches Staging vorangegangen ist und keine extrauterinen Metastasen im klinischen FIGO-Stadium I nachgewiesen ­ urden. Die GOG-Studie von 1991 weist auf einen nega­ w tiven prognostischen Wert der positiven Spülzytologie hin. Es muss jedoch bedacht werden, dass diese Endometrium­ karzinome damals noch nicht mittels vorgängiger Hyste­ roskopie diagnostiziert worden waren, was eine Verschlep­ pung von Endometriumzellen in die Abdominalhöhle be­ günstigt. Obwohl eine vorgängige Hysteroskopie das Risiko ­einer peritonealen Kontamination mit malignen Zellen erhöht, besteht derzeit keine Evidenz, dass diese Patien­ tinnen tatsächlich eine schlechtere Prognose aufweisen als Patientinnen, welche nicht einer Hysteroskopie unter­zogen worden waren. Zusammenfassend scheint eine isolierte, positive Spülzytologie beim auf das Corpus uteri be­ schränkte, endometrioide Endometriumkarzinom die Prognose nicht zu verschlechtern (Tebeu et al. 2004; ­Mariani et al. 2002). Gut belegt ist jedoch deren prognos­ tische Relevanz bei extrauterinem Befall ohne intraab­ dominale Metastasen außerhalb des kleinen Beckens. In diesem Fall verschlechtert die positive Spülzytologie die Prognose deutlich. Die Expression von Hormonrezeptoren korreliert mit dem Differenzierungsgrad und dem FIGO-Stadium. Ob es sich um einen unabhängigen Prognosefaktor bezüglich des Überlebens handelt, ist nicht gesichert. Die Lymphangiosis carcinomatosa im Primärtumor korreliert in prospektiven Studien signifikant mit dem Ge­ samtüberleben, ist jedoch unter Berücksichtigung des Gra­ dings und der Invasionstiefe kein unabhängiger Prognose­ faktor mehr (Creutzberg et al. 2004). Die Aneuploidie ist kein eigenständiger, unabhängiger Prognosefaktor (. Tab. 2.5). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom korre­ liert die Invasionstiefe ins Myometrium gut mit dem extra­ uterinen Befall. Beim Typ II des Endometriumkarzinoms ist das FIGO-Stadium der wichtigste Prognosefaktor. Typ-II­Endometriumkarzinome werden nach dem Atypiegrad der Zellkerne klassifiziert. Beim serösen Endometriumkar­ zinom korreliert die Invasionstiefe nicht mit dem extra­ uterinen Befall (. Tab. 2.6). Vierzig bis fünfzig Prozent der serösen Karzinome ohne Myometriuminfiltration (Sta­ dium IA) zeigen extra­uterine Ableger. Bei diesen Patien­ tinnen liegt das 5-Jahres-Überleben nur bei etwa 57%. Dies unterstreicht die Wichtigkeit des chirurgischen Stagings. Das 10-Jahres-Überleben beträgt für das seröse Endomet­ riumkarzinom im Stadium I nach einer Studie bei 2118 Pa­ tientinnen trotz adjuvanter Therapie ca. 80, im Stadium II 50 und im Stadium III 40% (Hamilton et al. 2006). Die meisten Rezidive dieses histologischen Subtyps treten extra­ pelvin auf. 2.7 Stadieneinteilung und Prognose Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms erfolgt seit 1988 chirurgisch-pathologisch. Die Bestimmung des histologischen Gradings führt, zusammen mit dem chirur­ gischen Staging, zu einer besseren Abschätzung der Pro­ gnose als das präoperative klinische Staging der FIGO 1971 (. Tab. 2.4). Für die als inoperabel betrachteten Patientinnen, wel­ che meist primär bestrahlt werden, gilt weiterhin die FIGOEinteilung von 1971, wobei ein spezieller Vermerk bei der Diagnose nicht fehlen darf (. Tab. 2.7). 2 41 2.7 · Stadieneinteilung und Prognose . Tab. 2.5. Chirurgisch-pathologische Risikofaktoren für die Mortalität beim Endometriumkarzinom (GOG; Morrow et al. 1991) Prognosefaktoren Relatives Risiko [%] Häufig­ keit [%] Schlechter Differenzierungsgrad (G3) 15 19 Infiltration des Myometriums ins äußere Drittel 4,3 17 Gefäßinvasion 2,5 7 Zervikale Stromainvasion 1,5 15 Befallene paraaortale Lymphknoten 12 5 Befallene pelvine Lymphknoten 12 5 Adnexmetastasen 12 4 Makroskopischer intraabdomi­ neller Befall 12 4 Positive Spülzytologie des Abdo­ mens 2,4 6 Alter ≥75 Jahre 1,8 16 Intrauterin (n=675) Extrauterin (n=220) . Tab. 2.6. Fehlende Korrelation zwischen Myometriuminva­ sion und extrauterinem Befall beim serösen Endometriumkar­ zinom (Goff et al. 1994) Myometriuminfiltration Extrauteriner Tumorbefall [%] Keine 40 Inneres Drittel 43 Mittleres Drittel 37 Äußeres Drittel 35 42 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri . Tab. 2.7. Klinische FIGO-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms von 1971 für inoperable Patientinnen 2 TNM Tis FIGO N0 M0 0 Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) N0 M0 I Tumor auf Corpus uteri beschränkt N0 M0 IA Sondenlänge ≤8 cm N0 M0 IB Sondenlänge >8 cm T2 N0 M0 II Übergang des Tumors auf die Cervix uteri T1–2 N1 M0 T3 N0–1 M0 III Ausdehnung des Tumors über den Uterus hinaus (Adnexe, Vagina), aber auf das kleine Becken beschränkt T4 N0–1 M0 IVA Tumoreinbruch in Blase und/oder Rektum und/oder Ausdehnung des Tumors über das kleine Becken hinaus T1–4 N0–1 M1 IVB Fernmetastasen T1 NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden, N0 keine regionalen Lymphknoten, N1 regionaler Lymphknotenbefall. 