Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
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Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann Das Chemosensitivitätsverhalten primärer Ovarialkarzinome im ATP-TCA von 1996 bis 2006 Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln Vorgelegt von Viola Klärner aus Köln promoviert am 29. August 2012 1 DCC Competence Center GmbH, Köln Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität Köln, Druckjahr 2012 2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h. c. Th. Krieg 1. Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. C. Kurbacher 2. Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. J. W. U. Fries Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form vorgelegt. Köln 30.09.2011 Viola Klärner 3 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Messergebnisse wurden ohne meine Mitarbeit in der Universitätsklinik für Frauenheilkunde der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln ermittelt. Die Messergebnisse wurden eigenständig von mir nach entsprechender Anleitung durch Herrn Privatdozent Dr. med. C. M. Kurbacher ausgewertet. 4 Danksagung: An dieser Stelle möchte ich gerne den Personen danken, die zum Gelingen meiner Dissertationsbemühungen beigetragen haben. Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater, Herrn Privatdozent Dr. med. C. M. Kurbacher, der mir die Möglichkeit eingeräumt hat, mich mit einem äußerst interessanten Thema beschäftigen zu dürfen. In fachspezifischen Gesprächen stand er mir stets mit Rat und Tat zur Seite. Zudem danke ich meiner lieben Freundin Friederike Schmidt-Seithe für eine tolle gemeinsame Studienzeit und die anschließende gemeinsame Zeit als Doktorandinnen beim gleichen Doktorvater, getreu dem Motto „geteiltes Leid ist halbes Leid...“ Auch möchte ich Nadine Lingemann für ihren freundschaftlichen Beistand danken. Mein Freund Christian Straube war die moralische Unterstützung. Sein konsequenter Antrieb führte schlussendlich zum Erfolg. Nicht zuletzt danke ich meiner Familie für ihre großartige Unterstützung – ob nun moralisch, kulinarisch oder finanziell – und den festen Glauben an mich. Leider ist es meinem Vater nicht mehr erlaubt gewesen, den Abschluss dieser Arbeit mit zu erleben. Ihm widme ich diese Arbeit. 5 Widmung: Für Arthur Matthias Franz Klärner 6 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ..................................................................................... 12 Zytostatika ................................................................................................................. 14 1. Einleitung ................................................................................................... 16 1.1 Das Ovar ........................................................................................................ 16 1.2 Das Ovarialkarzinom ...................................................................................... 18 1.2.1 Risikofaktoren ..........................................................................................................18 1.2.2 Protektive Faktoren..................................................................................................19 1.2.3 Einteilung der Typen ................................................................................................20 1.2.4 Ausbreitung..............................................................................................................22 1.2.5 Früherkennung ........................................................................................................22 1.2.6 Symptome ................................................................................................................22 1.2.7 Diagnose ..................................................................................................................23 1.2.8 Stadieneinteilung .....................................................................................................23 1.2.9 Grading ....................................................................................................................25 1.2.10 Prognosefaktoren ................................................................................................25 1.2.11 Therapie der epithelialen OC ..............................................................................26 1.2.12 Therapie der Borderline Tumore .........................................................................27 1.2.13 Therapie von Keimzelltumoren ...........................................................................28 1.2.14 Therapie von Keimstrangtumoren .......................................................................28 1.2.15 Therapie vom mesodermalen Müller-Mischtumor ...............................................29 1.3 Therapie ......................................................................................................... 29 1.3.1 Endokrine Therapie .................................................................................................29 1.3.2 Intraperitoneale Chemotherapie ..............................................................................30 1.4 Nachsorge ...................................................................................................... 31 1.5 Rezidiv ........................................................................................................... 31 2. Ziel der Arbeit ............................................................................................. 33 3. Material und Methoden............................................................................... 35 3.1 Zytostatika ...................................................................................................... 35 3.2 Zytostatika im Einzelnen ................................................................................ 38 3.2.1 Platinverbindungen ..................................................................................................38 3.2.2 Alkylanzien...............................................................................................................41 3.2.3 Stickstofflostderivate ................................................................................................41 3.2.4 Antimetabolite ..........................................................................................................43 7 3.2.5 Pflanzenalkaloide.....................................................................................................44 3.2.6 Taxane .....................................................................................................................45 3.2.7 Antibiotika ................................................................................................................46 3.2.8 Campthotecin-Derivate ............................................................................................49 3.3 Resistenzentwicklung von Tumorzellen ......................................................... 50 3.3.1 Extrinsische Resistenz ............................................................................................50 3.3.2 Intrinsische Resistenz ..............................................................................................51 3.4 Überwindung der Chemoresistenz ................................................................. 54 3.5 Chemosensitivitätstestungen ......................................................................... 55 3.5.1 Historische Einordnung der Chemosensitivitätstestungen ......................................55 3.5.2 Präklinische Zytostatikatestungen ...........................................................................55 3.6 Proben der vorliegenden Arbeit ..................................................................... 65 3.7 Auswertung der Proben der vorliegenden Arbeit ........................................... 65 3.8 ATP-TCA ........................................................................................................ 67 3.8.1 Prinzip ......................................................................................................................67 3.8.2 Proben .....................................................................................................................67 3.8.3 Testdurchführung.....................................................................................................67 3.9 Statistische Auswertung der in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten .... 70 4. Ergebnisse ................................................................................................. 73 4.1 Angehraten .................................................................................................... 73 4.2 Präklinische Aktivität der Monosubstanzen im ATP-TCA .............................. 76 4.2.1 Anzahl der Testungen .............................................................................................76 4.2.2 Vergleich der jeweiligen AUIC der Monosubstanzen ..............................................77 4.2.3 Kreuzresistenzen der Monosubstanzen ..................................................................80 4.2.4 Sensitivitstypen ........................................................................................................81 4.2.5 Vergleich zwischen präklinischem und klinischem Ansprechen .............................81 4.2.6 EVRRs der Monsosubstanzen im Vergleich ...........................................................82 4.2.7 Dosis-Wirkungs-Beziehungen (DWB) der Monosubstanzen...................................84 4.3 Präklinische Aktivität der Zytostatikakombinationen im ATP-TCA ................. 88 4.3.1 Anzahl der ausgewerteten Zytostatikakombinationen .............................................88 4.3.2 Vergleich der AUIC ermittelt im ATP-TCA ...............................................................89 4.3.3 Sensitivitätstypen .....................................................................................................92 4.3.4 Vgl. ex vivo mit klinischen Remissionsraten ............................................................93 4.3.5 Dosis-Wirkungs-Beziehungen (DWB) der Zytostatikakombinationen .....................96 4.4 Vergleich Monosubstanzen mit Zytostatikakombinationen .......................... 100 8 4.5 Individualisierung der Tumortherapie durch genauere Einteilung nach klinischen Kriterien ....................................................................................... 106 4.5.1 Unterteilung nach Figo-Stadium I – II und III – IV .................................................106 4.5.2 Vergleich der Chemosensibilität bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden der Tumoren G1 bis 2 und G3 bis 4 ............................................................................122 4.5.3 Vergleich der Chemosensibilität bei unterschiedlichen Histologien der Tumoren 136 4.5.4 Vergleich der Chemosensibilität bei prämenopausal diagnostizierten Ovarialkarzinomen mit postmenopausal diagnostizierten Ovarialkarzinomen ......152 4.5.5 Vergleich der Chemosensibilität bei Patientinnen bei denen simultan die Testung einmal aus Proben aus dem Tumor selbst und das andere mal aus Zellen, die .aus einer Aszitespunktion gewonnen wurden, gestestet wurden. ............................................169 4.5.6 Vergleich der Chemosensibilität von Patientinnen die primär im ATP-TCA resistent gegen Cisplatin und Carboplatin waren mit Patientinnen, die initial mindestens sensibel für Carboplatin oder Cisplatin waren. ......................................................188 4.6 Präklinische Aktivität von verschieden Zytostatikakombinationen ............... 205 4.6.1 Vergleich von DDP und CBDCA............................................................................206 4.6.2 Vergleich CBDCA und PTX ...................................................................................209 4.6.3 Vergleich DOX3 und CBDCA ................................................................................212 4.6.4 Vergleich CBDCA und MX .....................................................................................214 4.6.5 Vergleich PTX und MX ..........................................................................................216 4.6.6 Vergleich PTX und DOX3, die 43-mal gleichzeitig getestet wurden .....................218 4.6.7 Vergleich PTX und TPT, die 108-mal simultan getestet wurden ...........................220 4.6.8 Vgl. der Monosubstanz DDP und der Zytostatikakombination TP, die 140-mal gleichzeitig getestet wurden. .................................................................................222 4.6.9 Vergleich von DDP und der Zytostatikakombination CTv, die 86-mal simultan getestet wurden .....................................................................................................224 4.6.10 Vgl. Der des alten Standardregimes CC und des neuen CT, die zusammen 97 mal getestet wurden. .........................................................................................226 4.6.11 Vergleich von CP, dem alternativen alten Regime, und CT..............................228 4.6.12 Vergleich von CG und dem Standardregime CT ..............................................230 4.6.13 Vergleich der Kombinationen CT und PG .........................................................232 4.6.14 Vergleich von CT und TP, bei dem das Carboplatin durch Cisplatin ersetzt wurde .................................................................................................................234 4.6.15 Vergleich von CT und CD3 ...............................................................................236 4.6.16 Vergleich der Chemotherapeutikakombinationen TP und CC ..........................238 4.6.17 Vergleich von CP dem alten Cisplatinhaltigem Regime und TP der neuen Kombinationstherapie, ebenfalls platinhaltig in dieser Kombination auch mit 9 Cisplatin. Diese beiden Kombinationen wurden 134-mal an den gleichen OCProben getestet. ................................................................................................240 4.6.18 Vergleich des Standardregimes TP mit dem experimentell ermittelten Regime CG .....................................................................................................................242 4.6.19 Vergleich von TP, dem cisplatinhaltigem Standardregime, und dem experimentell ermitteltem ebenfalls cisplatinhaltigem Regime PG ...................244 4.6.20.............Vergleiche des Standardregimes CT mit einer experimentellen 3er Kombination CTD, bei der dem Standardregime CT Doxorubicin zugefügt wurde. Insgesamt wurden diese beiden Regime 58-mal simultan getestet. ................247 4.6.21 Vergleich der 3er Kombination CTD mit der ebenfalls experimentell ermittelten 2er Kombination AT...........................................................................................248 4.6.22 Vergleich zweier experimentell ermittelter 3er Kombinationen .........................250 4.6.23 Vgl. Der Standardkombination CT mit der experimentellen 3fach Kombination..... ...........................................................................................................................253 4.6.24 Vergleich von CC, dem alten Standardregime und CTG. Die Testungen fanden 32-mal simultan statt. ........................................................................................255 4.6.25 Vergleich von CG und CTG ..............................................................................257 4.6.26 Vergleich der experimentellen Kombination TG ...............................................259 4.6.27 Vergleich des experimentellen Regimes TG mit der alten Standardkombination CC .....................................................................................................................261 4.6.28 Vergleich der b2er Kombination TG mit der ebenfalls experimentellen 3er Kombination CTD ..............................................................................................263 4.6.29 Vergleich von TG und der alten Cisplatin-haltigen Standardkombination CP ..264 4.6.30 Vergleich von TG und dem neuen Cisplatin-haltigen Standardregime TP .......266 4.6.31 Vergleich von TG und der ebenfalls experimentell ermittelten Kombination NT .... ...........................................................................................................................268 4.6.32 Vergleich der experimentellen 3er Kombination CTG mit der ebenfalls experimentell ermittelten 2er Kombination NT ..................................................270 4.6.33 Vergleich der experimentell ermittelten 2er Kombination NT und dem alten Standardregime CC...........................................................................................272 4.6.34 Vergleich von NT und dem alten Cisplatin-haltigem Standardregime CP ........274 4.6.35 Vergleich von NT und TP der derzeitigen Cisplatin-haltigen Standardkombination ........................................................................................276 4.6.36 Vergleich der des derzeitigen Standards CT mit NT .........................................278 4.6.37 Vergleich der beiden experimentell ermittelten Regime CTG und TG ..............280 5. Diskussion ................................................................................................ 283 5.1 Die Entwicklung der Therapie des Ovarialkarzinoms................................... 283 10 5.2 Der ATP-TCA ............................................................................................... 288 5.3 Die Chemosensibilität der Monosubstanzen ................................................ 295 5.3.1 Hochdosis-Monotherapie .......................................................................................295 5.3.2 Kreuzresistenz der Monosubstanzen ....................................................................296 5.3.3 Vergleich der Chemosensibilität der Monosubstanzen mit den Kombinationschemotherapien ...............................................................................296 5.4 Chemosensibilität der Kombinationschemotherapien .................................. 297 5.4.1 5.5 Hochdosistherapie mit Kombinationschemotherapien ..........................................299 Chemosensibiltität der Monosubstanzen und Kombinationen in den Stadien Figo I-II und Figo III-IV ................................................................................. 300 5.6 Vergleich der Chemosensibilität in den unterschiedlichen Differenzierungsgraden G1-2 und G3-4 ....................................................... 301 5.7 Vergleich der Chemosensibilität der muzinös- und klarzelligen Karzinome mit der papillär-serösen Ovarialkarzinome ........................................................ 302 5.8 Vergleich der Chemosensibilität der Ovarialkarzinome prämenopausal und postmenopausal ........................................................................................... 304 5.9 Vergleich der Chemosensibilität der Patientinnen, bei denen simultan die Testungen durchgeführt wurden aus Tumorgewebe verglichen mit Zellen aus Aszitespunktaten .......................................................................................... 305 5.10 Vergleich der Chemosensibilität von Patientinnen, die primär im ATP-TCA resistent gegen Cisplatin und Carboplatin waren mit Patientinnen, die initial mindestens sensibel für Carboplatin oder Cisplatin waren .......................... 306 6. Zusammenfassung ................................................................................... 308 7. Literaturverzeichnis .................................................................................. 312 8. Lebenslauf................................................................................................ 330 11 Abkürzungsverzeichnis 5 JÜR ABC-Proteine AML ANE-Syndrom Applik. ATP-CVA ATP-TCA AUC Bili BOT ca. Ca. CR CT DNA dCTP dFdCDP dFdCTP DISC DNS Dos ED Elimin. EVRR FCA Figo FMCA G-CSF GFR GI GOG HTCA HWZ i.a. i.p. i.t. 5 Jahres Überlebensrate ATP-binding-cassette akute myeloische Leukämie Anorexie, Nausea, Emesis Applikations Art Adenosintriphosphat - cell viability assay Adenosin-triposphat-Tumor-Chemosensitivitäts-assay Total area under the concentration time curve Serumbilirubin Borderline Tumoren des Ovars circa Carzinom complet response Computertomographie Deoxyribonucleic acid Cytidintriphosphat Gemcitabindiphosphat Gemcitabintriphosphat Differential staining cytotoxicity assay Desoxyribonukleinsäure Dosierung Einzeldosis Elimination ex vivo remission rate Fluorescent cytoprint assay Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique; internationale Vereinigung der Frauenärzte; Fluormetric-microkulture-cytotoxicity-assay rekombinanter humaner Granulozytenkoloniestimulierender Faktor Glomeruläre Filtrationsrate Gastrointestinaltrakt Gynecologic oncology group Human Tumor clonogenic assay Halbwertszeit intraarteriell intraperitoneal intrathekal 12 i.v. IC inf. Inter. Intermediär sensibel k KI Komplet sensibel LH Lig. Lj m m&k M. m² MC MD MDR MDS Metabol. MRP MRT MTT N. Nll NW OC OCPP OP ORR OS p.o. Pat. PC PFS Pgp ps resistent RHS intravenös Inhibitionskonzentration inferior Interaktionen d.h. partiell sensibel und schwach sensibel zusammen genommen klarzellige Tumoren Kontraindikation d.h. sensibel und intermediär sensibel zusammen genommen luteinisierendes Hormon Ligamentum Lebensjahr muzinöse Tumoren muzinöse und klarzellige Tumoren zu einer Gruppe zusammen gefasst Morbus Quadratmeter Mamma-Carzinom Maximaldosis multidrug-resistance Myelodysplastisches Syndrom Metabolisierung Multidrug-Resistenz-assoziertes Protein Magnetresonanztomographie Methylthiotetrazolium-Reduktions-Assay Nervus Nodilie lymphaticie Nebenwirkung Ovarialkarzinom Ovarian cancer prognostic profile Operation overall remission rate overall survival per os Patient Personal Computer progession free survival P-Glykoprotein papillär seröse Tumoren resistent Rate hoher Sensitivität 13 RNA RNS s. SD SIADH SRB SRCA TDG TGI Ribonucleic acid Ribonukleinsäuren siehe Standardabweichung Syndrom of inappropriate ADH Secretion Sulforhodaminblau-Assay subrenal capsule assay Test Drug Concentrationen Tumor Growth Inhibition TMN vgl. vs WHO Tumor, Metastase, Nodulus; weltweit anerkannte, von der Union Internationale Contre le Cancer (Abk. UICC) festgelegte Stadieneinteilung von vergleiche versus World Health Organization Zytostatika Monosubstanzen: 4-HC CBDCA DDP dFdC DOX DOX3 MX PTX TPT TREO VP-16 Cyclophosphamid Carboplatin Cisplatin Gemcitabin Doxorubicin liposomales Doxorubicin Mitoxantron Paclitaxel Topotecan Treosulfan Etoposid Kombinationen: AT CAP CC CD3 CG CP Doxorubicin mit Paclitaxel Cyclophosphamid mit Cisplatin und Doxorubicin Cyclophosphamid mit Carboplatin Carboplatin mit Doxorubicin*3 Carboplatin mit Gemcitabin Cyclophosphamid mit Cisplatin 14 CT CTD CTG NT PG PT TG TP TT Carboplatin mit Paclitaxel Carboplatin mit Paclitaxel und Doxorubicin Carboplatin mit Paclitaxel und Gemcitabin Mitoxantron mit Paclitaxel Cisplatin mit Gemcitabin Cisplatin mit Treosulfan Treosulfan mit Gemcitabin Paclitaxel mit Cisplatin Topotecan mit Paclitaxel 15 1. Einleitung In der Tumortherapie mit Zytostatika stellt die Chemoresistenz nach wie vor eine große Herausforderung im Rahmen der Behandlung dar. Insbesondere beim Ovarialkarzinom (OC), das zumeist erst in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert wird und entsprechend häufig durch umfangreiche Tumormasse charakterisiert ist [39], ist eine zytostatische Therapie meist unumgänglich. Durch die erhöhte Anzahl maligner Zellen steigt das Risiko für chemoresistente Klone [40]. Vor diesem Hintergrund ist es wesentlich, schon früh – idealerweise direkt zu Behandlungsbeginn– eine Chemotherapie zu finden, auf den der Tumor sensible reagiert. In der folgenden Doktorarbeit soll nun mit Hilfe des Adenosintriphosphat-Tumorchemosensibiltäts-Assays (ATP-TCA) das unterschiedliche Chemosensititvitätsverhalten primärer Ovarialkarzinome verdeutlicht werden. 1.1 Das Ovar Das Ovar ist die paarig angelegte weibliche Gonade. In ihm entwickeln sich die Eizellen bis zum Eisprung. Zudem ist das Ovar eine endokrine Drüse und produziert die Hormone Östrogen und Progesteron. Es ist ca. 3 cm lang und 1 cm im Durchmesser. Es liegt intraperitoneal an der Seitenwand im kleinen Becken, in der Fossa ovarica an der Teilungsstelle der Arteria iliaca communis, in einer Bauchfellduplikatur des Mesovariums. Aufgehängt ist es am Ligamentum ovarii proprium und dem Ligamentum suspensorium ovarii. Benachbart verläuft: - der Nervus (N.) obturatorius; bei Entzündungen oder Zysten des Eierstocks kann es deshalb an der Innenseite des Oberschenkels zu Schmerzen kommen, - der Harnleiter, in dem es durch große Tumoren zum Harnstau kommen kann, 16 - rechts der Appendix vermiformis, dessen Entzündung bei Schmerzen rechts abdominell als Differentialdiagnose in Betracht kommt, - links das Sigma; bei links abdominellen Schmerzen ist besonders in einem höheren Lebensalter differentialdiagnostisch an eine Sigmadivertikulose zu beachten [84]. Blut enthält das Ovar aus der Arteria ovarica, die aus der Aorta abdominalis entspringt. Der venöse Abfluss erfolgt als erstes über den Plexus pampiniformis ovarii, weiter zur Vena (V) ovarica dextra und zur V. cava inferior (inf.), und zweitens über die V. ovarica sinistra zur V. renalis sinistra [84]. Der Lymphabfluss erfolgt seitlich des Ligamentum suspensorium zu den Nodilie lymphaticie (Nll.) lumbales und entlang der Arteria uterina zu den Nll. iliaci interni [84]. Mikroskopisch besteht das Ovar von außen nach innen aus dem Cortex ovarii, der Rinde, die sich weiter in drei Zonen aufteilen lässt: Erstens in das Ovarialepithel, das dem Peritonealepithel entspricht, aus einschichtigem, platten bis kubischem Epithel mit Mikrovilli, aus der Tunica albugines, einer kollagenreichen Bindegewebsschicht und dem Stroma ovarii. In diesem Parenchym liegen die Follikel. Hier entsteht nach dem Eisprung unter dem Einfluss des luteinisierenden Hormons (LH) das Corpus luteum, das Östrogen und Progesteron produziert [52, 84]. Auf den Cortex ovarii folgt das Mark, die Medulla ovarii, die aus Bindegewebe, elastischen Fasern und glatten Muskelzellen besteht sowie Hiluszwischenzellen, in denen Androgene produziert werden. In ihm verlaufen die Nerven, die Blutund Lymphbahnen [52, 84, 109]. 17 1.2 Das Ovarialkarzinom 20% aller Tumoren des Eierstocks sind maligne und bei den meisten benignen besteht ein Entartungsrisiko. Das OC ist der zweithäufigste maligne Tumor des weiblichen Genitaltraktes. Mit einem Anteil von ca. 30% an den Genitaltumoren, liegt es an vierter Stelle der malignen Tumoren der Frau. Es hat unter den weiblichen Genitaltumoren die höchste Letalität. Die Inzidenz liegt in Deutschland pro Jahr bei 8.000 Neuerkrankungen, das entspricht ungefähr 15 Fällen/100.000/Jahr. 85-90% der Tumoren sind Karzinome, d. h. epitheliale Ovarialkarzinome. Die restlichen Malignome sind Keimzell- oder Stromaneoplasien. 90% der Ovarialkarzinome werden nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 58 Jahren [13, 24], allerdings werden maligne Keimzelltumoren am häufigsten zwischen den 20. und 40. Lebensjahr diagnostiziert [22]. Die 5 Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 20-30% [13, 24, 123, 124]. 1.2.1 Risikofaktoren Faktoren, die einen langen und regelmäßigen Eisprung fördern sind unter anderem Nullipara, frühe Menarche, späte Menopause und Infertilität. Weitere Risikofaktoren sind polyzystische Ovarien und ein Mamma-Carzinom (MC) [5, 23, 39]. Im in dieser Arbeit untersuchten Patientinnenkollektiv haben von 192 Patientinnen zehn simultan ein Mamma-Ca. Dabei gehen nur etwa 5% von einer genetischen Prädisposition aus. Dazu gehören BRCA 1 und BRCA 2, Trägerinnen dieser Mutationen erkranken zu 60-80% an einem MC und zu 20-50% an einem OC. Auch Patientinnen mit Lynch Syndrom (hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrom HNPCC)[ 5, 23, 24, 39], sowie Frauen mit einem Li-FraumeniSyndrom [50, 57] sind besonders gefährdet. Des Weiteren tritt auch eine familiäre Häufung (Chromosomenanomalie Deletion 17q21) [24, 109] auf. 18 Zudem sind soziale bzw. Umweltfaktoren als Risikofaktoren zu nennen. Hierzu gehören u.a. hoher sozialer Status, höheres Lebensalter, weiße Hautfarbe (bei Japanerinnen viel seltener), fleisch- und fettreiches Essen[39], erhöhter Alkoholkonsum ab 50g/d [7] sowie erhöhter Milchkonsum. Letzteres scheint mit einem erhöhten Risiko für unter anderem das seröse OC einherzugehen. Dabei scheint die Ursache dafür nicht das in der Milch enthaltene Kalzium zu sein, sondern in einer erhöhte Lactulosezufuhr > 30g/d zu liegen [37, 68, 97]. Ein erniedrigter Vitamin D3 Spiegel durch u.a. einen Mangel an UVB Bestrahlung und/oder verminderter Zufuhr von Vitamin D stellt ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von OC und weiteren Tumoren dar [48]. Zu einer Risikoerhöhung durch postmenopausale Hormonsubstitution liegen keine eindeutigen Daten vor, genauso wie zur ovariellen Stimulationstherapie mit Clomiphen [23, 24]. 1.2.2 Protektive Faktoren Protektive Faktoren sind vor allem Faktoren, die den Eisprung unterdrücken. Dazu gehören Multiparität und Stillen [5, 23, 39]. Folgende Operationen senken ebenfalls das Risiko, an einem OC zu erkranken: Hysterektomie und Tubenligatur sowie eine prophylaktische Salpingo- Oophorektomie. Letztere senkt das Risiko um 96% [5, 120]. Zudem senkt die Einnahme von Ovulationshemmern bei einer Einnahmedauer von 6 Jahren das Erkrankungsrisiko um ca. 60%. Selbst nach dem Absetzen hält die protektive Wirkung gegen das OC noch ca. 20 Jahre an [120]. Ein 25-hydroxyvitamin D Spiegel unter 20ng/ml erhöht das Risiko für die Entstehung zahlreicher Tumoren, so auch wie oben angedeutet für das OC. Daher wirkt eine Bestrahlung der Arme und Beine durch die Sonne mit UVB Strahlen mit einer Wellenlänge von 290-315nm abhängig vom Körperfett, Breitengrad und 19 Hautpigmentation für 10-30 min zwischen 10 Uhr und 15 Uhr protektiv. Ohne ausreichendes Sonnenlicht sollte man 800 – 1000 IU Vitamin D3 pro Tag substituieren [48]. 1.2.3 Einteilung der Typen Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) teilt die Ovarialtumoren wie folgt in verschiedene Gruppen ein: Epitheliale Ovarialtumoren (in westlichen Ländern mit über 90% die häufigsten OC): - Borderline Tumore des Ovars (BOT), dies sind Tumoren, die einige, aber nicht alle Charakteristika maligner Tumoren aufweisen. Wesentlich ist das Fehlen einer destruktiven Stromainvasion, häufig kommen nicht invasive Peritonealeimplantate vor - Seröse Tumoren 40% - Muzinöses Tumoren 10% - Endometrioides Karzinom 20% der malignen OC, dazu zählen auch nach WHO die malignen mesodermalen Müller-Mischtumoren - Klarzelliges Karzinom 5% - Übergangszellige Tumoren (inkl. Brenner-Tumor 2% der malignen OC, fibröser Tumor mir urothelartigen Epithelinseln und faserreichem Stroma, zu 95% benigner Tumor Östrogenproduktion möglich) - Plattenepitheliale Tumoren - Undifferenzierte Tumoren Stromatumoren - Granulosastromazelltumoren Granulosazelltumore 10%. Eine Östrogenproduktion ist möglich. Besonders strahlensensibel, Tumoren der Thekom-Fibrom-Gruppe 1% 20 - Androblastome, Sertoli-Leydig-Zelltumoren - Gynandroblastome - unklassifizierte Stromatumoren Lipidzelltumoren Keimzelltumoren - Dysgerminom 1% - entodermale Sinustumoren - embryonale Karzinome - Polyembryome - Chorionkarzinome 1% - Teratome Gemischte Keimzelltumoren und Stromatumoren Bindegewebige, nicht ovarspezifische Tumoren Unklassifizierte Tumore Sekundäre, metastatische Tumoren - Metastasen machen 15% der malignen Ovarialtumoren aus. 30-70% der Metastasen kommen aus dem Gastrointestinaltrakt (GI). So zum Beispiel der Krukenberg-Tumor, der eine Metastase des Siegelringkarzinoms des Magens ist, oder das Pankreaskarzinom. 10-30% der Metastasen im Ovar stammen aus einem Endometriumkarzinom. 10-30% stammen aus einem primärem Mamma-Ca [6, 13, 39, 109, 133]. 21 1.2.4 Ausbreitung Die Ausbreitung des OC verläuft per continuitatem, meist peritoneal, lymphogen und erst spät hämatogen. [24] 1.2.5 Früherkennung Bei jeder routinemäßigen Untersuchung sollte als Früherkennungsuntersuchung eine transvaginale Sonographie durchgeführt werden [6, 24]. Derzeit befinden sich zudem einige Tests zur Früherkennung des OC in der Entwicklung. Beispielsweise ließ sich im Blut von OC Patientinnen eine erhöhte Konzentrationen von Protein S100A8 und S100A9 nachweisen [44]. Um eine prophylaktische Salpingo-Oophorektomie in Betracht zu ziehen, sollte auch eine genetische Beratung bei Risiko-Patientinnen erfolgen [120]. 1.2.6 Symptome Oftmals fehlen charakteristische Frühsymptome, meist zeigen sich unspezifische abdominelle oder gastrointestinale Beschwerden. 75% der Tumoren werden erst in einem fortgeschrittenem Stadium Figo III (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique) oder Figo IV festgestellt, da dann durch Fernmetastasen oder durch Verdrängung von Nachbarorganen und Strukturen Probleme auftreten. Weitere Symptome sind: - Zunahme des Leibesumfanges/ Aszites (durch peritoneale Reizung) - Miktionsbeschwerden - Obstipation - Unspezifischer Unterleibsschmerz eventuell mit Fremdkörpergefühl - Akutes Abdomen z. B. bei Stieldrehung - Gewichtsverlust 22 - Reduzierung des Allgemeinzustandes (AZ) - Dysmenorrhö - Blutungen in der Menopause sind das Leitsymptom hormonbildender OC - Virilisierungserscheinungen bei hormonproduzierender Tumoren - Pubertas praecox bei hormonproduzierenden Tumoren - Leukozytose [39, 66, 109] 1.2.7 Diagnose Bei einer bimanuellen gynäkologische Untersuchung sind unregelmäßige Oberflächen sowie fixierte Strukturen und kleinknotige Veränderungen im Douglasraum magnilitätsverdächtig. Eine transvaginale und abdominelle Sonographie zeigt als malignitätskriterien u.a. mehrkammerige Prozesse, eine unregelmäßige Wand oder inhomogene Binnenechos. Ein erhöhter CA 125 Wert ist ein Tumormarker, der für das Vorhandensein eines OC spricht. Dieser Wert kann im Rahmen der Tumortherapie als Referenzwert für die Verlaufskontrolle dienen [16]. Bei einer Laparatomie erfolgt die definitive Diagnosesicherung/Staging in der Regel intraoperativ mit anschließender histopathologischer Untersuchung. [23, 24, 39] 1.2.8 Stadieneinteilung Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Klassifikation der Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO) und der weltweit anerkannten Stadieneinteilung der Union Internationale Contre le Cancer (UICC), Tumor, Metastase, Nodulus (TMN). Siehe hierzu die folgende Abbildung dargestellt. 23 Ovarialtumoren TNM-Klassifikation und FIGO-Stadien (Kurzfassung) TNM FIGO Tumorwachstum TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 kein Anhalt für Primärtumor T1 I auf Ovarien begrenzt T1 a Ia auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt T1 b Ib auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt T1 c Ic begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur, Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II befällt ein Ovar oder beide Ovarien, Ausbreitung im Becken T2 a II a Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n) T2 b II b Ausbreitung auf andere Beckengewebe T2 c II c Ausbreitung im Becken (2 a oder 2 b) und maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T3 und/ oder N1 III befällt ein oder beide Ovarien, mit mikroskopischen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionären Lymphknotenmetastasen T3 a III a mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens T3 b III b makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, ≤2 cm T3 c und/ oder N1 III c Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, ≥2 cm und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen) Abbildung 1: Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 260. Auflage 2004, de Gruyter [109] 24 1.2.9 Grading Des Weiteren kommt das histopathologische Grading zum Einsatz. Siehe hierzu folgende Aufzählungen: - GX: wenn ein Differenzierungsgrad nicht bestimmt werden kann - G1: gut differenziert - G2: mäßig differenziert - G3: schlecht differenziert - G4: entdifferenziert [86, 109] 1.2.10 Prognosefaktoren Der wichtigste Prognosefaktor ist der postoperative Tumorrest, der direkt proportional zum Gesamtüberleben ist und durch den sich auch eine bessere Lebensqualität ergibt. Ein optimales Debulking ist erreicht, wenn eine Patientin R0 reseziert wurde. Auch eine Reduktion des Tumorrests auf unter 1 cm ergibt noch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens [118]. Residualtumore haben folgende Klassifikation: - Rx - Vorhandensein eines Residualtumors kann nicht beurteilt werden - R0 – kein Residualtumor - R1 – mikroskopischer Residualtumor - R2 – makroskopischer Residualtumor Insgesamt beträgt die 5 Jahres Überlebensrate (5 JÜR) beim OC 30-70%. Je nach verbleibendem Tumorrest verändert sich die 5 JÜR wie in folgender Abbildung dargestellt. 25 Tumorrest 5 JÜR <1 cm 70% 1-2 cm 50% 3-6 cm 25% 7-9 cm 15% Abbildung 2:Tumorreste und Überlebensrate Weiter Prognosefaktoren sind: - Tumorstadium (Figo/TMN) - Alter - AZ (Karnofsky-Index ist ein Aktivitätsindex des Patienten von 100% für volle Aktivität ohne Beschwerden bis 10% für moribund) - Differenzierungsgrad (G 1-4) - Lymphknotenstatus - Aszitesbildung - histologischer Typ - postoperative CA 125 Wert - Größe des behandelnden Zentrums - genetisches Profil für OC Patientinnen, das aus 115 Genen besteht, dem „Ovarian cancer prognostic profile (OCPP)“, als unabhängiger Prädikator für das klinische Outcome eine Rolle zu spielen. [6, 23, 39, 86, 93, 127] 1.2.11 Therapie der epithelialen OC Die Primärtherapie des epithelialen OC, das sich intraperitoneal ausbreitet sowie lymphogen in 75% in die paraaortalen Lymphknoten und zu 10% in die pelvinen Lymphknoten, besteht in einer Operation (OP) und einer platinhaltigen Chemotherapie. Eine Strahlentherapie spielt bei der Therapierung eines epithelialen OC keine Rolle. 26 Im Folgenden werden entsprechend den Tumorstadien mögliche Therapien aufgezeigt. Figo IA G1 Bei gesichertem Stadium Figo IA und Grading 1 ist eine fertilitätserhaltende OP möglich mit Erhalt des kontralateralem Ovars und des Uterus. Bei adäquatem chirurgischem Staging ist keine adjuvante Chemotherapie nötig. Figo I - IIA Bei 30% der Fälle wird die Erstdiagnose in einem frühen Stadium – Figo I-IIA – gestellt, das heißt, dass der Tumor noch auf das kleine Becken beschränkt ist. Die 5 JÜR in diesen Stadien liegt zwischen 65-90%. Die operative Therapie, die für die Prognose entscheidend ist, besteht aus: - Längsschnittlaparatomie; keine Laparaskopie, da diese mit einem erhöhten Risiko der unzureichenden Entfernung des Tumors und einem ungenauen Staging verbunden ist Nach der operativen Therapie erfolgt mit Ausnahme von Stadium IA G1 und IB G1, eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie von mindestens sechs Zyklen. Figo IIb - IV Auch hier ist die radikale Tumorresektion von größter Bedeutung. Es sollte, wenn möglich, stets eine komplette Tumorfreiheit, mindestens aber eine maximale Tumorreduktion auf unter 1cm Resttumor, angestrebt werden. 1.2.12 Therapie der Borderline Tumore Borderline Tumore (BOT) haben eine deutlich bessere Prognose als das OC, selbst wenn nicht-invasive peritoneale Implantate vorhanden sind. Zur Therapie gehört hier auch die Längsschnittlaparatomie, um eine Entfernung des Tumors 27 im Ganzen zu gewährleisten. Bei einem optimalen Staging, gleichzeitigem Kinderwunsch und einseitigem serösen BOT kann das andere Ovar, die Tube und der Uterus erhalten bleiben. Von einer adjuvanten Chemotherapie profitiert diese Patientengruppe nicht. 1.2.13 Therapie von Keimzelltumoren Ziel ist hier die organerhaltende Operation. Obwohl die Tumoren chemosensibel sind, ist der kurative Effekt jedoch von der verbleibenden Tumormasse abhängig. Als Tumormarker dienen ß-HCG und AFP zur Verlaufskontrolle. Nach der OP wird für alle Patientinnen mit Ausnahme vom Teratom Stadium IA und Dysgerminom IA eine Kombinationschemotherapie aus Bleomycin, Etoposid und Cisplatin für 3 Zyklen empfohlen. Bei einem Rezidiv empfiehlt sich eine Kombination aus Vincristin, Actinomycin, Cyclophosphamid [6, 23, 39]. 1.2.14 Therapie von Keimstrangtumoren Granulosazelltumoren werden häufig aufgrund ihrer Östrogenproduktion in einem frühen Stadium entdeckt. Für die Prognose spielt hier auch der Differenzierungsgrad, das Alter, Zystenruptur und die Tumorgröße eine Rolle. Die Therapie besteht aus einer vollständigen Tumorentfernung. Wenn fertilitätserhaltend operiert wird, muss wegen der Endometriumhyperplasie eine Abrasio erfolgen. Bei älteren Patientinnen wird auch eine paraaortale und pelvine Lymphonodektomie sowie eine Hysterektomie durchgeführt. Die Chemotherapie erfolgt in Anlehnung an das epitheliale oder Keimzellkarzinom. Trotz Strahlensensibilität ist der Nutzen nicht belegt. Die Nachsorge sollte mindestens zehn Jahre lang erfolgen, da auch noch sehr spät Rezidive auftreten können [6, 23, 39]. 28 1.2.15 Therapie vom mesodermalen Müller-Mischtumor Mesodermale Müller-Mischtumore werden häufig erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium entdeckt und gelten als prognostisch ungünstig. Die Therapie besteht aus der Operation und einer Chemotherapie mit Ifosfamid und einer platinhaltigen Komponente [6, 23, 39]. 