Sensitivität und Spezifität der präoperativen axillären Sonographie

Aus der Klinik und Poliklinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Marek Zygmunt)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Sensitivität und Spezifität der präoperativen axillären Sonographie
in der Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen
mit primärem Mammakarzinom
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2011
vorgelegt von:
Katharina Elisabeth Köhler
geb. am: 27.06.1984
in Frankfurt am Main
1
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Heyo K. Kroemer
1. Gutachter: PD Dr. Ohlinger
2. Gutachter: PD Dr. Warm
Ort: Greifswald,
Tag der Disputation: 7.12.2011
2
Abkürzungsverzeichnis
ABB:
Abbildung
ALNE:
Axilläre Lymphknoten Entfernung
Anz.:
Anzahl
CT:
Computer Tomographie
DCIS:
Ductales Carcinoma in situ
DKG-NT:
Deutsche Krankenhaus Gesellschaft- Normal Tarif
Eff.:
Effizienz
FDG:
Fluodeoxiglucose
FNAZ:
Feinnadel Aspirations- Zytologie
HE:
Haematoxylin-Eosin
IDC:
Invasiv Ductales Carcinom
ILC:
Invasiv lobuläres Carcinom
k. A.:
keine Angabe
LCIS:
Lobuläres Carcinoma in situ
LK:
Lymphknoten
MBQ:
mega Becquerel
MRT:
Magnet Resonanz Tomographie
NPW:
Negativer prädiktiver Wert
PPW:
Positiver prädiktiver Wert
Sens.:
Sensitivität
SLNB :
Sentinel- Lymphknoten- Biopsie
Spez.:
Spezifität
US:
Ultraschall
3
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1.1
Einführung in die Thematik
1.2
Problematik und Zielstellung
2.
Patienten und Methodik
2.1
Patientengut
2.2
Beschreibung der durchgeführten Methoden
2.3
Sonographie
2.4
Sentinel- Lymphknoten- Biopsie
2.5
Pathologische Aufarbeitung
2.6
Erfassung der Daten
2.7
Statistische Auswertung
2.8
Methodenkritik
3.
Ergebnisse
3.1
Beschreibende Statistik
3.2
Sensitivität und Spezifität des präoperativen Ultraschalls
4.
Diskussion
4.1
Beschreibende Statisktik
4.2
Anzahl der Patientinnen
4.3
Erkrankungsalter
4.4
Histologischer Typ des Primärtumors
4.5
Metastasierungsrate
4.6
Abhängigkeit der Metastasierungsrate von der Histologie des
Primärtumors
4
4.7
Größe des Primärtumors bei Diagnosestellung
4.8
Abhängigkeit der Metastasierungsrate von der Größe des Primärtumors
4.9
Abhängigkeit zwischen der Tumorgröße und der Durchführung einer
SLNB
4.10
Lokalisation des Primärtumors
4.11
Sensitivität und Spezifität für das gesamte Kollektiv
4.12
Entwicklung der Sensitivität, der Spezifität und der Effizienz von 2004 –
2007
4.13
Das Sentinel – Lymphknoten Prinzip
4.14
Abhängigkeit der Sensitivät und der Spezifität von der Erfahrung des
Untersuchers
4.15
Ultraschallkriterien für die Beurteilung der axillären Lymphknoten
4.16
Alternativen zum alleinigen Ultraschall
4.16.1 Feinnadel Aspirations- Zytologie
4.16.2 Stanzbiopsie
4.16.3 Magnetresonanztomographie (MRT)
4.16.4 Fluor – Deoxyglucose Positronen Emissions Tomographie (FDG- PET)
4.16.5 Single Photon Emission Computed Tomography – Computed
Tomography (SPECT- CT)
4.17
Schlussfolgerung
5.
Zusammenfassung
6.
Literaturverzeichnis
7.
Eidesstattliche Erklärung
5
1.
Einleitung
1.1
Einführung in die Thematik
Bei einer Brustkrebserkrankung ist der axilläre Lymphknotenstatus einer der
wichtigsten prognostischen Faktoren [1-3]. Gemeinsam mit der Tumorgröße ist
dieser ein verlässlicher Prädiktor im Tumorstaging, welcher eine Voraussage der
Überlebenszeit zulässt [4, 5]. Er bildet darüber hinaus die Grundlage der
Festlegung des operativen Vorgehens sowie der postoperativen Therapie. Werden
Lymphknotenmetastasen diagnostiziert, so wird bei diesen Patientinnen eine
totale axilläre Lymphknotenentfernung (ALNE) vorgenommen.
Mit der Einführung verschiedener Verfahren zur Lymphknotendarstellung ist
eine viel sensitivere und effizientere Beurteilung der axillären Lymphknoten
möglich. Da ca. 60% der Patienten jedoch bei Diagnosestellung noch keine axilläre
Metastasierung
aufweisen,
würde
in
diesen
Fällen
die
ALNE
eine
Überbehandlung bedeuten, welche heutzutage mit einer guten präoperativen
Diagnostik in vielen Fällen vermieden werden kann.
Bei der Ausbreitung der Metastasen des Mammakarzinoms in die Lymphknoten
spielt der Sentinel-Lymphknoten eine entscheidende Rolle. Der Begriff „Sentinel“
leitet sich von dem englischen Wort für „Wächter“ ab. Definiert ist der SentinelLymphknoten als der erste, den primären Tumor drainierende Lymphknoten.
Die erste Erwähnung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie geht zurück auf eine
klinische Beobachtung aus dem Jahr 1951. Im Zusammenhang mit einer
Parotistumoroperation wurde ein unauffällig aussehender Lymphknoten, der an
einer Verzweigung der Vena facialis lag, herausgenommen und histologisch
untersucht. Im Schnellschnitt zeigte sich eine tumoröse Durchsetzung des
Lymphknotens. Es erfolgte eine Neck Dissection [6].
6
Erstmalig vorgestellt wurde das Konzept der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
(SLNB) 1989 auf der 2. Internationalen Konferenz für Melanome der WHO und
1992 in der Zeitschrift Archives of Surgery publiziert. Jedoch wurde es vorerst nur
in der Behandlung von Patientinnen mit einem malignen Melanom angewendet
[7]. Ein Jahr später erfolgte die Erstbeschreibung im Zusammenhang mit dem
Staging von Brustkrebspatientinnen. Krag et al. veröffentlichten eine Pilotstudie,
in der sie ein radioaktiv markiertes Kolloid in den Primärtumor injizierten und
den Sentinel-Lymphknoten mit einer Gamma Kamera aufsuchten [8].
1994 wurde die Methode, wie sie bei Melanompatienten angewendet wurde, mit
Injektion von blauer Farbe und entsprechender Anfärbung der SentinelLymphknoten erstmals bei Brustkrebspatientinnen eingesetzt [9]. Beide Methoden
finden bis heute breite Anwendung.
Die Methode der SLNB bietet den Vorteil, dass man vielen Frauen eine ALNE
ersparen kann. Die ALNE ist mit zum Teil schweren Folgebeeinträchtigungen für
die Patientinnen verbunden. Das Risiko einer Lymphabflussstauung liegt bei der
SLNB bei 3,5%, bei einer ALNE bei 19,1%. Eine Einschränkung der
Schulterbeweglichkeit war in 3,5% der Patientinnen mit einer SLNB und in 11,3%
der ALNE Patientinnen vorhanden. In 8,1% vs. 21,3% traten Schulter und
Armschmerzen auf. 10,9% der Patientinnen, die eine SLNB erhielten, litten
postoperativ unter Taubheitsgefühlen, bei der ALNE waren es 37,7% [10]. In einer
anderen Arbeit lag der Anteil der Patientinnen mit einem postoperativen
Lymphödem bei der Gruppe der SLNB bei 2,6% vs. 27%, wenn eine ALNE
durchgeführt wurde [11]. 71% der Patientinnen konnten postoperativ nach SLNB
innerhalb von 4 Tagen ihre normalen Tätigkeiten wieder aufnehmen, bei den
Patientinnen, die eine ALNE erhielten, waren es nur 7% [12].
Um die Zahl der ALNE so gering wie möglich zu halten, wird daher an vielen
Kliniken als ersten Schritt eine SLNB durchgeführt. Beide Prinzipien der SLNB
(Detektion entweder mit Injektion von blauer Farbe oder eines radioaktiv
markierten Kolloids in den Primärtumor mit Drainage über die Lymphe) finden
7
hierbei Anwendung. Dabei wird jener Lymphknoten als Sentinel-Lymphknoten
definiert, der entweder am stärksten angefärbt ist oder die höchste radioaktive
Strahlung abgibt
[13]. Der Lymphknoten wird histologisch untersucht. Wenn
keine Metastasen gefunden werden, so wird von einem N0 Stadium ausgegangen,
und die Patientin benötigt keine weitere OP. Sind Metastasen nachweisbar, so
wird anschließend eine ALNE durchgeführt.
Auch in den neuen S3 Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Senologie zur
Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, die im April 2008
erschienen sind, wird die SLNB als gleichwertige Methode zur ALNE im Bezug
auf die lokale Kontrolle der Axilla angesehen ( Empfehlungsgrad A) [14-16]und
auf Grund der geringeren Morbidität empfohlen ( Level of evidence 1 B) [17-21]
Die
Prozedur
der
SLNB
ist
jedoch
auf
Grund
der
präoperativen
Lymphszintigraphie, und der intraoperativen y- Strahlungsprobe sowie der
intraoperativen pathologischen Untersuchung des Lymphknotens sehr aufwändig
und
mit
vermehrten
Kosten
vergesellschaftet.
Werden
histologisch
Mikrometastasen nachgewiesen, die im Schnellschnitt nicht zu sehen waren, so ist
eine zweite Operation notwendig.
Bei einem erfahrenen Operateur liegt die
Wahrscheinlichkeit, tatsächlich den Sentinel- Lymphknoten zu finden bei etwa
95%-98% [22].
Als alleinige Methode ist sie daher mit Unsicherheiten behaftet. Turner et al.
zeigten in ihrer Studie aus dem Jahr 1997 mit einer Patientenzahl von 103, dass die
Wahrscheinlichkeit von Metastasen auch außerhalb des Sentinel-Lymphknotens,
bei unter 0,1% liegt [23]. Eine andere Studie von Fraile et al. hingegen beschreibt
hierfür eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit von etwa 4% [24].
Bei einer ausgeprägten axillären Metastasierung kann der Sentinel – Lymphknoten
schon so stark befallen sein, dass er keinen Farbstoff bzw. radioaktiv markiertes
Kolloid mehr aufnimmt. Er wird dann nicht als Sentinel – Lymphknoten
identifiziert, und ein anderer, möglicherweise noch nicht befallener Lymphknoten
8
wird entfernt. In diesen Fällen kann der axilläre Lymphknotenstatus nicht richtig
vorhergesagt werden [25].
Auf Grund dieser methodischen Unsicherheiten bei der alleinigen SLNB wird
deutlich, dass weitere diagnostische Kriterien notwendig sind, die bereits
präoperativ einen Anhalt über den Befall der Lymphknoten geben und eine klare
Indikation für oder gegen eine SLNB stellen. Es gibt verschiedene Verfahren, die
axillären Lymphknoten darzustellen. An erster Stelle steht
nach wie vor die
klinische Untersuchung. Obwohl allgemein bekannt ist, dass diese Methode
besonders bei Patientinnen mit Übergewicht nur eine geringe Aussagekraft
besitzt, wir sie dennoch in fast jedem Fall durchgeführt. Brustkrebserkrankungen
werden auf Grund einer sehr ausgeprägten Aufklärungsarbeit immer früher
entdeckt. Daher finden sich jedoch oft nur sehr kleine Metastasen in der Axilla,
die nicht palpabel sind. Die Sensitivität der klinischen Untersuchung liegt im
besten Fall bei 45% und ist somit nicht alleine geeignet, eine genaue Aussage über
den axillären Lymphknotenstatus zu treffen [26].
Eine Möglichkeit der präoperativen Bildgebung ist die Darstellung mittels MRT.
Zur besseren Darstellung der Lymphknoten wurden den Patientinnen ca. 24
Stunden vor der Untersuchung Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide
Enhancement (USPIO) per Infusion verabreicht. Für diese Untersuchung wird eine
Sensitivitäten von 82% - 100% und eine Spezifität von 98% - 100%
beschrieben
[27, 28].
Memarsadeghi et al. haben zusätzlich das MRT mit UPSIO Gabe mit dem
einfachen MRT ohne UPSIO verglichen und signifikant bessere Werte für das
MRT plus UPSIO Gabe gefunden [28].
Es handelt sich jedoch um eine sehr
aufwändige Methode, der Preis für eine MRT Untersuchung liegt bei ca. 340 Euro
(nach DKG-NT). Das präoperative FDG-PET ist eine relativ neue Methode um
axilläre Lymphknoten sichtbar zu machen. Hierbei wird Fluor-Deoxyglucose F18
(FDG) injiziert und nach 100 min eine Positronen-Emissions-Tomographie
angefertigt. Bei größeren Primär-Tumoren beschreibt die Arbeitsgruppe von
9
Chung et. al. in einer Studie mit 51 Patientinnen eine Sensitivität von 90%- 100%,
bei kleineren Primär-Tumoren jedoch eine hohe Rate von falsch negativen
Ergebnissen [29]. Eine weitere Studie zu dieser Methode gibt eine Sensitivität von
84,5% und eine Spezifität 98,5% bei einer Fallzahl von 275 Patientinnen an [30].
Dieses ist ebenfalls eine aufwändige Untersuchung, der Preis nach DKG-NT liegt
hierfür bei 644 Euro. Jedoch sind sowohl die FDG-PET als auch die MRT
Untersuchung nur an wenigen Standorten verfügbar und mit hohen zusätzlichen
Kosten behaftet.