2.8 Operative Therapie Klinisch-pathologische Risikofaktoren leiten die individua­ lisierten chirurgischen Therapieentscheide. Beim Stadium I der endometrioiden Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Das operative Staging erfolgt über eine untere ­mediane Längslaparotomie, damit eine extrauterine Metastasie­ rung besser diagnostiziert oder ausgeschlossen werden kann. Es sollte eine Abdomenspülzytologie entnommen und die ganze Peritonealhöhle sorgfältig inspiziert und pal­ piert werden. Suspekte peritoneale Veränderungen müssen biopsiert werden. Extrapelvine Tumormanifestationen bedeuten eine massive Prognoseverschlechterung. Patien­ tinnen mit Tumorausdehnung in die Abdominalhöhle (­Stadium IV) profitieren von einer möglichst vollständi­ gen Entfernung der Tumormanifestationen (Bristow et al. 2000, 2003, Chi et al. 1997). Im Gegensatz zu den endo­ metrioiden Endometriumkarzinomen ist ein Omentum­ befall bei den serösen Endometriumakarzinomen häufig, weshalb bei diesem histologischen Typ eine Omentekto­ mie er­folgen soll (Slomovitz et al. 2003). Beim endometri­ oiden Endometriumkarzinom ist eine Omentektomie nicht indiziert, da nur ca. 3% der klinisch auf den Uterus beschränkten Endometriumkarzinome Omentumme­ tastasen zeigen (Studie an 134 Patientinnen: Fujiwara et al. 2007). Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauf­ fälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterekto­ mie mit beidseitiger Adnexektomie, da Letztere nach den Lymphknoten die zweithäufigsten Metastasierungsorte dar­ stellen. 2.8.1 Zervixbefall Wenn präoperativ oder intraoperativ ein klinisch feststell­ barer Befall der Cervix uteri vorliegt, sollte die radikale Hysterektomie, d. h. die Mitentfernung der Parametrien erfolgen. Einen Vorteil der radikalen gegenüber der ein­ fachen Hysterektomie bei klinisch aufgetriebener Zervix konnten 2 retrospektive Studien und die SEER-Daten nach­ weisen. Falls nur ein mikroskopischer Befall des Zervikal­ kanals vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie mit Entfer­ nung der Parametrien nicht indiziert. 2.8.2 Lymphonodektomie Sie erbringt nicht nur eine genauere Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung, sondern verhindert auch retroperitoneale Rezidive. Somit beruht die Stadienein­ teilung auf der Vollständigkeit der operativen Therapie. In der GOG-33-Studie erfolgte durch die chirugische Stadien­ 43 2.8 · Operative Therapie einteilung inklusive Lymphonodektomie bei 20% der Pa­ tientinnen eine höhere Stadieneinteilung als durch Inspek­ tion und Bildgebung erfolgt wäre. Falls eine Lymphono­ dektomie indiziert ist, sollten mindestens 20 Lymphknoten entfernt werden. In einer retrospektiven Studie an 10.998 Patientinnen konnte gezeigt werden, dass die Wahrschein­ lichkeit der Identifikation eines befallenen Lymphknotens am höchsten ist, wenn mehr als 20 Lymphknoten entfernt werden (Chan et al. 2007). Der intraoperative Entscheid zur pelvinen und/oder paraaortalen Lymphonodektomie rich­ tet sich nach der Wahrscheinlichkeit von Lymphknoten­ metastasen und der Komorbi­dität der Patientin. Ob die chirurgische Entfernung von kleinen Mikrometastasen zu einer Prognoseverbesserung führt, ist nicht belegt und schwierig nachzuweisen, da auch Pa­tientinnen im Sta­ dium I, welche nicht lymphonodektomiert, jedoch auf­ grund der vorliegenden Risikofaktoren nachbestrahlt ­worden sind, eine gute Prognose aufweisen. Andererseits sind die Adenokarzinome des Corpus uteri weniger strah­ lensensibel als z. B. Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri, was für die chirurgische Entfernung von Lymphkno­ tenmetastasen spricht. Schließlich ist ein wesentlicher Nut­ zen der Lymphonodektomie jener, dass Patientinnen iden­ tifiziert werden können, die aufgrund der Risikofaktoren des Primärtumors einer pelvinen Radiotherapie zugeführt werden müssten, bei negativem Nodalstatus aber nicht ­pelvin bestrahlt werden müssen. Ob die Lymphonodektomie die Prognose verbessert, ist bisher nicht bewiesen. Retrospektive Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patientinnen, welche lympho­ nodektomiert wurden. Diese waren jedoch jünger als die Kontrollgruppe, was per se eine günstigere Prognose be­ dingt (Kilgore et al. 1995). Zudem scheint der Einfluss der Lymphonodektomie