Aus der Klinik für Herzchirurgie der Philipps

Aus der Klinik für Herzchirurgie der
Philipps-Universität Marburg
Direktor: Prof. Dr. med. R. Moosdorf
Neue quantitative und qualitative nichtinvasive Methoden zur
myokardialen Ischämiediagnostik nach Bypassoperation
Inaugural- Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der gesamten Medizin
dem Fachbereich Humanmedizin
der
Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von Denis Tegtmeier
aus Bielefeld
Angenommen vom Fachbereich Medizin
der Philipps-Universität Marburg am: 29.03.2007
gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs.
Dekan:
Prof. Dr. med. B. Maisch
Referent:
Dr. med. C. M. Breburda
Korreferent:
Prof. Dr. med. R. Moosdorf
2. Korreferent
PD. Dr. med. U. Herz
Inhaltsverzeichnis:
Seite
1. Einleitung
1
1.1. Minimalinvasive Belastungsuntersuchungen zur Ischämiediagnostik
1
des Myokards
1.1.1 Stressechokardiografie
1
1.1.1.1. Gerätetechnische Voraussetzungen
6
1.1.1.2. Pharmakologische Stressechokardiografie
10
1.1.1.3. Dynamische Belastung
12
1.1.1.4. Belastung mit elektrischer Vorhofstimulation
14
1.2.1. Einfluss der Extrakorporalen Zirkulation bei der postoperativen
16
Ischämiediagnostik
1.2.1.1. Funktionelle Auswirkungen reversibler Ischämien auf das Myokard
16
1.2.1.1.1. Pathophysiologie von Hibernation und Stunning des Myokards
16
1.3.1. Funktionelle Auswirkungen reversibler Ischämien auf das Blutbild
18
1.3.2. Goldstandard der laborchemischen Ischämiediagnostik
20
1.3.3. Neue laborchemische Parameter zur Ischämiebestimmung
22
1.4. Fragestellung der Studie
25
2. Material und Methoden
27
2.1. Patienten
27
2.1.1. Patientengut
27
2.1.2. Demografische und variable präoperative Patientendaten
27
2.2. Methode der Stressechokardiografie
29
2.2.1. Material Stressechokardiografie
29
2.2.2. Methoden des Stresstest
31
2.2.3. Belastungsprotokoll
31
2.3. Stressechokardiografie mit digitaler Bildspeicherung
32
2.4.1. Qualitative Messmethodik der myokardialen Wandbewegungen
36
2.4.2. Methode des Wall- Motion- Score- Index
36
2.4.2.1. Quantitative Methoden zur postoperativen Evaluation der
39
linksventrikulären Funktion
2.4.2.2. Center- Line Methode zur Bestimmung der Ejektionsfraktion
39
2.4.3. Pulsed- Doppler mit TDI
41
2.4.4. Methode der Centerline Methode (CMM) und Color M-Mode
45
2.5. Laborchemische Ischämiebestimmung
49
2.5.1. Methode der Blutabnahme
49
2.6. Statistische Methoden
51
3. Ergebnisse
52
3.1. Stressechokardiografie
52
3.1.1. Demografische Daten der Patienten aus der Stressgruppe
52
3.2. Qualitative Ergebnisse der linksventrikulären Funktion
55
3.2.1. Wandbewegungsscore- Index (WMSI) zur Beurteilung des linken
55
Ventrikels postoperativ in Ruhe und Stress
3.3 Quantitative Messergebnisse der linksventrikulären Funktion
58
3.3.1. Mit Color- Mode Doppler werden mittels Dopplertechnik die
58
Bewegungsgeschwindigkeiten des Myokards mit hoher
zeitlich/ räumlicher Auflösung dargestellt
3.3.2. Ejektionsfraktionen (EF) und linksventrikuläre Endvolumina
61
postoperativ unter Ruhe und Stress aus allen drei Kammerblicken
3.3.3. Pulsed- Doppler TDI
65
3.4. Klinisch- chemische Daten
72
3.4.1. Laborergebnisse Kontrollgruppe
72
3.4.2. Laborergebnisse der Stressgruppe
82
4. Diskussion
93
4.1. Hintergrund
93
4.2. Diskussion zu Material und Methode
94
4.3. Diskussion der qualitativen Ergebnisse
95
4.3.1. Der Wall- Motion- Score- Index postoperativ
95
4.4. Diskussion der quantitativen Parameter
95
4.4.1. Mit Color- Mode Doppler werden mittels Dopplertechnik und
96
Color Kinesis die Bewegungsgeschwindigkeiten des Myokards
mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung visualisiert
4.4.2. Neue Methoden zur Quantifizierung der linksventrikulären
97
Globalfunktion
4.4.2.1. Mit CMM kann unter Color-Mode-Doppler durch Volumen-
97
bestimmung die Ejektionsfraktion errechnet werden
4.4.3. Pulsed- Doppler TDI
4.4.4. Neue quantitative Parameter zur Beurteilung der
99
101
postoperativen linksventrikulären Funktion
4.5. Diskussion der Laborparameter beider Gruppen
104
4.5.1. Kreatinkinase (CK), CKMB
104
4.5.2. Troponin I
103
4.5.3. Myoglobin, ein Standardmarker der Ischämiediagnostik
105
4.5.4. Interleukin 2-Rezeptor (IL-2R)
108
4.5.5. Interleukin 6, ein neuer inflammatorischer Prediktor?
109
4.5.6. Interleukin 8
110
4.5.7. TNF-
112
4.5.8. Interleukin – 1 ß (IL-1ß)
113
4.6. Schlussfolgerungen
114
5. Zusammenfassung
115
6. Literaturverzeichnis
117
7. Anhang
127
7.1. Abkürzung
127
7.2. Verzeichnis der akademischen Lehrer
128
7.3. Danksagung
129
Neue quantitative und qualitative nichtinvasive Methoden
zur myokardialen Ischämiediagnostik nach Bypassoperation
1.
Einleitung
1.1.
Minimalinvasive Belastungsuntersuchungen zur Ischämiediagnostik
des Myokards
1.1.1 Stressechokardiografie
Belastungsuntersuchungen werden seit den 30-er Jahren angewendet, um eine
symptomatische Ischämie des Myokards bzw. hierzu passende
Elektrokardiogramm (EKG) -Veränderungen zu dokumentieren (1).
Obgleich das Belastungs- EKG der am häufigsten praktizierte Funktionstest zur
nicht invasiven Validierung einer koronaren Herzerkrankung ist, reicht er oft nicht
aus: z.B. Digitaliseffekt, Blockbilder im EKG, fehlende (Aus-) Belastbarkeit älterer
Patienten in bis zu 40% der Patienten stellen die Grenzen dieser klassischen
Methode dar. Für diese Patientenklientel ist die Stressechokardiografie
besonders gut geeignet.
Sie kann sowohl den Verdacht auf eine Koronare Herzkrankheit (KHK) erhärten,
als auch zur Bestimmung der maßgeblichen Stenose (Culprit Lesion) dienen.
Zudem kann der Untersucher mittels der Stressechokardiografie zwischen
ischämischem, infarziertem und noch vitalem Myokard differenzieren (2).
Der Mensch verfügt über eine Koronarreserve, die unter Ruhebedingungen so
ausgelegt ist, dass sich eine Ischämie nur zeigt, wenn Stenosen von mehr als
90 % vorliegen.
Unter körperlicher Belastung, also „Stressbedingungen“, können Perfusions- und
Wandbewegungsstörungen bereits bei mittelgradigen Stenosen von mehr als
50 % Lumeneinengung auftreten.
Allerdings besteht keine lineare Beziehung zwischen dem anatomischen
Stenosegrad und seiner pathophysiologischen Folge, der Herzmuskelwandbewegungsstörung (3).
1
Der zeitliche Ablauf der Ereignisse während einer ischämischen Episode wurde
bereits von Tauchert et al. (4) als „ischämische Kaskade“ beschrieben:
Die Myokardischämie beginnt mit einer „Flussheterogenität“ zwischen
Subendokard und Subepikard, gefolgt von metabolischen, inflammatorischen
Veränderungen, umfasst dann Störungen der diastolischen Relaxation, gefolgt
von einer regionalen Dyssynergie der Wandbewegung. Später kommen EKGVeränderungen sowie eine segmentale linksventrikuläre systolische Dysfunktion
und zuletzt präkordiale Schmerzen hinzu.
Die nachfolgende Abbildung zeigt schematisch den Anteil und die
kaskadenartige Abfolge ischämischer Ereignisse des Myokards bei
zunehmendem hypoxiebedingtem Stress.
Zeitliche Abfolge ischämischer Ereignisse:
Abbildung
Sympto (Abb.) 1:
me
schematische Darstellung der Ischämiekaskade
Angina
Pectori
EKGAngina Pectoris (AP) ist das Leitsymptom der koronaren Herzerkrankung (KHK)
Veränd
für den Patienten. Jedoch haben bis zu 50% der präkordialen Schmerzen
extrakardiale Ursachen, und etwa 25% der Patienten, insbesondere Diabetiker
Regionale
leiden vor ihrem finalen Infarktereignis überhaupt nicht an Angina pectoris
Wandbewegungsstöru
(stumme Ischämie).
Das EKG ist die zweite wichtige Stütze in der Diagnostik der KHK. Es kann die
RuheischämieMetabolisch
in Form von Gefäß- Endstreckenänderung erfassen.
e
Angina und EKG-Veränderungen müssen aber nicht zwangsläufig parallel
Perfusionsheteroge
einhergehen.
nität
Hier erweist sich die Dokumentation einer regionalen Wandbewegungsstörung
bei den Echokardiografie-Untersuchungen des linken Ventrikels als ein
geeigneter früher sensitiver und spezifischer Marker einer Ischämie. Eine globale
linksventrikuläre Dysfunktion hingegen weist auf eine später eintretende
umfassende Funktionsstörung hin und ist dementsprechend weniger spezifisch
und sensitiv.
Zeit
Zur Erfassung der linksventrikulären Funktion stehen heute verschiedene
Methoden zur Verfügung: die Echokardiografie, die Radionuklid-Ventrikulografie,
die Myokardszintigrafie mit Thallium oder Technetium-MIBI, das fast- und
multislice Computertomogramm (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT)
(5).
Die Echokardiografie ist die Standardmethode zur Erfassung der
linksventrikulären Funktion in Ruhe und bei Belastung.
Dabei hängt die Güte der echokardiografischen Bildgebung vom akustischen
Fenster des Patienten und von der Erfahrung des Untersuchers ab.
Entsprechend dem Prinzip der Ischämiekaskade folgt auf eine Perfusionsstörung
der Koronararterien eine Hypoxie des Myokards, die sich im Ultraschall als
erstes in einer Relaxations- und Kontraktionsstörung äußert (6).
Die echokardiografischen Zeichen einer vorübergehenden Ischämie sind eine
regionale Dyssynergie, die in drei Stadien eingeteilt wird: Hypokinesie, Akinesie
und Dyskinesie.
Nach akutem Verschluss einer Koronararterie nimmt die kontraktile Funktion in
dem ischämischen Areal unmittelbar ab: bereits nach wenigen Herzzyklen, noch
vor dem Auftreten von EKG-Veränderungen, ist die regionale Wandbewegung
zunächst vermindert (Hypokinesie), fehlt dann völlig (Akinesie), und schließlich
erfolgt eine paradoxe Auswärtsbewegung des Herzmuskels (Dyskinesie).
Die Mechanismen, die für die rasche regionale kontraktile Dysfunktion im akut
ischämischen Myokard verantwortlich sind, sind noch weitgehend unklar. Die
Anreicherung von anorganischem Phosphat aus dem Abbau von ATP und
Kreatinphosphat ist am ehesten der zentrale Mediator des frühischämischen
Funktionsverlustes. Der Anstieg des anorganischen Phosphates könnte die
kontraktile Funktion über eine direkte Bindung an die kontraktilen Proteine
reduzieren, könnte auch eine Entkopplung der myofibrillären ATPase- Aktivität
und/oder eine Desensitivierung der Myofibrillen gegenüber dem freien Calcium
bewirken.
Die Hypokinesie zeigt eine größere Intra- und Interobservervariabilität und ist
deshalb weniger gut reproduzierbar als eine Akinesie und Dyskinesie, deren
markantere Veränderungen mit schweren Ischämieformen einhergehen. Das
Ausmaß der Dyssynergie korreliert dabei gut mit dem transmuralen Blutfluss (7).
Der myokardiale Sauerstoffverbrauch ist vor allem von folgenden Komponenten
abhängig:
1. Energiebedarf, um Herzmuskelzellen im Ruhezustand lebensfähig zu
erhalten,
2. Energiebedarf für die Aufrechterhaltung des aktiven Zustandes,
3. Energiebedarf für die myokardiale Spannungsentwicklung,
4. Energiebedarf für die Arbeitsbelastung.
Das Verhältnis dieser vier Komponenten ändert sich in Abhängigkeit vom
Herzminuten-Volumen (8).
Eine Myokardischämie wird durch eine Kombination von erhöhtem
Sauerstoffbedarf und reduziertem koronaren Blutfluss induziert, die bedingt ist
durch: Koronarstenose, Vasospasmus oder einen Steal- Effekt, bei dem das
Blutvolumen in benachbarte gesunde Gebiete abfließt.
Zwei Belastungsformen (Stressoren) sind für die Durchführung einer
Stressechokardiografie möglich:
1. Kontraktilitätssteigerung: Dynamische Untersuchungsbedingungen, die
kontraktilitätssteigernd wirken und somit einen vermehrten myokardialen
Sauerstoffverbrauch hervorrufen, wie ergometrische Belastung,
Schrittmacherstimulation, intravenöses Dobutamin- oder Arbutamin.
2. Gefäßdilatation: Pharmakologische Belastungen, die gefäßverändernd
wirken, und so durch eine Verminderung der myokardialen
Sauerstoffzufuhr zur Ischämie führen kann wie z. B. nach Dipyridamolund Adenosingabe oder die zur Induktion von Vasospasmen benützte
Ergonovininfusion (9,10).
Nicht dynamische Stressoren wie eine pharmakologische Stressechokardiografie
oder eine semiinvasive Vorhofstimulation sollten bei den Patienten verwendet
werden, die nicht in der Lage sind, sich einer physiologischen Belastung zu
unterziehen (11,12,13).
1.1.1.1. Gerätetechnische Voraussetzungen
Obwohl Samuel Wann und Harvey Feigenbaum bereits 1979 zeigen konnten,
dass die zweidimensionale Echokardiographie verbunden mit Belastung eine
gute Screening- Methode für die koronare Herzkrankheit darstellt (14), hat sich
diese Methode erst in den letzten Jahren in der klinischen Routinediagnostik
etabliert.
Die M (= Motion) - mode Echokardiografie ist die erste klinisch genutzte
sonografische Darstellung des Myokards. Im M- Mode wird die kardiale
Bewegung relativ zum Schallkopf grafisch dargestellt und so messbar gemacht.
So können im klinischen Routinebetrieb sowohl die Herzkammern und die
herznahen Gefäße vermessen, als auch die Dicke und Wanddickenzunahme
repräsentativer Myokardsegmente quantifiziert werden.
Die hohe zeitliche Auflösung des M-Mode eignet sich zur genauen myokardialen
Geschwindigkeitsanalyse.
Die konventionelle 2D- Echokardiografie (B-Mode) ermöglicht die Quantifizierung
der endokardialen Einwärtsbewegung zwischen zwei spezifischen,
gegenüberliegenden myokardialen Wandabschnitten.
Die zeitliche Auflösung ist neben der räumlichen Information eine wichtige
Determinante der Bildqualität im dynamischen B-Bild.
In den beiden genannten Modi entstehen Ultraschallbilder durch die Messung
der Laufzeiten von Schallwellen.
In der Doppler-Echokardiografie können durch den Dopplereffekt die
Geschwindigkeiten und die Flussrichtungen von Blutströmen im Myokard
bestimmt werden:
Kontinuierlicher Doppler= Continous Wave- oder CW- Doppler: Ein
piezoelektrischer Kristall empfängt kontinuierlich die von einem anderen Kristall
gesendeten Schallwellen. So lässt sich ein breites Spektrum von
Flussgeschwindigkeiten auch in sehr großen Bereichen messen. Es ist jedoch
keine Tiefenzuordnung möglich.
Gepulster Doppler= pulsed wave oder PW- Doppler: ein Schallwandler gibt kurze
Schallimpulse ab und empfängt in der nachfolgenden Pause die reflektierten
Impulse. Durch die benutzerdefinierte Festlegung der Schalllaufzeit ist eine
Tiefezuordnung möglich. Durch die Positionierung eines sample- volume
(3x3 Pixel großer Bezirk im Endokard) wird der Zeitpunkt der Empfangsperiode
definiert. Es besteht jedoch ein schmaleres Spektrum im Vergleich zum CWDoppler.
Es existieren zwei weitere echokardiographische Verfahren, die die Aussagekraft
der klassischen transmitralen Doppleruntersuchungen erhöhen können:
Color M-Mode Doppler (CMM): stellt in farbkodierten Dopplerspektren die
räumlich- zeitliche Verteilung der Blutflussgeschwindigkeiten entlang einer Achse
dar, die von der Mitte des Mitralklappentrichters bis zur Spitze des linken
Ventrikels läuft. Die Spektren haben per definitionem eine zeitliche Auflösung
von 5 ms und eine räumliche Auflösung von 1mm. Im Gegensatz zu anderen
Doppler Parametern sind die Indices des CMM weniger vorlastabhängig (15).
Ausserdem fehlt der typische U- förmige Parameterverlauf im Rahmen einer
Pseudonormalisierung beim Übergang von leichter zu schwerer diastolischer
Dysfunktion. Mit Color Kinesis ist es mittlerweile möglich, farbkodierte
Endokardbewegungen automatisch in vielen Einzelbildern darzustellen und so
messbar zu machen. Zusammen mit der softwaregestützten Centerline Methode
(CMM) kann so das Endokard besser identifiziert und markiert werden.
Gewebe-Doppler (=Tissue Doppler Imaging- TDI) Echokardiografie:
Myokardbewegungen können während des Herzzyklus farbkodiert dargestellt
werden (7).
Pathophysiologischer Hintergrund der Gewebe-Doppler Echokardiografie ist die
unterschiedliche anatomische Struktur der Myokardfasern und deren zeitlich und
örtlich unterschiedlicher Kontraktionsablauf. Epikardiale Fasern drehen sich
helixartig von der Basis zur Herzspitze, während sich die endokardnahen Fasern
in die Richtung drehen. Die subendokardialen und epikardialen Fasern sind
longitudinal ausgerichtet. Zuerst erfolgt eine isometrische Kontraktion in diesen
Fasern. Danach findet eine überwiegend longitudinal gerichtete Kontraktion statt,
gefolgt von einer zirkumferentiellen Faserverkürzung. Der Apex des Herzens ist
relativ stationär und wird durch eine dünne Faserschicht gebildet. Mit zwei
technischen Neuerungen wird das Dopplersignal verändert: der Hochpassfilter
wird umgangen, d.h. störende Signale von Teilchen niedriger Geschwindigkeit
werden umgangen; es wird eine niedrige Signalverstärkung gewählt um
schwache Blutflusssignale zu eliminieren. Durch Summation mehrerer
Myokardregionen kann TDI myokardiale Geschwindigkeiten messen und sensitiv
Störungen des kardialen Bewegungsablaufes anzeigen.
