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Research Collection
Doctoral Thesis
Neuer Zugang zu den Iboga-Alkaloiden
Author(s):
Frauenfelder, Christine
Publication Date:
1999
Permanent Link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-003839200
Rights / License:
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ETH Library
DISS.ETHNr. 13329
Neuer
Zugang
zu
den
Jfeoga-Alkaloiden
ABHANDLUNG
zur
Erlangung
des Titels
DOKTOR DER NATURWISSENSCHAFTEN
der
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE
ZÜRICH
vorgelegt
von
CHRISTINE FRAUENFELDER
Dipl.
geboren
am
von
Chem. ETH
24. Februar 1970
Henggart ZH
Angenommen
Prof. Dr. H.-J.
auf
Antrag
Borschberg,
von
Referent
Prof. Dr. D. Seebach, Korreferent
Zürich 1999
für meine Eltern und Geschwister
Danksagung
Bei meinem Doktorvater
ganz
herzlich
für
die
Prof.
Borschberg möchte ich mich
Aufgabenstellung, die vielen
Dr. H.-J.
interessante
Diskussionen, das grosse Interesse an meiner Arbeit und für das mir
entgegengebrachte Vertrauen bedanken. Mit seinem unerschütterlichen
Optimismus
und den vielen Ideen hat
und grössere Hindernisse
Herrn
Prof.
er
mir immer wieder über kleinere
hinweg geholfen.
Dr. D. Seebach danke ich für die freundliche
Übernahme des
Korreferates.
Laborkollegen Renato Galli, Reto Stahl, Christian Lohse, Thomas
Vogelsang, Luc Böschung und Gavin Schmid, meinen Diplomanden
Christian Meisterhans und Corinne Ensch, sowie den Lehrlingen Florian
Koch, Roger Scherrer, Thomas Schmid, Sabine Studer und Claudia
Schurtenberger gilt mein besonderer Dank für die vielen gemeinsamen
Stunden im Labor und die intensiven chemischen, politischen und
allgemeinbildenden Diskussionen.
Meinen
Dem
Schweizerischen Nationalfonds
danke
ich für
die finanzielle
Unterstützung.
Einen herzlichen Dank
geht
an
meine Schwester Rahel
Frauenfelder
für
alle korrekt gesetzten Kommas und an Jojo Hoffner für das mühsame
Durchackern der ersten Entwürfe dieser Arbeit.
gebührt auch meiner ganzen Familie für die
Unterstützung und ein spezielles Dankeschön
Vielen Dank
finanzielle und
moralische
an
Nina für ihr
wunderbares Lachen.
Bei Boltzi, Use, Daniela, Corinne, Max, Nik, Ecki, Eva,
Jojo, Corsin,
Matthi, Thomas, Gregi, Tinu, Thomas, Christian, MM, Urs, Titus,
Christian
,
Richard und Marco möchte ich mich für die
Superzeit
in- und
ausserhalb der ETH bedanken.
Last but not least bedanke ich mich
Battilana für die Hilfe beim
von
Überwinden
ganzem Herzen bei Gregor
von grösseren und kleineren
Frustanfällen, für die geniale Zeit neben der Chemie und überhaupt!
May
you live in
Chinese
interesting
proverb
times!
INHALTSVERZEICHNIS
I ZUSAMMENFASSUNG / SUMMARY
II THEORETISCHER TEIL
1
1 EINLEITUNG
1
1
1.1 Alkaloide
l.llboga
-
1.3 Vorkommen und
1.4 Medizinische
1.5
1.6
3
Alkaloide
Verwendung
der
Iboga-Alkaloide
6
Anwendungen
8
Biogenese
ZusammensteUung
aller bis heute bekannten
Iboga-
Alkaloide
1.7
4
18
Bisherige synthetische
Arbeiten
2 ZIELSETZUNG UND RETROSYNTHESE
24
46
2.1
Zielsetzung
46
2.2
Retrosynthetische Analyse
46
3 SYNTHETISCHER TEIL
53
3.1 Aufbau des Isochinuclidin-Bausteines
3.1.1
Synthese
des
3.1.2 Oxidation
3.1.3
Piperidinderivates
zum
Nitron
Nitron-Cycloaddition
3.2 Aufbau des Aromatischen Bausteines
53
53
70
79
93
3.2.1
A^Boc-2-(3-Brompropyl)-anilin
93
3.2.2
2-(3'-Brompropyl)-nitrobenzol
96
3.2.3
V-Boc-l-(2-Aminophenyl)-prop-2-en-l-on
97
3.2.4 Indolbaustein
98
3.3 Kondensation der beiden Teile und
Ringschluss
zum
99
(19Ä)-Epiheyneanin
oj^/w-Metallierung
3.3.1
Ringschluss
durch
3.3.2
Ringschluss
durch die Fürstner-Variante der
McMwrry-Kupplung
3.3.3
Ringschluss
99
105
durch intramolekulare Friedel-
Cra/fa-Alkylierung
110
4 AUSBLICK
112
5 ALTERNATIVE SYNTHESEWEGE
113
5.1
5.2
113
Malonester-Weg
5.1.1 Offene Variante
113
5.1.2
Vierring-Variante
117
5.1.3
<2-Methylenester-Weg
119
5.1.4
Methylen-Malonsäure-Weg
121
0xim-Weg
5.2.1
5.2.2
Offenkettiges
123
Oxim
Formylmalonester-Oxim
Nitro-Variante
134
5.4
Heteio-Diels-Alder-Weg
135
5.4.1 Theorie
135
5.4.2 ...und Praxis
137
ABKÜRZUNGEN
7 ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
8
130
5.3
III EXPERIMENTELLER TEIL
6
123
ANFÄRBUNGSREAGENZIEN FÜR DC
9 ALLGEMEINE ARBEITS VORSCHRIFTEN
150
150
151
154
155
r
10 SYNTHESEN
157
10.1 Aufbau des Isochinuclidin-Bausteines
157
10.2 Aufbau des Aromatischen Bausteines
181
10.3
10.4
10.5
Ringschluss
zum
(19i?)-Epiheyneanin
Malonester-Weg
Oxim-Weg
10.6 Nitro-Variante
10.7
Hetero-Diels-Alder-Weg
192
202
218
228
230
IV LITERATURVERZEICHNIS
238
V ANHANG
248
11 KRISTALLOGRAPHISCHE DATEN
248
I ZUSAMMENFASSUNG
Die Familie der
verwandte
Vertreter
beiden
Ibogain (1)
wie
effizienter
Zugang
antipoden Serien
Ibogamin (2) sind
zu
vor.
Biosynthese
Einige
einfache Strukturen
synthetisiert
schon
Arbeit wird ein flexibler
höchst interessanten Alkaloiden
Retrosynthetisch
eng
worden. Ein
den zahlreichen oxidierten Derivaten fehlt aber
vorliegenden
noch. In der
biologisch
und
strukturell
Interessanterweise kommen in der Natur
Verbindungen.
von
60
über
Iboga -Alkaloide umfasst
zu
diesen
aufgezeigt.
Iboga -Alkaloide
lassen sich die
Zugang
in
Anlehnung
an
die
in einen Isochinuclidin- und einen Indol-Baustein aufteilen
Der Isochinuclidin-Baustein wurde durch eine intramolekulare
1,3-
dipolare Cycloaddition aufgebaut. Dabei lässt sich die Konfiguration von
drei Stereozentren festlegen und gleichzeitig ein Sauerstoffsubstituent am
C(19) einführen.
Der dazu
benötigte oc-Methylenester
Umlagerung
Stufen
172 konnte durch eine Claisen-
in vier Stufen oder durch eine
synthetisiert
werden.
Cyanessigsäuremethylester
an
Nach
Wittig-Horner-SynihQS&
einer
Michae/-Addition
a-Methylenester
selektiv reduziert. Das resultierende Amin
in 2
von
172 wurde das Nitril
cycylisierte
in situ
zum
Lactam
178, welches in fünf Stufen in das Piperidinderivat 151 transformiert
werden konnte.
Die Oxidation
zum
Nitron 149 erwies sich als
schwieriger
als erwartet.
Wolfram-katalysierte Wasserstoffperoxid-Oxidation war schluss¬
endlich erfolgreich. Die nachfolgende 1,3-dipolare Cycloaddition zum
Eine
147, gefolgt
Isochinuclidin
Eisessig ergab
von
einer reduktiven
Spaltung
mit Zink in
den Isochinuclidin-Baustein 209 in guter Ausbeute.
Für den Aufbau des Indolteiles wurden verschiedene Varianten
Die
Synthesen
geprüft.
(156), 2-(3'-
iV-Boc-2-(3-Brompropyl)-anilin
Brompropyl)-nitrobenzol (157), A^-Boc-l-(2-Aminophenyl)-prop-2-en-lon
(159)
und
von
V-(p-MBS)-3-indolylacetaldehyd (227)
Schwierigkeiten, ebensowenig
bereiteten keine
die Kondensation dieser Bausteine mit dem
Isochinuclidin 209.
Der
Ringschluss
wie die
durch
<?rr/zo-Metallierung von 229 scheiterte aber ebenso
McMurry-Kupplung des Lactams 242 zum Epiheyneanin (68).
Überführung
Durch die
von
248 in das Bromid 250 via Hunsdiecker-
Reaktion mit anschliessender
Ringschluss
Weitere
Epiheyneanin (68)
zum
Synthesestrategien
Derivatisierung
Friedel-Crafts-AlkyliQmng,
von
A/der-Produktes 333
zum
Malonester
mussten
doch noch
könnte der
gelingen.
Piperidinderivat
151 unter anderem via
258, Oxim 301 oder des YLettro-Diels-
mangels Erfolgs abgebrochen
werden.
SUMMARY
The
family
closely
of the
Iboga -alkaloids comprises
sixty, structurally
over
related members.
Interestingly, representatives of both antipodal
series are naturally occuring. Some of the simple structures like ibogaine
(1) and ibogamine (2) have been synthesized before. So far, an efficient
approach
not
to the numerous oxidized members of this alkaloid
exist. The present thesis discloses
a
novel flexible
biologically extremely interesting
alkaloids.
Following
Iboga-alkaloids
divided
their
in
an
biosynthesis,
the
isoquinuclidine-
and
an
were
familiy
approach
to
does
these
retrosynthetically
indole-building
block.
The
isquinuclidine part
was
cycloaddition.
reaction, the stereochemical relations between three
centers
are
positioned
The
In this
built
defined and at the
at center
oc-methylene
by
up
same
an
intramolecular
time
an
1,3-dipolar
oxygen substituent is
C(19).
ester
C/tf/sen-rearrangement
172
required
in four
for that purpose
via
was
synthesized
via
Wittig-Horner-synthesis in two
steps. A Michael-addition of methyl cyanoacetate to oc-methylene ester
172 was followed by the selective reduction of the nitrile and subsequent
cyclisation to lactam 178. Transformation of 178 into piperidine
derivative 151 was accomplished in five steps.
steps
or
The oxidation of 151 to the nitrone 149
than
A
expected.
finally
proved
to
be
complicated
more
tungsten-catalyzed hydrogen peroxide
oxidation
was
successful. The
isoquinuclidine
acetic acid
For the
immediately following 1,3-dipolar cycloaddition to
and subsequent reductive cleavage with zinc in glacial
147
produced
assembly
considered. The
the
isoquinuclidine building
of the indole part several
synthesis
block 209 in
good yield.
possibilities
have been
of
V-boc-2-(3-bromopropyl)-aniline (156), 2(3'-bromopropyl)-nitrobenzene (156), A^-Boc-l-(2-aminophenyl)-prop-2-
en-l-one
(156)
and
V-(p-MBS)-3-indolylacetaldehyd (156)
caused
no
difficulties, neither did their condenstaion with isoquinuclidine 209.
Ring-closure by orr/zo-metallation
of lactam 242 to
coupling
resulting
Several
in
as
well
as a
McMurry-
epiheyneanine (68).
Transformation of 248 to 250
Friedel-Crafts-alkylation
of 229 failed
by Hunsdiecker-inaction,
could still lead to
a
successful
followed
by
ring closure,
epiheyneanine (68).
synthetic strategies leading
to
piperidine
derivative 151 among
others via derivatisation of malonic ester 258, oxime 301
Diels -Alder
product
333 had to be abandoned for lack of
or
success.
Hetero-
1
R1
2
R1
R1
68
=
=
=
OMe, R2
R2=R3
H,R2
=
=
=
R3=H
h
COOMe, R3
MeOOi
OH
=
MeOOi
MeOOi
MeOOi
OEt
178
/
MeOOC^ -^J-..,,
COOMe
OH
MeOOC
147
COOMe
209
NHBoc
Br
156
R
157
R=N02
=
NHBoc
^A
/f
f
NHBoc
MeOOi
COOMe
227
OH
229
COOMe
COOMe
MeOOCL
^COOMe
OSiTBDP
258
p-MBS
242
248
R
250
R
=
COOMe
=
Br
OMe
OEt
A^OCOPh
-CN
CN
333
1
II THEORETISCHER TEIL
1
EINLEITUNG
1.1
Alkaloide
Der
Begriff
wirkenden
"Alkaloid"
wurde
1819
Apotheker geprägt
organischen
Eigenschaften.
Substanzen
Meissner, einem in Halle
von
und umfasste
pflanzlichen
Ursprungs
Diese Definition erwies sich
denn einerseits
macht
Aminosäuren wie
es
Lysin
andrerseits klassiert
wenig Sinn,
die damals bekannten
mit
später als zuwenig scharf,
zum
Beispiel
die basischen
oder Ornithin unter die Alkaloide
man
basischen
einzureihen,
sinnvollerweise zahlreiche nicht-basische
StickstoffVerbindungen als Alkaloide. Zudem wurden Alkaloide auch
tierischen
und
menschlichen
Mikroorganismen
Metaboliten
Geweben
produzieren,
isoliert.
die
am
Ebenso
aus
können
besten als Alkaloide
bezeichnet werden.
Die genaue Definition des
Als
praxistauglich
biogenetischen
Begriffs "Alkaloid"
hat sich eine Definition
ist nach wie
vor
herausgestellt,
umstritten.
die sich
an
Kriterien orientiert. Gemäss dieser
Einteilung entstehen
durch enzymatisch gesteuerte Decarboxylierung von Aminosäuren
zunächst die Biogenen Amine, welche auch weiter umgewandelt werden
können. Ein Beispiel ist die y-Aminobuttersäure (=GABA), die aus
Glutaminsäure entsteht. Die Alkaloide werden dann durch Kondensation
von
biogenen
Aminen mit anderen Sekundärmetaboliten
Kohlenstoffskelett setzt sich also
aus
zwei verschiedenen metabolischen
Kondensationsprodukte
quelle
bezeichnet
man
von
Teilen zusammen, die
Quellen
stammen
gebildet.
aus
Ihr
mindestens
(Abb. 1).
Sekundärmetaboliten mit NH3 als Stickstoff¬
als Pseudoalkaloide.
Glutaminsäure
GABA
Ornithin
Putrescin
Lysin
C02
-
Phenylalanin
PLP
Cadaverin
Polyketide
Phenylethylamin
Tyrosin
Tyramin
Tryptophan
Tryptamin
Histidin
Histamin
Biogene
Shikimat-Metaboliten
+
Entstehung
Morphin
Pseudoalkaloide
Amine
Form isoliert werden konnte.
schon
zu
eingesetzt.
für das
Urzeiten als
grosse
aufklärung
und
Ursprünglich
Alkaloid, welches in reiner, kristalliner
Alkaloidhaltige
Naturheilmittel
pharmakologische
Ihre
I
der Alkaloide
1805 das erste
war
NH3
Terpene/Steroide
Alkaloide
Abb. 1:
+
Pflanzen wurden
für
möglichen
Zwecke
Wirksamkeit ist denn auch der Grund
Interesse der Wissenschaft
Totalsynthese
alle
allerdings
an
Struktur¬
Isolierung,
dieser Naturstoffe.
wurden die Alkaloide nach den verschiedenen Pflanzen¬
gattungen benannt,
aus
chemische Klassifikation
denen
man
eingeführt.
sie isolierte.
So unterscheidet
Später
man
wurde die
z.B.
Pyridin-,
Chinolin-, Steroid- oder Indol-Alkaloide.
Die Indol-Alkaloide sind neben den Isochinolin-Alkaloiden die
Alkaloidgruppe,
v.a.
in den
kommen aber
nur
in
wenigen Pflanzengattungen
Apocynaceen, Loganiaceen
dieser Substanzen
grösste
und Rubiaceen.
vor,
Grundgerüst
ist, wie der Name schon sagt, das Indol. [1,2]
3
1.2
Iboga
Alkaloide
-
belgische
Mitte des neunzehnten Jahrhunderts brachten französische und
Forscher
aus
Gabun und dem
nach
pharmakologischen Wirkungen
wurde
Pflanze
Aufputschmittel gebraucht.
die
gleichzeitig
iboga. [3, 4]. Chemiker
sich auf Tabernanthe
Reindarstellung
Pflanzen.
Stammpflanze
konnten Haller und
1901
an
zu
isolieren
Dieses
den Pflanzennamen als
"Iboga"
den
Zboga-Alkoloide
-
häufigsten
[5, 6]. Später wurden
von
bekannt. Die
15
Ri
R2
R3
R4
R5
1
OMe
H
H
H
H
2
H
H
H
H
H
3
H
OMe
H
H
H
5
H
H
H
H
COOMe
Abb.2:
Iboga
Gerüst mit üblicher
einigte
Alkaloiden mit
wurde
Gerüst bezeichnet
MeO.
-
am
Grundgerüst
Monoterpen-Indolalkaloiden.
RD
Man
neue
wurde schon bald klar, dass
es
darstellte.
Bis heute sind rund 60
das
Vertreter einer Reihe
typischer
Grundgerüst
demselben
Anlehnung
ein
nur
Iboga.
als
der Inhaltsstoffe der
Dybowski
Ibogain (1),
weitere ähnliche Alkaloide isoliert, und
Ibogain (1)
und als
dieser Zeit befassten sich
Strukturaufklärung
und
vorkommende Alkaloid, das
gehören
Aphrodisiakum
Bâillon als Tabernanthe und Schumann als
Gattung:
2).
als
Im Jahre 1889 beschrieben Bâillon in Paris
und Schumann in Berlin etwa
mit der
Die Rinde und Wurzel der
Europa.
Eingeborenen
den
von
Pflanzen mit bemerkenswerten
Kongo
Nummerierung
in
(Abb.
Iboga-Alkaloide
4
1.3 Vorkommen und
Hauptlieferant
Verwendung
für Alkaloide der Familie
wissenschaftlich Tabernanthe
Er
gehört
zu
der
der Familie der
[9],
Iboga
ist der
Ibogastrauch,
iboga.
Hundsgiftgewächse,
Alkaloide kommen in der Wurzelrinde
den Wurzeln
Iboga-A\ka\oide [7, 8]
(1-2%) [10],
(ca. 6%,
den
Apocynaceae.
davon 35-85%
den Blättern und den Samen
Die
Ibogain)
vor.
Die
Früchte enthalten kaum Alkaloide und sind essbar.