auf das Überleben auch von der An­ zahl entfernter Lymphknoten abhängig zu sein. Eine retro­ spektive Studie an 11.433 Patientinnen zeigte, dass die Ent­ fernung von mehr als 20 Lymphknoten zu einer signifi­ kanten Verbesserung des Überlebens bei Patientinnen der mittleren und hohen Risikogruppe führte. Bei Patientinnen mit einem auf das Stadium bezogene niedrigem Risiko führte die Lymphonodektomie erwartungsgemäß zu keiner Prognoseverbesserung (Chan et al. 2007). Andererseits konnte die einzige prospektive, randomi­ sierte Studie zur Frage der Lymphonodektomie bei 1408 Patientinnen im klinischen Stadium I–IIa nach 3 Jahren keinen Überlebensvorteil zeigen (Kitchener et al. 2006). Kritikpunkt dieser Studie ist jedoch, dass lediglich bei 41% aller Patientinnen mehr als 14 pelvine Lymphknoten entfernt worden waren. Die mediane Anzahl entfernter Lymphknoten betrug 13, der Anteil positiver pelviner Lymphknoten lag bei 9%. Der Entscheid, ob eine Lympho­ nodektomie durchgeführt werden soll, richtet sich somit nach den vorliegenden Informationen (Tumorgrading) und der intraoperativen Beurteilung der Invasionstiefe und Tumorausdehnung nach Aufschneiden der Gebärmutter bzw. Schnell­schnitt­unter­suchung (Maniani et al. 2008). Beim klassischen Endometriumkarzinom muss in den Stadien IA G1 und G2, bei welchen die Lymphknotenbetei­ ligung extrem selten ist, die Lymphonodek­tomie nicht durchgeführt werden. Beim Stadium IB G1 ist ­in weniger als 2% mit pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetas­ tasen zu rechnen, sodass ebenfalls auf eine Lymphonodek­ tomie verzichtet werden kann (. Tab. 2.2). Im Stadium IA G3 sowie IB G2 beträgt das Risiko von paraaortalen Lymphknotenmetastasen 0,8–2% und das für pelvine Lymphknotenmetastasen 3%, so­dass meist auf eine para­aortale Lymphonodektomie ­verzichtet wird und nur die pelvine Lymphonodektomie erfolgt. Andererseits muss bei Patientinnen mit tiefer In­ filtration des Myometriums bis ins äußere Drittel sowie bei Patientinnen im Stadium IB G3, welche sich in gutem Allgemeinzustand befinden, die paraaortale zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie empfohlen werden. G3-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometri­ umhälfte weisen in 28% pelvine und in 11% paraaortale Lymphknotenmetastasen auf. Bei G2-Tumoren mit Infilt­ ration bis in die äußere Myometriumhälfte werden in 16% pelvine und in 5% paraaortale Lymphknotenmetastasen gefunden. Ein erhöhtes Risiko für eine extrauterine Ausbrei­ tung der Erkrankung besteht bei Patientinnen mit Typ-2Endometriumkarzinom, bei welchen in jedem Fall ein aus­gedehntes intraabdominales Staging inklusive pelvi­ner und paraaortaler Lymphonodektomie erfolgen sollte. 2.8.3 Vaginalbefall Dessen Ausmaß ist wesentlich. Breitet sich der Tumor in den oberen zwei Dritteln der Vagina aus, ist ein primär operatives Vorgehen mit Kolpektomie gerechtfertigt, an­ sonsten sollte der Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Die Radi­kalität der Hysterektomie muss dem Ein­ zelfall angepasst werden. Bei isolierten Metastasen ist eine Exzision im Gesunden und eine Radiotherapie indiziert (. Abb. 2.4). 2 44 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri ­ entren erreicht werden. Bisher konnte jedoch noch nicht Z bewiesen werden, dass die Heilungsraten der laparosko­ pischen Therapie denjenigen der Laparotomie entsprechen. Fraglich ist auch, ob durch das CO2-Pneumoperitoneum und in den Trokarstichkanälen nicht auch eine peritoneale Dissemination der Tumorzellen gefördert wird. Eine laufen­ de, randomisierte Studie der Gynecologic Oncology Group wird diesbezüglich Klärung bringen. Bis dahin muss die ­laparoskopische Therapie innerhalb von Studien erfolgen oder auf Patientinnen beschränkt werden, die eine beson­ ders gute Prognose aufweisen. 2 2.9 Radiotherapie 2.9.1 Alleinige Radiotherapie . Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms (7 Farbtafel) 2.8.4 Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen Bei diesen Situationen ist individuell vorzugehen. Bei Blasen- und/oder Darmeinbruch ist eine primäre Opera­ tion von der einfachen Hysterektomie bis zur Exentera­ tion bei selektierten Patientinnen gerechtfertigt. Dies ­gilt auch bei isolierten Fernmetastasen, z. B. des Skeletts oder der ­Lunge. Die primäre Strahlentherapie sollte in solchen ­Fällen jedoch zuerst in Betracht ge­zogen werden. 