Bei der Darstellung erhält der Untersucher ein systolisches Signal (S), welches
zum Zentroid des linken Ventrikels (LV) gerichtet ist, gefolgt von einem
entgegengesetzt gerichteten diastolischen Signal bestehend aus
frühdiastolischer Füllungsperiode (E) und atrialer Kontraktion (A).
Bei Gesunden ähnelt das TDI-Signal dem Spiegelbild einer
Doppleruntersuchung. Die Quantifizierung der maximalen Geschwindigkeit
frühdiastolischen Füllungsperiode (peak-) E hat sich als sensitivster Parameter
einer etwaigen diastolischen Funktionsstörung erwiesen (16).
Aufgrund des nachgewiesenen Zusammenhanges zwischen myokardialer
Geschwindigkeit und myokardialer Perfusion stellt die Gewebs-Doppler
Echokardiografie eine geeignete Methode zum quantitativen und objektiven
Nachweis von Ischämiereaktionen, zum Nachweis von Vitalität und zur
Stressechokardiografie dar (7).
Zur adäquaten Beurteilung von Endokardbewegungen und systolischer
Wanddickenzunahme Stressechokardiografie mit digitaler und hoher Bildrate
(Frame rate oder mit Kontrastgabe durchgeführt werden.
Eine Software zur digitalen Speicherung in Verbindung mit dem verbundenen
Computer ist insbesondere bei der dynamischen Stressechokardiografie
essentiell. Sie erlaubt sowohl in Ruhe als auch auf verschiedenen
Belastungsstufen die digitale Abspeicherung einzelner repräsentativer
Herzzyklen, die als Endlosschleifen am Bildschirm ausgewertet werden können.
Die Möglichkeit der Darstellung von kompletten Herzzyklen mit Systole und
Diastole ist zu empfehlen, wobei eine Bildrate von mindestens acht Einzelbildern
(Cineloops) für die Systole und zehn Einzelbildern/Sekunde für die Diastole
anzustreben ist. Das EKG-Signal sollte auch auf die Auswerteeinheit übertragen
werden, damit eine zeitliche Zuordnung einzelner Bilder (zum Beispiel
Endsystole und Enddiastole) im Herzzyklus möglich ist, nachdem die R-Zacken
am EKG getriggert wurden. Für den klinischen Einsatz sind sowohl eine
unkomplizierte Bedienung und eine freie Konfigurierbarkeit der Anzahl der
abgelegten Herzzyklen entsprechend dem angewandten Belastungsprotokoll, als
auch eine digitale Speicheroption der Cineloops zur Nachbearbeitung am
Computer (zum Beispiel hell/dunkel, Darstellung der einzelnen Herzzyklen in
verschiedenen Geschwindigkeiten) wünschenswert.
Die quantitative Analyse der Belastungsechokardiogramme (Endokarddelineation
mit Bestimmung von systolischen und diastolischen Volumina sowie
Berechnungen der Ejektionsfraktion) und der erhobenen Dopplerdaten ist unter
dem Aspekt erweiterter Indikationen der Stressechokardiografie ebenfalls
sinnvoll.
Verschiedene pharmakologische und dynamische Stressprotokolle zur
Diagnostik einer Myokardischämie wurden entwickelt, wobei aktuell in
Deutschland die fahrradergometrische Belastung und die pharmakologische
Stressuntersuchung Dobutamin oder Dipyridamol am gebräuchlichsten sind.
Diese Stressmodalitäten sind in Verbindung mit der Echokardiografie dem
Belastungs-EKG in der Erkennung einer koronaren Belastungsinsuffizienz
überlegen (17).
1.1.1.2. Pharmakologische Stressechokardiografie
Unter pharmakologischer Belastung bzw. Stress versteht man eine vorgegebene
Anforderung, die von äußeren Bedingungen, nicht aber vom belasteten
Individuum abhängt (18).
In Frage kommen vor allem Dobutamin, Arbutamin, Dopamin pharmakologische
Stressoren.
Sie induzieren eine Myokardischämie durch Steigerung der kardialen
Muskelarbeit und damit des myokardialen Sauerstoffverbrauchs in einer Art und
Weise, die einer dynamischen Belastung ähnelt. In Erwartung dieser kommt es
bei abnehmendem Vagotonus zu einem Ansteigen der Herzfrequenz, zu einer
Zunahme der alveolären Ventilation und zu einem gesteigerten venösen
Rückfluss zum Herzen als Folge einer sympathischen Vasokonstriktion.
Darüber hinaus bewirken alle Sympathomimetika eine Umverteilung der
koronaren Durchblutung, wodurch es bei Vorliegen einer leichtgradigen
Koronarstenose zu einer Reduktion der subendokardialen Perfusion führt (19).
Die aufgeführten Substanzen weisen zwar ähnliche hämodynamische Wirkungen
auf, unterscheiden sich jedoch klinisch beträchtlich in Bezug auf ihre
Nebenwirkungen.
Dopamin führt zu einer Stimulation von
Rezeptoren. Im Vergleich zu
Dobutamin ist der Effekt von Dopamin zur Auslösung einer Myokardischämie
geringer (21).
Dobutamin wird üblicherweise beginnend mit einer Initialdosis von 10 µg/kg
Körpergewicht/Minute über jeweils dreiminütige Infusionsstufen von 20, 30 bis zu
einer 40 µg/kg Körpergewicht/Minute 50 µg/kg Körpergewicht/Minute infundiert
(22).
Wie auch bei der Dipyridamol-Stressuntersuchung wird der Patient während der
gesamten Untersuchung echokardiografisch überwacht. Während der
Untersuchung erfolgt eine kontinuierliche Überwachung von Herzfrequenz und
Herzrhythmus mittels EKG (drei Elektroden). Blutdruckmessungen sollten auf
jeder Infusionsstufe durchgeführt werden. Ein Zwölf- Kanal- EKG sollte
zumindest in Ruhe vor und bei Untersuchungsende abgeleitet werden. Die
Untersuchungszeit beträgt, wie auch bei der Dipyridamol- Echokardiografie,
inklusive Aufklärung des Patienten, Legen eines venösen Zugangs,
Untersuchungsdurchführung und Auswertung etwa 45 bis 60 Minuten.
Bei etwa 10 % der Patienten kann es zu einer Verschlechterung der
Ableitqualität der Echokardiogramme unter Dobutamin-Stimulation kommen, was
durch exzessive Herzbewegungen verursacht ist (24).
Bei kardialen Nebenwirkungen, wie AP - Beschwerden, kann die DobutaminWirkung durch intravenöse Injektion eines Betarezeptorenblockers aufgehoben
werden.
Nichtkardiale Nebenwirkungen, wie Palpitationen, Schwindel, Übelkeit und
Tremor, treten bei 10-25% aller Patienten auf.
Picano et al. beschrieben limitierte Nebenwirkungen bei 341 von 2942
Dobutamin- Stressechokardiografien. Hauptsächlich handelte es sich um
komplexe ventrikuläre Arrhythmien (38%).
Die Sensitivität der Dobutamin-Stressechokardiografie zur Ischämiediagnostik
liegt zwischen 70 % und 95 %, die Spezifität zwischen 80% und 100% (23, 24).
Wird Atropin im gleichen Test mit verwendet, steigt die Sensitivität an (23).
Dies gilt auch, wenn statt der transthorakalen die transösophageale
Echokardiografie angewendet wird (26).
Die Dobutamin-Echokardiografie zeigt sich als eine besonders sensitive
Methode, um Ischämien bei Stenosen in Gefäßen, die mehr als 2,6 mm
Durchmesser aufweisen, festzustellen (27, 28).
Kontraindikationen sind Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, schwere
arterielle Hypertonie oder eine hypertroph-obstruktiven Kardiomyopathie.
Bei bekannten höhergradigen Herzrhythmusstörungen oder schwerer
Aortenstenose ist Vorsicht geboten (29).
1.1.1.3. Dynamische Belastung
Durch dynamische Belastungstests können kardiale Belastungssituationen im
Alltag simuliert werden und Herzaktionen mit Echokardiografie analysiert werden.
Bei der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung ist die Ergometrie die
Standardprovokationsmethode zur Induktion einer Ischämie. Sie wird entweder
als Fahrrad-Ergometrie im Liegen oder Sitzen oder als Laufbanduntersuchung
durchgeführt (29).
Maximale Herzfrequenz, Atemminutenvolumen und die maximalen Lactatspiegel
beider Belastungsformen sind ähnlich (31).
Für die dynamische Stressechokardiografie gelten die vom Belastungs-EKG
bekannten Kontraindikationen (32).
Die Belastung erfolgt analog dem Schema beim Belastungs- EKG. In der Regel
wird mit 50 Watt begonnen und alle zwei Minuten bis zur Ausbelastung um 25
Watt gesteigert (29).
Eine Untersuchung mit Befunderhebung und Befundausgabe ist je nach
Belastbarkeit des Patienten in der Regel in 30 Minuten möglich.
Während der Untersuchung sollten auf jeder Belastungsstufe Blutdruck und
Herzfrequenz gemessen werden sowie falls möglich zumindest in Ruhe und bei
maximaler Belastung ein Zwölf- Kanal- EKG abgeleitet werden, wobei in der
Regel V4 bis V6 ein bis zwei Interkostalräume tiefer geschrieben werden
müssen.
Eine EKG-Ableitung (drei Elektroden) zur Rhythmusüberwachung muss während
der gesamten Untersuchung erfolgen.
Falls eine automatische Blutdruckmesseinheit vorhanden ist, kann eine
dynamische Stressechokardiografie auch ohne Hilfspersonal durchgeführt
werden.
Bei Durchführung der Laufbandergometrie muss oft auf die echokardiografische
Aufzeichnung zum Zeitpunkt maximaler Belastung verzichtet werden (35).
Die Fahrradergometrie stellt besondere Anforderungen an die Lagerung des
Untersuchten. Im Sitzen ist die instabile Lage des Oberkörpers, die eine
echokardiografische Darstellung erschwert, problematisch. Die Veränderung der
Liegeposition zur Linksseitenlage oder in halbsitzender Position bietet keine
physiologischen Untersuchungsbedingungen (33).
Verglichen mit pharmakologischen Belastungsformen sind die Risiken bei der
dynamischen Stressechokardiografie deutlich geringer. Das Risiko ist jedoch
höher, wenn der Stresstest kurz nach einem ischämischen Ereignis durchgeführt
wird (34). Postoperativ wäre eine dynamische StressechokardiografieUntersuchung so nicht durchführbar, da auch der körperliche Aufwand ein
intensives Mitarbeiten des Patienten erfordert. Nach einer Bypassoperation läge
die Sensitivität und Spezifität der ergometrischen Stresstests nur zwischen 80
und 85 %, bei insgesamt erschwerten Untersuchungsbedingungen und
schlechter Schallbarkeit (36, 37)
Nicht kardiale Erkrankungen wie z.B. Arthrose, Varikosis, periphere AVK,
Lungenerkrankungen oder Asthma bronchiale könne zu einem frühzeitigen
Abbruch der Belastungsuntersuchung führen. Werden Stenosekriterien
angewendet, denen eine über 75 prozentige Einengung des Gefäßdiameters
zugrunde liegt, findet sich eine Sensitivität von 100%, aber eine Spezifität von
nur 75 % (37).
1.1.1.4 Belastung mit elektrischer Vorhofstimulation
Eine Ischämiereaktion kann bei elektrischer Vorhofstimulation durch Erhöhung
des myokardialen Sauerstoffbedarfs und durch eine Verminderung der
subendokardialen Perfusion ausgelöst werden (38).
Eine erhöhte Stimulationsfrequenz steigert das Druck- Frequenz- Produkt, wobei
die Zunahme ganz überwiegend auf die Zunahme der Herzfrequenz und weniger
auf die Inotropie zurückzuführen ist. Um eine ausgeprägte Ischämieprovokation
zu erzielen, kann die Schrittmacherstimulation auch mit einem
pharmakologischen Stressor wie dem Dobutamin kombiniert werden (39).
Die technischen Voraussetzungen sind bisher im Vergleich zu anderen
Belastungstests größer bei der elektrischen Vorhofstimulation. Die Vorhöfe
können entweder über eine transvenöse oder transösophageale Elektrode
stimuliert werden, wobei sich letzteres Verfahren nicht durchsetzte.
Zunächst wurde die Vorhofstimulation mit einer schluckbaren ´Pill- Elektrode´ in
Kombination mit der konventionellen transthorakalen Echokardiografie
durchgeführt (40, 41).
Die Kombination aus transösophagealer Stimulation und transösophagealer
Echokardiografie war nahe liegend und wurde erstmals 1990 von Lambertz et al.
beschrieben (39). Diese Methode zeigt die Vorteile der elektrischen
Vorhofstimulation, wie Sicherheit für den Patienten und reproduzierbare
Testergebnisse, auf. Die Belastungssituation kann jederzeit durch Terminierung
der Vorhofstimulation abgebrochen werden.
Außerdem ist keine Antagonisierung wie beim pharmakologischen Stresstest
erforderlich.
Die Erholungsphase ist deutlich kürzer als bei der dynamischen Belastung.
Iliceto et al. gaben für die dynamische Stressechokardiografie eine Erfolgsrate
von 80 % an, während diese bei der Stressechokardiografie mit elektrischer
Vorhofstimulation bei 95 % lag (41).
Unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten ist die Analyse der diastolischen linksventrikulären Funktion als Marker für eine Ischämiereaktion von Interesse.
Echokardiografisch kann die diastolische linksventrikuläre Funktion durch
dopplerechokardiografische Analyse des diastolischen Mitralklappenflusses und
des Pulmonalvenenflusses erfasst werden.
Da bei Anwendung der elektrischen Vorhofstimulation die Herzfrequenz
unmittelbar nach Terminierung der Stimulation wieder physiologische Werte
erreicht und andererseits Ischämiereaktionen noch für 1-2 Minuten nachweisbar
sind, erleichtert diese Methode die Analyse des diastolischen linksventrikulären
Füllungsverhaltens unter Belastungsbedingungen (42).
Bei Auftreten eines AV-Blocks II. Grades vom Wenckebach-Typ sollte die
Untersuchung abgebrochen werden, falls die AV-Blockierung nicht durch Atropin
aufgehoben werden kann. Eine therapeutische Antikoagulation gilt nicht als
Kontraindikation.
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bisher nicht beschrieben (43).
Die Beurteilung des Erfolges der Revaskularisierung nach aortokoronarer
Bypassoperation kann am Krankenbett bisher nur unzulänglich anhand des
postoperativen Verlaufes oder elektrokardiografischer Kriterien beurteilt werden.
Die beschriebenen Stressmodalitäten, außer der postoperativen
Vorhofstimulation, insofern der Patient noch die perioperativ eingebrachten
Schrittmacherdrähte hat, sind aus den genannten Kontraindikationen und
technischen Voraussetzungen direkt postoperativ nicht realisierbar.
1.2.1 Einfluss der extrakorporalen Zirkulation auf die postoperative
Ischämiediagnostik
1.2.1.1 Funktionelle Auswirkungen reversibler Ischämien auf das Myokard
1.2.1.1.1 Pathophysiologie von Hibernation und Stunning des Myokards
Die extrakorporale Zirkulation perioperativ hat Auswirkungen auf Myokardium
und Ischämiemarker im Blut, die postoperativ bedacht werden müssen um den
Revaskularisierungserfolg suffizient beurteilen zu können.
In den frühen 80-er Jahren identifizierte Rahimtoola in einer retrospektiven
Analyse der ersten großen Studien zum Ergebnis der Bypasschirurgie Patienten
mit koronarer Herzkrankheit und chronischer linksventrikulärer Dysfunktion, die
sich nach Revaskularisation normalisierte (44).
Der Begriff Hibernation beschreibt eine aktive Anpassung des
Energieverbrauchs durch Reduktion der Aktivität an ein eingeschränktes
Energieangebot, die der Erhaltung der Vitalität dient, und tritt zumeist bei
chronischer Koronarstenose ein.
Im Kontext der koronaren Herzkrankheit wird damit eine aktive Reduktion der
myokardialen kontraktilen Funktion als Adaptation an die Reduktion der
Koronardurchblutung bezeichnet, die es dem Myokard erlaubt, seine strukturelle
Integrität und Vitalität zu erhalten.
Für Myokard, das sich postoperativ reversibel hypokontraktil verhält, das somit
vital ist, sich aber nicht am Kontraktionsablauf beteiligt, wurde der Begriff
„Hibernating Myocardium“ geprägt (46).
Die postischämische Wiederaufnahme der linksventrikulären Funktion ist
postoperativ dabei von zwei Faktoren abhängig:
1. der Dauer der ischämischen Phase
2. der Effektivität der postischämischen Reperfusion
Hibernating Myocardium ist bei Patienten mit hämodynamisch relevanten
Koronargefäßstenosen zu erwarten, wenn auch unter Ruhebedingungen der
koronare Blutfluss reduziert ist.
Die Verbesserung des regionalen linksventrikulären Kontraktionsverhaltens und
der Ejektionsfraktion nach aortokoronaren Bypassoperationen kann als Indiz
dafür angesehen werden, dass viele vor Revaskularisation akinetische Myokardareale in Wirklichkeit als vital im Sinne von „Hibernating Myocardium„
einzuordnen sind (49,50). Da eine bessere linksventrikuläre Funktion nach
aortokoronarer Bypassoperation mit einer verbesserten Prognose einhergeht,
ermöglichen diagnostische Prozeduren, mit denen vitales von nichtvitalem
Myokardgewebe differenziert werden kann, zusätzlich eine Abschätzung der
Prognose (45, 48-51). Der postoperative Verlauf kann entscheidend beeinflusst
werden, da die Therapie angepasst werden kann.
Kurze Episoden einer myokardialen Ischämie können nach Reperfusion die
kontraktile Funktion längerfristig einschränken, auch wenn keine irreversiblen
Zellschäden entstanden sind. Dieses Phänomen einer prolongierten
postischämischen Dysfunktion wird als Stunning (to stun: betäuben) bezeichnet.
Die während der Ischämie bestehende enge Beziehung zwischen reduzierter
myokardialer Durchblutung und Pump- Funktion ist während der Reperfusion
aufgehoben, da einerseits die Durchblutung vollständig wiederhergestellt ist,
andererseits die Kontraktilität eingeschränkt bleibt. Die Geschwindigkeit, mit der
sich die kontraktile Funktion während der Reperfusion erholt, ist aber vom
Schweregrad und der Dauer der Minderperfusion während der vorausgehenden
Ischämie abhängig (52).
„stunned myocardium“ ist vitales Myokardgewebe, das seine Funktion nur
vorübergehend eingestellt hat.
Echokardiografisch stellt sich „stunned myocardium“ als akinetisches (bei
transmuraler Ausdehnung) oder hypokinetisches (bei nichttransmuralem Befall)
Myokardgewebe dar (53).
1.3.1. Funktionelle Auswirkungen reversibler Ischämien auf das Blutbild
In einer Vielzahl von experimentellen und klinischen Studien wird beschrieben,
dass im Rahmen der offenen Herzchirurgie eine generalisierte
Entzündungsreaktion durch die extrakorporale Zirkulation (EKZ) induziert wird
(54- 57).