Eine kostengünstige, nicht invasive und in vielen Kliniken verfügbare Methode
ist der Hochfrequenz-Ultraschall. Schon lange wird dieser zur Darstellung des
axillären Lymphknotenstatus genutzt. In einer Arbeit von Bruneton et al. aus dem
Jahre 1986 mit einer Patientenanzahl von 60 wird eine Sensitivität des Ultraschalls
im Vergleich zur klinischen Untersuchung von 72,7% vs. 45,2% gefunden [26].
Auch in vielen anderen Studien liegt die Sensitivität des Verfahrens zwischen 55%
und 84%. Die Spezifität liegt in allen Studien etwas höher, bei im Durchschnitt
84%. Die Anzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten lag zwischen 40 –
140 [31-33].
In neueren Studien ist die Spezifität deutlich höher bei deutlich geringerer
Sensitivität. Die Arbeitsgruppe von Mathijssen et al. beschreibt eine Sensitivität
von 34,0%, bei einer sehr hohen Spezifität von 98,6% [34]. Nori et al. gibt in seiner
Arbeit aus dem Jahr 2005 eine Sensitivität von 46,2% und eine Spezifität von 86,6%
an [35].
Eine sehr hohe Sensitivität von 95%, allerdings auf Kosten einer geringen
Spezifität von 44% wird von Deurloo et al. beschrieben [36]. Die Effizienz des
präoperativen Ultraschalls lag hingegen in allen Arbeitsgruppen bei ca. 72%. Die
unterschiedlichen Ergebnisse für die Sensitivität und Spezifität sind begründet
den verschiedenen Kriterien, die für die Beurteilung der Lymphknoten
herangezogen wurden. Bruneton et al. definierten eine Axilla als metastatisch
befallen, wenn sie mehr als einen mindestens 5 mm großen Knoten detektierten
10
[26]. In der Studie von Mathijssen et al. wurden Lymphknoten, die entweder
größer als 3 mm waren oder eine runde Form anstatt einer ovalen hatten oder
echoreich und heterogen waren bzw. auch mehrere dieser Merkmale aufwiesen,
als maligne eingestuft [34].
Ein weiteres Verfahren zur Sicherung der axillären Lymphknoten ist die
ultraschallgestützte
Feinnadel-Aspirations-Zytologie
(FNAZ),
sowie
die
ultraschallgestützte Stanzbiopsie. Bei diesen Verfahren werden unter UltraschallKontrolle Biopsien der Lymphknoten genommen und zytologisch/ histologisch
untersucht. Für die FNAZ liegt die Sensitivität bei ca. 53,4% - 100% und die
Spezifität bei 98%- 100% [37-45]. Bei der ultraschallgestüzten Stanzbiopsie liegt die
Sensitivität bei 53,4%-92% und die Spezifität bei 100% [46-48].
1.2
Problematik und Zielstellung
Die Methode der SLNB ist, wie oben beschrieben, mit Unsicherheiten, einem
erhöhten Aufwand sowie Risken und zusätzlichen Kosten behaftet. So ist es
wünschenswert, die Anzahl an unnötigen SLNB zu minimieren. Gleichzeitig wird
angestrebt, die Anzahl an ALNE bei Patientinnen, die keine Metastasierung
aufweisen, so gering wie möglich zu halten. Als präoperative Bildgebung wird
daher an der Universitäts-Frauenklinik in Greifswald die Ultraschalluntersuchung
eingesetzt, auf Grundlage derer der axilläre Lymphknotenstatus eingeschätzt und
das weitere Vorgehen geplant wird.
Ziel dieser Arbeit ist es, an Hand von retrospektiv erhobenen Daten die
Sensitivität, die Spezifität, den positiven prädiktiven Wert, den negativen
prädiktiven Wert und die Effizienz des präoperativen Unltraschalls zu bestimmen.
Die Ergebnisse werden mit dem derzeitigen Stand der Literatur und anderen
Arbeiten zu diesem Thema verglichen. An Hand der Ergebnisse wird analysiert,
ob
der
Ultraschall
eine
gute
prognostische
Abschätzung
über
den
Lymphknotenstatus erlaubt oder ob er mit anderen Verfahren kombiniert werden
sollte.
11
2.
Patienten und Methodik
2.1
Patienten
Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf Patientinnen, die in der Zeit
vom 1. Januar 2004 bis 31. Dezember 2007 an einem Mammakarzinom in der
Universitäts Frauenklinik der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswalds operiert
wurden. Bei allen Patientinnen wurde präoperativ ein Ultraschall der axillären
Lymhknoten
durchgeführt.
Nach
Dokumentation
der
Befunde
im
Untersuchungsprotokoll erfolgte eine Bewertung der Lymphknoten als entweder
nicht karzinomverdächtig (benigne, unklar aber eher benigne) oder als
karzinomverdächtig (maligne, unklar aber eher maligne).
Wurden die Lymphknoten als benigne oder unklar oder eher benigne eingestuft,
so erfolgte eine Sentinel – Lymphknoten Biopsie. Wurden die Lymphknoten
hingegen
als
maligne
eingestuft,
so
erfolgte
eine
totale
axilläre
Lymphknotenentfernung. Zur Überprüfung der diagnostischen Wertigkeit des
Untersuchungsverfahrens wurden jene Patientinnen ausgewählt, bei denen
sowohl der Ultraschallbefund als auch der postoperative histologische Befund
auswertbar waren. Hatten Patientinnen auf beiden Seiten einen Tumor, so gingen
sie zweimal in die Statistik ein.
2.2
Beschreibung der durchgeführten Methoden
2.2.1
Sonographie
Die Sonographie der 420 Patientinnen wurde in der Universitätsfrauenklinik, im
Funktionsbereichbereich Senologie von insgesamt 9 verschiedenen Ärzten
durchgeführt.
Ein Untersucher mit der Klassifikation DEGUM 3 hat 93
12
Patientinnen untersucht. Die anderen Patientinnen wurden von erfahrenen
Assistenzärzten mit der Klassifikation DEGUM 1 sonografiert.
Als Ultraschallgeräte standen ein Hitachi EUB 6000 (Tokyo, Japan) mit 7,5/ 10
MHz ( 7,5 cm Schallkopfbreite) und 5/ 7,5/ 10 MHz ( 5 cm Schallkopfbreite)
Linearschalkopf, ein Hitachi 8500 mit einem7,5/13 MHz ( 5cm Schallkopfbreite)
und einem 7,5/10 MHz ( 7,5cm Schallkopfbreite) Linearschallkopf zur Verfügung,
sowie ein Sonotron Diasonics Prisma ( Wien, Österreich) mit 10 Mhz
Linearschallkopf (5 cm Schallkopfbreite).
Ein standardisierter Mammasonographiebogen der Universitätsfrauenklinik
wurde zur Dokumentation der erhobenen Befunde genutzt. Die Untersuchung
erfolgte ebenfalls in standardisierter Weise. Die Patientinnen lagen auf dem
Rücken und hatten die Hände unter den Kopf gelegt. Somit war der Arm um 90
Grad außenrotiert und um 110 Grad abduziert. In dieser Position haben die
axillären Gefäße einen nahezu graden Verlauf und alle Strukturen können gut
beurteilt werden.
Der Schallkopf wurde dabei in transversaler und sagitaler
Schnittebene geführt. Die Lymphknoten auf der Gegenseite wurde ebenfalls
beurteilt und als nicht suspekte Vergleichsgruppe herangezogen. Folgende
Kriterien für die Benignität bzw. Malignität eines Lymphknotens wurden
zugrunde gelegt:
1. Der Lymphknoten weist normalerweise eine ovale Form auf. Eine runde Form
gilt als Malignitätskriterium.
2. Ebenfalls wird eine Rindenverdickung als maligne angesehen. Ist die Breite des
Hilus im Verhältnis zur Gesamtlänge < ca. 50%, so wird der Lymphknoten als
maligne eingestuft. (siehe Abb. 1 und 2)
Diese Kriterien waren allen Untersuchern bekannt. Die Lymphknoten wurden
jedoch nicht objektiv vermessen, sodass die subjektive Beurteilung der
Untersucher das Ergebnis beeinflusst.
13
Abb. 1: Benigner Lymphknoten: echoreiches Mark, schmale echoarme Rinde, oval,
erhaltene Mark- Rinden Differenzierung.
Abb. 2: Maligner Lymphknoten: echoarm, inhomogen, rund, keine Mark- Rinden
Differenzierung.
14
2.2.2 Sentinel – Lymphknotenmarkierung und Biopsie
Die Sentinel-Szintigraphie wurde im Zentrum für Nuklearmedizin der Universität
Greifswald durchgeführt. Die Darstellung des Lymphabflusses erfolgte mit dem
radioaktiv markierten Serumalbumin Technetium 99m. Den Patientinnen wurden
an der Stelle des primären Tumors vier Hautquaddeln gesetzt, mit einer
Gesamtdosis von ca. 40-50 MBQ. Unmittelbar danach wurden statische
Aufnahmen angefertigt. Die Patientinnen lagen zuerst auf dem Rücken, dann auf
der Seite. Anschließend wurden Aufnahmen im Stehen angefertigt. Zuerst von
vorn, anschließend von der Seite und schräg von vorn. Die Lymphknoten wurden
mit einer äußeren radioaktiven Quelle aufgesucht und der Punkt auf der Haut
markiert. Anschließend wurde das eingezeichnete Areal fotografiert. Seit Juni 2007
wurden zusätzlich zu den statischen Aufnahmen noch zu Beginn der Messung 15
dynamische Aufnahmen angefertigt, bei denen die Patientinnen auf dem Rücken
lagen und ein Bild jeweils eine Minute einlief. Mit Hilfe dieser Aufnahmen ist eine
bessere Differenzierung zwischen Lymphbahn und Knoten möglich.
Bei einer Halbwertszeit des Techniciums 99m von ca. 6 Stunden erfolgte die OP
noch am selben Tag, im optimalen Fall direkt im Anschluss an die Szintigraphie.
Intraoperativ wurde zunächst mit einer Detektionssonde (bis April2007 mit einer
Gammasonde Navigator der Firma TYKO, und ab April 2007 mit der Sonde CXSSG 03 der Firma Crystal Photonics GmbH) die Radioaktivität über dem Tumor
und über der Axilla bestimmt und dokumentiert. Im ersten Schritt wurden
anschließend der Primärtumor entfernt. Im zweiten Schritt wurde der SentinelLymphknoten mit der Gammasonde aufgesucht. Lag der Lymphknoten in der
Nähe des Primärtumors, so wurde er über die primäre Wundhöhle in der Brust
aufgesucht und herausgenommen. Lag er weiter axillär, so erfolgte ein zweiter
Schnitt über dem Lymphknoten. In einigen Fällen zeigten mehrere Lymphknoten
eine hohe radioaktive Qualität. Diese wurden ebenfalls entfernt und pathologisch
15
aufgearbeitet.
Anschließend
wurde
die
Restradioaktivität
bestimmt
und
dokumentiert.
Bis Ende des Jahres 2006 wurde bei den Patientinnen ein Schnellschnitt der
Wächterlymphknoten angefertigt. Zeigte dieser Metastasen, so wurde in gleicher
Sitzung eine ALNE durchgeführt. Da der Schnellschnitt an sich jedoch schon mit
Unsicherheiten behaftet ist, und zudem Mikrometastasen nicht nachgewiesen
werden können, wurde in Absprache mit den zuständigen Pathologen die
Vorgehensweise verändert. Seit dem 01.01.07 wird kein Schnellschnitt mehr
angefertigt, sondern ggf. eine zweizeitige Operation durchgeführt. In der
vorliegenden Arbeit wurde der endgültige histologische Befund und nicht das
Ergebnis des Schnellschnittes zur Auswertung genutzt.
2.2.3 Histopathologische Aufarbeitung
Die Lymphknoten wurden im OP entnommen und in 4,5%igem Formalin fixiert.
Lymphknoten, die
kleiner waren als 1
cm, wurden ganz eingebettet,
Lymphknoten über 1 cm wurden in 0,5 cm Scheiben lamelliert und in einen
Paraffinblock eingebracht. Das Schnittpräparat wurde mit der HE Färbung
angefärbt und unter dem Mikroskop begutachtet.
Wurden hierbei Metastasen festgestellt, galt dies als eindeutiger Nachweis. Waren
beim ersten Mikroskopieren keine Metastasen nachweisbar, so wurden Schnitte
mit einer Dicke von 500 µm angefertigt und erneut begutachtet. Beim invasiv
ductalen Mammakarzinom erfolgte lediglich eine HE Färbung, beim invasiv
lobulären Mammakarzinom wurde zusätzlich bei dem Verdacht auf Metastasen
noch eine immunhistochemische Färbung ( MNF116 oder AE1/3) durchgeführt.
16
2.3 Erfassung der Daten
Retrospektiv wurden Daten von Patientinnen, die in der Zeit vom 1. Januar 2004
bis zum 31. Dezember 2007 in der Universitätsfrauenklinik Greifswald auf Grund
eines Brustkrebsleidens operiert
wurden und entweder eine Senitel –
Lymphknotenbiopsie oder eine totale axilläre Lymphknoten Dissektion erhielten
ausgewertet.