2.8.5 Laparoskopische Operation Mehrere Studien haben deren Durchführbarkeit inklusive Lymphonodektomie bei frühen Endometriumkarzino­ men nachgewiesen. Die verlängerte Operationszeit wird mit ­ einer niedrigeren Komplikationsrate wie Wunddehis­ zenzen und einer kürzeren Hospitalisationszeit teilweise kom­pensiert. Auch eine paraaortale Lymphonodektomie mit adäquaten Lymphknotenzahlen kann in spezialisierten Selten gilt eine Patientin aufgrund ihres anästhesiologischen Status oder ihrer Tumorausbreitung als inoperabel. Dann können mittels intrakavitärer Brachytherapie eine Tu­ morkontrolle und/oder auch eine effektive Blutstillung er­ reicht werden. Komplikationen der Brachytherapie sind Perforation des Uterus, sekundäre Entwicklung einer Serobzw. Pyo­metra durch Verödung des Zervix­kanals und eine mö­gliche Tumorzellverschleppung durch Manipulation am Uterus. Ist bei Patientinnen lokal-technisch keine intrakavitäre Einlage möglich, kann eine alleinige Perkutanbestrahlung durchgeführt werden. Die nötige Dosis von >60 Gy verur­ sacht jedoch vermehrt Dünndarmkomplikationen, weshalb diese Therapiemodalität nur in Ausnahmesituationen ver­ wendet werden sollte. 2.9.2 Adjuvante, postoperative Radiotherapie Die Indikation entweder als perkutane Radiotherapie zur Senkung der Beckenwandrezidive oder der intravaginalen Brachytherapie zur Vermeidung von Scheidenstumpfre­ zidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis, was wiederum von der Vollständigkeit der chirurgischen Exploration abhängt. Das 5-Jahres-Über­ leben betrug bei 396 Patientinnen mit nichtserösem oder nichthellzelligem Endometriumkarzinom nach extensivem chirurgischem Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie im Stadium IA G1 nach alleiniger Chirurgie 100%. Somit erübrigt sich in dieser Situation eine adjuvante Therapie. 2.9 · Radiotherapie Die Mehrzahl der Patientinnen mit frühen Endome­ triumkarzinomstadien kann durch die Operation allein ge­ heilt werden. Zur zusätzlichen Radiotherapie gibt es 3 randomisierte Studien, von denen keine einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben nachweisen konnten. Bei der ersten an 540 Patientinnen im klini­schen Stadium I ohne Lymphknotenstaging erfolgte nach vaginaler Brachy­ therapie in einem Arm eine zusätz­­liche perkutane pelvine Radiotherapie (Aalders et al. 1980). Die zusätzliche pelvine Radiotherapie reduzierte zwar die Vaginal- und Becken­ wandrezidivrate von 6,9 auf 1,9%, das 5-Jahres-Über­leben wurde aber nicht verbessert (89 vs. 91%). Nur die Subgruppe mit Grad-3-Tumoren und ­ Myometriuminvasion >50% zeigte mit pelviner Radiotherapie sowohl eine verbesserte lokale Kontrolle als auch ein verbessertes Überleben. Hier­ aus lässt sich ableiten, dass Patientinnen mit diesen Risiko­ faktoren, bei welchen keine Lymphonodektomie durchge­ führt wurde, von der kombinierten, adjuvanten Radiothera­ pie profitieren. Die zweite randomisierte Studie verglich bei 714 Pa­ tientinnen mit mittlerem Risiko, d. h. G1 mit Invasion von mehr als der Hälfte der Myometriumdicke G2 mit jeg­licher Myometriuminvasion und G3-Tumoren mit Myometri­ uminvasion <50%, die postoperative pelvine Radiotherapie mit expektativem Vorgehen (Creutzberg et al. 2000). Eine Lymphonodektomie wurde nicht durchgeführt. Es konnte kein Vorteil einer postoperativen Radiotherapie bezüglich Überleben gezeigt werden (91% 5-Jahres-Überleben vs. 94% ohne Radiotherapie). ­Allerdings konnte in der Radio­ therapiegruppe die Anzahl der Lokalrezidive gesenkt wer­ den. Das rezidivfreie Überleben betrug für die postopera­ tive ­Radiotherapie 96 vs. 86% für die expektative Gruppe. Durch die perkutane ­Radiotherapie wurden die 5-JahresScheidenstumpfrezidivrate von 6,4 auf 1,6% gesenkt und die Beckenwandrezidivrate von 3,4 auf 2%. Viele der ini­ tial nicht bestrahlten Patientinnen, welche ein loko­regionales Rezidiv erlitten, konnten durch die nach der ­Diagnose des Rezidivs erfolgte Radiotherapie geheilt ­werden. Diese ver­ ursachte in 2% schwere Nebenwirkungen, welche meist den Gastrointestinaltrakt betrafen. Dass sich die Reduktion der lokoregionalen Rezidive nicht in einem Überlebensvorteil äußert, veranlasst viele Zentren, beim Stadium I (außer FIGO IC G3) keine adju­ vante ­Radiotherapie durchzuführen, insbesondere da viele Pa­tientinnen, welche lokoregional rezidivieren, sekundär noch geheilt werden können. Nach Scheidenstumpfre­ zidiv betrug das 3-Jahres-Überleben 69, nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%. Die Überlebensrate bei 45 Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten ­hatten, war besser als bei vorbestrahlten Patientinnen. Ob bei Patientinnen mit komplettem chirurgischem ­Staging inklusive Lymphonodektomie die adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens bei den Stadien IB, IC, IIA und IIB (okkult) eine weitere Verbesserung der an sich guten