Weiter findet
die
man
7£>oga-Alkaloide
verwandten Pflanzen der
tropische
und
subtropische
auch in den mit Tabernanthe
Gattung Tabernaemontana,
Arten
iboga
die etwa 120
aufweist, sowie in weiteren Gewächsen
Apocynaceae. Die
tropischen Regenwäldern in Mittelder Familie der
meisten dieser Pflanzen kommen in
und
Südamerika,
sowie in Afrika
vor
[11, 12].
Der
Ibogastrauch
und
Kongo
und
ist im
von
Unterholzpflanze,
oft
Kamerun bis
die
Flussläufen
an
tropischen
von
Afrika heimisch,
Angola.
in
sumpfigem
allem in Gabun
Es ist eine schattenliebende
Meereshöhe bis auf 1500
und
vor
Gebiet
m
ü. M.
gedeiht
finden
zu
ist.
und
Der
immergrüne, verzweigte Strauch wird bis zu 2 m hoch, bildet 10 15 cm
lange, gegenständige Lanzettblätter, kräftige, stark verzweigte Wurzeln,
-
winzige, gelbe
unter
Blüten und
orangegelbe, eiförmige
Früchte
zahlreichen volkstümlichen Namen bekannt. So kennt
dem Volksstamm der
auch als
Boccawurzel.
Mbondo,
Pandu
Bezeichnungen.
andere
Fang
Einer
psychoaktive
westafrikanischen
"Zame ye
Iboga.
und
Wunderholz
Pflanzen
Fang
("Wunderholz")
heisst
es
sind
weitere
nach entstand der
aus
oder
einem Menschen. In der
gebräuchliche
Mythologie
er
den
Pygmäen
Götter, gab
Ibogastrauch."
uns
Bitamu hoch oben in
Pygmäen
Boden fallen. Bitamu starb und Zame schnitt dem Toten
vergrub
wie viele
[14]:
einem Baum, beim Pflücken der Früchte. Er Hess den
der
ihn bei
Sese, aber
Ibogastrauch
der letzte der erschaffenden
Tages bemerkte
und Zehen ab und
man
Er ist
Elahu, Gbana, Ibogakraut, Ikuke, Mbasoka,
Legende
Mebege,
Eines
als Eboka
[13].
zu
Finger
sie im Wald. Aus ihnen entwickelte sich
der
5
Für viele westafrikanische Stämme wurden die Pflanzen
zu
den Ahnen". Im Fall der
kundigen Pygmäen
Iboga
Bitamu
Fang spricht
die Weisheit des
bewirkt eine Reise durch die Zeit. Die Pflanze wird daher in
ver¬
Bwitikult, eine Mischung
Schutzkult gegen Hexen,
sich auch im
neues
heutigen
Mitglied
aus
Ibogawurzel
zu
Koma versetzt,
gemischt
Körper
in die
mit christlichem
Glaubensgemeinschaft aufgenommen,
liegt,
nationen aus, ein
10
-
g)
Menge,
langen Jagdausflügen,
-
200
muss er
g) getrocknete
Kaffeelöffel voll
Jäger
um
im
Kongo
unbeweglich
zu
Jagd
Abb. 3: Tabernanthe
iboga
Halluzi¬
wirkt als
gelben Ibogawurzeln
auf
bleiben. Es
heisst, die
nach Löwen zwei
Tage lang
zu
[17].
rituellen Zwecken werden die
Schulmedizin verwendet.
die
psychedelische
Wurzelpulver
wach und bei Kräften
verleihe die Kraft, auf der
verharren
Welt", die
[15, 16].
Ibogawurzel
zu
erfreut
die ihn allmählich in ein tiefes
lösen Visionen und
gehäufter
Wachmacher. So kauen
Ausser
Menge (50
reist seine Seele durch die "andere
Welt der Urahnen und Götter
(6
Gedankengut,
dem schon mancher nicht mehr erwacht ist. Während
im Koma
Kleinere Dosen
treten. Der
Gabun immer noch einer grossen Beliebtheit. Wird
sich nehmen. Eine
aus
zu
altem Ahnenkult und etwas modernerem
als Teil des Initiationsritus eine grosse
sein
pflanzen¬
von
Ibogastrauch.
schiedenen Kulten dazu benutzt, mit den Ahnen in Kontakt
ein
einer "Brücke
Die Einnahme
aus
dem
zu
Iboga-AlkaXoide
auch in der
6
1.4 Medizinische
Ibogawurzeln
Anwendungen [7, 18-21]
werden in Westafrika volksmedizinisch als
Stimulans, Toni¬
kum, Aphrodisiakum, bei Nervenschwäche, gegen Fieber und Bluthoch¬
druck, gegen Zahn- und Kopfschmerzen, sowie gegen Verstopfung
eingesetzt.
Im
Kongo dienen Ibogaauszüge
tropischen Schlafkrankheit.
Ibogastrauches
gegen
In
Sri
auch
Lanka
zur
werden
Schlangenbisse eingesetzt
Behandlung
der
die
des
und
Blätter
in
Java
als
Brechmittel.
Französische Kolonialisten
Heilmittel
Syphilis
gegen
alkaloidhaltigen
priesen
In
an.
Pflanzen als
in
Äquatorialafrika
Ibo ga-Extrakte als
Südamerika werden
Contraceptivum,
als
die
Iboga-
Fungizide
und als
Desinfektionsmittel verwendet.
In
der
traditionellen
Medizin
Pflanzenteile oder deren Extrakte
Alkaloiden und anderen
werden
verwendet, also
pharmakologischen
In der modernen Medizin versucht
Inhaltsstoffe
zu
Ibogamin (2),
ergründen
dabei
man
immer
die
ganzen
ein ganzer Cocktail
an
Wirkstoffen.
die
Wirkung
der einzelnen
und anzuwenden:
wie die meisten anderen
Iboga-Alkaloide, wirkt schwach
cytotoxisch, antibakteriell, brachycardisch und blutdrucksenkend. Wie
auch Tabernanthin (3), Ibogain (1) und Ibolutein (4) hemmt es die
Cholinesterase [22].
Coronaridin
(5)
wirkt
Zentralnervensystem
Ibogain (1) zeigt
cytotoxisch, analgetisch
an
und
und wirkt als schwaches
harntreibend, regt
das
Oestrogen.
die grösste
pharmakologische Aktivität. Es wirkt
anregend, kramplösend, hungerstillend, cytotoxisch und blutdruck¬
senkend. Zudem stimuliert
Ibogain (1)
das
Zentralnervensystem.
Die
Stimulation ist nicht
Amphetamin-ähnlich. Toxische Dosen produzieren
Krämpfe, Lähmungen und führen schliesslich zum Tod durch Atem¬
stillstand bei weiter schlagendem Herzen.
Der interessanteste Effekt
Halluzinationen
stärker als die
zu
von
von
Ibogain (1)
ist sicher seine
Fähigkeit,
erzeugen. Seine
ist dabei sogar
LSD
aber dieselben
halluzinogene Wirkung
(Lysergsäurediethylamid), besitzt
7
unangenehmen "Nebenwirkungen":
mit extremen
Angstgefühlen
zinogene Wirkung liegt
24]. Ibogain (1)
Bogadin
im
und
es
können sogenannte
Verfolgungswahn
Horrortrips,
auftreten. Die hallu-
wesentlich über der stimulierenden Dosis
[23,
in Amerika als Medikament unter dem Namen
war
Handel, Ibogainhydrochlorid
unter dem
Namen Endabuse
[25]. Beide stehen heute auf der Liste verbotener Drogen. Auch in der
Schweiz steht
der
Ibogain (1) (nicht
Betäubungsmittelliste
publizierten
Heute
aber die anderen
und
auf
der
im
Iboga-Alkaloide)
Februar
1997
auf
zuletzt
Liste der verbotenen Stoffe.
glaubt
man, dass mit
geheilt werden
kann.
Ibogain (1)
Ibogain (1)
motorische Aktivität und
die Sucht nach Heroin und Kokain
soll die
Entzugserscheinungen,
Krämpfe, dämpfen
und
gleichzeitig
wie hohe
einen
Trip
bewirken, "der den Betroffenen tiefe Einsichten in die Ursachen ihrer
Sucht
ermöglicht" [26].
In Tierversuchen
an
Affen, Mäusen
Ibogain (1) Opiatsucht
das
geschieht,
Man
und deren
ist immer noch
bewiesen, dass
Entzug s symptôme mindert,
Gegenstand
zahlreicher
aber wie
Forschungsarbeiten.
weiss, dass Ibogain die Serotonin-Rezeptoren besetzt. Dies führt
LSD-ähnlichen, halluzinogenen
dass
und Ratten wurde
Ibogain (1)
Rausch. Weiter wurde aber
zum
festgestellt,
auch mit vielen anderen
aufbaut. Dies soll der Grund für die
Rezeptoren Wechselwirkungen
Wirkung als Antisuchtmittel sein [27,
28]. Die Suchttherapie mit Ibogain (1) ist sogar als klinische Lotsof
Procedure in den USA patentiert worden, ist aber noch nicht als
medizinische Methode
Von
zugelassen [29,30].
pharmakologischem
Abbauprodukt
Prozac
von
Ibogain (1).
(Fluctin) [31].
Antidepressiva
Interesse ist auch das
Es wirkt
Prozac ist eines der
und auch als
"Glückspille"
MeO
Abb. 4:
Noribogain (6)
Noribogain (6),
pharmakologisch ähnlich
am
bekannt.
ein
wie
meisten verschriebenen
8
1.5
Biogenese [32-34]
Sekundärmetaboliten werden
Grundbausteinen
Reihe
von
aufgebaut.
biogenetisch
meistens
aus
einigen wenigen
Diese dienen dann als Edukte für eine ganze
Naturstoffen. Auch die
lassen sich in zwei
Iboga-Alkaloide
spalten: in Tryptamin (7) (Indol-Teil, siehe Schema 2) und
Cio- (Coronaridin-artige) resp. C9- (Ibogamin-artige) Einheit.
eine
Bausteine
Herkunft dieser Einheit
war
lange
Die
Zeit unklar. Als Vorläufer wurden
Dihydroxyphenylalanin, Shikimisäure und Acetyl-CoA diskutiert.
Anfangs der Sechziger Jahre schlugen Wenkert [35] und Thomas [36] ein
cyclopentanoides Monoterpen als Vorstufe vor. Battersby [37] und
Arigoni [38] konnten dann als Zwischenstufe der Indolalkaloid-Biosynthese das Iridoidglykosid Loganin (14), resp. Secologanin (15) nach¬
weisen.
Loganin (14)
aus
Geraniol
und
Secologanin (15)
(9a)
bzw. Nerol
(9b),
(3i?)-Mevalonsäure (8) aufgebaut
werden
enzymatisch
zu
entstehen im
pflanzlichen Organismus
die wiederum
werden. Geraniol
aus
zwei Molekülen
(9a)
und Nerol
(10a),
10-Hydroxygeraniol
bzw.
oxidiert. Diese
Hydroxyaldehyde
lla/b, weiter in die Dialdehyde 12a/b
schlussendlich in die
Aldehyde
Richtigkeit
dieser
13/13'
10-
werden in die
Hydroxynerol (10b)
Zwischenprodukte
(9b)
und
umgewandelt (Schema 1).
Biosynthesevorstellungen
wurde
von
Die
Inouye [39]
mit
Markierungsversuchen nachgewiesen.
Der
Bicylus
Loganin (14)
gebrochen,
13' kondensiert mit einer D-Glucoseeinheit und wird
oxidiert. Zuletzt wird die
was zum
Secologanin (15)
Battersby [40, 41] zeigte,
Bindung
zwischen
C(7)
und
C(8)
führt.
dass Catharanthus
roseus
sowohl markiertes
Geraniol, als auch sämtliche nachfolgenden Zwischenprodukte bis
Secolaganin einbaut.
zum
zum
OH
H20H
H2OH
COOH
HO
CH2OH
10a: E
8
10b: Z
H2OH
\^-CHO
CHO
COOMe
COOMe
14
13'
15
)H
Glu
HO=
-O-
'OH
)H
Schema 1:
Biosynthese
von
Secologanin (14)
10
Der
zweite
Baustein, Tryptamin (7), entsteht im Organismus
(16)
Chorisminsäure
und Glutamin
Anthranilat-Synthase
Anthranilsäure (18)
zu
(17), welche
Anthranilsäure
wird
der
in
(18)
aus
mit Hilfe des
Enzyms
umgesetzt
werden.
Folge enzymatisch
zu
Indol-3-
glycerinphosphat (19) umgesetzt. Parallel dazu bildet sich aus
Pyridoxalphosphat (PLP) und Serin (20) der Michael-Akzeptor 21,
welcher nun vom Indolderivat 19 nucleophil angegriffen wird. Eine
Fragmentierung
abschliessende
Nach dessen
und
Hydrolyse
enzymatischer Decarboxylierung
liefert
Tryptophan (22).
entsteht
Tryptamin (7)
(Schema 2) [42].
COOH
(17)
Glutamin
*CT
OH
ÎOOH
Anthranilat-Synthase
Glutamat
COO"
^COOH
18
16
-C02
-HoO
2H,0
Serin
(20)
+
PLP
Tryptophan-Synthase
Decarboxylase
-COo
+
Schema 2:
Biosynthese
von
Tryptamin
D-Glycerinaldehyd-3-phosphat
11
In der
Biosynthese
Secologanin (9)
Stöckigt [44]
aber das
Enzym,
roseus
mit
monoterpenoiden Indol-Alkaloide kondensiert
Tryptamin (7)
konnten
epimere
die
der
zeigen,
dass
Vincosid
enzymatisch
(24) gebildet
Strictosidin-Synthase,
isoliert. Er
Strictosidin
zu
zeigte auch,
wurde
dass
nur
(23).
Strictosidin
wird. Das dafür
von
Zenk
[45]
Tryptophan (22)
aus
von
nicht umgesetzt werden kann. Der zweite Baustein in der
Iboga-Alkaloide
Strictosidin
muss
(23)
daher das
ist
der
Tryptamin (7)
die sich
grob
diesem
Alkaloide,
Skelett
unverändert
übernommen wird. Zu ihnen
gehören
die
S try chno s-Alkaloide. Beim
C(5) gebrochen
diesem
Typ
und eine
Typ gehören
III wird dieselbe
zwischen
C(7)
und
Typ
neue
II wird die
zwischen
Enzym
Biosynthese
der
der
meisten
der
in drei Klassen unterteilen
deren
um
zuständige
Catharanthus
lassen, basierend auf ihrem "Secologanin-Skelett". Beim Typ
sich
(23), nicht
sein.
gemeinsame Vorläufer
Monoterpen-Indol-Alkaloide
Scott [43] und
von
Coryanthe-,
Bindung
I handelt
es
Secologanin
Yohimbin- und
zwischen
C(4)
und
C(3) und C(6,ll) gebildet. Zu
die
Aspidosperma- und Hunteria-AXkaloide. Beim
Bindung gebrochen, aber die neue Bindung entsteht
C(6,ll).
Zum
Typ III gehören
die
Iboga-Alkaloide
(Abb 5).
Strictosidin
(23)
wird in einer
über Geissoschizin
(25)
in
umgewandelt (Schema 3).
28.
folgt
Es
der
Zwischenprodukt
enzymatisch gesteuerten Reaktionsfolge
Preakuammicin (26) und Stemmadenin (27)
Stemmadenin
Bindungsbruch
29. Durch eine
neue
Bindung zwischen C(7)
(30),
der einfachste Vertreter der
In Zellkulturen scheint
d.h.
es
zwar
und
(27)
isomerisiert
zwischen
C(4)
Diels-Alder-artige
C(6) gebildet,
es
zum
und
Enamin
C(5)
zum
Reaktion wird die
entsteht Catharanthin
Iboga-Alkaloide (Abb 7).
Geissoschizin
(25)
eine
Sackgasse
zu
sein,
werden
Alkaloide
ausgehend von Geissoschizin (25) keine komplexeren
gebildet. Pflanzen bauen aber sowohl markiertes Geissoschizin
(25),
wie auch Preakuammicin
(31)
in ihre
sperma- und
Biosynthesen
Iboga-Ty^s
ein
(26), Stemmadenin (27)
von
komplexeren
[46, 47].
und Tabersonin
Alkaloiden des
Aspido¬
(N
Vincadifformin
Typ
II
02Me
(Aspidospermine )
Yohimbin
Typi
ÖH
H
Strychnin
Coronaridin (5)
(Iboga)
Ci
"Q
S?
S
«
|
r
^3
4
I
"-•«à
•S
<
13
OGlu
"W ï J
of1
*OGlu
COOMe
Secologanin (9)
Strictosidin
(23)
Meooc
3-epi: Vincosid (24)
MeOOC
Preakuammicin
2)
MeOOC*
Geissoschizin
(26)
(25)
NADPH
MeOOC
Stemmadenin
H
CH2OH
MeOOC
CH2OH
CH2OH
(27)
"Diels-Alder"
COOMe
Catharanthin
Schema 3:
COOMe
(30)
Biosynthese
der
Iboga-Alkaloide
x
14
Das Enamin 29 kann aber auch
welches
weiterreagieren,
zum
Michael-artig
zum
(32),
Tabersonin
Alkaloid führt. Diese Reaktion scheint reversibel
zu
erklären, dass markiertes Tabersonin (32)
Catharanthin
(30) umgesetzt
werden kann
von
Zwischenprodukt
einem
Aspidosperma-
sein, denn
zu
31
Catharanthus
nur so
ist
roseus zu
(Schema 4) [48].
COOMe
COOMe
MeO
MeOOC
Vindolin
(33)
Schema 4:
Bildung
Scott [48]
verfolgte
Tabersonin (32)
weise
Tagen
wie Geissoschizin
die etwas
Stemmadenin
Aspidosperma(33),
bestätigte
Iboga-Alkaloide:
Tagen folgen
und
(31)
die sich bildenden Alkaloide in keimenden Catharan¬
Alkaloide. Nach 1-2
Typs,
Tabersonin
von
thus roseus-Samen und
weg der
COOMe
Die
damit die
Samen
Hypothesen
enthalten
zum
am
Anfang
tauchen die ersten Alkaloide des
(25)
und Preakuammicin
Biosynthese¬
Corynanthe-
(26) auf. Nach
3-4
komplizierteren Strychnos-Alkaloide, beispiels¬
(27).
Erst nach 5-6
Iboga-Alkaloide,
resp. Catharanthin
(30)
Tagen
entstehen die ersten
wie Tabersonin
und Coronaridin
(5).
(31)
und Vindolin
Nach 10-12
sind alle Alkaloide vorhanden, die auch in der reifen Pflanze
sind.
keine
zu
Tagen
finden
15
Iboga-Alkaloide
Eine Besonderheit der
beiden enantiomeren Versionen
derselben Pflanze. Ja,
29. Aus ihm entstehen
Blaha
zu
(30),
der
lassen sich über die absolute
während
[18]. Diese
vor
spezielle Biosynthese
späten Zeitpunkt
Hauptform
Die
Teil sogar in ein und
genauer auf das achirale
diesem
(Abb. 6). Sie
C(14) definieren.