Die Akten der Patientinnen wurden im Funktionsbereich Senologie der
Universitätsfrauenklinik eingesehen, und folgende Daten wurden erfasst:
Patientenbezogene Daten ( epidemiologische Daten)
Größe des Primärtumors
Histologie des Primärtumors
Lokalisation des Primärtumors
Präoperativer Ultraschallbefund
Art der durchgeführten Therapie
Postoperativer histopathologischer Befund des Senitel- Lymphknotens
Postoperativer histopathologischer Befund der axillären Lymphknoten
Alle Daten wurden verschlüsselt in einer Exceltabelle erfasst. Die histopathologische Einteilung, der Lymphknotenstatus sowie die Größeneinteilung
erfolgten an Hand der TNM Klassifikation (6. Auflage). ( Tab. 1)
17
Tabelle 1. Klassifikation der Tumore [49]
Tumorgröße (T) Befallene
Fernmetastasen
Lymphknoten
Tumorart
(M)
(N)
T0: Kein Tumor
N0: keine
M0:
Nicht invasiv:
Tis: Carcinoma in
N1: 1-3 in der Achsel
keine
DCIS= Ductales Carcinoma in
situ
N2: 4-9 in der Achsel
Fernmetastasen
situ.
T1 a: bis 0,5cm
N3: 10 oder mehr in
M1:
LCIS= Lobuläres Carcinoma in
b: 0,5 -1cm
der
Fernmetastasen
situ
c: 1-2cm
unter/
T2: >2cm bis 5cm
Achsel
oder
über
dem
Invasiv:
Schlüsselbein
IDC:
Invasiv
Ductales
T3: >5cm
Carcinom
T4: jede Größe mit
ILC: Invasiv Lobuläres
Ausdehnung
Carcinom;
Haut
od.
auf
Brust-
Muzinös
wand
Papillös
Tubulär
2.3.1 Statistische Auswertung:
In Gegenüberstellung des Ergebnisses der axillären Sonographie mit dem
histologischen Ergebnis mittels Vierfelderkontingenztafel wurden Sensitivität,
Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert und die Effizienz der Methode
berechnet.
Die Sensitivität einer Methode gibt den Anteil der Erkrankten an, bezogen auf alle
Erkrankten, bei denen die Erkrankung auch erkannt wurde. Für die vorliegende
Arbeit bedeutet das, dass bei Patienten, bei denen der Ultraschallbefund als
maligne eingestuft wurde, die Lymphknoten im histologischen Schnitt auch
tatsächlich Metastasen aufwiesen. Die Spezifität bezeichnet die Gruppe der
Patientinnen, die gesund sind, bezogen auf alle gesunden Patientinnen, und vom
18
Test auch als gesund erkannt wurden, was bedeutet, dass die Patienten, bei denen
die Lymphknoten bei der Ultraschalluntersuchung nicht suspekt aussahen, auch
im Lymphknotenpräparat keine Metastasen aufwiesen.
Der
positive
Vorhersagewert,
auch
als
Relevanz
bezeichnet,
gibt
die
Wahrscheinlichkeit an, mit der ein als gesund erkannter Patient auch tatsächlich
gesund ist. Dieses bedeutet für die vorliegende Arbeit, dass mit der Relevanz der
Teil der im Ultraschall als gesund eingestuften Patientinnen, die in der
endgültigen Histologie keine Metastasen aufwiesen, bezogen auf alle durch den
Ultraschall als gesund eingestuften Patientinnen bezeichnet werden. Mit dem
negativen Vorhersagewert, der auch Segreganz genannt wird, gibt man die
Wahrscheinlichkeit an, mit der ein als krank erkannter Patient auch tatsächlich
erkrankt ist. Dieses ist der Anteil der Patientinnen, die im Ultraschall als erkrankt
eingestuft wurden, und in der endgültigen Histologie Metastasen aufwiesen,
bezogen auf alle im Ultraschall als erkrankt eingestuften Patienten.
Die Effizienz bezeichnet den Anteil am Gesamtkollektiv, der richtig klassifiziert
wurde, d.h. die Gesunden, die als gesund klassifiziert wurden, und die Kranken,
die als Krank klassifiziert wurden, bezogen auf das Gesamte Kollektiv.
Die Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der primären Tumore wurden mit
dem χ2-Test nach Pearson geprüft. Als signifikant galten Ergebnisse, wenn eine
Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% (p = 0,05) nicht überschritten wurde.
2.4
Methodenkritik:
Die relativ große Anzahl an verschiedenen Ärzten und die unterschiedliche
Erfahrung der Untersucher mindern die Aussagekraft über die Sensitivität und
Spezifität der Methode.
Obwohl Kriterien existieren, an Hand derer sich der
Lymphknoten einstufen lässt, ist es doch auch eine subjektive Entscheidung des
19
Untersuchers. Ein korrekter interindividueller Vergleich der Untersucher ist nicht
möglich, da im Normalfall nur ein Untersucher eine Patientin gesehen hat. Für
einen Vergleich müssten alle Untersucher alle Patientinnen geschallt haben. Eine
weitere Einschränkung der Aussagekraft ist die Tatsache, dass es sich um eine
retrospektive Studie handelt. Um eine genauere Aussage über die Sensitivität und
die Spezifität des präoperativen Ultraschalls
geben zu können, sollte eine
prospektive Studie mit einer minimalen Anzahl an Untersuchern durchgeführt
werden. Differenzierte einheitliche morphologische Kriterien zur Unterscheidung
zwischen benignen und malignen Lymphknoten wären hilfreich. Weiterhin sollte
eine Patientin unabhängig voneinander von mehr als einem Untersucher
sonographiert werden, um den Anteil an subjektiver Empfindung des
Untersuchers zu minimieren. Der Vorteil einer retrospektiven Studie ist jedoch die
Tatsache, dass sie die tatsächlichen klinischen Verhältnisse abbildet.
20
3.
Ergebnisse:
3.1
Beschreibende Statistik:
Insgesamt wurden in der Zeit vom 01.01.2004 bis zum 31.12.07 628 Operationen
auf Grund eines Mammakarzinoms in der Universitätsfrauenklinik in Greifswald
durchgeführt. 137 davon waren Carcinomata in situ. Diese Patientinnen erhielten
keine SLNE oder ALNE, sodass sie nicht in die Auswertung mit aufgenommen
wurden. Bei 16 Patientinnen, die entweder eine ALNE oder eine SLNB erhalten
hatten, waren die Akten auf Grund von fehlenden oder unvollständigen Befunden
nicht auswertbar. Bei 62 Patientinnen wurde eine neoadjuvante Chemotherapie
durchgeführt.
Diese
Patienten
wurden
in
die
Auswertung
nicht
mit
aufgenommen. 9 Patientinnen hatten entweder zeitgleich oder zeitverzögert auf
der kontralateralen Seite ein Zweitkarzinom. Somit gingen insgesamt 420
Patientinnen in die Auswertung ein. Auf Grund der Zweitkarzinome ergibt sich
eine Gesamtzahl an Ultraschalluntersuchungen bzw. Operationen von 429. Alle
Patientinnen
erhielten einen präoperativen
Ultraschall
im
Rahmen
des
Tumorstagings. An Hand dieses Befundes wurde entschieden, ob die Patientinnen
eine Sentinel- Lymphknoten- Biopsie oder eine primäre
totale axilläre
Lymphknotenentfernung erhielten.
Das Durchschnittalter der Patientinnen betrug 60,9 Jahre. Die jüngste Patientin
war 24 Jahre, die älteste war zum Zeitpunkt der Operation 91 Jahre. Der mit
Abstand größte Teil der Patientinnen lag im Alter zwischen 50 und 69 Jahren
(60%). 16% der Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unter 50
Jahren, 84% waren über 50 Jahre, und 17/429 Patientinnen (4%) waren bereits über
80 Jahre alt. (Abb. 3)
21
180
158
160
140
Anzahl
Anzahl
120
99
100
85
Anzahl
80
56
60
40
20
16
5
9
20-29
30-39
1
0
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
90-99
Alter
Abb. 3 Altersverteilung der Patientinnen
Abbildung 4 fasst die Verteilung der einzelnen Tumore im untersuchten
Patientenkollektiv zusammen. Der weitaus größte Teil der Tumore waren mit 83%
(357/429) invasiv ductale Karzinome. Am zweithäufigsten fanden sich mit ca. 12%
(51/429) invasiv lobuläre Karzinome und am dritthäufigsten waren die
muzinösen (8/429) und tubulären (11/429) Karzinome mit jeweils knapp 2,5%.
Nur 2 Patientinnen hatten ein papilläres Karzinom (0,4%).
400
357
350
Anzahl
300
250
Anzahl
200
150
100
51
50
0
Invasiv
Invasiv
Duktal
Lobulär
8
11
2
Muzinös
Tubulär
Papillär
Tumortypen
Abb. 4 Aufteilung der Tumore nach der Histologie in invasiv duktal, invasiv lobulär, muzinös,
tubulär und papillär
22
Ordnet man die histologische Differenzierung der Tumore prozentual den
Patientinnen mit Makrometastasen zu, so zeigt sich ein Häufigkeitsgipfel von 39%
(20/51) beim invasiv lobulären Karzinom. 27% (98/357) der Patientinnen mit einem
invasiv ductalen Karzinom zeigen Makrometastasen. Patientinnen mit einem
muzinösen oder tubulären Karzinom wiesen in ca. 12% bzw. 9 % der Fälle axilläre
Makrometastasen auf. Betrachtet man den Anteil der Patientinnen, die
Mikrometastasen haben, so liegt er bei den tubulären Karzinomen mit 9% am
höchsten, wobei insgesamt nur 11 Patientinnen einen solchen Tumor aufwiesen.
Bei den weitaus häufigeren Tumoren, den invasiv duktalen und invasiv lobulären
Karzinomen, liegt der prozentuale Anteil an Mikrometastasen bei 4% bzw. 2%,
wie in Abbildung 5 zu erkennen ist.
45%
39%
40%
35%
30%
Makrometastasen
27%
Mikrometastasen
25%
20%
12%
15%
10%
5%
9% 9%
4%
2%
0%
0%
Invasiv duktal
n = 357
Invasiv Lobulär
n = 51
Muzinös n = 8
Tubulär n = 11
Tumortyp
Abb. 5 Prozentualer Anteil der Patientinnen, die eine axilläre Metastasierung hatten, aufgeteilt
nach der Histologie des primären Tumors in invasiv ductal, invasiv lobulär, muzinös und tubulär.
Entsprechend der TNM Klassifikation der WHO ist die Größenverteilung der
primären Tumore in Abbildung 6 dargestellt. Der mit Abstand größte Teil der
Patientinnen hatte bei Diagnosestellung einen Tumor der Größe pT1c (38,4%)
oder pT2 (34,0%). Einen Tumor mit der Größe pT1b wiesen 17% auf und 6% der
23
Patientinnen hatten bei Diagnosestellung die Größe pT3. Die anderen 4% teilen
sich auf die Größen pT1a und pT4 auf.
180
165
160
149
140
Anzahl
120
100
Anzahl
75
80
60
40
20
27
5
8
0
pT1 a
pT1 b
pT1 c
pT2
pT3
pT4
Tumorgröße
Abb. 6 Aufteilung der primären Tumore nach der Größe
In Abbildung 7 ist deutlich zu erkennen, dass die Wahrscheinlichkeit einer
axillären Metastasierung mit zunehmender Größe ansteigt. Bei sehr kleinen
Tumoren der Größe pT1a liegt in keinem Fall eine Metastasierung vor.
Bei
Tumoren der Größe pT1b lag die Rate an axillären Metastasen bei sehr geringen
12%. 23% der Patientinnen mit einer Tumorgröße von pT1c, und nahezu jede
zweite Frau mit einer Tumorgröße von pT2 wiesen Metastasen auf. Bei großen
Tumoren des Stadiums pT3 zeigten 70%, und bei Tumoren der Größe pT4 zeigen
alle Patientinnen bereits Metastasen.
24
100%
100%
90%
80%
70%
70%
60%
45%
50%
Metastasen in Prozent
40%
30%
23%
20%
12%
10%
0%
0%
pT1 a
pT1 b
pT1 c
pT2
pT3
pT4
Tumorgröße
Abb. 7 Prozentualer Anteil der Patientinnen, die eine axilläre Metastasierung hatten, aufgeteilt
nach der Größe des primären Tumors
Betrachtet man nun das Verhältnis von ALNE zu SLNB, so ist, wie in Abbildung 8
deutlich zu erkennen, die Zahl der durchgeführten ALNE in den vier
untersuchten Jahren immer weiter zurück gegangen und im Gegenzug die Anzahl
der SLNB deutlich angestiegen. Im Jahr 2004 wurde nur bei 13 Patientinnen eine
SLNB durchgeführt, und bei 61 Patientinnen eine ALNE. 2005 wurde an Hand des
Ultraschalls bei 34 Patientinnen die Indikation für eine SLNB, und bei 51
Patientinnen für eine ALNE gestellt.
Im Jahr 2006 ist die Anzahl der Patientinnen, bei denen eine SLNB durchgeführt
wurde von 34 auf 102 deutlich gestiegen. In diesem Jahr erhielten nur 22 Frauen
eine ALNE.
2007 wurde bei 134 Frauen eine SLNB und bei 12 eine ALNE durchgeführt.
(Abb.8)
25
160
140
12
ALNE/ SLNB
120
22
ALNE
100
SLNB
80
60
40
102
61
20
0
134
51
34
13
2004
2005
2006
2007
Jahre
Abb. 8 Verteilung von SLNB und ALNE in den Jahren von 2004 - 2007
Mit zunehmender Tumorgröße nimmt die Zahl an SLNB ab, und die Zahl der
ALNE steigt an. Bei einer kleineren Tumorgröße von pT1 bzw. pT1b ist die Rate
an ALNE recht gering. Sie liegt bei ca. 25% bzw. 18%. Ebenso bei Tumoren der
Größe pT1c. Bei Tumoren mit einer Größe von pT2 wurden in ca. der Hälfte der
Fälle (53%) eine SLNB und in der anderen Hälfte eine ALNE vorgenommen. Bei
größeren primären Tumoren überwog die Anzahl der durchgeführten ALNE.