Prognose bringt, wurde in der GOG-Nr. 99-Studie geprüft. Auch hier zeigte sich in der Gesamtpopulation kein Über­ lebensvorteil. Die postoperative vaginale Brachytherapie kann die Lokalrezidivrate im Scheidenstumpf reduzieren und ist eine nebenwirkungsarme Therapieform, welche im deutsch­ sprachigen Raum großzügig indiziert wird. Bei Patientin­ nen im Stadium IA konnte die vaginale Rezidiv­rate von 3,4 auf null gesenkt werden und beim Stadium IB von 8,3% auf 4,3%. Die Komplikationsrate der alleinigen vaginalen Brachytherapie wird mit 1,4% angegeben und besteht meist in einer chronischen Diarrhö. Auch Vaginaltumoren sind häufig. Aufgrund der vorliegenden Daten profitieren Pa­ tientinnen mit Stadium-IA-G1-Endometriumkarzinomen nicht von einer adjuvanten Brachy­therapie, Patientinnen mit G3-Karzinomen jedoch deutlich. Anderer­seits ist das Vaginalstumpfrezidiv, wenn es früh diagnostiziert wird, ­einer kurativen Therapie zugänglich, sodass mehrere Zent­ ren auch bei den Stadien IA/G3, IB/G3 und IC/G1–2 keine ­adjuvante Radiotherapie durchführen. Bei metastatisch befallenen Lymphknoten erfolgt vielfach alternativ zur adjuvanten Chemotherapie eine ­adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens und der paraaortalen Lymphknoten. Eine Lymphonodektomie er­ höht das Risiko für schwere Kompli­kationen auch bei adä­ quater Radiotherapietechnik von 2% auf 7–8%. In der GOG-Nr. 99-Studie, welche nach komplettem chirur­gi­ schem Staging inklusive Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie mit einem Beobachtungs­arm verglich, be­ trug die Rate schwerer Komplikationen 8%. Die Langzeit­ morbidität der pelvinen Radiotherapie wird mit 22% an­ gegeben und besteht v. a. aus chronischer Diarrhö, rezidi­ vierender rektaler Blutung und Dünndarm­ileus. Bei positiven pelvinen Lymphknoten kann durch die perku­tane Radiotherapie ein 5-Jahres-Überleben von 68% erzielt werden, jedoch von nur 26–47% bei positiven para­ aortalen Lymphknoten (. Tab. 2.8). 2 46 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri . Tab. 2.8. Mögliche Therapieempfehlungen zur adjuvanten Radiotherapie beim klassischen Endometriumkarzinom 2 FIGOStadium IA IB Grading Lymphonodektomie empfohlena Geschätztes 5-Jahres- Überleben [%] Geschätzte 5-Jahres-Rezidivrate lokoregional [%] Adjuvante Radiotherapie G1 Nein 94–100 0 Nein G2 Nein 89–100 0 Nein b G3 Pelvin 83–100 7–25 Brachytherapie G1 Nein 92 2,5 Nein G2 Pelvin 87 5 Brachytherapie G3 Pelvin+paraaortal 74–76 10–18 N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IC G1 Pelvin+paraaortal 87–91 7–10 N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie G2 Pelvin+paraaortal 81–84 11–13 N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie G3 Pelvin+paraaortal 58–68 14–33 N0: Brachytherapied NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIA 54–91 b N0: Brachytherapie NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIB Von myometraner ­Invasionstiefe und Grading abhängig 53–81 b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIIA Pelvin+paraaortal 38–77 b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapiee IIIB Pelvin 29–69 b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIIC Pelvin+paraaortal 22–56 b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie 67, wenn nur positive pelvine Lymph­ knoten 26–47, wenn positive para­aortale Lymph­ knoten N0: negative Lymphknoten NX: Nodalstatus unbekannt. a Viele Zentren lehnen bei nicht erwiesenem Überlebensvorteil die Lymphonodektomie im Stadium I (außer bei IC, G3) ab. b Zu wenige Fälle ohne adjuvante Therapie für eine klare Aussage. c Indikation zur vaginalen Brachytherapie beim Stadium I, G1 und G2 umstritten. d Viele Zentren befürworten auch nach pelviner Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie beim Stadium IC, G3. e Indikation zur adjuvanten Radiotherapie beim Stadium IIIA mit lediglich positiver Abdomenspülzytologie ohne extrauterine Tumoraus­ breitung umstritten. 