1.3 Therapie Die Effektivität der Chemotherapie nimmt auch bei fortgeschrittenen Tumoren nach operativer Tumorentfernung bzw. Reduktion exponentiell zu [84]. Deshalb sollte die Chemotherapie nach der Operation erfolgen. Die derzeitige Standarttherapie sind mindestens sechs Zyklen Carboplatin mit Paclitaxel. Ein Abweichen von diesem Schema ist möglich, zum Beispiel wenn das Nebenwirkungsprofil dieser Medikamentenkombination für diese Patientin nicht geeignet ist oder im Rahmen von zertifizierten Studienprotokollen. Auch möglich ist eine individuelle Therapieplanung mittels des ATP-TCA. Bei Patientinnen mit großem Tumorrest nach der Erstoperation und Ansprechen auf die Chemotherapie kann eine Intervalloperation erwogen werden [6, 23, 39]. Zur Kontrolle des Ansprechens auf die verabreichte Chemotherapie bei kurativ sowie pallitativen Situationen sollten in regelmäßigen Abständen, d.h. anfangs alle drei Monate, eine Restaging-Untersuchungen erfolgen. Dies sind meistens bildgebende Verfahren wie MRT oder CT sowie die Bestimmung der Tumormarker CA125 [123]. 1.3.1 Endokrine Therapie Bei nicht Anschlagen der Standardtherapie beim platin-resistenten OC stehen bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil noch folgende endokrine Therapieansätze zur Verfügung: Gestagene, Tamoxifen, Anti-Androgene und GnRHAnaloga 29 1.3.2 Intraperitoneale Chemotherapie Immer wieder werden Studien zu der intraperitonealen (ip.) Gabe von Zytostatika veröffentlicht, so etwa die Studie von Armstrong et al. [4]. In diese Studie wurden 415 Patientinnen aufgenommen, die nach einer Operation einen maximalen Tumorrest von unter einem Zentimeter hatten. 205 Patientinnen waren in dem intraperitonealen Arm, aber nur 42% von diesen 205 vollendeten den sechsten Zyklus der intraperitonealen Chemotherapie. Der Rest wechselte auf Grund von Komplikationen in den intravenösen Arm. Das progression free survival (PFS) in dem ip. Arm war mit 23,8 Monate signifikant länger als in dem intravenösen (iv.) Arm mit 18,3 Monate. Auch war das overall survival (OS) in dem ip. Arm mit 65,6 Monaten länger als im iv. Arm mit 49,7 Monate. Anzumerken ist, dass 58% der Patientinnen aufgrund von Nebenwirkungen, die in diesem Arm signifikant höher waren, aus der ip. Gruppe herausfielen. Zudem konnte die Lebensqualität als signifikant geringer beschrieben werden. Die applizierten Zytostatika Dosen waren im ip. Arm deutlich höher, was einerseits die höhere Toxizität erklärt, andererseits aber auch das bessere Ansprechen. Des Weiteren ist die ip. Therapie durch den stationären Aufenthalt sowie durch gehäufte Komplikationen kostenintensiver. Leider gibt die Studie keine Auskunft über die nachfolgende Therapie der Patientinnen zwischen einem Progress und dem Versterben. Auch diese kann einen nicht geringen Einfluss auf das OS haben. Bei einer Studie von Alberts et al. [3] schnitt die ip. Therapie ebenfalls besser ab, jedoch wurde im iv. Arm kein Paclitaxel verabreicht. Nagao et al. veröffentlichten eine Studie an 44 Patientinnen mit nicht optimal operierten Tumoren. Die Tumorreste waren jeweils größer als 1 cm. In dieser Studie wurde jedoch iv. nicht mit ip. verglichen, sondern nur die Ergebnisse der ip. Therapie mit Carboplatin in Kombination mit iv. Paclitaxel dargestellt. Leider zeigten sich in dieser Studie bei 93% der Patientinnen hämatologische Komplikationen Grad 3-4. Dafür hatten diese Patientinnen ein PFS von 24 Monaten und ein OS von 31 Monaten [87]. 30 Bei Markmann et al. [71] war zwar das PFS im ip. Arm signifikant besser, aber es gab keine deutlichen Unterschiede im OS. Es mag diskutiert werden, ob man den Patientinnen eine schlechtere Lebensqualität in der gleichen Überlebenszeit sowie eine längere Zeit des stationären Aufenthaltes zumuten sollte. Eine ip. Therapie erfolgt immer unter stationären Kautelen. Trotzdem bleibt die intraperitoneale Chemotherapie nach vielen ermutigenden Resultaten ein weiter zu untersuchender Behandlungsansatz, da nach initialem guten Ansprechen des Tumors auf eine iv. Therapie meist trotzdem ein Rezidiv erfolgt, vermutlich häufig aus Residuen aus dem Peritoneum [135]. 1.4 Nachsorge Die Nachsorgeuntersuchung mit Palpation, transvaginalem Ultraschall und bildgebenden Verfahren sowie CA 125 Bestimmung erfolgt in den ersten drei Jahren alle zwölf Wochen. Danach sollten die Untersuchungen halbjährlich erfolgen. Bei klinischem oder laborchemischen Verdacht auf ein Rezidiv ist auch eine weiterführende Diagnostik indiziert (MRT, PET). In der Zeit der Nachsorge, aber vor allem bei einem Progress der Krankheit, sollte eine psychoonkologische Versorgung der Patientin gewährleistet sein. Zudem sollte es auch geeignete Rehabilitationsangebote geben. 1.5 Rezidiv Bei einem Ovarialkarzinom erleiden zwei Drittel aller Patientinnen ein Rezidiv. Platin-resistentes Rezidiv (auch Frührezidiv) Wenn nach einer Primärtherapie innerhalb der folgenden sechs Monate ein Rezidiv erfolgt oder es unter Primärtherapie zum Progress kommt, spricht man von einem Frührezidiv. Unter diesen Umständen steht die Lebensqualität bei der Wahl der Therapie an erster Stelle. Nach Studienlage profitieren solche Patien31 tinnen nicht von einer nochmaligen maximalen Zytoreduktion. Empfohlen wird eine nicht-platinhaltige Monotherapie mit Topotecan, Caelyx, Paclitaxel oder Treosulfan, mit nicht kreuzresistenten Medikamenten [6, 23, 24, 39, 89]. Sofern möglich, kann es sinn voll sein, die Patientinnen im Rahmen der Therapierung in Studien einzubinden. Auch hier ist eine individuelle, dem Nebenwirkungsprofil angepasste Therapieplanung mit dem ATP-TCA darstellbar. Platin-sensibles Rezidiv (auch Spätrezidiv) Diese Gruppe von Patientinnen profitiert von einer nochmaligen radikalen Zytoreduktion mit dem Ziel der makroskopischen Tumorfreiheit oder einer maximalen Zytoreduktion, d.h. Reduktion des Tumorrests auf unter 1cm. [6, 23, 24, 39, 89]. 32 2. Ziel der Arbeit Ziel dieser Arbeit ist zum einen die Ergebnisse, die durch den ATP-TCA einen ex vivo Chemosensibilitätstest der an Tumorproben in vitro die Chemosensibiliät auf verschieden Zytostatika testet, mit klinischen Studien zu vergleichen und somit die Vorhersagegenauigkeit zu bestätigen. Zum anderen soll gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem primären OC von einer individualisierten Chemotherapie profitieren. Die derzeitige Therapie ist zumeist eine Standardtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel, die sich aus klinischen Studien ableitet. Viele Patientinnen sprechen initial gut auf diese Therapie an, jedoch nicht alle. Von einer Individualisierung der Therapie durch den ATP-TCA würden dementsprechend die Patientinnen profitieren, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen, die nur partiell ansprechen sowie diejenigen, die die Standardtherapie aufgrund von Nebenwirkungen nicht erhalten können. Zudem kann eine individuelle Therapie für Patientinnen mit seltenen histologischen Tumoren, die ein Rezidiv erlitten haben und Patientinnen mit anderen Tumorentitäten hilfreich sein. Mit Hilfe des ATP-TCA wird nicht nur die individuell beste Therapie aus den schon etablierten Kombinationen ermittelt, sondern es werden auch neue Medikamente und neue Kombinationen getestet. Bei der derzeitigen raschen Neuentwicklung von Medikamenten würden klinische Studien zu jedem Medikament und zu jeder Kombination für den jeweiligen Tumortyp sehr zeit- und kostenintensiv sein. Durch den ATP-TCA können diese neuen Medikamente schneller eingesetzt und auch neue wirksame Kombinationen gefunden werden. Beispielhaft können hier die Kombination von Treosulfan mit Gemzitabin oder Mitoxantron mit Paclitaxel sowie Carboplatin plus Paclitaxel und Gemcitabine genannt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sollen veranschaulichen, dass sich Tumoren des gleichen Zelltyps und Differenzierungsgrades sowie des gleiche Stadiums sehr heterogen hinsichtlich des Ansprechens auf die verschiedenen Zy33 tostatika verhalten. Vor diesem Hintergrund ist, ohne vorher eine prätherapeutische Testung durchgeführt zu haben, eine Vorhersage auf das Therapieansprechen kaum möglich. Zudem sollen die Daten belegen, dass die derzeit etablierte Standardtherapie zwar häufig hilfreich ist, durch zur Verfügung stehende experimentell ermittelte Medikamentenkombinationen der Mehrzahl der Patientinnen aber gegebenenfalls effektiver geholfen werden kann. 34 3. Material und Methoden 3.1 Zytostatika Das Zellwachstum besonders schnell wachsender Zellen wird durch Zytostatika zunächst unselektiv gehemmt. Durch die hohe Teilungsrate der Tumorzellen entsteht eine relative Selektivität auf das Tumorgewebe. Daher wird Normalgewebe mit einem hohen Zellumsatz oft gleichfalls geschädigt. So z. B. die Zellen des Knochenmarks, die der Schleimhaut der Haarwurzeln und der Keimdrüsen. Dieses spiegelt sich auch in den häufigsten Nebenwirkungen wieder, die bei allen unten aufgeführten in unterschiedlicher Zytostatika vorkommen. Die Nebenwirkungen, besonders auf die hämatopoetischen Stammzellen, sind dann auch oft dosislimitierend. Auch sind alle Zytostatika potenziell mutagen, kanzerogen und teratogen. Eine Schwangerschaft sollte prinzipiell in den ersten zwei Jahren nach einer Chemotherapie vermieden werden. Generationszyklus/Zellzyklus Zum besseren Verständnis der Wirkungsweise bzw. der Angriffspunkte der Zytostatika, erfolgt an dieser Stelle eine kurze Skizzierung des Zellzykluses: [53, 104] Die Dauer eines Zellzyklus wird als Generationszeit bezeichnet. 35 Abbildung 3: Zellzyklus I. INTERPHASE - G1-Phase: Postmitotische Wachstumsphase Die postmitotische Wachstumsphase ist gekennzeichnet durch die Bildung von Ribonukleinsäure (RNA) und Proteinsynthese sowie eine Verdopplung der Zentriolen. Die Zeitdauer ist variabel. Bei Tumorzellen ist die G1 Phase kürzer als die S-Phase, die weiter unten beschrieben ist. Eine G1-Phase ohne nachfolgende S-Phase wird als G0- oder Ruhephase bezeichnet. Die Zellen nehmen an der Zellteilung nicht mehr teil, bleiben aber zur erneuten Proliferation fähig. - S-Phase: Synthesephase In der Synthesephase erfolgt die Synthese und Verdopplung der Desoxyribonukleinsäure (DNA) im Zellkern. Aus einem Chromatinfaden werden zwei Schwesterchromatiden, die am Zentromer zusammenhängen. Bei schnell wachsenden Zellen beträgt die Dauer sechs bis acht Stunden. 36 - G2-Phase: Prämitotische Vorbereitungsphase In der prämitotischen Vorbereitungsphase endet die Verdopplung der DNA und es kommt erneut zur Bildung von RNA und Proteinsynthese. Sie ist zeitlich eher kurz. II. MITOSE In der Mitose halbiert die Zelle ihren Chromatingehalt, es entstehen wieder zwei diploide Tochterzellen mit Einchromatidchromosomen. - Prophase: Erste Phase der Mitose In der Prophase kommt es im Zellkern zu einer starken Spiralisierung der Chromosomenfädention, d.h. Kondensation. Die Chromosomen können in dieser Phase angefärbt und lichtmikroskopisch sichtbar gemacht werden. Die Kernhülle bleibt noch erhalten. - Prometaphase: Kernauflösung In der Prometaphase löst sich die Kernhülle auf. Die Zentrosomen wandern zu den entgegengesetzten Polen. Von ihnen aus bilden sich Mikrotubuli. Ein Teil zieht von jeder Seite aus zur Zentromerenregion der Chromosomen, der andere Teil verzahnt sich mit der Gegenseite, gemeinsam bilden sie die Mitosespindel. - Metaphase: Ausbildung des Spindelapparates In der Metaphase sind die Kernhülle und Nukleolen verschwunden. Die Längsteilung der Chromosomen und ihre Einordnung in der Äquatorialebene wird fortgesetzt. - Anaphase: Teilung der Metaphasen-Chromosomen 37 In der Anaphase erfolgt die vollständige Teilung der Chromosomen, wobei jeweils die Hälfte eines Chromosoms (Chromatid) mit Hilfe der Mikrotubuli des Spindelapparates zu dem einen, die andere Hälfte zu dem anderen Zellpol wandert. - Telophase: Abschluss der Mitose In der Telophase bildet sich wieder eine Kernhülle, die Chromosomen entspiralisieren sich und es entstehen neue Nukleolen. Zusätzlich kommt es hier durch eine Ansammlung von Mikrofilamenten in Höhe der Äquatorialebene auch zur Zytokinese. An dieser Stelle erfolgt abschließend die Einschnürung bis zur Durchteilung der Mutterzelle und damit die Entstehung von zwei Tochterzellen. Zytoplasma und Mitochondrien werden zufällig verteilt [52, 109]. 3.2 Zytostatika im Einzelnen 3.2.1 Platinverbindungen Die Wirkungsweise von Platinverbindungen erfolgt über eine Quervernetzung der DNS-Stränge und somit Hemmung der DNA Replikation. Sie ist zyklusspezifisch in der G1- und S-Phase. 3.2.1.1 Cisplatin (DDP) - Applikation (Applik.): Intravenös (iv.), intraarteriel (i.a)., intraperitoneal (ip.) - Metabolisation (Metabol.): Rasche Hydroxylierung, aktive Metabolite - Elimination (Elimin.): Renal - Halbwertszeit (HWZ): Biphasisch 25-49 min; 58-73 Stunden - Dosierung (DOS.): Einzeldosis (ED) 50-120 mg/m² pro Zyklus, maximal ca. 500 mg/m² 38 - Kontraindikation (KI): Glomerulärefiltrationsrate (GFR) < 80 ml/min - Nebenwirkungen: Prolongierte Emesis > 24 Stunden, ANE-Syndrom (Anorexie, Nausea, Emesis), nephrotoxisch, neurotoxisch (periphere Neuropathie), ototoxisch (Innenohr), Hyperurikämie, knochenmarkstoxisch, Alopezie, allergische Reaktionen, Fieber, Schüttelfrost, Elektrolytverlust, Herzrhythmusstörungen - Interaktionen (Inter): Erhöhung der Nephro- und Ototoxizität durch z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Schleifendiuretika, Mesna inaktiviert Cisplatin, Wirkungsminderung von Antikonvulsiva, sensorische Neurotoxizität wird in Kombination mit Taxanen verstärkt, wirkt zudem vermutlich strahlensensibilisierend auf hypoxische Zellen, positiver Synergismus zwischen Cisplatin und dFdC, dFdC wirkt als Chemomodulator des DNA-Repair und konvertiert Platin Resistenz [106] - Cave: Da sehr nephrotoxisch, ist eine forcierte Zwangsdiurese (> 200ml Urin/h) mit iso-hypertoner NaCl-Infusion (ca. 500-1000 ml vor und nach Therapie pro 50 mg Cisplatin) notwendig. Neben der oben beschriebenen Wirkung hemmt Cisplatin die Telomerase. Bei normalen Zellen befinden sich an den Enden der Chromosomen Telomere. Dies sind Ketten aus sich wiederholenden Nukleotiden. Durch jede Zellteilung verkürzen sich die Telomere, die Zelle altert. Wenn die Telomere nur noch aus wenigen Nukleotiden bestehen, stirbt die Zelle. In malignen Zellen verhindert die Telomerase, ein Enzym, den Abbau der Telomere und die Tumorzelle wird damit „unsterblich“ [12, 15, 22, 120]. 3.2.1.2 Carboplatin (CBDCA) - Applik.: iv., ip. - Metabol.: gering - Elimin.: renal - HWZ: biphasisch 90 min und 6 h 39 - Dos.: Einzeldosis (ED): 300-400 mg/m², besser nach AUC (total area under the concentration time curve) oder (Calvert-Formel)*, Monotherapie alle vier Wochen: ED = AUC 5-7 x (GFR +25), Kombinationstherapie: ED = AUC 4-6 x (GFR+25), Dosisreduktion bei KM-toxischer Vorbehandlung, Strahlentherapie, Niereninsuffizienz - KI: GFR < 30 ml/min - NW: Knochenmarkstoxisch, stärker als bei Cisplatin, nephrotoxisch, ototoxisch und neurotoxisch (geringer als bei Cisplatin), Hyperurikämie, selten Alopezie, allergische Reaktionen, Fieber, Schüttelfrost, Elektrolytverlust, Herzrhythmusstörungen - Inter.: Erhöhung der Nephro- und Ototoxizität durch z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, keine Kombination mit Mesna, Natrium Bikarbonat sowie 5-FU, Wirkungsminderung von Antikonvulsiva, positiver Synergismus zwischen Carboplatin und Gemcitabin (dFdC), dFdC wirkt als Chemomodulator des DNA-Repair und konvertiert Platin Resistenz *Calvert-Formel: Carboplatin (mg) = Ziel-AUC x GFR (ml/min) [33, 4, 6, 43]. Die folgende Abbildung stellt wesentliche Charakteristika der beiden Medikamente noch einmal gegenüber. Carboplatin Cisplatin besser verträglich stark emetisch >24 Stunden nephrotoxisch stark nephrotoxisch stark knochenmarktoxisch knochenmarktoxisch neurotoxisch stark neurotoxisch ototoxisch ototoxisch Abbildung 4: Vergleich der Nebenwirkungen von Carboplatin und Cisplatin [23, 26, 53, 104] 40 3.2.2 Alkylanzien Die Wirkungsweise von Alkylanzien erfolgt über eine DNS-Vernetzung. Dies führt zu Einzel -und Doppelstrangbrüchen. Die Wirkungsweise ist zyklusspezifisch in der S- Phase und der zytotoxische Effekt macht sich nur während der DNA-Synthese sowie der Replikation bemerkbar. Treosulfan (TREO) - Applik.: iv., per os (p.o.) gute Resorption - Bioverfügbarkeit: 97% - Metabol.: Prodrug, spontane Aktivierung bei einem pH-Wert 7,4 und einer Temperatur von 37°C enzymunabhängig; die daraus resultierenden Umwandlungsprodukte binden an biologische Makromoleküle als alkylierndes Epoxid - Elimin.: Renal - HWZ: 1,5-1,8 Stunden - Dos.: Treosulfan 5-7 g/m² iv., Treosulfan 400-600 mg/m² (3-4 Kapseln) täglich p.o. - Inter.: Synergismus mit Gemcitabin - NW: Knochenmarkstoxisch; bei Langzeittherapie wurden in seltenen Fälle akute Leukämien beobachtet, leichter Haarausfall, Allergien, sowie Urtikaria Erytheme Sklerodermie, Psoriasis und eine Hautpigmentierung, allergische Alveolitis, Pneumonie und Lungenfibrose, Parästhesien hämorragische Zystitis, M. Addison, Hypoglykämien [32, 46, 47, 104, 131]. 3.2.3 Stickstofflostderivate Die Wirkungsweise von Stickstofflostderivaten erfolgt über eine Alkylierung von Nucleinsäuren. Dies führt zu abnormer Basenpaarung, Vernetzung von DNA und RNA Strängen. 41 Cyclophosphamid (CTX bzw. 4-HC) - Applik.: iv., p.o. Bioverfügbarkeit ca. 90% - Metabol.: Prodrug; die aktive Form des CTX wird in der Leber metabolisiert (Giftung); bei oraler Langzeitgabe kommt es zu einer Stimulation von Cytochrom P450 mit verstärkter Umwandlung in den aktiven Metaboliten - Elimin.: Renal; ist dialysierbar - HWZ: 4-8 Stunden - Dos.: ED: 500-1.000 mg/m²; Hochdosis bis 16g/m²; Dauertherapie p.o. 50200 mg/m²/Tag - KI: Bei Überempfindlichkeit, starker Knochenmarkssuppression, Blasenentzündung, Harnstau - NW: Knochenmarkstoxizität, Immunsuppression, Infektionen, ANE- Syndrom, Durchfall, Obstipation, hämorrhagische Colitis, Alopezie, Kardiotoxizität, Hypo-Azoospermie, Syndrom of inappropriate ADH Secretion (SIADH), Pneumonitis, Lungenfibrose, Lebertransaminasen Anstieg, Hautpigmentierung, Stomatitis, Mukositis, hämorrhagische Zystitis (Prophylaxe mit Mesna), Blasenfibrose bis Urothelzell-Ca, sekundäre akute Leukämien, Nephrotoxizität, Schwarz-Bartter-Syndrom, Anaphylaxie, Schwindel und verschwommenes Sehen - Inter.: Steigerung vor allem der Myelo-Toxizität bei gleichzeitger Gabe von Allopurinol und Hydrochlorothiazid, Steigerung der Wirkung durch Phenobarbital, Phenytoin und Benzodiazepine durch Cytochrom P450 Aktivierung, Steigerung der Wirkung von Sulfonylharnstoff-Derivaten (somit besteht eine Hypoglykämiegefahr), ebenfalls Steigerung der Wirkung von depolarisierenden Muskelrelaxanzien durch Verringerung der Pseudocholinesterasen-Konzentration, Verstärkung der Kardiotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Anthrazyklinen oder thorakaler Radiatio - Cave: Bei adipösen Patienten ist die Clearance verzögert; hämorrhagische Zystitis-Prophylaxe mit Mesna ( ab > 400 mg/m²) und einer Flüssigkeitszufuhr (2 l/Tag) mit häufiger Blasenentleerung [11, 53, 69, 104, 105] 42 3.2.4 Antimetabolite Antimetabolite werden aufgrund ihrer Strukturähnlichkeit in Nucleinsäuren eingebaut, sind aber nicht funktionstüchtig. Die Hemmung der DNS und RNS Polymerasen erfolgt phasenspezifisch in der S-Phase. Gemcitabin (dFdC) Die Wirkungsweise von Gemcitabin erfolgt über eine Hemmung der DNA Synthese. dFdC blockiert die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Desoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS Synthese liefert. Diese Hemmung durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Desoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zudem konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS. Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die TNS eingebaut werden. Durch die Reduktion von intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt eine vollständige Hemmung der weiteren DNS Synthese, was zum Zelltod durch Apoptose führt. - Applik.: iv. - Metabol.: Gemcitabin wird durch Cytidindeaminase in Leber, Niere und Blut zu aktiven Metaboliten, d.h. Gemcitabindiphosphat (dFdCDP) und Triposphat (dFdCTP) - Elimin.: Renal - HWZ: 42-94 Minuten - Dos.: ED. 1.000-1.250 mg/m² - NW: Knochenmarkstoxisch, Influenza-artiges Bild, Kopfschmerz, gering emetogen, Hautausschlag, leichte Alopezie, Ödeme, Anaphylaxie, Anstieg der Lebertransaminasen, Dyspnoe, interstitielle Pneumonitis, Lungenödem, 43 ARDS, Proteinurie und Hämaturie, Nierenversagen, hämolytisches urämisches Syndrom, Müdigkeit, Teilnahme am Straßenverkehr nicht ratsam - KI: Bei mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) - Inter.: Synergistische Wirkung mit anderen Zytostatika, vor allem Cisplatin dFdC, wirkt als Chemomodulator des DNA-Repair und konvertiert Platin Resistenz [99] aber auch mit Treosulfan, gleichzeitige Bestrahlung der Lunge wird nicht empfohlen, da dies die Toxizität verstärkt, Kombinationen aus Platinderivaten und Paclitaxel verstärken die hämatologische Toxizität - Cave: Eine Verlängerung der Infusionszeit (Norm 30 Minuten) und eine Verkürzung des Zeitabstandes zwischen den Dosen erhöht die Toxizität bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion, keine gleichzeitige Bestrahlung während der Gabe von Gemzitabin [53, 104, 107, 131] 3.2.5 Pflanzenalkaloide Podophyllin-Derivate Die Wirkungsweise des Podophyllotoxin geschieht durch ein starkes Spindelgift. Dieses bindet an das Tubulin. Hierdurch wird die Bildung von Mikrotubulie und die Ausbildung eines Spindelapparates verhindert, so dass keine weitere Zellteilung stattfinden kann. Etoposid (VP-16) DNA-Topoisomerase-II-Inhibitor wirkt über eine Unterdrückung der Zellteilung. - Applik.: iv. Kurzinfusion, i.a., p.o., Resorption bis 50% - Metabol.: Hepatisch - Elimin.: Renal 30% 44 - HWZ: Biphasisch 4-12 h - Dos.: ED iv. 400-1.500 mg/m²/Zyklus, p.o. 50-300 mg/m² Tag - NW: Knochenmarkstoxisch, Alopezie, Neuropathie, Mukositis, ANESyndrom, - Leberfunktionsstörungen, Anaphylaxie - Inter.: Gabe vor Cisplatin, Gabe nach Paclitaxel, Verstärkung der Neurotoxizität bei Vorbehandlung mit Vinca-Alkaloiden, Verstärkung der Toxizität durch Kalzium-Antagonisten, Retrovir, Cyclosporin A, Synergismus mit Cisplatin, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Kreuzresistenz zwischen Etoposid und Anthrazyklinen [104] 3.2.6 Taxane Taxane wirken über eine pathologische Bildung und Stabilisierung von Mikrotubuli. So kommt es zur Hemmung der Ausbildung des Spindelapparates und damit zur Störung der Mitose. Taxane sind Spindelgifte, die zyklusspezifisch in der M-Phase wirken. [53, 104] Paclitaxel (PTX) Die Wirkungsweise von PTX erfolgt über einen gestörten Abbau der Mikrotubuli. - Applik.: iv. - Metabol.: Hepatisch, aktiver Metabolit - Elimin.: Biliär 25%, Renal bis 8% - Dos.: ED 175 mg/m², Maximaldosis 1.000 mg/m² - NW: Knochenmarkstoxizität, Alopezie, periphere Neuropathie, Myalgien, ANE-Syndrom, Obstipation, Kardiotoxizität, Anaphylaxie durch Paclitaxel selbst oder den Lösungsvermittler 45 - Inter.: Inkompatibel mit Mitoxantron, Nutzung PVC-haltiger Infusionsbestecke vermeiden, Paclitaxel stets vor Cisplatin, Carboplatin und Ifosfamid und erst 24 Stunden nach Doxorubicin und Epirubicin infundieren, Verstärkung der Kardiotoxizität von Anthrazyklinen, Verstärkung der Wirkung der Strahlentherapie - Cave: An Applikationsreihenfolge halten; wegen hoher Anaphylaxie Gefahr stets Prämedikation mit H1 und H2 Blockern [53, 104] 3.2.7 Antibiotika Wirkungsweise der Antibiotika erfolgt über Interkalation in die Doppelhelix der DNA, das heißt, sie schieben sich zwischen zwei Basenpaare der DNA und blockieren so die Matrizenfunktion bzw. die Synthese von DNA und RNA. Zudem hemmen sie die Topoisomerase I und II. Antibiotika wirken zyklusspezifisch in der S/G2-Phase. Unter anderem gehören die Anthrazykline zu dieser Wirkstoffgruppe. 3.2.7.1 Doxorubicin (DOX) DOX führt zu einer Interkalation zwischen den Basenpaaren. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA und RNA Synthese. Zudem hemmen sie die Topoisomerase-II-Aktivität. - Applik.: iv., topisch Harnblase - Metabol.: Hepatisch, aktiver Metabolit - Elimin.: Biliär 90%, renal 10% - HWZ: Triphasisch 12 min., 3,3h, 30h - Dos.: ED 20-80 mg/m², Maximaldosis kumulativ 550 mg/m², Kumulation mit anderen Anthrazyklinen beachten 46 - NW: Knochenmarkstoxizität, Kardiotoxizität, ANE-Syndrom, Alopezie, Sekundärleukämien, Paravasat führt zur Nekrose, Hand- und Fuß-Syndrom, Urtikaria, Schock - Inter.: Verstärkung der Kardiotoxizität durch Kumulation mit anderen Anthrazyklinen durch Kombination mit Cyclophosphamid oder durch mediastinale Strahlentherapie, Verstärkung der Nephrotoxizität durch Kombination mit Amphotericin B, Verstärkung der Hepatotoxizität durch Bestrahlung, keine Mischung mit Heparin (da chemisch inkompatibel), Verstärkung der Toxizität bei gleichzeitigem Wirkungsverlust in Kombination mit Phenobarbital durch beschleunigte Plasmaclearance, ebenso wie mit Interferon, H2-Antagonsiten und Verapamil, durch Ciclosporin A kommt es zur Erhöhung der Toxizität, zu neurologischen Störungen bis hin zum Koma - KI: Ausgeprägte Knochenmarksdepression, Herzinsuffizienz Grad IV, akuter oder abgelaufener Herzinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung, Herzrhythmusstörungen, Vorbehandlung mit Anthrazyklinen bis zur kumulativen Höchstdosis, akute Infektionen, Ulzera, Diarrhöen, stark eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin über 5mg/100ml), aktive Impfungen - Cave: Überwachung der kardialen Funktion durch Messung der Ejektionsfraktion, Kumulation im Aszites mit erreichen von Konzentrationen oberhalb des Plasmaspiegels [31, 53, 104] 3.2.7.2 Pegyliertes liposomales Doxorubicin (DOX3) DOX3 hat eine Wirkungsweise wie DOX, jedoch eine veränderte Pharmakokinetik. Die mit DOX beladenen Liposomen wurden mit Polyethylenglykol beschichtet. Dies führt zu einer Verlängerung der intravasalen Verweildauer. Zudem können diese Liposomen durch Lücken in den Wänden neugebildeter Tumorgefäße in das Tumorgewebe gelangen und dort gezielt wirken. - Applik.: iv. 30-60 min. - Metabol.: Hepatisch, aktiver Metabolit - Elimin.: Biliär 90%, renal 10% 47 - HWZ: 45-57 h - Dos.: ED 40-50 mg/m² - NW: Palmare-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis, ANE-Syndrom, Asthenie, Knochenmarktoxizität, Hautausschlag, Alopezie selten, akute Reaktionen während der Infusion: Asthma, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Hypotonie, Tachykardie, Pruritus, Dyspnoe, Gesichtsödeme, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, selten kardiotoxisch - Inter.: Keine Mischung mit Heparin (da chemisch inkompatibel), Verstärkung der Toxizität bei gleichzeitigem Wirkungsverlust in Kombination mit Phenobarbital durch beschleunigte Plasmaclearance, ebenso wie mit Interferon, H2-Antagonsiten und Verapamil, auch durch Ciclosporin A kommt es zur Erhöhung der Toxizität und/oder zu neurologischen Störungen bis hin zum Koma - Cave: Kardiotoxizität sehr selten (geringer als bei DOX), trotzdem Überwachung der kardialen Funktion [104] 3.2.7.3 Mitoxantron (MX) MX interkaliert die DNS und bildet darüber hinaus Quervernetzungen innerhalb und zwischen den DNS Strängen. Somit inhibiert es die DNS und RNS Synthese. Zudem blockiert es die Topoisomerase-II und wirkt in der G2-Phase. - Applik.: iv., i.a., intrapleural, ip., topisch - Metabol.: In der Leber - Elimin.: Biliär - HWZ: 23-47 Stunden, lange terminale HWZ für ca. 9 Tage - Dos.: ED 12-14 mg/m² Maximaldosis 200 mg/m², kumulative Dosis, ip. 2535 mg/m² - NW: Knochenmarkstoxizität, Kardiotoxizität, Stomatitis, Infektionen, akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom (MDS), Anaphylaxien, Immunsuppression, Fieber, Schüttelfrost, emetogen, gast48 rointestinale (GI) Blutung, Diarrhöen, Alopezie, Dyspnoe, Nephro- und Hepatotoxisch, bei Paravasation besteht eine Nekrose-Gefahr - Inter: Keine Mischung mit Heparin- Ausfällung, Verstärkung der Kardiotoxizität bei Kombination mit Anthrazyklinen und thorakaler Strahlentherapie, Mitoxantron inhibiert Cytochrom P450 Metabolismus, daher unerwartete Toxizität möglich, besonders in Kombination mit Medikamenten, die das gleiche Enzymsystem zum Abbau nutzen (z. B. Barbiturate, Phenytoin, ASS) [91, 104, 128] 3.2.8 Campthotecin-Derivate Camphthotecin-Derivate wirken zyklusspezifisch über eine Hemmung der Topoisomerase-I. 3.2.8.1 Topotekan (TPT) Durch TPT wird das Zellkernenzym Topoisomersae I spezifisch durch Einlagerung von TPT in den Komplex aus DNS und Topoisomerase I gehemmt. Dadurch wird dieser Komplex stabilisiert und es kommt zu DNS-Strangbrüchen. Durch die Wechselwirkung dieses Komplexes mit der fortschreitenden Replikationsgabel führt dies zu permanenten Doppelstrangbrüchen. TPT wirkt zellzyklusabhängig, jedoch am effektivsten in der S-Phase. - Applik.: iv., p.o., ip., intrathekal - Metabol.: Im Plasma - Elimin.: Renal 70% - HWZ: Biphasisch 0,1-2 h, terminale HWZ 1-8 h - Dos.: ED 1,5 mg/m²/Tag - KI: Bei einer GFR < 20 ml/min. 49 - NW: Knochenmarkstoxizität, Mukositis, Müdigkeit, Alopezie, selten nephro-, neuro- und kardiotoxisch - Inter: Strahlensensibilisierend, Synergismus mit Etoposid, Platin-Derivaten, Alkylazien und – bei sequentieller Gabe – auch mit 5-FU und Topoisomerase-II-Inhibitoren (DOX, VP-16), bei gleichzeitiger Gabe Wirkungsverlust, Wirkungsverlust in Kombination mit Phenytoin, Topotcan stets vor Cisplatin verabreichen, nicht kompatibel bei gleichzeitiger Gabe (gleiche Infusion oder über 3-Wege-Hahn) von Dexamethason (Ausflockung), Fluorouracil und Mitomycin - Cave: Liquorgängig [104, 108] 3.3 Resistenzentwicklung von Tumorzellen Eine der größten Herausforderungen in der Behandlung von Malignomen besteht in ihrer Chemoresistenz, die verantwortlich ist für die meisten Todesfälle durch Krebs [60]. Hier können zwei verschiedenen Formen von Resistenzen unterschieden werden. 3.3.1 Extrinsische Resistenz Zeigt sich der Tumor z. B. im ATP-TCA für ein Zytostatikum sensibel, kann es trotzdem zu einem Nicht-Ansprechen kommen. Hierfür sind zumeist pharmakokinetische Ursachen verantwortlich. Beispielhaft können eine erhöhte Proteinbindung des Zytostatikums durch Paraproteinbildung des Malignoms, eine zu schnelle Metabolisation des Medikamentes und eine fehlende Vaskulisation im Zentrum großer Tumoren, wodurch es zu einer unzureichenden Wirkstoffkonzentration kommt, genannt werden. 50 Zudem kann es bei einem cerebralen Befall zu einer unzureichenden Überwindung der Blut-Hirnschranke durch die Substanz mit resultierender niedriger Konzentration am Wirkort kommen [60]. 3.3.2 Intrinsische Resistenz Zu dieser Form gehören alle Mechanismen durch die Zelle selbst. Diese können unterteilt werden in: Primäre Resistenz: Ein Malignom ist von Beginn der Therapie resistent gegen ein oder mehrere Zytostatika. Diese Unempfindlichkeit des Tumors ist genetisch bedingt, wobei viele verschiedene genetische Veränderungen der Grund hierfür sein können. [53, 60] Sekundäre Resistenz bzw. erworbene Resistenz: Ein primär sensibler Tumor wird im Verlauf der Therapie gegen ein oder mehrere Zytostatika resistent. Ein Rezidiv ist bei den meisten Malignomen chemoresistenter als der Primärtumor [53, 60]. Im Folgenden wird näher auf mögliche Ursachen von Resistenzen eingegangen. Die Resistenzentwicklung kann durch verschiedene Faktoren bedingt sein. Nach wie vor ist nicht klar, ob die Chemoresistenz durch Applikation von antineoplastischen Substanzen/Radiatio in den Tumorzellen induziert wird, oder ob dies aus einem Selektionsvorteil bereits existierender resistenter Subpopulationen von malignen Zellen in einem sich heterogen zusammensetzenden Tumor resultiert [65]. 51 Auch die Größe eines Tumors scheint Auswirkungen auf die Resistenzentwicklung zu haben. Nach der Goldie-Coldman-Hypothese [40], die besagt, dass der Anteil mutierter potentiell chemoresistenter Zellen mit steigendem Tumorwachstum konstant zunimmt, verhält sich die zytostatische Beeinflussbarkeit eines Tumors umgekehrt proportional zur Zellzahl [60]. Der Anteil der sich teilenden Zellen innerhalb eines Malignoms verringert sich mit zunehmender Größe. Nach einem zunächst raschen Wachstum verlängert sich mit der Größenzunahme die Verdopplungszeit. Daher nimmt auch der Anteil an chemoresistenten Zellen, also der Anteil der Zellen, die sich gerade in der Ruhephase befindet, zu [22]. Auch sind Tumorzellen genetisch instabiler. So können sich im Laufe des Tumorwachstums verschiedene genetische Veränderungen anhäufen, die zu einer Chemoresistenz führen können [22]. Entsprechende Mutationen können die unterschiedlichsten Strukturen bzw. Mechanismen der Tumorzelle betreffen. Resistenzmechanismen können sich zum einen gegen funktionell verwandte Gruppen von Zytostatika durch folgende Wirkungszusammenhänge richten: - Erhöhte Detoxifikation durch einen erhöhten Spiegel an zellulär reduziertem Glutathion und eine verstärkte Expression von Glutathion-S-Transferase: Dies kann zu einer Reduktion der Wirkung von Alkylanzien, Platinverbindungen und Anthrazykline führen [10]. - Veränderte Expression der Zielenzyme: Dies kann zu einer Resistenz gegen 5-FU und MTX führen [10, 60]. - Topoisomeraseresistenz durch ein verändertes Targetmolekül: Dies kann zu einer Resistenz gegen Anthrazykline und Podophyllotoxine führen [10]. - Strukturverändertes Tubulin: Dies kann zu einer Resistenz gegen Taxane und Vinca-Alkaloide führen [60]. 52 - Gesteigerter DNA-Repair durch Polymerasen, Topoisomerasen, ThymidinKinasen: Dies kann zu einer Resistenz gegen Alkyanzien und Platinverbindungen führen [60]. Zum anderen können Resistenzmechanismen eine generelle Chemoresistenz gegen eine Vielzahl verschiedener Zytostatika bewirken. Dies wird auch als pleiotrope Resistenz oder multidrug-resistance (MDR) bezeichnet. Die multidrug-resistance 1(MDR 1) beruht auf einem transmembranären Schleusenprotein, dem P-Glykoprotein (Pgp), für das das mdr-1 Gen kodiert. Dieses Protein gehört zu der Familie der ABC-Proteine (ATP-binding-cassette), die auch Membranproteine sind, die als aktiver Transporter unter ATP-Verbrauch Substanzen unidirektional durch die Zellmembran aus der Zelle transportierten [60]. Die Subfamilie B MDR 1 wird auch in gesunden Geweben mit hoher transmembranären Transportkapazität exprimiert, in den Leberacini, Nieretubuli, im Dünndarm, in der Colonmukosa, der Blut-Hirnschranke, im Endometrium, in der Nebennierenrinde und in hämatopoetischen Zellen. Dort dienen sie der Elimination potentiell toxischer Fremdstoffe und bei Tumoren dem Efflux des Zytostatikums aus der Zelle. Dies verursacht die hohe Chemoresistenz dieser Zellen. Bei Tumoren mit zunächst niedrigem P-Glycoprotein (Pgp), erhöht sich dessen Gehalt mit der Tumorgröße oder bei Rezidiven durch Induktion durch Zytostatika [60, 101]. Dies kann vor allem zu einer Resistenz gegen Anthrazykline, Taxane, Anthracendione, Podophyllotoxine und Vinca-Alkaloide führen [60, 121]. Multidrug-Resistenz-assoziertes Protein (MRP) ist ein Glykoprotein ohne PgpExpression. MRP gehört ebenfalls zu der Gruppe der ATP verbrauchenden transmembranären Transporter, die ebenfalls die in die Zelle eingedrungene Zytostatika entfernen können. MRP kommt in fast allen Geweben vor. MRP kön53 nen zu einer Resistenz gegen Anthrazykline, Anthracendione, Podophyllotoxine und Vinca-Alkaloide führen [60]. Ein Apoptose-Block kann zur Multiresistenz führen. Zytostatika verursachen genetische Schäden in der Tumorzelle, die durch zelleigene Tumorsuppressorgene zur Induktion der Apoptose und somit zum Zelltod führen. Durch eine irreparable DNA-Schädigung wird das Tumorsuppressorgen P53 aktiv, z.B. nach Gabe von Cisplatin oder aufgrund einer Radiatio. Über die Aktivierung des Gens p21WAF/CIP1 bewirkt es einen G1-, S-Phasenarrest für Reparaturvorgänge. Falls dies nicht möglich ist, kommt es zur Expression des proapoptotischen Bax Proteins und zur Hemmung des antiapoptotischen Protoonkogen Bcl-2. Bei defektem p53, z. B. durch ras-Proteine supprimierte Genaktivität, kommt es zur Aufhebung des Zellzyklusarrestes und zu einer Überexpression von Bcl-2 und so zum Apoptoseblock. Aber auch bei einer Komplexbildung von Bcl-2 und Bax kommt es bei erhaltenem P53 zu einer verminderten zytostatikainduzierten Apoptose und somit zu einer Chemoresistenz [22, 50, 60]. 3.4 Überwindung der Chemoresistenz Zur Überwindung der Chemoresistenz von Tumoren bedient man sich verschiedener Maßnahmen: - Polychemotherapie aus nicht kreuzresistenten, idealerweise synergistisch wirkenden Medikamenten - Adjuvante Chemotherapie, bei der der Tumor in einem frühen Stadium behandelt wird, indem er aufgrund der noch geringen Zellzahl über wenig Resistenzen verfügt - Maximale Zytoreduktion vor Beginn der Chemotherapie - Synchronisation von Tumorzellen, um möglichst viele maligne Zellen in einer vulnerablen Phase zu treffen - Präklinische Chemosenibilitätstestung 54 3.5 Chemosensitivitätstestungen 3.5.1 Historische Einordnung der Chemosensitivitätstestungen - Mitte des 19. Jahrhunderts: Pasteur and Joubert beschrieben den Effekt von antibakteriellen Substanzen auf kultivierte Bakterien. - 1928: A. Fleming entdeckte Schimmelpilze, die eine Bakterienabtötende Wirkung hatten. So entwickelte er das Penicillin. Bis heute werden vor diesem Hintergrund Antibiogramme hergestellt. - 1953: Black und Spear veröffentlichen ihre Ergebnisse über den Gebrauch des ersten in vitro assays zur Chemosensibilitätstestung von Aminopterin (Antimetabolit) an menschlichen Tumorproben. - 1978: Salmon und Hamburger entwickelten den clonogenic assay (HTCA) - Ca. 1984: Seit etwa 1984 wurden Agarose basierte Kultursysteme entwickelt und mit neuen Endpunkten kombiniert, beispielsweise Thymidin Aufnahme, Messung der Mitochondiren Funktion, ATP-Gehalt, Membranintegrität und viele mehr. [35] 3.5.2 Präklinische Zytostatikatestungen Eine individualisierte Therapie wird bei der Hormonrezeptortestung beim Mamma-Ca schon seit vielen Jahren praktiziert und akzeptiert. Aber auch für alle anderen malignen Erkrankungen wäre eine Indikation, ob die empirisch ermittelte Therapie auch die optimale für den individuellen Patienten ist, hilfreich. Denn auch wenn Tumoren eine gleichartige Histologie aufweisen, bedeutet dies oftmals nicht, dass sie vergleichbar auf dieselbe Therapie ansprechen. Vor dem Hintergrund, dass in Deutschland in ca. 60% der Behandlungsfälle Zytostatika keine Wirkung zeigen, liegen die Vorteile für eine präklinische Zytostatikatestung auf der Hand. Den Patienten würden unnötige toxische Nebenwirkungen und eine eventuelle Induktion von Resistenzmechanismen erspart blei55 ben. So können beispielsweise Alkylanzien, Cisplatin, Doxorubicin und Paclitaxel eine Induktion des mdr1 Gens in den Tumorzellen auslösen. Auf dem Weg zu einer effektiven Behandlung wird durch nicht wirksame Zytostatika zudem wertvolle Zeit vergeben. Des Weitern können auch ökonomische Vorteile einer frühzeitig effektiven Behandlung angeführt werden. Die Verabreichung teurer, aber nicht wirksamer Medikamente kann unterlassen werden. Mit einem geeigneten Chemosensitivitätstest können schnell wirksame Wirkstoffkombinationen zur optimalen und okönomisch effektiven Behandlung gefunden werden. Entsprechende Tests sollten jedoch hohen Ansprüchen genügen. Der Test sollte zum einen hohen positiven prädiktiven Wert zeigen. Zum anderen sollte er möglichst günstig, einfach handhabbar, standardisiert und maschinell auswertbar sein. Der Test sollte reproduzierbare Ergebnisse aufweisen sowie an die Vorrausetzungen eines Routinelabors angepasst werden können. Des Weiteren sollte er hohe Angehraten und nur wenige Zellen zur Testung benötigen. Es sollte möglich sein, mit ihm verschiedene Konzentrationen und verschiedene Medikamente zu testen. Auch sollte der Test für verschiedene Neoplasien und Gewebe bzw. Exsudate nutzbar sein. Die Testdauer sollte lang genug sein, um Reparaturvorgänge der Tumorzellen zu berücksichtigen und kurz genug, um in die Therapieplanung mit einbezogen zu werden. [9, 22, 26, 60, 109, 121] Im Folgenden werden einige ausgewählte Chemosensitivitätstest vorgestellt. 3.5.2.1 In vivo Tests Nacktmausmodell: Bei der Transplantation menschlichen Tumormaterials auf immunkompatible Mäuse bleiben der histologische Aufbau sowie seine typischen Eigenschaften 56 wie Tumormarker erhalten. Die tumortragende Nacktmaus eignet sich für die präklinische Testung neuer Zytostatika und durch die Heterotransplantation zur Entdeckung individueller Sensitivitätsmuster. Mit ihr lassen sich pharmakokinetische Zusammenhänge besser als in Zellkulturen erkennen. Sie finden daher weite Verbreitung in der Wirkstoffentwicklung. In der klinischen Routine spielt dieser Test allerdings keine Rolle, da die Beschaffung und Haltung der Mäuse aufwendig und teuer ist. Auch aufgrund einer langen Testdauer von mindestens 3 Monaten kann der In vivo Test sich klinisch nicht nutzen lassen. Der positive prädiktive Wert dieses Tests liegt um 80%, der negative prädiktive Wert bei etwa 99%. [22, 60] 3.5.2.2 Ex vivo/ in vitro Tests Mikroarrays - Gen-Chip-Technologie: Mit Hilfe der cDNA-Mikroarray-Analyse können die Transkriptionsmuster von über 10.000 Genen gleichzeitig untersucht werden. Dies ist möglich durch Hybridisierung, das heißt komplementäre Anlagerung eines synthetischen DNA Abschnitts an zu untersuchende DNA unter Bildung eines Doppelstrangs. Bei diesem Array werden genspezifische DNA Fragmente auf einen Glas-Chip gedruckt und mit fluoreszenzmarkierter Patienten-DNA hybridisiert. In Abhängigkeit von der Expression bestimmter Gene detektiert ein EDV Programm schwächere oder stärkere Signale. So kann innerhalb von 24 Stunden mit nur einer geringen Zellzahl eine Genexpressionsprofil für den jeweiligen Tumor erstellt werden. Diese Gene können Mutationen aufzeigen, anhand derer auf Resistenzen, Prognose und Therapie geschlossen werden kann. Allerdings ist eine Genmutation, die auf eine Resistenz schließen lassen könnte, nicht immer mit einer Resistenz verbunden. Das heißt, die gleiche Mutation bedeutet nicht immer die gleiche Therapie und nicht die gleiche Prognose. In Zukunft könnten diese Tests jedoch einen guten Ausgangspunkt für eine Gentherapie liefern. 