Coronaridin
zum
kommen sogar Racemate
es
Iboga-Alkaloide zurückführen,
Catharanthin
vorkommen,
Tatsache lässt sich auf die
aussergewöhnliche
Enantiomere
ist es, dass sie in der Natur in
Zwischenprodukt
Biosynthese
beide
Konfiguration
am
(14S)-
Catharanthin ist das
von
der
vornehmlich als
(14R)-
haben zwischen 1972 und 1974
gezeigt,
Coronaridin
(5) vorliegt [18].
[49, 50]
und
Kutney [51]
dass sich die absolute
Konfiguration der einzelnen Alkaloide durch
chiroptische Messungen (Circular Dichroism, CD und Optische Rotations
Dispersion, ORD) ermitteln lässt. So zeigen natürliches Catharanthin (30)
und Coronaridin
(5)
Cotton-Effekte, aber mit entgegengesetztem
ähnliche
Vorzeichen. Wie sich später herausstellte, besitzen die beiden Alkaloide
auch entgegengesetzte Drehwerte bei üblicher
nm).
Da
man
Alkaloide
aber bis
nur
diesem
zu
Zeitpunkt
davon
in einer enantiomeren Form
dahin niemand die Mühe
gemacht,
Drehwertmessung
genügt jedoch nicht, auch
Durch die
wenn
verschiedenartige
ausging,
Iboga-Alkaloide
grösstenteils
Eine Kombination
absolute
(30)
alleine
übereinstimmend ist.
aus
72>oga-Alkaloide
der Reihe tanzen.
Drehwert, CD und ORD sollte aber die gesuchte
ist nicht
einzige Vertreter,
beibehält
vom
wurde nicht
Konfiguration aufzeigen.
Catharanthin
der
von
Iboga-
und dieser
Wellenlänge
Funktionalität einzelner
könnte der eine oder andere Drehwerte schon mal
589
hatte sich bis
zu messen
bei einer einzelnen
sie
dass die
vorkommen,
einen Drehwert
deutliche Hinweis auf eine Besonderheit der
bemerkt. Eine
Wellenlänge (Na-Linie,
nur
das einfachste
Iboga-Alkaloid,
es
ist auch
der die
Doppelbindung zwischen C(15) und C(20)
(Nummerierung siehe Abb. 2). Alle anderen Vertreter gehen
Coronaridin-Gerüst
Methoxycarbonylgruppe
Ibogamin (2).
aus.
am
Viele der
Iboga-Alkaloide
C(16), der einfachste Vertreter
verlieren die
dieser Art ist
16
COOMe
29a
COOMe
29b
COOMe
COOMe
(+)-Catharanthin (30)
(-)-Coronaridin (5)
(14S, 16R, 21R)
[a]D +29.8° (CHCIg)
(14R, 16S.21S)
[cc]D -8.5° (MeOH)
=
Abb.6:
Hypothese
von
zur
=
Biogenetischen Bildung
der zwei
antipoden
Iboga-Alkaloiden
Weitere Derivate entstehen durch Oxidationen
an
des
den Zentren
Indolringes einerseits, durch Oxidation
C(5) oder C(6) andererseits. Schlussendlich
auch
den
man
C(7)
an
C(10)
können die
und/oder
C(ll)
C(19), C(3),
Iboga-Alkaloide
den
Hydroxyindoleninen oxidiert, und anschliessend
entsprechenden Pseudoindoxylen umgelagert werden. Allerdings
am
zu
sich immer noch nicht
Pseudoindoxyle
bei den
in der Pflanze tatsächlich
gefundenen
leicht
gebildet.
zu
ist
sicher, ob diese Hydroxyindolenine, resp.
Vertretern
um
gebildet
werden oder ob
Die Oxidation
es
sich
Artefakte handelt. Diese Substanzen
werden nämlich durch Oxidation der Indolvorläufer
des
Reihen
ergibt
an
der Luft sehr
wahrscheinlich bei den Vertretern
Coronaridin-Tyjjes die 1R-Hydroxyindolenine,
Ibogamin-Types die 7^-Hydroxyindolenine [52].
bei
denen
des
17
Interessanterweise wurden bis heute mit Ausnahme
(34)
bei den Ibo ga-Alkaloiden keine
Hydroxyindolenin
zum
von
Tabernoxidin
Umlagerungsprodukte
entsprechenden
von
einem
Oxindol beobachtet.
MeQ
COOMe
Abb .6
Tabernoxidin
(34)
Eine Ausnahme bildet auch das
(±)-16-Hyroxy-<2//<9-ibogamin (36). Es ist
das bisher einzige bekannte natürliche allo-Iboga-Mkaloid und es kommt
als Racemat vor. Möglicherweise isomerisiert die achirale Zwischenstufe
29 zu 35, was in der Folge zum allo-Voogamin führt (Schema 5).
COOMe
COOMe
35
(±)-16-Hydroxyalloibogamin (36)
Schema 5:
Mögliche Biosynthese
(36)
von
R
=
COOMe
(±)-16-Hydroxy-allo-ibogamin
18
Eine andere
(36)
Hypothese
isolierte
nahm
er
Dabei soll
Da
er
in der Pflanze auch
Ngouniensin (37)
Ringschluss
a//o-Hydroxyibogamin
Ngouniensin (37) fand,
tf/Zo-Hydroxyibogarnin (36) aus diesem gebildet wird.
[53].
an, dass
stellte Massiot auf, der das
über das
zum
Aldehyd
38 oxidiert werden und der
Enamin, mit nachfolgender Reduktion erfolgen
(Schema 6).
*\\b~^
üc-^
Schema 6: Alternative Biosynthese
1.6
Zusammenstellung
von
(±)-16-Hydroxy-allo-ibogamin (36)
aller bis heute bekannten
Iboga-
Alkaloide [18, 54]
Ein Grossteil der Ibo g a- Alkaloide
bekannteste Vertreter der
(+)-Serie
liegt
in der
(-)-Form
ist Catharanthin
(30).
vor.
Der
Wie schon
erwähnt, können aber auch beide Enantiomere auftreten, z.B. (-)-
Heyneanin (39)
und
Ibogamin (2) [55].
(+)-Heyneanin (39)
Es
folgt
eine
oder aber das
Auflistung
natürlich vorkommenden Alkaloide des
(+)-Catharanthin (30)
aller bis dato bekannten,
Iboga-Tyips (Abb. 7-12).
COOMe
Abb. 7:
Racemat, z.B. (±)-
19
COOMe
COOMe
5
(-)-Coronaridin
51
40
(-)-IO-Hydroxycoronaridin
(-)-11 -Hydroxycoronaridin
(-)-3ß-Hydroxyethylcoronaridin
(-)-3R-Methoxycoronaridin
(-)-3,19=l-Oxidocoronaridin
(-)-5-Oxocoronaridin
(-)-6-Oxocoronaridin
(-)-5-Hydroxy-6-oxocoronaridin
(-)-3-(2-Oxopropyl)-coronaridin
(-)-(1 SR)-18,19-Dihydroxycoronaridin
(-)-5,6-Dehydrocoronaridin
52
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
55
(-)-Voacangin
53
54
(-)-Eglandin
(-)-IO-Methoxyeglandin
(-)-IO-Methoxyeglandin N-oxid
(-)-Ethoxyeglandin
((-)-3-Ethoxycoronaridin)
COOMe
COOMe
(-)-Eglandulosin
(3-Oxocoronaridin)
59
56
57
58
(-)-Voacangin-3-carbonitril
(-)-3,6-Oxidovoacangin
(-)-(3R)-Methoxyvoacangin
(-)-19-Hydroxy-3-oxocoronaridin
60
MeO
MeO
COOMe
COOMe
61
(-)-Conopharyngin
62
(-)-3-Hydroxyconopharyngin
(-)-3-Oxoconopharyngin
(-)-19-Hydroxyconopharyngin
63
64
Abb. 8:
Iboga-Alkaloide
Isovoacangin
65
vom
Coronaridin
-
Typ
20
COOMe
COOMe
70
39
(-)-Heyneanin
39
69
(+)-Heyneanin
(-)-10-Hydroxyheyneanin
(-)-11 -Hydroxyheyneanin
(-)-(19R)-Epiheyneanin
(-)-3-Oxo-19-epiheyneanin
39
(±)-19-Heyneanin
66
67
68
OH
(-)-Heyneatin
MeO
COOMe
71
(-)-Voacristin
72
(-)-3-Oxovoacristin
(-)-(19R)-Epivoacristin
73
__....
75
..
COOMe
74
(-)-lsovoacristin
COOMe
(-)-Voacryptin
Abb. 9:
Iboga-Alkaloide
vom
19-Hydroxy-Coronaridin
-
Typ
21
2
(-)-lbogamin
2
(±)-lbogamin
76
77
(-)-lbogain
1
(-)-20-Epiibogamin
(-)-19R-Hydroxyibogamin
MeO
MeO
3
79
80
78
(-)-Tabemanthin
(-)-lbogalin
(-)-Albifloranin
(-)-lboxygain
Abb. 10:
Iboga-Alkaloide
81
vom
Ibogamin
-
Typ
(-)-19-Epi-iboxygain
22
COOMe
82
(-)-lbogaminhydroxyindolenin
(-)-Coronaridinhydroxyindolenin
83
COOMe
84
(-)-lbogainhydroxyindolenin
85
Heyneaninhydroxyindolenin
COOMe
86
Iboxygainhydroxyindolenin
87
R
=
H
88
R
=
OH
(-)-Voacanginhydroxyindolenin
(-)-Voacristinhydroxyindolenin
MeC
MeO
COOMe
89
(-)-Obovamin
Abb. 11:
Hydroxyindoleninderivate
COOMe
90
der
(-)-Conopharynginhydroxyindolenin
Iboga-Alkaloide
23
4
(-)-lbogaminpseudoindoxyl
(Desmethoxyibolutein)
91
(-)-lbolutein
(Ibogainpseudoindoxyl)
92
19R-Hydroxyibogaminpseudoindoxyl
93
(-)-Coronaridinpseudoindoxyl
(-)-Voalutein
(Voacanginpseudoindoxyl)
94
COOMe
95
96
(-)-Voacristinpseudoindoxyl
97
Abb. 12:
(-)-Conopharynginpseudoindoxyl
(+)-Rosamin
Pseudoindoxylderivate
der
Iboga-Alkaloide
24
1.7
Bisherige synthetische
Seit Mitte der
Alkaloiden
sechziger Jahre
publiziert,
u.a.
Auffallend ist aber, dass
Arbeiten
wurden
einige Totalsynthesen
auch über einen biomimetisehen
nur
jeweils
Iboga-
von
Zugang.
die einfachsten, nicht-oxidierten
Species synthetisiert wurden. Die Total Synthesen beschränken sich auf
Ibogamin (2), 20-Epiibogamin (76), Ibogain (1), Epiibogain (98),
Catharanthin
(30),
Allo-catharanthin
(99) und Coronaridin (5).
Ausnahmen wurde dabei immer das Racemat erhalten,
und Allo-catharanthin
(99)
Eine Übersicht über die
Auflistung
der
kommen in der Natur
bisherigen
zahlreichen
vorkommenden Derivaten, wie
u.a. wurde dabei verzichtet.
Arbeiten
Synthesen
von
Epiibogain (98)
überhaupt
zeigt
in
Mit zwei
nicht
vor.
Tabelle 1. Auf die
der
Natur
nicht
Desethylibogamin, Desethylcatharanthm
25
Tabelle 1:
Bisherige Synthesen
von
Iboga-Alkaloiden
Jahr
Alkaloid
Autoren
Literatur
1965
(±)-Ibogamin (2)
Büchi et al.
[56]
Büchi et al.
[57]
Sallay
[58]
[59, 60]
[61]
[59]
[62]
[61]
[63]
[64, 65]
[66-68]
1966
1967
1968
(±)-20-Epiibogamin (76)
(±)-Ibogain (1)
(±)-20-Epiibogain (98)
(±)-Ibogamin (2)
(±)-Ibogamin (2)
et
Nagata
al.
et al.
Hirai et al.
(±)-20-Epiibogamin (76)
Nagata
et al.
Ban et al.
1969
1970
(±)-Coronaridin (5)
(±)-Ibogamin (2)
(±)-20-Epiibogamin (76)
(±)-Ibogamin (2)
(±)-Coronaridin (5)
(±)-Catharanthin (30)
Hirai et al.
Ikezaki
et al.
Rosenmund et al.
Kutney
et al.
Büchi et al.
1975
(±)-Ibogamin (2)
(±)-Ibogain (1)
1979
(±)-20-Epiibogamin (76)
(±)-Ibogamin (2)
(+)-Ibogamin (2)
(-)-Ibogamin (2)
(±)-Catharanthin (30)
1985
(±)-Ibogamin (2)
1978
Rosenmund et al.
[69]
[65]
Trost et al.
[70]
Trost et al.
[71]
Huffmann
et al.
Kuehne et al.
Imanishi et al.
1986
1990
1991
1992
1996
[72]
[73]
[74,75]
[76,77]
(±)-Catharanthin (30)
(±)-Catharanthin (30)
(+)-Catharanthin (30)
(±)-Allo-catharanthin (99)
(±)-Ibogamin (2)
(±)-Ibogamin (2)
(±)-Coronaridin (5)
Raucher et al.
Kuehne etal.
[81]
[82]
(±)-Ibogamin (2)
Grieco et al.
[83]
(±)-20-Epiibogamin (76)
Kuehne et al.
Szàntay
etal.
Herdeis et al.
[78]
[79, 80]
26
Die erste
[56].
Totalsynthese
Er erhielt
eines
Iboga-Alkaloides gelang
Büchi schon 1965
Schluss seiner
13-stufigen Synthese ausgehend von
Nicotinamid (100) (±)-Ibogamin (2) und (±)-20-Epiibogamin (76) als
am
Epimerengemisch,
welches
sich
chromatographisch trennen liess.
Schlüsselschritte waren die Diels-Alder Reaktion des Dihydropyridins
101 mit Methylvinylketon und die Umlagerung von 102 zum
Isochinuclidin-Skelett. Auf dem
gleichen Weg synthetisierte
Büchi [57]
(±)-Ibogain (1) und (±)-20-Epiibogain (98), ein paar Jahre später
(±)-Catharanthin (30) [69]. Ein Vorteil dieser Synthese sind die
auch
auch
einfachen
S allay
Ausgangsmaterialien (Schema 7).
[58] stellte in seiner Synthese
Beckmann-Umlagerung her.
aufgebaut. Zuletzt entsteht
der
Synthese.
um
Diese
Büchi. Zudem
Synthese
ergibt
zuerst den
7-Ring
durch eine
Erst dann wird das Isochinuclidin-Skelett
ist
Indolring
einige
durch eine Fischer-Indol-
Schritte
länger
als
diejenige
von
die
7^'sc/zer-Indol-Syntheses vielfach keine hohen
Ausbeuten (keine näheren Angaben in der Publikation). Auch hier fällt
Ibogamin (2) racemisch an (Schema 8).
1968 stellten die
Hirai
[59-61]
Gruppen
ihre
von
Ban und Ikezaki [62,
Iboga-Synthesen fertig.
63] sowie Nagata und
Ban's
Synthese ergab ausgehend
von einem Cyano-Dihydropyridinderivat (±)-Ibogamin (2) und (±)-20Epi-ibogamin (76). Schon in den ersten drei Schritten fallen
unbrauchbare
zum
Zwischenprodukte
Zwischenprodukt
an, ebenso bei der
103. Diese müssen
werden. Auch die stereoisomeren
verwendete
einigermassen
und
Hirai's
getrennt
F/sc/zer-Indol-Synthese.
preiswerte Reagentien,
hoch (Schema 9).
Schlüsselschritt
ungesättigten primären
104 mussten
einfache und
Ausbeuten sind aber nicht sehr
Nagata
chromatographisch abgetrennt
Desindolprodukte
werden. Den Schluss bildet wieder eine
Z/eg/er-Kondensation
war
die
Ban
seine
Oxidation eines 6,8-
Amins mit anschliessendem
Ringschluss
zu
Aziridin 105. Dazu kann Bleitetraacetat oder Af-Chlorsuccinimid benutzt
werden.
Durch
die
Acylierung des Aziridins 105 wird die
Dreiringbindung geöffnet und das benötigte Isochinuclidin-Gerüst
entsteht.
Den
beiden
Japanern gelang es als ersten, die
Methoxycarbonylgruppe am C(16) via Cyanid einzuführen. Nachfolgende
basische Verkochung ergab racemisches Coronaridin (5) (Schema 10).
27
b,
c
MeO
d
/r~vi
R
=
H
R
=
OMe
(±)-lbogamin (2), (±)-Epiibogamin (76)
(±)-lbogain (1), (±)-Epiibogain (98)
a) Methylvinylketon, CHCl3, RF b) NaBH4, MeOH c) NaOCI, KOH, MeOH d) H2S04,
f) TsOH, HOAc, RF g) LiAIH4, THF h) DCC, DMSO
Ac20; H2, Pd e) TEA, CH2Cfe
k) NHgNhfe, KOH
i) NaOCH3, MeOH j) Zn/HOAc
Schema 7:
Synthese
(76)
von
(±)-Ibogamin (2)
nach Büchi
[56, 57]
und
(±)-20-Epi-ibogamin
28
(±)-lbogamin (2)
a) TsCI, Pyridin, RF b) m-CPBS, CH2CI2 c) UAIH4
d) Sarett-Oxidation e) Wittig
f) B2H6, dann H202, KOH g) LiAIH4 h) CBZCI, Base i) TsCI, Pyridin j) HBr-AcOH
k) Isoamylalkohol, RF
I) Fischer-lndol-Synthese
Schema 8:
Synthese
von
(±)-Ibogamin (2)
nach
Sallay [58]
29
CN
CN
+
'N
|
-
r
Br
(CH2)3CN
(CH2)3CN
NC(H2C)3^N
NC(H2C)3^N^1
A
NC,
CN
d,
e
NC(H2C)3^N^
NC(H2C)3^./
CN
/—^ NA
U. k
104
COOMe
b) Acrylonitril
a) NaBH4, Na2C03, H20
f) HCl, RF g) CH 2N2,
e) AcOH
AIHgx j) NH2NH2,
Schema 9:
KOH
Synthese
(76)
NC
k)
von
Ether
c) H
2,
Pt, EE
d) N-Methylanilinolithium
h) H0(CH2)20H, H+
i) Methylsulfinylcarbanion,
HCl, RF
(±)-Ibogamin (2)
nach Ban und Ikezaki
und
[62, 63]
(±)-20-Epi-ibogamin
30
MeOOC
(±)-Coronaridin (5)
d) Ac20,
c) KOH, MeOH
b) ß-lndolyl-essigsäureanhydrid
a) Pb(OAc)4, Benzol
RF
AIH
A
-70°C
DMSO
i) KOH,
h) AIH3, -70°C
g) KCN, CH3CN,
e) p-TsOH,
f)
3,
Ether
160°C
j) CH^a
Ethylenglycol,
Schema 10:
Synthese
nach
von
Nagata
(±)-Ibogamin (2)
und Hirai
[59-61]
und
(±)-Coronaridin (5)
31
Kutney's [51, 66-68]
derivats,
Grund-Idee
welches
durch
er
die
war
Cyclisierung
Reduktion
eines Cleavamin-
eines
quarternären
Ammoniumsalzes erhielt. Cleavamin 106 ist ein naher Verwandter der
7&<9g<2-Alkaloide
diskutiert.
und wurde sogar als deren Vorstufe in der
Dihydrocleavamin (108)
kann direkt
zum
Biosynthese
(±)-Ibogamin (2)
umgesetzt oder durch
Einführung der Carbomethoxygruppe
Cyanid 109 zum (±)-Coronaridin (5) umgewandelt
Dihydrocleavamin (108) ist aus Tryptamin (7) und Diester
Schritten
erhältlich, bis
zum
Coronaridin
(5) sind
über das
werden.