Wiesen die Patientinnen eine primäre Tumorgröße von pT3 auf, so wurde in 60%
der Fälle eine ALNE durchgeführt, bei Patienten in einem Tumorstadium von pT4
wurde in jedem Fall eine ALNE durchgeführt. (Abb.9)
26
100%
90%
25%
18%
25%
80%
47%
70%
60%
60%
100%
50%
40%
75%
82%
ALNE
SLNB
75%
30%
53%
20%
40%
10%
0%
pT1 a
pT1 b
pT1 c
pT 2
pT3
0%
pT4
Abb. 9 Verteilung von SLNB zu ALNE bezogen auf die Größe des Primärtumors
Aufgeteilt nach dem histologischen Typ des primären Tumors sah das Verhältnis
von SLNB zu ALNE wie folgt aus: Bei den invasiv ductalen Karzinomen wurde
bei ca. 60% (243/409) der Patientinnen eine SLNB durchgeführt. Bei den invasiv
lobulären Karzinomen lag der Prozentsatz etwas höher bei ca. 70% (36/52). In 50%
(5/10) der Fälle bei Patientinnen mit einem muzinösen Karzinom wurde eine
SLNB durchgeführt. 63% (7/11) der Frauen mit einem papillären Karzinom
erhielten eine SLNB (Abbildung 10).
27
100%
90%
28%
30%
35%
80%
50%
70%
60%
ALNE
50%
SLNB
40%
72%
70%
65%
30%
50%
20%
10%
0%
invasiv ductal
n = 357
invasiv lobulär
muzinös n = 8
n = 51 Tumortyp
tubulär n = 11
Abb. 10 Verteilung von SLNB zu ALNE bezogen auf die Histologie des Primärtumors
Betrachtet man die Lokalisation des Primärtumors, so ergab sich folgende
Verteilung: Auf der rechten
Seite lagen 40% (78/197)
im äußeren oberen
Quadranten, 32% (63/197) im inneren oberen Quadranten. 18% (37/197) der
primären Tumore lagen im inneren unteren und knapp 10% (19/197) lagen im
äußeren unteren Quadranten (Abbildung 11).
90
80
78
70
60
63
50
40
Anzahl
37
30
20
19
10
0
oben aussen
unten aussen
unten innen
Lokalisation
Abb. 11 Lokalisation des primären Tumors auf der rechten Seite.
28
oben innen
Auf der linken Seite lag der Hauptteil von 47% (109/232) der primären Tumore im
unteren äußeren Quadranten. Am zweithäufigsten, in etwa 30% der Fälle war der
Tumor im oberen äußeren Quadranten lokalisiert (69/232) und wie auf der
Gegenseite lagen nur ca. 23% (54/232) in den beiden unteren Quadranten
(Abbildung 12).
Lokalisation der Tumore auf der linken Seite
120
109
100
80
69
60
Anzahl
35
40
19
20
0
oben aussen
unten aussen
unten innen
oben innen
Lokalisation
Abb. 12 Lokalisation des primären Tumors auf der linken Seite.
In der rechts/ links Verteilung besteht kein signifikanter Unterschied. 197 der
primären Tumore sind auf der rechten, 232 auf der linken Seite lokalisiert.
Auch in der Verteilung von oberem und unterem Quadranten besteht kein
signifikanter Unterschied. 185 der primären Tumoren sind in den beiden oberen
Quadranten lokalisiert, 244 in den beiden unteren.
In der Verteilung von innen zu außen besteht ein signifikanter (p=0,05)
Unterschied. 319 der primären Tumoren ist in den beiden äußeren Quadranten
lokalisiert, 110 in den beiden inneren.
29
3.2
Sensitivität und Spezifität des präoperativen Ultraschalls
In Abbildung 13 sind die Werte für das gesamte Patientinnenkollektiv der vier
untersuchten Jahre dargestellt. Von den 429 Axillae wurden 283 als unauffällig
angesehen, und es wurde eine SLNB durchgeführt. Die richtig negativ Rate lag bei
219/283 (77%) und die falsch negativ Rate betrug 64/283 (23%). Bei 146 Axillae
wurde der präoperative Sonographiebefund als maligne eingestuft, und diese
Patientinnen erhielten eine ALNE. Der Anteil an richtig positiven lag bei 75/146
(51,3%) und der Anteil an falsch positiven bei 71/146 (48,7%). Bei 64/429 (14,9%)
musste zusätzlich zu der SLNB noch eine ALNE durchgeführt werden, bei 71/429
(16,5%) der Patientinnen wurde eine ALNE durchgeführt, wobei eine SLNB
ausreichend
gewesen
wäre.
Somit
wurde
bei
135/429
(31,4%)
der
Lymphknotenstatus nicht richtig vorhergesagt.
Axillae
n= 429
US unauffällig
n = 283
US suspekt
n = 146
SLNB
ALNE
keine Metastasen
n = 219 (51,2%)
Metastasen
n = 64(14,9%)
keine Metastasen
n = 71(16,5%)
Abb. 13 Schematische Darstellung von Ultraschallbefunden zu operativem Outcome
30
Metastasen
n = 75( 17,4%)
Hieraus errechnet sich somit eine Sensitivität von 53,6% und eine Spezifität von
75,5%. Die Effizienz des präoperativen Ultraschalls beträgt 68,5% bei einem
positiven Vorhersagewert von 77,3% und einem negativen Vorhersagewert von
51,3%. (Abb.14)
100,0%
90,0%
75,5%
80,0%
77,3%
68,5%
Prozentsatz
70,0%
60,0%
53,6%
51,3%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
Sensitivität
Spezifität
Effizienz
PPW
NPW
Abb. 14 Sensitivität, Spezifität, Effizienz, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert
berechnet für das gesamte Patientenkollektiv der vier untersuchten Jahre.
Diese Werte waren jedoch in den untersuchten 4 Jahren nicht für jedes Jahr
identisch. Aufgesplittet nach Jahren sehen die Werte wie folgt aus: Im Jahr 2004
ergab sich für den präoperativen Ultraschall eine sehr geringe Spezifität von 23%.
Diese steigt in 2005 auf 46%. In den Jahren 2006 und 2007 erreicht sie ein Plateau,
bei 95% bzw. 96%.
Im Gegensatz dazu verhielt sich die Sensitivität reziprok. Zu Beginn des
Untersuchungszeitraumes errechnete sich eine sehr hohe Sensitivität von 92%.
Diese fiel im Jahr 2005 auf 70%, im Jahre 2006 auf 54%, und 2007 betrugt sie nur
noch 19%.
31
Die Effizienz der Methode lag in den ersten 2 Jahren bei 50% bzw. 55%. Im Jahre
2006 war ein deutlicher Anstieg auf 84%. zu verzeichnen. Im Jahr 2007 lag sie bei
71%. (Abb. 15).
120%
Errechneter Wert in %
100%
95%
92%
96%
84%
80%
71%
70%
Sensitivität
60%
50%
55%
46%
54%
Spezifität
Effizienz
40%
23%
19%
20%
0%
2004
2005
2006
2007
Sensitivität, Spezifität und Effizienz
Abb. 15 Die errechneten Sensitivität, Spezifität und die Präzision der Jahre 2004-2007.
Man kann in Abbildung 16 deutlich erkennen, dass die Spezifität mit der Größe
des primären Tumors deutlich geringer wird, die Sensitivität hingegen ansteigt.
Bei kleineren Tumoren der Größe pT1a/ pT1b betrug die Sensitivität der Methode
11% und stieg mit zunehmender Tumorgröße kontinuierlich an. Bei Tumoren mit
einer Größe von pT3/ pT4 lag die Sensitivität bei 80%. Die Spezifität verhielt sich
dazu reziprok. Sie war bei kleineren Tumoren hoch, bei pT1a/ pT1b Tumoren lag
sie bei 81%, sankt aber mit steigender Tumorgröße bis auf 36% bei pT3/ pT4
Tumoren ab. Die Effizient des axillären Ultraschalls lag bei Tumoren der Größe
pT1 bei ca. 70%, bei größeren Tumoren war sie etwas geringer, mit 64% für
Tumore der Größe pT2 und mit 65% für Tumore der Größe pT3/ pT4.
32
100%
90%
81%
Errechneter Wert in %
80%
80%
79%
73%
70%
70%
65%
67%64%
62%
60%
Sensitivität
50%
Spezifität
39%
40%
36%
Effizienz
30%
20%
11%
10%
0%
pT1 A/ B
pT1 C
pT2
pT3/ 4
Tumorgröße
Abb. 16 Die errechneten Werte für die Sensitivität, die Spezifität und die Effizienz für die
unterschiedlichen Größen der Primärtumore.
Betrachtet man die Sensitivität, Spezifität und Effizienz für die verschiedenen
Untersucher, so werden deutliche Unterschiede sichtbar. Die Effizienz der
Methode lag bei allen Untersuchern, abgesehen von einem, bei Werten zwischen
60% und 83%. Die Sensitivität hingegen zeigte eine Bandbreite von 0% bis 83%,
und die Spezifität lag zwischen 56 und 100%.
Auch die Anzahl der durchgeführten Sonographien pro Untersucher war sehr
unterschiedlich, von 4 Untersuchungen bis 121. Betrachtet man nur die
Untersucher mit mindestens 35 Untersuchungen, ergibt sich immer noch eine
Bandbreite für die Sensitivität von 43%-65% und für die Spezifität von 56%-85% .
Werden nur die drei häufigsten Untersucher betrachtet, so liegt die Sensitivität
bei 43%-64% und die Spezifität bei 71%-74% (Abb. 17).
33
Errechnete Werte in %
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Nr. 1 Nr. 2 Nr.3 Nr. 4 Nr.5
Nr.6
Nr.7
Nr.8
Nr.9
n = 99 n = 99 n =121 n = 55 n = 47 n = 22 n = 4 n = 34 n = 9
Sensitivität
43%
64%
59%
65%
47%
83%
0%
0%
50%
Spezifität
74%
72%
71%
56%
85%
62%
75%
100% 100%
Effizienz
66%
68%
68%
60%
71%
68%
23%
72%
83%
Untersucher
Abb. 17
Sensitivität, Spezifität und Effizienz für die verschiedenen Untersucher
4.
Diskussion
4.1
Beschreibende Statistik
Das untersuchte Patientenkollektiv rekrutiert sich aus dem Einzugsgebiet des
Interdisziplinären Brustzentrums der Universitätsfrauenklinik in Greifswald mit
etwa 620.000 Einwohnern in ganz Vorpommern.
Die Inzidenz für Brustkrebserkrankungen lag hier im Jahre 2004 bei ca.
114/100.000, die Mortalität bei 35,1/100.000 Einwohner [50].
Nicht nur die Anzahl der Tumoroperationen ist in den letzten Jahren angestiegen,
von 113 im Jahr 2004 auf 227 im Jahr 2007, insbesondere hat der Anteil an
brusterhaltenden Therapien deutlich zugenommen. Nachdem im Jahre 2004 die
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), die Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS)
sowie das unabhängige Prüfinstitut NIS ZERT das Brutzentrum Greifswald mit
34
dem
europäischen
Qualitätssiegel
ausgezeichnet
haben,
wurde
der
Qualitätsstandard durch die Rezertifizierung im Jahr 2007 erneut belegt.
Das Interdisziplinäre Brustzentrum in Greifswald hat das Bestreben, die Eingriffe
so minimal invasiv wie möglich zu gestalten. Um eine effiziente Therapie
durchführen zu können, ist es von besonderer Wichtigkeit, präoperativ den
Lymphknotenstatus der Patientinnen genau zu beurteilen.
Die vorliegende Fragestellung ist in diesem Zusammenhang bedeutsam, da sie die
Rolle des axillären Ultraschalls in der Therapieplanung beleuchtet. Die
Sonographie stellt eine einfache, nicht invasive und kostengünstige Methode dar
um die axillären Lymphknoten zu beurteilen.
4.2
Anzahl der Patientinnen
Die Anzahl der Patientinnen, auf die sich die vorliegende Untersuchung bezieht,
liegt mit 429 Patientinnen deutlich höher als bei einem großen Teil der bisher
publizierten Studien. In den meisten Fällen lagen die Patientenzahlen zwischen 84
und 262 [35, 51-56], nur in einer Studie wurden mehr Patienten untersucht (n =
726) [57]. Somit liegt die Patientenzahl deutlich über dem Durchschnitt, und die
Ergebnisse können als repräsentativ angesehen werden.
4.3
Erkrankungsalter
Das mittlere Erkrankungsalter in unserem Patientenkollektiv lag bei 60,9 Jahren.
In den anderen Studien, die sich mit diesem Thema befassen lag das mittlere
Erkrankungsalter
zwischen
52
und
35
63
Jahren.
Somit
entspricht
das
durchschnittliche Erkrankungsalter des hier untersuchten Patientenkollektivs dem
in anderen Studien gefundenen Durchschnittsalter. [35, 51, 52, 55-58]
4.4
Histologischer Typ des Primärtumors
Bei dem Primärtumor handelte es sich bei 409/491 (83%) der Tumore um ein
Karzinom vom invasiv ductalen Typ. Dieses entspricht den Daten aus anderen
Studien, in denen dieses ebenfalls der häufigste histologische Typ war. In
vergleichbaren Untersuchungen lag der Anteil der Patientinnen, die ein invasiv
ductales Karzinom hatten, zwischen 65 und 89%. [35, 52, 57, 59]
4.5
Metastasierungsrate
39% (192/491) der Frauen wiesen Lymphknotenmetastasen auf. Dieser Anteil
entspricht in etwa dem anderer Studien, wo Metastasierungen zwischen 31% und
42%gefunden wurden [25, 34, 36, 60, 61]. In der Arbeit von Krishnamurty at el.