57 Diese Tests sind primär nicht für die Zytostatika Testung gedacht. [22, 109] Klonogen Assays oder Proliferationstest: Diese Tests haben als Grundlage eine Tumorzelle, die klonogen vermehrt wurde. Als Endpunkt steht das Zellwachstum. Hierbei werden jedoch die Heterogenität von Tumoren sowie parakrine Einflüsse nicht berücksichtigt. HTCA Human Tumor clonogenic assay : Der HTCA kann als „Goldstandard“ bezeichnet werden. An diesem Testverfahren müssen sich alle anderen Tests messen lassen. Beim HTCA werden Tumorzellen zu Einzelzellsuspension verarbeitet. Diese wird dann mit dem zu testenden Zytostatikum inkubiert und in Doppelschicht Weichagar ausgesät, in dem das Wachstum von Tumorzellkolonien beobachtet wird. Die Nachkommen jeder Zelle bilden eine Zelllinie, sind also genetisch identisch. Die prozentuale Hemmrate für das getestete Zytostatikum erhält man aus dem Verhältnis der Koloniezahlen, den Tumor colony forming units, der getesteten Zellen, verglichen mit den unbehandelten Kontrollkolonien nach einer Inkubationszeit zwischen zwei bis drei Wochen. Dieser Test findet derzeit Anwendung in Phase II Studien für neue Zytostatika. In der klinischen Routine findet er keine Anwendung, da er sehr aufwendig ist in der Herstellung der Einzelzellsuspension, in dem richtigen Anlegen der Platten und dem Sicherstellen des Wachstums auf dem Agar. Da er auch eine hohe Zellzahl benötigt und nur Angehraten zwischen 40-70% hat, ist es schwierig, mit ihm verschiedene Konzentrationen und viele verschiedene Zytostatika zu testen. Auch die lange Laufzeit von zwei bis drei Wochen macht seine Anwendung in der Klinik schwierig. Der positive prädiktive Wert liegt ca. bei 69%, der negative bei zwischen 95 bis 99%. [22, 26, 60] 58 Kapillar-HTCA: Kapillar-HTCA ist die Weiterentwicklung des HTCA. Die mikroskopische Auswertung des Kolonienwachstums wurde durch die Messung [³H]Thymidin-Inkoperation ersetzt, so verkürzte sich die Versuchdauer von zwei bis drei Wochen auf fünf bis sieben Tage. Die aufwendige Handhabung blieb [60]. SRCA Subrenal capsule assay: Auch dieser Test hat als Endpunkt die Proliferation der Tumorzellen nach Zytostatika-Gabe. Der Test ist jedoch nicht für jeden Tumor anwendbar und mit einer Testdauer von mehr als drei Wochen zu langsam für eine klinische Relevanz. [22, 26, 60] Nicht klonogene Tests: Hier sind die Endpunkte metabolische Veränderungen der Zelle, die bei den meisten Tests gleichbedeutend für den Zelltod der Zelle sprechen. Diese Tests haben meistens eine kurze Versuchsdauer und sie berücksichtigen zudem die Heterogenität eines Tumors. Allerdings sind die Endpunkte wie ATP-Abfall, pHVeränderung und Färbeverhalten zwar oft ein Zeichen für den Zelltod, jedoch nicht ausschließlich, da eine Zelle ihre Stoffwechselaktivität auch stark drosseln kann. [22, 26, 60] Black und Spear 1953: Die erste Veröffentlichung über die Nutzung eines in vitro assays schrieben Black und Spear 1953. Sie testeten die Wirksamkeit von Aminopterin an menschlichen Tumorgewebeproben. Diese Proben enthielten sowohl malignes Gewebe als auch normales. Der Endpunkt des Testes war die Zellvitalität. Die Umwandlung von Triphenyltetrazoliumchlorid, ein farbloser in Wasser löslicher Redox-Indikator, geschieht durch Dehydrogena59 sen der Atmungskette. Im oxidierten Zustand ist Tetraolium farblos, im reduzierten Zustand (Formazan) wird es rot. Der Endpunkt des Testes ist die Zellvitalität bzw. die Vitalität der Tumorzellen, aber auch der Zellen des normalen Gewebes. Im Folgenden fanden Black und Spear heraus, dass Agar ein selektives Wachstum von malignen Zellen fördert. Dies war die Grundlage für viele in vitro assays [35]. Volm-Assay: Der Volm-Assay ist einer der ersten Chemosensitivitätsassays. Er misst die Hemmung des Einbaus von radioaktiv markiertem [³H]-Pyrimidinen in die DNA als Zeichen der zytostatischen Wirkung des Medikaments. Dieser Test benötigt nur 24 Stunden, was für die Klinik eine günstige Zeitspanne ist. Aufgrund dieser kurzen Zeitspanne kann der Test jedoch keine Reparaturmechanismen der Zelle aufzeigen und ist nicht für die Testung phasenspezifischer Zytostatika geeignet. Generell erfasst er nur sich teilende Zellen in der S-Phase. Auch aufgrund der radioaktiven Belastung konnte er sich nicht durchsetzen. Der Volm-Assay besitzt eine hohe Vorhersagekraft für die Resistenz, aber nur einen positiven prädiktiven Wert für die Sensibilität von 40-70%. [9, 22, 26, 60] Chemo-Select-Test: Der Chemo-Select-Test basiert auf einem Biosensorchip auf den Tumorzellen, die nach der Behandlung mit einem Zytostatikum aufgebracht werden. Ein Zytosensor misst dann den ph-Wert, der als Maß für die metabolische Aktivität steht. Im Vergleich mit unbehandelten Zellen findet man dann bei Wirkung des Medikaments eine Verminderung der Ansäuerungsrate. Einiges spricht für diesen neuen Test: Seine einfache Handhabung, eine niedrige benötigte Zellzahl, seine kurze Laufzeit von 24 Stunden und sein 60 hoher prädiktiver Wert von 98%, der allerdings erst in einer Pilotstudie ermittelt wurde. Allerdings muss man auch hier bei kurzer Laufzeit bemängeln, dass der Test Reparaturvorgänge und parakrine Einflüsse der Zellen sowie phasenspezifische Zytostatika nicht berücksichtigen kann. Auch ist eine pH-Wertveränderung nicht immer gleich zusetzen mit dem Zelltod. In einer Biopsie befindet sich zudem immer eine hohe Anzahl nicht maligne Zellen. Daher muss vorab – um eine Selektivität auf maligne Zellen zu gewährleisten – stets eine Begutachtung durch einen Pathologen erfolgen. Der positive prädiktive Wert liegt bei 98%, der negative Wert bei 47%. Dies sind Ergebnisse aus einer Pilotstudie [22, 60]. DISC Differential staining cytotoxicity assay: Der DISC ist der am häufigsten verwendete Chemosensibilitäts-Test bei hämatologischen Neoplasien. Es gibt jedoch mit soliden Tumoren nur wenig Erfahrung. Die Tumorzellen werden vier bis sechs Tage mit einem Zytostatikum inkubiert. Danach werden die Zellen gefärbt, wobei sich nur abgestorbene Zellen anfärben lassen. Das Verhältnis der angefärbten Zellen zur Zellzahl insgesamt ist dann der Grad der Chemosensibilität. Der Endpunkt dieses Tests ist die Integrität der Zellmembran, die bei Fehlen dem Zelltod gleichgesetzt wird, allerdings kann bei toten Zellen die Zellmembran noch für längere Zeit erhalten bleiben. Die Testdauer liegt meistens zwischen fünf und sechs Tagen und ist für die klinische Routine akzeptabel, auch spielen während dieser Zeitspanne Reparaturmechanismen der Zelle sowie phasenspezifisch wirksame Zytostatika eine Rolle. Der positive Vorhersagwert liegt bei 77% und der negative Wert bei 92% [22, 26, 60]. MTT Methylthiotetrazolium-Reduktions-Assay: Lebende Zellen nehmen den gelben Farbstoff Tetrazoliumsals auf und wandeln diesen durch mitochondriale Dihydrogenasen zu einem blauen, 61 nicht wasserlöslichen Farbstoff um. Die Intensität der Farbe nach dem Farbumschlag korreliert mit der Zellzahl. Dieser Test ist durch seine Mikrotiterplatten-Technik für den Gebrauch in Routinelaboren geeignet, hat eine Testdauer von vier Tagen und einen positiven prädiktiven Wert von 83% bei hämatologischen Neoplasien, für die er auch am häufigsten verwendet wird. Für das OC liegt der Wert lediglich bei ca. 60%. Der Test ist störanfällig durch den ph-Wert und Glukosegehaltveränderungen, auch kann die Zellaktivität variieren. Zudem muss der Test vor Verblassen der Farbe abgelesen werden. Heute findet der MTT vor allem Einsatz bei hämatologischen Neoplasien. Der positive Vorhersage Wert des MTT liegt bei ca. 83%, der negative prädiktive Wert bei 73% [9, 22, 26, 60]. EDR Extreme Drug Resistence Assay: Durch den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in sich teilenden Zellen kann die Vitalität der Tumorzellen bestimmt werden, nachdem sie einer sehr hohen Konzentration des gewählten Zytostatikums ausgesetzt wurden. Die Testdauer beträgt zwischen fünf und zehn Tagen. Dieser Test ermittelt die Chemoresistenz von Zytostatika. Chemotherapeutika die sich im Test als resistent erwiesen, zeigten auch bei der Behandlung von Patienten keine Wirkung auf den getesteten Tumor. Im Fall von OC könnte am Anfang der Therapie getestet werden, ob eine Resistenz gegen Platin und entsprechender Kombinationen besteht und anschließend direkt andere Kombinationen verabreichen. Allerdings gibt dieser Test keinerlei Hinweise, auf welche Medikamente der Tumor am besten anspricht [49]. SRB Sulforhodaminblau-Assay: Bei diesem Test werden Proteine angefärbt, die sich elektrostatisch an Aminosäuren binden und somit den Proteingehalt der Zellen anzeigen. 62 Dieser Test ist gut geeignet für die Voraussetzungen, die in einem Routinelabor gegeben sind, da er als Mikrotiterplatten-Technik zu erhalten ist. Der Test kann jedoch nicht zwischen lebenden Zellen und Zelldendritus sowie zwischen Stromazellen und Tumorzellen unterscheiden. Auch dieser Test wird eher zum Screening und zur Evaluierung neuer Zytostatika genutzt als zur klinischen Chemosensibilitätstestung [9, 22, 26, 60]. FMCA Fluormetric-microkulture-cytotoxicity-assay: Der FMCA besteht aus einem fluormetrischen Verfahren, das in lebenden Zellen Fluoreszin erzeugt. Er ist als einfache automatisierte Mikrotiterplatten-Technik zu erhalten und eignet sich gut für die Anforderungen eines Kliniklabors. Die meisten Erfahrungen liegen für hämatologische Neoplasien vor, aber auch die Testung von soliden Neoplasien ist möglich. Der positive prädiktive Wert liegt bei 77% [22, 26, 60, 68]. FCA Fluorescent cytoprint assay: Der FCA ist ein standardisierter, als Test-Kit erhältlicher, ATPLumineszenzassay. Er ist selektiv für Tumorzellen und testet drei verschiedene Dosisstufen je Zytostatikum. Geeignet ist dieser Test auch für solide Tumoren. Der FCA hat einen positiven prädiktiven Wert der je nach Literatur bei bis zu 91% liegt. Er verfügt jedoch nicht über eine negative Kontrolle und das Testverfahren ist trotz Standardisierung aufwendige. Der negative prädiktive Wert des FCA liegt bei 96-100% und der positive liegt Vorhersagewert je nach Literatur zwischen 71-91%. [9, 22, 26, 60, 79] 63 ATP-CVA Adenosintriphosphat - cell viability assay: Dieser Test ist ebenfalls ein ATP-Lumineszenzassay, er hat eine gut Selektivität für Tumorzellen durch beschichtete Kulturplatten, die das Wachstum von Stromazellen unterdrücken. Die Testdauer beträgt zwischen sechs bis sieben Tage, was vorteilhaft zur Beurteilung der Reparaturvorgänge in den Tumorzellen ist. Der ATP-CVA ist vor allem geeignet für solide Tumoren, wie zum Beispiel das OC, und kann auch für aus Punktionen gewonnene Zellen verwendet werden. Er hat einen sehr guten negativen prädiktiven Wert. Der für die Klinik relevantere positive Wert ist jedoch nicht sehr hoch. Der negative prädiktiver Wert liegt bei 100%, der positive prädiktive Wert beträgt 50% [9, 22, 26, 60, 90]. ATP-TCA Adenosintriphosphat-Tumorchemosensitivitätsassay: Der ATP-TCA beruht auf einer Bioluminezenzreaktion. Die Zellen, die entweder aus dem Tumor selbst stammen oder durch eine Aszites- bzw. Pleura-Punktion gewonnen wurden, werden mit den zu testenden Zytostatika inkubiert. Nach ca. sechs Tagen kann mit Hilfe der LuziferinLuziferase Lumineszenz der ATP-Gehalt der Tumorzellen gemessen werden. Dieser fällt bei Zelltod dramatisch ab. Dieser Test ist als kommerzielles Test-Kit erhältlich und durch seine einfache Anwendbarkeit und seine Standardisierung gut geeignet für die Vorraussetzungen eines Kliniklabors. Die Selektivivität für Tumorzellen wird hier durch zwei Wege gesichert. Zum einen durch Verwendung von serumfreien Selektivmedien und zum anderen durch spezielle Rundboden-Mikrotiterplatten aus Polypropylen. Der ATP-TCA ist für hämatologische Neoplasien erbenso anzuwenden wie für solide Tumoren. Kritisch anzumerken ist – wie für alle anderen Tests, die den Zelltod anhand metabolischer Veränderungen bestimmen– dass die Zell-Vitalität variieren kann. Dieser Test hat von allen bisher beschriebenen Tests mit den höchsten prädiktiven Wert. 64 Der Positive prädiktive Wert für den ATP-TCA liegt bei 90-93%, der negative prädiktive Wert bei 76-100% [9, 22, 26, 60]. 3.6 Proben der vorliegenden Arbeit Von den 220 Proben, die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegen, konnten 200 erfolgreich ausgewertet werden. Pro Testung wurden bis zu 22 verschiedene Regime getestet. Die Daten stammen von 192 Patientinnen. Hiervon wurde bei 28 Frauen solides Zellmaterial und Aspirat simultan getestet. Die meisten Proben stammen aus der primären Operation aus der Gynäkologie der Universität zu Köln. Darüber hinaus wurden von verschiedenen deutschen Kliniken weitere Proben eingesandt. Es muss angemerkt werden, dass nicht bei allen eingegangenen Proben Informationen zur TNM/Figo-Klassifikation, Differenzierung und Zelltypus beigefügt wurden. Insbesondere bei auswärtig, das heißt nicht an der Universitätsklinik zu Köln, operierten Patientinnen waren diese Informationen im Nachhinein nur noch sehr schwierig, wenn überhaupt, zu ermitteln. So liegen nicht für jede Testung vollständige Daten vor. Die Proben selber bestehen zum größten Teil aus solidem Tumormaterial, das während der Operation gewonnen werden konnte. Zudem konnten auch Zellen, die aus Aszites- und Pleurapunktionen gewonnen wurden, erfolgreich ausgetestet werden. 3.7 Auswertung der Proben der vorliegenden Arbeit Alle Zytostatika beziehungsweise deren Kombinationen, die in allen erfolgreichen 200 Testungen häufiger als zwanzigmal ausgewertet wurden, fanden Berücksichtigung in der Auswertung. 65 Patientinnenpool Anzahl an Patientinnen Anzahl an Proben Anzahl Testungen Angehrate Alter Menopausenstatus prä peri post Probenbeschaffenheit solides Tumorgewebe Aszites Pleuraexsudat Tumor und Aszites unbekannt Histologischer Typ papillär seröses muzinöses-Ca endometroides-Ca klarzelliges-Ca Adeno-Ca ohne spezielle Differenzierung * andere ** unbekannt Figo-Stadium I II III IV unbekannt Differenzierungsgrad I I-II II II-III III III-IV IV unbekannt * Adeno-Ca, adenoides, entdiff, gering diff Anzahl 192 220 200 91% 59 (21-88) Jahre 52 8 160 24% 4% 73% 140 48 4 20 8 64% 22% 2% 9% 4% 108 7 11 5 34 13 40 49% 3% 5% 2% 15% 6% 18% 10 23 87 46 54 5% 10% 40% 21% 25% 6 1 48 22 63 7 6 67 3% 0% 22% 10% 29% 3% 3% 30% ** Anzahl malignes Mesenchymom 2 sakomatoid entdiff Ca 1 Müllersche Tu Carzinosarkom 2 atyp adenoides Ca 1 Borderline Tu 6 Brenner Tu 1 malignes Karzinoid 1 Zystadeno-Ca 1 Abbildung 5: Übersicht Patientinnenpool 66 3.8 ATP-TCA An dieser Stelle soll der ATP-TCA nach oben erfolgter kurzer Einordnung in die Testlandschaft eingehender dargestellt werden. 3.8.1 Prinzip ATP als spezifisches Vitalitätsmaß, wird bei Blockade der Atmungskette und Glykolyse durch hydrolytische ATPasen rasch abgebaut. Das verbleibende ATP, das in linearem Zusammenhang mit den nach Inkubation mit Zytostatika noch lebenden Zellen steht, wird mit Hilfe der Biolumineszenz-Reaktion bestimmt. 3.8.2 Proben Als Proben kommen Biopsien in Frage, die während der Operation entnommen werden, aber auch Nadelstichbiopsien (drei Stanzzylinder), Aszites- und PleuraPunktate. Die Proben sollten unter aseptischen Kautelen gewonnen werden. Der Transport erfolgt auf Eis in einem sterilen Kulturmedium zu dem noch 100 IE/ml Penicillin gegen die mikrobielle Kontamination zugegeben werden. Falls nichts anderes zur Hand ist, können die Proben auch in ein steriles Gefäß gegeben und mit physiologischer, steriler Natrium-Chlorid-Lösung feucht gehalten werden. Der Transport sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Gelagert werden die Proben bei 2 bis 8°C. Auf keinen Fall dürfen die Proben tiefgefroren oder fixiert werden. Bei Proben aus Aspirat wird das Punktat noch mit Heparin versetzt. 3.8.3 Testdurchführung Für den ATP-TCA benötig man eine Probe, die 1x106 Tumorzellen enthält, um vier bis sechs Zytostatikaregime zu testen. 67 Diese Probe wird mit Tumordissoziations-Enzymreagenz und complete assay medium inkubiert. Dadurch dissoziiert sie in einzelne Zellen. Anschließend wird sie zentrifugiert und der Überstand abgezogen, das Sediment, das heißtdie Zellen, werden anschließend gewaschen und mit Hilfe der Trypanblaufärbung oder der Neubauer Zählkammer auf ihre Vitalität geprüft. Mindestens müssen 60% besser 80 bis- 95% der Zellen lebendig sein. Danach erfolgt die Dichtezentrifugation, um Erythrozyten und Zelldendritus zu entfernen. In dem Test-Kit wird eine 96 Loch Mikrotiterplatte mitgeliefert, auf ihr können acht Zytostatika getestet werden. In jede Vertiefung müssen mindestens 10.000 bis maximal 40.000 lebende Zellen eingesät werden. Zum Test hinzugefügt werden dann die Zytostatika mit folgenden Medikamentenkonzentrationen (Test Drug Concentration, im Folgenden TDC): 6,25%, 12,5%, 25%, 50%, 100% und 200%. Die klinische Standarddosierung entspricht der 100% Dosis. Diese Testung wird für jedes Medikament dreifach angesetzt. Die verbleibenden Vertiefungen werden mit der M0-Kontrolle, das heißt Zellen ohne Zytostatikum, und mit der MI-Kontrolle, das heißt Zellen mit Maximum ATP Inhibitor-Reagenz, belegt. Im Anschluss werden die Platten für sechs bis sieben Tage bei 37°C, 5% CO 2 und mehr als 95% Luftfeuchtigkeit inkubiert. In den ersten zwei bis vier Tage sind noch Bindegewebs- und Blutzellen nachweisbar, dies ermöglicht Interaktionen dieser Zellen und den Tumorzellen, ohne die Testauswertung nach sechs bis sieben Tagen zu verfälschen. Um der Verfälschung der Testergebnisse durch nicht maligne Zellen am Ende der Testzeit vorzubeugen, werden serumfreie Selektivmedien und spezielle Mikrotiterplatten aus Polypropylen verwendet. Allerdings ist diese Selektion nie ganz vollständig. Es können zum Beispiel einige prämaligne Zellen ebenfalls überleben. Im Anschluss an die Testzeit werden 50µl je Vertiefung entnommen und mit Luziferin-Luziferase-Reagenz in eine geeignete weiße Mikrotiterplatte pipettiert. Anschließend folgt die Messung im Luminometer. 68 Er misst das Licht, das bei der Biolumineszenzreaktion durch die Gegenwart von Luziferin und Luziferase proportional zum Gehalt an ATP entsteht. ATP+D-Luziferin+O 2 AMP+2Pi+CO 2 +Licht Für die Auswertung der Messergebnisse gibt es für den PC eine eigens entwickelte Software. Das Programm kann die Tumor Growth Inhibition (TGI) für jedes Zytostatikum und jede Konzentration berechnen. Aus diesen Werten können weitere Daten dargestellt werden: Die Area Under Inhibition Curve (AUIC), IC50 (Zytostatikakonzentration, die zu 50% das Tumorwachstum inhibiert), IC90 (Zytostatikakonzentration, die zu 90% das Tumorwachstum inhibiert) und der Sensitivitätsindex. Die Sensitivität des Tumors für ein Zytostatikum ist erkennbar durch eine hohe AUIC und niedrige IC50 und IC90, umgekehrt ist eine Resistenz der Tumorzellen durch eine niedrige AUIC, hohe IC50, hohe IC90 und eine nicht oder nur wenig erkennbare Dosis-Wirkungs-Beziehung angezeigt. Um die ermittelten Testergebnisse auch verwerten zu können, müssen einige Vorraussetzungen erfüllt sein. So müssen nach der Testdauer von sechs bis sieben Tagen in der M0-Kontrolle lebensfähige Zellen enthalten sein. Für mindestens ein Zytostatikum muss eine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar sein und die Probe muss histopathologisch als maligne eingeordnet sein. Die in der relevanten Literatur beschriebene sehr gute Angehrate von über 90% deckt sich mit den Auswertungen bzw. Ergebnissen dieser Arbeit. Der positiver prädiktive Wert des ATP-TCA liegt zwischen 90 und 93%, der negative prädiktive Wert zwischen 76% und 100%. Die Sensitivität liegt bei 95% und die Spezifität variiert je nach Literatur zwischen 50 bis 90%. [1, 26, 60, 115, 123] 69 3.9 Statistische Auswertung der in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten Die zur Verfügung gestellten Daten wurden im Rahmen standardisierter Vorgehen ermittelt. Als Basis für die vorliegende Arbeit wurden folgende Daten zur Verfügung gestellt: Stammdaten* - Name der Patientin - Geburtsdatum - Datum der Testung - Teilweise Hinweis auf Zweitkarzinom - Differenzierungsgrad - Beschaffenheit der Probe (solide und/oder flüssig) - Histologie des Tumors - Stadium gemäß Figo und/oder TNM * Name der Patientin, Geburtsdatum und Datum der Testung waren stets vorhanden, andere Stammdaten waren teilweise nicht vollständig für alle Patientinnen vorhanden Sensitivitätsparameter - AUIC-Wert - Ansprechen auf IC 50 Niveau - Ansprechen auf IC 90 Niveau - Sensitivitätstypen (sensibel (s), intermediär sensibel (is), partiell sensible (ps), schwach sensible (ss) und resistent (r)) - Hinweis zum Testverlauf (Testung erfolgreich, Testung nicht möglich bzw. abgebrochen) Im Rahmen der Erstellung der vorliegenden Arbeit wurden diese Rohdaten in eine Abbildung im Excel®-Format überführt. Anschließend konnten die Daten 70 statistisch ausgewertet werden. Die statistische Auswertung erfolgte dabei insbesondere mit Hilfe der speziellen Software Prism®; zu kleineren Teilen aber auch mit Hilfe von Excel®. Die Dosiswirkungsbeziehungskurven wurden durch Auszählung der vorliegenden Daten ermittelt. Dabei wurde analysiert, wie häufig das jeweilige Medikament in Testungen mit Zytostatikakonzentrationen von 6,25%; 12,5%; 25%; 50%, 100% bzw. 200% eine 50%ige Hemmung des Tumorwachstums erreichte bzw. zu einer 90%igen Inhibition des Wachstums führte. Anschließend wurden die Ergebnisse aufsummiert und in Prozente der Konzentrationen an allen Testungen umgerechnet. Die Verteilung dieser Daten wurde anschließend mittels nichtlinearer Regression approximiert. Im Ergebnis konnten so Dosis-Wirkungsbeziehungskurven dargestellt werden. Hierzu wurde auf das Programm Prism® zurückgegriffen. Bei dem Vergleich der AUICs im Säulendiagramm wurde das 95% Konvidenzintervall und die Standardabweichung dargestellt. Die Signifikanz der Unterschiede der AUICs der einzelnen Substanzen beziehungsweise der Kombinationen wurde durch den t-Test ermittelt. Die Ex Vivo Remissions Rate (EVRR) wurden nach folgender Formel nach Auszählung der Sensitivitätstypen für jedes einzelne Medikament bzw. die entsprechenden Medikamentenkombinationen erstellt: = ((S+IS+PS+SS)/(S+IS+PS+SS+R))*100 Ebenso wurden die Rate hoher Sensitivität (RHS) nach Auszählung durch folgende Formel bestimmt = ((S+IS)/(S+IS+PS+SS+R))*100 Die Unterschiede der einzelnen Regime hinsichtlich der EVRR wurden auf ihre Signifikanz mit Hilfe des Fisher-Test ermittelt. 71 Das in vitro ermittelte Ansprechen wurde mit Hilfe der EVRR und RHS mit Ergebniswerten zum Ansprechen aus klinischen Studien verglichen. Dabei wurde die EVRR der overall remission rate (ORR) gegenübergestellt und die RHS mit der complete remission (CR) verglichen. 72 4. Ergebnisse 4.1 Angehraten Ein wichtiges Kriterium für einen Chemosensibilitätstest ist die Durchführbarkeit. Hierzu gehört auch die Angehrate. Sollte nur für einen geringen Anteil der Proben eine erfolgreiche Testung möglich sein, wie etwa beim HTCA, ist eine Relevanz für die klinische Routine nicht gegeben. Der ATP-TCA zeichnet sich dagegen durch sehr hohe Angehraten von über 90% aus [57]. Dies konnte auch im Rahmen der Auswertung der Daten für diese Arbeit bestätigt werden. Zur Ermittlung der Chemosensibilitätst für primäre OC sind in den Jahren 1996 bis Anfang 2006 insgesamt 220 Proben zur Testung eingegangen. Davon konnte bei 20 Proben keine erfolgreiche Testung durchgeführt werden. Dies entspricht für den gesamten Beobachtungszeitraum einer Angehrate von 91,36% beim OC. Werden die Ursachen für das Nicht Angehen der Zellen im Rahmen der Testung näher untersucht, wird deutlich, dass dies zumeist nicht auf den ATP-TCA an sich zurückzuführen ist, sondern die Ursachen vielmehr in einer fehlerhaften Behandlung der Proben liegen. Beispiele hierfür sind eine Fixierung des Gewebes in Formalin oder die Verkeimung von Proben. Häufigste Fehlerursache für eine nicht erfolgreiche Testung bei den dieser Arbeit zugrunde liegenden Testungen waren Fehler bei der Entnahme der Proben. So waren teilweise keine maligneZellen in den Proben enthalten. Vor diesem Hintergrund ist anzunehmen, dass die Angehrate durch Optimierung der Probengewinnung und eine vorsichtigere Verarbeitung bis zum Eintreffen im Labor noch gesteigert werden könnte. 73 Folgende Abbildung zeigt mögliche Ursachen für nicht erfolgreiche Testungen. % der gesamten 220 Testungen Anzahl 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3,64% 2,27% 1,36% 0,91% 0,45% Ansatz nicht möglich verkeimt Keine Tumorzellen in der Probe Aszites zu blutig Gewebe in Formalin fixiert Abbildung 6: Mögliche Ursachen für nicht erfolgreiche Testungen In der jüngeren Vergangenheit hat sich die Angehrate jedoch deutlich verbessert. Bei Testungen aus den Jahren 2004 bis 2006 betrug sie 100%. Die folgende Abbildung zeigt die durchgeführten Testungen pro Jahr und stellt den Anteil dar, bei denen die Testung nicht erfolgreich durchgeführt werden konnte. % der Testung p.a. Testungen p.a. 20,00% 6 15,00% 32 31 18 35 10,00% 35 18 5,00% 3 25 15 2 2005 2006* 0,00% 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 * 2006: nur Januar Abbildung 7:Nicht angerahten nach Jahren 74 Eine besondere Eigenschaft des ATP-TCA ist, dass auch durch Aspirate Tumorzellen zur Austestung gewonnen werden können. Vor diesem Hintergrund ist im Rahmen der Untersuchungen dieser Arbeit auch analysiert worden, welche Probenbeschaffenheit sich am zuverlässigsten austesten lässt. Hierbei konnte statistisch belegt werden, dass sich solides Gewebe und solides Gewebes mit flüssigen Anteilen gleich gut kultivieren lassen. Lediglich 5% der Testungen auf Basis von solidem Gewebe bzw. solidem Gewebe mit flüssigen Anteilen sind nicht angegangen. Bei Aszitesproben lag dieser Wert bei etwas über 10%. Daraus kann geschlossen werden, dass Aspirate anscheinend etwas schwerer zu kultivieren sind. Die folgende Abbildung verdeutlicht noch einmal die beschriebenen Erkenntnisse (ohne Proben unbekannter Herkunft). % von jew. Testung Anzahl 8 7 5,00% 6 10,42% 5 4 3 2 5,00% 1 0 Gewebe (fest) 140 Testungen Ascites (flüssig) 48 Testungen fest/flüssig 20 Testungen Abbildung 8: Probenbeschaffenheit 75 4.2 Präklinische Aktivität der Monosubstanzen im ATP-TCA 4.2.1 Anzahl der Testungen Die folgende Abbildung zeigt alle im ATP-TCA ausgewerteten Monosubstanzen bzw. die Anzahl der jeweiligen Testungen auf. Medikament Anzahl der Testungen liposomales Doxorubicin (DOX3) 51 Carboplatin (CBDCA) 124 Doxorubicin (DOX) 119 Etoposid (VP-16) 24 Paclitaxel (PTX) 161 Topotecan (TPT) 114 Cisplatin (DDP) 142 Mitoxantron (MX) 138 Gemcitabin (dFdC) 144 Cyclophosphamid (4-HC) 116 Treosulfan (TREO) 118 Abbildung 9:Testung Monosubstanzen 76 4.2.2 Vergleich der jeweiligen AUIC der Monosubstanzen Im Rahmen der Auswertung wurden die AUIC der einzelnen Monosubstanzen betrachtet. Dabei konnte festgestellt werden, dass diese teilweise deutlich von einander abweichen. AUIC der Monosubstanzen 20000 AUIC 15000 10000 5000 0 CBDCA DDP 4-HC PTX MX DOX DOX3 TPT TREO dFdC VP-16 Abbildung 10: Vergleich der Flächen unter den Inhibitionskurven (AUIC) ermittelt im ATP-TCA für die elf ausgewerteten Monosubstanzen (abgebildet sind die Mittelwerte und die Standardabweichung) 77 Monosubstanzen Zytostatika AUIC Standardabweichung (SD) Anzahl CBDCA DDP 4-HC PTX MX DOX DOX3 TPT TREO dFdC VP-16 5499 5570 8168 10003 8698 6031 12470 8463 11156 9276 8081 4439 4296 5439 5012 4927 4985 4220 4968 4856 11822 3571 123 142 116 160 137 119 51 114 118 144 24 Abbildung 11: Die im ATP-TCA ermittelten AUICs der Monosubstanzen mit Standardabweichung Die Monosubstanz mit der höchsten AUIC ist das pegyliertes liposomales Doxorubicin-Hydrochlorid mit einer durchschnittlichen AUIC von 12.470, gefolgt von Treosulfan mit einer durchschnittlichen AUIC von 11.156. Die niedrigsten AUICs wurden für Carboplatin mit 5.499 und Cisplatin mit 5.570 ermittelt. Im Folgenden wird im Detail auf die statistischen Unterschiede der AUICs der einzelnen Medikamente mit Hilfe des t-Tests eingegangen. Die unten stehende Abbildung weist zunächst die Auswertungen für DOX3 aus. Signifikant höhere AUIC von DOX3 als: t-Test *** CBDCA DOX VP-16 TPT DDP MX 4-HC dFdC t-Test ** PTX t-Test * dFdC Signifikanzniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 12: Vergleich AUIC von DOX3 78 Auch für Treosulfan, das die zweithöchste AUIC der analysierten Monosubstanzen aufweist, konnten durch den t-Test statistisch signifikant höhere AUIC als bei den weiteren Monosubstanzen gezeigt werden. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von TREO als: *** ** * CBDCA DOX VP-16 TPT DDP MX 4-HC dFdC Signifikanzniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 13: Vergleich AUIC von TREO Den beiden erstgenannten Monsubstanzen folgt PTX, welches zum neuen Standardkombinationspartner für Carboplatin geworden ist. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von PTX als: *** ** * CBDCA DOX DDP 4-HC TPT MX dFdC Signifikanzniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 14: Vergleich AUIC von PTX 79 4.2.3 Kreuzresistenzen der Monosubstanzen Um Kreuzresistenzen zwischen den getesteten und ausgewerteten Monosubstanzen zu ermitteln, wurden die AUIC-Werte, bei simultaner Testung von zwei verschiedenen Monosubstanzen, mittels linearer Korrelation gegenübergestellt. Korrelation der AUIC-Werte DDP CBDCA 4-HC TREO DOX DOX3 CBDCA 105 4-HC 108 106 TREO 99 92 92 DOX 116 103 104 90 DOX3 34 33 36 22 27 129 110 112 103 117 MX VP-16 MX 0,5243*** 0,1689 n.s. 0,1765 n.s. 0,4669*** 0,3902* DDP 0,205* VP-16 PTX dFdC 0,1366 n.s. 0,291** 0,3144*** 0,1899 n.s. 0,1172 n.s. 0,2763* 0,221* 0,4587*** 0,5358** 0,6705*** 0,3086** 0,0793 n.s. 0,2331* 0,2425* 0,2965 n.s. 0,3451*** 0,003794 n.s. 0,1571 n.s. 0,5668** 0,3714 n.s. 0,288** 0,06038 n.s. 0,1975* 0,4213*** 0,233* 0,6206*** 0,6138*** 0,4908* 0,04922 n.s. 0,3322*** 0,7014*** 0,09856 n.s. 0,6174*** 0,3442 n.s. -0,01358 n.s. 0,3562*** 0,284** 0,1715 n.s. 38 0,2712* -0,2552 n.s. 0,06489 n.s. -0,3902 n.s. 22 17 16 20 19 PTX 138 117 115 111 119 48 137 22 dFdC 130 116 114 105 114 41 129 20 142 95 84 88 99 86 19 100 18 107 TPT TPT 0,5517*** -0,08312 n.s. 0,3858*** 22 0,04722 n.s. -0,1856* 0,2617** 102 Signifikanzniveau für r: *p ? 0,05; **p ? 0,01; ***p ? =0,001 ; n.s. = nicht signifikant Abbildung 15: Kreuzresistenzen Monosubstanzen Die höchsten Kreuzresistenzen mit einem Korrelationskoeffizienten der AUIC r > 0,5 wurden für funktionell verwandte Substanzen ermittelt: Platinanaloga CBDCA und DDP, Alkylanzien 4-HC und TREO sowie die beiden Interkalanzien DOX und MX sowie DOX3 und MX. Aber auch für DOX3 mit dFdC, TPT mit TREO und MX mit DDP, jeweils mit einem p-Wert ≤ 0,001. Auch DOX mit DOX3 und DOX3 mit CBDCA weisen einen Wert r > 0,5 auf, jedoch nur ein Signifikanzniveau für p ≤ 0,01. Keine Kreuzresistenz besteht zwischen DDP/CBDCA und TREO, dFdC, DOX, 4HC, PTX, VP-16 und TPT. 80 4.2.4 Sensitivitstypen Folgende Abbildung zeigt die Sensitivitäten der getesteten Monosubstanzen. sensibel Intermediär sensibel partiell sensibel schwach sensibel resistent Anzahl DOX3 5 (9,8%) 5 (9,8%) 6 (11,8%) 12 (23,5%) 23 (45%) 51 CBDCA 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) 6 (4,8%) 114 (91,9%) 124 DOX 1 (0,8%) 2 (1,7%) 1 (0,8%) 11 (9,2%) 104 (87,3%) 119 VP-16 0 (0%) 0 (0%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 22 (91,7%) 24 PTX 4 (2,5%) 8 (5%) 7 (4,3%) 43 (26,7%) 99 (61,5%) 161 TPT 3 (2,6%) 3 (2,6%) 13 (11,4%) 8 (7%) 87 (76,3%) 114 DDP 0 (0%) 0 (0%) 5 (3,5%) 4 (2,8%) 133 (93,7%) 142 MX 2 (1,4%) 3 (2,2%) 4 (2,9%) 24 (17,4%) 105 (76%) 138 dFdC 5 (3,5%) 0 (0%) 37 (25,7%) 7 (4,9%) 95 (66%) 144 4-HC 4 (3,4%) 4 (3,4%) 0 (0%) 19 (16,4%) 89 (76,7%) 116 TREO 12 (10,2) 6 (5,1%) 8 (6,8%) 29 (24,6%) 63 (53,4%) 118 Abbildung 16: Im ATP-TCA ermittelte Sensitivitätstypen für die Testungen der elf Monosubstanzen 4.2.5 Vergleich zwischen präklinischem und klinischem Ansprechen Im Rahmend der Untersuchungen dieser Arbeit wurde das in vitro ermittelte Ansprechen mit Hilfe der EVRR und RHS mit Ergebniswerten zum Ansprechen aus klinischen Studien verglichen. Dabei wurde die EVRR der ORR gegenübergestellt und die RHS mit der CR verglichen. 81 Zytostatika EVRR% ORR% RHS% CR% DOX3 54,90% 27% [22] 19,61% k.A. CBDCA 8,06% 24% [60], 31% [22] 1,61% k.A. DOX 12,61% 22% [22] 2,52% k.A. VP-16 8,33% 22%[22] 0,00% k.A. PTX 38,51% 32% [22], 39.4% [42], 42% [85] 7,45% 3% [42], 21% [85] TPT 23,68% 14% [56], 25% [22], 33% [73] 5,26% 0% [56], 4,3% [74] DDP 6,34% 31% [22] 0,00% k.A. MX 23,91% k.A. 3,62% k.A. dFdC 34,03% 17% [22], 25,6% [112] 3,47% 0% [112] 4-HC 23,28% 41,7% [70] 6,90% 11% [70] TREO 46,61% 29% [60] 15,25% k.A. Abbildung 17: keine Angaben (k.A.) in zur Verfügung stehender Literatur gefunden Idealerweise wird die EVRR mit der ORR verglichen, da hier alle Fälle miteinbezogen werden, in denen die Tumore auf die erhaltene Therapie angesprochen haben. Auch ein Vergleich der RHS und der CR ist sinnvoll, da in die RHS nur die Fälle im ATP-TCA eingeflossen sind, die als sensitiv oder intermediär sensitiv eingestuft worden sind. Die Diskrepanz zwischen im ATP-TCA ermittelter EVRR im Vergleich zu in klinischen Studien ermittelter ORR bzw. der RHS und der klinischen CR ist bei DOX3 und Treosulfan als Monosubstanz dadurch zu erklären, dass die Studien zu diesen Medikamenten an Patientinnen unter first-line Therapie progredienter Erkrankung getestet worden sind oder bei Patientinnen im schlechten Allgemeinzustand, die keine platinhaltige Kombinationstherapie überstanden hätten. Bei TPT und PTX stimmen die EVRR und die ORR sehr gut überein. 4.2.6 EVRRs der Monsosubstanzen im Vergleich Die höchste ex vivo EVRR wurde für DOX3 mit 54,90% errechnet, wiederum gefolgt von Treosulfan mit einer EVRR von 46, 61%. Auch bei der RHS hatten 82 diese beiden Medikamente unter den Monosubstanzen die höchsten Raten mit 19,61% für DOX3 und 15,25% für TREO. Die niedrigsten EVRR und RHS wurde für Cisplatin, gefolgt von Carboplatin und Etoposid ermittelt. Dass diese Unterschiede auch statistisch gesehen signifikant sind, zeigt der Fisher-Test, in dem die EVRR verglichen wurden. Die statistischen Unterschiede hinsichtlich der EVRR der einzelnen Monsosubstanzen werden in den folgenden Abbildungen dargestellt. DOX3 hatte unter allen Monosubstanzen die höchste EVRR, die stark signifikant höher ist als die in der Abbildung aufgeführten Medikamente. Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von DOX3 als: *** ** * CBDCA DOX VP-16 TPT DDP MX 4-HC Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤=0,001 Abbildung 18: Vergleich EVRR DOX3. Fisher-Test Auch TREO erreicht eine hohe EVRR. Für diese besteht ebenfalls ein starker signifikanter Unterschied zu den in der Abbildung aufgeführten Monosubstanzen. 83 Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von TREO als: *** ** * CBDCA DOX VP-16 TPT DDP MX 4-HC Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 19: Vergleich EVRR TREO: Fisher-Test Auch PTX erreicht eine gute EVRR, welche auf verschiedenen Signifikanzniveaus höher waren als bei den oben aufgeführten Substanzen. Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von PTX als: *** ** * CBDCA DOX DDP MX 4-HC Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 20: Vergleich EVRR PTX 4.2.7 Dosis-Wirkungs-Beziehungen (DWB) der Monosubstanzen Um weitere Informationen über die Effektivität dieser Monosubstanzen im ATPTCA zu erhalten, folgt nun die Darstellung der Dosis-Wirkungs-Beziehungen (DWB) für jedes Zytostatikum. Dosis-Wirkungs-Beziehung der Monosubstanzen Zur Analyse der DWB wurde der kumulative Anteil der Tumorproben auf dem IC 50 und IC 90 Niveau in Beziehung zu den steigenden Testdosiskonzentrationen (TDC: 6,25%, 12,5%, 25%, 100% und 200%) gestellt. Die Verteilung der ent84 sprechenden Datenpunkte wurde dabei mittels nicht-linearer Regression ermittelt. 85 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 DDP 80 60 40 20 0 100 CBDCA 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 100 4-HC 80 60 40 20 0 150 200 100 150 200 150 200 TREO 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 100 100 TDC [%] Tumoransprechen [%] TDC [%] Tumoransprechen [%] 100 TDC [%] Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TDC [%] PTX 80 60 40 20 0 100 dFdC 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 TCD [%] 86 MX 80 60 40 20 0 100 Tumoransprechen [%] 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 DOX 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 DOX3 80 60 40 20 0 0 TDC[%] 50 100 150 200 0 50 TDC[%] 100 150 TDC[%] Abbildung 21: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen Lineare DWB sind über den gesamten Konzentrationsbereich nur für CBDCA und DDP erkennbar, allerdings würde selbst bei einer Hochdosischemotherapie mit einer 200%igen Plasmakonzentration nur ein maximal 60%iges Tumoransprechen erreicht, was für die Rate an auftretenden Nebenwirkungen eine nicht akzeptable Option darstellt. Auch Studien belegen, dass eine Hochdosischemotherapie mit Platinderivaten keinen Überlebensvorteil erbringt. [85] Bis auf dFdC zeigen die übrigen Substanzen einen sigmoidalen Verlauf auf dem IC 90 Niveau mit einer Plateaubildung zumeist ab einer Testdosiskonzentration von 100%. dFdC zeigt schon sehr früh, ab ca. 25%, eine Plateaubildung. Daraus wird ersichtlich, dass für diese Substanzen eine eskalierende Dosissteigerung zur Hochdosistherapie ebenfalls wenig Erfolg versprechend scheint. Die beste DWB hat DOX3, das bei einer Testdosiskonzentration von 100% eine über 90%ige Tumorinhibition zeigt, gefolgt von TREO mit einer Tumorinhibition von knapp unter 80%. Bei PTX liegt der Wert bei ca. 70%. 87 200 4.3 Präklinische Aktivität der Zytostatikakombinationen im ATP-TCA 4.3.1 Anzahl der ausgewerteten Zytostatikakombinationen Die folgende Abbildung zeigt alle im ATP-TCA ausgewerteten Kombinationen bzw. die Anzahl der jeweiligen Testungen auf. Zytostatika Anzahl Cyclophosphamid und Carboplatin (CC) 109 Carboplatin und Gemcitabin (CG) 106 Cyclophosphamid und Cisplatin (CP) 137 Cisplatin und Gemcitabin (PG) 155 Paclitaxel und Cisplatin (TP) 158 Cisplatin und Treosulfan (PT) 89 Mitoxantron mit Paclitaxel (NT) 161 Topotecan mit Paclitaxel (TT) 99 Treosulfan mit Gemcitabin (TG) 132 Carboplatin mit Paclitaxel (CT) 110 Carboplatin mit liposomales Doxorubicin (CD3) 25 Doxorubicin und Paclitaxel (AT) 101 Carboplatin mit Paclitaxel und Doxorubicin (CTD) 80 Carboplatin mit Paclitaxel und Gemcitabin (CTG) 61 Abbildung 22: Testung Zytostatika Kombination 88 4.3.2 Vergleich der AUIC ermittelt im ATP-TCA Im Rahmen der Auswertung wurden die AUIC der einzelnen Kombinationen betrachtet. AUIC AUIC Kombis 20000 AUIC 15000 10000 5000 0 CC CG CP PG TP PT NT TT TG AT CTD CT CTG CD3 Abbildung 23: Vergleich der Flächen unter den Inhibitionskurven (AUIC) ermittelt im ATP-TCA für die 14 ausgewerteten Zytostatikakombinationen; abgebildet sind die Mittelwerte und die Standardabweichung CC CG CP PG TP PT NT TT TG CT CD3 AT CTD CTG Mittelwert AUICs Standardabweichung Anzahl 11764 13024 12297 13612 13049 13806 14105 14258 15904 13101 14541 12802 14843 17170 5068 5205 4735 5205 4238 3706 4002 3686 3969 4471 3269 4370 3195 1935 109 106 137 155 158 89 161 99 132 110 25 101 80 61 Abbildung 24: AUICs ermittelt im ATP-TCA der Zytostatikakombinationen mit Standardabweichung 89 Die höchsten AUICs ergaben sich mit 17.170 für CTG gefolgt von TG mit 15.904 und CTD mit 14.843. Die niedrigste AUIC wurde für die Kombination CC mit 11.764 ermittelt. Im Folgenden wird im Detail auf die statistischen Unterschiede der AUICs der einzelnen Kombinationen mit Hilfe des t-Tests eingegangen. Die unten stehende Abbildung weist zunächst die Auswertungen für CTG aus. In untenstehender Abbildung wird das aus der besseren AUIC von CTG schon ersichtliche gute Ansprechen noch einmal objektiv verdeutlicht. Die CTG weist im Vergleich zu den meisten anderen Zytostatikakombinationen im t-Test eine signifikant höhere AUIC auf als der Rest, besonders im Vergleich zu den etablierten Therapie-Standards wie CT und TP. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von CTG als: *** ** * CC CG CP PG TP PT NT TT CT AT CTD CD3 TG Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 25: Vergleich AUIC CTG Aber auch TG ist den meisten anderen Chemotherapeutikakombinationen im Hinblick auf die AUICs auf dem höchsten Signifikanzniveau überlegen, besonders dem gängigen Therapiestandard CT und TP. 90 Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von TG als: *** ** * CC CG CP PG TP AT PT CT NT TT CTD Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 26: Vergleich AUIC TG Auch CTD zeigt sich im Vergleich mit anderen Kombinationen, auch etablierten Therapien, mit einem relativ hohen AUIC Wert überlegen. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von CTD als: *** ** * CC CP AT TP CG CT Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 27: Vergleich AUIC CTD Die nachfolgende Abbildung zeigt die Signifikanzunterschiede der AUIC von TT gegenüber den aufgeführten Kombinationen. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von TT als: *** ** * CP CC CT AT TP Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 28: Vergleich AUIC TT 91 Wie die oben angeführten Kombinationen ist NT ebenfalls eine neue Kombination, die im ATP-TCA ermittelt wurde. Auch NT zeigt sich im t-Test hinsichtlich der AUICs den alten Standardkombinationen CC, CP, TP, und CP überlegen. Signifikant höhere AUIC t-Test t-Test t-Test von NT als: *** ** * CC CP AT TP Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 29: Vergleich AUIC NT 4.3.3 Sensitivitätstypen Folgende Abbildung zeigt die Sensitivitäten der getesteten Kombinationen. sensibel intermediär sensibel partiell sensibel schwach sensibel resistent Anzahl CC 9 (8,3%) 11 (10,1%) 2 (1,8%) 34 (31,2%) 53 (48,6%) 109 CG 27 (25,5%) 9 (8,5%) 22 (20,8%) 7 (6,6%) 41 (38,7%) 106 CP 12 (8,8%) 16 (11,7%) 5 (3,6%) 43 (31,4%) 61 (44,5%) 137 PG 45 (29%) 19 (12,3%) 34 (21,9%) 5 (3,2%) 52 (33,5%) 155 TP 10 (6,3%) 23 (14,6%) 2 (1,3%) 72 (45,6%) 51 (32,3%) 158 PT 12 (13,5%) 15 (16,9%) 5 (5,6%) 29 (32,6%) 28 (31,5%) 89 NT 17 (10,6%) 24 (15%) 1 (0,6%) 81 (50,3%) 38 (23,6%) 161 TT 13 (13,1%) 18 (18,2%) 6 (6,1%) 34 (34,3%) 28 (28,3%) 99 TG 70 (53%) 9 (6,8%) 18 (13,6%) 14 (10,6%) 21 (15,9%) 132 CTD 9 (11,3%) 13 (16,3%) 0 (0%) 44 (55%) 14 (17,5%) 80 CT 6 (5,5%) 16 (14,5%) 0 (0%) 54 (49,1%) 34 (30,9%) 110 CTG 33 (54,1%) 12 (19,7%) 2 (3,3%) 11 (18%) 3 (4,9%) 61 CD3 5 (20%) 2 (8%) 3 (12%) 9 (36%) 6 (24%) 25 AT 7 (6,9%) 13 (12,9%) 0 (0%) 44 (43,6%) 37 (36,6%) 101 Abbildung 30: Im ATP-TCA ermittelte Sensitivitätstypen für die Testungen der 14 Zytostatikakombinationen 92 4.3.4 Vgl. ex vivo mit klinischen Remissionsraten Im Rahmen der Untersuchungen dieser Arbeit wurde das in vitro ermittelte Ansprechen mit Hilfe der EVRR und RHS mit Ergebniswerten zum Ansprechen aus klinischen Studien verglichen. Dabei wurde die EVRR der ORR gegenübergestellt und die RHS mit der CR verglichen. Zytostatika EVRR% ORR% RHS% CR% CC 51,38% 59% [130], 61% [2] 18,35% 19% [130], 21% [2] CG 61,32% 55% [103], 83,3% [132] 33,96% 61,1% [132] CP 55,47% 52% [2], 57% [130], 60% [73] 20,44% 18% [2], 27% [130] PG 66,45% 55% [103], 64, 9% [8], 70% [60] 41,29% 13,5% [8] TP 67,72% 66% [85], 73% [33] 20,89% 43% [85], > 50% [22] PT 68,54% 69% [51], 70% [80] 30,34% 21,4% [51] NT 76,40% 78% [58] 25,47% 35,7% [59] TT 71,72% 39% [129] 31,31% TG 84,09% 51% [62], 58% [38] 59,85% 31,4% [62] CTD 82,50% 50% [45] 27,50% 12,5% [45] CT 69,09% 59,7% [137], 82,8% [92] 20,00% >50% [22], 51,7% [92] 55% [103], 60% [43], 71% [22, 28] CTG 95,08% 90,4% [82], 94% [36] 73,77% 82% [36], 84,9%[82] CD3 76,00% 55,6% [14], 60,3 [33] 28,00% 31% [33] AT 63,37% * 19,80% * keine Literaturangaben über die das Ansprechen beim primären Ovarialkariziom Abbildung 31: Vergleich des präklinischen Ansprechens mit klinischen Ansprechraten der Kombination Wie schon bei den Monosubstanzen werden hier die EVRRs aus dem ATP-TCA für die unterschiedlichen Zytostatikakombinationen demonstriert sowie mit den aus Studien ermittelten ORR verglichen. Das Gleiche gilt für die RHS aus dem ATP-TCA und der CR, die ebenfalls klinisch ermittelt wurden. 93 Die Übereinstimmung des im ATP-TCA und in klinischen Studien ermittelten Ansprechens ist bei den Kombinationen höher als bei den Monosubstanzen. Das mag daran liegen, dass zu Kombinationen viel häufiger Studien durchgeführt worden sind als zu Monosubstanzen in der first-line Therapie des primären OC. Dafür spricht auch, dass die im Test ermittelten Raten mit den alten und neuen Standardkombinationen CC, CT, CP, TP mit den klinischen Daten sehr gut übereinstimmen. Dies zeigt, dass der ATP-TCA einen Vorhersagewert für das klinische Ansprechen der Zytostatika besitzt bzw. das die ermittelten ex vivo Ergebnisse mit den klinischen Verläufen korrelieren. Wie schon bei dem Vergleich der AUICs stellen sich auch hier die Kombinationen CTG mit einer EVRR von 95% und einer RHS von74% und TG mit einer EVRR von 84% und einer RHS von 60% mit Abstand als geeignetste Kombinationen heraus. Ebenfalls gute Ergebnisse erzielten in entsprechender Reihenfolge die Kombinationen CTD, CD3 und NT. Die heute üblichen Standard-Kombinationen wie etwa CT mit einer EVRR von 69% und einer RHS von 20% oder TP mit einer EVRR von 68% und einer RHS von 21% weisen vergleichbare Ansprechraten auf. Im Vergleich mit anderen Kombinationen liegen sie mit diesen Werten im Mittelfeld. An diesen Ergebnissen wird die Äquieeffektivität der beiden Kombinationen deutlich. Aufgrund der geringeren Toxizität von Carboplatin kann in der Therapie vor diesem Hintergrund eine Entscheidung für diese Kombination erfolgen [86]. Die heute noch häufig im Gebrauch befindlichen älteren Standardkombination wie etwa CC mit einem EVRR von 51% und einer RHS von 18% sowie CP mit einer EVRR von 55% und einer RHS von 20% sind den oben genannten Kombinationen in Bezug auf ihre Ansprechraten unterlegen. Um zu untersuchen, ob die Unterschiede der EVRRs der Zytostatikakombinationen auch statistisch relevant sind, wurde der Fisher-Test durchgeführt. 94 Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von CTG als: *** ** * CC CG CP PG TP PT NT TT CT AT CTD CD3 TG Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 32:Vergleich EVVR CTG Aus der obigen Abbildung wird ersichtlich, dass die für CTG ermittelte EVRR signifikant höher ist als die der in der Abbildung aufgeführten Medikamente, was mit einem besseren Ansprechen des Tumors auf CTG gleich zu setzen ist. Die Unterschiede zugunsten des CTG gegenüber den etablierten Standards TP und CT sind ebenfalls höchst signifikant. Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von TG als: *** ** * CC CG CP PG TP AT PT CT TT Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 33: Vergleich EVVR TG Auch TG, die experimentell ermittelte Kombination, erreicht eine hohe EVRR, die im Vergleich durch den Fisher-Test vielen Medikamenten auf unterschiedlichen Signifikanzniveaus überlegen ist. Auch den Standardkombinationen. 95 Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von CTD als: *** ** * CC CG TP CP PG CT PT Signifikanzsniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 34: Vergleich EVVR CTD Auch CTD ist, wie oben dargestellt, den Standardkombinationen überlegen. Die folgende Abbildung zeigt Signifikanzunterschiede der auch experimentell ermittelten Kombinationen NT verglichen im Fisher-Test mit den anderen Zytostatikakombinationen. Signifikant höhere EVRR Fisher-Test Fisher-Test Fisher-Test von NT als: *** ** * CC CG AT CP Signifikanzniveaus *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01; ***p ≤ =0,001 Abbildung 35: Vergleich EVVR NT 4.3.5 Dosis-Wirkungs-Beziehungen (DWB) der Zytostatikakombinationen Um weitere Informationen über die Effektivität dieser Zytostatikakombinatioen im ATP-TCA zu erhalten, folgt nun die Darstellung der Dosiswirkungsbeziehungen für jede Zytostatikakombiation. Die offenen Kreise stellen die Prozentfälle des Tumoransprechens auf dem IC 50 Niveau und die geschlossenen Kreise die Prozentfälle des Tumoransprechens auf dem IC 90 Niveau dar. 96 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CC 100 80 60 40 20 0 CP 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 CT 100 80 60 40 20 0 200 150 200 150 200 TP 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 100 TDC [%] CG Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 150 TDC [%] Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TDC [%] 100 80 60 40 20 0 PG 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 TDC [%] 97 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CD3 100 80 60 40 20 PT 100 80 60 40 20 0 0 0 50 100 150 200 0 50 80 60 40 20 0 150 200 150 200 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] AT 100 100 TDC [%] Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 200 CTG CTD 100 150 TDC [%] Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TDC [%] 100 80 60 40 20 0 TT 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 TDC [%] 98 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TG 100 80 60 40 20 0 NT 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 36: Dosiswirkungskurven Kombination Beim Betrachten der Kurven wird ersichtlich, dass alle Medikamentenkombinationen ungefähr ab der Testdosiskonzentration von 100% eine Plateau-Bildung aufweisen. Eine Dosiseskalation führt somit nicht zu einem besseren Tumoransprechen, sondern lediglich zu einer Verstärkung der toxischen Nebenwirkungen. Zudem wird die Gleichwertigkeit von Kombinationen mit Carboplatin zu Kombinationen mit Cisplatin erneut deutlich. Die Kombinationen die auch im Vergleich der AUIC, sowie der EVRR und RHS gut abgeschnitten haben, stellen sich auch hier graphisch als gut dar. Die alten und neuen Standard-Kombinationen wie CP und CC erreichen bei einer Dosis von 100% nur ein 80%iges Tumoransprechen auf dem IC 90 Niveau. Auch CT und TP erreichen auf dem IC 90 Niveau für die Testdosiskonzentration von 100% nur ein unter 90%iges Tumoransprechen. Im Vergleich erreichen jedoch die im ATP-TCA experimentell ermittelten Substanzkombinationen wie CTG, CTD ein 100%iges Tumoransprechen bei einer Dosis von 100% auf dem IC 90 Niveau. TG und NT erreichen ein über 90%iges Anspreche bei einer Dosis von 100%. TG erreicht dies sogar schon bei nur 50% auf dem IC 90 Niveau, so dass diese gut verträgliche Kombination auch noch in dosisreduzierter Form sehr wirkungsvoll ist. 99 4.4 Vergleich Monosubstanzen mit Zytostatikakombinationen Unter Umständen ist auch in der Therapie des primären Ovarialkarzinoms zu überlegen, ob aufgrund der höheren Toxizität von Kombinationschemotherapien lediglich noch eine Monotherapie eingeleitet wird, um die Lebensqualität der Patientin in der verbleibenden Lebenszeit möglichst zu erhalten. Dies gilt im Besonderen bei schon weit fortgeschritten Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oder bei Patientinnen, die sich bei Diagnosestellung in einem schlechten Allgemeinzustand befinden. Die Entscheidung für eine Monotherapie oder Kombination stellt sich zudem vor allem in der second-line Therapie, beim platinresistenten OC. Im Folgenden werden die beiden Optionen gegenübergestellt. Die AUICs für Monosubstanzen bewegen sich zwischen 12.470 (DOX3) und 5.499 (CBDCA), die der Kombinationstherapien von 17.170(CTG) und 11.764(CC). Als weiteres vergleichbares Kriterium weisen die EVRRs Werte zwischen 6,34% (CBDCA) bis 55% (DOX3) und die RHS Werte von 0% (DDP, VP-16) bis 19,61% (DOX3) für die Monotherapie aus. Bei den Kombinationszytostatika liegen die EVRRs zwischen 51% (CC) und 95% (CTG) sowie die RHS zwischen 18% (CC) und 74% (CTG). Zum graphischen Vergleich dieser Therapieoptionen werden im Folgenden die Dosiswirkungsbeziehungen auf dem IC90 Niveau gegeneinander dargestellt. 100 CC Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 80 60 40 20 0 100 CP 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 37: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen CC und CP CC: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von 4-HC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA und 4HC, CC auf dem IC90 Niveau CP: Offene Quardrate: Prozent Fälle von DDP auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von 4-HC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus DDP und 4-HC, 100 CT Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CP auf dem IC90 Niveau 80 60 40 20 0 100 TP 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 38: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen CT und TP 101 CT: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA und PTX, CT auf dem IC90 Niveau TP: Offene Quadrate: Prozent Fälle von DDP auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus DDP und PTX, CG 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TP auf dem IC90 Niveau 80 60 40 20 0 PG 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 39: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen CG und PG CG: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von dFdC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA und dFdC, CG auf dem IC90 Niveau PG: Offene Quadrate: Prozent Fälle von DDP auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von dFdC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus DDP und dFdC, PG auf dem IC90 Niveau 102 CD3 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 80 60 40 20 0 100 PT 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 40: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen CD3 und PT CD3: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von DOX3 auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA und DOX3, CD3 auf dem IC90 Niveau PT: Offene Quadrate: Prozent Fälle von DDP auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von TREO auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus DDP und CTG 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TREO, PT auf dem IC90 Niveau 80 60 40 20 0 CTD 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 41: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen CTG und CTD 103 CTG: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Offene Raute: Prozent Fälle von dFdC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA,PTX und dFdC, CTG auf dem IC90 Niveau CTD: Offene Quadrate: Prozent Fälle von CBDCA auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Offene Raute: Prozent Fälle von DOX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus CBDCA,PTX TG 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] und DOX, CTD auf dem IC90 Niveau 80 60 40 20 0 NT 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 42: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen TG und NT TG: Offene Quadrate: Prozent Fälle von TREO auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von dFdC auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus TREO und dFdC, TG auf dem IC90 Niveau NT: Offene Quadrate: Prozent Fälle von MX auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus MX und PTX, NT auf dem IC90 Niveau 104 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] AT 100 80 60 40 20 100 0 TT 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 43: Dosiswirkungskurven Monosubstanzen und Kombinationen AT und TT AT: Offene Quadrate: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von DOX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus PTX und DOX, AT auf dem IC90 Niveau TT: Offene Quardrate: Prozent Fälle von TPT auf dem IC90 Niveau Offene Kreise: Prozent Fälle von PTX auf dem IC90 Niveau Geschlossene Dreiecke: Prozent Fälle aus der Kombination aus TPT und PTX, TT auf dem IC90 Niveau Wie aus den unterschiedlichen Vergleichen der Monosubstanzen mit den Kombinationstherapien ersichtlich, sind die Kombination den Monosubstanzen deutlich überlegen. Daher sollte genauestens abgewägt werden, ob eine Patientin nur mit einer Einzelsubstanz therapiert oder ob nicht eher eine Kombination gewählt werden sollte. Dann gegebenenfalls in reduzierter Form mit besserer Verträglichkeit, wie zum Beispiel TG. Dies gilt für die Primärtherapie des primären OC sowie für die Therapie des platinresistenten OC. 105 4.5 Individualisierung der Tumortherapie durch genauere Einteilung nach klinischen Kriterien Ausgewertet wurden alle Monosubstanzen bzw. Kombinationen, die mindestens zehnmal in jeder Gruppe getestet wurden. Im Rahmend der vorliegenden Arbeit wurde auch analysiert, ob es gegebenenfalls sinnvoll ist, die Wahl der individuellen Therapie stärker an der Einteilung des jeweiligen Tumors auszurichten. Eine Einteilung der Tumore kann z. B nach klinischen Gesichtspunkten wie dem Figo-Stadium, dem Grad der Differenzierung, prä- oder post-menopausalem Auftreten des OC oder dem histologischen Typ erfolgen. 4.5.1 Unterteilung nach Figo-Stadium I-II und III – IV Zu erwarten wäre zum Beispiel nach der Goldi-Coldman-Hypothese ein besseres Ansprechen der Medikamente bei frühen Tumorstadien, da durch die geringere Zellzahl auch noch weniger Resistenz fördernde Mutationen zu erwarten sind. Es wurden alle Medikamente für die Auswertung berücksichtigt die mindestens zehnmal pro Gruppe getestet wurden. 106 4.5.1.1 Vergleich der AUICs der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV Figo I-II Figo III-IV Zytostatika AUIC Standardabweichung CBDCA DDP 4-HC PTX MX DOX TPT TREO dFdC 6220 5318 10241 10188 9009 6646 10576 13348 8492 4837 4255 5232 6171 4934 5183 5622 3342 5599 Anzahl 19 24 19 25 22 22 15 16 23 AUIC Standardabweichung Anzahl 5086 5806 7259 10114 8572 5499 8542 10952 8513 4407 4129 5722 4777 4952 4581 4701 4981 5846 80 86 72 100 88 72 80 80 90 Abbildung 44: Vergleich der Monosubstanzen der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV Figo I-II Zytostatika AUIC Figo III-IV Standardabweichung Anzahl AUIC Standardabweichung Anzahl 13581 3487 24 11930 4833 81 CP 14889 4181 12 11002 5235 79 CC 12337 5964 14 13457 3904 78 CT 12863 4792 27 13219 3864 95 TP 14432 4667 12 13219 5124 75 CG 13440 5536 26 14058 4686 94 PG 16260 3560 16 16158 3709 92 TG 15102 2767 13 13725 3670 61 PT 14942 2972 25 13844 4148 104 NT 14942 2972 25 13844 4148 104 NT 13213 4835 16 13084 4123 67 AT 15442 2237 13 14067 3678 69 TT 14773 4250 17 15166 2207 45 CTD 16730 1870 10 17331 1589 37 CTG Abbildung 45: Vergleich der Zytostatikakombinationen der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV 107 Figo 1-2 20000 Figo 3-4 AUIC 15000 10000 5000 0 CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO Abbildung 46: Vergleich AUICs Figo 1-2 mit Figo 3-4 für Monosubstanzen In obigem Säulendiagramm werden die AUICs der jeweiligen Monosubstanzen in den Figo-Gruppen I-II und II-IV verglichen. Mit Hilfe des t-Tests stellte sich heraus, dass es nur einen gering signifikanten Unterschied bei 4-HC zu Gunsten der höheren AUIC bei den frühen Tumorstadien gibt. Bei allen anderen AUICs kann keinem Medikament ein besseres Ansprechen in einem frühen oder späten Stadium zugewiesen werden. 108 Figo 1-2 20000 Figo 3-4 AUIC 15000 10000 5000 0 CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT Abbildung 47: Vergleich AUICs Figo 1-2 mit Figo 3-4 für Zytostatikakombinatioen Auch in diesem Säulendiagramm, in dem die AUICs der jeweiligen Kombination nach den Figo-Stadien getrennt beurteilt werden, ist im t-Test nur ein gering signifikant besseres Ansprechen der Tumoren für die frühen Stadien bei der Chemosensibilitätstestung mit CC festzustellen. Prinzipiell kann festgehalten werden, dass die Medikamente höhere AUICs in den frühen Tumorstadien erzielen. Es gibt jedoch auch Substanzen, wie z. B. CTD und CTG, die höhere AUICs in den fortgeschrittenen Stadien erreichen. Anzumerken ist hier, dass CTG auch in den frühen Stadien die höchsten AUICs erreicht. 109 4.5.1.2 Sensitivitätstypen der Monsubstanzen: Im Vergleich Figo I-II und III-IV Zytostatika CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO sensitiv intermediär sensitiv Figo Figo I-II III-IV Figo I-II Figo III-IV 0 1 (1%) 0 0 2 (8%) 1 (7%) 2 (2%) 1 (1%) 1 (5%) 1 (5%) 2 (8%) 1 (7%) 0 0 0 0 0 3 (3%) 0 0 0 0 1 (5%) 2 (13%) 2 (2%) 3 (3%) 3 (4%) 8 (10%) 0 1 (1%) 4 (4%) 2 (3%) 2 (3%) 2 4 (13%) (25%) 0 partiell sensitiv Figo Figo I-II III-IV 2 (3%) 1 0 (1%) 2 5 (8%) (5%) 2 10 (13%) (13%) 4 0 (5%) 1 1 (5%) (1%) 6 25 (26%) (28%) 0 0 0 1 (6%) 6 (8%) schwach sen- resistent sitiv Figo Figo Figo Figo I-II III-IV I-II III-IV 0 3 (14%) 7 (28%) 1 (7%) 1 (4%) 6 (27%) 2 (9%) 6 (32%) 6 (38%) 3 (4%) 4 (6%) 26 (26%) 6 (8%) 2 (2%) 12 (14%) 4 (4%) 9 (13%) 19 (24%) 18 (95%) 18 (82%) 12 (48%) 10 (67%) 23 (96%) 15 (68%) 15 (65%) 12 (63%) 5 (31%) 74 (93%) 66 (92%) 63 (63%) 61 (76%) 80 (93%) 70 (80%) 58 (64%) 58 (81%) 43 (54%) Anzahl Figo I-II Figo III-IV 19 80 22 72 25 100 15 80 24 86 22 88 23 90 19 72 16 80 Abbildung 48: Sensitivitätstypen der Monsubstanzen: Im Vergleich Figo I-II und III-IV 110 4.5.1.3 Sensitivitätstypen der Zytostatikakombinationen: Im Vergleich Figo I-II und III-IV Zytostatika CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT sensitiv Figo Figo I-II III-IV intermediär sensitiv Figo Figo I-II III-IV partiell sensitiv Figo Figo I-II III-IV schwach resistent Anzahl sensitiv Figo Figo Figo Figo Figo Figo I-II III-IV I-II III-IV I-II III-IV 2 (17%) 4 (33%) 1 (4%) 8 (31%) 4 (15%) 2 (15%) 2 (8%) 2 (15%) 9 (56%) 2 (12%) 2 (14%) 4 (40%) 2 (13%) 3 (25%) 1 (8%) 6 (25%) 4 (15%) 4 (15%) 3 (23%) 4 (16%) 3 (23%) 1 (6%) 3 (18%) 2 (14%) 2 (20%) 2 (13%) 0 5 (42%) 1 (8%) 8 (33%) 0 6 (8%) 20 (27%) 9 (11%) 28 (30%) 3 (3%) 9 (15%) 10 (10%) 10 (15%) 51 (55%) 4 (9%) 2 (3%) 20 (54%) 4 (6%) 5 (6%) 7 (9%) 6 (7%) 13 (14%) 17 (18%) 9 (15%) 17 (16%) 12 (17%) 8 (9%) 9 (20%) 13 (17%) 8 (22%) 11 (16%) 1 (1%) 3 15 (25%) (20%) 0 3 (4%) 4 21 (15%) (22%) 0 2 (2%) 1 4 (8%) (7%) 0 1 (1%) 1 5 (8%) (7%) 1 12 (6%) (13%) 0 0 0 0 0 2 (5%) 0 0 9 (33%) 4 (9%) 12 (48%) 4 (9%) 2 (13%) 10 (59%) 6 (43%) 4 (40%) 7 (44%) 25 (32%) 6 (8%) 24 (30%) 3 (3%) 41 (43%) 19 (31%) 50 (48%) 21 (30%) 8 (9%) 25 (56%) 40 (51%) 6 (16%) 29 (43%) 2 (17%) 3 (25%) 9 (38%) 10 (39%) 10 (37%) 3 (23%) 7 (28%) 3 (23%) 3 (19%) 2 (12%) 4 (29%) 0 5 (31%) 42 (53%) 27 (36%) 39 (48%) 29 (31%) 32 (34%) 20 (33%) 26 (25%) 21 (30%) 13 (14%) 7 (16%) 23 (30%) 1 (3%) 23 (34%) 12 79 12 75 24 81 26 94 27 95 13 61 25 104 13 69 16 92 17 45 14 78 10 37 16 67 Abbildung 49: Sensitivitätstypen der Kombinationen: Im Vergleich Figo I-II und III-IV 111 4.5.1.4 Vergleich der EVRRs der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV EVRR Figo I-II Figo III-IV CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO 5,26% 18,18% 52,00% 33,33% 4,17% 31,82% 34,78% 36,84% 68,75% 7,50% 8,33% 37,00% 23,75% 6,98% 20,45% 35,56% 19,44% 46,25% Abbildung 50: Vergleich der EVRR der Monosubstanzen EVRR Figo I-II Figo III-IV CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT 83,33% 75,00% 62,50% 61,54% 62,96% 76,92% 72,00% 76,92% 81,25% 88,24% 71,43% 100,00% 68,75% 46,84% 64,00% 51,85% 69,15% 66,32% 67,21% 75,00% 69,57% 85,87% 84,44% 70,51% 97,30% 65,67% Abbildung 51: Vergleich der EVRR der Kombination Um zu zeigen, ob die Unterschiede der EVRRs zwischen den Figo-Stadien signifikant sind, wurde der Fisher-Test durchgeführt. Dieser zeigt, dass es bei keiner Monosubstanz und keiner Zytostatikakombination einen signifikanten Unterschied zu Gunsten eines Medikamentes oder deren Kombination gibt. Auch erzielen die Substanzen allgemein höhere EVRRs in den Figo Stadien I-II, wobei z. B. TG höhere EVRRs in den Stadien III-IV erzielt, wenn der Unterschied zu 112 Figo I und II auch nicht signifikant ist. CTG erreicht bei Figo I-II eine 100% EVRR, allerdings auch bei Figo III-IV noch 97%. 4.5.1.5 Vergleich der RHS der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV RHS Figo I-II Figo III-IV CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO 5,26% 4,55% 16,00% 13,33% 0,00% 0,00% 0,00% 5,26% 25,00% 1,25% 1,39% 6,00% 3,75% 0,00% 5,68% 3,33% 6,94% 15,00% Abbildung 52: Vergleich der RHS der Monosubstanzen RHS Figo I-II Figo III-IV CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT 41,67% 41,67% 29,17% 46,15% 29,63% 38,46% 24,00% 38,46% 62,50% 29,41% 28,57% 60,00% 25,00% 13,92% 36,00% 18,52% 43,62% 21,05% 29,51% 25,96% 31,88% 64,13% 28,89% 19,23% 75,68% 22,39% Abbildung 53: Vergleich der RHS der Kombination Aus dem Vergleich der RHS wird deutlich, dass die RHS generell besser in früheren Tumorstadien ist als in fortgeschrittenen Studien, was auch zu erwarten war. 113 Auch haben die Medikamente, die im allgemeinen Vergleich gute RHS zeigten, auch hier die besseren Werte erzielt. Für CTG und TG besteht nicht nur ein gleich gutes Ansprechen in frühen sowie in späten Stadien, sondern die RHS der beiden Kombinationen ist bei den höheren Figo-Stadien sogar höher als in den frühen. 4.5.1.6 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Figo I-II und Figo III-IV Um die Unterschiede bzw. eventuell vorhandene Unterschiede graphisch darzu- 100 CBDCA Figo 1-2 vgl. 3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] stellen folgt die DWB. 80 60 40 20 0 100 DDP Figo 1-2 vgl. 3-4 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 54: Dosiswirkungsbeziehungen CBDCA und DDP Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 114 PTX Figo 1-2 vgl. 3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 80 60 40 20 0 100 4-HC Figo 1-2 vgl. 3-4 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 55: Dosiswirkungsbeziehungen PTX und 4-HC Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV 100 Dox Figo 1-2 vgl. 3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 80 60 40 20 0 100 MX Figo 1-2 vgl. 3-4 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 56: Dosiswirkungsbeziehungen DOX und MX Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II 115 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV dFdCFigo1-2vgl. 3-4 80 60 40 20 0 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC[%] 150 200 TreoFigo1-2vgl. 3-4 100 Tumoransprechen [%] 100 TPTFigo1-2vgl. 3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 TDC[%] 200 0 50 100 150 TDC[%] Abbildung 57: Dosiswirkungsbeziehungen TPT, dFdC und TREO Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 116 200 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CP Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 CC Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 58: Dosiswirkungsbeziehungen CP und CC Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV CT Figo 1-2 vgl. 3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 80 60 40 20 0 TP Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 59: Dosiswirkungsbeziehungen CT und TP Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II 117 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV CG Figo 1-2 vgl. 3-4 100 Tumoransprechen [%] TUmoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 80 60 40 20 0 PG Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 60: Dosiswirkungsbeziehungen CG und PG Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 118 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CTD Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 CTG Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 61: Dosiswirkungsbeziehungen CTD und CTG Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV TG Figo 1-2 vgl. 3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 80 60 40 20 PT Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 62: Dosiswirkungsbeziehungen TG und PT Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II 119 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV NT Figo 1-2 vgl. 3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 80 60 40 20 0 AT Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 63: Dosiswirkungsbeziehungen NT und AT Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV 120 Tuoransprechen [%] TT Figo 1-2 vgl. 3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 64: Dosiswirkungsbeziehungen TT Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau Figo I-II Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau Figo III Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau Figo IIIIV Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau Figo III-IV Aus den obigen Abbildungen wird ebenfalls deutlich, dass es kein Medikament gibt, das in Bezug auf die beiden Figo-Gruppen deutlich besser wirkt als andere. Generell kann hier nur die Aussage getroffen werden, dass die Medikamente, die unter allen Testungen am positivsten abgeschnitten haben, auch hier am besten wirken, unabhängig vom Figo-Stadium. 121 4.5.2 Vergleich der Chemosensibilität bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden der Tumoren G1 bis 2 und G3 bis 4 Bei dem Vergleich der beiden Gruppen G 1 bis 2 und G 3 bis 4 fanden alle Zytostatika bzw. deren Kombinationen bei der Auswertung Berücksichtigung, die mindestens 16-mal pro Gruppe gestestet wurden. Um eine bessere Therapie-Individualisierung zu erreichen, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob es ein Zytostatikum gibt, das vergleichsweise höhere Ansprechraten bei gut differenzierten Tumoren aufweist bzw. ob es ein Zytostatikum eine Kombination gibt, die besonders gut bei eher undifferenzierten Tumoren anspricht. 4.5.2.1 Vergleich der AUICs der Gruppen G1-2 und G3-4 G 1-2 Zytostatika AUIC CBDCA 5047 DDP G 3-4 Standard- Standard- Anzahl AUIC 5025 31 5886 4088 53 5452 4701 44 6079 3843 55 4-HC 6346 5721 35 8730 5190 47 PTX 10316 5216 48 10353 4987 64 MX 7991 5053 38 9088 4863 58 DOX 5259 4974 38 6103 4253 48 DOX3 12077 3374 16 12309 4838 16 TPT 8609 5465 27 9175 4877 50 TREO 10564 5619 30 11424 4707 50 dFdC 7745 5691 42 8755 5762 57 abweichung abweichung Anzahl Abbildung 65: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen G1-2 und G3-4 122 G 1-2 Zytostatika AUIC TP 13029 CG G 3-4 Standard- Standard- Anzahl AUIC 4558 47 13685 3987 59 13217 5963 27 13247 4678 47 PG 13593 5435 44 13975 4827 61 TG 16545 3413 33 15572 4597 56 PT 13318 3495 27 14215 3942 39 NT 14091 3781 43 14428 3949 63 AT 13942 4280 31 12923 4568 45 TT 13607 4081 24 14673 3210 43 CTD 14905 2951 19 15573 2081 33 CTG 17403 1477 23 17125 2342 19 abweichung abweichung Anzahl Abbildung 66: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen G1-2 und G3-4 Vgl. AUICs G 1-2 mit G 3-4 Monos G 1-2 20000 G 3-4 AUIC 15000 10000 5000 0 DOX3 CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO Abbildung 67: Säulendiagramm der Monosubstanzen. Vergleich der AUICs der Gruppen G 1 bis 2 und G 3 bis 4 123 Vgl. AUICs G1-2 mit G 3-4 Kombis 20000 G 1-2 G 3-4 AUIC 15000 10000 5000 0 CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT Abbildung 68: Säulendiagramm der Kombinationen. Vergleich der AUICs der Gruppen G 1 bis 2 und G 3 bis 4 Mit Hilfe des t-Tests wurde festgestellt, dass es keine Substanz oder deren Kombination gibt, die bei irgendeinem Grad der Differenzierung signifikant höhere oder niedrigere AUICs aufweisen. Allgemein wird deutlich, dass die meisten Medikamente höhere AUICs in den undifferenzierten Stadien erreichen. Ausnahme bilden hier TG, CT, CTG und AT, die leicht höhere AUICs bei den höher differenzierten OC zeigen. TG und CTG erreichten zudem auch die höchsten AUICs bei den schlechter differenzierten OC. 124 4.5.2.2 Vergleich der Sensitivitätstypen der Gruppen G1-2 und G3-4 Zytostatika DOX3 sensitiv partiell schwach sensitiv sensitiv sensitiv G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 1 1 0 2 3 0 4 6 8 7 16 16 (6%) (6%) (13%) (19%) (25%) (38%) (50%) (44%) 1 0 0 0 1 2 1 27 51 31 53 (2%) (7%) (2%) (87%) (96%) 1 2 3 34 45 38 49 (2%) (5%) (6%) (90%) (92%) 48 64 27 50 44 56 38 58 42 57 35 47 30 50 1 (3%) 0 DOX 2 0 2 2 2 5 2 5 16 13 26 39 (4%) (3%) (4%) (8%) (4%) (8%) (33%) (20%) (54%) (61%) 0 2 1 2 5 5 1 5 20 36 (4%) (4%) (4%) (19%) (10%) (4%) (10%) (74%) (72%) 0 0 0 2 1 3 1 39 54 (5%) (2%) (7%) (2%) (89%) (96%) 0 3 7 8 30 44 (5%) (18%) (14%) (79%) (76%) 7 20 2 2 31 35 (17%) (35%) (5%) (4%) (74%) (61%) 0 0 0 2 11 30 35 0 DDP 0 MX 2 TREO 0 (5%) TPT 4-HC Anzahl G 1-2 0 dFdC resistent G 1-2 G 3-4 CBDCA (3%) PTX intermediär 1 1 2 (2%) (3%) (3%) 0 0 0 (5%) 2 1 1 (6%) (2%) (3%) (6%) (23%) (86%) (75%) 5 4 1 2 2 3 4 18 18 23 (3%) (4%) (7%) (6%) (13%) (36%) (60%) (46%) (17%) (13%) Abbildung 69: Sensitivitätstypen der Monosubstanzen. Im Vergleich G 1 bis 2 und G 3 bis 4 125 Zytostatika CC CG CP PG TP PT NT sensitiv TG CTD sensitiv sensitiv sensitiv resistent Anzahl G 3-4 2 3 2 6 20 27 49 (7%) (6%) (7%) (12%) 10 11 3 5 27 47 42 51 44 61 47 59 27 39 43 63 24 43 33 56 19 33 28 50 23 19 31 45 0 3 0 20 17 (22%) (41%) (63%) (41%) 2 9 18 (37%) (23%) (11%) (11%) (11%) (21%) (7%) (6%) (33%) (38%) 3 4 2 9 17 21 19 (7%) (8%) (5%) 12 20 6 2 10 6 3 2 14 (18%) (5%) (4%) (33%) (33%) (50%) (37%) 6 14 1 2 15 19 (27%) (33%) (14%) (10%) (23%) (23%) (2%) (3%) (34%) (31%) 5 27 16 16 5 6 11 (11%) (9%) (13%) (19%) 4 3 6 8 10 0 1 0 4 20 (43%) (46%) (34%) (27%) 9 12 9 10 (15%) (15%) (11%) (21%) (4%) (10%) (33%) (23%) (37%) (31%) 5 0 14 7 7 12 0 (12%) (11%) (16%) (19%) 19 30 12 (44%) (48%) (28%) (22%) 4 9 11 (13%) (14%) (13%) (23%) (8%) (9%) (38%) (28%) (29%) (26%) 20 8 3 11 6 30 3 2 10 2 12 4 (61%) (54%) (6%) (2%) (12%) (14%) (9%) (11%) (12%) (20%) 1 5 5 0 20 3 (5%) (15%) (32%) (15%) 0 3 5 (6%) (18%) (22%) 12 6 6 11 2 0 1 0 0 1 7 6 7 1 13 AT schwach G 3-4 G 1-2 CT CTG partiell G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 G 3-4 G 1-2 3 TT intermediär 4 5 (37%) (61%) (26%) (9%) 14 12 24 9 (50%) (48%) (32%) (24%) 2 3 1 1 (57%) (63%) (26%) (11%) (4%) (5%) (9%) (16%) (4%) (5%) 3 0 16 17 17 2 (10%) (4%) 3 9 (10%) (20%) 0 9 (52%) (38%) (29%) (38%) Abbildung 70: Sensitivitätstypen der Kombinationen. Im Vergleich G 1 bis 2 und G 3 bis 4 126 4.5.2.3 Vergleich der EVRRs der Gruppen G1-2 und G3-4 EVRR G 1-2 G3-4 DOX3 50% 56% CBDCA 13% 4% DOX 11% 8% PTX 46% 39% TPT 26% 28% DDP 11% 4% MX 21% 24% dFdC 26% 39% 4-HC 14% 26% TREO 40% 54% Abbildung 71: Vergleich der EVRRs der Monosubstanzen in den Gruppen G 1- 2 und G 3 - 4 EVRR G 1-2 G 3-4 CC 37% 59% CG 67% 62% CP 50% 63% PG 66% 69% TP 66% 73% PT 63% 69% NT 72% 78% TT 71% 74% TG 88% 80% CTD 74% 91% CT 68% 76% CTG 96% 95% AT 71% 62% Abbildung 72: Vergleich der EVRRs der Kombinationen in den Gruppen G 1- 2 und G 3 - 4 127 Mit Hilfe des Fisher-Tests wurde festgestellt, dass keine Monosubstanz oder Kombination signifikante Unterschiede in den beiden Differenzierungsgruppen zeigt. Auch kann kein generelles besseres Ansprechen einzelner Medikamente zu Gunsten der frühen oder späten Differenzierungsgrade festgestellt werden. Für die gering differenzierten OC liegen jedoch etwas höheren EVRRs vor. Auch hier wird deutlich, dass in beiden Gruppen die Kombinationen CTG, CTD und TG relativ hohe EVRRs erreicht haben. 4.5.2.4 Vergleich der RHS der Gruppen G1-2 und G3-4 RHS G 1-2 G 3-4 DOX3 6% 19% CBDCA 6% 0% DOX 5% 0% PTX 8% 11% TPT 4% 8% DDP 0% 0% MX 3% 5% dFdC 5% 0% 4-HC 9% 2% TREO 20% 12% Abbildung 73: Vergleich der RHS der Monosubstanzen in den Gruppen G 1 - 2 und G 3 - 4 128 RHS G 1-2 G 3-4 CC 15% 18% CG 48% 34% CP 12% 25% PG 41% 43% TP 23% 27% PT 26% 36% NT 28% 30% TT 25% 37% TG 67% 55% CTD 37% 30% CT 18% 28% CTG 83% 74% AT 19% 24% Abbildung 74: Vergleich der RHS der Kombinationen in den Gruppen G 1 - 2 und G 3 - 4 4.5.2.5 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen G1-2 und G3-4 Um mögliche Unterschiede hinsichtlich der Wirkungen der einzelnen Medikamente in den unterschiedlichen Differenzierungsgraden graphisch darzustellen, ist im Folgenden die DWB dargestellt. 129 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CBDCA G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 DDP G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 75: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen CBDCA und DDP Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 PTX G1-2 vgl. G3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 100 4-HC G1-2 vgl. G3-4 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 76: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen PTX und 4-HC Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 130 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 100 DOX G1-2 vgl. G3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 DOX3 G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 77: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen DOX und DOX3 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 100 MX G1-2 vgl. G3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen[%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 TREO G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 78: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen MX und TREO 131 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 TPT G1-2 vgl. G3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 dFdC G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 79: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen TPT und dFdC Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 132 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CC G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 CP G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 80: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen CC und CP Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 CT G1-2 vgl. G3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 TP G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 81: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen CT und TP Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 133 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 100 CG G1-2 vgl. G3-4 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 PG G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 82: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen CG und PG Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 134 Tumoranpsrechen [%] Tumoransprechen [%] CTD G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 CTG G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 83: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen CTD und CTG Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 TG G1-2 vgl. G3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 PT G1-2 vgl- G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 84: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen TG und PT Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 135 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 NT G1-2 vgl. G3-4 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 80 60 40 20 0 AT G1-2 vgl. G3-4 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 85: Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen NT und AT Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau G 1 bis 2 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau G 1 bis 2 Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau G 3 bis 4 Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau G 3 bis 4 4.5.3 Vergleich der Chemosensibilität bei unterschiedlichen Histologien der Tumoren Eingeteilt in die Gruppe der muzinös- und klarzelligen Karzinome und in die Gruppe der papillär-serösen Ovarialkarzinome Muzinöse und klarzellige Ovarialkarzinome haben eine schlechtere Prognose als papillär seröse. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde auch untersucht, ob 136 sich dies in einer schlechteren Chemosensibilität abbilden lässt und ob es Medikamente gibt, die besonders gut in dieser Gruppe ansprechen. Dies ist im Folgenden dargestellt. Die meisten eingegangen Tumorproben waren papillär-seröse Ovarialkarzinom, daher wurden die muzinösen, von denen insgesamt sieben Proben eingegangen sind, und die der klarzelligen Ovarialkarzinome, hier gab es insgesamt fünf Proben, zu einer Gruppe zusammengefasst. Da trotz dieser Maßnahme die Gruppe der muzinös und klarzelligen Tumoren klein blieb, fanden alle Medikamente Berücksichtigung in der statistischen Auswertung, die mindestens fünfmal in der jeweiligen Gruppe getestet wurden. 137 4.5.3.1 Vergleich der AUICs der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC muzinöse und klarzellige OC papillär-seröse OC StandardZytostatika AUIC Standard- abweichung Anzahl AUIC abweichung Anzahl CBDCA 4494 4267 7 5180 4316 66 DDP 6252 4913 7 5550 4305 85 4-HC 7413 7277 5 7635 5796 67 PTX 13074 3142 7 10047 4964 91 MX 5818 4748 6 8208 5120 81 DOX 5413 3705 5 5407 4802 72 TPT 7251 3093 5 8593 5243 65 TREO 8432 4223 5 10976 5193 66 dFdC 7333 4709 8 8212 82 5958 Abbildung 86: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC muzinöse und klarzellige OC papillär-seröse OC StandardZytostatika AUIC abweichung StandardAnzahl AUIC abweichung Anzahl CP 12452 4503 9 12042 4957 77 CC 8977 6493 5 11385 5323 65 CT 9877 5627 6 13910 3229 61 TP 14351 3128 9 13119 4049 91 CG 13260 4708 7 13034 5476 61 PG 13261 5312 8 13548 5005 86 TG 14358 2013 6 16204 3681 70 NT 14466 3660 10 13783 4369 89 CTD 15509 2233 6 15243 2615 43 Abbildung 87: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC 138 Vgl. muzinös/klarzellige Tumoren mit papillär serösen Monos m. u. k. OCs 20000 p-s. OCs AUIC 15000 10000 5000 0 CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO Abbildung 88: Säulendiagramm der Monosubstanzen. Vgl. der AUICs der Gruppen der muzinös und klarzelligen Ovarialkarzinome mit der Gruppe der papillär-serösen Ovarial-karzinome Vgl. muzinös/klarzellige Tumoren mit papillär serösen Kombis m. u. k. OCs 20000 p-s. OCs AUIC 15000 10000 5000 0 CC CG CP PG TP NT TG CTD CT Abbildung 89: Säulendiagramm der Zytostatikakömbinatioen. Vgl. der AUICs der Gruppen der muzinös und klarzelligen Ovarialkarzinome mit der Gruppe der papillär-serösen Ovarialkarzinome. 