Tabelle (Tab.)1: Modifiziert nach: Prondzinsky et al. 1997(73) Wien: Klinische
Wochenschrift 109/10 (1997) 346-353
Diese inflammatorische Reaktion des Organismus wird wahrscheinlich durch die
vier folgenden Ursachen ausgelöst:
1. Den Kontakt zwischen körpereigenem Blut mit seinen Zellbestandteilen und
der künstlichen Oberfläche der Herz-Lungen-Maschine (58),
2. Die zeitweilige Ischämie der ausgeschalteten Organe bzw. die anschließende
Reperfusion,
3. Endotoxine, welche wahrscheinlich durch Bakterien des Magen-Darm-Traktes
freigesetzt werden (59) und
4. Das gesetzte Trauma im Operationsfeld (60)
Infolge dieser entzündlichen Reaktionen können Komplikationen wie
Myokardödeme, nichtinfektiöses Fieber, Gerinnungsstörungen, pulmonalen
und/oder renalen Dysfunktionen, Veränderungen der Leberfunktionen sowie in
Form neurologischer Ausfälle auftreten.
Veränderungen von Entzündungsmediatoren (wie beispielsweise Zytokinen oder
Leukozytenadhäsionsmolekülen) lassen sich praktisch bei jedem Patienten
feststellen, bei denen das Verfahren der extrakorporalen Zirkulation angewandt
wurde (61,62,63).
Es kommt zur Aktivierung des Immunsystems und hier vor allem des
Plasmamediatorsystems, dessen wichtigste Komponenten das Komplement-,
das Gerinnungs-, das Fibrinolyse- und das Kallikrein-Kininkaskadesystem sind.
Des Weiteren kommt es zu einer Aktivierung von polymorphkernigen
neutrophilen Granulozyten, der damit verbundenen Freisetzung von Proteasen
sowie zur Synthese und Freisetzung verschiedener Zytokine bzw.
Leukozytenadhäsionsmolekülen (5, 6, 7, 8, 9, 16, 17).
Zytokine sind Glykoproteine mit einer Größe von 8-80 kD (Kilo Dalton). Sie
regulieren primär inflammatorische Vorgänge. Erst sekundär greifen sie in
Wachstum und Zelldifferenzierung ein.
Sie werden entweder sezerniert oder an der Zelloberfläche exprimiert und binden
sich an für sie spezifische Rezeptoren auf den Zielzellen.
Im akuten Myokardinfarkt spielen Zytokine bei der Regulation der
postischämischen Entzündung eine entscheidende Rolle.
Sowohl Endothelzellen, glatte Muskelzellen und Leukozyten sind in der Lage
verschiedene Mediatoren der postischämischen Entzündungsreaktion zu
synthetisieren. Sie regulieren so die zellulären Reaktionen.
Eine wichtige Untergruppe stellen die Interleukine dar, Regulatorproteine, welche
vor allem der interzellulären Kommunikation dienen.
1.3.2. Goldstandard der laborchemischen Ischämiediagnostik
Goldstandard in der laborchemischen Ischämiediagnostik ist die Analyse von CK,
CKMB, Myoglobin und Troponin I.
CK: Die Kreatininkinase (CK) katalysiert enzymatisch den Transfer
energiereicher Phosphate zwischen Adenosintriphosphat und Kreatin. Sie
besteht aus drei Untergruppen, wobei die Herzspezifische den Zusatz MB
beinhaltet.
Postischämisch überschreitet die CK innerhalb von 4-8 h den Normbereich
(70 U/L) und erreicht ihn wieder nach zwei bis drei Tagen.
Die durchschnittliche Maximalaktivität wird 24 h später, bei erfolgreicher
Reperfusion früher, erreicht.
Die CK ist auf der einen Seite ein sensitiver enzymatischer Detektor der akuten
Myokardischämie, jedoch wird ihre Spezifität dahingehend eingeschränkt, dass
sie z. B. bei Muskelerkrankungen, Diabetes mellitus, nach sportlicher
Anstrengung, Krämpfen oder intramuskulären Injektionen ihren Referenzwert
überschreitet und so, hinsichtlich der myokardialen Schädigung, zu falschpositiven Ergebnissen führt (64).
CKMB: Das Verlaufsmuster des enzymatisch gemessenen Isoenzyms
CKMB ist nicht wesentlich unterschiedlich zu dem der Gesamt-CK.
Bedingt durch die kürzere Halbwertzeit im Blut (CKMB ~12 h) sind nach einer
Herzmuskelischämie erhöhte CKMB- Messwerte nicht solange nachweisbar wie
erhöhte Gesamt- CK- Aktivitäten.
Aufgrund der höheren Sensitivität können mithilfe der Konzentrationsbestimmung
bereits 3-4 h nach einer Herzmuskelischämie erhöhte Messwerte nachgewiesen
werden operative Eingriffe am Herzen setzen CKMB frei. Nach klinischen
Richtlinien weisen Aktivitäten > 50 U/l 20 Stunden nach einer Bypassoperation
auf einen perioperativen Infarkt hin.
Trotz der größeren Herzspezifität der CKMB gegenüber der CK beobachtet man
hier z. B. bei Langstreckenläufern fälschlich erhöhte Werte (65).
Myoglobin: Myoglobin ist ein zytoplasmatisches Hämprotein, das in den
Sauerstofftransport der quer gestreiften Muskulatur eingebunden ist.
Nach einer Zellschädigung tritt Myoglobin aus beiden Muskelgeweben (glatte
und quer gestreifte Myofibrillen) ins Serum über und ist ein bis vier Stunden
später bereits eben dort nachweisbar.
Spitzenkonzentrationen des Myoglobins werden deutlich früher (ein bis vier
Stunden) nach dem Beginn der Symptome erreicht, als dies bei dem Enzym CK
der Fall ist. Sein schnellerer Anstieg bei einer erfolgten Reperfusion liefert ein
zuverlässiges Kriterium für die erfolgreiche postoperative Behandlung eines
Koronararterienverschlusses. Ebenfalls lässt sich durch die Menge des
freigesetzten Myoglobins die Infarktgröße bestimmen.
Aufgrund des geringen Molekulargewichtes (17,8 kDa) wird Myoglobin schnell
renal eliminiert (Halbwertzeit: 0,25 h). So ist die klinische Wertigkeit
eingeschränkt, da ischämische Myokardschädigungen wegen der nur
kurzzeitigen Erhöhung nach 24 h nicht mehr nachweisbar sind.
Der Mangel an Spezifität beruht auf der Tatsache, dass bereits eine
intramuskuläre Injektion oder körperliche Anstrengung zur Erhöhung über den
Referenzbereich führen kann (64,65).
Troponin I: Strukturproteine des kontraktilen Apparates, die neben Tropomyosin
und Actin im dünnen Filament der Muskelzelle lokalisiert sind, werden Troponine
genannt. Bekannt sind drei Untergruppen:
- Die Einheit Troponin C bindet Calcium und reguliert die Aktivierung des dünnen
Filaments während der Kontraktion von Herz- oder Skelettmuskel,
- Troponin T ist für die Bindung des Troponin- Komplexes an Tropomyosin
verantwortlich,
- Troponin I ist die inhibitorische Untereinheit, die eine Kontraktion in
Abwesenheit von Calcium verhindert.
Ein geringer Anteil der kardialen Troponine (etwa 3-5 %) liegt als freier
zytosolischer Pool vor. Dieser Teil wird entsprechend den anderen zytosolischen
Markern, CKMB und Myoglobin, bei einer Schädigung der Myokardzelle rasch
freigesetzt.
Die Messzeit beträgt weniger als 20 Minuten, sie werden quantitativ mit Hilfe von
homogenen Immunoassays bestimmt.
Hinsichtlich der diagnostischen Spezifität sind die Troponine der CKMB- Masse
und dem Myoglobin überlegen.
Das Konzentrationsmaximum wird nach 12-48 h erreicht bei einem
Referenzbereich bis 1.5 µg/l (64,65).
Nach einem ischämischen Ereignis am Myokard steigt das Troponin frühestens
nach 3 h an.
1.3.3. Neue laborchemische Parameter zur Ischämiebestimmung
Verschiedene Zytokine könnten zur Ischämiediagnostik herangezogen werden,
indem sie, wie oben erwähnt, vor allem postischämische Entzündungsreaktionen
aufzeigen können.
Die akute postischämische Entzündungsreaktion trägt durch die Freisetzung von
zytotoxischen Mediatoren zu einer weiteren Schädigung des Myokards bei (64).
Durch andere Studien angeregt, haben wir uns für die Evaluation dieser Zytokine
entschieden, da sie erwiesenermaßen als Entzündungsmediatoren bei
postischämischen Prozessen nach EKZ eine wichtige Rolle in der Herzchirurgie
einnehmen (52- 55):
Interleukin 1-ß: Interleukin (IL)- 1ß ist ein heterogen gebautes Peptid mit einem
Molekulargewicht um 15.000 Dalton.
Es existieren aufgrund der unterschiedlichen Genexpression zwei Formen von
IL-1:
und –
Beide Untereinheiten binden an denselben Rezeptor und sind
gleich in ihrer biologischen Aktivität.
IL-1ß wird von Makrophagen und Endothelzellen schon bei geringen Reizen
(Immunkomplexe, Komplementfaktoren) gebildet und ist bereits in geringen
Konzentrationen auto- und parakrin wirksam (67).
Die Hauptaufgabe von IL-1 ist die Stimulation von T-Helferzellen und BLymphozyten sowie eine Wirksteigerung aller an Entzündungen beteiligten
Zellen durch Erhöhung deren Arachidonsäure- Metabolismus. Letztlich
induzieren sie Fieber im Hypothalamus (67,68).
In Monozyten und Endothelzellen induziert IL-1 die Ausschüttung von IL-6 (68).
Interleukin- 2: Interleukin-2 (IL-2) ist ein Lymphokin, das die T-Lymphozyten
nach Bindung an die Interleukin-2 Rezeptoren im Rahmen des immunologischen
Aktivierungsprozesses aktiviert. Die IL-2 Rezeptoren bestehen aus einer 75 kDund einer 55 kD- Untereinheit. Nach Aktivierung der T-Lymphozyten werden die
55 KD- Untereinheiten als lösliche IL-2 Rezeptoren freigesetzt. Die Konzentration
der IL-2 Rezeptoren im Serum ist somit ein Maß für die Aktivierung des
T-Zellsystems.
Interleukin 6: IL-6 ist ein Zytokin mit einer Größe von 26 kD und besitzt pro- und
antiinflammatorische Eigenschaften.
Es wird synthetisiert von Monozyten, Endothelzellen und induziert die Reifung
und Differenzierung von B- Lymphozyten (69).
Die Produktion von Akute -Phase- Proteinen in der Leber wird durch IL-6
angeregt (70). Leukozytose, eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Fieber
kennzeichnen die Akut Phase-Reaktion.
IL-6 spielt aufgrund der hepatischen Induktion von Fibrinogen, C- reaktivem
Protein und Akute- Phase- Proteinen eine essenzielle Rolle bei der Regulation
von Entzündungsvorgängen (71).
Nach Myokardinfarkt kommt es nachweislich zu einem signifikanten Anstieg von
IL-6 im Plasma (72).
Infarktpatienten, die nach Reperfusion ein myocardial- stunning (s.o.)
entwickelten, zeigen höhere IL-6 Plasmawerte, als Patienten ohne
linksventrikuläre Dysfunktion (73).
Im Myokard kommt es bei Infarktpatienten zu einer Freisetzung von IL-6 und IL-8
(74).
Interleukin 8: IL-8 wird hauptsächlich von Makrophagen, T-Lymphozyten,
Endothelzellen und neutrophilen Granulozyten gebildet. Es ist ein potenter
chemotaktischer und leukozytenaktivierender Faktor.
IL-8 steigert die Adhärenz von neutrophilen Granulozyten und Endothelzellen
durch Expression der Adhäsionsmoleküle CD11 und CD 18 (76).
Es ist bekannt, dass IL-8 während einer Bypassoperation stark ansteigt (77).
Es kann von einer biologischen Halbwertszeit für IL-8 von ca. 1 Stunde
ausgegangen werden (89).
TNF-
(Kachektin) ist ein 17 kD großes, nicht- glykosiliertes Protein, welches
von Makrophagen/ Monozyten,CD4-Zellen, glatten Muskelzellen und
Neutrophilen produziert werden kann.
Es ist in seinen proinflammatorischen Eigenschaften ähnlich dem IL-1, dessen
Produktion es in Endothelzellen induzieren kann (78,79).
Außerdem bewirkt es die Bildung von Leukotrienen, IL-6, der akuten
Phasenproteine der Leber, die Adhäsion von neutrophilen Granulozyten an die
Endothelzellen sowie ihre Degranulation.
Peri- und postoperativ unter Einsatz der EKZ steigt TNF-
signifikant im Blut an
(80).
Den ersten Maximalwert erreicht TNF-
zwei Stunden nach Beginn der EKZ und
einen zweiten Maximalwert 18-24 h später.
1.4 Fragestellung der Studie
Bei Patienten nach aortokoronarer Bypassoperation ist eine nichtinvasive, exakte
Verlaufsbeurteilung der myokardialen Funktion von entscheidender Bedeutung
um den Erfolg der Revaskularisierung frühzeitig beurteilen zu können.
Zweck dieser Studie ist daher, quantitative Tissue- Doppler Imaging (TDI)Stressechokardiografie im Vergleich zu herkömmlicher qualitativer
2D- Echokardiografie, die als Goldstandard fungiert, zur postoperativen
qualitativen und quantitativen Ischämie- und Infarktdiagnostik zu untersuchen
und die postoperative Myokard-, sowie inflammatorische Immunreaktion mit und
ohne Stresstest zu beurteilen.
Wir hypothetisieren, dass TDI Schrittmacher- Stressechokardiografie eine
postoperative myokardiale Ischämie anzeigen kann und zudem:
1.)
eine Quantifizierung von Wandbewegungsstörungen im Vergleich mit
standardisierter qualitativer Stressechokardiografie ermöglicht,
2.)
dass Pulsed- Doppler TDI Stresstest durchführbar ist,
3.)
Korrelationen bietet zu den qualitativen zweidimensionalen
Wandbewegungsstörungen im 2D sowie im 2D-TDI Bild,
4.)
Pulsed- Doppler TDI des Mitralannulus zur Beurteilung der
diastolischen Funktion im Vergleich mit standardisiertem PulsedDoppler der Mitralklappe ermöglicht,
5.)
dass Zytokine postischämische Entzündungen anzeigen können,
6.)
dass Zytokine zusätzliche Information zur Ischämiediagnostik liefern
können,
7.)
und dass Enzymdiagnostik die Verträglichkeit der Schrittmacher Stressechokardiografie zeigen.
.
2. Material und Methoden
2.1. Patienten
2.1.1. Patientengut
Wir haben 30 postoperative Bypasspatienten der Klinik für Herzchirurgie der
Philipps-Universität Marburg in einer prospektiven Studie mittels
Stressechokardiografie und Enzymdiagnostik untersucht.
Ein Jahr später führten wir bei einer Kontrollgruppe von 30 Patienten die gleichen
Blutanalysen durch, jedoch ohne Stresstest.
Die Studie wurde nach den ethischen Regeln und nach Genehmigung der Ethik
Kommission für klinische Studien an Patienten der Philipps-Universität Marburg
durchgeführt.
Die Patienten wurden vor der aortokoronaren Bypassoperation über die Studie
aufgeklärt, erhielten ein Informationsblatt und signierten bei Einwilligung das
Erhebungsblatt.
Die Randomisierung erfolgte durch Losverfahren am Morgen des Operationstages.
Die Randomisierungszahl wurde in numerischer Reihenfolge an die Patienten
vergeben.
Eingeschlossen waren alle einwilligungsfähigen (wach, extubiert, kooperativ)
konsekutiven Patienten nach aortokoronarem venösem oder arteriellem Bypass.
Ausgeschlossen wurden Patienten mit Vorhofflimmern, eindeutigem Infarkt,
maligner Hypertonie, malignen Rhythmusstörungen, hämodynamischer Instabilität,
respiratorischer Insuffizienz, Aorten- und Mitralstenose bzw. Klappenersatz und
selbstredend Patienten, die die Teilnahme verweigerten.
1
2.1.2. Demografische und variable präoperative Patientendaten
Nach Einwilligung des Patienten und erneuter postoperativer Zusage, wurden am
Tage der Untersuchung folgende Patientendaten: Herzkatheterwerte,
Ultraschallmessdaten, Risikofaktoren und die aktuelle Medikation aus der
Krankenakte akquiriert und zahlencodiert in ein Access Spreadsheet übertragen
und gespeichert:
Abb.2: Access Table zur Erfassung von Patientendaten am Tage der
Untersuchung: HTN= Bluthochdruck, AVK= arterielle Verschlusskrankheit, AO=
Durchmesser der Aortenwurzel, LA= Linksatrialer Durchmesser, LVEDD=
Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser, LVESD= Linksventrikulärer
endsystolischer Durchmesser, IVSD= Interventrikularseptum enddiastolisch, IVSS=
Interventrikularseptum endsystolisch, LVPWD= Linksventrikuläre Hinterwand
enddiastolisch, LVPWS= Linksventrikuläre Hinterwand endsystolisch.
2.2. Methode der Stressechokardiografie
Während der gesamten Untersuchung, die maximal 20 Minuten dauerte, verblieb
der Patient unter Monitoring- Bedingungen im Krankenbett auf der Intensivstation.
Dies ermöglichte während des gesamten Stresstests eine monitorgestützte
intensivmedizinische Überwachung des Patienten.
Selbstredend war die gesamte Zeit das intensivmedizinische Personal anwesend.
Durch perioperativ gelegte ZVK und Schrittmacher (Pacer)-kabel für einen externen
Schrittmacher war zu keiner Zeit ein invasives Vorgehen unsererseits erforderlich.
Weiterhin musste der Patient nicht mobilisiert werden und war so keiner
zusätzlichen Verletzungsgefahr ausgesetzt.
Abbruchkriterien für die Stressechokardiografie richteten sich nach denen der
American Society for Echocardiography (ASE): diese sind im Wesentlichen das
Auftreten von Angina Pectoris Beschwerden, von signifikanten STStreckenveränderungen (größer 1mm horizontal Hebung oder Senkung in zwei
konsekutiven EKG- Ableitungen), hypertensive (Stress- RR systolisch größer
179mmHg) oder hypotensive Reaktion ( Stress- RR systolisch kleiner 100 mmHg
oder belastungsabhängig 20 mmHg Blutdrucksenkung unter Ruheniveau),
stressinduzierten Schenkelblockbildnern bzw. Rhythmusstörungen.
2.2.1. Material Stressechokardiographie
Bei allen 30 Patienten haben wir mit dem Ultraschallgerät System Five (Premium
Version) der Firma GE Vingmed Ultrasound, Horton Norwegen gearbeitet.
Das System erfüllt die Grundvorausetzungen der Streßechokardiographie: eine
digitale Bildspeicherung, die anhand einer EKG-Triggerung die Akquirierung einer
aus maximal 120 Bildern/ RR-Zyklus bestehenden Bildschleife, im weiteren Loop
genannt, einer Herzaktion erlaubt.
So ist eine qualitative Betrachtung der Herzkontraktion schon vor etwaigen
Messungen möglich, da sich die Loops digital speichern lassen. Die Auswertung
und Speicherung der Daten erfolgte mit dem Programm „EchoPac“ (Version 5.4.4.)
der Firma General Electrics Vingmed.
Eine ausgiebige digitale Auswertung der gespeicherten Loops mittels forward und
rewind ist zu jedem späteren Zeitpunkt möglich.
Die Loops können entweder im Split- Screen oder Quad- Screen Format auf einem
PC-Monitor dargestellt werden. Man kann jederzeit zwischen der herkömmlichen
kontinuierlichen Graustufen 2D-Loop und der kontinuierlichen Farbdoppler- Loop
wechseln und hat so einen optimalen Vergleich bei der Quantifizierung und
Qualifizierung der digital gespeicherten Loops. Die Bilddarstellung der kardialen
Strukturen durch die Dopplersignale ist besonders bei schlechter Echogenität
(Adipositas, Emphysem) relativ besser als beim konventionellen Schwarz/WeißBild, zudem wird nachweislich die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit erhöht (79).