107 in 7
nochmals 6 Stufen
es
(Schemall).
Mit Rosenmund's [64, 65]
Synthese
ist
es
möglich, Ibogamin (2)
oder
Epiibogamin (76) stereoselektiv zu erhalten, also ohne chromato¬
graphische Trennung am Schluss der Synthese. Trotzdem wurden auch
hier
nur
die Racemate
hergestellt. Ausgangspunkt
Diketon 110, welches in 5 Stufen
Acrylsäureethylester (112)
1978/79
versuchte
sich
Synthese
ist das
Malonsäurediethylester (111)
wird (Schema 12).
aus
erhalten
Trost
der
[70, 71]
äusserst
erfolgreich
und
an
der
Ibogamin-Synthese. Er erreichte in wenigen Stufen nicht nur das (±)Ibogamin (2), sondern konnte ein 80:20 Gemisch des (-i-)-Isomeren oder
des
(-)-Isomeren produzieren, je nachdem,
einsetzte. In einem ersten Versuch
(113)
und Acrolein
(114)
koppelte
er
er
l-Acetoxy-l,3-hexadien
in einer Bortrifluorid-Etherat
Diels-Alder-Reaktion. Es bildet sich dabei
Regio-
welches Startmaterial
das
nur
und Stereoisomer 115. Beendet wurde die
katalysierten
eine, erwünschte
Synthese
durch zwei
Palladium-katalysierte Cyclisierungen. Ausgehend von (E,E)-l-(S-TPhenyl-2'-methoxyacetoxy)-l,3-hexadien (116) erhielt Trost (+)Ibogamin (2) in 15% Gesamtausbeute. Das natürliche (-)-Ibogamin (2)
lässt sich durch das i?-Hexadien 117 auf
13).
Damit ist
es
Iboga-Alkaloid
abwandelte und
zu
Trost als Erstem
zu
synthetisieren.
weiterführte, gelang
produzieren (Schema 14).
eleganteste.
gleiche Weise herstellen (Schema
gelungen,
Indem
es
Trosfs
ein enantiomerenreines
er
diese
ihm auch
Strategie
Synthese
leicht
(±)-Catharanthin (30)
ist sicher die
bislang
32
OBz
MeOr^Ö
(±)-Coronaridin (5)
a)HCI,
Pyridin
I) KOH
A
b)LiAIH4,THF c)Hg(OAc)2 d) NABH4, MeOH
g) LiAIH4,THF h) Na, NH3,-78°C i) (CH3)3COCI
m) CH2N2, Ether n) Hg(OAc) 2, HOAc, A
Schema 11:
Synthese
nach
von
(±)-Ibogamin (2)
Kutney [51, 66-68]
und
e) H2, Pd f) Mesylchlorid,
j) NaOAc, HOAc k) KCN
(±)-Coronaridin (5)
33
C02Et
C02B
d,e
H
f, g, h
R
R
=
H
R
=
OMe
(±)-lbogamin (2)
(±)-lbogain (1)
a) H2/Pd Ni b) NaOAc, Hydroxy lamin-hydrochlorid, MeOH c) Raney-Ni, 80 at.,
60°C
d) 200°C e) LiAIH4, THF f) Bromessigsäureethylester, Ethyldicyclohexylamin, CHCI3 g) KOH, EtOH h) 85% Polyphosphorsäure, 60°C i) UAIH4,
THF
Schema 12:
Synthese
von
(±)-Ibogamin (2)
Rosenmund [64, 65]
und
(±)-Ibogain (1)
nach
34
""«H
114
115
113
R
=
116
R
=
117
R
=
CH3
(R)-CH(OMe)Ph
(S)-CH(OMe)Ph
b,
c
(+)-lbogamin (2)
a)
5 mol %
BF3Et20,
-30 bis
-10°C, Toluol
d) 5 mol % (Ph3P)4Pd, TEA, CH3CN
Schema 13:
Synthese
von
b) Tryptamin, Toluol, MgS04
c) NaBH4, MeOH
e) (CH3CN)2PdCl2, AgBF4, TEA, CH3CN
(+)-Ibogamin (2)
nach Trost [70, 71]
f) NaBH4, MeOH
35
^O
(H3C)3C^
,OCOC(CH3)3
OCOC(CH3)3
COOMe
(±)-Catharanthin (30)
-30 bis
-10°C, Toluol
a)
5 mol %
BF3 Et20,
d)
5 mol %
(Ph3P)4Pd, TEA, CH3CN
MeOH
g) CH3Li, Ether
j) (CH3)3COCI, CCI4
Schema 14:
k)
Synthese
b) Tryptamin, Toluol, MgS04
c) NaBH4, MeOH
e) (CH3CN)2PdCl2, AgBF4, TEA, CH3CN
h) C5H5NSO3, DMSO, TEA
f) NaBH4,
i) EtMgBr, THF-Ether
KCN, DMF
von
(±)-Catharanthin (30)
nach Trost
[70, 71]
36
und Kuehne
Huffmann [72]
Weise
gleiche
Tryptamin verknüpft.
Huffmann ging
Carboxylat
Im
gleichen
118
aus
es
führte.
Er
von
Haupt-
Er
Zwischenprodukt
Das
Ethyl-
und erreichte das
aus
benötigte
Kuehne
neue
Methode das Iso¬
l,6-Dihydro-3(2H)-pyridinon
127 wurde in zehn Stufen
29 der
Synthesestrategie,
den
in
Biosynthese,
zu
finden,
wurde
einen
Jahren,
was
zum
ihm auch
ähnlich dem
welches spontan eine Diels-Alderzum
Tabersonin
(31),
und nahen Verwandten der
Alkaloide. Liess Kuehne die Diels-Alder Reaktion
gebildet,
(±)-
denselben
die ihn 1985
Dehydrosecooün-Derivat 128,
Aspidospermin-Gmpipe
Oxocleavamin 130
unter
folgenden
Ibog a -Gerüst
Diese führt aber direkt
laufen,
ergab
126
zum
(±)-Epiibogamin (76) (Schema 16).
zum
das
127, leider, als Nebenprodukt im
Hauptprodukt
versuchte
Zugang
Cyclisierung eingeht.
Bedingungen
beim
und Reduktion
Cyclisierung
Lactam 121
aus
und
nicht bei der einen
synthetisierte
Alkaloid der
123, als
Tosylat
[74, 75] eine
Ester 124 ist
Isochinuclidin
biomimetischen
gelang.
(1.2:1) ergab
via intramolekularer Michael-Addition aufzubauen.
das unnatürliche
Kuehne beliess
und mit
(Schema 15).
Ibogamin (2) umgesetzt.
Bedingungen
(120),
Ibogamin (2).
126 als
ergab
Verhältnis 3:1.
Erfolg
122
auf
Stufen erreichbar [84]. Die intramolekulare Michael-
einigen
Addition
das
selektiv
Jahr fand Imanishi
a,ß-ungesättigte
in
Synthesen
epoxidiert
119/120 in 4 Stufen. Ebensoviele Stufen
Aldehyd
(125)
Isomerengemisch
in seinem Versuch
chinuclidin-System
Der
wurde
(119),
im Verhältnis 3:1. Nach
resultierte racemisches
vom
Das
Reaktionsschritt
Epimerengemisch
in ihren
c/s-5-Ethylcyclohex-3-en-l-carboxylat
vor:
mit dem trans-Isomer
verunreinigt
nächsten
[73] gingen 1985
jedoch
Catharanthin-Derivat
welche sich beide in
einem
Iboga-
unter basischen
129
und 15-
(±)-Catharanthin (30)
umwandeln Hessen. Interessanterweise erwies sich das Produkteverhältnis
dieser Diels-Alder-Reaktion als nicht
reproduzierbar (Schema 17) [78].
37
HO
Ç02Et
COO Et
"C02Et
COO Et
118
I,
m, n
Ç02Me
Ç02Me
a-d
R2
121
R1
R1
=
Et, R2
=
H, R2
=
=
H
119
Et
120
123
(+)-Ibogamin (2)
a)EtMgl, THF, N2, Cul, Me2S,-30°C
d) MeCOCI, MeOH
Pyridin
i) AICI3,
I) KCN, DMSO,
Schema 15:
A
e) m-CPBA
PhMe, 100°C
und Kuehne
f) Tryptamin, EtOH,
j)LiAIH4,
m) Ba(OH)2, H20,
Synthese
von
[73]
b) MeCOCI, MeOH
A
THF
A
N
2,
150°C
h) TsCI,
k) CH2=CHPPh3+Br-, NaH, THF
n) BF3, MeOH,
(±)-Ibogamin (2)
c) NaOMe, MeOH, N2, A
g)
nach
A
Huffmann [72]
38
CBZ^J
C02Et
3:1
127
b, c, d
CBZ-l/[
OTs
(±)-lbogamin (2)
a) K2C03, EtOH, RF
b) Trimethylorthoformiat, p-TSOH, MeOH c) LiAIH4, Ether d)
Methansulfonylchlorid, TEA, Benzol e) Nal, Zn, DME f) HCl, Aceton
g) H2, Pd/C, MeOH h) Indolylacetyl chlorid, CH2CI2 i) Methylorthoformat, p-TsOH,
MeOH, RF
Schema 16:
j) p-TsOH,
Synthese
Benzol
von
k) AICI3, UAIH4, THF
(±)-Ibogamin (2)
(76) nach Imanishi [74, 75]
und
(±)-20-Epiibogamin
39
OSiR3
MeO^^O
Mofi'
MeO"
(±)-Catharanthin (30)
(A)
(B)
^^n
^O
R
=
Me
R
=
CH2Ph
a) Diels-Alder, RT b) Bu4NF, Benzol, -78°C c) PhCH2SH, BF3, AcOH
MeOH
e) P2S5, Toluol f) Mel, Benzol g) Diisopropylamin, MeOH
Schema 17:
Synthese
von
(±)-Catharanthin (30)
nach Kuehne
d) Raney Ni,
[78]
40
Weiter
synthetisierte
sechs Stufen
Kuehne das
Methylacrylat
tetracyclische Zwischenprodukt
133 in
und
N-But-l'-enyl-pyrrolidin (132) (42%
Ausbeute) [82]. Der Tetracyclus 133 wurde vollständig stereoselektiv
gebildet, wahrscheinlich weil das kurzlebige, mehrheitlich in der .E-Form
vorliegende Enamin-Zwischenprodukt 131 unter Retention cyclisiert.
(±)-Coronaridin (5) und (±)-Ibogamin (2) sind in wenigen Stufen
erreichbar.
aus
133 ist nicht
Tetracyclus
Iboga-Alkaloide,
sondern auch für
(135), Vinamidin (136)
grosse
Iboxyphyllin (134), Ibophyllidin
und Vinblastin
Alkaloide. Die letzteren zwei
das Aus gang sprodukt für die
nur
gehören
(137), alles Monoterpen-Indol
zu
den Bisindolen und
Alkaloides
Synthese
eines
enantiomerenreinen, natürlichen Iboga-
gelang Szântay [79, 80].
Das Isochinuclidin-Gerüst 139
entstand durch eine Diels-Alder Reaktion zwischen
2-Chloracrylolylchlorid. Szântay
weinsäure
um
und konnte
Kopplung
mit
Indol-3-acetylchlorid
Cyclisierung
Die
erhielt
Ergebnisse
er
so
seiner
erste
Ergebnisse
den letzten paar Stufen
synthesis
our
her. Zwei Jahre
seiner
corresponding
Raucher hielt
es
produzierte
zu
dieser
Synthese.
our
reaction
mentioning
of the
Y. So
Syntheseer
das
Sie unterscheidet sich
nur
published
in 1987
sequence and
strategy
that fact.
they
(±)in
Dieser bemerkte dazu in
They reproduced
deethyl-compound X,
ethyl-derivative
induzierten
später publizierte Raucher
of racemic catharanthine
in 1983 without
extend it to the
19).
photochemisch
(+)-Catharanthin (30).
von
photocyclization
138
Dibenzoyl-D-
schon 1983 [79]. Damals stellte
Raucher et al. followed
published
mit
und einer
Szântay[ s Synthese.
nächsten Veröffentlichung folgendes: [80]
"In their
und
setzte 140
vorausgehenden Studien
20-Desethylcatharanthin (141)
[76, 77]
Dihydropyridin
die beiden Enantiomeren trennen. Nach der
das natürliche
Strategie publizierte Szântay
seiner
eine
Antitumor-Wirkung (Schema 18).
Die zweite
und
zeigen
but failed to
transformed it to the
thioamide..."
allerdings
nicht für
somit
das racemische Catharanthin
nur
nötig,
die Enantiomeren
zu
trennen
(30) (Schema
41
Eine weitere Variation des Themas brachte Herdeis
Alder--Addition
Organocuprat.
erhält
man
gefolgt
ab.
von
folgte
Führt
man
statt einer
des
Ethylrestes (C(18), C(19))
Ethyl-
nur
eine
via
Methylgruppe ein,
(±)-Noribogamin (142). Einführung des Indolteils,
Cyclisierung und Reduktion schliessen die Reaktionssequenz
Ausbeute erhalten
wurde in
Synthese
meisten Chemikern
Vielmehr
14%, (±)-Noribogamin (142) in 22%
(Schema 20).
befasste sich einmal mehr mit
(±)-20-Epiibogamin (76).
auf.
Einführung
das
(±)-Ibogamin (2)
Die neuste
die
[81] ein: Seiner Diels-
vor
Grieco
ihm,
knüpft
[83] baute aber, im Gegensatz
nicht das
er
(±)-Ibogamin (2)
zuerst
Isochinuclidin-System
die
Bindung
zu
und
den
als Erstes
C(2)-C(17)
zum
Zwischenprodukt 143, baut dann den sieben C-Atome umfassenden
Hydroazepinring 145 auf und schlägt erst am Schluss die Brücke zum
Ibogamin.
Interessant ist die Oxidaton
Gegenwart
des
nur
wenig
Martin Periodan
146
die
in
üblichen
komplexe Produktgemische ergaben,
des erwünschten 144, versuchte Grieco die Methode nach
Saigo-Mukaiyama [85]
Species
Zwischenprodukt 144,
ungeschützten Indolringes. Nachdem
Standardoxidationsmethoden höchst
mit
zum
ebenso
erfolglos
wie die Oxidation mit dem Dess-
[86]. Aber die Oxidation mit der hypervalenten Iod-
gelang
schliesslich: Grieco erhielt
20-Epiibogamin (76)
im Verhältnis 1
zu
2.4
(±)-Ibogamin (2)
(Schema 21).
und
(±)-
42
)-Coronaridin (5)
—»~(±)-lbogamin (2)
Me02C
a) MeOH, RT;
f) HCl, MeOH
Schema 18:
b) BzBr; THF, A c) TEA, MeOH, A d) NaBH
g) 5 Tage Vacuum h) NH2NH2, EtOH
Synthese
von
nach Kuehne
(±)-Coronaridin (5)
[82].
4,
und
AcOH, 90°C
e) H2, Pd/C
(±)-Ibogamin (2)
43
Bn02c^N/
a,
b,
c
138
(+)-Catharanthin (30)
a) CICOOBz, Benzol, RF
MeCN
DMF
b) Br2, CH2CI2, 0°C
d) CH2=C(CI)COCI, MeOH
g) hv, SnBu3CI, NaBH4,
MeOgC^,/
COOMe
i, j, k, I,
c) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan,
e) AcOH, HBr
MeOH
f) lndol-3-acetylchlorid, TEA,
h) BF3Et20, NaBH4, THF
m
Et
(±)-Catharanthin (30)
i) TMSI, CH2CI2, RT j) Bis(trimethylsilyl)acetamid, lndol-3-acetylchlorid, CH2CI2, 0°C
k) Lawesson-Reagenz, DME, 65°C I) hv, CH3CN, NaHC03, H20
m) Et3OBF4,
CH2CI2, NaBH4, MeOH
Schema 19:
Synthese
(±)-
und
(+)-Catharanthin (30) nach Szântay
[79, 80] und Raucher [76,77]
von
44
BzO.
S02Ph
S02Ph
I
Bz
Ph02S'
MeO
c,
d,
e
S02Ph
OMe
OMe
a) Cu(l)BrMe2S, EtLi, Ether
LiAIH4, THF
R
=
Et
R
=
Me
b) PhS02(CH3)CHLi,
e) H2, Pd/C, MeOH
THF
(±)-lbogamin (2)
(±)-Noribogamin (142)
c) NaHgx, MeOH
d)
f) 3-lndolylessigsaure,
Ethyl-3-(3-dimethylamipropyl)-carbodiimid, CH2CI2
g) p-TSS,
Benzol
h) LiAIH
THF
Schema 20:
Synthese
(142)
von
(±)-Ibogamin (2)
nach Herdeis
[81]
und
(±)-Noribogamin
4,
45
143
C02Me
144
C02Me
(±)-lbogamin (2)
(±)-Epiibogamin (76)
C02Me
(12.4)
146
a) EtMgBr, Ether
b) CH2N2, Ether
c) Luche -Reduktion- CeCI3, NaBH4, MeOH
Ether, 48h, N'-carbobenzyloxytryptamin,
RT
g)Pd, H2,THF-EtOH
Schema 21:
Synthese
(76)
H+
h) 220°C, 2h
von
H202,
e) B^He,
i) LiAIH4, THF, 70°C, 6h
THF, dann
(±)-Ibogamin (2)
nach Grieco
[83]
und
NaOH
d) L1CIO4,
f) 146, CH2CI2,
(±)-20-Epiibogamin
46
2 ZIELSETZUNG UND RETROSYNTHESE
Zielsetzung
2.1
Viele der bis heute bekannten rund 60
Syntheseweg,
Ein einfacher
biologische Wirkungen.
Grundgerüst
7£>og<z-Alkaloide
haben interessante
mit dem
synthetisieren kann,
und damit alle Derivate leicht
das
man
wäre
deshalb sehr nützlich.
H oder COOMe
Abb. 13:
Iboga-Indol-Grundgerüst: Kann
an
den
Stellungen 3, 5, 6,10,
11, 18 und 19 oxidiert sein.
Grundgerüst
Das
ist
bekannt
und
oxidierten Derivate sind jedoch im Labor noch nie
Ziel dieser Dissertation
dem
man
je
war
die
Entwicklung
nach Wahl der Edukte
am
hergestellt
eines
möglichst
Konfiguration
kann. Zusätzlich soll die
synthetisiert.
schon
wurde
Die
worden.