139 Mit Hilfe des t-Tests wurde untersucht, ob es statistisch signifikante Unterschiede der AUICs der einzelnen Medikamente oder der Kombinationen in den unterschiedlichen histologischen Gruppen gibt. Ein signifikanter Unterschied bestand lediglich bei der Kombination CT zu Gunsten der höheren AUICs bei den papillär-serösen OC. Hierbei ist bemerkenswert, dass CT (Carboplatin und Paclitaxel) die derzeit gängige Standardkombination ist und bei weitem nicht die höchste AUICs bei den paillär-serösen Ovarialkarzinomen erreicht. Aber in Verbindung mit CC (Carboplatin und Cyclophosphamid) für die muzinösen und klarzelligen OC hat es die niedrigste AUICs. Vor diesem Hintergrund kann festgehalten werden, dass für Patientinnen mit einem histologisch klarzelligen oder muzinösen OC die gängigen Standardtherapien eher nicht geeignet sind. Zudem erzielten Monosubsanzen höhere AUICs bei den papillär-serösen OC, während bei den Kombinationen kein eindeutiger Vorteil zu Gunsten einer histologischen Gruppe erkennbar war. Abschließend kann festgehalten werden, dass die Medikamente, die generell hohe AUICs aufwiesen, auch bei den muzionösen klarzelligen und papilläreserösen OC hohe AUICs erzielten. Dies gilt beispielsweise für TG und CTD. 140 4.5.3.2 Vergleich der Sensitivitätstypen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC Zytostatika intermediär sensitiv sensitiv m. u. k. p-s. m. u. k. 0 0 CBDCA 1 schwach sensipartiell sensitiv tiv resistent Anzahl p-s. m. u. k. p-s. m. u. k. p-s. m. u. k. p-s. m. u. k. p-s. 0 0 2 0 2 7 61 7 66 (3%) (100%) (92%) 5 5 66 5 72 (7%) (100%) (92%) 7 91 5 65 7 85 6 81 8 82 5 67 5 66 (1,5%) 0 0 (3%) 0 DOX 1 0 0 (1%) 0 PTX 0 TPT 2 2 4 (2%) (29%) (4%) 1 0 (2%) 0 0 2 0 0 (3%) 0 0 4 2 27 3 54 (4%) (29%) (30%) (43%) (59%) 10 0 4 5 48 (6%) (100%) (74%) 3 7 79 (4%) (100%) (93%) 12 6 63 (15%) (100%) (78%) (15%) 0 DDP 3 0 (4%) 0 MX 1 0 (1%) 0 dFdC 4 3 0 3 0 8 0 0 (5%) (12%) 0 (4%) 0 (5%) 4-HC TREO 0 2 2 (3%) 1 22 1 2 6 54 (13%) (27%) (13%) (2%) (75%) (66) 0 0 1 10 4 52 (20%) (15%) (80%) (78%) 0 4 1 16 4 36 (6%) (20%) (24%) (80%) (55%) (3%) 0 2 (3%) 0 Abbildung 90: Vergleich der Sensitivitätstypen der Monosubstanzen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC 141 Zytostatika CC CG CP PG intermediär sensitiv sensitiv m. u. k. p-s. m. u. k. 1 6 0 (20%) (9%) 2 19 1 4 (29%) (31%) (14%) (7%) 2 8 0 7 (22%) (10%) 1 24 3 6 2 (13%) (28%) (38%) (7%) (25%) (29%) 0 6 4 11 0 2 (7%) (44%) (12%) 1 9 1 15 (10%) (10%) (10%) (17%) 0 39 2 4 (56%) (33%) (6%) 1 4 1 9 (17%) (10%) (17%) (21%) 0 2 1 8 (3%) (17%) (13%) TP NT TG CTD schwach sensi- CT partiell sensitiv tiv resistent Anzahl p-s. m. u. k. m. u. k. p-s. m. u. k. p-s. m. u. k. p-s. 8 0 0 4 5 65 7 61 9 77 8 86 9 91 10 89 6 70 6 42 6 61 (12%) p-s. 1 (2%) 0 0 (9%) 0 0 0 0 15 35 (23%) (80%) (54%) 5 3 22 (18%) (14%) (8%) (43%) (36%) 3 2 24 5 35 (4%) (22%) (31%) (56%) (46%) 25 0 2 2 29 (2%) (25%) (34%) 2 43 3 29 (2%) (22%) (47%) (33%) (32%) 1 5 39 25 (1%) (50%) (44%) (30%) (28%) 10 3 7 10 11 1 3 1 (14%) (50%) (10%) (17%) (14%) 0 6 0 3 23 (50%) (55%) (17%) 1 (14%) 3 36 15 (50%) (59%) (33%) 2 (25%) Abbildung 91: Vergleich der Sensitivitätstypen der Kombinationen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC 4.5.3.3 Vergleich der EVRRs der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC EVRR m. u. k. p-s. CBDCA 0,00% 7,58% DOX 0,00% 8,33% PTX 57,14% 40,66% TPT 0,00% 26,15% DDP 0,00% 7,06% MX 0,00% 22,22% dFdC 25,00% 34,15% 4-HC 20,00% 22,39% TREO 20,00% 45,45% Abbildung 92: Vergleich der EVRRs der Monosubstanzen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC 142 EVRR m. u. k. p-s. CC 20,00% 46,15% CG 57,14% 63,93% CP 44,44% 54,55% PG 75,00% 66,28% TP 66,67% 68,13% NT 70,00% 71,91% TG 83,33% 85,71% CTD 83,33% 85,71% CT 66,67% 75,41% Abbildung 93: Vergleich der EVRRs der Kombinationen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC Durch den Fisher-Test konnte festgestellt werden, dass kein Medikament oder Medikamentenkombination in einer histologischen Gruppe signifikant besser ist als in der anderen. Wie schon bei dem Vergleich der AUICs kann man auch hier festhalten, dass TG und CTG hohe EVRRS in beiden histologischen Gruppen erreichen. 4.5.3.4 Vergleich der RHS der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC RHS m. u. k. p-s. CBDCA 0,00% 1,52% DOX 0,00% 1,39% PTX 28,57% 6,59% TPT 0,00% 4,62% DDP 0,00% 0,00% MX 0,00% 4,94% dFdC 0,00% 4,88% 4-HC 0,00% 7,46% TREO 0,00% 15,15% Abbildung 94: Vergleich der RHS der Monosubstanzen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC 143 RHS m. u. k. p-s. CC 20,00% 21,54% CG 42,86% 37,70% CP 22,22% 19,48% PG 50,00% 34,88% TP 44,44% 18,68% NT 20,00% 26,97% TG 33,33% 61,43% CTD 33,33% 30,95% CT 16,67% 16,39% Abbildung 95: Vergleich der RHS der Zytostatikakombinationen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC Bei dem Vergleich der RHS fällt auf, dass PTX für die Monosubstanzen eine sehr gute RHS bei den muzinösen und klarzelligen Tumoren erreicht. Bei den Kombinationen erreicht PG die höchste RHS in dieser Gruppe. 4.5.3.5 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OC Um die Unterschiede graphisch darzustellen, ist im Folgenden die DWB aufgezeigt. 144 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CBDCA m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 100 DDP m & k vgl. ps 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 96: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. CBDCA und DDP im vgl. mit ps Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- PTX m & k vgl. ps 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] seröse OC 80 60 40 20 0 100 4-HC m & k vgl. ps 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 97: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. PTX und 4-HC im Vergleich mit ps. 145 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- 100 DOX m & k vgl. ps Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] seröse OC 80 60 40 20 0 100 MX m & k vgl. ps 80 60 40 20 0 0 50 100 150 TDC [%] 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 98: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. DOX und MX im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillärseröse OC 146 TPT m & k vgl. ps Tumoransprechen [%] Tumor ansprechen [%] 100 80 60 40 20 TREO m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 99: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. TPT und TREO im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- Tumoransprechen [%] seröse OC 100 dFdC m & k vgl. ps 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 100: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. dFdC im Vergleich mit ps. 147 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- CP m & k vgl. ps 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] seröse OC 80 60 40 20 0 CC m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 TDC [%] 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 101: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. CP und CC im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillärseröse OC 148 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CT m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 TP m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 102: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. CT und TP im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- CG m & k vgl. ps 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] seröse OC 80 60 40 20 0 PG m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 103: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. CG und PG im Vergleich mit ps. 149 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillär- TG m & k vgl. ps CTD m & k vgl. ps 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] seröse OC 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 TDC [%] 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 104: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. CTD und TG im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillärseröse OC 150 Tumoransprechen [%] NT m & k vgl. ps 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 105: Dosiswirkungsbeziehungen muzinös und klarzellige OC und päpillär-seröse OCs. NT im Vergleich mit ps. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Offener Kreis, durchgezogene Linie:Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für muzinöse und klarzellige OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für papillär-seröse OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für papillärseröse OC Abschließend kann hinsichtlich des Vergleichs der beiden histologischen Gruppen festgehalten werden, dass muzinöse und klarzellige OC ein schlechteres Ansprechen auf Zytostatika aufweisen. Vor allem auf die derzeit gängigen Standardkombinationen, wie CT und CC, sprechen diese eher schlecht an. 151 4.5.4 Vergleich der Chemosensibilität bei prämenopausal diagnostizierten Ovarialkarzinomen mit postmenopausal diagnostizierten Ovarialkarzinomen Ein Prognosefaktor für den Krankheitsverlauf scheint das Alter der Patientin bei der Diagnose des OC zu sein. Jüngere Frauen haben oft eine schlechtere Prognose als Patientinnen, die erst nach der Menopause erkranken. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher auch analysiert, ob es einen Unterschied in der Chemosensibilität der Altersgruppe bis 50 Jahre alten Frauen (prämenopausal) und der Gruppe der über fünfzigjährigen Frauen (peri- bzw. postmenopausal) gibt. Dabei wurde untersucht, es ein Medikament oder eine Kombination gibt, das bzw. die in einer der beiden Alters-Gruppen besonders gut anspricht. In den beiden Gruppen wurden alle Zytostatika bzw. Kombinationen berücksichtigt, die mindestens zwölfmal pro Gruppe gestestet wurden. 152 4.5.4.1 Vergleich der AUICs der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC prämenopausal Zyto- postmenopausal Standard- Standard- statika AUIC abweichung Anzahl AUIC abweichung Anzahl CBDCA 6804 4669 28 5076 4397 92 DDP 5286 4244 36 5668 4308 101 4-HC 9316 5429 27 7864 5357 86 PTX 10950 5114 40 9508 4812 115 MX 9661 4297 32 8686 5109 101 DOX 5296 4539 29 6320 5114 86 DOX3 13131 3022 12 12310 4653 36 TPT 10074 5571 27 7985 4735 85 TREO 13255 4695 23 10708 4756 92 dFdC 9172 5007 34 8242 6031 105 Abbildung 106: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC prämenopausal Zyto- postmenopausal Standard- Standard- statika AUIC abweichung Anzahl AUIC abweichung Anzahl TP 13790 3646 39 12793 4282 114 CG 14047 5886 24 12797 5052 79 PG 13331 6075 39 13677 4956 110 TG 17121 2951 28 15758 3956 100 PT 15334 3121 22 13350 3767 65 NT 15234 2605 40 13698 4334 115 AT 13375 3816 25 12522 4594 73 TT 14773 2626 24 13994 4003 73 CTD 15691 2462 18 14503 3421 58 CTG 16928 1887 14 17215 2020 44 Abbildung 107: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC 153 Vgl. Erkrankung prä menopausal mit post menopausal Monos prä Meno 20000 post Meno AUIC 15000 10000 5000 0 DOX3 CBDCA DOX PTX TPT DDP MX dFdC 4-HC TREO Abbildung 108: Vergleich der AUICs der der Gruppen der prämenopausal diagnostizierten OC mit der Gruppe der postmenopausalen OC Vgl. Erkrankungen prä menopausal mit post menopausal prä Meno Kombis post Meno 20000 AUIC 15000 10000 5000 0 CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT Abbildung 109: Vergleich der AUICs der Gruppen der prämenopausal diagnostizierten OC mit der Gruppe der postmenopausalen OC 154 Mit Hilfe des t-Test wurden gering signifikante Unterschiede für TREO, PT, NT und CT mit höheren AUICs in der Gruppe der prämenopausalen gefunden. Bei dem Vergleich der AUICs wird deutlich, dass fast alle Medikamente höhere AUICs in der prämenopausalen Gruppe erreichen. Dies kann darin begründet sein, dass bei jungen Patientinnen die Zellteilungsrate höher ist als bei älteren Patientinnen und dass der Tumor durch die vor der Menopause normale Hormonproduktion schneller wächst. Dies erklärt die schlechtere Prognose aber auch die etwas besser ausgeprägte Chemosensibilität in dieser Gruppe, da Zytostatika besonders gut auf sich schnell teilendes Gewebe wirken. 155 4.5.4.2 Vergleich der Sensitivitätstypen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC Zyto- sensitiv Intermediär partiell schwach sensitiv sensitiv sensitiv statika DOX3 post- prä- post- prä- post- prä- post- prä- post- prä- post- meno meno meno meno meno meno meno meno meno meno meno meno 2 3 1 4 0 5 2 9 7 15 12 36 (17%) (8%) (8%) (58%) (14%) (17%) (25%) (58%) (42%) 0 1 1 0 0 3 1 4 26 84 28 92 (1%) (4%) (3%) (4%) (4%) (93%) (91%) 0 1 1 1 0 1 1 9 27 74 29 86 (1%) (3%) (1%) (1%) (3%) (11%) (93%) (86%) 1 2 2 4 2 13 29 19 78 40 115 (3%) (2%) (5%) (4%) (2%) (33%) (25%) (48%) (68%) 1 2 1 2 9 4 4 17 68 27 85 (4%) (2%) (4%) (2%) (11%) (15%) (5%) (63%) (80%) 0 0 0 0 0 5 1 3 35 93 36 101 (5%) (3%) (3%) (97%) (92%) 1 2 0 3 1 3 6 17 24 76 32 101 (3%) (2%) (3%) (3%) (3%) (19%) (17%) (75%) (75%) 0 5 0 10 26 2 5 22 69 34 105 (29%) (25%) (6%) (5%) (65%) (66%) 0 0 4 14 20 67 27 86 (15%) (16%) (74%) (78%) 4 7 22 6 55 23 92 (4%) (30%) (24%) (26%) (60%) DOX TPT 5 (13%) 4 (15%) DDP MX dFdC 0 (5%) 4-HC TREO Anzahl prä- CBDCA PTX resistent 2 1 1 4 (7%) (1%) (4%) (5%) 5 7 2 4 (22%) (8%) (9%) (4%) 3 (13%) Abbildung 110: Vergleich der Sensitivitätstypen der Monosubstanzen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC 156 Zyto- intermediär statika CC CG CP PG TP PT NT TT TG CTD CT CTG AT sensitiv sensitiv schwach sensipartiell sensitiv tiv resistent Anzahl prä- post- prä- post- prä- post- prä- post- prä- post- prä- meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno. meno 5 5 2 8 0 2 10 23 9 43 26 81 (19%) (6%) (8%) (10%) (3%) (39%) (28%) (35%) (53%) 8 19 3 6 5 17 2 4 6 (25%) 33 24 79 (33%) (24%) (13%) (8%) (21%) (22%) (8%) (5%) 3 9 7 8 3 1 9 32 14 45 36 95 (8%) (10%) (19%) (8%) (8%) (1%) (25%) (34%) (39%) (47%) 11 32 5 13 9 25 1 3 13 37 39 110 (28%) (29%) (13%) (12%) (23%) (23%) (3%) (3%) (33%) (34%) 2 7 6 15 0 3 23 48 8 41 39 114 (5%) (6%) (15%) (13%) (3%) (59%) (42%) (21%) (36%) 5 7 6 9 2 2 5 24 4 23 22 65 (23%) (11%) (27%) (14%) (9%) (3%) (23%) (37%) (18%) (35%) 5 10 8 16 0 1 21 58 6 30 40 115 (13%) (9%) (20%) (14%) (1%) (53%) (50%) (15%) (26%) 2 11 7 11 2 3 7 26 6 22 24 73 (8%) (15%) (29%) (15%) (8%) (4%) (29%) (36%) (25%) (30%) 18 51 3 6 3 15 3 11 1 17 28 100 (64%) (51%) (11%) (6%) (11%) (15%) (11%) (11%) (4%) (17%) 4 5 3 9 0 0 9 32 2 12 18 58 (22%) (9%) (17%) (16%) (50%) (55%) (11%) (21%) 2 5 4 11 14 37 10 24 30 77 (7%) (7%) (13%) (14,) (47%) (48%) (33%) (31%) 6 26 2 8 1 1 4 7 1 2 14 44 (43%) (59%) (14%) (18%) (7%) (2%) (29%) (16%) (7%) (5%) 0 6 6 6 0 0 13 31 6 30 25 73 (8%) (24%) (8%) (52%) (43%) (24%) (41%) 0 0 post- (42%) Abbildung 111: Vergleich der Sensitivitätstypen der Zytostatikakombinationen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC 157 4.5.4.3 Vergleich der EVRRs der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC EVRR prämeno. postmeno. DOX3 41,67% 58,33% CBDCA 7,14% 8,70% DOX 6,90% 13,95% PTX 52,50% 32,17% TPT 37,04% 20,00% DDP 2,78% 7,92% MX 25,00% 24,75% dFdC 35,29% 34,29% 4-HC 25,93% 22,09% TREO 73,91% 40,22% Abbildung 112: Vergleich der EVRRs der Monosubstanzen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC EVRR prämeno. postmeno. CC 65,38% 46,91% CG 75,00% 58,23% CP 61,11% 52,63% PG 66,67% 66,36% TP 79,49% 64,04% PT 81,82% 64,62% NT 85,00% 73,91% TT 75,00% 69,86% TG 96,43% 83,00% CTD 88,89% 79,31% CT 66,67% 68,83% CTG 92,86% 95,45% AT 76,00% 58,90% Abbildung 113: Vergleich der EVRRs der Zytostatikakombinationen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC 158 In den Ergebnissen der Sensibilitätstypen und aus den EVRRs zeigt sich, wie auch schon bei dem Vergleich der AUICS, dass der über wiegende Teil der Medikamente eine etwas höhere Chemosensibilität bei den prämenopausal aufgetretenen Tumoren erreicht, als bei den postmenopausal diagnostizierten OC. Um festzustellen, ob es einen statistisch signifikanten Unterschied bei den EVRRs der einzelnen Medikamente in den zwei unterschiedlichen Gruppen gibt, wurde der Fisher-Test angewendet. Hierbei zeigen sich ein hochsignifikanter Unterschied für TREO mit einer höheren EVRR bei den prämenopausalen OC sowie ein lediglich geringer signifikanter Unterschied der ebenfalls höheren EVRR für PTX zu Gunsten des prämenopausalen Ansprechens. 4.5.4.4 Vergleich der RHS der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC RHS prämeno. postmeno. DOX3 25,00% 19,44% CBDCA 3,57% 1,09% DOX 3,45% 2,33% PTX 7,50% 5,22% TPT 7,41% 4,71% DDP 0,00% 0,00% MX 3,13% 4,95% dFdC 0,00% 4,76% 4-HC 11,11% 5,81% TREO 30,43% 11,96% Abbildung 114: Vergleich der RHS der Monosubstanzen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC 159 RHS prämeno. postmeno. CC 26,92% 16,05% CG 45,83% 31,65% CP 27,78% 17,89% PG 41,03% 40,91% TP 20,51% 19,30% PT 50,00% 24,62% NT 32,50% 22,61% TT 37,50% 30,14% TG 75,00% 57,00% CTD 38,89% 24,14% CT 20,00% 20,78% CTG 57,14% 77,27% AT 24,00% 16,44% Abbildung 115: Vergleich der RHS der Zytostatikakombinationen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC Beim Vergleich der RHS bestätigt sich die oben angeführte Tendenz. ebenfalls. Auch hier sprachen in beiden Gruppen TG und CTG besonders gut an, wobei TG eine höhere RHS bei den prämenopausalen OC erreichte und CTG bei den postmenopausalen OC. 160 4.5.4.5 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC Um die Unterschiede bzw. eventuell vorhandene Unterschiede graphisch darzu- 100 CBDCA Vgl.prä Meno mit post Meno 80 60 40 20 0 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] stellen, folgt die DWB. DDP vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 116: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen CBDCA und DDP. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmenopausale OC. 161 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] PTX vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 4-HC vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 117: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen PTX und 4-HC. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- DOX Vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] pausale OC. 60 40 20 0 100 DOX3 Vgl. prä Meno mit post Meno 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 118: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen DOX und DOX 3. 162 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- MX vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] pausale OC. 60 40 20 0 100 TREO vgl. prä Meno mit post Meno 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 119: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen MX und TREO. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmenopausale OC. 163 80 dFdC vgl. prä Meno mit post Meno Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 60 40 20 0 TPT vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 120: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen dFdC und TPT. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- CP vgl. prä Meno mit post Meno 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] pausale OC. 80 60 40 20 0 CC vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 121: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen CP und CC. 164 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- CT vgl. prä Meno mit post Meno 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] pausale OC. 80 60 40 20 0 TP vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 122: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen CT und TP. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmenopausale OC. 165 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CG vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 PG vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 123: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen CG und PG. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- CTD vgl. prä Meno mit post Meno 100 Tumoransprechen [%] Tumornaprechen [%] pausale OC. 80 60 40 20 0 CTG vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 124: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen CTD und CTG. 166 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- TG vgl. prä Meno mit post Meno 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] pausale OC. 80 60 40 20 0 PT vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 125: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen TG und PT. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmenopausale OC. 167 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] NT vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 AT vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 126: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen NT und AT. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmeno- Tumoransprechen [%] pausale OC. TT vgl. prä Meno mit post Meno 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 127: Dosiswirkungsbeziehungen prämenopausaler OC und der postmenopausaler OC für die Substanzen TT. 168 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für prämenopausale OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für prämenopausale OC. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für postmenopausale OC. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für postmenopausale OC. 4.5.5 Vergleich der Chemosensibilität bei Patientinnen bei denen simultan die Testung einmal aus Proben aus dem Tumor selbst und das andere mal aus Zellen, die aus einer Aszitespunktion gewonnen wurden, gestestet wurden. Bei 21 Patientinnen wurde gleichzeitig Tumorgewebe gewonnen und im ATPTCA auf die Chemosensibilität getestet. Ebenso wurde bei diesen Patientinnen auch Azites punktiert und aus den daraus gewonnenen Zellen ebenfalls eine Chemosensibilitätstestung durchgeführt. Durch diesen Umstand ist es möglich, das Chemosensitivitätsverhalten der Zellen aus dem Primätumor, der sich im Gewebeverband befindet, mit Zellen, die sich aus dem Gewebsverband gelöst haben, zu vergleichen. Da die Gruppe der relevanten Patientinnen klein ist, wurden alle Medikamente berücksichtigt, die mindestens siebenmal in jeder Gruppe getestet wurden. 169 4.5.5.1 Vergleich der AUICs der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe Aszites Tumorgewebe Zytostatika AUIC Standardabweichung Anzahl AUIC Standardabweichung Anzahl CBDCA 4871 2789 14 3571 3092 16 DDP 4762 4139 15 6475 4439 15 4-HC 4556 4797 16 9286 4941 13 PTX 5457 4986 18 10694 3679 18 MX 8872 5136 17 8500 5105 15 DOX 4365 4365 15 4872 4197 12 TPT 7737 5198 16 9765 4791 14 TREO 7464 4777 16 13157 3543 13 dFdC 9807 6246 17 5994 4893 17 Abbildung 128: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. Aszites Tumorgewebe Zytostatika AUIC Standardabweichung Anzahl AUIC Standardabweichung Anzahl CP 10455 3600 15 13535 3785 15 CC 7953 5162 14 13637 3184 12 CT 10860 5228 13 13519 3886 13 TP 10292 5212 16 13810 3231 16 CG 14249 4506 15 12600 3511 13 PG 15060 3521 19 12369 5028 16 TG 16036 3361 18 16097 2723 15 PT 12802 3336 14 15867 2565 11 NT 10878 6214 17 14700 3189 18 AT 9103 6318 14 14561 2508 11 TT 11710 4661 12 14126 3502 11 CTD 12944 5229 8 15640 1653 9 CTG 15169 3289 8 16384 1745 7 Abbildung 129: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe 170 Vgl. Proben aus Aszites mit Proben aus Gewebe Monos 20000 Aszites Gewebe AUIC 15000 10000 5000 0 CBDCA DDP 4-HC PTX MX DOX TPT TREO dFdC Abbildung 130: Säulendiagramm der Monosubstanzen: Vgl. der AUICs, die aus Tumorgewebe ermittelt wurden mit denen, die aus Zellen aus Aszites bestimmt wurden. 171 Vgl. Proben aus Aszites mit Proben aus Gewebe Kombis Aszites 20000 Gewebe AUIC 15000 10000 5000 0 CP CC CT TP CG PG TG PT NT AT TT CTD CTG Abbildung 131: Säulendiagramm der Zytostatikakombinationen: Vgl. der AUICs, die aus Tu-morgewebe ermittelt wurden mit denen, die aus Zellen aus Aszites bestimmt wurden. In obiger Abbildung wird eine höhere Chemosensibilität der soliden Proben im Vergleich zu den aus Aszites bestimmten Proben deutlich. Durch den t-Test zeigen sich signifikante Unterschiede höherer AUICs bei den Testungen an Tumorgewebe für die Medikamente 4-HC, CP, TP, PT, NT, AT, auf einem hohen Signifikanzniveau für PTX, TREO, und CC. Bei den Zytostatikakombinationen für die Testungen an Tumorgewebe erreichten TG und CTG die höchsten AUICs. Für die an aus Aszites durchgeführten Testungen ist TG die Kombination, die die höchste AUIC erreicht. Die Höhe der AUIC entspricht hier der AUIC bei Testungen aus Gewebe. Generell scheinen die Zellen aus Aszites schlechter auf Zytostatika anzusprechen. 172 4.5.5.2 Vergleich der Sensitivitätstypen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe Zyto- sensitiv Intermediär partiell schwach sensitiv sensitiv sensitiv statika Aszites Gewebe CBDCA DDP 0 0 0 0 Aszites Gewebe Aszites 0 0 0 0 0 0 Gewebe Aszites Gewebe 0 1 0 0 0 0 (7%) 4-HC 0 1 0 (8%) PTX 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Aszites 14 16 (100%) (100%) 15 14 (100%) (93%) 1 15 10 (6%) (8%) (94%) (77%) 2 1 1 17 10 (14%) (6%) (7%) (94%) (71%) 1 4 3 13 11 (7%) (24%) (20%) (77%) (73%) 1 15 11 DOX 0 0 0 0 0 0 0 (8%) (100%) (92%) TPT 0 2 1 2 2 0 2 4 11 4 (17%) (6%) (17%) (13%) (13%) (33%) (69%) (33%) 2 1 1 0 1 2 3 13 6 (15%) (6%) (8%) (8%) (13%) (23%) (81%) (46%) 0 0 0 3 3 0 0 11 14 (18%) (18%) (65%) (82%) TREO dFdC 0 3 (18%) Anzahl Gewebe Aszites Gewebe 1 (8%) (7%) MX 0 resistent 14 16 15 15 16 13 18 14 17 15 15 12 16 12 16 13 17 17 Abbildung 132: Vergleich der Sensitivitätstypen der Monosubstanzen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. 173 Zyto- sensitiv Intermediär Partiell Schwach sensitiv sensitiv sensitiv statika Aszites CP CC 0 0 Gewebe Aszites 2 1 2 (13%) (7%) (13%) 2 0 2 (17%) CT TP CG PG TG PT NT AT TT 0 0 Gewebe Aszites 0 0 0 (17%) 1 1 4 (8%) (8%) (31%) 1 3 3 (7%) (19%) (20%) 6 1 2 0 (40%) (8%) (13%) 6 2 2 (32%) (13%) 9 8 (50%) (53%) 0 0 Gewebe Aszites 0 0 0 0 resistent Gewebe Aszites Anzahl Gewebe Aszites Gewebe 4 5 10 6 (27%) (33%) (67%) (40%) 3 4 11 4 (21%) (33%) (79%) (33%) 7 3 5 5 (54%) (23%) (39%) (39%) 4 6 9 5 (25%) (40%) (56%) (33%) 0 2 6 7 (15%) (40%) (54%) 2 6 6 (13%) (32%) (38%) 1 3 (7%) (23%) 2 5 4 (11%) (13%) (26%) (25%) 0 0 4 1 1 4 4 2 (22%) (7%) (6%) (27%) (22%) (13%) 0 15 15 14 12 13 13 16 15 15 13 19 16 18 15 14 11 17 18 14 11 12 11 5 2 1 1 1 6 3 5 1 (46%) (14%) (9%) (7%) (9%) (43%) (27%) (36%) (9%) 2 3 3 0 0 6 10 8 3 (11%) (18%) (17%) (35%) (56%) (47%) (17%) 1 1 1 2 3 5 9 3 (7%) (9%) (7%) (18%) (21%) (46%) (64%) (27%) 0 2 1 0 4 6 6 3 (18%) (8%) (33%) (55%) (50%) (27%) 1 2 1 3 7 3 0 8 9 (38%) (78%) (38%) 1 4 2 0 8 7 (13%) (57%) (25%) 0 0 1 0 0 (8%) CTD 0 0 0 (11%) (25%) (11%) CTG 3 2 1 1 1 0 (37%) (29%) (13%) (14%) (13%) Abbildung 133: Vergleich der Sensitivitätstypen der Zytostatikakombinationen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. 174 4.5.5.3 Vergleich der EVRRs der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe EVRR Aszites Gewebe CBDCA 0,00% 0,00% DDP 0,00% 6,67% 4-HC 6,25% 23,08% PTX 5,56% 28,57% MX 23,53% 26,67% DOX 0,00% TPT 31,25% 66,67% TREO 18,75% 53,85% dFdC 35,29% 17,65% 8,33% Abbildung 134: Vergleich der EVRRs der Monosubstanzen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe EVRR Aszites Gewebe CP 33,33% 60,00% CC 21,43% 66,67% CT 61,54% 61,54% TP 43,75% 66,67% CG 60,00% 46,15% PG 68,42% 62,50% TG 77,78% 86,67% PT 64,29% 90,91% NT 52,94% 83,33% AT 35,71% 72,73% TT 50,00% 72,73% CTD 62,50% 100,00% CTG 75,00% 100,00% Abbildung 135: Vergleich der EVRRs der Zytostatikakombinationen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe 175 Mit Hilfe des Fisher-Tests wurde untersucht, ob es signifikante Unterschiede der EVRRs bei den unterschiedlichen gewonnenen Zellen gibt. Es wurde festgestellt, dass es nur für CC einen geringen signifikanten Unterschied zu Gunsten der höheren EVRR bei den aus Tumorgewebe selbst gewonnenen Zellen gibt. Wie schon bei den AUICs wird auch hier ersichtlich, dass die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden, viel schlechter auf Zytostatika ansprechen und viel niedrigere EVRRs erreichten als die Zellen, die aus dem Tumor selbst gewonnen wurden. TG erreicht bei den aus Tumorgewebe gewonnenen Zellen eine akzeptable – aber nicht die höchste – EVRR mit 87%, allerdings erreicht diese Kombination die höchste EVRR mit 78% für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Somit wäre für diese Patientinnen TG für beide Zellpopulationen eine effektive Kombination besser als CTG. Somit sollte sich die Therapiewahl an der Austestung der Zellen aus Aszites orientieren. 4.5.5.4 Vergleich der RHS der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe 176 RHS Aszites Gewebe CBDCA 0,00% 0,00% DDP 0,00% 0,00% 4-HC 0,00% 15,38% PTX 0,00% 7,14% MX 0,00% 0,00% DOX 0,00% 0,00% TPT 6,25% 33,33% TREO 6,25% 23,08% dFdC 17,65% 0,00% Abbildung 136: Vergleich der RHS der Monosubstanzen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe 177 RHS Aszites Gewebe CP 6,67% 26,67% CC 0,00% 33,33% CT 7,69% 38,46% TP 18,75% 26,67% CG 53,33% 7,69% PG 42,11% 25,00% TG 50,00% 53,33% PT 14,29% 54,55% NT 17,65% 27,78% AT 14,29% 27,27% TT 8,33% CTD 25,00% 22,22% CTG 50,00% 42,86% 18,18% Abbildung 137: Vergleich der RHS der Zytostatikakombinationen der Gruppen Testungen aus Aszi-tes und Testungen an Tumorgewebe Bei dem Vergleich der RHS zeigt sich ebenfalls ein besseres Ansprechen der aus Tumorgewebe gewonnenen Zellen. TG erreicht die höchste RHS aus dieser Gruppe, und die zweithöchste RHS in der Aszites-Gruppe mit 50% nach CG mit 53%. Die Kombinationen, die Gemcitabin enthalten, scheinen in der Aszites Gruppe einen Vorteil in Bezug auf das Ansprechen zu haben, denn auch dFdC als Monosubstanz ist die einzige Monosubstanz, die höhere EVRRs und auch RHS in der Aszites-Gruppe erreicht. 4.5.5.5 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe Um die Unterschiede graphisch darzustellen, sind im Folgenden die DWB dargestellt. 178 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 CBDCA Aszites vgl. Gewebe 80 60 40 20 0 DDP Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 138: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. CBDCA und DDP im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen die PTX Aszites vgl. Gewebe 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 80 60 40 20 0 4-HC Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 139: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. PTX und 4-HC im Vergleich mit Gewebe. 179 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, 100 MX Aszites vgl. Gewebe Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 80 60 40 20 100 0 DOX Aszites vgl. Gewebe 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 140: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. MX und DOX im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 180 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TPT Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 TREO Aszites vgl. Gewebe 100 0 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 141: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. TPT und TREO im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 181 Tumoransprechen [%] 100 dFdC Aszites vgl. Gewebe 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 142: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. dFdC im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen,, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, CP Aszites vgl. Gewebe 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 80 60 40 20 0 CC Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 143: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. CP uns CC im Vergleich mit Gewebe. 182 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, TP Aszites vgl. Gewebe CT Aszites vgl. Gewebe 100 Tumoransprechen [%] Tumoranspreche [%] die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 80 60 40 20 100 0 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 144: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. CT und TP im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 183 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CG Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 PG Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 145: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. CG und PG im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TG Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 PT Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 146: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. TG und PT im Vergleich mit Gewebe. 184 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, AT Aszites vgl. Gewebe NT Aszites vgl. Gewebe 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 80 60 40 20 100 0 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 147: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. NT und AT im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 185 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CTG Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 CTD Aszites vgl. Gewebe 100 0 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 148: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. CTG und CTD im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 186 Tumoransprechen [%] TT Aszites vgl. Gewebe 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 149: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen Testungen aus Aszites und Testungen an Tumorgewebe. TT im Vergleich mit Gewebe. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die Zellen, die aus dem Tumorgewebe selbst entnommen wurden. 187 4.5.6 Vergleich der Chemosensibilität von Patientinnen die primär im ATP-TCA resistent gegen Cisplatin und Carboplatin waren mit Patientinnen, die initial mindestens sensibel für Carboplatin oder Cisplatin waren. Laut Definition ist ein OC Platin-resistent, wenn das Tumorwachstum unter der Firstline-Therapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie progredient ist oder wenn es nach abgeschlossener Firstline-Therapie ebenfalls mit einer platinhaltigen Kombination innerhalb von sechs Monaten zu einem Frührezidiv kommt. Im Folgenden soll untersucht werden, ob Patientinnen, die initial schon platinresistent sind, ein niedrigeres Ansprechen besonders auf die platinhaltigen Kombinationen haben. Interessant ist, dass fast alle Patientinnen für die Monosubstanzen CBDCA und DDP resistent waren. Von 220 Testungen wurde CBDCA 124-mal getestet, davon waren 114 resistent. DDP wurde 142-mal getestet, davon waren insgesamt 133 Patientinnen resistent. Die Gruppe der platinresistenten Patientinnen beinhaltet die Gruppe, die gegen Carboplatin und Cisplatin resistent sind. Die Gruppe der platinsensiblen Patientinnen beinhaltet alle Patientinnen, die für Carboplatin und Cisplatin sensibel sind, aber auch diejenigen die entweder nur für Carboplatin sensibel sind bzw. nur für Cisplatin sensible waren. Da die Gruppe der platinsensiblen Patientinnen klein ausgefallen ist, fanden alle Substanzen in der Auswertung Berücksichtigung, die mindestens sechsmal getestet wurden. 188 4.5.6.1 Vergleich der AUICs der Gruppen platinresistent und platinsensibel Platin resistent Platin sensibel Zytostatika AUIC Standardabweichung Anzahl AUIC Standardabweichung Anzahl CBDCA 4748 3800 111 11975 4400 13 DDP 4954 3737 130 12207 4436 12 4-HC 8194 5450 106 8576 6242 10 PTX 9790 5020 137 11415 4129 13 MX 8377 4818 124 12303 5520 12 DOX 5528 4799 107 10305 4361 12 TPT 8595 4671 95 7464 6423 9 TREO 11224 4602 101 11175 7137 11 dFdC 8335 5755 128 10982 5552 13 Abbildung 150: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen platinresistent und platinsensibel Platin resistent Platin sensibel Zytostatika AUIC Standardabweichung Anzahl AUIC Standardabweichung Anzahl CP 12353 4438 115 13645 6290 11 CC 11484 4950 90 13216 5981 10 CT 12487 4490 91 17038 1742 11 TP 12679 4344 130 16373 1514 12 CG 13007 5168 91 14155 5128 9 PG 13451 5028 126 16506 4129 13 TG 16151 3293 101 13697 7814 10 PT 14127 3006 81 10010 8225 6 NT 13969 4011 129 16248 2158 13 AT 12501 4502 90 15086 1744 10 TT 13890 3709 83 16847 2619 6 CTD 14725 3280 70 16328 2052 6 Abbildung 151: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen platinresistent und platinsensibel 189 Vgl. platinresistente mit platinsensitiven Monos Platin resistent 20000 Platin sensitiv AUIC 15000 10000 5000 0 CBDCA DDP 4-HC PTX MX DOX TPT TREO dFdC Abbildung 152: Vergleich der AUICs der Monosubstanzen der Gruppen platinresistent und platinsensibel dargestellt als Säulendiagramm Vgl. platinresistent mit platinsensitiven Kombis Platin resistent Platin sensitiv 20000 AUIC 15000 10000 5000 0 CP CC CT TP CG PG TG PT NT AT TT CTD Abbildung 153: Vergleich der AUICs der Zytostatikakombinationen der Gruppen platinresistent und platinsensibel dargestellt als Säulendiagramm Durch den t-Test wurde untersucht, ob es signifikante Unterschiede der einzelnen Substanzen bzw. Kombinationen in den zwei verschiedenen Gruppen gibt. 190 Heraus stellte sich ein deutlicher Unterschied für CBDCA und DDP mit signifikant höheren AUICs in der Gruppe der platinsensiblen Patientinnen. Des Weiteren ergaben sich hoch signifikante Unterschiede für die Monosubstanzen DOX und MX für die AUICs in der sensiblen Gruppe, sowie bei den Kombinationen für CT, TP zu Gunsten der sensiblen Gruppe und bei PT zu Gunsten der resistenten Gruppe. Niedrig signifikante Unterschiede wurden für PG und NT mit wiederum deutlich höheren AUICs in der platinsensiblen Gruppe festgestellt. Für die Gruppe der platinsensiblen Patientinnen erreicht CT mit Abstand die höchste AUIC, so dass diese Standardkombination bei gesichert platinsensiblen Patientinnen eine sehr gute Therapie darstellt. Allerdings bleibt zu bedenken, dass die meisten Patientinnen für Platinmonosubstanzen resistent sind. In der Gruppe der platinresistenten Patientinnen erreichte TG die höchste AUIC Einige Kombinationen, z. B. CTG, wurden aufgrund der niedrigen Testungen in der Gruppe der platinsensiblen Gruppe nicht mit berücksichtigt. In der Gruppe der platinresistenten erreichte die Kombination eine AUIC von 17.164. Insgesamt erreichten die meisten Monosubstanzen und Kombinationen höhere AUICs in der Gruppe der platinsensiblen Patientinnen, allerdings erreichten dFdC, TPT, TG und PT höhere AUICs in der Gruppe der platinresistenten Patientinnen. Mit Ausnahme von PT erreichten alle platinhaltigen Kombinationen schlechte AUICs in der Gruppe der Patientinnen, die für beide PlatinMonosubstanzen resistent waren. 191 4.5.6.2 Vergleich der Sensitivitätstypen der Gruppen platinresistent und platinsensibel Zyto- sensitiv intermediär statika partiell sensitiv sensitiv 1 0 (8%) DDP 0 1 0 (8%) 0 0 3 resistent sensitiv resistent sensitv 0 (23%) 0 5 0 PTX 1 (8%) (1%) 2 1 (17%) 0 MX DOX TPT TREO dFdC 4 3 2 (4%) (30%) (2%) 1 0 5 0 111 (23%) (100%) 0 4 3 130 (25%) (100%) 19 7 81 0 (33%) 0 0 0 (18%) (70%) (76%) 7 1 6 5 34 6 89 (54%) (8%) (4%) (39%) (25%) (46%) (65%) 2 1 1 3 1 22 6 97 (1%) (17%) (1%) (8%) (2%) (8%) (18%) (50%) (78%) 1 2 0 0 1 2 8 8 98 (1%) (17%) (1%) (17%) (7%) (67%) (91%) 1 1 1 2 10 0 8 7 74 (11%) (1%) (11%) (2%) (8%) (78%) (78%) 2 10 1 5 (18%) (10%) (9%) (5%) 0 5 0 0 (4%) Anzahl resistent sensitiv resistent 3 (39%) (42%) 4-HC resistent tiv sensitiv resistent sensitiv resistent sensitv CBDCA schwach sensi- 0 (11%) 0 7 4 25 4 54 (7%) (36%) (25%) (36%) (54%) 8 30 0 6 5 87 (62%) (23%) (5%) (39%) (68%) 13 111 12 130 10 106 13 137 12 124 12 108 9 95 11 101 13 128 Abbildung 154: Vergleich der Sensitivitätstypen der Monosubstanzen der Gruppen platinresistent und platinsensibel 192 Zyto- sensitiv intermediär statika partiell sensitiv sensitiv CC CT TP CG PG TG PT NT AT TT CTD 4 9 1 14 (36%) (8%) (9%) (12%) 3 5 1 10 1 (30%) (6%) (10%) (11%) (10%) 5 1 3 10 0 (46%) (1%) (27%) (11%) 3 6 2 18 2 (25%) (5%) (17%) (14%) (17%) 0 4 21 (44%) (23%) 10 30 (77%) (24%) 7 52 (70%) (52%) 1 11 1 13 (17%) (14%) (17%) (16%) 0 0 0 4 3 36 3 52 (4%) (27%) (31%) (27%) (45%) 0 2 29 3 46 (20%) (32%) (30%) (51%) 3 48 0 32 (27%) (53%) 1 5 60 (1%) (42%) (46%) 0 0 9 3 19 (33%) (21%) 17 1 33 (14%) (8%) (26%) 5 0 17 (5%) 2 14 6 16 (11%) (46%) (13%) 1 5 1 12 (10%) (6%) (10%) (13%) 4 6 0 17 (67%) (7%) 1 7 2 11 (16,7%) (10%) (33%) (16%) Anzahl resistent sensitiv resistent sensitv resistent sensitiv resistent (10%) (15%) resistent tiv sensitiv resistent sensitiv resistent sensitv CP schwach sensi- 0 0 (17%) 0 0 0 0 (21%) 0 11 115 10 90 11 91 12 130 9 91 13 126 10 101 6 81 13 129 10 90 6 83 6 70 (35%) 0 45 (35%) 6 2 36 (7%) (22%) (40%) 2 2 44 (2%) (15%) (35%) 12 3 15 (12%) (30%) (15%) 5 1 28 3 24 (6%) (17%) (35%) (50%) (30%) 1 3 65 2 33 (1%) (23%) (50%) (15%) (26%) 0 7 37 1 36 (70%) (41%) (10%) (40%) 5 1 30 1 25 (6%) (17%) (36%) (17%) (30%) 0 3 39 0 13 (50%) (56%) (19%) Abbildung 155: Vergleich der Sensitivitätstypen der Zytostatikakombinationen der Gruppen platinresistent und platinsensibel 193 4.5.6.3 Vergleich der EVRRs der Gruppen platinresistent und platinsensibel EVRR platinsensibel platinresistent CBDCA 76,92% 0,00% DDP 75,00% 0,00% 4-HC 30,00% 23,58% PTX 53,85% 35,04% MX 50,00% 21,77% DOX 33,33% 9,26% TPT 22,22% 22,11% TREO 63,64% 46,53% dFdC 61,54% 32,03% Abbildung 156: Vergleich der EVRRs der Monosubstanzen der Gruppen platinresistent und platinsensibel EVRR platinsensibel platinresistent CP 72,73% 54,78% CC 70,00% 48,89% CT 100,00% 64,84% TP 100,00% 65,38% CG 77,78% 60,44% PG 84,62% 65,08% TG 70,00% 85,15% PT 50,00% 70,37% NT 84,62% 74,42% AT 90,00% 60,00% TT 83,33% 69,88% CTD 100,00% 81,43% Abbildung 157: Vergleich der EVRRs der Zytostatikakombinationen der Gruppen platinresistent und platinsensibel 194 Mit Hilfe des Fisher-Tests wurde nach signifikanten Unterschieden der einzelnen Medikamente in den zwei verschiedenen Gruppen gesucht. Wie auch schon bei den AUICs bestehen hoch signifikante Unterschiede für die Monosubstanzen CBDCA und DDP mit höheren EVRRs bei den platinsensiblen OC. Hochsignifikante Unterschiede wurden für TP zugunsten der Gruppe der platinsensiblen OC gefunden. Des Weiteren bestehen signifikante Unterschiede für DOX und CT, ebenfalls mit höheren EVRRs, in der Gruppe der sensiblen OC. Aus den Abbildungn kann man entnehmen, dass nur TG und PT höhere EVRRs in der Gruppe der resistenten OC erzielen. Alle anderen Medikamente erreichen höhere EVRRs in der Gruppe der sensiblen OC. CTG erreicht in der Gruppe der resistenten OC 95,65%. 