Die 2-dimensionale (2D) Graustufen- Echokardiografie ist der Goldstandard. Sie
wird bei diesem Gerät durch die Verwendung der Gewebe- Doppler- Methode
(Tissue Doppler Imaging), im weiteren TDI genannt, ergänzt.
Das TDI-System analysiert die Wandbewegungsgeschwindigkeit des Gewebe(Tissue) Signals mit Hilfe low pass gefilterter Farbdopplerinformation mit
Autokorrelationsverfahrens, und die resultierende farbkodierte Darstellung
(imaging) wird dem 2- D Schnittbild überlagert
TDI Charakteristik in Zahlen:
Minimal messbare Geschwindigkeit
Bildwiederholungsrate
Messwiederholung
Transducer
0.2 cm/s
100 /s
3.0-6.0 kHz
5 MHz
Diese TDI- Einstellung ermöglicht dem Untersucher eine gute Beurteilung von
myokardialen Wandbewegungsstörungen (80).
Myokardbewegungen auf den Schallkopf zu, werden in Rot und Gelb kodiert,
hingegen Bewegungen von ihm weg in Blau und Grün.
2.2.2. Methoden des Stressest
2.2.3. Belastungsprotokoll
Um einen reibungslosen Ablauf der Untersuchung sicherstellen zu können, wurde
nach einem festen Schema untersucht. Alle Belastungsstests und Blutentnahmen
erfolgten auf der herzchirurgischen Intensivstation unter der dort standardisierten
intensivmedizinischen Überwachung nach folgendem Protokoll:
OP
O
P
3.Tag Post-OP
Ruhephase
Lowstress
Mediumstress
Peakstress
Kontinuierlich , aber 4 - maligne Dokumentation [ P ] :
Herzfrequenz:
P
P+20
12-AbleitungsEKG(Monitor):
Digitale
Bildspeicherung (je
4CV,2CV,3CV [DS]:
P+20
P+20
kontinuierliches 3-Kanal-Monitoring (nach
Frank)
DS
DS
DS
DS
Monitoring- :
kontinuierlich
Abb.3: Stressprotokoll unserer Studie; 4CV= 4-Kammerblick, 3CV= 3-Kammerblick,
2CV= 2- Kammerblick, Herzfrequenz= Ruhefrequenz + 20 beats per minute=
Schläge pro Minute (bpm), P= Schrittmachereinstellung
Nun wurde für jeden Patienten die Herzfrequenz der drei einzelnen
Belastungsstufen ermittelt. Die maximale Belastungsfrequenz wurde als 220 minus
Lebensalter berechnet. Die Differenz der maximalen Herzfrequenz minus
Ruhefrequenz wird durch drei geteilt und somit die Stufen der Frequenzerhöhung
(leicht bzw. lowstress, mittel bzw. mediumstress, maximale Belastung bzw.
peakstress) errechnet. Als maximale Herzfrequenz wurde 150 bpm veranschlagt.
2.3. Stressechokardiografie mit digitaler Bildspeicherung
Zu Beginn der Untersuchung wurden am liegenden externen dualen Schrittmacher
die Herzfrequenzen entsprechend der drei Belastungsstufen eingestellt.
Parallel wurden sowohl in Ruhe als auch in den drei Stressstufen apikal im 4- und
2-Kammerblick, parasternal im 3-Kammerblick zwei 2D- Mode und zwei
Farbdoppler- TDI- Loops des linken Ventrikels registriert. Sobald für uns auf dem
Bildschirm des Echogerätes ein bestimmter Standardschnitt ausreichender
Bildqualität digital optimiert wurde, initialisierte sich automatisch ein digitaler
Bildsequenztransfer des an das Ultraschallgerät angeschlossenen Echos Pacs auf
die Festplatte des Echokardiografie -PCs.
Die Sequenzlänge ist frei wählbar. Wir haben anhand der EKG- Triggerung genau
eine zwei Herzzyklen dauernde Sequenz von einzelnen Frames pro Kammerblick
und Belastungsstufe gespeichert.
Wenige Sekunden nach Speicherung dieses Schritts konnten wir bereits die
Bildfolge der nächsten Standardprojektion transferieren, währenddessen der Buffer
des EchoPac die Bildinhalte auf die Festplatte des PCs übertrug und für die
nächste Zwischenspeicherung bereitstand.
Die Standardprojektionen wurden automatisch beim Auslösen der Storage-Taste
des Ultraschallgerätes zum Apple- PC transferiert.
Die Patientennamen, die dazugehörenden Loops und die Messdaten wurden mit
dem Sony Magnetical Optical Drive Kit (Sony Corp.) auf magnetical rewritable discs
(2.6 GB) und auf der PC-Festplatte gespeichert.
Geladen werden sie später von der PC- Festplatte in ein Stressechotemplate, einer
Art Belastungsprotokoll:
Abb.4: Stressechotemplate eines Patienten mit den Belastungsstufen links und
den Kammerblicken oben (4CV= 4-Kammerblick, Apex= parasternale lange Achse
bzw. 3- Kammerblick, 2CV= 2- Kammerblick) .
Hinter einem repräsentativen Echobild eines apikalen Vierkammerblicks für jede
Belastungsstufe verbirgt sich ein Cineloop, also ein aus bis zu 120 EKGgetriggerten Einzelbildern eines Bewegungszyklus des linken Ventrikels. Vier
Bildsequenzen konnten wir dann markiert, als Vergleichsgruppe zusammengefasst,
nebeneinander aktivieren und als so genannten Quad- screen am PC-Bildschirm
EKG- getriggert analysieren (Abb. 5):
Abb.5: Darstellung von zwei verschieden Kammerblicken eines Patienten.
Angegeben ist die Herzfrequenz (bpm), fortlaufende Nummer des Einzelbildes der
EKG- getriggerten (unten in blau) Loop (51 of 108).
Man kann zwischen farbkodierter- TDI- und Graustufen- Darstellung wechseln. Die
beiden Pfeile in jedem screen erlauben jederzeit ein gezieltes Vor- und
Zurückspulen.
Hinsichtlich der Technik der Bildauswertung sind, laut Definition der American
Society of Echocardiography (ASE), von uns berücksichtigt worden:
1) Es muss eine standardisierte Definition von Enddiastole und
Endsystole verwendet werden. Die American Society of Echocardiography
empfiehlt für die Enddiastole das erste Bild nach dem Schluss
der Mitralklappe und für die Endsystole das letzte Bild einer Loop
vor Öffnung der Mitralklappe.
2) Das Endokard sollte über die am weitesten in das Cavum
hineinreichenden Endokardechos (Endokardspitzen) umfahren werden.
3) Die Papillarmuskeln werden in das Cavum einbezogen und somit
von der Endokard Konturierung ausgeschlossen.
4) Die eingezeichnete Kontur wird mittels Loop im laufenden
Bild kontrolliert und eventuell korrigiert, da im bewegten Bild das sich
hell abhebende Endokard noch besser zu erkennen ist.
Bei Sinusrhythmus müssen mindestens 2 Herzzyklen, also zwei Loops
pro Kammerblick ausgewertet werden (81).
2.4.1. Qualitative Messmethodik der myokardialen Wandbewegungen
2.4.2. Methode des Wall- Motion- Score- Index
Zu Beginn galt es, sich einen ersten Überblick über die linksventrikulären
Bewegungsmuster zu verschaffen.
Goldstandard ist die Methode des Wall Motion Scoring Index (WMSI), d.h. ein
Beurteilen der Wandbewegung des in einzelne Segmente eingeteilten Endo- und
Myokards.
Wir haben durch visuelle qualitative Begutachtung das Myokard in jedem der drei
Kammerblicke jeder Belastungsstufe in seinem Bewegungsablauf beurteilt.
Basierend auf dem 17- Segment- Modell der American Society of
Echocardiography (ASE) wird jedes Segment nach folgendem Bewertungsmuster
beurteilt:
1= Normokinesie: normales Kontraktionsverhalten eines Wandsegmentes
2= Hypokinesie : reduzierte Wandbewegung und/ oder reduzierte systolische
Wanddickenzunahme eines Segmentes (endokardiale Einwärtsbewegung < 5mm)
3= Akinesie: fehlende Wandbewegung und fehlende systolische
Wanddickenzunahme eines Myokardsegmentes (endokardiale Einwärtsbewegung
< 2mm)
4= Dyskinesie: Systolische Auswärtsbewegung und unveränderte oder
abnehmende systolische Wanddicke im Vergleich zur Ventrikeldiastole
Diese Segmentierung erscheint für die räumliche Zuordnung von
Bewegungsstörungen zum Versorgungsgebiet eines stenosierten Gefäßes
ausreichend genau (81).
Wie beim 17- Segment- Modell der ASE wird später WMSI erhalten indem man die
17 Einzelwerte summiert und durch die Anzahl der ausgewerteten
Myokardsegmente dividiert. So kann der WMSI für jede Belastungsstufe errechnet
werden.
Wandbewegungsscore 1: Normales Kontraktionsverhalten in allen
beurteilbaren Segmenten
Wandbewegungsscore 1,1–1,49: Leicht- bis mittelgradige KontraktionsStörung
Wandbewegungsscore 1,5- 1,99: Mittel- bis hochgradige KontraktionsStörung
Wandbewegungsscore > 2: Hochgradige Kontraktionsstörung.
Abb.6: Segmentierung des linken Ventrikels nach den Konventionen der
American Society of Echocardiography: Schnittebenen: LAX= lange Achse
parasternal, SAX MK= kurze Achse parasternal in Höhe der Spitze der
Mitralklappensegel, SAX PM= kurze Achse parasternal in Höhe der
Papillarmuskeln, SAX AP= kurze Achse parasternal in Höhe des Apex,
4K= apikaler 4-Kammerblick, 2K= apikaler 2-Kammerblick. modifiziert
nach Schiller MD et al: J Am Soc Echocardiography, 1989. 358-67.
2.4.2.1. Quantitative Methoden zur postoperativen Evaluation der
linksventrikulären Funktion
2.4.2.2. Centerline Methode zur Bestimmung der Ejektionsfraktion
Wir haben für jeden Patienten je eine Loop in allen Belastungsstufen am
PC mit Hilfe des EchoPac- Systems die Echobilder (Frames) mit der
größten (enddiastolisch) optischen Ausdehnung gesucht und manuell in
das Endokard eine virtuelle Linie gelegt.
Nachfolgend haben wir den Frame mit der optisch kleinsten
linksventrikulären Ausdehnung (endsystolisch) gesucht und dort ebenfalls
in das gesamte Endokard eine zusammenhängende Linie gezeichnet.
Dann berechnet die Software automatisch durch Analyse der
Empfangstreu-strahlung für jeden Frame der gesamten Cineloop die
Endokardkontur und ermittelt die Distanz zwischen den Frames.
Nach Superimposition der endsystolischen und enddiastolischen Frames
wird die Mittellinie (Centerline) zwischen der endsystolischen und
enddiastolischen Kontur vom PC berechnet.
Senkrecht zu dieser Center- Line wird dann von der EchoPac Software für
40 bis 100 Messpunkte die Distanz zwischen der endsystolischen und
enddiastolischen Kontur berechnet und normiert (auf die Körperoberfläche
und den enddiastolischen Diameter) als Funktion der Segmentlokalisation
(x-Achse) graphisch dargestellt:
Abb.6: Analyse der segmentalen linksventrikulären Wandbewegungen mit
der
Centerline- Methode: oben links in 2D- Mode das umrandete
Endokard in maximaler systolischer und links in diastolischer Ausdehnung;
rechts oben das Subtraktionsgebiet der beiden Ausdehnungsflächen, unten links
die genauen Messungen der Ausdehnungsdifferenzen für das in Segmente
unterteilte Endokard; unten rechts die Darstellung der errechneten Endvolumina
der Systole (LVVS) und der Diastole (LVVD); LVEF= Ejektionsfraktion [%].
Die Berechnung der Ejektionsfraktion (EF) erfolgt durch das Echo- Pac Programm
über die Formel:
EDV - ESV
EF = 100% *
EDV
2.4.3. Pulsed- Doppler mit TDI
Mit Hilfe der Pulsed- Doppler Methode wurde bei den digital gespeicherten Loops
die Spitzengeschwindigkeiten des Myokards in den basalen und mittleren
Segmenten aller drei Kammerblicke und etwaige Zeitverzögerungen in dessen
Bewegungsablauf gemessen.
Genutzt wird diese Methode zur Messung der Kontraktionsfähigkeit der
longitudinalen Myokardfasern.
Wir haben zuerst je Kammerblick und Stressstufe einen Bereich von 3x3 Pixel
(sample volume von 5mm) in dem sich heller abhebenden Endokard markiert, siehe
Abbildung:
Abb.7: EKG- getriggerte Doppler- Geschwindigkeitsberechnung (rechte Kurve) des
gelben sample volume Punktes im Endokard (links oben in TDI und unten in 2DGraustufe).
Folglich ergab sich eine Geschwindigkeitskurve dieser Region. Die Kurve wurde für
je zwei Loops EKG getriggert dargestellt. So konnten wir an diesen Stellen die
Geschwindigkeiten des Endokards in dieser Region über die Zeit messen (Y-Achse
[cm/s]).
Unten in grün das getriggerte EKG, welches über die Zeit dargestellt ist [s].
Der weiße vertikale Strich zeigt die Position der Einzelbilder des links abgebildeten
linken Ventrikels. Durch Anklicken der gelben Geschwindigkeitskurve wird die
Geschwindigkeit in dem markierten Bereich des Endokards (links) oben in gelb in
cm/s dargestellt.
Die gelbe Doppler- Geschwindigkeitskurve des Myokards wird durch die weiße
Nulllinie (baseline) in einen systolischen (oben gelegen) und einen diastolischen
(unten) Bereich eingeteilt.
Die diastolische Phase ist per definitionem in vier wichtige Bereiche einzuteilen
(siehe Abb. unten):
a) die isovolämische Relaxationszeit IVRT. IVRT beschreibt das Intervall zwischen
Aortenklappenschluss und dem Öffnen der Mitralklappe.
b) die schnelle diastolische Füllungsperiode (E), durch eine negative Welle
dargestellt
c) die Diastase mit geringer diastolischer Wandbewegungsgeschwindigkeit
d) und die Ventrikelfüllung (als Folge der Vorhofkontraktion) wird durch die zweite
negative Welle dargestellt (A)
Unsere Messungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1) absolute Spitzengeschwindigkeiten, wie maximale systolische, peak (S), peak
frühdiastolisch (E), peak atriale Kontraktion (A), gemessen in cm/s:
2) Zeit- und Geschwindigkeitsdifferenzen zwischen den o.g. Punkten
S
E
A
Abb.8: Dopplerkurve (rechts) eines sample- volumes des Endokards (linkes
Bild)S (cm/s): systolische Phase; E (cm/s): schnelle diastolische Periode;
A (cm/s): Vorhofkontraktion in Ruhebedingungen
.
Um die linksventrikuläre Globalfunktion in Ruhe und Belastung suffizienter
beurteilen zu können, haben wir folgende Geschwindigkeitsdifferenzen und
Zeitdifferenzen in und zwischen zwei Loops gemessen:
dv1 [0.001/s] Differenz der Geschwindigkeiten in den Punkten E und S
dt1 [0.001/s] Zeitdifferenz zwischen peak E und peak S
dv2 [0.001/s] Geschwindigkeitsdifferenz der frühdiastolischen Relaxation von peak
S nach peak E
dt2 [0.001/s] Zeitdifferenz zwischen den Messpunkten S und E
1. Loop
2. Loop
S
S
dv2,
dt2
dv1,
dt1
dv1,
dt1
dv2,
dt2
E
E
E
Abb.9: Beispiel einer EKG- getriggerten Doppler Geschwindigkeitskurve eines
Patienten von einem Endokardsegment unter Belastung. Die erste Loop und die
zweite Loop erstrecken sich über die Dauer eines Herzzyklus. Aufgrund des
Verschmelzens der A - Welle imponiert die frühdiastolische E- Welle mit peak E.
Zuerst haben wir aus den Dopplerkurven aller Patienten in Ruhe und Stress in allen
drei Kammerblicken die Maximalgeschwindigkeiten von Systole (S) und Diastole
(E) in beiden Loops bestimmt und gemittelt.
Dann haben wir in Richtung der myokardialen Bewegung in der gelben
Dopplerkurve folgende Parameter bestimmt:
1. die Differenz der Geschwindigkeiten in den Punkten E und S (dv1) in der ersten
Loop, dann
dt1 [0.001/s] Zeitdifferenz zwischen peak E und peak S der ersten Loop
2. dv2 [0.001/s] Geschwindigkeitsdifferenz der frühdiastolischen Relaxation von
peak S nach peak E der ersten Loop, dann
dt2 [0.001/2s] Zeitdifferenz zwischen den Messpunkten S und E (1.Loop)
mit gleicher Vorgehensweise für die zweite Loop.
2.4.4. Methode der Centerline Methode (CMM) und Color M-Mode
Mit dem Color M- Mode haben wir die Kontraktion und Relaxation des linken
Ventrikels (LV) im eindimensional-räumlich/zeitlichen Zusammenhang entlang der
gesamten longitudinalen und kurzen Achse der linksventrikulären Zirkumferenz des
Endokards analysiert.
CMM erlaubt durch schnellere Bildwiederholraten (250 frames/s) eine bessere
Auflösung und eine weiterführende Analyse der Kontraktilität der zirkumferentiellen
(intramyokardial) und longitudinalen Fasern des LV in vivo (4). Die Funktion der
longitudinalen Faser kann mit der CMM bestimmt werden.
In Systole und Diastole bewegen sich basale und mittlere Segmente des linken
Ventrikels und dessen apikalen Segmente (Apex) vor und zurück, und zwar von
einem schwerpunktähnlichen Areal im zweiten und dritten Teil der langen Achse
des Myokards aus.
Da dieser umschriebene Bereich auf circa 69% der Stecke von der Basis und Apex
des linken Ventrikels liegt, galt es für uns nicht nur einen Punkt pro Segment zu
analysieren, sondern die gesamte Wand des LV, am besten in das sich hell
abhebende Endokard, mit einem Messkreis (sample volume) von ≤5mm im
Durchmesser zu umfahren.
Für jeden einzelnen Frame errechnete und codierte die Software in Farbe erstens
die Richtung der Endokardbewegung (zum Schallkopf hin Rot, von ihm weg Blau),
und zweitens die zurückgelegte Strecke (cm/s), die sich in der Dicke der
Farbbänder (s.u.) zeigt:
Abb.10: Parasternales CMM im des Endokards im 3-Kammerblick. Links in
Farbdoppler- TDI (oben) die von uns in das Myokard gelegte Schleife (gelb), unten
links in herkömmlicher 2D-Graustufe. Rechts die farbkodierten Geschwindigkeiten
in der Dopplerkurve und Lokalisation des Endokards (x-Achse).
Die verschiedenen Farbbänder des Septums und der posterioren Wand des LV
sind die Folge der verschiedenen Bewegungsrichtungen- und geschwindigkeiten
der longitudinalen Fasern, die in verschiedenen Farben kodiert werden. Die YAchse des farbkodierten Bildes rechts beschreibt die Länge der gelben Linie in cm.