Syntheseweges,
bei
alle Derivate herstellen
Zentrum
C(19) kontrolliert
werden.
2.2
Bei
1.
Retrosynthetische Analyse
unserer
Retrosynthese
Da die
Biosynthese
produkt führt,
sollten
des
folgende
Punkte beachtet werden:
Äoga-Skelettes
über ein achirales Zwischen¬
sind in der Natur Vertreter
von
beiden enantiomeren
47
Serien bekannt. Sie sollten daher auch beide
synthetisch hergestellt
werden können.
2.
In der Natur kommen beide
den selektiven
3.
Zugang
zu
C(19)-Epimere vor. Die Synthese
beiden Epimeren gewähren.
Die Oxidationsstufen im aromatischen
Ring
und
an
barten Zentren sind variabel und wahrscheinlich
biologische Aktivität.
schwierig
4.
zu
Eine Oxidation
am
den benach¬
wichtig
Schluss der
Oxidationsstufen sollten über die
entsprechend
substituierten aromatischen Vorläufers
Synthese
Einführung
Die stereochemische Relation zwischen den Zentren
C(21)
für die
wäre
kontrollieren und daher nicht sinnvoll. Die
gewünschten
und
sollte
ist invariabel. Diese
Beziehung
muss
eines
erfolgen.
C(16), C(20)
im Voraus kon¬
trolliert werden können.
Biogenetisch
werden
(15) aufgebaut.
Iboga-Alkaloide
Es ist
aus
naheliegend
Tryptamin (7)
diesen
Weg
und
Secologanin
auch im Labor
verfolgen (Abb. 14).
V
+
Abb. 14: Retro synthetische
Trennung
des
Ibogaskelettes
und einen Isochinuclidin-Teil
in einen Indol-
zu
48
Das Isochinuclidin-Gerüst wurde in
bisherigen Synthesen
oft mittels einer
Diels-Alder-Reaktion konstruiert, eine Methode, mit der 2
gleichzeitig geknüpft
Bindungen
festgelegt werden.
und damit mehrere Stereozentren
Eine in diesem Fall erstrebenswertere Methode ist die
Cycloaddition
lassen sich nicht
sondern
es
1,3-dipolare
Nitron-Olefin-Cyclisierung. Mit ihr
Konfiguration von drei Zentren festlegen,
oder intramolekulare
nur
die
wird auch ein Sauerstoff substituent
an
C(19) eingeführt,
womit Punkte 2 und 4 erfüllt werden. Je nachdem ob die
eis oder trans
konfiguriert ist,
erhält
man
Doppelbindung
nämlich das 19R- oder 19S-
Epimere (Abb. 15)
MeOO
MeOO
147
COOMe
COOMe
148
intramol. Nitron-Olefin
Cyclisierung
v
MeOO
MeOO
COOMe
Abb. 15:
COOMe
15°
1,3-Dipolare Cycloaddition
Bleibt noch Punkt 1: Die beiden Nitrone 149 und 150
Racemate
womit
Eine
erzeugt und
jeweils
müssen im Lauf der
werden als
Synthese getrennt werden,
beide Enantiomere erhältlich sind.
mögliche Synthese
Oxidation der
der Nitrone 149/150 besteht in der zweifachen
Piperidinderivate
Malonsäureestern 154 und 155
151 und
zugänglich
152, die wiederum
sein sollten.
aus
den
49
Vorstellbar wäre auch eine
nucleophile Öffnung
Analoge Dreiring-Öffnungen sind
Ringspannung
abgebaut wird,
Variante auch
war
gangbar
ist. Der
Malonester 154/155 herstellen
Vierring
wegen
153 lässt sich ebenfalls
MeOO
<~!l
I
(E)
*
COOMe
149
150
COOMe
Oxidation
V
OTMS
MeOOq
MeOOQ
*
MeOOC
MeOOC.
MeOOC^
MeOOC -^
C®t(
CHO
\=
153
152
151
OOMe
MeOO
OOMe
MeOO
oder
154
Schema 22:
Retrosynthese
der
wenig genutzte
(Schema 22).
MeOO
153.
Vierring auch Ringspannung
erwarten, dass diese bisher
zu
Vierringes
bieten
und
bekannt
keine Probleme. Da beim
des
der Nitrone 149/150
155
\
aus
50
Um unerwünschte Oxidationen
vermeiden, soll der Indolteil zuletzt
zu
eingeführt werden, und zwar gerade in der richtigen Oxidationsstufe
(Punkt 3). Zu diesem Zweck bieten sich mehrere Varianten an (Schema
23).
Eine
naheliegende
Variante wäre eine
147/148 mit einem
von
einer oxidativen
gegebenenfalls
Schluss
auszugehen.
zu
substituierten
schliessen,
An einem
also
simplen
es
von
erst
Aromaten lassen sich die verschiedenen
Alkylierung
zur
Kupplung
mit dem
Auswahl.
der Isochinuclidinen 147/148 mit N-
Boc-(3-Brompropyl)-anilin (156)
(157)
Pyrrol-Ring
einem ./V-substiuierten Aromaten
Isochinuclidin-Teil stehen mehrere Varianten
bromid
Isochinuclidine
Indolbromid, gefolgt
sich aber an, den
oxidativen Stufen besser einführen und für die
Denkbar wäre eine
von
Kopplung.
Aus verschiedenen Gründen bietet
am
Verbindung
oder mit
3-o-Nitrophenyl-propyl-
Zwischenprodukt 158, welches via einer Aldolartigen Reaktion, gefolgt von Boc-Entschützung, resp. Reduktion und
Cyclisierung zu den Iboga-PAkaloiden führt.
Eine weitere
zum
Möglichkeit
besteht in einer Michael-Addition
von
159
an
154/155. Eine anschliessende modifizierte A/cA/wrry-Reaktion würde die
Iboga-Alkaloide ergeben [87]
.
Eine letzte Variante wäre die
von
einer
Alkylierung mit 3-Brompropanol, gefolgt
Fischer-Indol-Synthese (Schema 24). Allerdings bedingt das
recht harsche
nicht
Bedingungen, was am
unbedingt wünschenswert ist.
Schluss einer
vielstufigen Synthese
51
Schema 23:
Einführung
des Indol-Teils
52
b*
COOMe
COOMe
V
:>
MeOO
MeOO
COOMe
Schema 24:
Mögliche Fischer-Indol-Synthese
COOMe
53
3 SYNTHETISCHER TEIL
3.1
Aufbau des Isochinuclidin-Bausteines
3.1.1
Synthese
Piperidine
des
Piperidinderivates
sind eine weitverbreitete Klasse
[88]. Synthesen
von
von
organischen Molekülen
3,5-disubstituierten Piperidinen sind jedoch eher
seltener. Ein
Reihe
von
möglicher Zugang zeigte Lapuyade [89] auf, als er 1968 eine
substituierten Piperidin-3-carbonsäuren 160, ausgehend von 2-
Cyanoglutarsäuren
161
(Abb. 16) synthetisierte.
/wv/OOMe
Abb. 16:
H
H
151/152
160
Retrosynthese
Lapuyade's Strategie
151/152
angewendet
Da die cw-Derivate
von
o
p
R^^^/C02H
R
CN
161
Piperidin-3-carbonsäuren
konnte auch auf die
nach
Synthese
Lapuyade
von
Piperidin
werden.
schwieriger zugänglich
trans-lsomeien, beschränkte
und
weniger
stabil sind als die
sich vorderhand auf die
Synthese des
?r<2fts-Piperidinderivates 151. Eine entsprechende Synthese des cisDerivates 152 zu einem späteren Zeitpunkt sollte eigentlich ohne weiteres
möglich sein.
man
54
3.1.1.1
Ein
Baustein
dem
auf
a-Methylenester
Weg
Piperidin
zum
können auf verschiedene Arten
führt über eine
anderer über eine
151
über
ein
(Z^-2-Methylen-hex-4-ensäureethylester (172).
Glutarsäurederivat ist der
Weg
(172)
(£)-2-Methylen-hex-4-ensäureethylester
hergestellt
Orthoacrylat-C/a/serc-Umlagerung
Wittig-Horner-Synthese,
werden. Ein
Ziel, ein
zum
und ein dritter über einen
a-
Ethyl-oxalylester.
Die beiden ersten
wurden
Wege
Versionen keine sehr hohen Ausbeuten
Orthoacrylat-C/<2we«-Umlagerung
zum
Teil durch
somit ziemlich
was
natürlich sehr
als
kaum
vielversprechend
reproduzierbar.
werden. Das Bromid ist
via
mit
allerdings
Wittig-Horner-Reaktion
nicht mehr
diesem
In
Schritt
ersten
Crotylbromid (174)
zu
zur
haben dieses Problem
schwache Base und auf die
Eintopfverfahren,
tönt. Leider erwies sich die erste
reaktiv, und
Mengen dialkyliertes Nebenprodukt
Queignec [90]
Synthese
Stufen, deren Produkte
umfasst zwei Stufen im
Triethylphosphonoacetat (173)
beträchtliche
führt über vier
Die
beide
reproduzierbar.
Wittig-Horner- Variante
Stufe
(-35%).
ergeben
Flash-Chromatographie gereinigt werden müssen, und ist
aufwendig. Dafür sind die Reagentien billig und die
einzelnen Stufen sind gut
Die
Leider
ausprobiert.
einmal
fallen
es
sollte
alkyliert
Teil
zum
an, welches dann für die
Verfügung
steht.
Kirschleger
und
behoben, indem sie auf eine sehr
Alkylchloride zurückgriffen.
Im Fall des
Crotylchlorides treten dann aber neue Probleme auf: Während
Crotylbromid (174) in einem cis-trans-Verhältnis von 1:13 käuflich ist,
verunreinigt
mit 15%
eis-trans-Verhältnis
erhältlich.
Im
einer
des
Bromides
hat
es
sich
gezeigt,
des 3-Brom-l-butens nicht abtrennbar
Verunreinigung
in einem
nur
1:6, verunreinigt mit 30% 3-Chlor-l-buten
von
Fall
Additionsprodukte
3-Brom-l-buten, ist Crotylchlorid
von
15%
schon
ärgerlich ist,
dass
waren.
die
Was bei
würde bei 30%
untragbar!
Ein
weiterer Nachteil ist
Herstellung
des
der hohe Preis
cw-Piperidines
zurückgegriffen werden,
frvms-Methylenester.
des
Crotylbromides.
Zur
152 müsste aber eventuell auf diesen
Weg
denn die Clais en-Umlagemng
ergibt
nur
den
55
Eine andere
Möglichkeit
wäre die
später selektiv sowohl
welches
Verwendung
eis-, wie auch
zum
l-Brom-2-butin,
von
trans-Olefin
zum
reduziert werden könnte.
Orthoacrylat- Claisen-Umlagerxmg
wurde mit elementarem Brom in
Orthopropansäuretriethylester (170)
Pyridin
in
bromiert.
a-Stellung
Der
Kalium-?er/.-butylat
in
(163) überführt [91]. Wird dieser nach
3-But-2-enol
(162)
unter Rückfluss
Monoester
erhitzt, erhält
169. Gibt
üblicherweise bei
Monoester
könnte
169,
Menge auftritt,
Lagert
mit einer Reihe
auch in den
wurde diese
Vorgang
genügend
gewählten Bedingungen
Additionsprodukt
nur
Zeit für eine Vielzahl
zu,
analogen Zwischenprodukt
erfolgt
(167).
Diese
von
zum
hexenoat
von
(167) erfolgte
ensäureethylester (172)
werden
(Schema 26).
man
den
Dieser
überführt
nur
in kleiner
zum
Zwischenprodukt
der Monoester 169.
und
Nebenreaktionen. Gibt
reagiert
in
gleicher
es
bleibt
man
zum zu
aber
164
Weise weiter
Ethyl-2-[(propionyloxy)methyl]-4-
Claisen-Umlagemng
Propionsäure
wie das
172
eine Substitutionsreaktion
schneller und somit auch sauberer ab
Die Elimination
allylisch
langsam abzulaufen,
165. Dieses
Dien 166 und schlussendlich
hexenoat
164
mit
nicht untersucht.
C/a/sew-Umlagerung
scheint aber
genügend Propionsäure
zu
verunreinigt
Folgeprodukten.
von
mit
in Toluol
Propionsäure
a-Methylenester
Möglichkeit
168 um, resultiert nach der
Dieser
Saucy [92]
Propionsäure nur katalytisch zu,
C/a/seft-Umlagerungen gemacht wird, erhält
zusammen
das erste
an
von
den Diester 167,
man
aber unter den
er
der Methode
man
möglicherweise
werden, da
2-Brom-ortho-
Orthoacrylsäure-triethylester
Überschuss
und einem
erhaltene
wurde im nächsten Schritt durch
propionsäure-triethylester (171)
Elimination mit
so
läuft offensichtlich
um
einiges
(Schema 25).
aus
mit DBU in
Ethyl-2-[(propionyloxy)methyl]-4Benzol, (E)
2-Methylen-hex-4-
konnte in 36% Ausbeute über vier Stufen isoliert
56
OEt
OH
163
162
OEt
OEt
C2H5CO2H
O
BO'
C2H5OH
bEt
O
EtO
O^
165
164
0£
OB
-0
0Et
168
[3,3]
OEt
167
Schema 25: Mechanismen der
Claisen-Umlagerung
.0
166
°
57
Br
C(OEt)3
X(OEt)3
97%
170
^^C(OEt)3
^
91%
171
163
OEt
75%
OEt
172
a) Br2, Pyridin, -20°C -> RT, 24h b) t-BuOK, 85°C -> 130°C, 3h
c) 1.5 eq Propionsäure, Toluol, RF, 19h d) DBU, Benzol, RF, 2 d
Schema 26:
a-Methylenestersynthèse
via
Claisen-Umlagerung
Wittig-Horner-Naxiante
Triethylphosphonoacetat (173) wurde in Dimethoxyethan
Crotylbromid (174) alkyliert und dann direkt mit Paraformaldehyd
Ester
(172) umgesetzt.
Dabei ist die
sehr selektiv und kaum
Alkylierung
reproduzierbar,
Horner-Reaktion keine Probleme bereitet
fl
eigentliche Wittig-
(Schema 27).
0
0
II
I
OEt
b
OEt
15-50%
173
174
a)
NaH, DME, RT
Schema 27:
b) NaH, Paraformaldehyd, DME, 50°C
a-Methylenestersynthèse
via
zum
wie schon erwähnt nicht
während die
(BObP^J
(EtO)2R
mit
Wittig-Horner
OEt
58
3.1.1.2
l-Ethyl-5-methyl-2-(2'-butenyl)-4-cyanoglutarsäureester
Vom
(176)
a-Methylenester
gelangt
172
man
in einem Schritt
zum
l-Ethyl-5-
methyl-2-(2'-butenyl)-4-cyanoglutarsäureester (176) (Schema 28).
Cyanessigsäuremethylester (175) wird mit einer starken Base
deprotoniert und greift a-Methylenester 172 in einer Michael-Reaktion
an. Als Base hat sich Lithium-hexamethyldisilazid bewährt, während
Natriummethanolat und Lithium-diisopropylamid viel schlechtere
Ausbeuten lieferten.
o
o
LHMDS, THF
OEt
MeO'
»
MeO
OEt
-78°C->RT, 12h
CN
95%
175
172
Schema 28:
3.1.1.3
Synthese
Selektive
Theoretische
Nitrile sind
der
zu
Überlegungen
das heisst der Nitril-Kohlenstoff
Oxidationsstufe wie
derjenige
einer
liegt
Carboxylgruppe
in
vor.
den Carbonsäuren lassen sich Nitrile deshalb durch starke
reduzieren. Setzt
man
Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zu den Aminen
etwas weniger aktive Mittel ein, kann die Reduktion
unterbrochen
Lithiumaluminiumhydride
das Nitril
176
Nitril-Reduktion
Reduktionsmittel wie
vorzeitig
Cyanoglutarsäureester
Carbonsäurederivate,
gleichen
Analog
von
nur
einmal,
wässrigen Aufarbeitung
werden.
wie
unter
So
greifen
modifizierte
Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAH)
Bildung
entsteht dann der
eines Iminanions
Aldehyd.
an.
Bei der
59
Ihre
lässt sich
Dreifachbindung
aktivierten Wasserstoff
Für
die
Reduktion
allerdings
ein
steht
Nitrilen
Verfügung,
zur
passendes
etwas
dementsprechend
der der Alkine.
auch durch
katalytisch
hydrieren.
von
Reduktionsmitteln
Problem,
entsprechen
und Struktur der Nitrile
Hybridisierung (sp)
zu
finden.
komplizierter
also
und
In
es
eine breite Palette
von
kein
ist normalerweise
unserem
dar. Neben der
Fall stellt sich das
Nitrilgruppe
enthält 1-
noch
Ethyl-5-methyl-2-(2'-butenyl)-4-cyanoglutarsäureester (176) ja
Doppelbindung, die die Reduktion unversehrt
überstehen sollten. Eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid würde
die Ester mitreduzieren und kommt deshalb ebensowenig in Frage wie die
zwei
Estergruppen
Reduktion durch
Doppelbindung
Borhydride
und eine
welche die C=C-
Palladium-katalysierten Wasserstoff,
mitreduzieren würde.
wiederum führen
Weniger
zum
nur
aktive Aluminium- oder
Aldehyd
und kommen deshalb
auch nicht in Betracht.
einiger gebräuchlicher Reduktionsmittel [93]
Tab. 2: Chemoselektivität
AIH3
L1AIH4
H2/Pd
DIBAH
NaBH4
B2H6
NaBH4
C0CI2
+
CN
Amin
Amin
Amin
Amin
—
—
Alkan
Alkan
Aldehyd
C02Me Alkohol Alkohol Alkohol
Olefin
Die
—
Erforschung
—
—
der reduktiven
—
—
kaum
—
Eigenschaften komplexer Hydride
beschränkte sich in den letzten 50 Jahren aber nicht
NaBH4. Durch Einführung
Amin
—
nur
organischen Liganden
von
Aluminium oder durch Auswechseln der
Gegenionen
auf LAH und
an
lässt
Bor oder
sich die
Ausbeute, Regio- oder Stereoselektivität dieser Reduktionsmittel fast
beliebig
Zugabe
eine
variieren. Zusätzlich lassen sich reduktive
von
riesige
Übergangsmetallsalzen
Vielfalt
von
Übergansmetallsalzen
Reduktionssysteme
funktioniert!
[93-95]
durch
verändern oder verstärken. So wurde
Kombinationen dieser Reduktionsmittel mit
ausprobiert.
sind äusserst
Reaktionsmechanismus
Eigenschaften
wenig
Die
komplex
hieraus
resultierenden
und meistens ist über den
bis gar nichts bekannt.
Hauptsache
es
60
Mischt
Metallhalogenide
man
verschiedene
LiCl
-
-
NaBH4
+
NaCl
->
Metallhalogenid
wird
Das
Metallhalogenid
wird in ein
LiBH4
+
Bildung
-
2
C0CI2
Weiter ist
es
+
oft
von
4
zum
Metall reduziert.