[37] lag die Rate noch höher, bei 63%. In dieser Arbeit wurde das untersuchte
Patientenkollektiv
jedoch
nicht
weiter
beschrieben,
sodass
diese
hohe
Metastasierungsrate nicht zu erklären ist.
4.6
Abhängigkeit der Metastasierungsrate von der Histologie des
Primärtumors
In der vorliegenden Arbeit zeigte sich eine Abhängigkeit zwischen der Häufigkeit
des Auftretens von axillären Metastasen und dem histologischen Typ des
36
Primärtumors. Patientinnen, die ein invasiv lobuläres Karzinom hatten, wiesen in
38% axilläre Makrometastasen und in 2% Mikrometastasen auf, bei den
Patientinnen mit einem invasiv ductalen Karzinom waren es nur 32% die Makround 4% die Mikrometastasen hatten. Deutlich seltener metastasierten tubuläre
und muzinöse Karzinome, in ca. 9% bzw. 10% der Fälle. Ganz ähnliche Zahlen
fanden auch Viale et al. in einer Studie mit einem großen Stichprobenumfang von
4351 Patientinnen. In dieser Arbeit lag die axillären Metastasierungsrate bei
Patientinnen mit einem invasiv ductalen Karzinom bei 36%, bei einem invasiv
lobulären Karzinom etwas geringer bei 27%. Wie in der vorliegenden Arbeit war
die axilläre Metstasierungsrate bei muzinösen und tubulären Karzinomen deutlich
geringer bei 11% bzw. 12% [62]. Auch Tan et al. beschreiben in ihrer Arbeit sehr
ähnliche Werte [63]. Etwas geringer liegen die Werte in der Studie von Barth et al.
Sie beschreiben eine Metastasierungsrate bei invasiv ductalen Karzinomen von
24% und bei invasiv lobulären Karzinomen von 18%. Ein Grund dafür könnte
sein, dass in diese Studie nur Patientinnen mit einem Tumor der Größe pT1
eingeschlossen wurden und somit die Gesamtmetastasierungsrate mit 23%
ebenfalls deutlich unter der in der vorliegenden Arbeit liegt [64].
4.7
Größe des Primärtumors zum Zeitpunkt der Operation
Der Primärtumor wird am häufigsten im Stadium pT1 c (1-2cm) oder pT2 (2-3cm)
operiert. Ab diesem Stadium ist er in den meisten Fällen erst tastbar. Auch in
anderen Untersuchungen hatten die Patientinnen in der überwiegenden Anzahl
(75-95%) einen Tumor der Größe pT1 c oder pT2 [51, 52, 57].
37
4.8
Abhängigkeit der Metastasierungsrate von der Größe des
Primärtumors
Die Wahrscheinlichkeit der axillären Metastasierung steigt, wie zu erwarten, mit
der Größe des Primärtumors deutlich an. Patientinnen, die einen sehr kleinen
Tumor hatten von pT1 a wiesen in keinem Fall Metastasen auf, bei Tumoren der
Größe pT1 b bzw. pT1 c in 12% bzw. 23%. Patientinnen mit einem etwas größeren
Tumor von pT2 wiesen in 45% Metastasen auf, und Patientinnen in einem
fortgeschrittenen Tumorstadium von pT3 hatten in 70% bereits axilläre
Metastasen. Patienten die sich in einem Tumorstadium von pT4 befanden, wiesen
ausnahmslos Metastasen auf. Etwas geringere Werte beobachteten Chan et al. in
ihrer Arbeit mit 203 Patientinnen aus dem Jahre 2005 [59].
Für pT1 Tumore
beschreiben sie eine Metastasierungsrate von 14%, für Primärtumore der Größe
pT2 eine Rate von 36% und für pT3 Tumore 46%. Denselben Trend, jedoch etwas
höhere Werte für kleine Tumore veröffentlichten Olivotto et al. in einer Studie aus
dem Jahre 1999 mit einem großen Stichprobenumfang von 4312 Patientinnen. Die
Raten an Patientinnen mit Metastasen lag bei einer Tumorgröße von pT1 bei
23,5%, bei einem Tumor der Größe pT2 bei 50%. War der Primärtumor größer als 3
cm und entsprach somit einem pT3 Studium, so stieg die Wahrscheinlichkeit auf
60% an, und bei Tumoren in einem pT4 betrug der Anteil der bereits axillär
metastasierten Patientinnen über 80% [65].
4.9
Abhängigkeit
der
Durchführung
einer
SLNB
von
der
Tumorgröße
Der Anteil der Patientinnen, die eine SLNB erhalten, sank in der vorliegenden
Untersuchung
mit
steigender
Tumorgröße.
38
Bei
Patientinnen,
die
ein
Tumorstadium von pT3 hatten, wurde nur in 38% der Fälle eine SLNB
durchgeführt, bei Patientinnen, mit einem Tumorstadium von pT4, wurde in
keinem Fall eine SLNB vorgenommen. Die 2008 neu erschienenen S-3 Leitlinien
der deutschen Gesellschaft für Senologie für die Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms empfehlen die SLNB bei Patientinnen mit
einem Tumorstadium von pT1 oder pT2 [17]. Bei größeren Tumoren kann sie bei
ausreichender Erfahrung des Arztes ebenfalls durchgeführt werden [14]. Es wird
beschrieben, dass bei präoperativ sonographisch unauffälligen Lymphknoten die
Identifikationsrate des Sentinel – Lymphknotens
nicht von der Größe des
primären Tumors abhängig war [51]. Hingegen wurde festgestellt, dass die
Identifikationsrate sinkt, je stärker der Lymphknoten mit Metastasen befallen ist.
De Kanter et al. stellten fest, dass bei einem ausgeprägten Befall sich der Farbstoff
bzw. das Tech-99 nicht mehr im ursprünglichen Sentinel – Lymhknoten sammelt,
sondern in einem Neo – Sentinel – Lymphknoten unter Umgehung des tumorös
durchsetzten Sentinel – Lymphknotens. Der eigentliche Sentinel – Lymphknoten
wird dann nicht als solcher identifiziert, und der Neo- Sentinel – Lymphknoten,
welcher
unter
Umständen
noch
keine
Metastasen
aufweist,
wird
herausgenommen. Somit wird ein falscher Lymphknotenstatus vorhergesagt [25].
Da die Wahrscheinlichkeit der axillären Metastasierung mit zunehmender
Tumorgröße deutlich ansteigt, ist besonders in diesen Fällen eine gute präopertive
Bildgebung wichtig [51, 57].
4.10 Lokalisation des Primärtumors
Der größte Teil der primären Tumore lag in den beiden äußeren Quadranten.
Diese Beobachtung wurde auch in anderen Studien gemacht [51, 64]. Dieses ist
dadurch zu erklären, da sich dort der größte Teil des Drüsengewebes befindet,
und es somit häufiger zu einer Entartung in diesem Bereich kommt.
39
4.11
Sensitivität
und
Spezifität
des
präoperativen
axillären
Ultraschalls für das gesamte Patientenkollektiv
Die folgende Tabelle 2 stellt eine Übersicht über Arbeiten mit einem
vergleichbaren Studiendesign dar.
Über die vier untersuchten Jahre gemittelt, ergibt sich in der vorliegenden Studie
eine Sensitivität von 53,6%, eine Spezifität von 75,6%. Im Durchschnitt liegen der
positive Vorhersagewert bei 71,7%, der negative Vorhersagerwert bei 58,5% und
die Effizienz bei 67%.
Tab. 2
Übersicht über die Ergebnisse der Studien mit einem vergleichbarem Design, Sensitivität
und Spezifität sind für den alleinigen Ultraschall ohne eine FNAZ dargestellt.
Name
Jahr
Anzahl
Sens.
Bruneton et al. [26]
1986
60
Bonnema et al. [45]
1997
Rajesh et al.[66]
Spez.
PPW
NPW
Effizienz
72,7% 97,3% k.A.
k.A.
k.A.
148
87%
56%
k.A.
k.A.
k.A.
2002
84
74%
89%
87%
84%
83%
Damera et al.[67]
2003
187
55%
82%
74%
65%
k.A.
Deurloo et al. [36]
2003
265
95%
44%
k.A.
k.A.
k.A.
Podkrajsek et al.[52]
2005
165
58%
89%
77%
77%
k.A.
Van Rijk et al. [57]
2006
732
35%
82%
k.A.
k.A.
k.A.
Nori et al. [35]
2007
132
45,2% 86,6% 61,3
77,2
73,5
Moore et al. [68]
2008
112
81%
69%
k.A.
k.A.
k.A.
Chae et al. [69]
2009
108
51%
89%
k.A.
k.A.
77,8%
Vorliegende Arbeit
2010
429
53,6% 75,5% 71,7% 58,5% 67%
Zusammenfassend kann man sagen, dass die hier erhobenen Werte nicht in
großem Maße von denen in der Literatur beschriebenen abweichen. Die Arbeiten
von van Rijk et al. (2006) und von Nori et al. (2007) beschreiben eine geringere
Sensitivität jedoch bei einer höheren Spezifität [35, 57].
40
Im Einzelnen betrachtet stellt sich folgenden dar: Im Jahre 1986 veröffentlichten
Bruneton et al. eine Studie mit 60 Patientinnen. Darin wurde die Aussagekraft des
präoperativen axillären Ultraschalls mit dem Tastbefund verglichen. Für den
Ultraschall wurde eine Sensitivität von 72,7% und eine Spezifität von 97,3%
angegeben, für die klinische Untersuchung lag die Sensitivität bei nur 45,4% und
die Spezifität genau wie die des Ultraschalls bei 97,3% [26].
Bonnema et al. veröffentlichten 1997 eine Studie mit 148 Patientinnen.
Einschlusskriterien waren ein histologisch gesichertes Mammakarzinom und
klinisch unauffällige Lymphknoten in der Axilla. Die Sensitivität für die axilläre
Sonographie lag in dieser Studie bei 87% und die Spezifität bei 56%.
Auch etwas höhere Werte als in der vorliegenden Arbeit finden sich in der Studie
von Rajesh et al. Sie beschreiben eine Sensitivität von 74%, eine Spezifität von 89%,
einen positivien Vorhersagewert, einen negativen Vorhersagewert und eine
Effizienz von 87%, 84% bzw. 83%. Allerdings beinhaltet die Studie einen
geringeren Stichprobenumfang von 84 Patientinnen, wobei das Patientenkollektiv
sowohl vom Altersdurchschnitt her als auch von der Anzahl der verschiedenen
Tumorgrößen dem hier vorliegenden ähnlich ist. Eine Arbeit mit 187 Patientinnen
veröffentlichten Damera et al. im Jahre 2003 im British Journal of Cancer [67].
Darin beschreiben sie eine Sensitivität von 55%, eine Spezifität von 82%, einen
positiven und negativen Vorhersagewert von 74% bzw. 65% [67]. Sowohl die
Sensitivität als auch die Spezifität liegen in dieser Studie über den Werten der
vorliegenden Arbeit.
Deurloo hingegen beschreibt in seiner Untersuchung ebenfalls aus dem Jahr 2003
eine sehr hohe Sensitivität, die mit 95% deutlich über den Werten in der
vorliegenden Arbeit liegt, jedoch bei einer geringeren Spezifität, welche nur bei
44% liegt, und somit weit unter der Spezifität in der vorliegenden Arbeit [36].
Podkrajsek et al. veröffentlichten im Jahre 2005 in der Zeitschrift European
Radiology eine Studie mit 165 Patienten. Suspekte oder maligne Lymphknoten
wurden mit einer Feinnadel – Aspirations – Zytologie histologisch untersucht. Die
41
Sensitivität des Ultraschalls als alleinige Methode lag bei 58%, die Spezifität bei
89%, die Effizienz wurde nicht angegeben. Somit ist sowohl die Sensitivität als
auch die Spezifität höher als in der vorliegenden Studie [52].
Die Arbeitsgruppe um van Rijk publizierte im Jahr 2006 eine klinische Studie mit
726 Patienten. In jeden Fall wurde ein präoperativer Ultraschall gemacht, und in
suspekten Fällen zusätzlich eine FNAZ. Für den Ultraschall wiesen sie eine
geringe Sensitivität von nur 35%, bei einer recht hohen Spezifität von 82% [57]. In
der Studie von Nori et al. aus dem Jahr 2007 wurden bei 132 Patientinnen ein
präoperativer Ultraschall durchgeführt, und mit dem pathologischen Befund
verglichen. Die Sensitivität in dieser Studie betrug 45,2%, die Spezifität 86,8%. Der
positive pädiktive Wert lag bei 61,3%, der negative prädiktive Wert bei 77,2%. Die
Effizienz der Methode betrug 73,5% [35]. Somit liegt die Sensitivität mit 53% in der
vorliegenden Untersuchung etwas über den Ergebnissen der klinischen Studie
von Nori et al. [35], und die Spezifität mit 75,6% etwas darunter. Auch die
Effizienz liegt in der Studie ca. 6,5% über den vorliegenden Ergebnissen.
In der Arbeit von Sato et al. wurden keine konkreten Zahlen zur Sensitivität und
Spezifität des präoperativen Ultraschalls veröffentlicht, jedoch schlussfolgern die
Autoren, dass der US sehr sensitiv bei Patientinnen mit einer massiven
Tumorinfiltration ist, bei denen die SLNB eine hohe falsch negative Rate hat [51].
Zusammenfassend stellt sich heraus, dass 7 von 10 Arbeiten eine höhere
Sensitivität aufweisen [26, 36, 45, 52, 66-69], wobei 4 von diesen 7 Arbeiten
ebenfalls eine höhere Spezifität angeben [26, 52, 66, 67].