Die Systole (S) beginnt mit einer isovolämischen Kontraktion im Bereich des LV,
dargestellt durch das blaue Farbband, wieder gefolgt von Rot zu Beginn der
systolische Ejectionsphase. Dies wird in der Abbildung mit der vertikalen weißen
Linie mit Bezug zum EKG Verlauf dargestellt.
Die Diastole hat gemäß den vier Phasen der linksventrikulären Füllung zwei dunkle
Phasen (langsame Geschwindigkeiten) und zwei hellere Phasen (schnelle
Geschwindigkeiten):
1) die isovolämische Relaxationszeit (IVRT) (b),
2) die schnelle diastolische Relaxation (E),
3) die Diastase c (Blut fließt durch die Trikuspidalklappe)
4) und die Vorhofkontraktion (A)
Die Werte für S, E und A haben wir unter Ruhe- und Stressbedingungen in allen
drei Kammerblicken über zwei Loops bestimmt, indem wir die in cm/s skalierten
Farbbänderdurchmesser am Bildschirm vermessen haben.
Anschließend haben wir die Werte in ein Spreadsheet mit folgenden Einteilungen
eingetragen:
Tab.2: Designview des CMM- Spreadsheet in Microsoft Access; Zeitpunkt mit 2=
Lowstress und 5= Peakstress; Loop 1,2; PID= verblindete Patienten
Identifikationsnummer in der Studie.
Tab.3: Codierung der Lokalisation von Fig.12; CV= Kammerblick
Segmente aus basal, medial und gesamt
4CV- Vierkammerblick, 2CV-Zweikammerblick, 3CV- Dreikammerblick
2.5. Laborchemische Ischämiebestimmung
2.5.1. Methode der Blutabnahme
Begleitend zum Stresstest wurde bei den 30 Patienten nach festem Zeitschema
jeweils fünfmal Blut abgenommen, um später folgende Parameter analysieren zu
können:
CK, CKMB, CKMB %, Myoglobin, Troponin I, Interleukin (IL) 2-Rezeptor, IL-6, IL-8,
TNF- , IL-1-ß.
Um die etwaigen Auswirkungen der perioperativen extrakorporalen Zirkulation
(EKZ) auf das Blutbild von möglichen Ischämien, die durch den Stresstest
ausgelöst wurden, abgrenzen zu können, haben wir ein Jahr später nach gleichem
Zeitschema eine Kontrollgruppe postoperativ ohne Stresstest laborchemisch
untersucht.
BE
BE
BE
BE
BE
STRES
STEST
Zeitpunkt
0
3
6
24
48
t [h]
Abb.11: Protokoll der fünf Blutentnahmen (BE) bei der Fallgruppe mit 30 Patienten
am 3. postoperativen Tag.
Die Blutentnahmen (BE) wurden von uns aus bereits liegenden ZVK oder
Venenverweilkanülen durchgeführt.
Als Abbruchkriterien haben wir folgende definiert: hämodynamische Insuffizienz,
Anämien mit HB ≤ 10,5 mg/dl, RR-Abfall (systolisch und diastolisch) während der
Abnahme um mehr als 10mmHg und selbstredend ein Abbruchwunsch des
Patienten.
Es wurden von uns je BE Blut mittels zweier Blutmonovetten der Firma B.Braun
(Melsungen AG, Carl-Braun-Str.1, 34212 Melsungen) gewonnen: eine Serum- GelMonovette und eine Lithium- Heparin- Monovette.
Die Monovetten wurden von uns umgehend im Zentrallabor der Uniklinik Marburg
mit der Megafuge 1.0 (Rotor 3360), Firma Hereaus Sepatech, Osterode bei 4000
U/min 10 Minuten lang bei +20 °C zentrifugiert.
Danach haben wir das überstehende Serum in 5 ml Glasröhrchen abdekantiert und
bei - 17°C tiefgefroren.
Die Röhrchen wurden mit der zweistelligen Codenummer des Patienten und der BE
Nummer (1-4) codiert.
Ab einer Menge von ca. 50 tiefgefrorenen Röhrchen haben wir diese 12 Stunden
auftauen lassen und ein 2. Mal wie oben genannt zentrifugiert. In den letztlich
gewonnenen Seren wurde dann mit standardisierten Methoden die o.g. Enzyme
quantifiziert.
Zur Quantifizierung der Cytokine wurden Enzyimmunessay- Kits der Marke
Immulite der Firma DPC Biermann, Bad Nauheim verwendet.
2.6. Statistische Methoden
Mit dem kommerziellen Statistikprogramm SPSS 10.0 (und 11.0) wurden T- Test für
unabhängige Stichproben, One- Way- Anova und nicht parametrische Tests
durchgeführt.
3. Ergebnisse
3.1. Stressechokardiografie
3.1.1. Demografische Daten der Patienten aus der Stressgruppe
Das prospektiv untersuchte Patientenkollektiv setzte sich aus zwei
Patientengruppen zusammen.
Die erste Patientengruppe, im Weiteren Fallgruppe genannt, wurde von
März bis April 2000 stressechokardiografisch und labortechnisch untersucht.
Um die Auswirkungen des Stresstests auf die untersuchten Enzymmarker bei der
Fallgruppe von den Folgen der Bypassoperation abgrenzen zu können, wurden eine
Kontrollgruppe von 30 Alters- und Geschlechtsgleichen „age- and gender- matched“
Patienten ein Jahr später, nach gleichem Zeitschema postoperativ, aber ohne
Stresstest, laborchemisch untersucht.
Die Mehrzahl der Patienten waren männlich (19) und insgesamt wurden die meisten
elektiv operiert.
Die präoperativ erhoben Herzkatheter Daten der Fallgruppe aus der
Patientenakte, soweit bekannt:
N=
Mean
H Deviation
Standard Range
Minimum Maximum
Error
PID
30
53.7
28.46
5.20
88
11
99
Länge
19
1.37
.49
.09
1
1
2
Gewicht
30
168.73
9.5
1.73
30
150
80
30
76.73
12.6
2.30
52
51.
103
LA
21
2.3
.76
.16
3.63
.97
4.6
LVEDD
22
3.73
.82
.17
3.03
1.81
4.8
LVESD
28
4.56
1.38
.26
6.73
1.07
6.7
Echo: AO
1
Fractional 28
3.02
.99
.18
4.61
.98
4.6
shortening
(FS)
IVSD
26
30.17
15.45
3.03
57.4
8.5
57.4
IVSS
26
1.03
.25
.05
1.24
.38
1.6
LVPWD
24
1.41
.36
.07
1.31
.73
2.0
LVPWS
22
1.06
.17
.03
.76
.66
1.4
20
1.79
.30
.06
1.37
1.07
2.4
Tabelle 4: deskriptive Statistik der allgemeinen Patientendaten und präoperativen
Ultraschallmessungen der linken Ventrikel:
PID= codierte Patienten-Identifikationsnummer, Sex: 1=männlich, 2=weiblich,
echokardiografisch: AO= Durchmesser der Aortenwurzel [cm], LA= linker Vorhof [cm],
LVESD= linker endsystolischer Ventrikeldurchmesser [cm], LVEDD= linker
enddiastolischer Ventrikeldurchmesser [cm], Fractional Shortening=
(LVeDD- LVeSD) :LVeSD x 100 %, IVSD= enddiastolische interventrikuläre
Septumdicke, IVSS= endsystolische interventrikuläre Septumdicke [cm], LVPWD=
linker Ventrikel
Hinterwand enddiastolisch [cm], LVPWS= linker Ventrikel Hinterwand endsystolisch
[cm].
Die folgenden klinischen Charakteristika wurden gefunden:
Parameter
N=30
Inzidenz
Prozent
Bluthochdruck
24
80,0%
Diabetes mellitus
10
33,3%
Nikotinabusus
15
50,0%
Hyperlipoproteinämie
23
76,7%
Re- OP ACVB
5
16,7%
Angina Pectoris
21
70,0%
Myokardinfarkt
15
50,0%
Positive Familienanamnese
10
33,3%
TIA, Stroke
4
13,3%
Hauptstammstenose
6
20,0%
3-Gefäßerkrankung
22
73,3%
ß-Blocker
15
50,0%
ACE-Hemmer
3
10,0%
Kalziumantagonisten
11
36,7%
Lipidsenker
2
6,7%
Tabelle 5: Bluthochdruck (nach WHO): Bei RR systolisch>140 mmHG und
diastolisch>90 mmHG, Hyperlipoproteinämie ja bei: Cholesterin>200 mg/dl, LDL>135
mg/dl und HDL<35 mg/dl, positive Familienanamnese ja, wenn Vater>55 Jahre,
Mutter > 65 Jahre oder bei Geschwistern ersten Grades, Hauptstammstenose= ja bei
Stenosen >50 %, 3- Gefäßerkrankung = ja bei Stenosen jeweils >70%.
3.2. Qualitative Ergebnisse der linksventrikulären Funktion
3.2.1. Wandbewegungsscore-Index (WMSI) zur Beurteilung des linken
Ventrikels postoperativ in Ruhe und Stress
Postoperativ betrug der WMSI in Ruhe im Mittel 1.48, d. h., es liegt unter
Ruhebedingungen unter allen Patienten eine leicht- bis mittelgradige
Kontraktionsstörung des linken Ventrikels vor, die sich im Mittel dann unter Belastung
verstärkt, aber wegen der größeren Standardabweichung sich nicht signifikant
unterscheidet.
Unter provozierter Belastung (Stress) lag der WMSI bei 1.27.
Die Mittelwerte zeigten mittels T-Test keinen signifikanten Unterschied der
linksventrikulären Kontraktion in Ruhe und hohen Belastungen.
Wir haben also durch den Stresstest keine signifikante Ischämie, die sich durch eine
signifikante Erhöhung des WMSI unter Belastung zeigen würde, provoziert.
WMSI
Der Wall-Motion-Score-Index (WMSI) postoperativ in Ruhe versus Stress
Abb.12: Wall- Motions- Scores (WMSI) gemittelt über alle Patienten und alle
16 Segmente
des linken Ventrikels (LV) angegeben sind die Mittelwerte (MW)
1,6
und die Vertrauensbereiche von 95 %.
]
1, 4
]
In toto über die Zeit lag der WMSI bei 1,38 ± 0,07 und das bedeutet
1, 2
eine insgesamt nur leicht- bis mittelgradige Kontraktionsstörung
während der Belastung.
1
Stress
Ruhe
Belastungsstufe
5
3.3. Quantitative Messergebnisse der linksventrikulären Funktion
3.3.1. Mit Color- Mode Doppler werden mittels Dopplertechnik die
Bewegungsgeschwindigkeiten des Myokards mit hoher zeitlicher und
räumlicher Auflösung dargestellt.
Angegeben in Klammern sind der Mittelwert und der Standardfehler der
Spitzengeschwindigkeiten (Peak) mit einem Vertrauensbereich von
S [cm/s]
95 % der Werte S, E und A aller Patienten in allen drei Kammerblicken.
Die systolische Maximalgeschwindigkeit S postoperativ in Ruhe versus
Stress
Abb.13: Mittelwert und 95 % Vertrauensbereich für die systolische
Spitzengeschwindigkeit S: in den zwei Stufen postoperativ.
Signifikanzen mit p< 0,05 sind dargestellt (
).
Für S lag postoperativ in Ruhe und unter Belastung bei 0,24 ± 0,03 cm/s.
0,3
]
6
Von Ruhe nach Belastung fällt eine signifikante Erhöhung von Peak S auf. D. h.,
die systolische Spitzengeschwindigkeit stieg von Ruhe bis zur vollen Belastung
signifikant an. (0.18 cm/s ± 0,03 vs. 0.3 cm/s ± 0,04). Zudem stiegen insgesamt
von Ruhe auf Belastung sowohl die Minimal- als auch die Maximalwerte der
E [cm/s]
Standardabweichung für S an.
Die Spitzengeschwindigkeit der frühdiastolischen Füllungsperiode (E) in
Ruhe und Belastung
Abb.15: Mittelwert und 95 % Vertrauensbereich für die schnelle frühdiastolische
Füllungsperiode E. Das Signifikanzniveau mit p< 0,05 ist dargestellt (
).
0
Von Ruhe nach Belastung fällt eine signifikante Erhöhung bzw. Negativierung von
]
Peak E auf (0,05 cm/s ± 0,03
vs. -0,17 cm/s ± 0,04), d.h., die
Spitzengeschwindigkeiten der diastolischen Füllungsperiode nahmen
A [cm/s]
postoperativ unter maximalem Stress signifikant zu.
Die Spitzengeschwindigkeiten der Vorhofkontraktion A unter Belastungsstufe
Ruhe und Peak.
]
Abb.16: Mittelwerte und 95 % Vertrauensbereich für die Spitzengeschwindigkeit
-0,2
0,1
der Vorhofkontraktion
A. Signifikanz mit p< 0,05 ist dargestellt (
).
Stress
Ruhe
Belastungsstufe
]
0
Im Vergleich der MW von A in Ruhe und unter Belastung zeigte sich eine signifikante
Erhöhung d. h. die Spitzengeschwindigkeiten der durch die Vorhofkontraktion
ausgelösten diastolischen Füllungsperiode nahm unter maximalem Stress signifikant
zu (-0,12 cm/s ± 0,04 vs. 0,006 cm/s ± 0,04).
-0,1
]
7
-0,2
3.3.2. Ejektionsfraktionen (EF) und linksventrikuläre Endvolumina
postoperativ unter Ruhe und Stress aus allen drei Kammerblicken
Nach postoperativer Messung der linksventrikulären systolischen Endvolumina (LVVS
[ml]) und der diastolischen Endvolumina (LVVD [ml]) mittels der Color Kinesis
Einstellung unter Color M-Mode haben wir mit Centerline- Methode die
linksventrikulären Ejektionsfraktionen (EF) bestimmt.
Die beiden Volumenparameter wurden von uns zuerst in Ruhe und dann unter
Stress gemessen. Die Mittelwerte (MW) und Standardabweichungen des MW sind in
Klammern angegeben. Als Referenzbereich für EF gilt 45-60 %.
Linksventrikuläre endsystolische Volumen (LVVS) aller Patienten in
Ruhe und Stress
8
L
Abb.17: Mittelwerte und 95 % Vertrauensbereich der linksventrikulären
endsystolischen
Volumina (LVVS) aller Patienten in Ruhe und in Stress
70
Signifikanz: p<0,5
]
65
Signifikant war das Abnehmen der endsystolischen Endvolumina von Ruhe nach
60
Stress (66,1 ml ± 3,5 vs. 56 ml ± 3,4), was auf eine stressbedingte „Ökonomisierung“
der systolischen Funktion durch Kontraktilitätssteigerung schließen lässt.
]
55
50
LVVD [ml]
Mittelwerte und 95 % Vertrauensbereich der linksventrikulären
Stress
Ruhe (LVVD) aller Patienten
enddiastolischen Volumina
in Ruhe und in Stress
Belastungsstufe
postoperativ.
Abb.18: Mittelwerte und 95 % Vertrauensbereich der linksventrikulären
enddiastolischen
Volumina (LVVD). Signifikanz p<0.001:
140
Deutlich und hochsignifikant war die Verringerung der linksventrikulären
enddiastolischen Volumina (LVVD) von Ruhe nach Stress.
130
(126,7 ml ± 5,8 > 95,3 ml ± ]4,9). D. h., die enddiastolischen Volumina nahmen
unter Belastung hoch signifikant gegenüber in Ruhe ab, was auf ein
120
augmentiertes
Füllverhalten unter Stress schließen lässt.
Vergleich
110 der Ejektionsfraktionen (EF) in Ruhe gegenüber Stress
100
EF
[%]
postoperativ
Abb.19: EF= Ejektionsfraktion [%]. Die errechneten MW und 95 %.
]
Vertrauensbereiche aller 30 Patienten in Ruhe und in Stress.
90
9
5
0
Der MW insgesamt in Ruhe und Stress ergab eine EF von 47,1 % ± 0,9 und lag
somit knapp innerhalb des physiologischen Referenzbereiches von 45-60 %. Zwar
nahm die EF im Vergleich von Ruhe (48,8 % ± 1,3) zu Stress (45,4 % ± 1,3) ab,
jedoch im Mittel nicht so viel wie die linksventrikulären Volumina.
3.3.3 Pulsed- Doppler TDI
Durch die Pulsed- Doppler Methode haben wir die Kontraktilität der
regionalen und damit vorwiegend zirkumferentiellen Myokardfasern bei den
Patienten in Rest- und Peakstress gemessen.
Die digitalen Messungen der Dopplerkurven in Ruhe und Stress in den drei
Kammerblicken ergaben maximale (peak) Geschwindigkeiten aller basalen und
mittleren Segmente des linken Ventrikels LV in Systole (S) und Diastole über
einen kompletten Herzzyklus, also gemessen zwischen Loop 1 und 2:
1.) S [cm/s], die größte systolische Geschwindigkeit, d. h. die peaksystolische
Geschwindigkeit S des LV in Ruhe und Stress,
E [cm/s], die größte Geschwindigkeit der frühdiastolischen Relaxation des LV
Außerdem bestimmten wir:
2.) Veränderungen zwischen diesen Punkten:
dv1 [0.001/s] Differenz der Geschwindigkeiten in den Punkten E und S
dt1 [0.001/s] Zeitdifferenz zwischen Peak E und Peak S
dv2 [0.001/s] Geschwindigkeitsdifferenz der frühdiastolischen Relaxation von
Peak S nach Peak E
dt2 [0.001/2s] Zeitdifferenz zwischen den Messpunkten S und E:
Ad 1.) Die Beschleunigung der systolischen Kontraktion
Peaksystolische regionale zirkumferentielle Geschwindigkeit (S), gemittelt
über alle basalen und mittleren linksventrikulären Segmente in Ruhe und
S
[cm/s]
Stress
Abb.20a: Das Diagramm zeigt S, die größte Geschwindigkeit des linken
Ventrikels, mit Mittelwert und dem 95 % Vertrauensbereich.
Das Signifikanzniveau ist p< 0,001.
]
0,
3
Von Ruhe nach Belastung stieg die peaksystolische Geschwindigkeit S signifikant
an (3,3 cm/s ± 0,07 vs. 3,6 cm/s ± 0,07). Peaksystolische regionale
zirkumferentielle Geschwindigkeit, gemittelt über basale und mittlere
0,
linksventrikuläre
Segmente, zeigte einen hochsignifikanten Anstieg von Ruhe
2
]
E [cm/s]
nach Stress.
Vergleich von frühdiastolischer Relaxationsgeschwindigkeit E in Ruhe und
bei Belastung
0,
1
Abb.20 b: Das Diagramm zeigt die MW und 95 % Vertrauensbereiche für E in
Ruh
Stres
Ruhe und Belastung. Das Signifikanzniveau lautet p< 0,001:
e
s
Belastungsstuf
e
11
-3
]
Der MW der frühdiastolischen Relaxations- Geschwindigkeit E des linken
Ventrikels stieg von Ruhe nach Belastung hochsignifikant an
dv1 [0.001/s]
(-3, 1 cm/s ± 0, 1 vs. -3, 8 cm/s ± 0,17).
ad 2.)
dv1, die Differenz der Geschwindigkeiten von frühdiastolischem E nach S
unter Ruhe und Belastung gemittelt aus beiden Loops
Abb.21: Das Diagramm zeigt die MW und 95 % Vertrauensbereiche dv1, die
Geschwindigkeit zwischen E und S. Signifikanzniveau p< 0,001:
90
Von Ruhe nach Belastung wird die Differenz der linksventrikulären
]
dt1 [0,001/s]
Geschwindigkeiten von frühdiastolischem E nach peaksystolischem S
hochsignifikant größer (67,2 ms ± 1,7 vs. 87, 7 ms ± 2,2).
dt1, die80Zeitdifferenz von frühdiastolischem E nach peaksystolischem S
wurde von Ruhe nach Stress gemittelt über beide Loops hochsignifikant
kleiner.