Metallhydrid
Metallboriden,
+
9 ROH
Auf der Suche nach dem
wurden
einige
[98]
[99]
Vorgänge.
resp. -aluminiden.
Co2B
->
+
4 NaCl
mitteln
ausprobiert.
Komplex bildet,
geeigneten
Kombinationen
[96,100]
+
3
B(OR)3
+
12.5 H2
an
welcher reduktiv wirkt.
Reduktionsmittel für das Nitril 176
und exotischeren Reduktions¬
gängigen
Methode der Wahl scheint die Reduktion mit Cobalt¬
Natriumborhydrid
Bildung
verwandelt.
unklar, ob die zugegebenen Metallsalze direkt katalytisch
wirken oder ob sich in situ ein
boran und
[97]
Fe(BH4)2
->
NaBH4
[96]
L1BH4
+
Das
FeCl3
können
ablaufen:
Vorgänge
Kombination der oben erwähnten
-
zu
sein. Ganem und
und Reaktionsweise
Osby [94, 101, 102]
Cobalt- und Nickelboranen
von
untersucht, einen eindeutigen Reaktionsmechanismus konnten
genauer
aber auch sie nicht
Gibt
Aluminiumhydride,
Im einfachsten Fall findet ein Ionenaustausch statt.
-
haben
und Bor- resp.
präsentieren.
Natriumborhydrid zu einer weinroten (CoCl2'H20)
(C0CI2, wasserfrei) methanolischen Cobaltchloridlösung,
man
violetten
unter Wasserstoff- und
Wärmeentwicklung
Substanz, das Cobaltboran (C02B)
aus.
und
trocknen, ist aber pyrophor und
situ
hergestellt
nicht
werden.
abreagiertes
brennen
(Es
sofort eine schwarze
oder
fällt
poröse
Cobaltboran lässt sich abfiltrieren
muss
daher feucht
ist in diesem Labor schon
gelagert
oder in
vorgekommen,
dass
Cobaltboran beim Abnutschen nach der Reaktion
zu
begann.)
In diesem
komplexen Reaktionsgemisch
Redukionsmittel in
Katalyse
durch
Cobaltkatalyse
Frage.
Ganem und
C02B/H2
ebenso
oder einen löslichen
kommen verschiedene
Osby
konnten aber eine
ausschliessen,
wie
Cobaltborhydridkomplex.
Species
als
heterogene
homogene
61
Es scheint so, dass das
Gruppen
wie
gebildet wird,
Reduktionsmittel
und deren
katalysieren
zu
als Reduktionsmittel
der
an
reagiert,
welches dann
funktionelle
komplexieren
zu
Natriumborhydrid
komplexeres
wirkt oder ein
gewisse
überschüssiges Natriumborhydrid
vermag. Ob tatsächlich freies
oberfläche
Cobaltborid
Nitrile, Amide oder Olefine
durch
Reduktion
ausgefallene
Cobaltboran-
konnte aber nicht
abschliessend bewiesen werden.
Ein Nachteil
der Reduktion mit
Wasserstoffentwicklung
die
Co2B/NaBH4in Methanol ist
durch den Zerfall des
Dieser
Natiumborhydrids.
Wasserstoff, katalysiert durch Cobalt oder Cobaltboran, kann Olefine
hydrieren,
ersetzten in der
Folge Natriumborhydrid
Boran-Komplex.
Dieser ist in der
Da dieser
hydrieren.
Die Reduktion
176 mit
von
Methode wurde schon in
angewandt [103-106].
Allerdings
45%.
Um
die
mit
Benzonitril
Lage,
176
zum
Amin
177
aber
cyclisiert
(Schema 29).
wurden
auch
ergab
alleine
ergab
die Reaktion in
als
von
sehr kleine
noch
reagierte
45%-ige Ausbeute. Ausprobiert
Lösungsmittelgemische und versch.
den
Ergebnissen
THF-Wasser-Mischungen
schlechtere Ausbeuten
30-
sich die
Cobaltchloridqualitäten. Entgegen
ergab
von
verbessern, wurden eine Reihe
zu
verschiedene
Lactam
zum
Ausbeuten
Ausbeuten, der /er?.-Butylamin-Boran-Komplex
zusammen
Diese
in ähnlicher Form
dabei sofort
reproduzierbaren
Bedingungen ausprobiert. Co2B/NaBH4
schlechter. Erst
zu
bis gar kein Olefin reduziert.
Das Amin 177
Ausbeute
katalytisch
zerfällt, also keinen
einigen komplexen Synthesen
niedrigen,
tert.-Bntylamin-
Co2B/NaBH4/?er£.-Butylamin-Boran-
führte wie erwartet
Komplex
178.
wenig
Cyanoglutarsäureester
von
durch einen
in Methanol nicht
Komplex
Wasserstoff freisetzt, wird
Reduktion
Osby
wodurch die Selektivität der Methode sinkt. Ganem und
in Methanol.
bei
von
Ganem et al.
unserem
Hingegen
System
schien
es
[94]
noch
keine
Unterschiede zwischen wasserfreiem Cobaltchlorid und Cobaltchlorid-
Hexahydrat
zu
geben.
62
Gründe für diese tiefen Ausbeuten
gibt
es
mehrere: Wie schon Ganem
bemerkte, können die anfallenden Natrium- und Chloridionen die
Oberfläche des
Cobalt-Komplexes
Problem behob er, indem
aber in
unserem
er
in
vergiften.
besetzen und diesen
Dieses
Wasser-THF-Mischungen arbeitete,
Fall nicht funktionierte. Das Nitril resp.
neu
was
gebildete
Komplex klebenbleiben und so verloren gehen. Die
Ablösung erfolgt entweder basisch (28% NH4OH) oder sauer (NH4CI
Amid kann
oder
am
verdünnte
vollständig,
Oder das
was
Salzsäure), möglicherweise erfolgt
v.a.
gebildete
geht infolgedessen
sie
aber
nicht
bei kleineren Ansätzen ins Gewicht fallen würde.
Amin
cyclisierte
nicht
vollständig
wässrigen Aufarbeitung
bei der
zum
in der
Lactam und
Wasserphase
verloren.
Bei grösseren Ansätzen
55%
gesteigert
verhältnis
von
(3
-
circa 1:1
an.
a)
33
-
55%
176
MeO
a)
zum
Glück auf
werden. Das Lactam 178 fällt in einem Diastereomeren-
OEt
MeO
konnten die Ausbeuten
10g)
1.2 eq CoCI2, 5 eq NaBH4,
2 eq TAB, MeOH, RT
178
Schema 29: Reduktion des
Cyanoglutarsäureesters 176
63
Andere
Methoden, das Nitril
zu
NaBH3(OCOCF3)
-
«-BU4NBH4 in CH2CI2
-
keine
Verbesserung:
Co2B/NaBH4 und Ethylendiamin in Methanol
Aluminiumpulver
und
Es wurde auch versucht, die
um
ergaben
in THF
-
-
reduzieren
dann die
MCI2
in THF
Doppelbindung
Verbindung katalytisch
zu
als Dibromid
hydrieren.
zu
schützen,
Ein Dibromid konnte
nicht isoliert werden, vielmehr bildete sich ausschliesslich das Lacton
179. Dessen
Hydrierung ergab
weshalb dieser
Weg
aber eine Vielzahl
ebenso verworfen
aus
der
Wasserphase
zu
Nebenprodukten,
wurde, wie die Totalreduktion mit
LAH. Denn der erhaltene Aminodiol 180
mehr
von
extrahieren
war so
war
hydrophil,
er
(Schema 30).
Br2, NBS, CH2CI2
LAH, THF, RT
H2, Pt02, H+
MeOH
MeO
Schema 30: Varianten der
dass
Cyanid-Reduktion
Jf
kaum
64
3.1.1.4
Dimethyl-5-(2'-butenyl)-3,3-piperidindicarboxylat
(151)
lassen,
Da sich Lactone nicht direkt in Nitrone umwandeln
178 zunächst chemoselektiv
Zwischenprodukt
werden. Dies
von
gelang
mit der Methode
von
zum
[107] in einer Ausbeute
Borch
Lösungsmittelwechsel
182 reduziert. Borch
Piperidin
In
Triethyloxonium-tetrafluoroborat.
Ausbeuten
schlechtere
zurückgegriffen
und
werden.
Auch
sofort mit
unserem
auf
Amin
Fall
etwas
ergab
das aber viel
liegt
Diastereo-
als
vor, wobei das eis-substituierte Isomer leicht
merengemisch
(eis-trans-Verhältnis/ 3:2).
analytischen
Zu
stabilere
Trimethyl-Derivat
das
182
Dieser
Natriumborhydrid
benützte das
musste
so
Trimethyloxonium-
(Schema 31).
tetrafluoroborat in den Iminoether 181 überführt
zum
Amin 182 reduziert
90% über zwei Stufen. Lactam 178 wurde mit
wurde nach einem
musste das
überwiegt
wurde
Zwecken
das
Isomerengemisch iV-acetyliert (Abb. 17).
Sämtliche Versuche, das
Piperidinderivat
182
zu
oxidieren, scheiterten.
Darauf wird im nächsten
Scheitern
Nitron
war
die
gebildet
Kapitel genauer eingegangen. Ein Grund für das
Aromatisierung, die sofort einsetzte, sobald sich etwas
hatte. Um dies
zu
verhindern,
zweite
Methoxycarbonylgruppe eingeführt.
Fliegen
mit einer
andererseits
vereinfacht,
Piperidin
Klappe:
wird
die
182
der
C(16) noch
wurde
an
Damit
dieser Stelle eine
schlägt
Einerseits kann 151 nicht mehr
damit
an
wurde
also
Zugang
eine
zu
den
man
zwei
aromatisieren,
Iboga-Alkaloiden
Methoxycarbonylgruppe tragen.
mit
Boc-Anhydrid geschützt und mit
Chlorameisensäure-methylester aeyliert [108, 109]. Nach Abspaltung der
Boc-Gruppe mit Trifluoressigsäure erhielt man das Piperidin-Derivat
151 in guter Ausbeute
Die
des
Einführung
(Schema 31).[110]
dieser zweiten Esterfunktion wurde schon auf der Stufe
Cyanessigsäuremethylesters
versucht.
Zwar
Chlorameisensäuremethylester aeyliert werden,
reaktiv und
spaltete
sofort HCN ab.
konnte
das Produkt
dieser
war
mit
aber
zu
65
o
MeO'
MeO"
N'
H
178
)Me
181
90%
(2 Stufen)
MeOO'
MeO'
MeOOC
91%
184
R
=
Boc
151
R
=
H
—i
^J
e,
quant.
182
R
=
183
R
=
H
-,
Boc -*—'
C'yy/0
a) (MeO)3OBF4, CH2CI2, RT, 15h b) NaBH4, MeOH, RT, 24h c) Boc20, TEA, CH2CI2, RT,
d) LDA, CICOOMe, THF, 0°C -> RT, 15h e) TFA, CH 2CI2, RT, 24h
12h
Schema 31:
Einführung
Beim Versuch, die
bald
einige
der zweiten
Piperidine
182 und 151
Probleme auf. Da die
Synthese
11 Stufen
umfasste, wurde dieses
eingesetzt.
Stattdessen
Piperidin
188
griff
Esterfunktion
man
nur
zu
bis
oxidieren,
traten schon
Piperidin
zum
151 schon
ungern für
auf das in
Voruntersuchungen
Stellung 5 unsubstituierte
zurück, welches in drei Stufen
Piperidin-3-carbonsäureethylester (185) zugänglich
dem käuflichen
aus
ist
(Schema 32).
COOMe
COOMe
OEt
65%
185
R
=
H
187
R
=
Boc
186
R
=
Boc-«—'
188
R
=
H
->
RT, 15h
a) Boc20, TEA, CH2CI2, RT,
CH2CI2, RT, 24h
Schema 32:
Synthese
12h
der
b) LDA, CICOOMe THF, 0°C
Modellverbindung
,
188
—i
Je, quant.
c) TFA,
66
Einschub:
Strukturaufklärung
am
N-acetylierten Piperidin
189
MeOOC
trans-189
cis-189
eis- und tran s-Isomere
Abb.17:
189
Das eis- und das
?r<2«5-Ar-Acetyl-methyl-5-(2'-butenyl)-3-piperidin-
carboxylat (189)
konnten
beiden
NMR-Spektren
Aufgrund
eines
traten unerwartet zwei Sätze
Hetcor-Experimentes
(S. 68)
Formen 189A und 189B
Zur
Bestimmung
Rotamerie)
sind die
chromatographisch getrennt
der
der
Konfiguration
substituierten
verschoben. Diesen Effekt findet
Signalen
auf.
zu.
wurden die 13C-NMR-Werte
den axial
von
wiesen wir sie den zwei rotameren
Ringkohlenstoffe in äquatorial
gegenüber
werden. In den
man
beiden
Isomeren
herangezogen.
substituierten
um
allgemeinen
Im
Cyclohexanderivaten
3-4 ppm
etwas
(ohne
nach tiefem Feld
abgeschwächt
auch bei den
benachbarten Kernen.
In
unserem
auf. Die
Fall tritt die grösste
Carbomethoxygruppe
trans-lsomer
um
Differenz, nicht unerwartet, beim C(3)
C(3)
ist daher im
2.4-3.5 ppm hochfeld verschoben. Der
(5)-Crotyl-
ist im trans-lsomer axial.
Substituent besitzt einen grösseren A-Wert als der
Substituent und
liegt deswegen
MeO
in beiden
Carbomethoxy-
Konfigurationen äquatorial
vor.
67
Tab. 3: l3C-NMR-Daten (CDCI3, 400MHz)
von
189
(jeweils
beide Rotamere)
Multipl.
Kern
s
Ester
173.4
173.3
s
Acetyl
168.9
169.5
d
C(9)
127.9 / 127.6
128.3 / 127.9
d
C(8)
127.5 / 127.3
127.7 / 127.3
q
OMe
51.9
52.0
t
C(6)
51.8/48.1
50.8 / 47.4
1.0/0.7
t
C(2)
47.0/43.4
46.4/43.2
0.6/0.2
d
C(3)
42.0/41.4
39.6/37.9
2.4/3.5
t
C(7)
36.8 / 36.7
36.4 / 35.0
0.4/1.7
d
C(5)
36.0 / 35.0
34.1 / 34.0
1.9/1.0
t
C(4)
34.0/33.9
31.9/31.8
2.1/2.1
<7
Acetyl
21.6
21.4
<?
C(10)
17.9
18.0
Mit Hilfe eines
Protonen des
eis
(diäquat.)
ô
[ppm]
HETCOR-Experimentes
jeweiligen
Rotamers
ô
trans
A
[ppm]
[ppm]
konnten die Peaks den einzelnen
zugeordnet
werden. Dabei
gilt
es
zu
beachten, dass diejenigen Protonen, welche sich im "Einflussbereich"
einer
Die
Carbonylgruppe befinden,
grössten Verschiebungen
auf. Das
äquatoriale
Proton ist
nach tiefem Feld verschoben werden.
treten denn auch bei den Protonen
gegenüber
dem axialen
um
tiefem Feld verschoben, zusätzlich besteht eine Differenz
C(2)
an
~2.4 ppm nach
von
~0.25-0.35
ppm zwischen den jeweiligen Protonen der beiden Rotamere.
Bei den Protonen
an
C(6),
Carbonylgruppe befinden,
die sich
nur
noch im Einflussbereich
ist die Differenz zwischen
axialem Proton schon merklich kleiner, sie
beträgt
von
einer
äquatorialem
und
noch ~1.2 ppm.
Zwischen den beiden Rotameren besteht aber immer noch ein Unterschied
von
~0.25-0.45 ppm. Dank dem
übrigen îH-NMR-Peaks
zugeordnet
werden.
HETCOR-Experiment
identifiziert
und
den
konnten auch die
jeweiligen
Kernen
68
In Tabelle 4 sind die
wichtigsten Zuordnungen
des cw-Isomeren notiert.
Die fett
gedruckten Einträge beziehen sich auf Rotamer A, die normal
gedruckten auf Rotamer B. Die Relationen der restlichen Protonen zu den
entsprechenden
Kohlenstoffen finden sich im
experimentellen Teil,
ebenso
sämtliche Daten des trans-lsomeren.
Tab. 4: Die
ô
[ppm]
C(6)
wichtigsten Ergebnisse
4.88
4.63
3.99
48.2
C(2)
46.9
3.03
dp
51.9
C(6)
3.74
aus
dp
dem
2.59
HETCOR-Experiment
2.41
2.18
2.11-2.05
1.25
dd
dd
dp
m
C(2)
43.4
C(4)
34.0
tm
ddm
33.8
tm
ddm
C(4)
ddm
qm
69
^\__jK_
4
Abb. 18:
HETCOR-Spektrum
von
cis-189 in CDCh, 400MHz
70
3.1.2 Oxidation
3.1.2.1
Zur
zum
Nitron
Herstellung
149
Nitronen
von
Eine übliche Art und Weise ein Nitron
eines Ketons oder
Aldehydes
oder die Oxidation eines
letztere bei
aber oft
treten
Hydroxylamine
ist die Kondensation
mit einem /V-substituierten
entsprechenden
amines. Erstere Methode findet dabei
Anwendung,
herzustellen,
v.a.
cyclischen
Schwierigkeiten
auf. Murahashi
Hydroxylamin
N-substituierten
bei den
Hydroxylaliphatischen Nitronen
Derivaten. Bei beiden Methoden
der
bei
[111-114]
Herstellung
benötigten
Katalysatoren
der
versuchte daher
finden, welche in der Lage sind, ein sekundäres Amin direkt
zu
Nitron
oxidieren. Er liess sich dabei
zu
diese N-Oxidation ohne Probleme
Flavin-monooxygenäse.
Murahashi eine
zusammen
Amine
Als
zum
am
mit
Im
Enzymen inspirieren,
vollbringen,
Laufe
ganze Reihe
von
seiner
Wasserstoffperoxid
wie
Forschung
oder
die
die
untersuchte
die
sec.
Nitron oxidieren können.
Wasserstoffperoxid
Wolfram mit dem
wiederum
Beispiel
/er^.-Butylhydroperoxid
reaktivsten erwies sich die Kombination
welche das
zum
Schwermetall-Katalysatoren,
von
zum
sec.
zum
Na2W04 mit
in Methanol oder Wasser. Man nimmt an, dass
Wasserstoffperoxid
Amin zuerst
Nitron
zum
dehydriert
Na2W04 + H202
RlCH2NHR2 +
von
"Wolfram-persäure" bildet,
Hydroxylamin oxidiert, das dann
wird
:
w-OOH
-->
w-00H
----->
eine
(w
=
WO3-, W06")
RlCH2N(OH)R2 +
w-OH
o
0—v/V^o^
ö> Cncr;
"Wy VR2
RiCH2N(OH)R2 +w-OOH
Im
Gegensatz
zu
cyclische Amine
den
nur
Ergebnissen
--->
von
RlCH=N+(0-)R2 + H20
geringer
w-OH
Murahashi, die zeigten, dass kleine
in Wasser oxidiert werden
Ausbeute in Wasser noch
+
als in Methanol.
können,
waren unsere
71
"It is
noteworthy
that
formation of
satisfactory
is
water
cyclic
the
only
solvent
that
gives
nitrones with small molecular
weights."
zeigt
Es
aber
klar, dass auch Murahashi Mühe hatte, einfache cyclische
Nitrone in guter Ausbeute herzustellen. Dies wird noch
die Tatsache, dass oben erwähnte
auf Ausbeuten
von
40
(Piperidin)
durch
der Nitrone sich
"satisfactory" Bildung
bis 44
bestätigt
% bezieht.