4.12 Entwicklung der
Sensitivität,
der
Spezifität sowie
der
Effizienz von 2004 – 2007
Differenziert nach Jahren war zur Zeit der Einführung der SLNB – Methode die
Sensitivität des Ultraschalls sehr hoch bei 93% und die Spezifität sehr niedrig bei
42
24%. Im Jahr 2007 betrug die Sensitivität nur noch 30% und die Spezifität war
angestiegen auf 92%. Zur Beginn des Untersuchungszeitraumes wurden nur bei
Patientinnen, die im Ultraschallbefund sicher keine axillären Metastasen
aufwiesen, eine SLNB durchgeführt. Aus diesem Grund resultiert für das Jahr
2004 eine sehr hohe Sensitivität bei einer geringen Spezifität. Die wachsende
Routine in der SLNB und die guten Ergebnisse für diese Methode in der Literatur
hatten zur Folge, dass auch bei Patientinnen, die einen fraglich suspekten Befund
im Ultraschall hatten, immer öfter einen SLNB anstatt einer ALNE durchgeführt
wurde. Hierdurch stieg die Spezifität des Ultraschalls auf 93% an, wohingegen die
Sensitivität auf 30% abfiel. Die unterschiedlichen Werte für die Sensitivität und
Spezifität kamen somit nicht auf Grund einer Änderung der Malignitätskriterien
zustande. Es änderten sich hingegen über die untersuchten Jahre die
Konzequenzen, die aus den unklaren Befunden gezogen wurden. Dabei bedeutet
eine hohe Sensitivität für die Patientinnen, dass ein Großteil der Erkrankten auch
als krank erkannt wird. Diese Patientinnen erhalten keine SLNB, sondern
umgehend eine ALNE. Somit wird ihnen eine Operation, und alle damit
verbundenen Risiken, erspart.
Die
Spezifität
bezeichnet
den
Anteil
der
Gesunden,
die
durch
die
Ultraschalluntersuchung als gesund erkannt wurden. Eine hohe Spezifität
bedeutet somit, dass bei vielen Patientinnen, die keinen Tumorbefall der axillären
Lymphknoten haben, eine ALNE vermieden werden kann. In diesen Fällen wird
nur eine SLNB durchgeführt, welche mit deutlich geringeren postoperativen
Einschränkungen verbunden ist. Eine ganze Reihe an Studien hat sich mit der
Untersuchung der postoperativen Morbidität nach einer ALNE bzw. SLNB
befasst. In unserer Arbeit wurde dieses nicht untersucht. In einer Arbeit von
Langer et al. mit 659 Patientinnen wurden die Morbidität und Mortalität direkt
postoperativ im Krankenhaus und die Langzeitfolgen in einem Zeitraum von
durchschnittliche 30 Monaten untersucht. Zu den unmittelbar postoperativ
auftretenden Beschwerden zählte eine Bewegungseinschränkung, welche bei
43
26,8% der Frauen mit einer SLNB, und in 50% bei Frauen mit einer ALNE auftrat.
Weiterhin traten Schulter- und Armschmerzen (9,3% vs. 22,9%), Taubheitsgefühle
(6,6% vs. 23,3%) und Achselschmerzen (8,3% vs. 17,1%) bei den Patientinnen die
eine ALNE erhielten signifikant häufiger auf. Postoperativ aufgetretene Serome
mussten bei den Patientinnen, die eine SLNB erhalten hatten, in 25% (2/8) der Fälle
punktiert werden. Bei den Frauen, die eine ALNE erhalten hatten, musste in 81% (
13/18) eine Punktion erfolgen.
Auch
Langzeitkomplikationen,
welche
in
einem
durchschnittlichen
Nachbeobachtungszeitraum von 30 Monaten auftraten, waren in der Gruppe der
Patientinnen, die eine ALNE erhalten hatten, signifikant höher. Dazu zählten
Bewegungseinschränkungen (3,5% vs.11,3%), Schulter- und Armschmerzen (8,1%
vs. 21,2%), schmerzhafte Narben (3,7% vs. 13,7%) und ein Taubheitsgefühl im
Oberarm (10,9% vs. 37,7%) sowie ein Lymphödem (3,5% vs. 19,1%) [10]. Ähnliche
Daten zum Auftreten einen Lymphödems finden sich auch in der Studie von
Golshan et al. Sie beschreiben eine Häufigkeit von 2,6% vs. 27% bei Patientinnen,
die eine SLNB erhalten im Vergleich zu einer ALNE [11].
Allerdings ist dieses These nicht unumstritten. Silbermann et al. beschreiben in
ihrer Arbeit einen nicht signifikanten Unterschied in der Lebensqualität nach einer
ALNE oder einer SLNB. Im Gegensatz dazu heben sie hervor, dass die Rate an
falsch negativen Ergebnisse laut einer Studie von Wong et al. trotz erfahrener
Operateure bei im Schnitt 5% ( 1-16%) liegt [70]. Weiterhin beschreiben sie, dass es
einen Anstieg der Komplikationsraten der ALNE in der Literatur in den letzten
Jahren gegeben hat. Sie postulieren, dass seit dem deutlichen Anstieg der SLNB
die Risiken und Spätfolgen der ALNE überbewertet und die negativen Aspekte
der SLNB unterschätzt werden [71]. Sie bemängeln, dass bei den Patientinnen, die
ein falsch negatives Ergebnis haben, somit als N0 klassifiziert wurden, obwohl sie
noch Lymphknotenmetastasen aufweisen, keine adäquate Therapie durchgeführt
wird. Die Patientinnen tragen weiterhin tumorös entartete Zellen in sich, wodurch
sich ihre Prognose deutlich verschlechtert [71].
44
Zu den postoperativen Langzeitfolgen berichten sie folgende Daten: Bei 86,2% der
Patientinnen, die alle eine ALNE erhalten hatten, trat keine Armschwellung auf.
25,5% (24/94) der Frauen beschrieben ein Taubheitsgefühl an der Innenseite des
Oberarm, welches jedoch keinen negativen Effekt auf die Lebensqualität hatte.
96% der Patientinnen, die an der Studie von Silberman et al. teilnahmen, gaben
eine gute oder ausgezeichnete Armfunktion an. Sie halten die SLNB somit nur für
Patientinnen mit einem sehr frühen Tumorstadium für indiziert.
Im Januar 2007 veröffentlichten Takei et al. [72] eine Übersichtsarbeit, in der die
Häufigkeit eines axillären Rezidives betrachtet wurde. Er wurden 17 Studien
untersucht,
wobei
die
Patientenzahl
mindestens
100
betrug,
und
der
durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum nicht unter 21 Monten lag [72]. Die
Häufigkeit des axillären Rezidives lag in 11/17 Studien unter 0,9%, bei den
anderen 6 Studien bei bis zu 2,7%, bzw , in der Studie von Imoto et al. bei 3,6%
[73]. Wir untersuchen in unserer Arbeit nicht die häufigkeit des axillären Rezidivs,
doch machen diese geringen Werte deutlich, dass durch eine weniger radikale
Therapie der axillären Lymphknoten einerseits die postoperative Morbidität
vermindert werden kann und gleichzeitig das Risiko für ein Rezidiv nicht
drastisch ansteigt.
4.13 Das Sentinel – Lymphknoten – Biopsie – Prinzip:
Nach der Erstveröffentlichung des Sentinel Prinzipes für Melanompatientinnen im
Jahre 1992 durch Morton et al. [7] folgte ein Jahr später die Publikation der
Pilotstudie dieser Methode auch für Brustkrebspatientinnen. Die Patientenzahl lag
jedoch mit 22 noch sehr gering [8]. Im Jahre 1994 veröffentlichten Giuliano et al.
eine
Studie
mit
174
Patientinnen,
wobei
die
Detektionsrate
des
Sentinellymphknotens zu Beginn bei 65,5% und nach einer gewissen Lernphase
bei 100% lag. Der Nodalstatus konnte in 95,6% der Fälle richtig vorhergesagt
45
werden [9]. Fünf Jahre nach der Pilotstudie publizierten Krag et al. eine
multizentrische Validierungsstudie mit 443 Patientinnen, wobei die Detektionsrate
des Sentinel – Lymphknotens bei der Szintigraphie mit Tech-99 bei 93%, und die
diagnostische Genauigkeit bei 97% lag [74].
In den folgenden Jahren wurden viele weitere Studien zur Überprüfung der
Methode veröffentlicht [6, 24, 75-79]. Dabei erwies sich die Markierung mit blauer
Farbe allein als signifikant schlechter als die mit Tech-99 oder die Kombination
aus beidem [60, 77, 78].
Aufgrund der wachsenden Akzeptanz der Sentinel – Lymphknoten – Biopsie
wurde diese Methode ab dem Jahre 1999 auch in der Universitätsfrauenklinik in
Greifswald eingesetzt. Hierbei erfolgt ausschließlich eine Markierung mit Tech-99.
Die Zahl hat sich in den vier untersuchten Jahren verzehnfacht, von 14 im Jahre
2004 auf über 140 im Jahre 2007.
4.14 Abhängigkeit
der
Sensitivität
und
Spezifität
von
der
Erfahrung des Untersuchers
Die Sensitivität und die Spezifität sind, wie zu erwarten, abhängig von der
Erfahrung des Untersuchers. Dieses ist in der vorliegenden Studie deutlich zu
erkennen. Bei Untersuchern, die über eine geringe Erfahrung verfügen, liegt die
Sensitivität bei 0%. Diese Untersucher haben bei allen Patientinnen die
Lymphknoten als nicht maligne eingestuft. Indem keine Lymphknoten als maligne
eingestuft wurden, kann somit keiner als falsch pathologisch eingestuft worden
sein, sodass sich eine Spezifität von 100% ergibt. Somit musste jedoch bei einigen
Patienten eine ALNE, und damit eine zweite Operation durchgeführt werden.
Podkrajsek at al. machen in ihrer Veröffentlichung deutlich, dass die Ergebnisse
stark untersucherabhängig sind und dass die Beurteilung der Lymphknoten
verständlicherweise mit zunehmender Erfahrung leichter fällt. Die Werte für die
46
Sensitivität liegen ca. 5% über denen der vorliegenden Arbeit und die Werte für
die Spezifität liegen ca. 14% über denen der vorliegenden Untersuchung. Dieses
könnte durch die geringere Anzahl an unterschiedlichen Untersuchern in der
Studie von Podkrajsek et al. erklärt werden [52].
Auch die Ergebnisse von Rajesh et al. [66] liegen für die Sensitivität etwa 20%, und
für die Spezifität etwa 14% über denen der vorliegenden Untersuchung. In dieser
Arbeit wurde beschrieben, dass erst ein Gynäkologe die axillären Lymphknoten
beurteilt hat, und anschließend ein erfahrender Radiologe, der auf den Bereich des
Brustultraschalls spezialisiert war, die axillären Lymphknoten nochmals beurteilt
hat.
Auch in der Studie von Nori et al. hat ein einzelner Brustchirurg alle Patientinnen
geschallt. Die Sensitivität ist etwas geringer in dieser Studie, sie liegt bei 45,2%,
jedoch sowohl die Spezifität mit 86,6% als auch die Effizient mit 73,5% sind höher
als in der vorliegenden Studie [35]
Ein großer Teil der Studien, in denen nur eine geringere Anzahl an Untersuchern
die Sonographie durchgeführt hat, weisen sowohl eine höhere Sensitivität, als
auch eine höhere Spezifität auf. In der vorliegenden Untersuchung hat ein
Untersucher maximal 121 Untersuchungen durchgeführt, im Durchschnitt waren
es 51 Sonographien pro Untersucher.
4.15 Ultraschallkriterien für die Beurteilung der Lymphknoten
In den ersten Arbeiten zu diesem Thema aus den Jahren 1986 – 1991 [26, 80]
wurde zunächst jeder darstellbare Lymphknoten als suspekt angesehen. Das
Auflösungsvermögen
der Ultraschallgeräte war deutlich geringer als das der
heutigen Generation. Man ging davon aus, dass nicht metastatisch befallene
Lymphknoten dieselbe Echogenität aufweisen wie das umliegende Gewebe und
sich somit nicht einzeln darstellen lassen [80]. So definierten Bruneton et al. in
47
ihrer Studie aus dem Jahre 1986 alle darstellbaren Lymphknoten ab einer Größe
von 5 mm als maligne [26]. Mit diesen Werten liegen sie im Schnitt sowohl für die
Sensitivität als auch für die Spezifität fast 20% über den in der vorliegenden Studie
gefundenen Werten für die Sensitivität bzw. Spezifität. Besonders die hohe
Spezifität ist verwunderlich. An Hand dieser Kriterien würde man eine hohe
Sensitivität, jedoch eine geringe Spezifität erwarten.
Obwohl die Ergebnisse sehr gut sind, ist doch die Größe als alleiniges
Malignitätskriterium unzureichend. Auch benigne Lymphknoten sind häufig über
5 mm groß, und besonders reaktive Lymphknoten können eine Größe von
deutlich über 5 mm aufweisen. Würden all diese Lymphknoten als suspekt
eingestuft, so nähme die Rate an falsch positiven Ergebnissen deutlich zu.
De Kanter et al. fanden in ihrer Studie aus dem Jahre 1999 einen Zusammenhang
zwischen der Anzahl der darstellbaren Lymphknoten und der Wahrscheinlichkeit
des metastasären Befalls [81]. Diese Beobachtung konnten an Hand der
vorliegenden Daten jedoch nicht untersucht werden, da die Anzahl der
dargestellten Lymphknoten in den meisten Fällen nicht dokumentiert wurde.