4.5.6.4 Vergleich der RHS der Gruppen platinresistent und platinsensibel RHS platinsensibel platinresistent CBDCA 15,38% 0,00% DDP 0,00% 0,00% 4-HC 30,00% 5,66% PTX 7,69% 5,84% MX 33,33% 1,61% DOX 16,67% 0,93% TPT 22,22% 3,16% TREO 27,27% 14,85% dFdC 0,00% 3,91% Abbildung 158: Vergleich der RHS der Monosubstanzen der Gruppen platinresistent und platinsensibel 195 RHS platinsensibel platinresistent CP 45,45% 20,00% CC 40,00% 16,67% CT 72,73% 12,09% TP 41,67% 18,46% CG 44,44% 32,97% PG 76,92% 37,30% TG 70,00% 56,44% PT 33,33% 29,63% NT 61,54% 23,26% AT 20,00% 18,89% TT 66,67% 27,71% CTD 50,00% 25,71% Abbildung 159: Vergleich der RHS der Zytostatikakombinationen der Gruppen platinresistent und platinsensibel Bei den RHS erreichen alle Kombinationen bessere RHS in der Gruppe der sensiblen OC. CTG erreicht in der Gruppe der resistenten OC eine RHS von 76,1%. Abschließend kann man sagen, dass CTG – obwohl platinhaltig – und TG die besten Kombinationen für die Gruppe der platinresistenten Patientinnen ergibt. CT scheint die beste Kombination für Patientinnen zu sein, bei denen gesichert eine Sensibilität für Platinderivate besteht. 4.5.6.5 Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel Um die Unterschiede bzw. eventuell vorhandene Unterschiede graphisch zu zeigen, sind im Folgenden die DWB dargestellt. 196 80 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CBDCA Platin resistent vgl. sensitiv 100 60 40 20 0 DDP Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 160: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für CBDCA und DDP. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platin- PTX Platin resistent vgl. sensitiv 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] sensiblen OC. 80 60 40 20 4-HC Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 161: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für PTX und 4-HC. 197 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. DOX Platin resistent vgl. sensitiv 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 80 60 40 20 100 MX Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 0 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 162: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für DOX und MX. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. 198 80 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] TPT Platin resistent vgl. sensitiv 100 60 40 20 0 TREO Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 163: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für TPT und TREO. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. 199 Tumoransprechen [%] dFdC Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 164: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für dFdC. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platin- 100 CP Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] sensiblen OC. 100 CC Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 0 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 165: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für CP und CC. 200 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. TP Platin resisten vgl. sensitiv Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CT Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 166: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für CT und TP. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. 201 CG Platin resisten vgl. sensitiv 80 60 40 20 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] 100 0 100 PG Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 50 TDC [%] 100 150 200 TDC [%] Abbildung 167: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für CG und PG. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platin- 100 PT Platin resistent vgl. sensitiv TG Platin resistent vgl. sensitiv Tumoransprechn [%] Tumoransprechen [%] sensiblen OC. 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 168: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für TG und PT. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. 202 Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. AT Platin resistent vgl. sensitiv Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] NT Platin resistent vgl. sensitiv 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 50 100 TDC [%] 150 200 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 169: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für NT und AT. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. 203 CTG Platin resistent 100 Tumoransprechen [%] Tumoransprechen [%] CTD Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 0 TDC [%] 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 170: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für CTD und CTG. Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. Tumoransprechen [%] 100 TT Platin resistent vgl. sensitiv 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 TDC [%] Abbildung 171: Dosiswirkungsbeziehungen der Gruppen platinresistent und platinsensibel für TT. 204 Geschlossener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 50 Niveau für die platinresistenten OC. Offener Kreis, durchgezogene Linie: Prozent Fälle auf dem IC 90 Niveau für die platinresistenten OC Geschlossenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 50 Niveau für die platinsensiblen OC Offenes Quadrat, gestrichelte Linie: Prozent Fälle IC 90 Niveau für die platinsensiblen OC. Abschließend kann festgehalten werden, dass alle Substanzen in der Gruppe der platinresistenten OC schlechter abgeschlossen haben, als in der Gruppe der platinsensiblen OC. Dies kann auch als Erklärung dafür dienen, dass einige nicht platinresistenten Rezidive besser auf Zytostatika ansprechen als primäre OC, da in der Gruppe der primären OC platinresistente und platinsensible OC nicht von einander getrennt werden. Bei Betrachtung der unterschiedlichen Ansprechraten der beiden Gruppen, scheint es – wie bei den Rezidiven – sinnvoll zu sein, zwischen platinresistenten und -sensiblen Tumoren zu unterscheiden Bei primären OC ist dies nicht über Definitionen möglich, sondern lediglich mit Hilfe eines Tests, der das Ansprechen auf Platin vorhersagt, wie z. B. der ATPTCA. 4.6 Präklinische Aktivität von verschieden Zytostatikakombinationen Im folgenden Kapitel soll untersucht werden, ob sich klinisch gleichwertige Substanzen auch äquieffizient im ATP-TCA darstellen. Da wären zunächst die Platinderivate CBDCA und DDP sowie deren Kombinationen mit 4-HC und PTX. 205 Des Weiteren haben sich in den vorangegangen Kapiteln die experimentell ermittelten Kombinationen TG und CTG als besonders effektiv herausgestellt. Dies soll im Folgenden im direkten Vergleich mit den derzeit gängigen, klinisch ermittelten Standardregimen noch einmal genauer betrachtet werden. Um die verschieden Regime zu vergleichen, wurden diejenigen Testungen ausgewählt, in denen die beiden zu vergleichenden Regime simultan getestet wurden. Zu bedenken bleibt im Besonderen die Bedeutung der Statistik für jede einzelne Patientin. In vielen Fällen stellen sich Regime statistisch gleichwertig dar, so z.B. PG und TP. Hier waren im direkten Vergleich der 144 simultanen Testungen 45-mal die Resultate für beide gleich. Bei einer Gruppe von 54 Patientinnen sprach jedoch der Tumor lediglich auf das Regime TP an und bei 45 Patientinnen wirkte nur PG. Diese Ergebnisse zeigen sich grundsätzlich auch bei den durch klinische Studien ermittelten Standardregimen. Diese mögen für einen Großteil der Patientinnen die richtige Wahl ergeben, es wird jedoch auch stets einen Teil Patientinnen geben, die von einer anderen Kombination mehr profitiert hätte. Diese Gruppe von Patientinnen lässt sich nur durch einen Chemosensibilitätstest herausfinden. Im Folgenden soll dieses Problem in den Neunfeldertafeln weiter verdeutlicht werden. 4.6.1 Vergleich von DDP und CBDCA Hier wurden insgesamt 106 Testungen simultan durchgeführt. 206 Vgl. CBDCA mit DDP AUIC (DDP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CBDCA) Abbildung 172: Punktwolke CBDCA im Vergleich mit DDP Wie aus der Abb. zu entnehmen ist, konnten für die AUIC von DDP und CBDCA sehr gut statistisch hochsignifikante Entsprechungen ermittelt werden (p< 0,0001), allerdings erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,5071. Somit stehen die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 207 DDP CBDCA 5.570 5.499 AUIC (Mittelwert + SD) +4.296 p + 4.439 n.s.* n.s.** EVRR 6,34% 8,06% RHS 0% 1,61% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 173: DDP und CBDCA im Vergleich Die AUIC, d.h. die quantitativen Sensitivitätsmerkmale, zeigten keinen signifikanten Unterschied, ebenfalls zeigten die EVRR und die RHS, dh. die qualitativen Sensitivitätsmerkmale, keinen signifikanten Unterschied. Es gab nur eine Tendenz für CBDCA durch eine etwas höhere AUIC, EVRR und RHS. Neunfeldertafel: Wenn ein Tumor sich sowohl für beide Regime als resistent oder nicht resistent, d.h. komplett sensibel oder intermediär sensibel, erweist, wird dies als konkordantes Ergebnis bezeichnet. Demgegenüber werden alle anderen Ergebnisse als nicht konkordant bezeichnet. Innerhalb der Gruppe "komplett sensibel" wurden alle sensitiven und intermediär sensitiven Tumoren zusammengefasst. Unter intermediär sensible wurden alle partiell und schwach sensiblen OC subsumiert. 208 A DDP Komplett Intermediär B CBDCA sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 2 0 2 Intermediär sensibel 0 3 3 6 Resistent 0 3 95 98 Summe 0 8 98 106 Abbildung 174: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für DDP und CBDCA Für 98 (92,5%) der Tumoren ergaben sich konkordante Ergebnisse. Davon waren 95 (89,6%) OC resistent und drei (2,8%) intermediär sensibel. Diskonkordante Ergebnisse wurden bei acht Testungen gesehen. Dreimal war der Tumor nur intermediär sensitiv für DDP und fünfmal war der Tumor intermediär sensitiv für CBDCA. Abbildung 175: Tortendiagramm: Blau: DDP=CBDCA (92,45%); Rot: DDP>CBDCA (2,83%); Weiß: CBDCA >DDP (4,72%) Im Vergleich dieser beiden Monosubstanzen zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Auch im direkten Vergleich ist die Gruppe der diskonkordanten Ergebnisse eher klein. 4.6.2 Vergleich CBDCA und PTX Hierbei wurden 117 Testungen simultan vorgenommen. 209 Vgl. CBDCA mit PTX AUIC (PTX) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CBDCA) Abbildung 176: Punktwolke CBDCA im Vergleich mit PTX Wie aus der Abbildung zu entnehmen ist, konnten für die AUICs von PTX und CBDCA eine statistische signifikante Entsprechung ermittelt werden (p = 0,0036). Allerdings erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,07085, somit stehen die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 210 PTX 10.003 CBDCA p + AUIC (Mittelwert + SD) 5.012 5.499 + 4.439 p<0,0001* EVRR 38,51% 8,06% RHS 7% 1,61% p<0,0001** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 177: Vergleich PTX mit CBDCA Die quantitativen sowie die qualitativen Merkmale zeigen einen höchst signifikanten Unterschied zwischen CBDCA und PTX zu Gunsten von PTX. A:PTX Komplett Intermediär B: CBDCA sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 2 0 2 Intermediär sensibel 1 3 3 7 Resistent 5 31 72 108 Summe 6 36 75 117 Abbildung 178: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für PTX und CBDCA 117-mal wurden die Zytostatika simultan getestet, davon zeigten sich bei 75 Testungen konkordante Resultate (64,1%). 72-mal waren beide Medikamente als resistent getestet worden und dreimal als intermediär sensibel. Diskonkordante Ergebnisse zeigten sich bei 42 Testungen. Fünfmal (4,27%) war das OC nur intermediär sensibel für CBDCA allerdings 37-mal (31,62%) für PTX. Abbildung 179: Tortendiagramm Blau: PTX = CBDCA (64,10%); Rot: PTX > CBDCA (31,62%); Weiß CBDCA > PTX (4,27%) 211 In diesem Vergleich der beiden Zytostatika zeigte sich ein signifikanter Vorteil für PTX. In der Neunfeldertafel hätten 37 Patientinnen eher von PTX profitiert und nur fünf eher von CBDCA. 4.6.3 Vergleich DOX3 und CBDCA Dieser Vergleich beruht auf 33 gleichzeitigen Testungen. Vgl. CBDCA MIT DOX3 AUIC (DOX3) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CBDCA) Abbildung 180: Punktwolke CBDCA im Vergleich mit DOX3 Aus der Abbildung ist zu entnehmen, dass für die AUICs von DOX3 und CBDCA eine statistisch signifikante Entsprechung besteht (p = 0,0013), allerdings erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,2871, somit stehen die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 212 DOX3 12.470 CBDCA p + 5.499 + 4.439 p<0,0001* AUIC (Mittelwert + SD) 4.220 EVRR 54,90% 8,06% RHS 20% 1,61% p<0,0001** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 181: Punktwolke Vergleich DOX3 mit CBDCA DOX3 ist quantitativ und qualitativ höchst signifikant effektiver als CBDCA. A: DOX3 Komplett Intermediär CBDCA sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 1 0 0 1 Intermediär sensibel 0 2 0 2 Resistent 7 7 16 30 Summe 8 9 16 33 Abbildung 182: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen DOX3 und CBDCA Bei den 33 simultanen Untersuchungen zeigen sich 19 (57,58%) konkordante Ergebnisse, wobei die getesteten OC sich 16-mal als resistent darstellten, zweimal als intermediär sensibel und einmal als sensibel für beide Substanzen. Bei den 14 (42,42%) diskonkordanten Ergebnissen zeigte sich das DOX3 dem CBDCA überlegen ist. Abbildung 183: Tortendiagramm Blau: CBDCA = DOX3 (57,58%); Rot: DOX3>CBDCA (42,42%) 213 Bei diesem Vergleich zeigte sich ein signifikanter Vorteil für DOX3 gegenüber CBDCA. Und auch im direkten Vergleich profitieren alle Patientinnen von DOX3. 4.6.4 Vergleich CBDCA und MX Hier erfolgten 111 simultane Testungen. Vgl. CBDCA mit MX AUIC (MX) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CBDCA) Abbildung 184: Punktwolke CBDCA im Vergleich mit MX Aus der Abbildung ist zu entnehmen, dass für die AUICs von MX und CBDCA eine statistisch höchstsignifikante Entsprechung besteht (p = 0,0005). Allerdings erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,1053, somit stehen die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 214 MX CBDCA AUIC (Mittelwert + SD) 8.698 + 4927 p 5.499 + 4.439 p<0,0001* EVRR 23,91% 8,06% RHS 3,62% 1,61% p<0,0001** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 185: Vergleich MX mit CBDCA Quantitativ und qualitativ besteht ein höchst signifikanter Unterschied für MX. A: MX Komplett Intermediär B: CBDCA sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 1 1 2 Intermediär sensibel 2 0 4 6 Resistent 2 22 79 103 Summe 4 23 84 111 Abbildung 186: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für MX und CBDCA Bei den 111 Testungen ergaben sich 79 (71,17%) konkordante Ergebnisse, die eine Resistenz der Tumoren sowohl für CBDCA als auch für MX zeigten. Bei den 32 (28,83%) diskonkordanten Ergebnissen sprachen die Tumoren sechsmal (5,41%) auf CBDCA an und nicht auf MX und 26-mal (23,42%) auf MX und nicht auf CBDCA. Abbildung 187: Tortendiagramm Blau: CBDCA = MX (71,17%); Rot: CBDCA > MX (5,41%); Weiß: MX > CBDCA (23,42%) 215 Bei diesem Vergleich der beiden Monosubstanzen zeigte sich ein signifikanter Vorteil für MX. Nur sechs Patientinnen hätten von CBDCA profitiert und 26 von MX. 4.6.5 Vergleich PTX und MX Diesem Vergleich liegen 137 simultane Testungen zu Grunde. Vgl. PTX mit MX AUIC (MX) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (PTX) Abbildung 188: Punktwolke PTX im Vergleich mit MX Aus der Abbildung ist zu entnehmen, dass für die AUICs von MX und PTX keine statistische Entsprechung besteht (p = n.s.), auch erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,0004430. Somit stehen auch die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 216 MX PTX p 10.003 AUIC (Mittelwert + SD) 8.698 + 4927 + 5.012 p = 0,0387* p = 0,0087** EVRR 23,91% 38,51% RHS 3,62% 7% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 189: Vergleich MX mit PTX Quantitativ besteht ein signifikanter Vorteil für PTX und qualitativ sogar ein hoch signifikanter. A: MX Komplett Intermediär B: PTX sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 2 5 7 Intermediär sensibel 0 6 36 42 Resistent 6 18 64 88 Summe 6 26 105 137 Abbildung 190: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für MX und PTX Bei den 137 simultanen Auswertungen zeigten sich 70-mal (51,09%) konkordante Ergebnisse, bei denen sich die OC 64x resistent für beide Monosubstanzen zeigten und sechsmal intermediär sensibel. Unter den 67 diskonkordanten Resultaten waren die Tumoren 24-mal (17,52%) nur für MX sensibel und 43-mal (31,39%) für PTX. 217 Abbildung 191: Tortendiagramm Blau: PTX = MX (51,09%); Rot: MX > PTX (17,52%); Weiß: PTX > MX (31,39%) Beim statistischen Vergleich liegt PTX vorne und im direkten Vergleich hätten 43 OC auf PTX angesprochen und nur 24 auf MX. Im Fall der Entscheidung für eine Monotherapie, wäre es vorteilhaft, diese 24 Frauen herauszufinden und die für ihren Tumor bestgeeignete Substanz zu finden. 4.6.6 Vergleich PTX und DOX3, die 43-mal gleichzeitig getestet wurden Vgl. DOX3 mit PTX AUIC (PTX) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (DOX3) Abbildung 192: Punktwolke DOX3 mit PTX im Vergleich Aus der Abbildung ist zu entnehmen, dass für die AUICs von DOX3 und PTX 218 keine statistische Entsprechung besteht (p = n.s.). Auch erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,009713, somit stehen auch die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. DOX3 PTX 12.470 + 10.003 AUIC (Mittelwert + SD) 4.220 p + p = 5.012 0,0013* p = n.s.** EVRR 54,90% 38,51% RHS 20% 7% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 193: Vergleich DOX3 mit PTX Quantitativ besteht eine hoch signifikante Überlegenheit für DOX3 gegenüber PTX, qualitativ zeigt sich jedoch kein signifikanter Unterschied mehr. A: DOX3 Komplett Intermediär B: PTX sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 1 3 3 7 Intermediär sensibel 4 5 8 17 Resistent 5 8 11 24 Summe 10 16 22 48 Abbildung 194: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für DOX3 und PTX Bei diesem Vergleich zeigten sich 17 (35,42%) konkordante Ergebnisse, die sich wie folgt zusammensetzten: elfmal resistent, fünfmal intermediär sensibel und einmal komplett sensibel. Die diskonkordanten Ergebnisse zeigten, dass die OC 14x (29,17%) sensibel für PTX waren und 17-mal (25,42%) DOX3. 219 Abbildung 195: Tortendiagramm Blau: DOX3 = PTX (35,42%); Rot: DOX3 > PTX (35,42%); Weiß: PTX > DOX3 (29,17%) Quantitativ besteht ein statistischer Vorteil für DOX3. Bei Betrachtung der Ansprechraten der Tumoren im direktern Vergleich gibt es bei beiden Medikamenten stets eine Gruppe von Patientinnen, die besser auf das jeweils andere Medikament angesprochen hätten. 4.6.7 Vergleich PTX und TPT, die 108-mal simultan getestet wurden Vgl. PTX mit TPT AUIC (TPT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (PTX) Abbildung 196: Punktwolke PTX mit TPT im Vergleich Aus der Abbildung ist zu entnehmen, dass für die AUICs von TPT und PTX keine statistische Entsprechung besteht (p = n.s.). Auch erreichte der Korrelationskoeffizient r nur einen Wert von 0,002245, somit stehen auch die Punkte in der Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 220 TPT PTX p 10.003 AUIC (Mittelwert + SD) 8.463 + 4968 + p 5.012 = 0,0148* p EVRR 23,68% 38,51% RHS 5% 7% = 0,0127** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 197: Vergleich TPT mit PTX Quantitativ und qualitativ zeigte sich ein leicht signifikanter Vorteil zu Gunsten von PTX gegenüber TPT. A:TPT Komplett Intermediär B: PTX sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 1 1 5 7 Intermediär sensibel 1 6 27 34 Resistent 4 11 52 67 Summe 6 18 84 108 Abbildung 198: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TPT und PTX Konkordante Ergebnisse wurden bei den 108 Testungen 59-mal (54,63%) gezeigt. 52-mal waren die OC für beide Monosubstanzen resistent, sechsmal intermediär sensibel und einmal komplett sensibel. Die diskonkordanten Auswertungen zeigten 33-mal (30,56%) ein alleiniges Ansprechen für PTX und ein sechzehnmaliges (14,81%) Ansprechen für TPT. 221 Abbildung 199: Tortendiagramm Blau: TPT = PTX (54,63%); Rot: PTX > TPT (14,81%); Weiß: TPT > PTX (30,56%) Sowohl quantitativ wie auch qualitativ liegt der Vorteil bei PTX und trotzdem gibt es immerhin 16 Patientinnen, die nicht auf PTX, sondern auf TPT angesprochen haben. 4.6.8 Vgl. der Monosubstanz DDP und der Zytostatikakombination TP, die 140-mal gleichzeitig getestet wurden. Vgl. TP mit DDP AUIC (DDP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TP) Abbildung 200: Punktwolke TP mit DDP im Vergleich Aus der Abb. ist zu entnehmen, dass für die AUICs von DDP und TP eine höchst statistische Entsprechung besteht (p < 0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,2263, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander, obwohl TP DDP enthält. 222 DDP TP 13.049 AUIC (Mittelwert + SD) 5.570 +4.296 + 4.238 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 6,34% 67.72% RHS 0% 20.89% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 201: Vergleich DDP mit TP Quantitativ und qualitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für die Zytostatikakombination. A: TP Komplett Intermediär B: DDP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 0 0 0 Intermediär sensibel 5 4 0 9 Resistent 24 62 45 131 Summe 29 66 45 140 Abbildung 202: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für DDP und TP Von den 140 Testungen waren 49 (35%) konkordante Ergebnisse mit 45 resistenten Testungen und 4 intermediär sensiblen für beide Testsubstanzen. Bei den 91 (65%) diskonkordanten Ergebnissen war die Zytostatikakombination stets der Monosubstanz überlegen. Abbildung 203: Tortendiagramm Blau: DDP = TP (35,00%); Rot; TP > DDP (65,00%) 223 Bei diesem Vergleich zeigte sich in allen Bereichen ein klarer Vorteil für die Kombinationstherapie. 4.6.9 Vergleich von DDP und der Zytostatikakombination CTv, die 86mal simultan getestet wurden Vgl. CT mit DDP AUIC (DDP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 204: Punktwolke CT mit DDP im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von DDP und CT eine hohe statistische Entsprechung ersichtlich (p = 0,0073). Der Korrelationskoeffizient r erreichte allerdings nur einen Wert von 0,08264, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 224 DDP CT 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 5.570 +4.296 + 4.471 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 6,34% 69,09% RHS 0% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 205: Vergleich DDP mit CT Quantitativ und qualitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für die Zytostatikakombination. A: CT Komplett Intermediär B: DDP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 0 0 0 0 Intermediär sensibel 5 1 0 6 Resistent 10 43 27 80 Summe 15 44 27 86 Abbildung 206: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für DDP und CT Von den 86 simultanen Testungen ergaben sich 28 (32,56%) konkordante Ergebnisse, unter denen sich die OC 27-mal als resistent erwiesen und einmal als intermediär sensibel. Bei den 58 (67,44%) diskonkordanten Ergebnissen erwies sich die Kombination CT aus CBDCA und PTX der Monosubstanz DDP stets überlegen. 225 Abbildung 207: Tortendiagramm Blau: DDP = CT (32,56%); Rot: CT > DDP (67,44%) Auch hier ist die Therapie mir dem Regime CT der Monotherapie mit DDP klar im Vorteil. 4.6.10 Vgl. Der des alten Standardregimes CC und des neuen CT, die zusammen 97-mal getestet wurden. Vgl. CC mit CT AUIC (CT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CC) Abbildung 208: Punktwolke CC mit CT im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CC und CT eine hohe statistische Entsprechung ersichtlich (p = 0,003). Der Korrelationskoeffizient r erreichte allerdings nur einen Wert von 0,08994. Somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 226 CC 11.764 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 5.068 + 4.471 p = 0,0392* p = 0,0088** EVRR 51,38% 69,09% RHS 18% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 209: Vergleich CT mit CC Quantitativ besteht ein signifikanter Unterschied zu Gunsten des neuen Regimes CT und qualitativ sogar ein hoch signifikanter. A: CC Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 7 8 4 19 Intermediär sensibel 9 13 25 47 Resistent 4 11 16 31 Summe 20 32 45 97 Abbildung 210: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CT und CC 97-mal wurden die beiden Regime simultan getestet, davon ergaben sich 36 (37,11%) konkordante Ergebnisse. Bei diesen waren die getesteten OC 16-mal resistent, 13-mal intermediär und siebenmal komplett sensibel. Bei den diskonkordanten Ergebnissen war das alte Regime, CC, 24-mal (24,74%) dem neuen Regime überlegen und 37-mal (38,14%)war CT CC überlegen. 227 Abbildung 211: Tortendiagramm Blau: CT = CC (37,11%); Rot: CC > CT (24,74%); Weiß: CT > CC (38,14%) Durch diesen Vergleich wird ersichtlich, dass die Neuerung, CC durch CT zu ersetzten, zwar statistisch quantitativ und qualitativ einen Vorteil zu bringen scheint und im direkten Vergleich 37 Patientinnen davon profitierten, 24 jedoch nicht. 4.6.11 Vergleich von CP, dem alternativen alten Regime, und CT Dieser Vergleich basiert auf 83 simultanen Testungen. Vgl. CT mit CP AUIC (CP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 212: Punktwolke CT mit CP im Vergleich 228 Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CP und CT eine hohe statistische Entsprechung ersichtlich (p = 0,0017). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,1156, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. CP 12.297 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 4.735 + 4.471 n.s.* p = 0,0352** EVRR 55,47% 69,09% RHS 20,44% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 213: Vergleich von CP mit CT Quantitativ besteht kein signifikanter Unterscheid und qualitativ besteht ein leicht signifikanter Vorteil zu Gunsten des neuen Regimes CT. A: CP Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 10 3 0 13 14 21 43 Intermediär sensibel 8 Resistent 6 9 12 27 Summe 24 26 33 83 Abbildung 214: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CP und CT Die beiden Kombinationen wurden 83-mal simultan getestet, davon waren 36 (43,37%) konkordante Ergebnisse mit zwölf resistenten, 14 intermediär sensiblen und zehn komplett sensiblen Testungen. CP war CT 23-mal (27,71%) überlegen und CT CP 24-mal (28,92%). 229 Abbildung 215: Tortendiagramm Blau: CP = CT (43,37%); Rot: CP > CT (27,71%); Weiß: CT >CP (28,92%) In diesem Vergleich wird kaum ein Vorteil für das neue Regime ersichtlich. Doch es wird wiederum deutlich, dass der gleiche Teil an OC mehr von dem einen oder dem anderen profitiert. 4.6.12 Vergleich von CG und dem Standardregime CT Beide Kombinationen wurden 95-mal simultan getestet. Vgl. CT mit CG AUIC (CG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 216: Punktwolke CT mit CG im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CG und CT eine statistische Entsprechung ersichtlich (p = 0,0420). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,04372, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 230 CG 13.024 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 5.205 + 4.471 n.s.* n.s.** EVRR 61,32% 69,09% RHS 33,96% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 217: Vergleich CG mit CT Bei diesem Vergleich des Standardregimes mit der experimentell ermittelten Kombination gab es weder quantitativ noch qualitativ einen signifikanten Unterschied. A: CG Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 8 7 3 18 13 17 47 Intermediär sensibel 17 Resistent 6 8 16 30 Summe 31 28 36 95 Abbildung 218: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CG und CT Bei diesem Vergleich zeigten sich 37 (38,95%) konkordante Resultate, mit 16 resistenten, 13 intermediär und acht komplett sensiblen Testungen. Die diskokordanten Ergebnisse zeigten 31-mal (32,63%) ein besseres Testergebnis für CG und 27-mal (28,43%) für CT. 231 Abbildung 219: Tortendiagramm Blau: CT = CG (38,95%); Rot: CG > CT (32,63%); Weiß: CT > CG (28,42%) Hier zeigte sich, dass die experimentelle Kombination CG, die durch das Ersetzen von Taxol durch Gemcitabin besser verträglich ist, der Standardkombination CT nicht unterlegen ist. Auch hier lässt sich feststellen, dass es im Fall äquieffizienter Regime einen Teil von Patientinnen gibt, die von dem einen oder dem anderen Medikament profitieren. 4.6.13 Vergleich der Kombinationen CT und PG Hier basiert der Vergleich auf 90 gleichzeitigen Testungen. Vgl. CT mit PG AUIC (PG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 220: Punktwolke CT mit PG im Vergleich 232 Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von PG und CT keine statistische Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte auch nur einen Wert von 0,03566, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. PG 13.612 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 5.205 + 4.471 n.s.* n.s.** EVRR 66,45% 69,09% RHS 41,29% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 221: Vergleich PG mit CT Sowohl quantitativ wie auch qualitativ besteht kein signifikanter Unterschied. A: PG Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 11 4 2 17 14 15 44 Intermediär sensibel 15 Resistent 10 6 13 29 Summe 36 24 30 90 Abbildung 222: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für PG und CT In diesem Vergleich zeigten sich 38 (42,22%) konkordante Ergebnisse und 52 diskonkordante, die sich in 31 zum Vorteil von PG (34,44%) und 21 (23,33%) zum Vorteil von CT aufteilten. 233 Abbildung 223: Tortendiagramm Blau: CT = PG (42,22%); Rot: PG > CT (34,44%); Weiß: CT > PG (23,33%) Hier zeigte sich die experimentell ermittelte Kombination PG dem Standard CT gleichwertig. Es wird jedoch erneut deutlich, welche Bedeutung es hat, wenn ein Regime statistisch äquieffizient ist: Das heißt, es gibt Tumoren, die auf ein Regime nicht ansprechen, auf ein anderes schon. 4.6.14 Vergleich von CT und TP, bei dem das Carboplatin durch Cisplatin ersetzt wurde Diese Kombinationen wurden simultan 87-mal getestet. Vgl. TP mit CT AUIC (CT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TP) Abbildung 224: Punktwolke TP mit CT im Vergleich 234 Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TP und CT eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p < 0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,3632, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. TP 13.049 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 + 4.471 n.s.* n.s.** EVRR 67,72% 69,09% RHS 20,89% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 225: Vergleich von TP und CT Sowohl quantitativ wie auch qualitativ besteht kein signifikanter Unterschied. A: TP Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 8 7 0 15 25 14 45 Intermediär sensibel 6 Resistent 4 8 15 27 Summe 18 40 29 87 Abbildung 226: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TP und CT Konkordant waren 48 (55,17%) der Testungen, diskonkordant zu Gunsten von TP waren 18 (20,69%) und zu Gunsten von CT 21 (24,14%). 235 Abbildung 227: Tortendiagramm Blau: CT = TP (55,17%); Rot: TP > CT (20,69%); Weiß: CT > TP (24,14%) Bei diesem Vergleich konnte gezeigt werden, dass es keinen statistischen Vorteil gibt, wenn man statt Carboplatin das toxischere Cisplatin einsetzt. 4.6.15 Vergleich von CT und CD3 Basis für diesen Vergleich waren 15 simultane Testungen. Vgl. CT mit CD3 AUIC (CD3) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 228: Punktwolke CT mit CD3 im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CD3 und CT keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,09498, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 236 CD3 14.541 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 3.269 + 4.471 n.s.* n.s.** EVRR 76,00% 69,09% RHS 28,00% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 229: Vergleich von CD3 und CT Sowohl quantitativ wie auch qualitativ besteht kein signifikanter Unterschied. A: CD3 Komplett Intermediär B: CT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 3 1 1 5 Intermediär sensibel 2 3 1 6 Resistent 0 2 2 4 Summe 5 6 4 15 Abbildung 230: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CD3 und CT Bei dieser kleinen Gruppe von Testungen gab es acht (53,33%) konkordante Ergebnisse, bei den diskonkordanten war CD3 viermal (26,67%) CT überlegen und CT dreimal (20%) CD3. Abbildung 231: Tortendiagramm Blau: CT = CD3 (53,33%); Rot: CD3 > CT (26,67%); Weiß: CT > CD3 (20,00%) 237 In diesem Vergleich sind beide Regime statistisch äquieffektiv. Allerdings ist die Zahl der simultanen Testungen hier auch sehr gering. Trotzdem gibt es auch hier Patientinnen, die jeweils nur auf eines der Regime ansprechen. 4.6.16 Vergleich der Chemotherapeutikakombinationen TP und CC Hier wurden 87 gleichzeitige Testungen durchgeführt. Vgl. CC mit TP AUIC (TP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CC) Abbildung 232: Punktwolke CC mit TP im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TP und CC eine statistische signifikante Korrelation ersichtlich ( p = 0,0226). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,06035, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 238 TP CC 13.049 + 11.764 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 + 5.068 p = 0,0249* p = 0,0076** EVRR 67,72% 51,38% RHS 20,89% 18% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 233: Vergleich von CC und TP Quantitativ besteht ein leichter statistischer Vorteil für TP und qualitativ sogar ein hoch signifikanter. A: CC Komplett Intermediär B: TP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 3 7 5 15 Intermediär sensibel 9 10 24 43 Resistent 5 10 14 29 Summe 17 27 43 87 Abbildung 234: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CC und TP Bei diesen Testungen wurden 27 (31,03%) konkordante Ergebnisse gesehen, davon waren 14 resistent, zehn intermediär und drei komplett sensibel. Die diskonkordanten Resultate fielen 24-mal (27,59%) zu Gunsten von CC aus und 36-mal (41,38%) zu Gunsten von TP. 239 Abbildung 235: Tortendiagramm Blau: CC = TP (31,03%); Rot: CC > TP (27,59%); Weiß: TP > CC (41,38%) Bei diesen Testungen wird ersichtlich, dass die neue Standardkombination aus einem Platinderivat – in diesem Fall Cisplatin – und Taxol der alten Kombination Carboplatin und Cyclophosphamid statistisch überlegen ist. Aber wie auch bei fast allen Testungen zuvor gibt es auch hier eine Gruppe, die profitiert und eine Gruppe von 24 Patientinnen, die keine Vorteile von diesem neuen Regime hat. 4.6.17 Vergleich von CP dem alten Cisplatinhaltigem Regime und TP der neuen Kombinationstherapie, ebenfalls platinhaltig in dieser Kombination auch mit Cisplatin. Diese beiden Kombinationen wurden 134-mal an den gleichen OC-Proben getestet. Vgl. TP mit CP AUIC (CP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TP) Abbildung 236: Punktwolke TP mit CP im Vergleich 240 Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TP und CP eine höchst statistische signifikante Entsprechung ersichtlich ( p < 0,0001) , der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,1105. Somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. TP 13.049 CP + 12.297 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 + 4.735 n.s.* p = 0,0407** EVRR 67,72% 55,47% RHS 20,89% 20,44% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 237: Vergleich von CP mit TP Quantitiativ besteht kein signifikanter Unterschied der beiden Regime, qualitativ besteht ein leichter statistischer Vorteil für TP. A: CP Komplett Intermediär B: TP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 11 10 7 28 Intermediär sensibel 12 22 30 64 Resistent 6 14 22 42 Summe 29 46 59 134 Abbildung 238: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TP und CP 55-mal (41,04%) wurden konkordante Resultate verzeichnet, die sich aufspalteten in 22 resistente, 22 intermediäre und elf komplett sensible. Bei den diskonkordanten wurde 32-mal (23,88%) eine Überlegenheit für CP und 47-mal (35,07%) für TP ermittelt. 241 Abbildung 239: Tortendiagramm Blau: CP = TP (41,04%); Rot: CP > TP (23,88%); Weiß: TP > CP (35,07%) Bei dem Vergleich wird ersichtlich, dass es nur einen geringen Vorteil in der Wirkung des neuen Standardregimes gibt, aber wiederum eine Gruppe von OC, die lediglich auf nur eine der Kombinationen ansprechen würde. 4.6.18 Vergleich des Standardregimes TP mit dem experimentell ermittelten Regime CG Die Testungen fanden 85-mal simultan statt. Vgl. TP mit CG AUIC (CG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TP) Abbildung 240: Punktwolke TP mit CG im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TP und CG keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich, der Korrelationskoeffizient r 242 erreichte nur einen Wert von 0,001843. Somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. TP 13.049 CG + 13.024 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 + 5.205 n.s.* n.s.** EVRR 67,72% 61,32% RHS 20,89% 33,96% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 241: Vergleich von TP mit CG Statistisch konnte weder quantitativ noch qualitativ ein Unterschied festgestellt werden. A: CG Komplett Intermediär B: TP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 5 4 7 16 10 16 40 Intermediär sensibel 14 Resistent 14 7 8 29 Summe 33 21 31 85 Abbildung 242: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TP und CG Konkordant waren die Ergebnisse in 23 (27,06%) Testungen, in denen diese achtmal resistent, zehnmal imtermediär und fünfmal komplett sensibel ausfielen. Diskonkordant zeigen sich 62 Ergebnisse, die sich bei 35 (41,18%) Testungen zu Gunsten von CG darstellten und bei 27 (31,76%) zu Gunsten von TP. 243 Abbildung 243: Tortendiagramm Blau: CG = TP (27,06%); Rot: CG > TP (41,18%); Weiß: TP > CG (31,76%) Bei dem Vergleich dieser beiden Regime wird kein statistischer Vorteil für eines der beiden Regime deutlich. Dem experimentell ermittelten Regime kann bei gleicher Wirksamkeit eine bessere Verträglichkeit unterstellt werden, da es statt Cisplatin Carboplatin enthält und das Taxol durch das besser verträgliche Gemzar ersetzt wurde. Aber auch hier bringt einer Patientin eine gut verträgliche Chemotherapie keinen Vorteil, wenn diese nicht anspricht. 4.6.19 Vergleich von TP, dem cisplatinhaltigem Standardregime, und dem experimentell ermitteltem ebenfalls cisplatinhaltigem Regime PG Beide Kombinationen wurden 144-mal an denselben OC getestet. 244 Vgl. TP mit PG AUIC (PG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TP) Abbildung 244: Punktwolke TP mit PG im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TP und PG keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,0144, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. TP 13.049 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 PG + 13.612 + 5.205 n.s.* n.s.** EVRR 67,72% 66,45% RHS 20,89% 41,29% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 245: Vergleich von TP mit PG Quantitativ und qualitativ besteht statistisch kein Unterschied. 245 A:PG Komplett Intermediär B: TP sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 11 10 10 31 Intermediär sensibel 23 21 25 69 Resistent 24 7 13 44 Summe 58 38 48 144 Abbildung 246: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für PG und TP Hier ergaben sich von 144 Testungen 45 (31,25%) konkordante Ergebnisse, die sich unterteilen lassen in 13-mal resistent, 21-mal intermediär und elfmal komplett sensibel. Die diskonkordanten Ergebnisse stellten sich wie folgt dar: 54-mal (37,5%) waren die OC nur für PG sensibel und 45-mal (31,25%) nur für TP. Abbildung 247: Tortendiagramm Blau: PG = TP (31,25%); Rot: PG > TP (37,50%); Weiß: TP > PG (31,25%) Bei dem vorliegen Vergleich wird wieder deutlich, dass es zwar keinen signifikanten Vorteil für das eine oder andere Medikament gibt, aber es wird offensichtlich, dass fast die gleiche Anzahl von Patientinnen sich auf das eine oder andere Regime verteilt. So erscheint es wenig sinnvoll, alle mit dem statistisch besseren Medikament zu behandeln, wenn ein großer Teil der Patientinnen von dem anderen Medikament mehr profitierte. Um herauszufinden, welche Patientin von welchem Regime profitiert, bleibt nur die Durchführung eines Chemosensibilitätstests. 