(Pyrrolidin)
Ein
Problem, das bei cyclischen Derivaten auftritt ist, wie schon erwähnt,
die
Aromatisierung.
gelöst
grösseres aber,
Ein weit
weches nicht
so
einfach
kann, ist die hohe Reaktivität der entstehenden Nitrone.
werden
Insbesondere
die
Di-
Trimerisierung
oder
in
von
a-
S tell un g
unsubstituierten Nitronen tritt immer wieder auf und kann bei höheren
Temperaturen
Als
nicht verhindert werden.
praktische
Selendioxid-katalysierte
Oxidation mit
Wasserstoffperoxid
Auf der Suche nach dem idealen Oxidationsmittel
grosse Fülle
[112] auch die
Methode erwies sich nach Murahashi
von
die diese Reaktion
Reagentien,
Leider sind diese Oxidationsmittel nicht sehr
in Aceton.
begegnete
vollbringen
selektiv,
uns
eine
können.
bestand immer
es
Gefahr, dass auch die Doppelbindung angegriffen werden könnte.
die
Diese wird aber im direkt anschliessenden Schritt
benötigt
und sollte
daher auf keinen Fall oxidiert werden.
3.1.2.2 Oxidationsversuche
an
Piperidinen
Erste Oxidationsversuche wurden
vorgenommen.
überhaupt
Erstaunlicherweise
die
jeweils
von
den
konnte
Piperidinen
laut
DC
185
182 und 185
und NMR
oft
keine Reaktion beobachtet werden. Ein Teil des Eduktes wurde
wahrscheinlich oxidiert und
aber
an
182 und
polymerisierte dann,
unverbraucht wieder
zurückgewonnen
der Grossteil konnte
werden. Nicht einmal
Murahashi [111, 112] genauestens untersuchten
Systeme (H2O2
/
Na2W04, resp. Se02) brachten Erfolg. In beiden Fällen erzielte
Murahashi mit unsubstituiertem
Piperidin ansprechende Ergebnisse.
72
Eine
Erklärung
Verbindung
In
einigen
für die ausserordentliche
haben wir bis heute nicht
Fällen
unserer
gefunden.
die Oxidation
erfolgte jedoch
zum
Oxidation durch
Selendioxid-katalysierten
Mit der
Reaktionsträgheit
Hydroxylamin
190.
Wasserstoffperoxid
in
tert.-Butanol, Bedingungen die normalerweise für die allylische Oxidation
benutzt werden
[115], konnte sogar
aber mit grossen
Nitron 191/192 erhalten
191/192, wie auch Hydroxylamin 190
werden. Sowohl die Nitrone
waren
etwas
des
Mengen
Pyridinoxids
193/194
verunreinigt
(Schema 33, Tab.5).
o
R'^^Y'^OEt
N
H
185
R
182
R=CH2CHCHCH3
=
H
OEt
190 R
=
H
191
R
192
R=CH2CHCHCH3
=
H
193
R
=
H
194
R
=
CH2CHCHCH3
Schema 33: Beobachtete Oxidationsprodukte, ausgehend
Auch
die
Versuche,
das
Hydroxylamin
190
von
zum
182 und 185
Nitron 191
zu
oxidieren, scheiterten. Einzig mit Kupferacetat in verdünnter Salzsäure
konnte
überhaupt
eine Reaktion
ausschliesslich das überoxidierte
verfolgt werden,
Pyridinoxid
193
es
bildete sich aber
(Tab. 6).
73
Oxidationsversuche mit den
Tab. 5:
Piperidinen
182 und 185
Prod.
Oxidationsmittel
LM
T
t
m-CPBA
CH2CI2
RT
24 h
CHCI3
RF
24 h
m-CPBA
CH2C12/
NaHCCb
RT
24 h
H202, Na2W04
MeOH /
RT
24 h
H20
8d
60°C
24 h
Ausb.
Lit.
[116]
_
-
-
190
(Spuren)
[Ill,
114]
2-Benzolsulfonyl-3phenyloxaziridin
CHCI3
RT
24 h
190
(Spuren)
[117]
Tosylimidazol / H2O2
MeOH / H20
/NaOH
RT
18 h
190
(Spuren)
[118]
UHP/
CH2CI2
RF
4h
RT
Trifluoressigsäureanhydrid
H202 / Se02 (cat)
Aceton
-
[119]
-
[112]
3d
RT
3h
RF
24 h
EtOH
RT
24 h
MeOH
RT
5d
-
190+
-
(Spuren)
-
193
r-BuOH
RT
24h
(Spuren)
[115]
190+
47%
[115]
193
30%
190+
193
H202/Se02 (leq)
f-BuOH
60°C
4h
2h
191+
193
H202 / Se02 (cat)
R
=
?-BuOH
50°C
Crotyl
UHP
=
Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt
0.5 h
192+
194
(Spuren)
[115]
74
Tab. 6:
Oxidationsversuche mit dem
Hydroxylamin
190
Oxidationsmittel
LM
T
t
Cu(OAc)2,
CH2C12
RT
2h
Cu(OAc)2,Luft, NEt3
CH2CI2
RT
2h
Cu(OAc)2,Luft
NH4OH
RT
3h
Cu(OAc)2,
CH3CN
RT
4h
Cu(OAc)2,HCl
H20
60°C
12 h
Pd/C
Toluol
80°C
36 h
2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-
CHCI3
RT
18 h
Luft
Luft
Prod.
-
-
Lit.
[120]
[121]
-
-
-
-
193
-
?
[122]
-
[117]
oxaziridin
3.1.2.3
Oxidation der
Piperidine
Bei der Oxidation der
Ergebnisse
mit
erzielt. Diese
Piperidine
Wasserstoffperoxid
Reaktionsbedingungen
Modellpiperidin
188
praktisch überhaupt
hauptsächlich
nur
151
und
182 und 185
Nitron
wurden die besten
und Selendioxid in tert .-Sutanol
wurden
nun
als Erste auch auf das
angewendet. Überraschenderweise reagierte
188
nicht. Auch nach mehreren Stunden bei 60°C konnte
Edukt zurückisoliert werden. Die
Murahashi als ideal bezeichnet hatte, führten
Erfolg.
188
195
konnte
allerdings
jedoch
Bedingungen,
in diesem Fall
die
zum
nicht in den erhofften hohen
Ausbeuten isoliert werden.
Tab.7: Oxidationsversuche mit den
Piperidinen
151 und 188
Oxidationsmittel
LM
T
t
Prod.
Lit.
H202/Se02(cat)
Aceton
RT
24 h
kaum
[112]
dito
J-BuOH
60°C
2h
kaum
[115]
VO(C5H702)2, ^-Butyl-OOH
/-BuOH
RF
24 h
H202, Na2W04
MeOH/
RT
0.5 -1 h 25-30%
H20
-
195
[123]
[111,
114]
75
Die
Wolfram-katalysierte
angewendet
Oxidation
die erzielten Ausbeuten weit unter den
lagen
war,
die Methode der Wahl. Aber auch hier
Piperidin 151,
auf
Wasserstoffperoxid
mit
Es bildete sich
Erwartungen.
sowohl das erwünschte Nitron 149, wie auch sein
149'
Regioisomer
(Schema 34).
®
MeOO
MeOOQ
N'
MeOOC
MeOOC
MeOO
MeOOC
Na2W04, H2O2
MeOH, RT, 0.5h
149'
15-30%
Schema 34:
Bildung
der Nitrone 149 und 149*
Wie schon erwähnt, beschrieb Murahashi Wasser als das
vernünftige Lösungsmittel
aber
erzielten
angemessene
der
weder
mit
Ausbeuten,
in
Piperidine
zur
Oxidation kleiner
dem
Modell
noch
Folge
möglich (0.5
gegeben
erfolgte
-
Eisbad,
führen würden,
Für den
ml) gelöst
1
wurde. Die
im
Erfolg
zu
Unsere
und
Zugabe
um
151
Die besten
zu
nicht
zur
Ergebnisse
so
sich
Bildung
der
konnten in der
wenig
dem in Methanol
löst
Wasser wie
gelösten
Edukt
hohe
Wasserstoffperoxid-Lösung
Temperaturen, die zur Polymerisierung
vermeiden.
zu
bei einer
es
finden. Bei
zu
entscheidend, den richtigen Zeitpunkt
zu
langer
Reaktionszeit bilden sich
kurzen Reaktionszeit ist die Ausbeute schlecht.
Ergebnisse zeigten ausserdem,
der Herkunft und
Piperidin
der 30-35%
der Reaktion ist
für den Abbruch
Polymere,
Verfügung.
so
werden, indem Natriumwolframat in
erzielt
mit
Andererseits
zurückführten.
Wasser
zur
Wir
Ringsysteme.
wir auf die kaum vorhandene Löslichkeit
was
Natriumwolframat nicht in Methanol und steht
Wolfram-persäuren
einzige
dass die Reaktionszeiten auch
Qualität des Wasserstoff peroxides abhängt.
von
76
Schliesslich wurde die Reaktion
abgebrochen
und
protoniert
und
Lösungen
konnte
aufgearbeitet.
sauer
gelangte
in die
Nicht
Wasserphase.
später 10-30%
nach einer halben Stunde
jeweils
abreagiertes
Edukt wurde
so
Durch Waschen mit basischen
des Amins 151 wieder
zurückgewonnen
werden.
Da die
gebildeten
Nitrone 149 und 149' äusserst reaktiv sind und leicht
Di-, Tri- und Polymeren reagieren, wurden sehr verdünnte Lösungen
zu
benutzt. Uns kam der
verloren
geht,
Verdacht, dass bei der Aufarbeitung Produkt
weil beim
der Nitrone und somit die
wird. Für die
die Konzentration
Lösungsmittels
des
Einengen
Möglichkeit,
polymerisieren zu
der folgenden Stufe
dass sie
1,3-dipolare Cycloaddition
in
hoch
wird
aprotisches Lösungsmittel benötigt. Wir gingen daher dazu über,
Lösungsmittelwechsel kontinuierlich zu vollziehen: Das
aber ein
den
Reaktionsgemisch
wurde mit Toluol verdünnt und
befreit. Erst dann wurde
wässrig aufgearbeitet.
mit Toluol extrahiert und die
nächsten Stufe direkt
Alles in allem
eingestuft
Synthesen
Schwierigkeiten
am
C(2)
die höheren
wurde
konnten in der
waren
Ausbeuten, die in
[120, 124, 125].
der Nitrone 149 und 149'
bereitete nicht
nur
die Oxidation
derselben.
Neben
Hydroxylamin bildeten sich jeweils
Nebenprodukten. Diese besitzen in etwa
an
dem
eine
konnten aber nicht
vom
zeigten,
alle
Nitron
den selben
Zwar konnten die Nitrone leicht identifiziert
Substanzen UV-Aktivität
sich, sondern auch
grosse
Edukt. So wurde eine Reaktionskontrolle via DC
resp.
dem
Anzahl
von
Rf-Wert wie das
praktisch unmöglich.
werden, da sie als einzige
übrigen
auftretenden Produkte
Edukt unterschieden werden. In
Gaschromatographen
erfolgen.
Wasserphase
werden.
schon oft erzielt worden
Reaktionskontrolle
eines
Methanol
werden. Anscheinend verhindert die fehlende Stabilisation des
Charakterisierung
die
vom
der Verlauf dieser Oxidation als enttäuschend
Nitrons durch Substituenten
anderen
Die
RV
vereinigten Toluolauszüge
eingesetzt
muss
am
Ermangelung
musste daher die Reaktionskontrolle via NMR
77
Mittels
NMR-Spektroskopie
identifizieren. Im
7.3 ppm ein
typisch
Weniger
der
ÏH-NMR-Spektrum
Singlet,
(149),
einfach sieht das bei den
dass sie in einem
werden
eindeutig
Nitrone
erscheint für das Nitron 149 bei
(149').
Hydroxylaminen
unterscheiden sich
Spektrum
des
eines Dubletts bei
zuwenig
aus.
von
Die
Ringprotonen
denen des
Rohgemisches eindeutig
In diesem Fall
werden. Die
zurückgegriffen
zum
Hydroxylamin mit ~57-59
Verschiebung als die des Amins
im
Nitrone mit XH- und die
Rohgemisch
(hier
ppm
Hydroxylamin
190
nur
l3C-NMR-Spektroskopie
eine
etwas
mit
ein
grössere Tieffeld-
13C-NMR-Spektroskopie
Vergleich
mit den
Methylester quantifiziert
Modellpiperidine
den
mit ~47-51 ppm. So konnten also die
identifiziert und im
wurde
auf
unter
Stickstoff benachbarten Kerne besitzen
Hydroxylamine
alleinstehenden Peaks der
Im Fall der
muss
Amins, als
identifiziert
könnten, und das Hydroxylproton verschwindet
Ringprotonen.
195
die
13C-NMR-Verschiebungen
resp. 132.1 ppm
Hydroxylamine
sich
für Nitron 149' bei 7.2 ppm ein Dublett. Ebenso
sind die olefmischen
137.9 ppm
lassen
typischen
im
und
werden.
185 und 188 konnten die Nitrone 191 und
Regioisomer gebildet),
wie
auch
das
chromatographisch abgetrennt (oder angereichert)
und isoliert werden.
Dies
gelang
mit den Nitronen 149 und 149' nicht. Diese Nitrone konnten
somit auch nicht
vollständig
charakterisiert werden.
78
Angesichts
dieser
massigen Erfolge verfolgten
Hoffnungsschimmer,
Ausbeuten
unser
wir
jeden
noch
so
kleinen
Ziel, das Nitron 149, doch noch in höheren
erreichen. Wir
zu
via Imin
Oxidationsversuche
Weitere
3.1.2.4
leichter sein sollte, ein Imin
uns, dass
überlegten
Nitron
zum
es
wahrscheinlich
anstatt eines
oxidieren,
zu
Piperidins.
Die direkte
nach Murahashi
Es
Oxidation der
Ruthenium-katalysierte
Chlor-Piperidin
das
Modellpiperidin
in 67% Ausbeute
zu
188 mit A^-Chlorsuccinimid in
chlorieren. Das resultierende N-
196 sollte unter basischen
jedoch
Das erwünschte Imin 197 konnte
Raumtemperatur reagierte
hingegen decarboxylierte
196 gar
196
zum
Bedingungen
HCl
abspalten.
nie isoliert werden, denn bei
nicht, bei erhöhten Temperaturen
Enamin 198
(Schema 35)[127].
COOMe
COOMe
COOMe
COOMe
H
197
188
68%
.COOMe
,COOMe
-COOMe
I
CI
188
[126] funktionierte jedoch nicht.
gelang hingegen,
Methylenchlorid
Modellverbindung
196
61%
a) RuCI2(PPh3)3, t-Bu-OOH, Benzol, RT
d) NaOMe, MeOH, RF
Schema 35: Oxidationsversuche
zur
H
b) NCS, CH2CI2, RT
Bildung
des
198
c) Base,
Imins 197
RT
79
Nitron-Cycloaddition
3.1.3
3.1.3.1
Regio-
und Stereochemie
Thermisch aktivierte Additionen
führen über einen
von
hochgeordneten
gleichzeitiger Bildung
von
zwei
aromatischen
a-Bindungen
Mechanismus über ein Diradikal
konzertierte Mechanismus
es
allerdings
ist sogar
einer
1,3-Dipolen
an
Alkene oder Alkine
Übergangszustand
zu
Zeit
5-Ringen. Lange
allgemein
nicht mit
möglich wäre,
aber heute ist der
anerkannt. Die beiden
a-Bindungen
gleicher Geschwindigkeit gebildet werden, ja
anzunehmen, dass dies nicht der Fall ist.
asynchron
unter
[134, 135], ob nicht vielleicht auch ein zweistufiger
wurde diskutiert
müssen
[128-133]
konzertierten Reaktion
Es wird dann
von
gesprochen. (Abb. 19)
C
K
\
/
E—D
^
A
B,
Huiî
A
/B\
/B\
D=E
K
C-
\
E—D-
K
\
C
/
E—D
Firestone
A
B
\
asynchroner Übergangszustand
D
Abb. 19: Vorgeschlagene Mechanismen der 1,3-dipolaren Cycloaddition nach Huisgen
und Firestone, ersterer mit möglichem asynchronem Übergangszustand [132]
80
Theoretisch ist eine
vielfältige Regio-und
möglich.
Stereoisomerie
Praxis führen sterische und elektronische Effekte meistens
In der
einer
zu
erstaunlich hohen Selektivität.
Ein Grund für die Struktur Vielfalt der
E/Z
-
Isomerie des Nitrons. Die fällt aber in
weil zumindest die kleineren
Ringe
ist die
1,3-dipolaren Cycloaddition
aus
cyclischen
Nitronen weg,
sterischen Gründen
Form auftreten. Deshalb wird hier darauf nicht weiter
nur
in der E-
eingegangen.
Regioselektivität
Die
Regioselektivität
der
zurückgeführt
Grenzorbital-Wechsel Wirkungen
möglich,
Überlappung
die
die
findet
Enden
Cycloaddition
mit
den
HOMO-LUMO
werden.
zu
den
Wechselwirkungen
geschieht,
Typ
II
können
Prozessen, d.h. beide
zur
Stabilisierung
(A)
vor.
bilden. Im Extremfall kann
das 3-substituierte Isomer
Koeffizienten
an
gebildet
wird
beiden Enden des Alkens etwa
die Nitron-LUMO
-
des
mono-
Alken-HOMO
von
beiden
es
vorkommen, dass
(B).
Wenn die LUMO-
gleich
Wechselwirkung
entsteht mehrheitlich das 2-substituierte
die
Je elektronenärmer das
wird, desto grösser ist die Tendenz ein Gemisch
spezifisch
indem
HOMO-LUMO-Wechselwirkungen
des 2-substituierten Adduktes
zu
maximale
Im Fall eines elektronenreichen
substituierten Alkens ziehen beide
Regioisomeren
irgendwie
[136]
Übergangszustandes beitragen.