Abb.22: Das Diagramm zeigt die MW und 95 % Vertrauensbereiche DS, die
70
Geschwindigkeit zwischen A und S. Das Signifikanzniveau ist p< 0,001.
]
.
190
]
Hochsignifikant war das Absinken der MW aus beiden Loops von dt1 von Ruhe
Stress
nach Belastung
(190,6Ruhe
ms ± 3,1 vs. 144,5 ms ± 3,1).
180
Belastungsstufe
170
12
160
dv2 [0,001/s]
dv2, die Geschwindigkeitsdifferenz der frühdiastolischen Relaxation von S
nach E, nahm hochsignifikant von Ruhe nach Belastung zu.
Abb.23: Das Diagramm zeigt die MW und 95% Vertrauensbereiche von dv2
gemittelt über beide Loops. Das Signifikanzniveau p< 0,001
dt2 [0,001/s]
Hoch signifikant
war der MW-Anstieg der Geschwindigkeitsdifferenzen
90
der frühdiastolischen Relaxation dv2 zwischen Ruhe] und Stress
(72 ms ± 1,33 vs. 88,2 ms ± 1,6).
dt2, die85Zeitdifferenz zwischen peaksystolischem S und E wird unter Stress
hochsignifikant kleiner.
80
Abb.24: Das Diagramm zeigt die MW und 95 % Vertrauensbereiche von dt-2
gemittelt
75aus Werten beider Loops mit p< 0,001:
300
]
]
Die aus beiden Loops gemittelten
Zeitdifferenzen zwischen peaksystolischem S
und E (dt2)
70 aller Patienten wurden von Ruhe nach Stress hochsignifikant kleiner
(297,9 ms
± 2,6 vs. 241,4ms ± 2,2).
280
Ruhe
Stress
Belastungsstufe
3.4. Klinischchemische Daten
260
3.4.1. Laborergebnisse Kontrollgruppe
]
240
Wir haben bei der statistischen Auswertung Vertrauensbereiche von 95 % für den
Mittelwert angenommen,
bei der Stressgruppe sowie
bei der Kontrolle.
Ruhe
Stress
Belastungsstufe
Signifikanzen sind mit verschiedenen Pfeilen gekennzeichnet:
13
p < 0.05
p < 0.001
Bei den Erläuterungen ist der erste Wert der Mittelwert (MW), der nachfolgende
der Standardfehler.
Interleukin 1-ß wird nicht aufgeführt, da bei bis auf zwei Messungen alle Werte
CK (U/l)
unterhalb des Messminimums von 5 µg/l lagen. Signifikanzen lagen dort ergo
nicht vor.
Abb.25: Die MW und 95% Vertrauensbereiche von CK
Die Mittelwerte der CK in der Kontrollgruppe waren höher als das
400
Referenzmaximum
von 80 U/l. Sie fielen innerhalb von 48 h von 300,3 U/l ± 83,1
bis zur vierten Blutentnahme (132,5 U/l ± 46,5) stetig ab. Das Absinken der
Mittelwerte
war nicht] signifikant. ]
300
Die hohen Mittelwerte resultierten auch aus den Werten eines Patienten mit
CK-MB (U/l)
] CKMB.
gesamt CK- Werten > 2000 bei physiologischer
200
100
]
0
Abb.26: die MW und
von CKMB 48h
3h 95 % Vertrauensbereiche
6h
24h
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
10
]
7,5
14
]
5
]
Bei der CKMB lag der Mittelwert insgesamt bei 5,4 U/l ± 0,6. Die Tendenz der
einzelnen MW war fallend in den 48 h Signifikant fiel der MW von 7,8 U/l ± 1,6 zu
CK-MB %
Anfang auf 2,5 U/l ± 0,7 nach 48 h.
Zwischen 2.BE und 4.BE sank der MW von CKMB signifikant ab
(6,2 U/l ± 1,3 vs. 2,5 U/l ± 0,7).
Abb.27: Die MW und 95% Vertrauensbereiche von CKMB %
3
Der maximale
Wert des Referenzbereiches des rechnerisch ermittelten, klinisch-
chemischen Wertes der CKMB % beträgt 6 %. Alle Mittelwerte der vier
]
Blutentnahmen lagen unterhalb 6 %. Der höchste Einzelwert war 12 % bei einem
Patienten
2 bei Versuchsbeginn.
Troponin I (µg/l)
Der MW fiel von der ersten BE (2,5
% ± 0,5) ]hochsignifikant bis nach 48 h ab
]
(0,5% ± 0,15).
Auch das Absinken zw. 2. (1,5 % ± 0,4) und 4. BE (0,6 % ± 0,16) war
1
hochsignifikant.
]
Es fiel ein stetiges Absinken des prozentualen Anteils der MB
der Kreatininkinase
über der Zeit von 48 h auf, mit hochsignifikantem Absinken auch zwischen dritter
0
und vierter BE (1,6 % ± 0,4 > 0,6 % ± 0,16).
Abb.28: Die MW und 95 % Vertrauensbereiche von Troponin I
3
3h
6h
24h
48h
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
Der Referenzbereich von Troponin I des Labors beträgt 0- 1,5 g/l. Insgesamt lag
der MW innerhalb des Referenzbereiches (1,33 g/l ± 0,2).
Die ersten beiden BE lagen im Mittel höher als 1,5 g/l (2 g/l± 0,5; 1,6 g/l±
2
]
0,32). Insgesamt fiel die mittlere Konzentration von Beginn (1.BE) 2 g/l ± 0,5
signifikant auf 0,7 g/l ± 0,2 (4.BE)
ab. Zwischen der 2.BE (2 g/l ± 0,5) und der
]
letzten BE (0,7 g/l ± 0,2) imponierte eine signifikante Abnahme.
]
1
]
15
0
M
Abb.29: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von Myoglobin
IL-2 Rezeptor (kU/l)
Der Referenzbereich des Myoglobins liegt zwischen 11 und 90 g/l.
Insgesamt lag der MW von Myoglobin bei der Kontrolle höher bei 130,3 g/l ± 16.
Die ersten 24 h lagen die MW alle über dem Bereich, fielen aber stetig innerhalb
von 48200
h von 180,1 g/l ± 37,8 signifikant auf einen MW von 66,7 g/l ± 14,8 ab.
]
Die geringeren Werte von der 2.BE (161,1 g/l ± 39,7) bis zur 4. BE
]
(66,7 g/l ± 14,8) wurden hoch signifikant erreicht.
]
100
]
Abb.30: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von IL-2 Rezeptor
900
0
IL2- Rezeptor hat einen Referenzbereich von 160- 635 kU/l, dieser wurde im
3h
IL-6 (ng/l)
Mittel bei allen vier BE überschritten: (741,9 kU/l ± 73,5; 754,8 ± 71,6;
6h
48h
24h
735,8 800
kU/l ± 71,8 und 711,3 kU/l ± 74,8). Insgesamt ergab das einen MW von 736
postoperativ
kU/l ± 36. Es gabBlutentnahmezeitpunkte
keine signifikanten Veränderungen
im Verlauf von 48 h.
]
]
]
]
700
Abb.31: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von IL-6
120
600
IL-8 (µg/l)
Bei Interleukin 6 liegt der obere Wert des Referenzbereiches bei 14 ng/l. Die MW
lagen zwischen 69,3 ng/l ± 27,3 bei der 1. BE und 28,3 ng/l ± 8,2 bei der 4.BE;
80 war der MW 45 ng/l ± 9,1.
insgesamt
3h
6h
]
24h
48h
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
]
] von IL-8
Abb.32:40die MW und 95% Vertrauensbereiche
]
75
0
16
50
]
TNF- alpha (ng/l)
Bei Interleukin 8 war der MW und Vertrauensbereich der 1. BE (39,9 g/l ± 25)
deutlich höher als bei den späteren Zeitpunkten (21,7 g/l ± 7,9; 18,9 g/l ± 4,8;
18,3 g/l ± 5,3).
Insgesamt fanden wir einen MW von 24,7 g/l ± 6,8 bei einem klinischchemischen Referenzbereiches bis 70 g/l.
Die MW veränderten sich nicht signifikant in dem Beobachtungszeitraum.
Abb.33: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von TNFDer MW7 von TNF fiel zu Beginn von 6,1 ng/l ± 0,5 auf 5,7 ng/l ± 0,4 nach drei h
und stieg dann nach 24 h wieder an auf 5,9 ng/l ± 0,4 und lag am niedrigsten
nach 48 h mit 5 ng/l ± 0,3.
Insgesamt lag TNF6
]
bei 5,6 ng/l ± 0,2 ohne sich signifikant zu verändern.
]
]
]
5
4
3h
CK (U/l)
3.4.2. Laborergebnisse der Stressgruppe
6h
24h
48h
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
Abb.34: die MW und 95% Vertrauensbereiche von CK
Die CK lag insgesamt bei einem MW von 183,8 U/l ± 26,1 und fiel signifikant von
239,7 U/l ± 58 auf 101,3U/l nach 48 h.
300
Die CK fiel im Mittel von 3h nach Stresstest bis 48 h postinterventionell signifikant
ab.
]
]
200
]
17
]
CKMB (U/l)
Abb.35: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von CKMB
8
Die CKMB betrug insgesamt 4,6 U/l ± 0,5, was deutlich niedriger ist als der obere
Referenzbereichswert
von 6 U/l. Der MW der CKMB fiel hoch signifikant von
]
6
CKMB (%)
Beginn der Messungen (6,1 U/l ±] 3,8) auf 2,4 U/l ± 0,7 nach 48 h.
Signifikant war die Regredienz der CKMB Mittelwertes von der
]
2. BE (5,64 U/l ± 1,1) bis zur letzten BE (2,4 U/l ± 0.7) postinterventionell.
]
2
Abb.36: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von CK (%)
0
3
Troponin I (µg/l)
Die errechnete CKMB
% erreichte
einen MW von
3h
6h insgesamt 24h
48h1,7 % ± 1,4 bei
einem MaximumBlutentnahmezeitpunkte
des Referenzbereichs vonpostoperativ
6%. Wahrend der 48 h stieg der MW
bei keinem Patienten über diesen Wert an. Die Tendenz der MW zu den
]
] nach 48 h. mit dem MW von
beobachteten
Zeitpunkten war eher fallend bis
2
]
0,9 % ± 0,4 der geringste Wert erreicht wurde.
Dieser Abfall von Beginn (2,2 % ± 0,3) bis nach 48 h war signifikant.
1
]
Abb.37: die MW und 95% Vertrauensbereiche von Troponin I
Troponin I lag nach 48 h auf dem geringsten Wert (1,1 µg/l ± 0,5) und innerhalb
07,5
des klinischchemischen Referenzbereiches von 1,5 µg/l.
Die Tendenz insgesamt
war über
48 h von 4,4
µg/l ± 2 zu 48h
Beginn bis
3h
6h
24h
1,1 µg/l ± 0,5 eher fallend, bis auf einen nicht signifikanten Anstieg nach
Blutentnahmezeitpunkte
postoperativ
5
]
]
18
2,5
]
Myoglobin (µg/l)
24 h (4,8 U/l ± 2,1).
IL-2 Rezeptor (kU/l)
Abb.38: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von Myoglobin
Die MW des Myoglobins lagen insgesamt nach 24 h über dem Referenzbereich
von 11-90 µg/l.
200
(91,7 µg/l ± 13,4). ]Signifikant war das Absinken des MW von Beginn
]
183,9 µg/l ± 84,9 bis zu einem Wert
von 65,4µg/l ± 8,3 nach 48 h.
Signifikant war die MW-Abnahme in den letzten 45 h: 2. BE (167,7 µg/l ± 45,2)>
4. BE (65,4 µg/l ± 8,3).
100
]
]
Abb.39: Die MW und 95% Vertrauensbereiche von IL2- Rezeptor
0
Die unteren Werte des Vertrauensbereiches von 95 % (673,6 kU/l) lagen alle an
der oberen Grenze des Referenzbereiches von 160- 635 kU/l.
800
3h
6h
24h
48h
Signifikante Veränderungen gab es keine und bis auf einen Anstieg nach drei
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
Stunden von 711,7 kU/l ± 43,3 auf 715,7 kU/l ± 46 war die Tendenz der MW
fallend (1.BE:
711,7 kU/l ± 43,3 vs. 4.BE 703 kU/l ± 612,2).
750
]
]
700
]
]
650
19
600
Abb.40: die MW und 95% Vertrauensbereiche von IL- 6
IL- 6 lag insgesamt (34,8 ng/l ± 2,2) über dem maximalen Referenzbereich
von 14ng/l. Zu keinem Messzeitpunkt erreichte der MW einen geringeren
Wert als diesen. Es gab einen leichten, nicht signifikanten Anstieg von IL- 6
nach 3 h (44 ng/l ± 5,9) nach einem Ausgangsmittelwert von
44,7 ng/l ± 4,4.
50
Hoch signifikant war die Abnahme des MW von Beginn bis nach 48 h
(44,7 ng/l ± 4,4 bis 20,4 ng/l ± 2).
]
]
Auch der MW zwischen40 2. BE (44,8 ng/l ± 2,1) und 4. BE (20,4 ng/l ± 2)
IL-8 (ng/l)
nahm hoch signifikant ab; der Sprung der MW von IL-6 zwischen der 3. BE
(30,1 ng/l ± 2,9) und der 4.BE war signifikant abfallend.
]
30
Auffallend und signifikant
war der MW-Verlust zwischen 2. und 3.BE
(44,8 ng/l ± 2,1 > 30,1 ng/l ± 2,9).
]
(ng/l)
20
TNF-
Abb.41: die MW und 95% Vertrauensbereiche von IL-8
60
10
Insgesamt gesehen lagen
die MW von IL-8 bei 20,5 ng/l ± 4,1, also innerhalb des
laborchemischen Referenzbereiches < 70ng/l. Die Tendenz war fallend von
3h
24h
6h
32,2 ng/l ± 15,4 zum Zeitpunkt null bis 48 h später (14,2
ng/l ± 1,5), mit einem
40
Blutentnahmezeitpunkte
postoperativ
leichten nicht signifikanten Anstieg zwischen
2. und 3. BE
48h
]
(15,3 ng/l ± 2,7 vs. 20,3 ng/l ± 3,9).
]
20
]
Abb.42: die MW und 95 % Vertrauensbereiche von TNF]
TNF-
0hatte
im Verlauf einen MW von 6,8 ng/l ± 0,27.
8
Die Tendenz war wiederum fallend von der 1.BE (7,18 ng/l ± 0,6) bis zum 48 hWert (6 ng/l ± 0,4), mit einem nicht signifikanten Anstieg nach drei Stunden
(7,2 ng/l ± 0,6 > 7,3
] ng/l ± 0,6).
7
3h
]
6h
24h
48h
Blutentnahmezeitpunkte postoperativ
]
20
6
]
Mittelwert/ Standardabweichung für alle klinisch- chemischen Parameter:
Fallgruppe
CK (U/l)
Kontrollgruppe
183, 83 ± 285,2
233, 71 ± 396,11
CKMB (U/l)
4, 62 ± 5,53
5, 37 ± 6,88
CKMB (%)
1.75 ± 2,14
1, 56 ± 2,03
Troponin I (µg/l) ∗
3,24 ± 8,65
1,34 ± 1,81
Myoglobin (µg/l)
127,16 ± 190.81
130,26 ± 175,79
IL-2-Rezeptor (kU/l)
717,59 ± 243,41
735,96 ± 349,66
IL-6 (ng/l)
34,82 ± 24,42
45,04 ± 99,56
IL-8 (µg/l)
20,51 ± 44,42
24,67 ± 74,11
6,77 ± 2,96
5,64 ± 2,27
5,03 ± 0,37
5,15 ± 1,17
TNF-
(µg/l) ∗
Il-1ß (µg/l)
Tab. 6: Ein * kennzeichnet Signifikanzen mit p< 0.05.
Sum of
Squares
CK (U/l)
df
Mean Square
F
Sig.
Between Groups
Within Groups
Total
CKMB (U/l)
Between Groups
Within Groups
Total
CK-MB%
Between Groups
Within Groups
Total
Troponin I (µg/l)
Between Groups
Within Groups
Total
Myoglobin (µg/l)
Between Groups
Within Groups
Total
21
ANOVA
Abb.42: Anova- Tabelle zum Vergleich der Laborparameter in der Kontroll- und
der Fallgruppe
149250,9
1
149250,938
28350847
238
119121,208
28500098
239
34,580
1
34,580
9266,043
238
38,933
9300,623
239
2,166
1
2,166
1036,233
238
4,354
1038,399
239
215,613
1
215,613
9296,460
238
39,061
9512,073
239
576,600
1
576,600
8009586
238
33653,725
8010163
239
20240,067
1
20240,067
25585782
238
107503,285
25606022
239
6276,105
1
6276,105
1250554
238
5254,430
1256830
239
1039,168
1
1039,168
888313,0
238
3732,407
889352,1
1,253
,264
,888
,347
,497
,481
5,520
,020
,017
,896
,188
,665
1,194
,276
,278
,598
23
4. Diskussion
4.1. Hintergrund
Die Bedeutung der Stressechokardiografie in der Diagnostik der
koronaren Herzkrankheit hat in den letzten Jahren dadurch zugenommen,
dass die koronare Revaskularisierung bei selektierten Patientengruppen
mit reduzierter linksventrikulärer Funktion erst die Funktion verbessert und
damit die Lebensqualität und das Überleben verlängert, wenn man eine
myokardiale Ischämie im Vorfeld diagnostiziert und therapiert.
Im klinischen Alltag können präoperativ gespeicherte Cineloops qualitativ
mit Daten nach operativer Revaskularisierung verglichen werden.
Die Literatur bietet eine Fülle von Studien, die die neue Gewebsdoppler
Methode bei der Stressechokardiografie einsetzen, um linksventrikuläre
Funktion zu untersuchen (s. Abschnitt 1), allerdings findet sich wenig über
unmittelbaren postoperativen Einsatz und die TDI-Methode wurde noch
nicht zusammen mit Schrittmacher Stressecho eingesetzt.
Ziel dieser Studie war es, mit standardisierten und neuen
stressechokardiografischen Methoden, frühzeitig nach Bypassoperation
myokardiale Ischämien zu diagnostizieren bzw. den
Revaskularisierungserfolg zu dokumentieren.
Die dazu standardmäßig erhobenen linksventrikulären Parameter haben
wir quantitativ und quantitativ erhoben, analysiert, und mit von uns neu
definierten Parametern verglichen, um neue echokardiografische
Prediktoren für eine myokardiale Ischämie zu definieren.
1
Ferner wollen wir die junge Methode des Schrittmacherstresstests mittels
begleitender laborchemischer Serienbestimmungen auf die
Durchführbarkeit direkt postoperativ überprüfen. Bestehende
inflammatorische Marker im Serum wollten wir bestimmen und mit Neuen
vergleichen, um neue Prediktoren für eine myokardiale Ischämie zu
definieren.
4.2. Diskussion zu Material und Methode
Insgesamt willigten alle Patienten in die Untersuchungen ein. Es musste
zudem kein Abbruch der Stresstests verzeichnet werden. Die Phasen der
Belastung während der Untersuchung wurden von den Patienten nicht als
unkontrollierbar negativ oder unangenehm empfunden.