47 2.10 · Systemische Therapie 2.10 Systemische Therapie 2.10.1 Hormontherapie beim fort­ geschritte­nen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Das klassische Typ-1-Endometriumkarzinom gilt als hor­ monsensitiv. Unglücklicherweise sind es jedoch gerade die wenig differenzierten, hormonrezeptornegativen Endo­ metriumkarzinome, welche rezidivieren, sodass in dieser Situation von der Hormontherapie wenig Nutzen erwartet werden kann. Beim Vorhandensein des Progesteron­ rezeptors kann in ca. 40% mit dem Ansprechen auf Gestagene gerechnet werden. Ohne Berücksichtigung des Hormonrezeptorstatus lag die Ansprechrate auf p. o. Medroxyprogesteronazetat bei nur 14% (komplette Remis­ sion in 8%). Das mediane Überleben betrug 10,5 Monate. Die Erhöhung der Gestagendosis (1000 vs. 200 mg p. o.) konnte die Ansprechrate in ­ einer randomisierten Studie nicht verbessern. Diese ­betrug 22%, und die Überlebens­ zeiten waren ähnlich (­Thigpen et al. 1999). Gestagene sind zwar untoxischer als Zytostatika, können aber zu Flüssig­ keitsretention, ­ Gewichtszunahme, Phlebitis und Throm­ boembolien führen, insbesondere da es sich häufig um multimorbide Patientinnen mit Diabetes, Adipositas und/ oder kardiovaskulären Erkrankungen handelt. Im deutsch­ sprachigen Raum wird als Gestagen meist 200 mg/Tag Medroxy­progesteronazetat (MPA) p. o. oder Megestrola­ zetat 160–320 mg/Tag eingesetzt. Kleine Studien mit den Aromatasehemmern Letrozol und Exemestan zeigten geringe Ansprechraten von ca. 12%. Tamoxifen wies in prospektiven Studien nur eine ­Ansprechrate von 10% auf. Eine Kombination von Tamoxifen und Megestrolazetat ist einer Gestagenmonotherapie nicht überlegen. Auch Go­ nadotropin-Releasing-Hormon-Analoga haben eine be­ scheidene Ansprechrate von ca. 11%. Eine Kombination einer Hormontherapie mit einer Zytostatikatherapie be­ wirkt keine Verbesserung des Ansprechens gegenüber der alleinigen Chemotherapie. 2.10.2 Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom Sie erbrachte bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko enttäuschende Resultate. Sechs randomisierte Studien mit insgesamt 4351 Patientinnen konnten keinen Überlebens­ vorteil der adjuvanten Gestagentherapie zeigen (MartinHirsch et al. 1999, Fehr et al. 1999). Die Todesrate aufgrund inter­kurrenter Krankheiten wie v. a. Thromboembolien war in der gestagentherapierten Gruppe höher. Auch scheint die adjuvante Therapie mit Tamoxifen keinen Vor­ teil zu bewirken (von Minckwitz et al. 2002). 2.10.3 Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel, Cisplatin, Carbo­ platin und Ifosfamid sind beim Endometriumkarzinom am wirksamsten. Anthrazykline und Platine führen je nach Vortherapie zu Remissionsraten zwischen 20 und 30%. Paclitaxel kann Ansprechraten von >35% und nach anderer zytostatischer Vortherapie von etwa 20% bewir­ ken. Dennoch liegen die medianen Überlebenszeiten für die aktivsten Zytostatika nur zwischen 7 und 9,5 Monaten mit Überlebensvorteilen für Patientinnen mit Remission. Eine Monotherapie mit einer Kombinationstherapie verglichen 3 große randomisierte Studien. In der ersten GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 plus Cyclophos­ phamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen bezüglich Ansprechen und Dauer des Ansprechens nicht signifikant besser als ­Doxorubicin als Monotherapie (Thigpen et al. 1994). Das mediane Überleben war bei der Kombination gering, aber signifikant besser (7,3 vs. 6,7 Monate). In der zweiten Phase-III-GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 alle 3 Wochen signifikant wirksamer als Doxorubicin als Monotherapie (Ansprechen von 42 vs. 25%; progressionsfreies Überleben von 5,7 vs. 3,8 Monaten) (Thigpen et al. 2004). Das Gesamtüberleben lag vergleichbar um 9 Monate. Ein ähnliches Resultat er­ brachte die EORTC-Studie (Aapro et al. 2003), bei der ­Cisplatin und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein jedoch auch keinen Überlebensvorteil bewirkten. Als nächster Schritt wurden die beiden Kombinati­ onen Doxorubicin plus Cisplatin und Doxorubicin plus ­ ac­litaxel randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004a). Es P zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Taxankombination. Die Dreierkombination Doxorubicin (45 mg/m2), Cis­ platin (50 mg/m2) und Paclitaxel (160 mg/m2) + G-CSF wurde mit der Zweierkombination Doxorubicin (60 mg/m2) plus Cisplatin (50 mg/m2) an 263 Patientinnen randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004b). Die Dreierkombination 2 48 2 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri bewirkte eine signifikant höhere Ansprechrate (57 vs. 34%), ein längeres progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 5,3 Mo­ nate) und ein signifikant längeres Gesamt­überleben (15,3 vs. 12,3 Monate). Allerdings wurden unter der Dreierkombina­ tion signifikant mehr Grad-2- bzw. -3-Neurotoxizität beob­ achtet (40 vs. 5% bei der Zweierkombination). Die Hämato­ toxizität war (aufgrund der G-CSF-Gabe im Dreierkombina­ tionsarm) in beiden Armen gleich. Dies ist die erste Studie, die einen Überlebens­vorteil einer Kombinationschemo­ therapie aufzeigen konnte. Sowohl Doxorubicin/Cisplatin als auch Doxorubicin/ Cisplatin/Paclitaxel sind relativ aggressive Chemotherapie­ schemata, die häufig von den meist älteren Patientinnen mä­ ßig bis schlecht vertragen werden. In Phase-II-Studien hat die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin Ansprechraten von 60–70% bewirkt, ­wobei die Verträglichkeit hier höher zu sein schien als bei den oben genannten anthrazyklinhaltigen Schemata. ­ Dieser Umstand hat dazu geführt, dass viele Zentren ­letztere Kom­ bination bevorzugt anwenden. 