Mit dem Fortschreiten der Technik und dem besseren Auflösungsvermögen der
Ultraschallgeräte wurde zunehmend die Struktur als Kriterium genutzt. Bonnema
et al. [45] nutzten in ihrer Studie noch beide Kriterien, sie berechneten die
Sensitivität und die Spezifität sowohl für die Größe als Malignitätskriterium als
auch für die Struktur. Wurden Lymphknoten größer als 5 mm als maligne
angesehen, so betrug die Sensitivität 87% und die Spezifität 56%. Wurde hingegen
die Struktur betrachtet und Lymphknoten, die echoarm und inhomogen
erschienen, als maligne gewertet, so ergab sich eine Sensitivität von 36% und eine
Spezifität von 95%. Die Efiizienz lag für beide Malignitätskriterien bei 68% bzw.
67% [45]. Um die Efiizienz zu steigern, wurde zusätzlich zu dem Ultraschall noch
eine FNAZ bei suspekt aussehenden Lymphknoten durchgeführt. Hierfür ergibt
sich eine Sensitivität von 80% eine Spezifität von 100%, die Effizienz steigt auf 88%
[45]. Mit dem Ultraschall als alleinige Methode liegen die Werte für die Effizienz
48
genauso hoch wie die in der vorliegenden Studie. Wurden strukturelle Kriterien
für die Beurteilung genutzt, welches auch in der vorliegenden Arbeit gemacht
wurde, so ist die Sensitivität deutlich geringer bei einer deutlich höheren Spezfität
[45].
Die Arbeitsgruppe um Rajesh et al. nutzt im Jahr 2002 ausschließlich die Struktur
als Malignitätskriterium. In ihrer Studie wurden Lymphknoten als maligne
eingestuft, die eine Veränderung der äußeren Form, eine veränderte Echogenität,
eine Rindenverdickung oder den Ersatz des echoreichen Sinus durch echoarme
Strukturen aufwiesen. Alle palpablen Lymphknoten wurden zudem noch mit
einer FNAZ untersucht.
Mit dieser Einteilung erreichten Rajesh et al. eine
Sensitivität von 74%, eine Spezifität und Effizienz von 89% bzw. 83%. Diese Werte
liegen deutlich über denen der vorliegenden Untersuchung [55].
Noch genauere Kriterien definierten Damera et al. in einer Studie aus dem Jahre
2003 [67]. Ähnlich denen von Rejesh et al. [66] sahen sie eine exzentrische
Rindenverdickung ab einem Wert von 2 mm als maligne an. Diese genaue
Millimeterangabe wurde in der Arbeit von Rajesh et al. [66]nicht angegeben. Mit
diesen Malignitätskriterien erreichen sie eine Sensitivität von 55%, eine Spezifität
von 82%, einen positiven Vorhersagewert und einen negativen Vorhersagewert
von 74% und 65%. Zusätzlich wurde von allen maligne erscheinenden
Lymphknoten noch eine FNAZ genommen [67].
Eine ähnliche Beobachtung haben auch Deurloo im selben Jahr gemacht. In ihrer
Arbeit wurde auch die Rindendicke als aussagekräftigster Parameter bestimmt.
Dabei erhielten sie bei einem Grenzwert von 2,3 mm eine sehr hohe Sensitivität
von 95%, bei einer geringen Spezifität von 44%. Bei einem Grenzwert von 4,33 mm
lagen sowohl Sensitivität als auch Spezifität bei 80%. Zusätzliches Kriterium war
ebenfalls die Größe des Lymphknotens. Betrug sie an der kleinsten Stelle mehr als
5 mm, so wurde der Lymphknoten als maligne eingestuft [36].
In der Studie von Prokrajsek et al. aus dem Jahr 2005 wurde besonderes
Augenmerk
auf
dem
Quotienten aus
49
longitudinalem
zu
transversalem
Durchmesser gelegt. Als maligne wurden Lymphknoten eingestuft, bei welchen
dieser Quotient kleiner 1,5 war. Des Weiteren wurde die Struktur angesehen. War
der Hilus nicht mehr sichtbar oder die Rinde breiter als 3 mm, so wurden die
Lymphknoten ebenfalls als maligne eingestuft. Podkrajsek et al. betonen, dass der
L/T Index als der verlässlichste Parameter in der Beurteilung der Lymphknoten
angesehen wurde. Die Sensitivität lag in dieser Studie bei 56%, die Spezifität bei
89%. Somit sind sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität etwas höher als in
unserer Studie. [52]
Auch van Rijk et al. im Jahr 2006 und Nori et al. im Jahr 2007 nutzten ähnliche
Malignitätskriterien. Die Sensitivität in beiden Studien lag zwischen 35% und
45%, und die Spezifität zwischen 82% und 86%. [35, 57]
Nori et al. betonen in ihrer Arbeit, dass die Größe als Malignitätskriterium als
obsolet anzusehen ist, da reaktive Lymphknoten über 2 cm groß sein können, und
Lymphknoten, die nur 5 mm groß sind, trotzdem Mikrometastasen beinhalten
können [35]. Baruah et al. nutzen in einer neueren Studie aus dem Jahr 2010
ebenfalls den L/T Index, mit einem Cut-off bei 2, weiterhin eine focale
Rinderverdickung über 2mm, oder eine konzentrische Rinderverdickung über
3mm. Mit diesen Kriterien erreichten sie eine Sensitivität von 28,5% und eine
Spezifität von 100% [82]. Die Arbeitsgruppe um Swinson et al. definierte ebenfalls
LK mit einem L/T Index und/ oder einer Wandverdickung über 2mm als maligne.
Mit diesen Kriterien erheilten sie eine etwas höhere Sensitivität als Baruah et al,
von 37%, bei einer Spezifität von 99,6%[61].
Andere Studien haben den Blutfluss in den Lymphknoten untersucht. Dabei war
der
periphere Blutfluss bei tastbaren malignen Lymphknoten größer als bei
benignen, bei nicht tastbaren Lymphknoten war jedoch kein Unterschied zu
erkennen, und so stuften sowohl Yang et al. als auch Abibelli et al. den FarbDoppler-Ultraschall als eine nicht geeignete Methode für die Beurteilung von
axillären Lymphknoten ein [58, 83].
50
Auch neuere Studien konnten keine signifikante Verbesserung der Sensitivität
und Spezifität des alleinigen Doppler- Ultraschalls in der Diagnostik von axillären
Lymphknoten nachweisen. Eksioglu et al. beschreiben eine geringe Verbesserung
der Sensitivität und Spezifität, wenn man die Doppler-Sonographie mit der BMode Sonographie kombiniert [84].
4.16 Alternativen zum alleinigen Ultraschall:
4.16.1 Ultraschall in Kombination mit Feinnadel Aspirations – Zytologie,
(wurde in dieser Studie nicht untersucht)
Eine viel beschriebene Alternative zum alleinigen Ultraschall ist die Ultraschall
gestützte Feinnadel Aspirations – Zytologie. Es ist eine minimal invasive Methode,
bei der unter Ultraschallkontrolle suspekt aussehende Lymphknoten biopsiert und
anschließend zytologisch untersucht werden.
Besonders in Fällen, in denen die Lymphknoten im Ultraschall als unklar maligne
oder unklar benigne erscheinen, wird die Feinnadel-Aspirations-Zytologie
eingesetzt. Allerdings findet diese Methode in den 2008 erschienen Stufe 3
Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms noch
keine Erwähnung. Jedoch sind die aktuellsten Arbeiten, auf die sich die Autoren
in den Leitlinien beziehen aus dem Jahre 2006.
In Tabelle 3 ist dargestellt, wie sich Sensitivität und Spezifität ändert, wenn der
Ultraschall mit der ultraschallgestützten Feinnadel Aspirations Zytologie
kombiniert wird. Bennoma et al. beschreiben eine etwas geringere Sensitivität, bei
deutlich steigender Spezifität von 59% auf 100% [45]. In der Arbeit von Brancato et
al. lag sie Sensitivität bei der Kombination aus beiden Methoden auch etwas
geringer, bei ebenfall steigender Spezifität auf ebenfall 100%[40]. In den Arbeiten
von Jain et al., Hinson et al. und Luparia et al. zeigte sich sowohl ein Anstieg der
51
Sensitivität als auch der Spezifität [41, 42, 44]. Cowher et al. beschreiben bei
annährend gleichbleibender Spezifität einen deutlichen Anstieg der Spezifität in
der Kombination von 18,5% auf 53,4% [43].
Oruwari et al. beschreiben für die Kombination aus US und FNAZ eine
Sensitivität von 100%, jedoch beinhaltet die Studie nur eine geringe Fallzahl von
26 Patientinnen, welche zudem alle ein weit fortgeschrittenes Karzinom hatten
[38]. Diese Arbeiten zeigen, dass mit einer minimal invasiven Methode, welche
zudem einen vertretbaren zusätzlichen Zeitaufwand bedeutet, der axilläre
Lymphknotenstatus noch präziser vorhergesagt werden kann. Somit kann einem
Teil der Patientinnen eine zweite Operation erspart werden kann.
Tab. 3 Werte für die Sensitivität und Spezifität von US bzw. US + FNAZ
Name
Jahr
Anzahl
US
US+ FNAZ
Sensi-
Spezi-
Sensi-
Spezi-
tivität
fität
tivität
fität
Bonnema et al. [45]
1997
150
86%
59%
80%
100%
Krishnamurthy et al. [37]
2002
103
k.A.
k.A.
86,4%
100%
Oruwari et al. [38]
2002
26
k.A.
k.A.
100%
100%
Sapino et al. [39]
2003
298
k.A.
k.A.
89%
100%
Brancato et al. [40]
2004
159
64,3%
86,5%
58,6%
100%
Jain et al. [41]
2007
68
69%
100%
89%
100%
Hinson et al. [42]
2007
168
81%
69%
82%
100%
Cowher et al.[43]
2008
152
18,5%
96,3%
53,4%
95,59%
Luparia et al.[44]
2010
427
72,3%
93,4%
88,1%
100%
52
4.16.2 Ultraschall in Kombination mit ultraschallgestützter Stanzbiopsie
(wurde in dieser Studie nicht untersucht)
Ähnlich
wie
die
Feinnadel-
Aspirationszytologie
stellt
auch
die
ultraschallgestützte Stanzbiopsie eine Alternative zum alleinigen Ultraschall dar.
Wie auch bei der FNAZ zeigt sich eine Steigerung der Spezifität auf 100%, wenn
der Ultraschall mit einer Stanzbiopsie kombiniert wird. Damera et al. beschreiben
einen leichten Abfall der Sensitivität von 55% auf 42% wenn die beiden Verfahren
kombiniert werden, jedoch eine Steigerung der Spezifität von 82% auf 100% [67].
Nori et al. zeigen in ihrer Arbeit sowohl einen Anstieg der Sensitivität von 45,2%
auf 91,6%, als auch der Spezifität von 86,6% auf 100% [35].
Tab. 4 Werte für die Sensitivität und Spezifität von US bzw. US + Stanzbiopsie
Name
Jahr
Anzahl US
US+ Stanzbiopsie
Sensitivität Spezifität Sensitivität Spezifität
Damera
et
al. 2003 54
55%
82%
42%
100%
[67]
Topal et al. [47]
2005 30
k.A.
k.A.
90%
100%
Nori et al. [35]
2007 132
45,2%
86,6%
91,6%
100%
Rao et al. [48]
2009 47
k.A.
k.A.
82%
100%
4.16.3 Magnetresonanztomographie
( wurde in dieser Studie nicht untersucht)
Eine andere Methode, präoperativ den Lymphknotenstatus zu evaluieren, bietet
das MRT. Tillman et al. zeigen in ihrer Arbeit, dass das MRT im Staging einer
Brustkrebserkrankung wichtige Informationen für die weitere Therapieplanung
liefern kann [85]. In vielen Fällen wird jedoch vorwiegend nur die Brust und nicht
53
gesondert der axilläre Lymphknotenstatus untersucht. Luciani et al. haben in ihrer
Studie bei allerdings nur 16 Patienten ein Protokoll entwickelt, in dem sie
zeitgleich eine MRT Aufnahme der Brust und der Axilla gemacht haben. Dabei
wurde zusätzlich zu der Magnetspule, die für die Darstellung der Brust geeignet
war, eine weitere einzelne Magnetspule auf die Axilla gesetzt. Diese ermöglichte
eine genauere Beurteilung der Lymphknoten. Morphologische Parameter, die eine
Aussage über die Malignität des Lymphknotens erlaubten waren eine
unregelmäßige Kontur, eine Hyperintensität, ein Durchmesser von größer als 5
mm, eine suspekt aussehende Rinde sowie ein Verhältnis des Längs- und
Transversaldurchmessers von unter 1,5. Trafen mindestens 4 der beschriebenen
Parameter zu, so lag die falsch negativ Rate bei 13% und die falsch positiv Rate bei
12% [86].
Andere Studien beschreiben zusätzlich noch die Gabe eines Kontrastmittels. Dabei
wird der Patientin 24-36 Stunden vor der MRT- Untersuchung Ultrasmall
Superparamagnetic Iron Oxide Enhancement (USPIO) per Infusion verabreicht,
und die Lymphknoten anschliessend dargestellt. In der Arbeit von Michel et al.
wird die Sensitivität dieses Verfahrens mit 82%, die Spezifität mit 100%, der
positive prädiktive Wert mit 100% angegeben. Die Studie enthielt jedoch nur 20
Patientinnen. In einer anderen Studie mit 22 Patientinnen wurde dieses Verfahren
mit dem herkömmlichen MRT verglichen. Im MRT plus USPIO – Infusion wurde
eine Sensitivität von 100%, eine Spezifität von 98% und eine Effizienz von
ebenfalls 98% errechnet. Im herkömmlichen MRT lagen die Prozentsätze deutlich
tiefer. Die Sensitivität betrug 55%, die Spezifität 81% und die Effizienz lag bei 79%.