Da insgesamt die Belastungsdauer dank der Möglichkeit der digitalen
Speicherung sehr kurz gehalten werden konnte, musste keine
Untersuchung aufgrund von klinischen Abbruchkriterien terminiert werden.
Wie in unserer Versuchsanordnung kann der Revaskularisierungserfolg
nach aortokoronarer Bypassoperation direkt, digital und quantitativ
ermittelt werden.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass Gewebe-dopplerechokardiografie sehr
gut direkt am Patientenbett in der Intensivstation einsetzbar ist, auch kurz
nach der Operation ohne Komplikationen gut toleriert wird, den Ruhe vom
Stresszustand der linksventrikulären Funktion unterscheiden kann, und
damit zur postoperativen Ischämiediagnostik beiträgt.
4.3. Diskussion der qualitativen Ergebnisse
4.3.1. Der Wall- Motion- Score- Index postoperativ
Grundlage ist die Empfehlung der American Society of Echocardiography
(81).
In der Literaturrecherche zeigte sich, dass eine Bestimmung des WMSI
postoperativ nach operativer Revaskularisierung noch nicht
wissenschaftlich beschrieben wurde.
Hier äußert Schiller in seiner Zusammenfassung, dass eine Tissue
Doppler Imaging (TDI)- Darstellung in der quantitativen
Volumenbestimmung des linken Ventrikels eine größere Genauigkeit
liefern könne. Daten über postoperativ, qualitativ erhobene regionale
Wandbewegungen des linken Ventrikels mittels TDIStressechokardiografie finden sich nicht. Dabei ist die Erhebung und
Speicherung schnell und reproduzierbar. Die qualitativen Daten können
dank der Möglichkeit der digitalen Speicherung von mehreren
Untersuchern zu jedem Zeitpunkt an einem PC ausgewertet werden. So
äußerte Trambaiolo et al 2001 die Notwendigkeit einer Software, die dies
ermögliche (82).
Die Bestimmung des WMSI von Wann et al. wurde bereits 1979
beschrieben (83). Er führte elektiv bei 28 Patienten eine Fahrradergometer- Stressechokardiografie durch zur Untersuchung von
ischämischen myokardialen Arealen. Von den 20 Probanden zeigte die
Hälfte signifikante Dyskinesie unter Stressbedingungen.
In unserer Studie konnte keine signifikante Erhöhung des WMSI während
des Stresstestes nachgewiesen werden. Die maximalen Werte der
Standardabweichungen zeigen weniger Kontraktionsstörungen unter
Stress als in Ruhe.
4.4 Diskussion der quantitativen Parameter
4.4.1. Mit Color-Mode Doppler werden mittels Dopplertechnik und
Color Kinesis die Bewegungsgeschwindigkeiten des Myokards mit
hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung visualisiert.
Mit der Centerline- Methode und Color Kinesis ist es möglich, im ColorMode Doppler Verfahren die Kontraktilität der longitudinalen
Myokardfasern über einen kompletten Herzzyklus in kurzer Zeit und
reproduzierbar mit einer hohen Erfolgsquote zu quantifizieren. Es ist
möglich mit dieser Methode im intensivmedizinischen Bereich der
postoperativen Versorgung von Patienten serielle Untersuchungen
durchzuführen (84).
Mit der Color- M- Mode Darstellung kann Geschwindigkeit, Zeit und Raum
der linksventrikulären Funktionen quantifiziert werden. Es ist möglich,
durch Color Kinesis das Endokard genauer zu identifizieren. Das
Endokard kann so auf seiner gesamten Länge markiert werden. So kann
das Füllverhalten des linken Ventrikels noch genauer bestimmt werden
(85). Trotz der Notwendigkeit eines Personal Computers und der digitalen
Software ist es möglich, in kurzer Zeit mittels der CMM intrakavitäre
Messungen des linken Ventrikels durchzuführen.
Bisher nicht möglich ist die Erfassung der Wanddickenzunahme, da dafür
eine zusätzliche Epikarderkennung erfolgen müsste.
4.4.2. Neue Methoden zur Quantifizierung der linksventrikulären
Globalfunktion
4.4.2.1. Mit CMM kann unter Color-Mode-Doppler durch
Volumenbestimmung die Ejektionsfraktion errechnet werden.
Trambaiolo beschreibt erstmalig die Möglichkeit der quantitativen
Messung der regionalen zirkumferentiellen und longitudinalen Kontraktilität
durch Bestimmung der endsystolischen und enddiastolischen Volumina.
Damals erfolgte die Berechnung der linksventrikulären Ejektionsfraktionen
aus den ermittelten Volumina anhand einer Formel noch manuell. Der
rechnerische Zeitaufwand rechtfertigte nicht den Einsatz in einer Klinik der
Maximalversorgung (82).
Bedingung ist damals wie heute die Erfassung der linksventrikulären
Konturen anhand der digital gespeicherten M- mode Bilder aus allen drei
Kammerblicken. Die hieraus resultierenden Volumina werden heute von
der EchoPac Software offline errechnet. Als Berechnungsmethode wurde
die biplane Scheibchensummationsmethode (4- und 2-Kammerblick) nach
Simpson verwendet (81). Darauf basierend wurde mithilfe des Programms
die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) berechnet. Obwohl in dem
Programm EchoPac grundsätzlich die Möglichkeit zur automatischen
Konturfindung besteht, wurde wegen ihrer z. T. erheblichen
Ungenauigkeit, auf die Verwendung dieser Methode verzichtet und statt
dessen auf die manuelle Konturfindung zurückgegriffen. Dies bedeutete
zwar einen erheblichen Mehraufwand, war jedoch im Hinblick auf
ausreichende Exaktheit nicht zu umgehen.
Es entstehen in der Echokardiografie keine Summationsartefakte, da die
Daten zur Berechnung der endsystolischen und enddiastolischen
Volumina im Gegensatz z. B. bei der Radionuklid-Ventrikulografie aus
einem einzigen Herzzyklus gewonnen werden können. Zusätzlich können
Bewegungs- und Atmungsartefakte z. B. durch Anpassung der
Schallposition ausgeglichen werden.
Bei unseren Messungen der enddiastolischen und endsystolischen
Volumina zeigte sich eine zu erwartende Verminderung unter
Stressbedingungen. Konsekutiv fiel jedoch die Ejektionsfraktion (EF)
ebenfalls unter Belastung ab. Andere Studien zeigen jedoch eine
Zunahme der EF, z. B. unter Dobutamin-Stress (81). Ein Grund dafür sind
die unterschiedlichen Stressmodalitäten. Bei der Schrittmacher stressechokardiografie wird eine chronotrope Belastung ausgeübt.
Dobutamin hingegen induziert eine Steigerung der Inotropie am Myokard.
Die Ausgangsvolumina in Ruhe liegen in unserem Probandengut sowohl
enddiastolisch als auch endsystolisch über den Werten gesunder
Patienten (83). Grund dafür ist die koronare Herzkrankheit, die in unseren
Probanden die dominierende Ausgangsvariable darstellte.
In unserer Studie konnten wir auch zeigen, dass unter Stressbedingungen
die Ejektionsfraktion signifikant abfällt, ohne den physiologischen
Referenzbereich zu unterschreiten.
Wir haben also keine signifikante Kontraktionsstörung durch den
Stresstest provoziert.
4.4.3. Pulsed- Doppler TDI
Die postoperative Kontraktionsfähigkeit der longitudinalen
Myokardfasern
Um die Kontraktionsfähigkeit der longitudinalen Myokardfasern suffizienter
beurteilen zu können, haben wir aus alle basalen und mittleren
Abschnitten der linken Ventrikel die Mittelwerte zu den
Spitzengeschwindigkeiten und den sie verbindenden Zeitintervallen
errechnet. Durch die digitale Speicherung kann die Kontraktionsfähigkeit
der longitudinalen Myokardfasern zu jeder Zeit nach dem Stresstest
ermittelt werden.
Es findet sich in der Sekundärliteratur keine Studie, die diese Methode bei
der Schrittmacher-Stressechokardiografie postoperativ nutzte.
A, die Spitzengeschwindigkeit der Wandbewegung während der
Vorhofkontraktion in später Diastole ist aufgrund der Verflachung mit der
negativen E- Welle verschmolzen und wurde so nicht bestimmt.
Die diastolische Spitzengeschwindigkeit in der frühen Relaxationsphase,
oder „E“, wurde wie der peaksystolische Parameter S in der Literatur bei
elektivem Stresstest quantifiziert.
Studien, die auf Pulsed- Doppler mit TDI aufbauen, bestimmen die
absoluten Spitzengeschwindigkeiten S und E, sowie die
Geschwindigkeiten zwischen diesen Parametern: dt und dv. Jedoch
werden die Geschwindigkeiten in der Dopplerkurve nur vom Maximalwert
bis zur Baseline gemessen.
M. a. Garcia- Fernandez beschreibt 1998 die Möglichkeit mittels PulseDoppler TDI E dezidiert zu bestimmen (86).
Durch das Verflachen von A bestimmte er als Parameter für die
linksventrikuläre diastolische Funktion die isovulämische Relaxationszeit
IVRT. Weitere Studien führen jedoch diesen Parameter nicht.
Das Errechnen einer E/A Ratio ist ebenfalls nicht der Standard, da E und
A vor allem in höheren Belastungsstufen nicht zu differenzieren sind.
Skarvan et al. haben 2003 perioperativ während einer ACVB-Operation
bei 42 Patienten eine signifikante Zunahme der peaksystolischen
Geschwindigkeit S (von 4.2 zu 5.7 cm/s) und eine Abnahme der
spätdiastolischen Füllungsgeschwindigkeit (von 3.5 zu 6.0 cm/s)
verzeichnet (87).
Auch E zeigt bei uns eine hochsignifikante Abnahme der spätdiastolischen
Relaxationsgeschwindigkeit -3,1 cm/s ± 0,1 auf -3,8 cm/s ± 0,17.
Die Autoren resümieren, dass TDI-Doppler perioperativ zusätzlich zum 2D
Image quantitative Informationen bezüglich regionaler und globaler
linksventrikulärer Funktion liefern kann. Zudem konnten sie eine
Verbesserung der myokardialen Spitzengeschwindigkeiten in Systole und
Diastole bereits perioperativ beschreiben.
Die peaksystolischen Geschwindigkeit S wurde von Hedman et al im
followup zur Bestimmung der Kontraktionsfähigkeit des linken Ventrikels
im Stresstest verwendet (88). Er quantifizierte S mit TDI drei und 12
Monate nach ACVB-Operation unter Belastung mit Dobutamin.
Es zeigt sich eine hochsignifikante Verbesserung des systolischen
(S: 6.5+/- 1.3 vs. 9.3+/- 2.8 cm/s, p< 0.001) und des frühdiastolischen
Parameters A (8.1+/-1.8 cm/s vs. 10.3+/- 2.2 cm/s, p<0.001) drei Monate
postoperativ.
In der Studie von Bountioukos et al. von 2004 zeigten 93 Probanden unter
Dobutamin Stress präoperativ eine signifikante Zunahme der peaksystolischen Geschwindigkeit S: (6.3 +/- 1.9 cm/s vs. 8.5 +/- 2.7 cm/s,
p=0.002). Die Autoren erklären diese Geschwindigkeitszunahme mit einer
kontraktilen Reserve im physiologischen Myokard (89).
4.4.4. Neue quantitative Parameter zur Beurteilung der
linksventrikulären Funktion postoperativ
Um die globale linksventrikuläre Performance postoperativ unter Stress
genauer quantifizieren zu können, haben wir mit Pulsed- Doppler TDI
Veränderungen der Geschwindigkeiten und Zeitintervalle in den
Dopplerverläufen eines kompletten Herzzyklus definiert und quantifiziert.
Mit TDI war es optimal möglich das Endokard optisch exakt zu definieren.
Die Dopplerkurven zeigten einen annährend linearen Verlauf.
Aus der Literatur sind keine Messdaten von Geschwindigkeits- oder
Zeitdifferenzen postoperativ mit Schrittmacher Stresstest bekannt.
Nach den Canadian Consensus guidelines beschreibt Yamada et al 2002
die physiologischen Normwerte einer Dezelerationsgeschwindigkeit als
„transmitralen flow velocity“ unter Stress (90). Er bestimmte die
Geschwindigkeit mittels Doppler von Peak-E bis zur Baseline (Nulllinie)
präoperativ.
Giannuzzi et al. beschreibt die Dezelerationszeit der frühdiastolischen
Ventrikelfüllung bis zur Baseline als Marker für den Schweregrad einer
linksventrikulären Dysfunktion (91).
Wir haben zwischen den signifikanten Punkten der Systole (S) und
Diastole (E) die Differenzen in Geschwindigkeit und Zeit gemessen. Um
einen kompletten Herzzyklus erfassen zu können, wurden die Differenzen
in zwei Loops quantifiziert und gemittelt.
Als dv2 und dt2 definierten wir die Geschwindigkeits- bzw.
Zeitintervalldifferenzen von früher Diastole (E) nach Systole (S) der
linksventrikulären Bewegungen aller Patienten in Ruhe und Stress über
einen gesamten Herzzyklus.
Um die Genauigkeit zu erhöhen, haben wir die Dopplerkuren des
Endokards aus allen drei Kammerblicken ausgewertet.
In unseren Messungen nahm die Geschwindigkeitsdifferenz dv2 von S
nach E hochsignifikant unter Stress zu.
Die Zeitdifferenz dt2 wurde indes unter Stress hochsignifikant kleiner.
Um die diastolische Funktion näher quantifizieren zu können, haben wir
mit dv1 und dt1 die Geschwindigkeits- bzw. Zeitdifferenz von E nach S
gemessen.
Unter Stress wird die Differenz der Geschwindigkeiten dv1 zwischen den
Punkten E und S hochsignifikant größer.
Die Zeitdifferenz dt1 von E nach S wird unter Stress hochsignifikant
kleiner.
Diese von uns beobachtete Abnahme der Beschleunigung der Relaxation
unter Stress kann möglicherweise auf noch vorhandenes „Stunning“ oder
Steifheit (Stiffness) des Myokardiums als Folge der myokardialen
Revaskularisierung hinweisen, was etwa mit postoperativem
Myokardödem (Reperfusion injury) erklärt werden kann.
.
Die Steigung der Geschwindigkeitskurven im linearen Bereich gibt als
Quotient aus dv und dt ein Mass der Beschleunigung.
Wir stellen fest, dass die Steigung der Dopplerkurve im linearen Bereich
als Quotient aus Geschwindigkeitsdifferenz und Zeitdifferenz ein Mass der
Beschleunigung ergibt.
Jede Beschleunigung steht in funktionalem Zusammenhang zu der
zugehörigen myokardialen Kraft.
Die Kraft steht wiederum in Relation zu den Versuchsbedingungen (Ruhe
vs. Belastung) bzw. zu der zu befördernden/ zu beschleunigenden
Blutmenge des Herzens und zur Beschaffenheit des Kreislaufes.
Die gemessene Beschleunigung korreliert also mit der linksventrikulären
Globalfunktion.
4.5. Diskussion der Laborparameter beider Gruppen
4.5.1. Kreatinkinase (CK), CKMB
Die Kreatinkinase (CK) gilt als Goldstandard in der laborchemischen
myokardialen Ischämiediagnostik. Die HWZ beträgt für die CK und CK-MB
12 Stunden, die Maximalwerte werden nach ungefähr 20 Stunden
gemessen.
Als Marker einer myokardialen Ischämie hat die diagnostische Sensitivität
und Spezifität der CK-MB in Verbindung mit der Gesamt-CK mit 99 %
bzw. 98 % höchste Qualitätsmerkmale (92).
Zum Ausschluss einer anderen Ursache einer CK-Erhöhung wie z. B.
durch körperliche Aktivität, Skeletttraumata oder intramuskuläre
Injektionen hervorgerufen, wird die CKMB mitbestimmt. Liegt deren Wert
unterhalb des laborchemischen Referenzbereiches von 6 U/l, liegt in 99 %
der Fälle keine myokardiale Ischämie vor.
Die Sensitivität von CKMB steigt in der myokardialen Infarktdiagnostik von
52 % in den ersten 2-4 Stunden nach Ereignis, bis 92% in den ersten 4-6
Stunden an (92).
Die Mittelwerte der CK in unserer Kontrollgruppe waren höher als das
Referenzmaximum von 80 U/l. Sie fielen innerhalb im Verlauf bis zur
vierten Blutentnahme stetig ab
(1.BE: 300,3 U/l ± 83,1 vs. 4.BE: 132,5 U/l ± 46,5).
Die hohen Mittelwerte resultierten aus den Werten eines Patienten mit CKWerten > 2000 bei physiologischer CKMB.
Wir beobachteten in der Kontrollgruppe Mittelwerte über dem
Referenzbereich, die sich durch das operative Trauma erklären lassen.
Bei der CKMB lag der Mittelwert der Kontrollgruppe bei 5,4 U/l ± 0,6.
Die Tendenz der einzelnen MW im Beobachtungszeitraum war fallend.
In der Stressgruppe lagen die CK-Werte insgesamt bei einem MW von
183,8 U/l ± 26,1 und fielen signifikant von 239,7 U/l ± 58 auf 101,3 U/l
nach 48 Stunden ab. Die CK fiel im Mittel bis 48 Stunden
postinterventionell signifikant ab. Die MW der CKMB lagen in der
Stressgruppe bei 4,6 U/l ± 0,5, was deutlich niedriger war als der obere
Referenzbereichswert von 6 U/l.
Der MW von CKMB sank in unserer Stressgruppe hoch signifikant von
Beginn der Messungen bis nach 48 Stunden ab.
(6,1 U/l ± 3,8) auf 2,4 U/l ± 0,1)
So konnten wir ausschließen, dass wir durch unseren Stresstest eine
Myokardischämie induziert haben.
4.5.2. Troponin I
Troponin I ist ein myofibrilläres Protein des Myokards und wird im
Gegensatz von CK-MB im Skelettmuskel nicht exprimiert. Es ist zudem
deutlich länger als CK- MB im Serum erhöht nachweisbar (Anstieg nach
4-6 Stunden, Halbwertzeit 15-17 Stunden) und eignet sich so besser zur
Risikobeurteilung einer myokardialen Ischämie.
Paparella et al beschreiben Troponin I als spezifischen Marker einer
myokardialen Nekrose auch postoperativ nach Bypassoperation. Ein
postoperativer Anstieg wurde nach zwei Jahren in einer follow- up
Untersuchung erneut kontrolliert. So wird ein Anstieg von Troponin I direkt
postoperativ als Marker für eine myokardiale Ischämie beschrieben,
jedoch könne daraus keine prognostische Aussage für den weiteren
Verlauf getroffen werden. Die kardiale Spezifität ist bei Troponin I deutlich
höher als bei CKMB (93). In der Studie von Noora et al. wurde 50
Patienten nach Bypassoperation und intraoperativ komplikationslosem
Verlauf, laborchemisch untersucht. Troponin I war im postoperativen
Verlauf gemessen worden (7, 14, 18, 30 und 48 Stunden).
War durch EKG und CKMB Bestimmung ein ischämisches Ereignis
ausgeschlossen worden, stiegen die Troponin I Werte postoperativ auf
Werte um 21
im Mittel an. Bei Nachweis einer Ischämie reagierte in
der Studie Troponin I sogar mit Mittelwerten um 47
(94).