2.10.4 Adjuvante Chemotherapie Die adjuvante Monochemotherapie mit 8 Zyklen 60 mg/m2 Doxorubicin nach vorheriger externer Radio­ therapie scheint nach einer anderen GOG-Studie gegen­ über ausschließlicher Radiotherapie bei Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko wie tiefer Myometriuminfil­tra­ tion, Lymphknoten- oder Adnexmetastasen, oder okkul­ tem Zervixbefall keinen Nutzen zu bringen (Morrow et al. 1990). Das 5-Jahres-Überleben für die Patien­tinnen mit para­aortalen Lymphknotenmetastasen ­betrug ­26%. Vier randomisierte Studien untersuchten den Stellen­ wert der adjuvanten Kombinations-Chemotherapie beim Endometriumkarzinom in verschiedenen Risikogruppen. . Tab. 2 11. Randomisierte Studien zur adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom Randomisierte ­Studie Therapiearme Patientin­ nen (n) Patientinnen­ kollektiv Progressions­ freies 5-Jahres- Überleben 5-Jahres Gesamt­ überleben Randall et al. (2006) (GOG 122) 8x Doxorubicin/Cisplatin vs. Ganzabdomenbe­ strahlung 396 FIGO III (73%) FIGO IV (27%) (Anteil seröser ­Karzinome 20%) 50 % vs. 38 % (­signifikanter Unterschied) 55 % versus 42% (s­ignifikanter Unter­ schied) Maggi et al. (2006) 5x Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine ± paraaortale Radiotherapie 340 FIGO Ic (27%) FIGO II (9%) FIGO III (65%) (nur endometrioider Subtyp) 63 % vs. 63 % (nicht-signifi­ kanter Unter­ schied) 66 % versus 69 % (nicht-signifikanter Unterschied) Susumu et al (2008) (JGOG) Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine Radiotherapie 385 FIGO I (60%) > 50% Myometrium­ invasion 55% G1-Tumoren 82 % vs. 84 % (nicht-signifi­ kanter Unter­ schied) 87 % versus 86 % (nicht-signifikanter Unterschied) Hogberg et al. (2007) (NSGO/EORTC) 4x Doxorubicin/Cisplatin oder Paclitaxel/Cisplatin oder Paclitaxel/Doxorubicin/ Cisplatin oder Paclitaxel/Epirubicin/Cis­ platin jeweils gefolgt von pelviner Radiotherapie vs. pelvine Radiotherapie 382 FIGO I (90%) FIGO II (6%) FIGO III (2%) (Anteil seröser/­ klarzelliger Karzi­ nome 36 %) 79 % vs. 72 % (­signifikanter Unterschied) 82 % versus 74 % (signifikanter Unter­ schied) 49 2.11 · Nachsorge Zwei von diesen bewirkten eine signifikante Verbesserung des Überlebens. Die Studie von Maggi et al. (2006) verglich die adju­ vante Kombinations-Chemotherapie mit der pelvinen Ra­ diotherapie bei endometrioidem Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium IC G3 bis zum FIGO-Stadium III. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Überlebens, aber auch nicht bezüglich der Rezidivrate. Somit scheint die Chemotherapie einen vergleichbaren Effekt auf die Becken­ rezidivrate aufzuweisen wie die Radiotherapie. Auch die japanische Studie verglich die KombinationsChemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie. Hier wur­ de ebenso durch die Chemotherapie eine der Radiotherapie vergleichbare Reduktion der Rezidive im Stadium I erzielt (Susumu et al. 2008). Die europäische/skandinavische Studie verglich die ­sequenzielle Gabe von 4 Zyklen Kombinations-Chemo­ therapie gefolgt von einer pelvinen Radiotherapie mit der pelvinen Radiotherapie allein bei mehrheitlich frühen Endometirumkarzinomstadien. Ähnlich wie bei der GOG122-Studie, bei welcher fortgeschrittene Stadien untersucht wurden, zeigte sich mit dieser Strategie nach 5 Jahren ein Überlebensvorteil von 8%. Bei jenen Patientinnen, welche alle 4 geplante Zyklen der Chemotherapie erhielten, betrug der Unterschied im progressionsfreien Überleben 14% (Hogberg et al. 2007). Auf der Basis dieser dargestellten Studiendaten sollte somit bei hohem Risiko für extrapelvine Rezidive/Metas­ tasen eine Kombinations-Chemotherapie mit mindestens 4 Zyklen zusätzlich zu einer pelvinen Radiotherapie in Be­ tracht gezogen werden. Dass eine adjuvante Chemotherapie beim Endometri­ umkarzinom mit hohem Rezidivrisiko eine Verlängerung des Überlebens herbei­führen kann, wurde erstmals mit der Kombinations­chemotherapie Cisplatin plus Doxorubicin gezeigt. In der ran­domisierten, 10 Jahre dauernden GOGStudie, die 422 Patientinnen in den Stadien III und IV mit Resttumor <2 cm nach der Operation einschloss, erhielten die Patien­tinnen entweder 7 Zyklen Cisplatin/Doxorubicin plus einen 8. Zyklus Cisplatinmonotherapie