246 4.6.20 Vergleiche des Standardregimes CT mit einer experimentellen 3er Kombination CTD, bei der dem Standardregime CT Doxorubicin zugefügt wurde. Insgesamt wurden diese beiden Regime 58-mal simultan getestet. Vgl. CT mit CTD AUIC (CTD) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CT) Abbildung 248: Punktwolke CT mit CTD im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CT und CTD eine statistische hoch signifikante Entsprechung ersichtlich ( p < 0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,3398, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in einer geringen Korrelation zu einander. CT 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 4.471 CTD + 14.843 + 3.195 p = 0,0033* p = 0,0427** EVRR 69,09% 82,50% RHS 20% 27,50% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 249: Vergleich von CT und CTD 247 Quantitativ besteht ein hoch signifikanter Vorteil für CTD und auch qualitativ besteht ein signifikanter Vorteil für CTD. A: CT Komplett Intermediär B: CTD sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 5 9 3 17 20 11 31 Intermediär sensibel 0 Resistent 0 2 8 10 Summe 5 31 22 58 Abbildung 250: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CT und CTD Bei den 58 Testungen konnten 33 (56,9%) konkordante Ergebnisse verzeichnet werden, die sich in acht resistente, 20 intermediäre und fünf sensible gliedern ließen. Bei den diskonkordanten war zweimal (3,45%) CT CTD überlegen und 23-mal (39,66%) CTD CT. Abbildung 251: Tortendiagramm Blau: CT = CTD (56,90%); Rot: CT > CTD (3,45%); Weiß: CTD > CT (39,66%) Bei diesem Vergleich ist die aggressivere experimentell ermittelte 3er Kombination dem Standard statistisch und im direkten Vergleich überlegen. 4.6.21 Vergleich der 3er Kombination CTD mit der ebenfalls experimentell ermittelten 2er Kombination AT Hier wurden 57 simultane Testungen durchgeführt. 248 Vgl. CTD mit AT AUIC (AT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC(CTD) Abbildung 252: Punktwolke CTD mit AT im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von AT und CTD eine höchst statistische signifikante Entsprechung ersichtlich ( p < 0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,3446, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in einer geringen Korrelation zu einander. AT 12.802 AUIC (Mittelwert + SD) 4.370 CTD + 14.843 + 3.195 p = 0,0006* p = 0,0048** EVRR 63,37% 82,50% RHS 19,8% 27,50% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 253: Vergleich von AT und CTD Quantitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für CTD und qualitativ ein hoch signifikanter. 249 A: AT Komplett Intermediär B: CTD sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 7 7 2 16 15 13 30 Intermediär sensibel 2 Resistent 0 2 9 11 Summe 9 24 24 57 Abbildung 254: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für AT und CTD In diesem Vergleich sieht man 31 (54,39%) konkordante Ergebnisse, neun resistente, 15 intermediäre und sieben sensible. Des Weiteren sind 26 Testungen nicht konkordant, vier (7,02%) für AT und 22 (38,60%) für CTD. Abbildung 255: Tortendiagramm Blau: AT = CTD (54,39%); Rot: AT > CTD (7,02%); Weiß: CTD > AT (38,60%) Hier ist eine deutlich Überlegenheit für die 3er Kombination CTD im statistischen sowie im direkten Vergleich festzustellen, allerdings gibt es trotz des stark signifikanten statistischen Vorteils noch vier OC, die stattdessen auf AT angesprochen hätten. 4.6.22 Vergleich zweier experimentell ermittelter 3er Kombinationen Die 3er Kombinationen unterscheiden sich nur in der dritten Substanz Doxorubicin CTD bzw. Gemcitabine CTG. Die beiden Regime wurden 19-mal simultan getestet. 250 Vgl. CTD mit CTG AUIC (CTG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CTD) Abbildung 256: Punktwolke CTD mit CTG im Vergleich Wie aus der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CTG und CTD eine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich ( p = 0,028), der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,2534. Somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. 251 CTG 17.170 CTD + 14.843 AUIC (Mittelwert + SD) 1.935 + 3.195 p<0,0001* p = 0,0346** EVRR 95,08% 82,50% RHS 73,8% 27,50% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 257: Vergleich von CTG und CTD Quantitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für CTG und qualitativ ein signifikanter. A: CTG Komplett Intermediär B: CTD sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 5 0 0 5 Intermediär sensibel 9 4 0 13 Resistent 0 1 0 1 Summe 14 5 0 19 Abbildung 258: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CTG und CTD Konkordante Ergebnisse wurden bei 9 (47,37%) Testungen beobachtet, darunter waren keine resistenten, 4 intermediäre und 5 komplett sensible. Diskonkordante Ergebnisse fielen mit 10 (52,63%) alle zu Gunsten von CTG aus. Abbildung 259: Tortendiagramm Blau: CTG = CTD (47,37%); Rot: CTG > CTD (52,63%) 252 Bei diesem Vergleich werden die synergistischen Effekte sichtbar, die Zytostatika untereinander ausbilden. DFdC wirkt als Chemomodulator des DNA-Repair und konvertiert die Platin Resistenz. So ist zu erklären, dass CTG von Vorteil ist im Vergleich zu CTD. Allerdings ist diese 3er Kombination mit einer erhöhten hämatologischen Toxizität verbunden und beide Regime wurden auch nur 19mal simultan getestet. 4.6.23 Vgl. Der Standardkombination CT mit der experimentellen 3fach Kombination CTG bei der zu CT noch dFdC zugefügt wurde. Diese beiden Regime wurden 31-mal simultan getestet. Vgl. CTG mit CT AUIC (CT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CTG) Abbildung 260: Punktwolke CTG mit CT im Vergleich Wie aus der Abb. zu entnehmen, ist für die AUICs von CT und CTG eine höchst statistische signifikante Entsprechung ersichtlich ( p < 0,0001) , der Korrelationskoeffizent r erreichte einen Wert von 0,478, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in einer geringen Korrelation zu einander. 253 CTG 17.170 CT + 13.101 AUIC (Mittelwert + SD) 1.935 + 4.471 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 95,08% 69,09% RHS 73,8% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 261: Vergleich von CT und CTG Quantitativ und qualitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für CTG. A: CT Komplett Intermediär B: CTG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 10 12 1 23 Intermediär sensibel 0 3 3 6 Resistent 0 0 2 2 Summe 10 15 6 31 Abbildung 262: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CT und CTG Konkordante Testergebnisse wurden 15-mal (48,39%) beobachtet, zwei resistente, 3 intermediäre und 10 komplett sensible. Alle diskonkordanten Ergebnisse fielen zu Gunsten von CTG aus. Abbildung 263: Tortendiagramm Blau: CTG = CT (48,39%); Rot: CT > CTG (0,0%); Weiß: CTG > CT (51,61%) 254 CTG ist gegenüber CT höchst signifikant und auch im direkten Vergleich überlegen. Bei diesen 31 simultanen Testungen gab es keine einzige Frau, die mehr von CT als von CTG profitiert hätte. Vielleicht wäre diese 3er Kombination die bessere Standardtherapie, allerdings muss ich zeigen, ob sich diese 3er Kombination auch im Weiteren bewährt, da es nur 31 simultane Testungen gab. Auch sollte immer der individuelle Gesundheitszustand der einzelnen Patientin berücksichtig werden, ob sie von dieser 3er Kombination mit den damit einher gehenden erhöhten toxischen Nebenwirkungen im Hinblick auf eine Überlebenszeitverlängerung und Lebensqualität profitiert. 4.6.24 Vergleich von CC, dem alten Standardregime und CTG. Die Testungen fanden 32-mal simultan statt. Vgl. CTG mit CC AUIC (CC) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CTG) Abbildung 264: Punktwolke CTG mit CC im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CC und CTG eine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich ( p = 0,0131). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,1883, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. 255 CTG 17.170 CC + 11.764 AUIC (Mittelwert + SD) 1.935 + 5.068 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 95,08% 51,38% RHS 73,8% 18% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 265: Vergleich von CC und CTG Quantitativ und qualitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für CTG. A: CC Komplett Intermediär B: CTG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 2 8 15 25 Intermediär sensibel 1 0 4 5 Resistent 0 0 2 2 Summe 3 8 21 32 Abbildung 266: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CC und CTG Konkordant waren vier (12,5%) Testungen mit zwei resistenten und zwei komplett sensiblen, diskonkordant waren 28 Testungen. Hierbei war bei einer (3,13%) Testung CC CTG überlegen und 27-mal (84,38%) war CTG CC überlegen. Abbildung 267: Tortendiagramm Blau: CTG = CC (12,50%); Rot: CC > CTG (3,13%); Weiß: CTG > CC (84,38%) 256 Trotz der deutlichen Überlegenheit von CTG, gibt es eine Patientin, die mehr von CC profitiert hätte. 4.6.25 Vergleich von CG und CTG Dieser Vergleich wurde in 26 Fällen durchgeführt. Vgl. CTG mit CG AUIC (CG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CTG) Abbildung 268: Punktwolke CTG mit CG im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von CG und CTG keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,07206, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 257 CTG 17.170 CG + 13.024 AUIC (Mittelwert + SD) 1.935 + 5.205 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 95,08% 61,32% RHS 73,8% 33,96% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 269: Vergleich von CG und CTG Sowohl quantitativ wie auch qualitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für CTG. A: CG Komplett Intermediär B: CTG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 7 8 5 20 Intermediär sensibel 0 2 2 4 Resistent 0 0 2 2 Summe 7 10 9 26 Abbildung 270: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CG und CTG Von elf (42,31%) konkordanten Testungen zeigten sich zwei resistente, zwei intermediäre und sieben komplett sensible. Die diskonkordanten Testungen fielen alle zu Gunsten von CTG aus. 258 Abbildung 271: Tortendiagramm Blau: CTG = CG (42,31%); Rot: CG > CTG (0,0%); Weiß: CTG > CG (57,69%) Bei dem Vergleich dieser beiden experimentell ermittelten Regime wird deutlich, dass CTG nicht nur durch das Zufügen von dFdC besser anspricht, sondern dass auch die dritte Substanz Taxol von Bedeutung ist. 4.6.26 Vergleich der experimentellen Kombination TG Vgl. TG mit CT AUIC (CT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 272: Punktwolke TG mit CT im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von TG und CT keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,01466, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 259 CT 13.101 TG + 15.904 AUIC (Mittelwert + SD) 4.471 + 3.969 p<0,0001* p EVRR 69,09% 84,09% RHS 20% 59,85% = 0,085** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 273: Vergleich von CT und TG Quantitativ besteht ein höchst signifikanter Vorteil für TG und qualitativ ein hoch signifikanter Vorteil. A: CT Komplett Intermediär B: TG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 16 23 16 55 Intermediär sensibel 2 13 7 22 Resistent 1 10 8 19 Summe 19 46 31 96 Abbildung 274: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CT und TG 37 (38,54%) konkordante Ergebnisse wurden beobachtet. Davon waren acht resistent, 13 intermediär und 16 komplett sensibel. Außerdem ergaben sich 59 diskonkordante Ergebnisse: 13-mal (13,54%) war CT TG überlegen und 46-mal (47,92%) TG CT. Abbildung 275: Tortendiagramm Blau: CT = TG (58,97%); Rot: CT > TG (10,26%); Weiß: TG > CT (30,77%) 260 Bei den 96 simultanen Testungen schneidet das experimentelle und besser verträgliche TG deutlich besser ab als das Standardregime CT. Allerdings gibt es auch hier 13 Patientinnen, die mehr von CT als von TG profitiert hätten. 4.6.27 Vergleich des experimentellen Regimes TG mit der alten Standardkombination CC Diese Testung erfolgte in 91 Fällen. Vgl. TG mit CC AUIC (CC) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 276: Punktwolke TG mit CC im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TG und CC eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p<0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,1815, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. 261 CC 11.764 TG + 15.904 AUIC (Mittelwert + SD) 5.068 + 3.969 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 51,38% 84,09% RHS 18% 59,85% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 277: Vergleich von CC und TG Quantitativ und qualitativ kommt es zu einem höchst signifikanten Vorteil für TG. A: CC Komplett Intermediär B: TG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 13 24 17 54 Intermediär sensibel 4 2 14 20 Resistent 1 3 13 17 Summe 18 29 44 91 Abbildung 278: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CC und TG Konkordant waren 28 (30,77%) Testungen, darunter 13 resistente, zwei intermediäre und 13 komplett sensible. Als nichtkonkordant stellten sich 68 Ergebnisse dar. Achtmal (8,79%) war CC TG überlegen und 55-mal (60,44%) TG CC. Abbildung 279: Tortendiagramm Blau: CC = TG (30,77%); Rot: CC > TG (8,79%); Weiß: TG > CC (60,44%) Auch hier wird der für die neue Kombination TG deutlich. 262 4.6.28 Vergleich der b2er Kombination TG mit der ebenfalls experimentellen 3er Kombination CTD Hier wurden insgesamt 60 Testungen durchgeführt. Vgl. TG mit CTD AUIC (CTD) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 280: Punktwolke TG mit CTD im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von TG und CTD keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,007504, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. CTD 14.843 AUIC (Mittelwert + SD) 3.195 TG + 15.904 + p 3.969 0,0441* n.s.** EVRR 82,50% 84,09% RHS 27,50% 59,85% = *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 281: Vergleich von CTD und TG 263 Quantitativ besteht ein leicht statistisch signifikanter Vorteil für TG, qualitativ hingegen nicht. A: CTD Komplett Intermediär B: TG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 11 20 3 34 Intermediär sensibel 4 3 5 12 Resistent 2 9 3 14 Summe 17 32 11 60 Abbildung 282: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CTD und TG Unter diesen 60 Testungen fanden sich 17 (28,33%) konkordante Ergebnisse, davon waren drei resistent, drei intermediär und elf komplett sensibel. Des Weiteren konnten 43 nicht konkordante Resultate festgestellt werden: 15-mal (25%) war CTD besser und 28-mal (46,67%) TG. Abbildung 283: Tortendiagramm Blau: CTD = TG (28,33%); Rot: CTD > TG (25,00%); Weiß: TG > CTD (46,67%) 4.6.29 Vergleich von TG und der alten Cisplatin-haltigen Standardkombination CP Dieser Vergleich beruht auf 94 Testungen. 264 Vgl. TG mit CP AUIC (CP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 284: Punktwolke TG mit CP im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TG und CP eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p<0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,2172, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. CP 12.297 AUIC (Mittelwert + SD) 4.735 TG + 15.904 + 3.969 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 55,47% 84,09% RHS 20,44% 59,85% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 285: Vergleich von CP und TG Quantitativ und qualitativ besteht statistisch ein höchst signifikanter Vorteil für TG. 265 A: CP Komplett Intermediär B: TG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 19 23 12 54 Intermediär sensibel 3 6 14 23 Resistent 1 3 13 17 Summe 23 32 39 94 Abbildung 286: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CP und TG Von den 38 (40,43%) konkordanten Ergebnissen waren 13 resistent, sechs intermediär und 19 komplett sensibel. Unter den diskonkordanten gab es siebenmal (7,45%) eine Überlegenheit für CP und 49-mal (52,13%) für TG. Abbildung 287: Tortendiagramm Blau: CP = TG (40,43%); Rot: CP > TG (7,45%); Weiß: TG > CP (52,13%) Trotz des statistischen höchst signifikanten Vorteils für TG gab es sieben OC, die besser auf CP angesprochen hätte. 4.6.30 Vergleich von TG und dem neuen Cisplatin-haltigen Standardregime TP Dieser Test wurde insgesamt 106-mal durchgeführt. 266 Vgl. TG mit TP AUIC (TP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 288: Punktwolke TG mit TP im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von TG und TP keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizent r erreichte nur einen Wert von 0,0004409, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. TP 13.049 AUIC (Mittelwert + SD) 4.238 TG + 15.904 3.969 + p<0,0001* p EVRR 67,72% 84,09% RHS 20,89% 59,85% = 0,0016** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 289: Vergleich von TP und TG Quantitativ besteht ein statistisch höchst signifikanter Vorteil für TG und qualitativ ein hoch signifikanter. 267 A: TP Komplett Intermediär B: TG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 15 22 24 61 Intermediär sensibel 2 13 12 27 Resistent 4 10 4 18 Summe 21 45 40 106 Abbildung 290: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TP und TG Von 106 Testungen gab es 32 (30,19%) konkordante Ergebnisse, vier resistente, 13 intermediär sensible und 15 komplett sensible. 16-mal (15,09%) war unter den diskonkordanten Ergebnissen TP besser als TG und 58-mal (54,72%) TG besser als TP. Abbildung 291: Tortendiagramm Blau: TP = TG (30,19%); Rot: TP > TG (15,09%); Weiß: TG > TP (54,72%) 4.6.31 Vergleich von TG und der ebenfalls experimentell ermittelten Kombination NT Auch hier wurden 106 Testungen durchgeführt. 268 Vgl. NT mit TG AUIC (NT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (TG) Abbildung 292: Punktwolke NT mit TG im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TG und NT keine statistische signifikante Entsprechung ersichtlich. Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,02745, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 TG + 15.904 + p 3.969 0,0001* n.s.** EVRR 76,40% 84,09% RHS 25,47% 59,85% = *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben Abbildung 293: Vergleich von NT mit TG Quantitativ besteht statistisch ein höchst signifikanter Vorteil für TG, qualitativ nicht. 269 A: TG Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 22 4 3 29 Intermediär sensibel 37 11 11 59 Resistent 12 16 5 33 Summe 71 31 19 121 Abbildung 294: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TG und NT 38 (31,40%) konkordante Ergebnisse wurden ermittelt: fünf resistente, elf intermediär sensible und 22 komplett sensible. Bei den diskonkordanten Ergebnissen war TG 65-mal (53,72%) im Vorteil und NT 18-mal (14,88%) Abbildung 295: Tortendiagramm Blau: TP = TG (31,40%); Rot: TP > TG (53,72%); Weiß: TG > TP (14,88%) 4.6.32 Vergleich der experimentellen 3er Kombination CTG mit der ebenfalls experimentell ermittelten 2er Kombination NT Dieser Vergleich beruht auf 58 Testungen. 270 Vgl. NT mit CTG AUIC (CTG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (NT) Abbildung 296: Punktwolke NT mit CTG im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von NT und CTG eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p = 0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,2349, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 CTG + 17.170 + 1.935 p<0,0001* p = 0,0008** EVRR 76,40% 95,08% RHS 25,47% 73,8% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 297: Vergleich von NT und CTG Quantitativ und qualitativ besteht ein statistisch höchst signifikanter Unterschied zu Gunsten von CTG. 271 A: CTG Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 17 0 0 17 Intermediär sensibel 20 7 1 28 Resistent 6 5 2 13 Summe 43 12 3 58 Abbildung 298: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CTG und NT Von 26 (44,83%) konkordanten Ergebnissen waren zwei resistent, sieben intermediär und 17 komplett sensibel. Diskonkordant waren 31 Ergebnisse(53,45%) zu Gunsten von CTG und ein Ergebnis (1,72%) zu Gunsten von NT und. Abbildung 299: Tortendiagramm Blau: CTG = NT (44,83%); Rot: CTG > NT(53,45%); Weiß: NT > CTG (1,72%) 4.6.33 Vergleich der experimentell ermittelten 2er Kombination NT und dem alten Standardregime CC Hier wurden 102 simultane Testungen vorgenommen. 272 Vgl. NT mit CC AUIC (CC) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (NT) Abbildung 300: Punktwolke NT mit CC im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von NT und CC eine statistische hoch signifikante Entsprechung ersichtlich (p = 0,0014). Der Korrelationskoeffizient r erreichte nur einen Wert von 0,09856, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 CC + 11.764 + 5.068 p<0,0001* p<0,0001** EVRR 76,40% 51,38% RHS 25,47% 18% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 301: Vergleich von NT und CC Quantitativ und qualitativ besteht ein statistisch höchst signifikanter Unterschied zu Gunsten von NT. 273 A: CC Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 9 8 7 24 18 27 53 Intermediär sensibel 8 Resistent 4 7 14 25 Summe 21 33 48 102 Abbildung 302: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CC und NT 24 (23,53%) konkordante Ergebnisse wurden festgestellt. Davon waren 14 resistent, 18 intermediär und neun9 komplett sensibel. Bei den nicht konkordanten Ergebnissen war CC 19-mal (18,63%) NT überlegen und NT 42-mal (41,18%) CC. Abbildung 303: Tortendiagramm Blau: CC = NT (23,53%); Rot: CC > NT (18,63%); Weiß: NT > CC (41,18%) Obwohl NT CC statistisch sowohl quantitativ als auch qualitativ höchst signifikant überlegen war, gibt es auch hier wieder eine Gruppe von Patientinnen, die von dem statistisch unterlegenen Medikament profitiert hätten. 4.6.34 Vergleich von NT und dem alten Cisplatin-haltigem Standardregime CP Dieser Vergleich basiert auf 123 simultanen Testungen. 274 Vgl. NT mit CP AUIC (CP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (NT) Abbildung 304: Punktwolke NT mit CP im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von NT und CP eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p<0,0001) Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,2344, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 CP + 12.297 4.735 + p 0,0004* p EVRR 76,40% 55,47% RHS 25,47% 20,44% = = 0,0002** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 305: Vergleich NT mit CP Sowohl quantitativ sowie auch qualitativ besteht ein statistisch höchst signifikanter Unterschied zu Gunsten von NT. 275 A: CP Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 11 11 7 29 Intermediär sensibel 12 24 29 65 Resistent 5 9 15 29 Summe 28 44 51 123 Abbildung 306: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CP und NT Bei den Testungen ergaben sich 50 (40,65%) konkordante Ergebnisse, die 15mal resistent waren, 24-mal intermediär und elfmal komplett sensibel. Diskonkordant waren zu Gunsten von CP 26 (21,14%) Testungen und zu Gunsten von NT 47 (38,21%). Abbildung 307: Tortendiagramm Blau: CP = NT (40,65%); Rot: CP > NT (21,14%); Weiß: NT > CP (38,21%) 4.6.35 Vergleich von NT und TP der derzeitigen Cisplatin-haltigen Standardkombination Diese Testung wurde 136-mal durchgeführt. 276 Vgl. NT mit TP AUIC (TP) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (NT) Abbildung 308: Punktwolke NT mit TP im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von NT und TP eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p<0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,3784, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 TP + 13.049 + p 4.238 0,0225* n.s. ** EVRR 76,40% 67,72% RHS 25,47% 20,89% = *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 309: Vergleich von NT mit TP Quantitativ besteht ein geringer, statistisch signifikanter Vorteil für NT, qualitativ nicht. 277 A: TP Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 17 14 3 34 40 21 69 Intermediär sensibel 8 Resistent 2 9 22 33 Summe 27 63 46 136 Abbildung 310: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TP und NT Von 79 (58,09%) konkordanten Ergebnissen waren 22 resistent, 40 intermediär und 17 komplett sensibel. Bei den diskonkordanten war 19-mal (13,97%) TP NT überlegen und 38-mal (27,94%) NT TP überlegen. Abbildung 311: Tortendiagramm Blau: TP = NT (58,09%); Rot: TP > NT (13,97%); Weiß: NT > TP (27,94%) 4.6.36 Vergleich der des derzeitigen Standards CT mit NT Dieser Vergleich beruht auf 103 Testungen. 278 Vgl. NT mit CT AUIC (CT) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (NT) Abbildung 312: Punktwolke NT mit CT im Vergleich Wie aus der Abbildung ersichtlich, ist für die AUICs von NT und CT eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p<0,0001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,194, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner Korrelation zu einander. NT 14.098 AUIC (Mittelwert + SD) 4.017 CT + 13.101 + 4.471 n.s.* n.s.** EVRR 76,40% 69,09% RHS 25,47% 20% *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 313: Vergleich von NT mit CT Quantitativ und qualitativ besteht statistisch kein Unterschied. 279 A: CT Komplett Intermediär B: NT sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 12 6 4 22 Intermediär sensibel 8 33 12 53 Resistent 1 13 14 28 Summe 21 52 30 103 Abbildung 314: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für CT und NT Unter den 59 (57,28%) konkordanten Resultaten fanden sich 14 resistente, 33 intermediäre und zwölf komplett sensible. Bei den diskonkordanten zeigte CT 22-mal (21,36%) bessere Ergebnisse als NT, NT war 22-mal (21,36%) besser als CT. Abbildung 315: Tortendiagramm Blau: CT = NT (57,28%); Rot: CT > NT (21,36%); Weiß: NT > CT (21,36%) Die Testungen zeigen, dass ebenso viele Patientinnen von CT wie von NT hätten profitieren können. 4.6.37 Vergleich der beiden experimentell ermittelten Regime CTG und TG Hier wurden 39 simultane Testungen durchgeführt. 280 Vgl. CTG mit TG AUIC (TG) 20000 15000 10000 5000 0 0 5000 10000 15000 20000 AUIC (CTG) Abbildung 316: Punktwolke CTG mit TG im Vergleich Wie der Abbildung zu entnehmen, ist für die AUICs von TG und CTG eine statistische höchst signifikante Entsprechung ersichtlich (p = 0,001). Der Korrelationskoeffizient r erreichte einen Wert von 0,2582, somit stehen die Punkte in dieser Punktwolke in keiner direkten Korrelation zu einander. CTG 17.170 AUIC (Mittelwert + SD) 1.935 TG + 15.904 3.969 + p 0,0191* p EVRR 95,08% 84,09% RHS 73,8% 59,85% = = 0,0348** *Signifikanzniveau ermittelt im t-Test für verbundene Stichproben **Signifikanzniveau ermittelt im Fisher-Test Abbildung 317: Vergleich von CTG mit TG Quantitativ und qualitativ ist CTG TG nur leicht statistisch überlegen. 281 A: TG Komplett Intermediär B: CTG sensibel sensibel resistent Summe Komplett sensibel 18 8 2 28 Intermediär sensibel 3 3 2 8 Resistent 0 1 2 3 Summe 21 12 6 39 Abbildung 318: Gegenüberstellung der qualitativen Testaussagen für TG und CTG Konkordant waren 23 (58,97%), davon waren nur zwei resistent, drei intermediär und 18 komplett sensible. Bei den nicht konkordanten Ergebnissen war TG viermal (10,26%) überlegen und zwölfmal (30,77%) war CTG überlegen. Diese beiden experimentellen Kombinationen sind die effektivsten unter allen getesteten Monosubstanzen, sowohl unter den klinischen als auch unter den experimentell ermittelten Kombinationsregimen. CTG zeigt sich dabei meist in der Wirksamkeit überlegen. TG ist jedoch deutlich besser verträglich und damit für eine breitere Patientinnen-Klientel geeignet. Dies gilt vor allem vor dem Hintergrund, dass TREO auch p.o. eingenommen werden kann. Zudem stellt sich TG auch in palliativen Situationen als hoch wirksame Option dar, die die Lebensqualität der Patientinnen so wenig wie möglich beeinträchtigt. Für die Analyse, welche Patientin unter welchen Bedingungen von welchem Regime am meisten profitiert, gibt es derzeit keine Alternative zur individuellen Testung des jeweiligen Tumors. Eine auf die speziellen Bedürfnisse der Patientin abgestimmte Therapie lässt sich nur so ermitteln. 282 5. Diskussion Im Folgerden werden die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit kurz diskutiert. 5.1 Die Entwicklung der Therapie des Ovarialkarzinoms Für die Behandlung des OC standen bis Mitte des 20. Jahrhunderts nur chirurgische Maßnahmen zur Verfügung. Bis heute stellt die operative Therapie den Grundstein jeder OC Therapie dar und ist entscheidend für die Prognose der Patientinnen [89, 99]. Bereits während des ersten Weltkrieges wurde herausgefunden, dass Senfgas eine antiproliferative Wirkung hat, doch erst nach dem zweiten Weltkrieg wurde aus dieser Erkenntnis das erste Medikament zur generellen Tumortherapie entwickelt [139]. In den 60ziger Jahren stand schließlich erstmals ein Zytostatikum für die Therapie des OC zur Verfügung, Cyclophosphamid, das ebenfalls eine Stickstoff-LostVerbindung ist. Durch diese Therapieoption Verlängerte sich die Überlebenszeit vor allem von Patientinnen mit OC in fortgeschrittenen Stadien. Bei Spechter et al. wurden Patientinnen im Stadium IV nach der Operation mit Cyclophosphamid behandelt. Die 1-Jahresüberlebensrate betrug für die Patientinnen, die nur operiert wurden 12%. Bei einer zusätzlichen Behandlung mit Cyclophosphamid konnte diese auf 42% gesteigert werden [21, 126]. Die für 4-HC ermittelte AUIC lag bei 8.168, die EVRR lag in den Ergebnissen der vorliegenden Analyse bei 23,28% und die RHS bei 6,9%. Ende der siebziger Jahre fand auch Cisplatin Einsatz in der Therapie des OC. In den achtziger Jahren wurde die Monotherapie als Standardlösung zunehmend von Kombinationstherapien abgelöst. Zu dieser Zeit wurden auch Cyclophosphamid mit Cisplatin und Doxorubicin (CAP) sowie Cisplatin mit Cyclophosphamid erprobt. Bei Decker et al. wurde in einer prospektiven Studie Cyclophosphamid als Monotherapie sowie in Kombination mit Cisplatin verglichen. 283 Nach zwei Jahren waren in der Gruppe der Monotherapie noch 19% der Patientinnen am Leben und 61,9% in der Cyclophosphamid Cisplatin Gruppe [96]. Diese Unterschiede spiegeln sich auch in den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit wieder, die im ATP-TCA ermittelt wurden. Wie oben schon erläutert, erreichte Cyclophosphamid alleine eine AUIC von 8.168, eine EVRR von 23,28% und eine RHS von 6,9%. Die Kombination aus Cyclophosphamid und Cisplatin erreichte eine AUIC von 12.276 eine EVRR von 55,47% und eine RHS von 20,44%. In einer Metaanalyse, die 49 Versuche und 8.763 Patientinnen umfasste, zeigten sich Hinweise, dass eine platinhaltige Kombinationstherapie gegenüber einer nicht platinhaltigen Kombinationstherapie sowie einer Platin Montherapie überlegen ist [81]. In einem Vergleich durch Richter et al. von CAP (Cyclophosphamid-Dosis 0,5g/m²) und Cyclophosphamid in einer höheren Dosierung (1g/m²) kombiniert nur mit Cisplatin, zeigte sich ein geringer, allerdings statistisch nicht signifikanter Vorteil, für die zweier Kombination im Ansprechen sowie im Gesamtüberleben [111]. In den neunziger Jahren war Cyclophosphamid mir Cisplatin als Standardregime etabliert [88]. Conte et al. verglichen die Ergebnisse aus vier randomisierten Studien, die 1.200 Patientinnen umfasste. Dabei zeigte sich ein geringer signifikanter Vorteil für die Addition des Anthracyclines, Doxorubicin, zu der Kombinationstherapie aus Cisplatin und Cyclophosphamid. Die pathologische CR ergab für die 3fach Kombination 30% verglichen mit der üblichen 2er Kombination, die 23% (p=0,01) betrug. Die 6-Jahres Überlebensrate betrug 27% bzw. 21% (p=0,01) [17]. Andere Studien, die statt Cyclophosphamid ein Anthrazyklin zu Cisplatin kombinierten, zeigten, wie in der Studie von McGuire et al., ein progressionsfreies Überleben von 18 gegenüber 13 Monaten (p = 0,01). Auch im Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil von 38 Monaten zu Gunsten von Cisplatin mit Paclitaxel gegenüber der Kombination von Cisplatin mit dem Alkylanz mit 24 Monaten (p < 0,001) [73, 133]. Seit den Ergebnissen der Gynecologic oncology group 284 (GOG), Protokoll 111, das die Überlegenheit von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel gegenüber Cisplatin und Cyclophosphamid zeigte, ist dieses Regime neuer GOG Standard [96]. Auch diese Ergebnisse konnten durch den ATP-TCA bestätigt werden. Die Kombination aus Cisplatin und Paclitaxel erreichte im Test eine AUIC von 13.026, die höher ist als jene aus der Kombination von Cispaltin und Cyclophosphamid von 12.276. Der Unterschied ist jedoch im t-Test nicht signifikant ausgefallen. Die EVRR der neuen Kombination lag bei 67,72% gegenüber 55,47% bei Cispaltin und Cyclophosphamid. Im Fisher Test zeige sich somit ein gering signifikanter Unterschied zu Gunsten der neuen Kombination. Bald ersetzte Carboplatin Cisplatin, das sich schon in Studien, die diese beiden Medikamente noch mit Cyclophosphamid verglichen, in ihrem therapeutischen Effekt als gleichwertig zeigte. Allerdings hat Carboplatin besonders in Hinsicht auf Emese, Nephrotoxizität und Neurotoxizität ein günstigeres Nebenwirkungsprofil [78, 81]. Das gleich Ergebnis zeigte sich als Cyclophosphamid durch Paclitaxel ersetzt wurde [95, 96]. Auch im ATP-TCA zeigte sich im Vergleich von CBDCA mit DDP eine AUIC von 5.499 gegenüber 5.570, eine EVRR von 8,06% gegenüber 6,34% und eine RHS von 1,61% gegenüber 0%. Weder im t-Test noch im Fisher-Test konnte jedoch ein signifikanter Unterschied ermittelt werden. Dies traf auch für den Vergleich der Kombinationen Carboplatin mit Cyclophosphamid versus Cisplatin Cyclophosphamid zu. Die entsprechenden Werte stellten sich im Vergleich wie folgt dar: AUIC 11.706 gegenüber 12.276, EVRR 51,38% gegenüber 55,47% und RHS 18,35% gegenüber 20,44%. Bei der Kombination aus Carboplatin mit Paclitaxel verglichen mit Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel lagen die Werte der AUIC bei 13.026 gegenüber 13.049, der EVRR bei 69,09% gegenüber 67,72% sowie der RHS bei 20,0% gegenüber 20,89%. Seit dieser Zeit ist Carboplatin mit Paclitaxel die Standardtherapie, an der sich trotz der Entwicklung vieler neuer Medikamente und deren Kombinationen keine Änderungen mehr ergeben haben. Hieraus resultiert wohl auch der Stillstand hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit in der Therapie des OC. 285 Auch die ip Chemotherapie konnte sich nicht durchsetzten. In der GOG 172 Studie fanden Armstrong et al. bei dem Vergleich der Kombinationen von Cisplatin und Paclitaxel, iv oder ip verabreicht, zwar ein medianes Überleben im ipVersuchsarm von 65,6 Monaten verglichen mit 49,7 Monaten im iv-Arm (p = 0,03). Die Toxizität war jedoch im ip-Arm deutlich höher und die Lebensqualität der Patientinnen deutlich geringer. Ein Drittel der Frauen brachen im experimentellen ip-Arm wegen Katether assoziierter Probleme die Studienteilnahme ab. Vor dem Hintergrund des speziellen Studiendesigns sind diese Ergebnisse jedoch kritisch zu betrachten, da die Patientinnen im iv-Arm mit einer geringeren Dosis therapiert wurden und die ip-Therapie nicht mit der Standardkombination Carboplatin und Paclitaxel verglichen wurde. Des Weiteren fehlten bei diesen Firstline-Behandelten Frauen Informationen zur Secondline-Therapie. Somit konnte sich die ip-Therapie nicht als neuer Standard durchsetzten [27, 77]. Auch die Hochdosischemotherapie, die durch die Entwicklung vieler supportiver Maßnahmen möglich geworden ist – wie G-CSF, Erythropoetin, 5-HT3Antagonisten, Neurokinin-1-Antagonist, Palifermin, parenterale Ernährung bis hin zur autologen oder allogenen Stammzelltransplantation –, konnte sich nicht durchsetzen. In einer Studie von Ray-Coguard et al. erhielten die Patientinnen Epirubicin, Cisplatin und Cyclophosphamid. Cyclophosphamid wurde dabei einmal in einer Dosierung von 500mg/m² bzw. einmal in einer Dosierung von 1.800mg/m² in Kombination mit G-CSF verabreicht. Dabei zeigte sich, dass der Hochdosisarm nicht effektiver war, jedoch eine erhöhte Toxizität zeigte. Das krankheitsfreie Überleben betrug 15,9 Monate verglichen mit 14,8 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug 33 Monate gegenüber 30 Monaten [110]. In einer anderen Studie von Edmonson et al. zeigte sich ähnliches. Ein Studienarm erhielt Cyclophosphamid mit Carboplatin 300mg/m², der andere Arm Cyclophosphamid und Carboplatin in der Dosierung 600mg/m² plus G-CSF. Nach sechs Zyklen zeigte sich, dass die Patientinnen in der Hochdosisgruppe nicht nur unter stärkern Nebenwirkungen litten, sondern auch dass sich das Gesamtüberleben von 286 38,1 Monate nicht vorteilhaft von der anderen Gruppe mit 38,5 Monaten unterschied (p=0,95) [29]. Diese Ergebnisse spiegeln sich in den Abbildungen der Dosiswirkungsbeziehungen für die einzelnen Regime wieder, die durch den ATP-TCA ermittelt wurden. Bis auf DDP und CBDCA erreichten alle Medikamente und deren Kombinationen ein Plateau im Tumoransprechen spätestens ab einer Konzentration von 110% auf dem IC 90 Niveau. Bei Cisplatin und Carboplatin zeigte sich keine Plateaubildung. Allerdings lag das Tumoransprechen bei einer Konzentration von 200% lediglich bei maximal 60%. 4-HC zeigte eine Plateaubildung bei TDC von ca. 110% und erreichte damit ein 60%iges Tumoransprechen. Eine weitere Dosissteigerung würde somit zu keinem besseren Tumoransprechen führen. Ein mindestens 90%iges Tumoransprechen zeigte DOX3 bei einer TDC von 100% mit Plateaubildung. CD3 ereichte bei 100%iger TDC ein Plateau und 100%igem Tumoransprechen. Bei CTD kam es bei 80%iger TDC zur Plateaubildung und 100%igem Tumoransprechen, bei CTG bei 70%iger TDC und ebenfalls 100%igem Ansprechen. Bei TG kam es bereits ab einer Konzentration von 50% zu einer Plateaubildung und 90%igem Tumoransprechen. Gemäß den Ergebnissen der in der vorliegenden Arbeit angeführten Dosiswirkungsbeziehung scheint eine Hochdosischemotherapie nicht sehr aussichtsreich zu sein. Gegebenfalls bei jungen Patientinnen und abhängig vom Medikament könnte eine dosisintensivierte Chemotherapie mit anschließendem Stammzellsupport eine Option darstellen. Dies müsste dann auf Grund der schnellen Resistenzentwicklung des OC auch in möglichst frühen Stadien und in der Erstlinien-Behandlung geschehen [98]. 287 5.2 Der ATP-TCA Die ersten Veröffentlichungen zu in vitro Chemosensibilitätstestungen erschienen 1953 von Black und Spears. [35]. Zu einer Weiterentwicklung kam es durch Salmon und Hamburger, die in den achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts einen klonogen Test entwickelten, den HTCA [22, 26, 35, 60, 61]. Bei Tests wie diesem wurde durch eine Tumorzelle eine Zellreihe aus identischen Zellen gewonnen und als Testendpunkt das Zellwachstum gesehen. Auf diese Weise wurden wichtige Einflüsse jedoch nicht berücksichtigt. Zu nennen sind beispielsweise die Heterogenität eines Tumors, parakrine Einflüsse, aber auch die Tatsache, dass ein nicht-Wachsen nicht gleich bedeutend mit einem Absterben ist, denn auch maligne Zellen können für einige Zeit in der G0-Phase verharren. Es gab damals noch weitere Hindernisse, die einen Einzug in den klinischen Alltag verhinderten, wie etwa eine hohe benötigte Zellzahl und nur geringe Angehraten von 40-70%. Des Weiteren war für klinische Zwecke auch eine lange Laufzeit von 2-3 Wochen problematisch [22, 26, 60]. Es kam daher schon bald zur Entwicklung nicht klonogener Tests. Diese haben als Endpunkte metabolische Veränderungen in der Zelle, die mit dem Tod der Zelle gleich zu setzen sind, z.B. der ATP-Gehalt. Auch die Heterogenität jedes malginoms fand so Berücksichtigung. Diese Tests simulieren besser die Verhältnisse in vivo als die klonogenen Tests. So entwickelte sich unter anderen Tests der ATP-TCA. [22, 26, 60]. Er basiert auf einer Biolumineszenzreaktion. Er benötigt nur eine geringe Zellzahl, 1x10 hoch 6 Tumorzellen, um sechs verschiedene Kombinationen zu testen [59], so dass nicht nur Zellen, die aus dem Tumor selbst stammen, sondern auch solche, die durch eine Punktion gewonnen wurden, getestet werden können. Des Weiteren zeichnet sich dieser Test durch seine hohen Angehraten aus. In der Literatur sind Angehraten für den ATP-TCA von 90% beschrieben [61]. Aus den hier ausgewerteten Daten zeigte sich insgesamt eine Angehrate für solide Tumorproben und Aspirate von 91,36%. Die Ursachen des erfolglosen Testens lagen häufiger im Probenum288 gang als durch den ATP-TCA selbst, beispielsweise durch verkeimte Proben, zu blutige Proben oder Proben, die in Formalin eingelegt waren. Auch die Laufzeit hat sich zu älteren Testverfahren deutlich verkürzt. Nach einer Inkubationszeit der Tumorzellen von sechs Tagen mit einem oder mehreren Zytostatika wird mit Hilfe der Luziferin-Luziferase Lumineszenz der ATP-Gehalt der Tumorzellen gemessen, der bei Zelltod dramatisch abfällt. Der ATP-TCA ist als kommerzielles Test-Kit erhältlich und durch seine einfache Anwendbarkeit und seine Standardisierung gut geeignet für die Vorraussetzungen eines Kliniklabors. Die Selektivität für Tumorzellen, d.h. dass nicht maligne Zellen das Ergebnis verfälschen, da diese häufiger in der G0-Phase sind und schlechter auf Zytostatika ansprechen, wird über zwei Wege gesichert: Zum einen durch Verwendung von serumfreien Selektivmedien und zum anderen durch spezielle Rundboden Mikrotiterplatten aus Polypropylen. Der ATP-TCA ist für hämatologische Neoplasien ebenso anzuwenden wie für solide Tumoren [59]. Als kritisch zu bemerken gilt wie für alle anderen Tests, die den Zelltod anhand metabolischer Veränderungen bestimmen, dass die Zell-Vitalität variieren kann. Der ATP-TCA hat einen negativen prädiktiven Wert von 76-100% und den besten positiven prädiktiven Wert von 90-93% der zurzeit erhältlichen klonogen in vitro Tests [9, 22, 26, 60, 55]. Es gibt viele Studien, die die Relevanz der in vitro Testungen in der Klinik belegen, da sich die Ergebnisse, die mit Hilfe des ATP-TCAs ermittelt wurden auch in den klinischen Ansprechraten widerspiegelten. Folgende Veröffentlichungen sollen nun einen Zusammenhang zwischen den mit dem im ATP-TCA ermittelten Ergebnissen zeigen und den Vorteil des Gebrauchs des ATP-TCAs in der klinischen Praxis verdeutlichen. In der Studie zur Rezidiv-Therapie von Kurbacher et al. [59] wurden 25 Patientinnen, die ein Rezidiv erlitten hatten, nach den Ergebnissen des ATP-TCAs behandelt und 30 Patientinnen nach der aktuellen Standardtherapie. In der experimentellen Gruppe erreichten 64% eine ORR, wobei 76% eine experimentelle Chemotherapie erhielten und bei 24% die Standardtherapie durch den Test bes289 tätigt wurde, im Standardarm nur 37% (p=0,04). Des Weiteren beobachtete man ein PFS von 20 Wochen mit der Standardtherapie im Vergleich zu 50 Wochen mit der auf Basis des ATP-TCAs ermittelten Therapie (p=0,003) sowie ein OAS von 69 Wochen vs. 97 Wochen (p=0,145). Das wichtigste Ergebnis aus dieser Studie ist jedoch, dass alle Patientinnen, die auf die verabreichte Chemotherapie angesprochen haben, einen gleich guten Verlauf hatten. So wird deutlich, dass die Standardtherapie nicht immer die unterlege Variante ist, da diese bei 24% im experimentellen Arm ebenfalls verabreicht wurde. Allerdings profitierten alle Patientinnen wie zu erwarten war von einem Ansprechen der Chemotherapie. Dieses konnte durch den ATP-TCA signifikant häufiger erreicht werden als nur durch die allgemeine Therapie durch den Standardarm. Auch wird dadurch deutlich, dass die Ergebnisse, die im ATP-TCA in vitro erzielt werden, sich auf das klinische Ansprechen übertragen lassen. In einer anderen Studie von Cree et al. [19] wurden insgesamt 180 Patientinnen mit einem platinresistenten Rezidiv eingeschlossen. 