In unserer Kontrollgruppe lag bei einem Referenzbereich 0-1,5
der
MW von Troponin bei allen Patienten im untersuchten Zeitraum innerhalb
dies Bereiches (1,33
± 0,2). Der MW von Troponin I im Serum
fiel bei der Kontrollgruppe innerhalb von 24 Stunden signifikant ab.
In unserer Stressgruppe lagen die MW der beiden ersten Blutentnahmen
höher als in der Kontrollgruppe (4,4 µg/l ± 2 versus 2
± 0,5) fallen aber
innerhalb von 48 Stunden im Mittel unter den oberen Referenzwert von
1.5
Nach dem Stresstest stieg der MW in der Stressgruppe nur diskret und
nicht signifikant nach 6 Stunden an (1.BE: 4,4µg/l ± 2- nach 6 Stunden:
4,8 U/l ± 2,1). Das heißt, der Stresstest war postoperativ nicht schädlich.
Noora et al. beschrieben einen Peak von Troponin I im Serum 7 Stunden
nach dem ischämischen Ereignis (94). Im Vergleich seiner beiden
Gruppen zeigte sich kein signifikanter Anstieg von Troponin I postoperativ.
Nach 48 Stunden lag der MW bei unseren Gruppen im Referenzbereich,
d. h., es wurde postoperativ keine myokardiale Ischämie bei der
Bestimmung von Troponin I gemessen. Die operative Revaskularisierung
war also in unseren beiden Gruppen erfolgreich.
4.5.3. Myoglobin, ein Standardmarker der Ischämiediagnostik
Myoglobin ist ein kleines (17.8 kDa) Sauerstoff transportierendes Protein,
welches schnell in die Zirkulation abgegeben werden kann und als erster
Marker nach einem ischämischen Ereignis am Myokard ansteigt. Es wird
rasch renal eliminiert, sodass seine Werte innerhalb von 16-36 Stunden
wieder im Referenzbereich liegen. Myoglobin ist der beste Marker zur
Erfolgskontrolle einer Reperfusion, jedoch ist es nicht kardiospezifisch
(95). Serienmessungen können allerdings die geringe kardiologische
Spezifität erhöhen. Der Referenzbereich des Myoglobins liegt zwischen 11
und 90 g/l.
In unserer Kontrollgruppe wurde postoperativ ein MW von 130,3 g/l ± 16
gemessen. Die ersten 24 h lagen die MW alle über dem Bereich. Nach 48
Stunden fielen die MW von Myoglobin stetig von 180,1 g/l ± 37,8
signifikant auf einen MW von 66,7 g/l ± 14,8 ab. Unsere
Serienuntersuchung mit mehreren Blutentnahmen zeigte also keine
postoperative Ischämie, d. h., die Revaskularisierung war erfolgreich.
In der Stressgruppe lag der 3 Stunden MW postinterventionell unter dem
der Kontrollgruppe (183,9 µg/l ± 84,9) und sank schneller in den
physiologischen Referenzbereich ab (nach 24 h: 91,7 µg/l ± 13,4).
Myoglobin zeigte im Verlauf auch 48 Stunden nach dem Belastungstest
bei keinem der Probanden einen ischämisch bedingten Anstieg.
So konnten wir ausschließen, durch unseren Stresstest eine myokardiale
Ischämie induziert zu haben.
4.5.4. Interleukin 2-Rezeptor (IL-2R)
Erhöhte IL-2R Konzentrationen im Serum finden sich als Marker des
allgemeinen Zustands der Aktivität des Immunsystems und als Ausdruck
des Grades der B- und T-Zell-Aktivierung wieder. Bisher gibt es
Nachweise von IL-2R im Rahmen zahlreicher Erkrankungen, z. B. bei
malignen Pleuraergüssen oder im Rahmen von Autoimmunerkrankungen.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom fand Nijm J et al. einen engen
Zusammenhang zwischen Neutrophilen und Thrombozyten bei der
Induktion proinflammatorischer Aktivität. In der Fallgruppe mit
Koronarsyndrom stieg sowohl der Anteil der neutrophilen Zellen als die
Anzahl der Aggregation mit den Thrombozyten an. Konsekutiv zeigten IL-6
und das C-reaktive Protein einen signifikanten Anstieg, IL-2R blieb im
Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe im Referenzbereich (96).
IL-2R steigt bereits am 1. postoperativen Tag nach herzchirurgischen
Eingriffen im Serum an, wie Lahat et al 1993 zeigen konnten (97). Bei
visceralchirurgischen Operationen fand sich kein signifikanter Anstieg.
Durch den initialen Anstieg nach Bypassoperation von IL2 im Serum wird
das Ausschütten von IL-2R induziert.
Bei allen von Lahat et al. untersuchten Patienten sank der IL-2R Level erst
nach einem Peak am 4. postoperativen Tag ab.
Ebenso konnte die Gruppe von Chu et al 1995 einen postoperativen
Anstieg von IL-2 nach Bypassoperation zeigen. Den gleichzeitigen Abfall
von IL-2R postoperativ erklärt die Gruppe als Autoimmunsuppression.
Blacher et al zeigten einen postoperativen Anstieg nach aortokoronarem
Bypass sowohl von T- als auch von B-Lymphozyten als Folge einer
Erhöhung von lymphozytenaktivierenden Markern im Serum (98).
Die MW von IL-2R lagen postoperativ bei beiden Gruppen höher als der
laborchemische Referenzbereich von 160- 635 kU/l.
Jedoch war die Tendenz aller MW von IL-2R bei beiden Gruppen fallend.
Bei der 2. Blutentnahme (BE) zeigte sich bei beiden Gruppen ein
diskreter, nicht signifikanter Anstieg. Durch die direkt postoperative
immunologische Aktivierung erscheint eine zuverlässige Beurteilung einer
etwaigen myokardialen Ischämie nach Stresstest nicht möglich.
Allerdings verhielt sich der gemittelte IL- 2R Titer in Kontroll- und der
Stressgruppe in Höhe und Verlauf unterschiedslos. Das heißt, Stressecho
verursacht keine zusätzliche myokardiale Ischämie, wie sich beim
Vergleich der untersuchten Patienten mit der Kontrollgruppe zeigte.
Somit ist Stressecho bei frisch operierten Bypasspatienten nicht schädlich.
Zudem war die Revaskularisierung ein Erfolg, da die MW von IL-2R bei
beiden Gruppen insgesamt absinkt.
4.5.5. Interleukin 6, ein neuer inflammatorischer Prediktor?
Das pleiotrope Zytokin Interleukin 6, welches auf T-Zellen als Stimulator
wirkt und die Sekretion von Interleukin 2 steigert, induziert die
Differenzierung und Sekretion von Antikörpern bei B-Zellen.
Zudem stimuliert es die Abgabe immunkompetenter Proteine aus dem
CRP. Zusammen mit IL-1 und TNF–
aktiviert es T-Zellen und hat eine
Kolonien stimulierende Wirkung auf die Stammzellen des
hämatopoetischen Systems (99).
Es ist aufgrund seiner kurzen Induktionszeit von wenigen Minuten ein
Prediktor entzündlicher Prozesse. Die Halbwertzeit von ca. 45 Minuten
erfordert jedoch ein zeitnahes Therapiemonitoring.
Myokardischämie führte z. B. in der Studie von Sharma et al. bei
perioperativen Messungen zu einem signifikanten Anstieg von IL-6 im
Serum (100).
Postoperativ zeigten IL-6, 8 und CK-MB bis zum 5. Tag nach
Bypassoperation in der Studie von Takeda S et al einen signifikanten
Anstieg (101).
In unserer Stressgruppe lag IL-6 insgesamt im Mittel (34,8ng/l ± 2,2) über
dem oberen laborchemischen Referenzbereich von 14ng/l.
Hoch signifikant war die Abnahme des MW von Beginn bis nach 48 h.
(44,7 ng/l ± 4,4 – 20,4 ng/l ± 2).
Bei der Kontrollgruppe lag der MW von Interleukin 6 bei 45 ng/l ± 9,1, also
über dem physiologischen Referenzbereich. Im Verlauf verhielten sich die
MW von IL-6 insgesamt regredient (69,3 ng/l ± 27,3 bis 28,3 ng/l ± 8,2
nach 48 Stunden). Da IL-6 postoperativ insgesamt rückläufig war, lag in
beiden Gruppen keine ischämiebedingte Entzündung postoperativ vor,
d. h., die Bypassoperation war erfolgreich.
IL- 6 sank postinterventionem in der Stressgruppe ab, folglich haben wir
mit der Belastung keine Ischämie ausgelöst.
4.5.6. Interleukin 8
Interleukin-8 ist ein potenter chemotaktischer und aktivierender Faktor für
neutrophile Granulozyten. Aber auch andere Zelltypen wie z.B. Monozyten
und endotheliale Zellen bilden IL-8 als Reaktion verschiedener
inflammatorischer Stimuli.
Erhöhte Konzentrationen von IL-8 und IL-6 wurden auch im
koronarvenösen Blut nach myokardialer Ischämie nachgewiesen (102).
Interleukin-8 besitzt ein großes Spektrum proinflammatorischer
Wirkungen.
Die Bestimmung von IL-8 nach Bypass Operation ist nach Ansicht der
Gruppe Hirai S et al. im Bezug auf die weitere Therapieplanung sinnvoll
(103).
In der Studie von Diegeler et al. wurde der Einfluss verschiedener
Operationsmethoden bei aortokoronarem Bypass auf die Ausschüttung
der inflammatorischer Zytokine IL-8, Il-6 und TNF – untersucht.
Das operative Trauma induziert sowohl bei on- pump als auch beim offpump Verfahren eine inflammatorische Reaktion.
Die Serienbestimmungen von IL- 8 und TNF – ergaben eine signifikante
Erhöhung bis einschließlich zum 6. postoperativen Tag (102).
Wan et al. haben bewiesen, dass IL- 8 lokal im Myokard produziert wird
und eng korreliert mit Troponin I bei inflammatorischer Antwort auf
myokardiale Ischämien ausgeschüttet wird (104).
In unserer Kontrollgruppe lag der MW von IL-8 insgesamt bei
24,7 g/l ± 6,8 bei einem klinisch-chemischen Referenzbereiches bis
70 g/l. Die MW veränderten sich nicht signifikant in dem
Beobachtungszeitraum bei fallender Tendenz.
Postinterventionell zeigte unsere Stressgruppe insgesamt einen MW von
20,5 ng/l ± 4,1, rangierte also innerhalb des laborchemischen
Referenzbereiches von < 70 ng/l. Die Tendenz war insgesamt fallend von
32,2 ng/l ± 15,4 während des Tests bis 48 Std. postinterventionem
(14,2 ng/l ± 1,5).
Da IL-8 postoperativ in beiden Gruppen nicht signifikant anstieg, sondern
tendenziell eher fallend war, ist die operative Revaskularisierung als
erfolgreich zu betrachten.
IL-8 stieg während und nach dem Stresstest nicht signifikant an, d. h., wir
haben keine myokardiale Ischämie durch die Belastung induziert.
4.5.7. TNF-
TNF-
ist ein Glykoprotein, das für inflammatorische Prozesse das
bedeutendste Zytokin darstellt. Verschiedene Zellen wie Monozyten,
Kupferzellen, Lymphozyten Mastzellen und Endothelzellen können, durch
verschiedene Reize wie z. B. Entzündung, Nekrosen oder Ischämie
induziert, TNF-
produzieren.
Zusammen mit anderen Stimulatoren kann TNF-
auch die Produktion
weiterer Cytokine wie z.B. IL-1ß, IL-6 und IL-2 induzieren.
In der Gruppe von Diegeler et al. zeigte TNF-
nach Bypassoperation
einen konstant hohen Level. Die Rezeptoren p55 und p75 zeigten einen
peak 14 Stunden nach Bypassoperation um dann im Verlauf 6 Tage nach
OP noch erhöht zu sein (99).
Sbrana et al. zeigten postoperativ einen Anstieg von TNF- im Serum und
konsekutiver IL-6 Augmentation (105).
Im Gegensatz dazu konnte Westerberg et al. postoperativ keine
signifikanten TNF-
Levelerhöhungen nachweisen (106).
In unserer Kontrollgruppe lag der postoperativ bestimmte MW von TNFinsgesamt bei 5,6 ng/l ± 0,2. Die MW änderten sich im Verlauf nicht mehr
signifikant. Nach 48 h ist der niedrigste MW mit 5 µg/l ± 0,3 erreicht.
In unserer Stressgruppe zeigte sich ein ähnliches Bild: TNF-
hatte
insgesamt einen MW von 6,8 ng/l ± 0,27, lag also im Normbereich.
Die Tendenz war wiederum fallend von der 1.BE (7,18 ng/l ± 0,6) bis zum
48 h - Wert (6 ng/l ± 0,4).
Somit lagen die MW von TNF-
in unseren beiden Gruppen postoperativ
im laborchemischen Referenzbereich < 8.1ng/l. In beiden Gruppen ergab
sich im untersuchten Zeitraum kein signifikanter Anstieg.
Die operative Revaskularisierung war in beiden Gruppen erfolgreich, da
der Ischämiemarker TNFReferenzbereich anstieg.
postoperativ nicht über den physiologischen
Wir haben durch den Stresstest keine myokardiale Ischämie induziert, da
der MW von TNF-
in beiden Gruppen im untersuchten Zeitraum nicht
über dem Referenzbereich lag.
4.5.8. Interleukin – 1 ß (IL-1ß)
Verschiedene Experimente zeigten im Menschen nach einmaliger Gabe
von Endotoxin einen Peak von IL-1ß nach 3-4 Stunden. Die biologische
Halbwertszeit beträgt weniger als eine Stunde. Nach Bypassoperation
steigt aufgrund der systemischen Entzündungsreaktion IL-1ß sofort an
(107). Die Gruppe von Lahat et al. konnte 1992 zeigen, dass IL-1ß unter
der Narkoseeinleitung ansteigt, direkt nach Bypassanlage abfällt,
postoperativ wieder anstieg, um nach sieben Tagen einen Normwert zu
erreichen. Die maximalen Konzentrationen wurden bei ihnen am 1.
postoperativen Tag gemessen (108).
Bei Kalfin et al. zeigten sich bereits 24 Stunden nach Bypassoperation
maximale IL1ß Konzentrationen im Serum, nach 48 Stunden postoperativ
hatten die Werte wieder das Ausgangsniveau erreicht (109).
Am ersten postoperativen Tag waren die IL-1ß Werte bei Steinberg et al
und Lahat et al wieder im Bereich des Ausgangsniveaus (109, 110).
In unserer Studie lag IL-1ß weder in der Kontrollgruppe noch in der
Stressgruppe über dem laborchemischen Referenzwert. Es wurde durch
unseren Stresstest keine Ischämie induziert.
4.6. Schlussfolgerungen
1. Postoperative Schrittmacher-Stressechokardiografie ist durchführbar.
2. Qualitative und quantitative Messungen mittels TDI können in Ruhe und
Stress erhoben werden. Dank digitaler Speicherung können die
erhobenen Daten zu jedem Zeitpunkt analysiert und verglichen werden.
3. Wir haben neue Parameter zur Beurteilung der globalen systolischen
und diastolischen linksventrikulären Funktion untersucht, die sich
gleichermaßen wie die konventionellen Gewebedoppler Messungen
verhielten.
3. Postoperativ zeigte sich in unserem Patientengut keine signifikante
Ischämie bei allen Echoparametern, was auf erfolgreiche
Revaskularisierung schließen lässt.
4. Konventionelle und neue laborchemische Parameter haben keine
zusätzliche ischämische oder inflammatorische Belastung, ausgelöst
durch unseren postoperativen Schrittmacher- Stresstest, gezeigt.
5. Neue linksventrikuläre Parameter zeigen neue Möglichkeiten der
dezidierten Analyse der linksventrikulären Globalfunktion auf:
Die Steigung in den Dopplerkurven ist ein signifikanter Wert für die
Belastung des LV, und deren Aussagekraft sollte durch
Reihenuntersuchungen verifiziert und quantifiziert werden.
Zunächst kann an der Steigung der Dopplerkurve eine qualitative Aussage
über die linksventrikuläre Globalfunktion getroffen werden.
Für einen Untersuchungszeitraum fehlen noch Erkenntnisse, welche
Messpunkte für die optimale Beobachtung eines Patienten die
Aussagekräftigsten sind.
Die Beobachtung eines einzelnen Patienten über einen längeren
Behandlungszeitraum sollte sich demnach auf die Steigungen der
Dopplerkurve konzentrieren. Dabei könnten sich signifikante Ergebnisse
bei unterschiedlichen Krankheitsbildern ergeben.
5. Zusammenfassung
Ist: Die post-Bypass-Ischämiediagnostik stellt eine Herausforderung
dar, die diagnostisch bisher nur unzureichend entwickelt worden ist.
Einführung: In diesen Untersuchungen haben wir deshalb die
Einsatzmöglichkeiten neuer qualitativer und quantitativer Parameter der
Schrittmacher-Stressechokardiografie sowie die Auswirkungen auf
konventionelle und laborchemische Ischämiemarker untersucht.
Hypothese: Unsere Hypothese war, dass SchrittmacherStressechokardiografie direkt postoperativ zur myokardialen
Ischämiediagnostik einsetzbar ist, neue Einsichten in die linksventrikuläre
Hämodynamik bietet, sowie laborchemisch bei konventionellen und neuen
Ischämiemarkern kein zusätzliches Risiko für den Patienten darstellt.
Material und Methoden: Wir haben zweidimensionale und GewebsDoppler Schrittmacheruntersuchungen innerhalb von 48h nach
aortokoronaren Bypassoperationen zur Untersuchung der globalen und
regionalen systolischen und diastolischen linksventrikulären Funktion bei
30 Patienten durchgeführt. Wir quantifizierten sowohl die StandardIschämiemarker als auch potenziell neue Marker bei diesen Patienten als
auch bei einer korrelierten Kontrollgruppe.
Ergebnisse: Wir konnten Schrittmacher-Stressechokardiografie bei allen
Patienten erfolgreich durchführen und mittels herkömmlicher und neuer
quantitativer Gewebsdoppler Parameter die erfolgreiche
Revaskularisierung dokumentieren.
Übereinstimmend mit den echokardiografischen Ergebnissen zeigten die
laborchemischen Marker keine postoperative und keine zusätzliche,
myokardiale Ischämie induziert durch die SchrittmacherStressechokardiografie.
Konklusionen: Dank der neuen Visualisierung der myokardialen Funktion
mit TDI kann auch ohne digitale Speicherung eine sensitive und qualitative
Beurteilung schon während des Stresstests erfolgen. Di
e konventionellen und von uns neu definierten Gewebsdoppler Parameter
erlauben eine direkte, komplette qualitative und quantitative nichtinvasive
postoperative Ischämiediagnostik und wird zudem vom Patienten sehr gut
toleriert.
7.3. Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. R. Moosdorf für die freundliche
Überlassung des Themas und die Möglichkeit in seiner Abteilung
wissenschaftlich zu arbeiten.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. C. M. Breburda, dem früheren
Oberarzt der herzchirurgischen Intensivstation, der das Thema gestellt
und mich betreut hat und mir in Theorie und Praxis bei der Erstellung
dieser Arbeit jederzeit hilfreich zur Seite stand.
Besonders bedanken möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. H. Renz, Leiter
der Abteilung für klinische Chemie und des Zentrallaboratoriums der
Philipps-Universität Marburg, für die fachliche und praktische
Unterstützung bei der laborchemischen Bestimmung der Zytokine.
Herrn Dr. Sitter danke ich für die Beratung bei der statistischen
Auswertung.