oder eine post­ operative Ganzabdomenbestrahlung mit zusätzlichem Boost auf das Becken oder paraaortal, falls die Lymphkno­ ten befallen waren (Randall et al. 2003). Im Chemotherapie­ arm zeigten sich ein signi­fikant längeres progressionsfreies Überleben und auch Gesamtüberleben. Die Chemothe­rapie vermochte v. a. Rezi­dive außerhalb des Beckens zu reduzie­ ren. Somit scheint nachgewiesen, dass diese Form der ad­ juvanten Chemo­therapie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko einen Nutzen bringt und der Ganzab­ domenbestrahlung überlegen ist. Beim serösen Endometriumkarzinom, das sich biolo­ gisch wie ein Ovarialkarzinom verhält, haben die Patien­ tinnen ein hohes Risiko für ein extrapelvines Rezidiv. Viele Zentren verwenden bei diesem Subtyp adjuvant analog dem Ovarialkarzinom die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel. 2.11 Nachsorge !70% der Rezidive treten innerhalb der ersten 3 Jahre auf, wobei sich 80% der Scheidenstumpfrezidive in den ersten 2 Jahren manifestieren. Werden vaginale Rezidive früh diagnostiziert, sind sie durch eine erneute Operation oder Strahlentherapie oder eine Kombination beider Modalitäten u. U. auch kura­ tiv zu behandeln. Patientinnen mit isoliertem Scheiden­ stumpfrezidiv, welche keine adjuvante Radiotherapie er­ halten haben, weisen ein 5-Jahres-Überleben von immer­ hin 65% auf. Ist bei isoliertem Scheidenstumpfrezidiv vorgängig eine pelvine Radiotherapie erfolgt, sodass ­nur noch die chirurgische Exzision als Therapie des Schei­ denstumpfrezidivs erfolgt, beträgt das 5-Jahres-Über­ leben etwa 43%. >>Standard Nachsorge Somit erscheinen engmaschige gynäkologische Kontroll­ untersuchungen inklusive Spekulumeinstellung, Kolpos­ kopie sowie bimanueller rektovaginaler Untersuchung in den ersten 2–3 Jahren vierteljährlich gerechtfertigt, da ein frühzeitig diagnostiziertes vaginales Rezidiv erfolgreich be­ handelt werden kann. Bei niedrigem Risiko im Stadium IA G1 und G2 bzw. Sta­ dium IB G1 ist mit einer Rezidivrate von höchstens 3% zu rechnen. Der zytologische Abstrich des Scheidenstumpfs in der Nachkontrolle ist umstritten, da die Rezidivdiagnose nur selten mittels Zytologie allein gestellt wird. Die Früherken­ nung von Metastasen durch Blutuntersuchungen oder Bild gebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vor­ teil hinsichtlich des Überlebens. Die Prognose pelviner Rezidive, insbesondere der Be­ ckenwand und Fernmetastasen ist ungünstig. Das 3-Jah­ 2 50 2 Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri res-Überleben nach pelvinem Rezidiv beträgt 8 und das nach Fernmetastasen 14% (Creutzberg et al. 2003). Die systemische kombinierte Östrogen-GestagenSubstitution bei niedrigem Rezidivrisiko ist ver­tret­bar. Die Nachkontrollen nach Endometriumkarzinom müssen auch Zweitkarzinome wie v. a. Mamma- und Ko­ lonkarzinome im Auge behalten. Unter über 1500 Patien­ tinnen mit Endometriumkarzinom wiesen 10,8% multi­ ple Karzinome auf (Schuenemann u. Jourdain 1994). ++Zusammenfassung Das Malignom des Corpus uteri ist in Mitteleuropa das häufigste Genitalmalignom. Es existiert kein effektives Screening. Die uterine Blutungsstörung stellt meist ein Frühsymptom dar, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzi­ noms führt. Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphadenektomie wird in jedem Fall von serösem und klarzelligem Karzinom empfohlen, des Weiteren beim endometrioiden Typ in Abhängigkeit vom Gra­ ding und der myometranen Invasionstiefe. Beim Sta­ dium I des Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungs­ rate mit alleiniger Operation 85–95%. Eine adjuvante ­Radiotherapie reduziert die Anzahl lokoregionaler Re­ zidive, verbessert aber nicht das Überleben. Eine adju­ vante Chemotherapie, v.a. mit Cisplatin/Doxorubicin ist im Stadium III–IV indiziert. Auch im Stadium I–II kann eine Chemotherapie, v.a. bei ungünstiger Histologie, tiefer myometrischer Invasion und/oder G3-Tumoren in Sequenz mit der Strahlentherapie des Beckens dis­ kutiert werden. Nach Scheidenstumpfrezidiv beträgt das 3-Jahres-Überleben 69 und nach pelvinem Re­zidiv oder Fernmetastasen 13%, wobei die Überlebens­rate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, besser ist als bei vorbestrahlten Patientinnen. Literatur Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M (1980) Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 56: 419–427 Aapro MS, Wijk FH van, Bolis G et al. (2003) European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial ­carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. 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