94 wurden initial ATP-TCA gesteuert behandelt und 86 Frauen nach der Wahl des behandelnden Arztes. 40,5% der Patientinnen erreichten eine PR oder CR im experimentellen Arm und 31,5% in dem anderen Arm. Des Weiteren konnte ein mittleres progressionsfreies Überleben in der ATP-TCA Gruppe von 104 Tagen, in der anderen Gruppe von 93 Tage festgestellt werden. Im Gesamtüberleben nach einem Beobachtungszeitraum von 18 Monaten zeigten sich keine Unterschiede. In dieser Studie scheinen die Ergebnisse für die ATP-TCA gesteuerte Therapie keinen signifikanten Unterschied zu erbringen, aber innerhalb der Studie wechselten 39 der 86 Patientinnen von dem Arm nach Wahl des Arztes in den ATP-TCA Arm, da sich dort ein besseres Ansprechen abzeichnete. Von diesen 39 Frauen, die in dem Standardarm keine Remission erreichten, kamen 12 Patientinnen im experimentellen Arm in Remission. So sind zwar die Daten aus dieser Studie nicht eindeutig aussagekräftig, es besteht aber dennoch ein leichter Vorteil zu Gunsten des ATP-TCA Arms. Ein weiterer Beleg zur Korrelation der in vitro ermittelten Therapie und dem tatsächlichen klinischen Ansprechen lieferten Konecny et al [55]. Es wurden 93 Proben von Patientinnen mit primären Stadium III OC ausgewertet. In diesen Testungen 290 stellte sich unter den ausgewählten Zytostatikakombinationen Epirubicin mit Paclitaxel am effektivsten heraus. An der Studie nahmen davon 38 Patientinnen teil, von denen 76% als sensibel für die oben genannte Kombination getestet wurden. Alle 38 Frauen wurden anschließend mit dieser Kombination behandelt. Die Patientinnen, die als sensibel für dieses Regime getestet wurden, hatten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben von 28,5 Monaten vs. 12,6 Monate (p=0,033) und auch ein besseres Gesamtüberleben von 46,1 Monaten vs. 17,6 Monate (p=0,03). Eine weitere Untersuchung fand durch Sharma et. al statt. Hier wurden 42 Patientinnen mit einem vorbehandelten und fortschreitenden OC nach den Ergebnissen des ATP-TCAs behandelt. 18 von diesen Patientinnen hatten eine klinische Platinresistenz und 31 zeigten im Test sogar eine Resistenz gegen Cisplatin. Dieses ist vor dem Hintergrund interessant, dass klinisch nicht platinresistente Patientinnen im Rezidivfall häufig erneut mit einem Paltinderivat behandelt werden. So konnte man direkt Patientinnen heraussuchen, die von dieser Therapie nicht mehr profitieren würden. Für dieses eigentlich schlecht zu behandelnde Kollektiv konnte eine insgesamte Ansprechrate von 61% erreicht werden mit einem mittleren progressionsfreies Überleben von 6,6 Monaten und einem mittleren Gesamtüberleben von 10,4 Monaten [61]. Auch aus den Daten, die in dieser Arbeit erhoben wurden, kann zumeist eine Übereinstimmung mit klinisch erhobenen Ansprechraten feststellen werden. Die experimentell ermittelte EVRR wurde verglichen mit der klinisch ermittelten ORR sowie die ebenfalls im ATP-TCA bestimmte RHS mit der klinischen CR. Hier erreichte in der vorliegenden Arbeit bei den Monosubstanzen PTX eine EVRR von 38,51% gegenüber einem in der Literatur beschriebenen ORR von 32-42%; die RHS in der vorliegenden Arbeit betrug 7,45% gegenüber einer CR von 321% in der Literatur [22, 42, 85]. Für TPT zeigte sich eine EVRR von 23,68% verglichen mit 14-33% [22, 56, 73] und eine RHS von 5,26% vs. 0-4,3% [56, 73]. Die Diskrepanz zwischen im ATP-TCA ermittelter EVRR im Vergleich zur ORR bzw. der RHS und der CR könnte sich daraus erklären, dass die Studien zu diesen Medikamenten an Patientinnen mit unter first-line Therapie progredienter Erkrankung getestet worden sind oder bei Patientinnen im schlechten AZ, die 291 keine Platin- haltige Kombinationstherapie mehr toleriert hätten. In unseren Daten befinden sich nur primäre OC, die noch nicht vorbehandelt wurden. Allerdings soll hier auch noch einmal verdeutlicht werden, dass durch den ATP-TCA ein gute Vorhersagemöglichkeit des ATP-TCAs bezüglich des Ansprechens auf die getestete Chemotherapie [134] besteht und sich auch durch das bessere Ansprechen auf die ausgewählte Therapie das Gesamtüberleben verbessert . Kurbacher et al. Bei 59 Patientinnen mit rezidivierten OC konnten durch eine Test geplante Therapie die Ansprechraten verdreifacht werden und die Überlebensraten verdoppelt im Vergleich zu klinische Studien, bei denen die Patienten empirisch behandelt wurden [61] ebenso bei Konecny et al. [54]. Für die Zytostatikakombinationen gab es hohe Übereinstimmung zwischen den experimentell ermittelten Daten und denen aus klinischen Studien für die EVRR. Dies mag ursächlich sein durch die häufiger durchgeführten Studien zu Kombinationschemotherapien beim primären OC. Dieses zeigt sich in dem guten Übereinstimmen der experimentell und klinisch ermittelten Ergebnisse für die alten und neuen Standardregime CC, CT, CP und TP. Hier kann der Vorhersagewert des ATP-TCAs für das klinische Ansprechen belegt werden. Für CC EVRR 51,38% verglichen mit der ORR von 59-61% [2, 130] (RHS 18,35% vs. CR 19-21% [2, 130]); CG 61,32% vs. 55-83,3% [103, 132]; CP 55,47% vs. 5260%[2, 74, 130] (RHS 20,44% vs. CR 18-27% [2, 130]); PG 66,45% vs. 55-70% [8, 60, 103]; TP 67,72% vs. 66-73% [33, 85]; PT 68,54% vs. 69-70% [51, 80]; NT 76,40% vs. 78% [58]; CT 69,09% vs. 59,7-82,8% [92, 137]; CTG 95,08% vs. 5594% [22, 28, 36, 43, 103] (RHS 73,77% vs. 82% [36]); CD3 RHS 28% vs. CR 31% [33]. Neuere experimentell ermittelte Kombinationen sind in klinischen Studien nur in sehr kleinen Kollektiven, in denen auch Patientinnen eingeschlossen waren mit Progress unter der First-line Therapie, untersucht worden. Dies gilt zum Beispiel für TG, CTG oder CTD, deshalb gibt es keine oder nur wenig Daten zur First-line Therapie des primären OC. Dadurch wird wiederum ein Vorteil des Chemosen292 sibilitätstest deutlich. Er kann bei klinisch noch nicht eindeutiger Lage über das Ansprechen neuer Medikamentenkombinationen schneller zu einem Ergebnis kommen, ohne es primär an Patientinnen auszuprobieren müssen. So laufen diese nicht Gefahr, mit einer unwirksamen Kombination behandelt zu werden. In der Studie von Orr et al. [94] zeigte sich zudem ein finanzwirtschaftlicher Vorteil für die Behandlung nach den Ergebnissen des ATP-TCAs. Zum einen konnte bei gleichsam wirksamen Regimen, das günstigste ausgewählt werden, zum anderen wurden die Patientinnen von Anfang an mit einer geeigneten Kombination behandelt, was ebenfalls Kosten sparend ist. Aufgrund der Kosten, die für die Testung selbst anfallen und die von den Krankenkassen nicht unbedingt übernommen werden, fand die in vitro Testung noch keinen festen Einzug in den klinischen Alltag. Bei Orr et al. wurden 66 Frauen mit OC Stadium III operiert und aus den Proben die Chemosensibilität bestimmt. So konnten bei 47 Patientinnen die günstigere Kombination aus Platin und Cyclophosphamid gegeben werden und nur 19 Frauen mussten die teuere Kombination aus Platin und Paclitaxel erhalten. Das 3-Jahres-Überleben in der Cyclophosphamid-haltigen Gruppe lag bei 74% bei Kosten von 4.615$, in der Paclitaxel-haltigen Gruppe lag es bei 66% bei Kosten von 17.988$ pro behandelter Patientin. So konnten 9.768$ gespart werden dadurch, dass die Frauen nicht alle starr nach dem neustem Regime behandelt wurden. Zudem reduzieren sich auch die Kosten für die Einführung neuer Medikamenten-Kombinationen, wenn man diese durch den ATP-TCA ermitteln kann und auf klinische Studien verzichtet [18]. Ein weiterer Vorteil gerade bei der Therapie des oft bei Erstdiagnose schon metastasierten OC oder bei schon intensiv vorbehandelten Patientinnen in einer Rezidivsituation ist, dass man durch die Chemosensibilitätstestung besonders in dieser palliativen Situation eine in der Toxizität ärmere Kombination heraussuchen kann bei besserem Ansprechen als die Standardtherapie [35]. Hier wird unter anderem die Kombination Carboplatin mit Paclitaxel verglichen mit der ex293 perimentellen Kombination aus Treosulfan Gemzitabine. Die Standardkombination erreichte insgesamt unter allen Testungen nur eine AUIC von 13.026, eine EVRR von 69,09% und eine RHS von 20%. Die experimentelle Kombination hat eine AUIC von 15.904 gezeigt sowie eine EVRR von 84,09% und eine RHS von 59,85% bei einem geringerem Toxizitätsprofil. So kann auch diesen Patientinnen eine effektive Therapie mit tolerablen Nebenwirkungen ermöglicht werden. Zudem können auf diese Weise Therapiekonzepte entwickelt werden, die individuelle Nebenwirkungen reduzieren. Zum Beispiel können bei einer schlechten Herzfunktion Anthrazykline vermieden werden oder bei einer Hyperemesis Platinderivate ausgeschlossen werden. Der ATP-TCA kann ebenfalls erfolgreich eingesetzt werden, um unter anderem neue Medikamenten-Kombination herauszufinden, ohne vorher auf die Ergebnisse langwieriger klinischer Studien zu warten, wie von Knight et al. beschrieben wurde. So wurde im ATP-TCA die zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen durch Bisphosphonate getestet [54]. Auch die mittlerweile klinisch erprobten Kombinationen aus Mitoxantrone plus Paclitaxel und das Regime aus Treosulfan Gemzibabin wurden mit Hilfe des ATP-TCAs gefunden und haben schnell erfolgreich Einzug in den klinischen Alltag gefunden. Dies nicht nur zur Behandlung des OC, sondern auch zum Beispiel bei der Behandlung des metastasierten Melonoms [18, 61, 136]. Der ATP-TCA ist für viele solide Tumoren geeignet wie das OC, gastrointestinale Karzinome, Cervix- und Endometrium-Cas, Lungenkrebs, maligne Melanome sowie das Uvulamelanom, Gliome, Sarkome, Mesotheliome und auch für manche hämatologische Neoplasien anwendbar [18, 59] 294 5.3 Die Chemosensibilität der Monosubstanzen Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung war das besonders schlechte Abschneiden der Testungen von Cisplatin und Carboplatin interessant. Diese erreichen nur eine AUIC von 5.570 / 5.499, eine EVRR von 6,34% / 8,06% und eine RHS von 0% / 1,61%. Somit kann dieser Gruppe von Patientinnen zum größten Teil eine Platinresistenz zumindest als Monosubstanz ohne den Synergismus eines eventuellen Kombinationspräparates unterstellt werden. Die höchsten AUICs erreichten Paclitaxel 10.003 (EVRR 38,51%, RHS 19,61%), Treosulfan mit 11156 (EVRR 46,61% und RHS 15,25%)und das liposomale Doxorubicin mit 12470 (EVRR 54,9% und einer RHS von 19,61%). Alle anderen Monosubstanzen erreichten keine AUIC mehr von über 10.000. Wenn die Ergebnisse der Kombinationen gegenüber gestellt werden, ist selbst das viel versprechende liposomale Doxorubicin [126,127] nur so gut wie die zweite schlechteste Kombination. Leider war bis zur Sammlung der Daten Caelyx nur 51-mal als Monosubstanz getestet worden. 5.3.1 Hochdosis-Monotherapie Auch im Hinblick auf eine Hochdosis-Monotherapie sieht man bei allen getesteten Substanzen Plateaubildungen in den Dosiswirkungsbeziehungen. Bei 4-HC, TREO, PTX, MX und DOX ab einer Testdosiskonzentration von 150%, bei dFdC schon bei einer TDC von 50% und bei DOX3 bei einer TDC von 100%. Somit bringt eine exzessive Dosissteigerung kaum höhere Tumoransprechraten, sondern nur erhöhte Komplikationsraten. Für CBDCA und DDP wird kein Plateau erreicht, allerdings erreichen diese selbst bei einer Testdosiskonzentration von 200% auf dem IC90 Niveau nur ein Tumoransprechen von 60%, bei TDC von 100% 20% Tumoransprechen. 295 5.3.2 Kreuzresistenz der Monosubstanzen Die höchsten Kreuzresistenzen mit einem Korrelationskoeffizienten der AUIC r > 0,5 wurden für funktionell verwandte Substanzen ermittelt. Für die Platinanaloga CBDCA und DDP, die Alkylanzien 4-HC und TREO sowie für die beiden Anthracycline DOX und MX sowie DOX3 und MX. Diese Ergebnisse finden sich auch in der Literatur wieder [60], aber auch für DOX3 mit dFdC, TPT mit TREO und MX mit DDP, alle mit einem p-Wert ≤ 0,001. Ebenfalls haben DOX mit DOX3 und DOX3 mit CBDCA auch ein r > 0,5 aber nur ein Signifikanzniveau für p ≤ 0,01. Keine Kreuzresistenz besteht zwischen DDP/CBDCA und TREO, dFdC, DOX, 4HC, PTX, VP-16 und TPT. So stehen bei Resistenz gegen eine platinhaltige Chemotherapie noch Zytostatika als Kombinationspartner für Platinderivate zur Verfügung oder es besteht die Möglichkeit, platinfreie Kombinationen wie TREO mit dFdC als Kombination bei Platinresistenz einzusetzen. 5.3.3 Vergleich der Chemosensibilität der Monosubstanzen mit den Kombinationschemotherapien In den hier zur Verfügung stehenden Daten zeigten sich die Monosubstanzen sowohl in ihren AUICs wie auch in den EVRRs und den RHS immer deutlich den Kombinationsregimen unterlegen. Als die besten Kombinationen stellten sich mit Abstand CTG mit einer AUIC von 17.170, einer EVRR 95,08% und einer RHS von 73,77% sowie TG heraus mit einer AUIC von 15904, einer EVRR von 84,09% und einer RHS von 59,85% heraus. Auch bei dem Vergleich der Dosiswirkungsbeziehungen in Kapitel 4.5. sieht man deutlich, dass die Monosubstanzen – im Graph mit offenen Symbolen gekennzeichnet – deutlich der Kombination aus den jeweils aufgezeigten Monosubstanzen unterlegen sind. Falls die Toxizität einer Kombination einer Patientin noch zuzumuten ist, würde jede von einer Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie profitieren [64, 138]. 296 5.4 Chemosensibilität der Kombinationschemotherapien Bei der Betrachtung der in dieser Arbeit ausgewerteten Kombinationsregime findet erstmal eine allgemeine Betrachtung des Ansprechens der Kombinationen statt ohne Rücksicht auf die Histologie, das Stadium oder den Differenzierungsgrad. In unseren Daten zeigten die ehemaligen Standardkombinationen aus Cisplatin und Cyclophosphamid sowie Carboplatin und Cyclophosphamid die schlechtesten AUICs mit Werten von 12.297 bzw. 11.764 aller getesteten Kombinationspräparate. Auch die EVRR lag mit 55,47% für CP und 51,38% für CC am unteren Ende der Ergebnisse aller Testungen sowie die RHS 20,44% für CP und 18,35% für CC. Die aktuelle Standardkombination aus Carboplatin (CT) oder Cisplatin (TP) in Kombination mit Paclitaxel fand sich im unteren Feld der 14 getesteten Kombinationen wieder mit einer AUIC für TP von 13.049 sowie der für CT 13.101. Die EVRRs und die RHS der beiden Regime lagen im Mittelfeld mit einer EVRR für TP von 67,72% (RHS 20,89%) und der für CT von 69,09 (RHS 20%). Die besten Resultate bei diesen Testungen zeigten die experimentell ermittelten Kombinationen Treosulfan plus Gemcitabine (TG) und Carboplatin mit Paclitaxel plus Gemcitabine (CTG). Auch andere experimentelle Kombinationen wie NT, AT und CTD erzielten gute Resultate. Die AUIC von TG liegt bei 15.904. Somit besteht ein höchst signifikanter Unterschied zu Gunsten TG gegenüber CC, CP, CT und CT errechnet mit dem t-Test. (p ≤ =0,001). Auch die EVRR erreichte 84,09% und die RHS 59,85%. Damit liegen auch diese Werte höchst signifikant höher als die EVRRs von CC, CP und TP (p ≤ =0,001) und höchst signifikant besser als die EVRR von CT (p ≤ 0,01) ermittelt mit Hilfe des Fisher-Tests. Auch im direkten Vergleich der Testergebnisse von TG und CT zeigte sich eine Überlegenheit zu Gunsten von TG. 96-mal wurden diese beiden Kombinationen an den gleichen Proben getestet. 37-mal (38,54%) zeigten sich konkordante Resultate für beide Kombinationen (16-mal waren die Proben komplett sensibel, 13-mal intermediär sensibel und 8 Proben 297 waren resistent gegen beide Kombinationsregime). Bei den 59 diskonkordanten Ergebnissen war TG 46-mal (47,92%) der Standardkombination überlegen und CT nur 13-mal (13,54%). Somit hätten 75 Patientinnen von der Therapie mit TG profitiert. TG verglichen mit TP brachte unter 106 simultanen Testungen folgendes Ergebnis: TG zeigte bei 58 Patientinnen (54,72%) ein besseres Ansprechen als die Standardkombination. Des Weiteren sah man bei 32 Testungen keinen Unterschied der beiden Regime, wovon sich nur vier Testungen als resistent zeigten. Nur 16 Patientinnen hätten einen Vorteil von der Therapie mit TP gehabt. Ähnlich zeigte sich auch der Vergleich von CC mit TG. Unter 91 simultanen Testungen war TG 55-mal (60,44%) überlegen und 28-mal konkordant. Auch der Vergleich von CP mit TG zeigte eine Überlegenheit für TG in 49 Fällen, also 49 Patientinnen würden besser mit TG als mit CP behandelt, bei 38 Patientinnen hätte es keinen Unterschied geben. Vor diesem Hintergrund wird auch noch einmal die Hypothese belegt, dass sich finanzielle Vorteile aus der Ableitung einer günstigeren Therapie darstellen lassen können. Von 106 Testungen gab es 32 (30,19%) konkordante Ergebnisse, 4 resistente, 13 intermediär sensibel und 15 komplett sensible. 16-mal (15,09%) war unter den diskonkordanten Ergebnissen TP besser als TG und 58-mal (54,72%) TG besser als TP. Als bestes von allen 14 getesteten Regimen schnitt die 3fach Kombination CTG ab. Dieses könnte unter anderem am synergistischen Effekt von Gemcitabine mit Carboplatin liegen [99]. CTG erreichte eine AUIC von 17.170, eine EVRR von 95,95% und eine RHS von 73,77%. Somit sind sowohl die AUIC als auch die EVRR höchstsignifikant besser als die von CC, CP, CT und TP (p ≤ =0,001), errechnet ebenfalls mit der Hilfe des t-Tests und des Fisher-Tests. Allerdings gibt es zu Gunsten von CTG einen gering signifikanten Unterschied auch gegenüber TG (p ≤ 0,05), sowohl für die AUIC als auch für die EVRR. Dieses bessere Ansprechen der experimentellen Kombinationen ergibt sich nicht nur aus den Daten dieser Arbeit, sondern besteht auch im Vergleich mit den klinisch ermittelten Ansprechraten. 298 Wenn man sich auch hier wieder die Ergebnisse von CTG und der alten Standardkombination CC ansieht, war bei 32 Testungen CTG 27-mal überlegen und viermal ebenbürtig. Unter diesen vier konkordanten Ergebnissen gab es zwei resistente Testungen. Im direkten Vergleich mit der aktuellen Standardkombination CT konnte bei 31 Testungen 16-mal ein besseres Abschneiden zu Gunsten von CTG festgestellt werden. 15-mal hatten CT und CTG die gleichen Ergebnisse, wovon nur zwei Testungen sich als resistent zeigten. Bei keiner Testung war CT CTG überlegen. Also hätte jede Patientin von einer Behandlung mit CTG profitiert. Als letztes sei hier noch ein-mal der Vergleich der beiden sehr guten experimentellen Kombinationen dargestellt. Unter 39 simultanen Testungen zeigten sich 23 konkordante Ergebnisse (58,97%), davon waren auch nur zwei Testungen resistent ermittelt worden. viermal (10,26%) war TG CTG überlegen und zwölfmal CTG TG (30,77%). Somit präsentierte sich die neue experimentelle Kombination CTG unter allen 14 Regimen als die effektivste. Auch im klinischen Vergleich zeigte keine Kombination so hohe Ansprechraten mit einer ORR von 94% und einer CR von 82% [36]. Für Patientinnen, die sich nicht mehr auf Grund der Nebenwirkung dieser dreifach Kombination aussetzen möchten und können, gibt es die ebenfalls sehr gute experimentelle Kombination aus Treosulfan und Gemcitabine. Alle beiden Kombinationen sind der Standardtherapie überlegen. 5.4.1 Hochdosistherapie mit Kombinationschemotherapien Da das OC initial ein hoch chemosensibles Karzinom ist, stellt sich auch gerade bei den Kombinationschemotherapien die Frage nach dem Sinn einer Hochdosistherapie mit anschleißender autologer Stammzelltransplantation. Auch hier zeigt sich für die Kombinationspräparate eine Plateaubildung in den Dosiswirkungsbeziehungen. 299 So erreichten CC und CP ein Plateau bei einer Testdosiskonzentration von 120%. Bei PT, TP, CT, AT, TT zeigte sich eine Plateaubildung ab einer TDC von 100%; bei CD3, CTD, NT schon bei 75% TDC und bei CG, PG, CTG und TG schon bei nur 25%, jeweils auf dem IC 90 Niveau. Somit spiegeln sich auch die meisten klinischen Ergebnisse in diesen Ergebnissen wider wie bei Goncalves et al. [41], wo ein kleiner aber nicht unsignifikanter Unterschied zu Gunsten der Hochdosis beschreiben wird. Ebenso bei Möbus et al. [83], die einen nicht signifikanten Unterschied zu Gunsten der Hochdosis im progressionsfreien Überleben von 29,6 Monaten im Hochdosisarm vs. 20.5 Monate im Standardarm nachweisen. Allerdings war im mittleren Gesamtüberleben der Standardarm mit 62,8 Monaten der Hochdosis mit 54,4 Monaten überlegen. 5.5 Chemosensibiltität der Monosubstanzen und Kombinationen in den Stadien Figo I-II und Figo III-IV In der Gruppe der frühen Stadien Figo I-II erreichten neun ausgewertete Monosubstanzen bis auf DDP höhere AUICs als in der Gruppe der fortgeschrittenen Stadien. Dabei gab es keinen signifikanten Unterschied der AUICs zwischen den zwei Gruppen. Nur drei Monosubstanzen, CBDCA, DDP und dFdC, von neun Monosubstanzen zeigten eine höhere EVRR als in den fortgeschrittenen Stadien. Hierbei zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied, auch nicht für die RHS im Vergleich der beiden Gruppen. Bei den Zytostatikakombinationen erreichten acht von 13 Medikamentenkombinationen höhere AUICs in den frühen Stadien. PG, TP, CTD, CT sowie CTG wiesen ein besseres Ansprechen bei Figo III-IV auf. Im t-Test zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den erreichten AUICs der Stadien Figo I und II verglichen mit den Stadien III und IV. Ebenfalls gab es keinen signifikanten Unterscheid zwischen den EVRRs und den RHS Werten im Vergleich der beiden Gruppen. Wie zu erwarten war, sprachen die meisten Zytostatika besser in den frühen Stadien an, da hier das Risiko 300 für eine Resistenzentwicklung gegen Zytostatika am geringsten war, allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied innerhalb der Monotherapie bzw. innerhalb der Kombinationen zugunsten eines bestimmten Medikamentes. Eine weitere interessante Erkenntnis ist, ob es ein Medikament oder eine Kombination gibt, die besonders gut in einem frühen oder in einem späten Stadium anspricht. Nur 4-HC zeigte einen signifikanten Unterschied in der AUIC in den frühen Stadien im Vergleich zu 4-HC in den späten Stadien. Das gleich gilt für die AUIC von CC ebenfalls mit einem besseren Ansprechen in den frühen Stadien im Vergleich zu CC in den fortgeschrittenen Stadien. Im statistischen Vergleich der EVRRs und RHS zeigten sich keine Unterschiede. Kein Medikament hat hier vergleichsweise besser in einer der beiden Gruppen angesprochen. Es wurde jedoch noch einmal deutlich, dass CTG und TG in beiden Gruppen die besten Therapien darstellten. 5.6 Vergleich der Chemosensibilität in den unterschiedlichen Differenzierungsgraden G1-2 und G3-4 In dieser Gruppe wurden zehn verschieden Monosubstanzen untersucht. Alle erreichten eine höhere AUIC in der geringer differenzierten Gruppe G3-4. Es bestand kein signifikanter Unterschied der AUICs der Gruppe G1-2 verglichen mit der Gruppe G3-4. Das gleiche zeigte sich auch bei dem Vergleich der EVRRs und RHS. Die Monosubstanzen waren nur gering besser wirksam in dieser Gruppe, jedoch ohne einen signifikanten Unterschied. Auch stellten sich keine statistischen Unterschiede der einzelnen Medikamente zwischen den beiden Gruppen heraus. Bei den Zytostatikakombinationen zeigten sich ähnliche Resultate. TG, AT und CTG erreichten allerdings höhere AUICs, EVRRs und RHS in der besser differenzierten Gruppe. Aber auch hier bestand kein signifikanter Unterschied im Vergleich der AUICs sowie der EVRRs und RHS der beiden Gruppen. Auch 301 konnte wiederum bei keiner Kombination ein signifikanter Unterschied in einer der beiden Gruppen festgehalten werden. Es zeigte sich jedoch erneut, dass TG und CTG in beiden Gruppen die besten Ergebnisse erzielten. Das etwas schlechtere Ansprechen von G1-2 differenzierten Karzinomen wurde auch von Santillan et al. [114] beschrieben. Hier wurde nachgewiesen, dass entsprechende Patientinnen eher eine Resistenz gegen die Standardregime entwickelten als Patientinnen, die einen G3-4 differenzierten Ovarialtumor hatten. 5.7 Vergleich der Chemosensibilität der muzinös- und klarzelligen Karzinome mit der papillär-serösen Ovarialkarzinome Bei den neun hier getesteten Monosubstanzen erzielten drei – unter ihnen PTX – höhere AUICs in der Gruppe der muzinös und klarzelligen Karzinome. Die anderen Monosubstanzen erreichten höhere AUICs in der Gruppe der papillärserösen OC. Es gab keinen signifikanten Unterschied der AUICs zwischen den beiden Gruppen. In der Untersuchung der EVRRs zeigte sich ebenfalls ein leichter Vorteil im Ansprechen in der Gruppe der papillär-serösen OC, allerdings ohne statistische Relevanz. Die RHS war in der Gruppe der Monosubstanzen dafür leicht besser in der Gruppe der muzinös-klarzelligen Karzinome, jedoch erneut ohne statistischen Unterschied. Ein gutes Ergebnis erzielte PTX als Monosubstanz in der Gruppe der muzinös-klarzelligen OC. In den Testungen der Zytostatikakombinationen der vorliegenden Arbeit zeigten sich ähnliche Ergebnisse zu Gunsten des besseren Ansprechens bei den papillär serösen Karzinomen. Aber auch hier konnten keine nennenswerten statistischen Unterschied festgestellt werden. Auffällig waren die besonders schlechten Ergebnisse der Standardkombination. Dies insbesondere in der Gruppe der muzinös-klarzelligen Karzinome. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass die Patientinnen mit einer solchen Tumorhistologie nicht von einer Therapie mit 302 dem Standardregime profitieren würden. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich auch für CT ein signifikant besseres Ansprechen in der Gruppe für die AUICs der papillär-serösen OC durch den t-Test (p=0,0085). Erneut stellt sich TG auch bei den muzinösen-klarzelligen Tumoren als gute Kombination dar, allerdings nicht so eindeutig wie in den vorangegangen Gruppen. CTG ist auf Grund einer zu geringen Testungsanzahl in der Gruppe der muzinös-klarzelligen nicht ausgewertet worden. Durch die Heterogenität in den Ergebnissen für muzinösklarzellige Tumoren und das insgesamt etwas schlechtere Ansprechen auf Zytostatika, besonders auf die gängige Standardkombination CT, profitieren die Patientinnen sehr von einer initialen Chemosensibiltiätstestung. Ein weiterer Grund für die initialen Sensibiltiätstestung ist, dass muzinös-klarzellige Tumoren seltener auftreten und es somit weniger Studien zu diesen Tumoren gibt. In der Untersuchung von Pisano et al. [102] werden die Ergebnisse aus den dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten bestätigt. In der Studie von Pisano et al. zeigen muzinöse OC ein deutlich schlechteres Ansprechen auf Zytostatika, besonders auch auf die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die Untersuchung von Pectasides et al. [100]. In einer retrospektiven Analyse wurde das Ansprechen auf eine platinhaltige Kombinationschemotherapie von klarzelligen OC verglichen mit serösen OC. Die Gesamtansprechrate für die serösen OC war signifikant besser als die der klarzelligen 8% vs. 45% (p=0,008). Allerdings spiegelt sich dies nicht in einem signifikanten besseren Gesamtüberleben zu Gunsten der serösen OC wieder. Im Durchschnitt überlebten die Patientinnen mit einem serösen OC 49,1 Monate verglichen mit 25,1 Monaten in der Gruppe der klarzelligen Karzinome. 303 5.8 Vergleich der Chemosensibilität der Ovarialkarzinome prämenopausal und postmenopausal Die Chemosensibiltiät der Monosubstanzen fiel – ausgenommen DDP und DOX – mit höheren AUICs zu Gunsten der prämenopausalen OC aus. Auch in den Ergebnissen der EVRRs und der RHS konnte ein besseres Ansprechen der meisten Substanzen in der Gruppe der prämenopausalen OC gezeigt werden. Es wurde kein statistischer Unterschied beobachtet, weder im Vergleich der AUICs, der EVRRs noch der RHS der beiden Gruppen. Allerdings zeigte sich im direkten Vergleich eines Medikamentes mit der einen und anderen Gruppe ein gering signifikanter Unterschied (p= 0,0231, t-Test) der AUIC von Treosulfan in der Gruppe der prämenopausalen OC. Ebenso ergab sich dieses bessere Ansprechen von Treosulfan in der Gruppe der prämenopausalen Tumoren verglichen mit dem Ansprechen in der postmenopausalen Gruppe in der EVRR (p=0,0049, Fisher-Test). Auch PTX erreichte ein signifikant besseres Ansprechen bezogen auf die EVRR in der prämenopausalen Gruppe (p= 0,0360, Fisher-Test). In der Gruppe der Kombinationsregime zeigte sich das gleich Bild. Die AUICs lagen bei den prämenopausalen Testungen höher für PT (p=0,0289), NT (p=0,0364) und CT (p=0,0464). Insgesamt zeigte sich in Bezug auf die AUICs kein statistischer Unterschied. Allerdings zeigte sich ein statistischer Unterschied im Vergleich der EVRRs für die Kombinationen, hier bei den höheren EVRRs in der Gruppe der prämenopausalen OC (p=0,0481). Bei dem Vergleich wird deutlich, dass fast alle Medikamente höhere AUICs, EVRRs und RHS in der prämenopausalen Gruppe erreichen, was darin begründet sein kann, dass bei jungen Patientinnen die Zellteilungsrate noch höher ist als bei älteren Patientinnen und dass der Tumor durch die Hormonproduktion vor der Menopause schneller wächst. Das erklärt die schlechtere Prognose, aber auch die etwas bessere Chemosensibilität dieser Gruppe, da Zytostatika besonders gut auf sich schnell teilendes Gewebe wirken [30]. 304 Des Weiteren fällt auf, dass CTG und TG wiederum die besten Kombinationen darstellen. TG scheint einen Vorteil in der Gruppe der prämenopausalen zu haben während CTG besser bei den postmenopausalen anspricht. 5.9 Vergleich der Chemosensibilität der Patientinnen, bei denen simultan die Testungen durchgeführt wurden aus Tumorgewebe verglichen mit Zellen aus Aszitespunktaten Dieser Vergleich ist besonders interessant, denn es zeigte sich, dass die Tumorzellen, die aus Aszites gewonnen wurden, auch signifikant chemoresistenter sind als die Zellen aus soliden Proben. Auch in der Studie von Sahni et. al. [113] wurden aggressivere und chemoresistentere Zellen im Aszites gefunden, die, je länger der Aszites bestand, an Aggressivität und Resistenz zunahmen. Bei der Betrachtung der AUICs der Monosubstanzen fällt eine generelle bessere Chemosensibilität für die Testungen an den soliden Proben auf, ohne signifikanten Unterschied für die gesamte Gruppe. CBDCA und MX erreichen höhere AUICs bei den Testungen an den Aszitesproben. In der Betrachtung der EVRR und RHS hat nur dFdC bessere Ergebnisse in der Aszites Gruppe. Für 4-HC (p= 0,0147) besteht ein signifikant besseres Ansprechen im t-Test in der Gruppe der Tumorproben und ein hochsignifikantes für PTX (p= 0,0010) und TREO (p= 0,0014) im Hinblick auf die AUIC. In der Betrachtung des Chemosensibilität der Kombinationsregime zeigt sich auch ein hoch signifikantes besseres Ansprechen der gesamten Gruppe im Hinblick auf die AUIC (p= 0,0081) und EVRR (p= 0,0050). Zudem weisen die Werte der RHS ein besseres Ansprechen der soliden Tumorproben aus, aber auf keinem statistisch signifikanten Niveau. Bei dem Vergleich der einzelnen Kombinationen zeigte sich eine signifikant höhere AUIC im t-Test bei den Kombinationen CP (p= 0,0301), TP (p=, 0,0289), PT (p=, 0,0194), NT (p= 0,0274) und AT (p=, 305 0,0130) auf einem hohen Signifikanzniveau sowie für CC (p= 0,0030). Dies gilt auch für die EVRR von CC (p= 0,0447) mit Hilfe des Fisher-Test. TG und CTG weisen die höchsten AUICs an den soliden Tumorproben auf. Die Testung aus Aszites mit TG zeigt die höchste AUIC, die sogar der aus Gewebe entspricht. Obwohl die Kombination aus CTG und TG bei den aus Tumorgewebe gewonnenen Zellen eine gute aber nicht die höchste EVRR mit 87% erreicht. Dafür erreichte TG die höchste EVRR mit 78% in der Testung an den Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden. Somit wäre für diese Patientinnen TG die effektivste Kombination, gefolgt von CTG. Die Therapieauswahl sollte vor dem beschriebenen Hintergrund nach den Ergebnissen getroffen werden, die aus den Testungen aus Aszitesproben erzielt wurden. 5.10 Vergleich der Chemosensibilität von Patientinnen, die primär im ATPTCA resistent gegen Cisplatin und Carboplatin waren mit Patientinnen, die initial mindestens sensibel für Carboplatin oder Cisplatin waren Wie durch die Testungen deutlich geworden war, ist die Monotherapie mit CBDCA und DDP nicht sehr Erfolg versprechend. Diese beiden Substanzen erreichten jeweils stets nur sehr niedrige Ansprechraten im ATP-TCA. CBDCA wurde in unserem Kollektiv 124-mal getestet und davon waren 114 Proben resistent. DDP wurde in 142 Testungen untersucht und zeigte 133-mal kein Ansprechen. Ob diese Patientinnen auch klinisch eine Platinresistenz zeigen, kann hier leider nicht geklärt werden. Unter den Monosubstanzen erreichen nur TREO und TPT höhere AUICs in der Gruppe der platinresistenten OC bei den Kombinationen PT (p= 0,0072) und TG, wobei diese Kombination in dieser Gruppe auch die höchste AUIC erreichte. Im Vergleich der beiden Gruppen gab es bezüglich der AUIC einen signifikanten 306 Unterschied zu Gunsten der platinsensiblen Gruppe für die Monosubstanzen (p= 0,0057) und die Kombinationen (p= 0,0403). Für die Gruppe der platinsensiblen Patientinnen erreichte CT mit Abstand die höchste AUIC, so dass diese Standardkombination bei gesichert platinsensiblen Patientinnen eine sehr gute Therapie darstellt. Allerdings bleibt zu bedenken, dass die meisten Patientinnen für Platinmonosubstanzen resistent sind und CTG auf Grund zu weniger Testungen nicht mit ausgewertet wurde. In der Gruppe der platinresistenten Patientinnen erreichte TG die höchste AUIC. Auch bei dem Vergleich der EVRRs (p=0,0022) und RHS (p= 0,0098) der Monosubstenzen gab es eine deutlich bessere Chemosensibilität in der Gruppe der platinsensiblen OC. Dies gilt auch für die Kombinationen (p= 0,0085), mit Ausnahme von TG und PT, die höhere EVRRs in der resistenten Gruppe zeigten. In punkto RHS waren alle Tumore sensibler in der Gruppe der platinsensiblen OC (p=0,0004). Dieses schlechtere Ansprechen der platinresistenten Gruppe ist wenig verwunderlich, denn eine schlechtere Ansprechrate der Chemotherapie wird immer wieder beschrieben bei klinischer Platinresistenz [72]. 307 6. Zusammenfassung Das Ovarialkarzinom ist immer noch die viert häufigste Todesursache durch Krebs bei Frauen. Als Basisdatensatz für die vorliegende Untersuchung wurden von 192 Frauen, die in der Zeit von 1996 bis 2006 an einem primären Ovarialkarzinom erkrankten, 220 Tumorzellproben gewonnen. Davon waren 140 aus soliden Tumorgewebe und 52 aus malignen Exsudaten gewonnen worden. Diese wurden mit Hilfe des mittlerweile als Standard-Kit erhältlichen ATP-TCAs mit 11 Monosubstanzen CBDCA, DDP, 4-HC, PTX, MX, DOX, DOX3, TPT, TREO, dFdC und VP-16 sowie 14 Zytostatikakombinationen CC, CG, CP, PG, TP, PT, NT, TT, TG, CT, CD3, AT, CTD und CTG auf ihre entsprechende Chemosensibilität getestet. Alle Regime wurden sechs Tage lang inkubiert und die Tumorproben wurden sechs verschiedenen Testdosiskonzentrationen ausgesetzt: 6,25%, 12,5%, 25%, 50%, 100% und 200%. Die Angehrate lag bei diesen Proben bei 91,36%. Die korreliert gut mit den hierzu veröffentlichen Daten. Das Ansprechen der Proben auf die Zytostatika wurde zum einen durch die AUIC und zum anderem durch semiquantitative Scores in Form von der EVRR und der RHS beurteilt. Die EVRR ist im Vergleich in klinischen Studien zu setzen mit der ORR und die RHS mit der CR. Insgesamt zeigten sich die Monosubstanzen TREO und DOX3 am effektivsten. Bei den Kombinationen waren die beiden experimentell ermittelten Kombinationen CTG und TG den Standardregimen deutlich überlegen. Diese ex vivo ermittelten Daten korrelierten sehr gut, besonders für die Kombinationsregime mit den veröffentlichten Daten aus klinischen Studien. Kreuzresistenzen zeigten sich auch in dieser Untersuchung für strukturelle und funktionelle ähnliche Wirkstoffe. Wie für die beiden Platinanaloga CBDCA und DDP, die Alkylanzien 4-HC und TREO, sowie für die Anthracycline MX, DOX3 und DOX. Allerdings auch für DOX3 und dFdC, TPT mit TREO, MX mit DDP und DOX/DOX3 mit CBDCA. Umgekehrt festgestellt werden, dass keine Kreuzresis308 tenz zwischen DDP/CBDCA und TREO, dFdC, DOX, 4-HC, PTX, VP-16 und TPT entstanden. An den Dosiswirkungskurven zeigte sich, dass sowohl für die Monosubstanzen als auch für die Kombinationen eine Hochdosistherapie nicht Erfolg versprechend ist. Dies liegt darin begründet, dass für die meisten Regime bei einer TDC über 100% eine Plateaubildung eintritt. Eine weitere Dosissteigerung führt dann zu keinem besseren Tumoransprechen. Die Proben wurden anschließend noch in weitere sechs Subgruppen unterteilt. Erstens erfolgte eine Einteilung entsprechend der Stadien nach FIGO: FIGO I-II und III-IV. Im ATPTCA zeigte sich eine höhere Chemosensibilität in der Gruppe der früheren Stadien, Figo I-II. Für beide Gruppen erreichten TG und CTG die höchste Sensibilität. Zweitens wurde auch der Einfluss des Differenzierungsgrades gesondert untersucht. Die Einteilung erfolgte nach G1-2 und G3-4. Hier zeigte sich ein besseres Ansprechen der weniger differenzierten Gruppe. CTG und TG erreichten auch hier von allen Kombinationen die höchste Chemosensibilität. In der dritten Gruppe wurden die klarzelligen OC und die muzinösen zusammengefasst und mit der Gruppe der papillär-serösen verglichen. Es konnte hier eine höhere Chemosensibilität in der Gruppe der papillär-serösen Tumoren beobachtet werden. Auffällig war eine besonders schlechte Chemosensibilität der klarzelligen und muzinösen Karzinome auf die derzeit aktuelle Standardkombination CT. TG erreichte in der serös-papillären Gruppe erneut ein sehr gutes Ansprechen. Bei den muzinösen-klarzelligen-Tumoren war TG zwar die wirkungsvollste Kombination, erreichte jedoch deutlich schlechtere AUICs und EVRRs als bei den serös-papillären OC. Idealerweise wird diesen Frauen auf Basis der Ergebnisse des ATP-TCAs eine individualisierte Therapie angeboten. CTG wurde auf Grund einer zu geringen Testungsanzahl in dieser Gruppe nicht ausgewertet. In der vierten Gruppe wurden prämenopausale OC mit postmenopausalen OC verglichen. Hier zeigte sich eine höhere Sensitivität unter den prämenopausalen Proben. CTG und TG erreichten wie zuvor sehr gute Testergebnisse mit einem 309 Vorteil für TG in der prämenopausalen Gruppe und für CTG in der postmenopausalen Gruppe. Die fünfte Gruppe umfasste solide Tumor- und Aszitesproben von Patientinnen, die simultan getestet wurden. Auffällig hierbei war, dass ein signifikanter Unterschied in der Chemosensibilität der beiden Gruppen bestand. Die Zellen, die aus Aszites gewonnen wurden, sprachen sehr viel schlechter auf die Zytostatika an. Die wirkungsvollste Kombination in dieser Gruppe war TG gefolgt von CTG. In der soliden Gruppe erreichte CTG die höchsten Ansprechraten. Die sechste Einteilung erfolgte nach einer im ATP-TCA ermittelten Platinresistenz für die Monosubstanzen CBDCA und DDP. Hervorzuheben ist hier die hohe Anzahl an Patientinnen, die initial nicht auf Platin als Monosubstanz ansprachen. CBDCA wurde in 124 Testungen 114-mal als resistent getestet. DDP wurde 142-mal getestet und zeigte dabei 133-mal ein resistentes Ergebnis bzw. sprachen nicht an. In dem platinsensiblen Kollektiv befanden sich die Proben, die entweder als sensibel für CBDCA oder für DDP getestet wurden. Dies waren insgesamt nur 13 Proben von Patientinnen. Wie zu erwarten war, zeigte sich eine wesentlich bessere Chemosensibilität unter den platinsensiblen Proben. Als wirkungsvollste Kombination unter den platinsensiblen Proben stellte sich CT dar. CTG konnte auf Grund einer zu geringen Testungsanzahl nicht berücksichtigt werden. Die Tumoren in der platinresistenten Gruppe waren am chemosensibelsten für TG. Abschließend kann festgehalten werden, dass die Chemosensibilität die ex vivo mit Hilfe des ATP-TCAs ermittelt wird, sehr gut mit klinischen Ansprechraten korreliert. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung erwiesen sich TG und CTG als die wirkungsvollsten Regime. Es zeigt sich, dass mit Hilfe des ATP-TCAs die Möglichkeit besteht, schnell und kostengünstig neue Medikamenten-Kombinationen zu finden. Für Patientinnen 310 ist es in Bezug auf ihre Prognosen von hoher Bedeutung, schnellstmöglich mit einer wirksamen Chemotherapie behandelt zu werden. Trotz der vielfach überzeugenden Testergebnisse von TG und CTG sollte nicht der Schluss gezogen werden, diese als Standardtherapie zu etablieren, da auch diese beiden Kombinationen nicht bei allen Proben die höchste Wirkung erzielten. Abschließend muss daher festgehalten werden, dass letztendlich eine individuell auf die jeweilige Patientin abgestimmte Therapie die effektivste Behandlung darstellt. 311 7. Literaturverzeichnis 1 Ahmann F. R., Garewal H. 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