Das MRT mit UPSIO Gabe ist somit signifikant besser als ein herkömmliches MRT
[27, 28]. Die Werte für sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der MRT –
Untersuchung liegen in diesen Arbeiten deutlich höher als die für die Sonographie
in der vorliegenden Arbeit. Mittels MRT ist eine genauere Aussage über den
axillären Lymphknotenstatus möglich. Jedoch ist diese Methode zeitaufwändig,
nicht ubiquitär verfügbar und kostenintensiv.
54
Tab. 5 Sensitivität und Spezifität der MRT Untersuchung
Name
Jahr
Anzahl Sensitivität Spezifität
Michel et al. [27]
2002 22
100%
98%
Luciani et al. [86]
2004 16
88%
87%
Memarsadeghi et al. [28] 2006 20
82%
100%
4.16.4 Fluor- Deoxyglucose Positronen Emissions Tomography (FDG-PET)
(wurde in dieser Studie nicht untersucht)
Eine weitere Alternative der präoperativen Bildgebung ist das FDG- PET. FDG ist
ein Strukturanalogon von Glukose, welches mit dem radioaktiven
Flour-18
gekoppelt ist. Maligne Zellen haben einen erhöhten Stoffwechsel. Sie verbrauchen
mehr Glukose und reichern somit mehr FDG an.
In der Studie von Chung et al. wurden verschiedene Grenzwerte für den
standardisierten Glukoseaufnahmewert definiert und danach die Sensitivität und
Spezifität berechnet. Bei einem niedrigen Grenzwert zwischen 0,5 und 1 lagen die
Sensitivität und Spezifität bei 74% bzw. 79%. Bei einem deutlich höheren
Grenzwert von 2,3 stieg die Spezifität auf 100%, dieses jedoch auf Kosten der
Sensitivität. Sie lag bei nur noch 60% [29]. Zorzona et al. und Gil- Rende et al.
beschreiben eine Sensitivität von 84,1% bzw. 84,5% und eine Spezifität von 97,8%
bzw. 98,5%. In diesen Arbeiten wurde bei 200 bzw. 275 Patientinnen ein FDG-PET
durchgeführt. Bei Patientinnen, die keinen Anhalt für axilläre Metastasen hatten,
wurde eine SLNB, bei dem Verdacht auf Metastasen eine ALNE durchgeführt [30,
87].
Die FDG- PET ist eine minimal invasive Methode um die Axilla zu beurteilen.
Jedoch muss der Patientin ein radioaktiv markiertes Kolloid gespritzt werden und
55
der Kostenaufwand ist nicht unerheblich. Außerdem ist dieses Verfahren nicht für
sehr kleine primäre Tumore geeignet, da Mikrometastasen nicht erfasst werden
können.
Auch
eine
reaktive
Lymphadenopathie
weist
einen
erhöhten
Glukosestoffwechsel auf, weshalb diese fälschlicherweise mit Metastasen
verwechselt werden könnte. Genau wie bei der MRT Untersuchung liegen auch
für diese Methode die Werte für die Sensitivität und die Spezifität über den
Ergebnissen der Sonographie in der vorliegenden Arbeit. Doch ähnlich dem MRT
ist diese Untersuchung ebenfall zeit- und kostenintensiv und daher für die
Routine nicht optimal geeignet.
Tab. 6 Sensitivität und Spezifität der FDG-PET
Arbeitsgruppe
Jahr
Anzahl
Sensitivität
Spezifität
Zorzona et al.[87]
2004
200
84,1%
97,8%
Chung et al. [29]
2006
54
74%
79%
275
84,5%
98,5%
Gil-Rende et al. [30] 2006
4.16.5 Single
Photon
Emission
Computed
Tomography
–
Computed
Tomography (SPECT – CT) (wurde in dieser Studie nicht untersucht)
Eine weitere Methode den Stoffwechsel in den axillären Lymphknoten
darzustellen bietet das SPECT- CT. Jedoch beschreiben Gallowitsch et al. nur eine
geringe Sensitivität von 35,7% bei einer Spezifität von 83,99%. Der positive
Vorhersagewert wird mit 50%, der negative Vorhersagewert mit 73% beschrieben.
Die Effizienz der Methode lag bei 68,9%. Damit kommen Gallowitsch et al. zu dem
Schluss, dass das SPECT CT in der Diagnostik der axillären Lymphknoten auf
Grund der geringen Sensitivität und Spezifität keine geeignete Methode darstellt.
Die Berechtigung dieser Methode sehen sie in der Möglichkeit der genaueren
56
Charakterisierung des Sentinel- Lymphknotens bezüglich Größe, Tiefenlage und
topographischer Beziehung [88]. Auch Lerman et al. teilt diese Auffassung [89].
Die Effizienz dieser Methode liegt ähnlich wie die des alleinigen Ultraschalls in
der vorliegenden Arbeit. Da das SPECT CT jedoch mit einem erheblichen
Mehraufwand an Zeit und Kosten verbunden ist, ist diese Methode nicht geeignet,
um den axillären Lymphknotenstatus bei Patientinnen mit einem
Mammakarzinom routinemäßig zu untersuchen.
Tab.
7 Übersicht
über
die alternativen
Möglichkeiten
zur
Beurteilung des
axillären
Lymphknotenstatus
Methode
Sensitivität
Spezifität
Aufwand (DKG-NT)
US
65%
78% (1)
Ca. 18 Euro, gering
US + FNAZ
83,4% (2)
100% (2)
Ca. 30 Euro, gering
US +Stanzbiopsie
76,4% (3)
100% (3)
Ca. 40 Euro, gering
MRT
90% (4)
95% (4)
Ca. 340 Euro, hoch
PET
80,8% (5)
91,7% (5)
Ca. 640 Euro, hoch
SPECT
35% (6)
83% (6)
Ca. 105 Euro, hoch
(1)
(1)
Gemittelter Wert der Daten aus Tab. 2,
(2)
Gemittelter Wert der Daten aus Tab. 3
(3)
Gemittelter Wert der Daten aus Tab. 4
(4)
Gemittelter Wert der Daten aus Tab. 5
(5)
Gemittelter Wert der Daten aus Tab. 6
(6)
Werte von Gallowitch et al. [88]
57
4.17 Schlussfolgerung:
An Hand dieser Arbeit und an Hand der Literatur konnte gezeigt werden, dass
der Ultraschall eine kostengünstige und einfache Methode ist, den axillären
Lymphknotenstatus präoperativ zu beurteilen. Dennoch ergibt sich aus Tabelle 6,
dass der alleinige Ultraschall allen anderen bildgebenden Verfahren, abgesehen
von der SPECT – CT
Untersuchung, deutlich unterlegen ist, und somit ale
alleinigen Methode unzureichend. Die MRT und die FDG – PET Untersuchung
sind jedoch zeit- und kostenintensiv, sowie nicht ubiquitär verfügbar. Die FNAZ
in Kombination mit dem Ultraschall, sowie die ultraschallgestüzte Stanzbiopsie
hingegen sind einfache und minimal invasive Methoden, die eine erhebliche
Steigerung sowohl der Sensitivität als auch der Spezifität ermöglichen. Es wurde
aufgrund der vorliegenden Arbeit beschlossen, in einer prospektiven Studie zu
untersuchen, in wie weit eine Kombination aus Ultraschall und FNAZ bzw.
Ultraschall und Stanzbiopsie eine Steigerung der Sensitivität und Spezifität zur
Folge hat, und eventuell die FNAZ und /oder die Stanzbiopsie in die Diagnostik
des axillären Lymphknotenstatus aufzunehmen.
Da jedoch auch bei optimaler präoperativer Diagnostik keine ganz sichere
Aussage über den Lymphknotenstatus getroffen werden kann, wäre es sinnvoll
die Schnellschnittuntersuchung der entnommenen Lymphknoten, welche seit 2007
nicht mehr durchgeführt wird, wieder in das Procedere mit aufzunehmen, um die
Rate an Zweitoperationen so gering wie möglich zu halten.
Weiterhin bezog sich die histologische Auswertung ( maligne – benigne) auf die
Gesamtzahl der entnommenen Lymphknoten. Um eine noch genauere Aussage
über Malignitätskriterien zu erhalten, müssten die Lymphknoten markiert
werden, und die sonographischen Ergebnisse direkt mit den histologischen
Ergebnissen vergleichen zu können.
58
Die unterschiedlichen Daten der einzelnen Untersucher legen nahe, dass ein
einheitlicher Ausbildungsstand sinnvoll ist. Daher sollte die Anzahl an
verschiedenen Untersuchern so gering wie möglich gehalten werden. So wird die
Möglichkeit geschaffen, dass jeder einzelne Untersucher mehr Erfahrung erwirbt,
und demnach bessere Ergebnisse für die Sensitivität und Spezifität erreichen kann.
Weiterhin erscheint es sinnvoll, in einer prospektiven Studie die axillären
Lymphknoten genau zu beschreiben (Länge, Breite, Größe des Hilus, Dicke der
Rinde)
und
diese
Daten
im
Hinblick
auf
die
Erarbeitung
aktueller
Dignitätskriterien auszuwerten, um somit möglicherweise eine Steigerung der
Sensitivität und Spezifität zu erzielen. Es könnte außerdem von Interesse sein, 3D
mode Ultraschall, oder Kontrastmittel verstärkten Ultraschall hinzu zunehmen,
wie Bialek et al. bzw. Steppan et al. [90, 91] in ihren Arbeiten zeigten. Die
erarbeiteten Daten sollten anschliessend in einer prospektiven multizentrischen
Studie validiert werden.
59
5.
Zusammenfassung
Bei 420 Patientinnen mit Mammakarzinom wurden die Sensitivität, die Spezifität,
der positive Vorhersagewert, der negative Vorhersagwert und die Effizienz des
präoperativen
axillären
Ultraschallbefundes
untersucht.
Der
endgültige
histologische Befund wurde als Referenz verwendet und die Ergebnisse mit dem
derzeitigen Stand der Literatur verglichen.
Um jede Patientin der für sie optimalen chirurgischen Therapie zuzuführen ist es
von großer Bedeutung, den axillären Lymphknotenstatus präoperativ so genau
wie möglich zu beurteilen. Der axilläre Ultraschall ist eine elegante und gut
etablierte Methode, um bei Patientinnen mit Mammakarzinom den Nodalstatus
festzustellen. Sofern bei der präoperativen Ultraschalldiagnostik Lymphknoten als
von Metastasen befallen klassifiziert werden, wird eine ALNE durchgeführt. Dies
führt bei einer niedrigen Spezifität des präoperativen Ultraschalls dazu, dass bei
einer gewissen Anzahl von Patientinnen unnötigerweise der größere Eingriff der
ALNE durchgeführt wird. Ist die Sensitivität der präoperativen Untersuchung
niedrig, so wird einer Anzahl von Patientinnen unnötigerweise eine zweizeitige
Operation ( SLNB und ALNE) zugemutet.
In der vorliegenden Studie ergab sich eine Sensitivität des präoperativen
Ultraschalls von 53,6% und eine Spezifität von 75,5%. Es wurden ein positiver
Vorhersagewert von 77,3%, ein negativer Vorhersagewert von 51,3% und eine
Effizienz der Methode von 68,5% berechnet.
Dabei zeigte sich zu Beginn des Untersuchungszeitraumes im Jahre 2004 eine sehr
hohe Sensitivität von 92% bei einer geringen Spezifität von 23%. Im Jahr 2007 hatte
sich diese Werte umgekehrt, die Sensitivität lag bei 19% die Speziftät war auf 96%
angestiegen.
60
Auch zwischen den einzelnen Untersuchern ergaben sich deutliche Unterschiede
in der Sensitivität und Spezifität, wobei die Werte der Untersucher mit höheren
Untersuchungszahlen und größerer Erfahrung deutlich näher an den in der
Literatur angegebenen Werten lagen.
Um die Sensitivität und Spezifität zu steigern und die Rate an falsch klassifizierten
Patientinnen so gering wie möglich zu halten, werden in der Literatur mehrere
Alternativen zur alleinigen Sonographie beschrieben.
Für die MRT Untersuchung wird im der Literatur [27, 28, 86] im Durchschnitt eine
Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 95% beschrieben. Für das FDG-PET
liegen die Werte für die Sensitivität im Durchschnitt bei 80,8% und für die
Spezifität bei 91,7% [29, 30, 87]. Jedoch sind diese Untersuchungen zeit- und
kostenintensiv und nicht an jedem Ort verfügbar. Weitere Methode um die
Sensitivität zu steigern sind die Feinnadel – Aspirations – Zytologie,sowie die
ultraschallgestüzte Stanzbiopsie.
Für die FNAZ werden in der Literatur
durchschnittlich Werte für die Sensitivtät von 83,4% und für die Spezifität von
100% angegeben [37-39,
45,
92,
93]. Für die
Stanzbiopsie
wird eine
durchschnittliche Sensitivität von 76,4% und eine Spezifität von 100% angegeben
[35, 47, 67, 94]. Beide Methoden stellen eine minimal invasive, nicht sehr zeit- und
kostenintensive Methode zur Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus dar.
Auf Grund der vorliegenden Arbeit wurde daher die Feinnadel – Aspirations –
Zytologie
sowie
die
Stanzbiopsie
in
die
präoperative
Diagnostik
von
Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom
aufgenommen.
61
6.
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70
7.
Eidesstattliche Erklärung:
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und
keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die
Dissertation
ist
bisher
keiner
anderen
Fakultät,
keiner
anderen
wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und
dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Datum
Unterschrift
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