Alken
eine
auf
grössten Koeffizienten der relevanten MO's
Nitron-Cycloaddition gehört
Bildung
dass
statt,
so
meistens
werden. Wenn
der Grenzorbitale zustande kommt. Dies
zusammengebracht
Die
kann
[3+2]-Cycloaddition
gross
zu
sind, scheint
dominieren,
Regioisomer (Abb .20) [130].
es
81
0
I/?2
^BLUMO
I
w
^BLUMO^ê4
W3UMO
û
CH3
0/
•>V If
0
WA
2
^AHOMO*CH3
W2^htmi
HOMO
HOMO
t
.NO,
3
A
Abb. 20: Qualitative
Darstellung
der
Nitron und Alken anhand
Orbital-Wechselwirkungen
von zwei Beispielen [130].
zwischen
S tereoselektivität
Tufariello [128, 129]
Cycloaddition
untersuchte die Stereoselektivität der Nitron-
mit Hilfe eines einfachen
Tetrahydropyridin-1-oxid (199)
Alkenen,
u.a.
eingangs
Er liess
2,3,4,5-
mit verschiedenen monosubstituierten
Styrol (200) reagieren.
Nitrons 199 fällt die
Systèmes:
Mit der Wahl des
cyclischen
erwähnte
cis/trans-lsomerisieung weg, mit
Tufariello weitgehend
Regioselektivitätsprobleme. Er erhielt eine
den monosubstituierten Alkenen eliminierte
allenfalls
auftretende
Mischung
der zwei Diastereomeren 201 und 202, in einem
Substituenten
(Schema 35).
abhängigen Verhältnis,
wobei das Addukt 201
von
den
überwog
82
i.
202
199
Schema 35: Stereochemischer
Das
Verlauf der Nitron-Cycloaddition
überwiegende Addukt
entsteht
sterischen Gründen ist der
Angriff,
schaut, bevorzugt. Ausnahmen
einem
freien
Wechselwirkung
tritt
auf,
wenn
befindet.
In
grössere Rest nach
aussen
sich im Rest ein Atom mit
diesem
Fall
kann
der
^
O
HoC=
endo
->201
->
Angriffsmöglichkeiten
«R
^N»
Sonderfall: endo-stabilisiert
des Alkens
Cycloadditionen
daher
ab.
Oftmals
H
202
Intramolekulare
rascher
bei dem der
Aus
Orbital-Wechselwirkungen stabilisiert
Elektronenpaar mit dem LUMO des Nitrons
O"
Abb.21:
exo-Übergangszustand.
(Abb. 21).
^
exo
einem
durch sekundäre
werden, indem das einsame
in
aus
treten
Elektronenpaar
Übergangszustand
R
sind
an
das Nitron
entropisch begünstigt
genügen
schon
einige
und laufen
Stunden
bei
Raumtemperatur für eine Nitron-Addition an eine nicht-aktivierte
Doppelbindung, während für intermolekulare Raktionen manchmal
Temperaturen bis zu 200°C und aktivierte Olefine benötigt werden [137].
83
Beachtung
verdient auch die
annelierten und nicht
einer Modellstudie
Gössinger
er
das
kontrollierte
Länge
Produkt
Aus dem Ketonitron 203 erhielt
205,
welches
offensichtlich
ist; das annelierte 204 ist das kinetisch
(Schema 36). Diese kinetisch kontrollierte
beruht wahrscheinlich
näheren Enden des
zu
das annelierte Addukt 204. Erst bei 195°C
stabiler
Produkt
überwiegend
des Alkaloids Histrionicotoxin fand
bestätigt [138].
überbrückte
Regioselektivität
auch
Synthese
vorwiegend
thermodynamisch
Je nach
zur
die
überbrückten Addukten führt [137]. Im Rahmen
diese Tatsache
bei 110°C
entstand
zu
Regioselektivität,
Dipols
und des
darauf, dass die Verknüpfung der
Dipolarophils entropisch bevorzugt
ist.
und Art der Kette zwischen den Reaktionszentren kann
vorkommen, dass
nur
204
Schema 36: Kinetisch und
eine
Orientierung möglich
203
thermodynamisch
ist.
205
kontrolliertes Produkt
es
84
Modellverbindung
3.1.3.2
Wie schon bei der
Cycloaddition
das
und
ausprobiert.
in Toluol
Styrol (200)
Dazu wurde
vereint und 3h unter
Nitron-Olefin-Cyclisierung
Die intermolekulare
in 71% Ausbeute
1,3-dipolare
der Nitrone, wurde auch die
einer Modell Verbindung
an
gekocht.
Rückfluss
erfolgte
zuerst
195
Nitron
Bildung
(Schema 37) [120, 130, 139].
COOMe
OOMe
COOMe
COOMe
Toluol, RF, 3h
71%
O ©
^
1
200
195
206
Schema 37:
Aus den
Isomere
von
6:1
1,3-Dipolare Cycloaddition
NMR-Spektren
gebildet hatten,
überwiegte.
!H-NMR-Spektrum
Proton
bei 2.8
am
-
Zuordnung
Spektren,
die
der
zugeordnet
den vier
A und B
möglichen Regio-
gebildet (Abb. 22).
eindeutig
dem
Signal
lässt sich auf Grund
der Grenz-Orbitale erklären und wurde im
besprochen.
Aufspaltung
der
konnten nicht
sich aber nicht
einzelnen
eindeutig
aus
Peaks
den NMR-
und
deren
einem bestimmten Isomer
pm3-Berechnungen ergaben keine eindeutigen
Konfiguration, resp. Konformation.
werden. Auch
Preferenzen für eine
206 in einem Verhältnis
Regioselektivität
Konfiguration ergab
Kopplungskonstanten
von
zwei, nämlich
3 ppm erwartet. Diese
Überlappung
Styrol (200)
Im Fall der Isomere C und D würde das
vorangegangenen Abschnitt
Die
an
lässt sich das dd bei 4.97 ppm
C(2) zuordnen.
maximaler
Nitron 195
Hauptisomer
Wie erwartet, wurde
nur
Isomeres
ersichtlich, dass sich mindestens zwei
wobei das
und Stereoisomeren A-D
Im
war
von
+
85
COO Me
COOMe
COOMe
OMe
A
(+Enantiomer)
B
(Enantiomer)
+
COOMe
COOMe
„COOMe
Abb.22:
Das
Regio-und
Hauptisomer
gelang,
analyse
Stereoisomerie der
dann
Isoxazolidins 206
Erwartungen, denn
zu
die
züchten. Anhand einer
Konfiguration
zugeordnet
Cycloaddition
werden
konnte
und
Sie
entspricht
des
den
bevorzugten exo-Angriffes.
Nitron-Olefin-Cycloaddition problemlos
erwartet
werden,
des Nitrons 149 ebenso
dass
die
intramolekulare
gut gelingt.
*An dieser Stelle möchte ich mich ganz herzlich bei Dr. B. Schweizer für die Ausführung
Röntgenstrukturanalyse bedanken. Die Röntgenstrukturdaten sind im Anhang in
der
Kapitel
10
zu
finden.
es
Röntgenstruktur-
Konformation
(Abb. 23)1.
206 ist das Produkt des
Nachdem diese intermolekulare
funktionierte,
Nitron-Cycloaddition
kristallisierte aber in farblosen Blättchen aus, und
einen Einkristall
konnte
.COOMe
86
MeOOC.
vl--COOMe
206
Abb. 23:
Abb. 24:
Konfiguration
des Isoxazolidins 206
Röntgenstruktur des Isoxazolidins
206
87
3.1.3.3
Isochinuclidin
147
Die Nitrone 149 und 149' wurden nicht isoliert. Nach der
der Oxidation wurden die
Rückfluss
gekocht.
resultierende
gesammelten Toluol-Phasen direkt
Nach 3-4 Sunden
Isochinuclidin
chromatographisch
leicht
Aufarbeitung
147
den
von
war
alles Nitron umgesetzt. Das
konnte
auf
nun
dieser
niedrige
Cycloaddition
recht
Stufen,
gut verläuft und die
Ausbeute auf die Probleme der Oxidation zurückzuführen ist.
Glücklicherweise wurden beide Nitrone
umgesetzt. Unsere
gerung in 149
Befürchtungen,
umgewandelt
Isochinuclidin 147
149 und 149'
vollständig
dass 149' zuerst via Behrend-Umla-
werden musste,
Die beiden Isomere stehen im
zum
Stufe
Oxidationsnebenprodukten getrennt
werden. Man erhielt zwischen 10 und 25% Ausbeute über zwei
wobei anzunehmen ist, dass die
unter
waren
Gleichgewicht
abreagiert,
grundlos2.
zueinander. Während 149
bildet sich
ständig
neues
149
aus
149'. So werden schliesslich beide Isomere in das erwünschte Produkt
147
überführt
reversibel
zum
(Schema 38). Die Cycloaddition
sehr gespannten
der Reaktion in das
4-Ring
thermodynamisch
von
149'
würde
207 führen und sich im Verlauf
stabilere 147 umwandeln.
Mit dem Isochinuclidin 147 entstand das kinetisch kontrollierte und
entropisch bevorzugte
Produkt.
Der
Crotyl-Substituent
muss
im
Übergangszustand in der weniger bevorzugten axialen Lage vorliegen,
eine Überlappung der Orbitale wäre bei einer äquatorialen
Lage
unmöglich (Abb .25).
#
MeOO'
MeOOC
MeOO'
147
Abb .25:
Übergangszustand bei der Bildung
von
COOMe
147
^Behrend
und König bemerkten schon 1891, dass gewisse Nitrone während der
Synthese
oder der Isolation isomerisieren können. Sie schlugen in ihrem Mechanismus
vor, dass ein
a-Proton abgespalten wird und im Übergangszustand ein delokalisiertes Carbanion
entsteht. Normalerweise werden dazu katalytische Mengen einer Base wie NaOEt ein¬
gesetzt. Sind beide Nitrone einigermassen stabil, stellt sich ein Gleichgewicht ein [140,
141].
88
MeOO
MeOO
COOMe
149
**
Toluol, RF, 3h
Schema 38:
Die zwei
147
COOMe
Nitron-Olefin-Cyclisierung
neu
Verknüpfung
entstandenen 5- und
zum
Isochinuclidin 147
6-Ringe sindds-verknüpft;
wäre sterisch auch gar nicht
Cycloaddition
oder
&Ù1m
MeOO1
COOMe
149'
COOMe
eine trans-
Auch diese Nitron-
möglich.
verlief erwartungsgemäss nach den im Abschnitt 3.1.3.1.
besprochenen Regeln.
Das alternative Addukt 208 kann ebenfalls
entstehen: ein
Übergangszustand
mit
aus
sterischen Gründen nicht
entsprechender Überlappung
Orbitale des Olefins mit denen des Nitrons ist räumlich
unmöglich. (Abb.
26).
MeOO
+
MeOO
COOMe
COOMe
149
Abb. 26: 208 kann nicht
208
gebildet
werden
der
89
des Isochinuclidins 147
Charakterisierung
Das
iH-NMR-Spektrum
auffällige Signale:
konstante
von
des
Isochinuclidins
ein sauberes
Quartett
eine
Methylgruppe,
Kopplungspartner
am
C(5)
C(6) erscheint
als sauberes
besitzt. Alle anderen
man
C(6)
dd, obwohl
es
scheinen
gezweifelt
würde.
(Die
ppm).
Sein
qd erscheinen,
denn sein
"betrachtet". Das Proton
vier vizinale
sinnvoll,
an
am
Kopplungspartner
vorgeschlagenen
der
werden.
das Molekül mit seinen starren Winkeln etwas genauer,
verschwindet der scheinbare
Widerspruch
aber schnell. Das Isochinu-
clidin-Gerüst ist starr, und die Diederwinkel sind fix. Misst
Winkel nach, bemerkt man, dass das Proton
möglichen Kopplungspartner
einen Winkel
gemäss Karplus-Gleichungen [142]
~0Hz und erklärt die
95.5° und für
am
von
C(6)
man
diese
mit zwei seiner
~90°C bildet. Dies führt
zwei
Kopplungskonstanten
gefundenen vereinfachten Signale (Abb. 27).
Die Torsionswinkel wurden mit
C(6)-H
nur
auch ein Proton. Noch seltsamer wird es,
Signale
Struktur kann daher nicht
Betrachtet
musste aber als
dieses benachbarte Atom
wenn man
ergeben
bei 3.79 und 3.75
Singlette
C(6) trägt
147 besitzt
Verbindung
die ein Dublett bei 1.23 ppm
erscheinen als
zweiter Nachbar
Kopplungs¬
ebenfalls 6.3 Hz
Kopplungskonstante
für drei Protonen. Die
Integral
Methylester
bei 4.07 mit einer
Hz, welches für ein Proton integriert, und dazu passend
6.3
ein scharfes Dublett bei 1.23 ppm,
mit einem
147 besitzt zwei sehr
zu
pm3
H-C(6)-C(10)-H
Mit der
Kopplungskonstanten
C(6)-H
wird die
von
exo-Anordnung
berechnet und
ergaben
für
H-C(5)-
100°.
0 Hz zwischen dem
C(5)-H
Methylgruppe
C(5)
der
von
am
und dem
bewiesen.
Hz, und
C(5)-Epimere vorliegen, wäre diese Konstante nicht mehr 0
das Signal würde als qd erscheinen. Das ÏH-NMR- Spektrum des
starren
Isochinuclidins
Würde das
Signale
mit
147 zeichnet sich zudem durch seine vielen
W-Kopplungen
aus.
-CH;
MeOO'
H
h/ioo°
Abb. 27:
Isochinuclidin 147
11
90
Tab .8: 1H-NMR-Daten
ô
Kern
C(5)-H
(CDCI3
(ppm)
MHz) des Isochinuclidins 147
Signalform Kopplungspartner,
4.07
COOMe
400
CH3(11)6.3
q
3.79/
(Hz)
J
s
3.75
C(7)-H
3.72
d
H(6)3.4
C(2)-H
exo
3.32
ddd
C(2)-H
endo
2.87
dt
H(2) 14.5, H(1),H(9)W
C(9)-H
ax
2.61
dt
H(9) 13.9, H(l), H(2)
2.57
dd
H(10)9.5,H(7)3.4
1.85
dddd
C(l)-H
1.78
s, br
C(9)-H eq
1.62
dt
H(9) 13.9, H(l), H(10)
W2.6
C(10)-H
1.52
dt, br
H(10) 13.5, H(1),H(9)
W3.6
1.23
d
C(6)-H
C(10)-H
ax
eq
C(ll)-H
3.1.3.4
Öffnung
Die reduktive
oder
in
man
1.3
2.9
W2.9
H(10) 13.5, H(6) 9.5, H(2) W2.9,
H(l) 1.7
H(5)
Isochinuclidin
Öffnung [143,
Zinkwolle
vorausgesetzt
zum
H(2) 14.5, HQO) W2.9, H(l)
6.3
209
144] des Isochinuclidins 147 mit Zinkstaub
kochendem
Eisessig
bereitet
keine
Probleme,
verwendet frisches oder frisch aktiviertes Zink. Die
Reaktion dauert höchstens eine Stunde, bei schlechter
Zink-Qualität
länger.
Ausbeute
Der Aminoalkohol 209 konnte in
93% isoliert werden.
ausgezeichneter
(Schema 39).
Zn, HOAc/MeOH
(4:1), RF, 1h
MeOO
MeOO
93%
COOMe
147
Schema 39: Reduktive
COOMe
Öffnung
des Isochinuclidins
209
von
91
Da
Hydroxy ethyl-Seitenkette
die
nun
nicht
mehr
mit
starr
dem
Isochinuclidin-Gerüst verbunden ist, treten auch keine 90°-Dieder-Winkel
mehr
auf.
C(9)
sollte als
qd
mit den OH-, NHbeobachtet
auftauchen.
C(l)-H
Lösungsmittel
verschoben und erscheinen
nun
Dublett bei 3.90 ppm, mit einer
qd
des
C(9)-H
Kopplungskonstanten 6.2
Tab. 9: lH-NMR-Daten
ô
Kern
Allerdings
für den Wasserstoff
fällt dieses
Signal
Das
(ppm)
werden die
Ester-Signale
C(l)-H
bei ~3.26 ppm. Für
Kopplungskonstante
findet
man
bei
von
3.81
ppm,
mit
ein
lang
den
und 4.1 Hz.
(CDCl3>
400
MHz)
des Isochinuclidins 209
Signalform Kopplungspartner,
J
(Hz)
C(9)-H
3.81*
qd
3.25/3.26*
s
C(3)-H
2.99
dt
H(3) 10.3, H(8) W, H(4)
C(3)-H
2.86
dt
H(3) 10.3, H(4), H(5)
H(5) 14.3, H(4),H(3)W
C(5)-H
ax
2.57
dt
C(5)-H
eq
2.09
ddd
1.94
m
1.78
dddd
ax
man
1.6 Hz. Das
d
C(8)-H
konnte
hochfeld
findet
3.90*
C(4)-H
zusammen
Signal
C(l)-H
COOMe
nun
werden, indem ein Spektrum in Deuterobenzol aufgenommen
wurde. In diesem
erwartete
Signal
Methylester-Signalen.
und
erscheint
C(7)-Proton
das
für
als dddd bei 1.46 ppm. Das
erwartungsgemäss
am
Signal
Das
H(7)1.6
HQO) 6.2, H(7)
4.1
2.6
W2.6
2.6
H(5) 14.3, H(4) 3.4, H(8) W2.6
H(8) 13.5, H(7) 11.3, H(4) 3.5, H(5)
W2.6
C(8)-H
1.67
ddt
C(7)-H
1.46
dddd
C(10)-H
1.23
d
*
=
eq
ô entnommen
aus
dem
H(8) 13.5, H(7) 5.9, H(4), H(5)
W 2.6
H(8) 11.3, H(8) 5.9, H(9) 4.1, H(l)
H(5)
6.2
Deutero-Benzol-Spektrum
1.6
92
Uù>)
âc\
vu
CLS
M
^JjJ Ull_^
i
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
i
1
i
i
i
i
i
i
|
i
r—i
i
i
i
i
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
I
un
;{>wuri<;
J
JÂJLaA*
<~jujJiuL.
"i
i
i
|
i
3.5
Abb. 29:
r—i
i
|
i
3.0
1H-NMR-Spektren
1
1
1
j
2.5
1
1
1
1
1
1
1
1
2.0
der Isochinuclidine 154 und 209
K^jr
1
j—i
1.5
r
i
i
93
3.2 Aufbau des Aromatischen Bausteines
3.2.1
Eine
iV-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin
elegante
Methode ein orr/îo-substituiertes Anilin herzustellen ist die
"directed ortho metalation"
Deprotonierung
Metalation
einem
(156)
ortho
zu
(DoM) [145]. Diese Methode
einer Heteroatom
Group, DMG)
Elektrophil
zu
führt durch die
zu
einem
einer
tragenden Gruppe (Directing
Dilithiumverbindung, welche mit
1,2-disubstituierten Aromaten reagiert
(Schema 40).
Schema 40: Directed Ortho Metalation Reaktion
Auf diese Weise lassen sich
Vielzahl
von
komplexen
Reaktion ist eine gute
ist, Alkyllithium
Base nicht als
stark
einfachen, käuflichen Aromaten eine
aus
Substanzen
generieren.
Entscheidend für die
dirigierende Gruppe (DMG),
zu
Elektrophil
koordinieren und
wirkt.
Notwendig
welche in der
Lage
gleichzeitig gegenüber der
ist sicher ein Heteroatom,
wichtige Aspekte sind auch die sterische Hinderung und die Ladung
dirigierenden Gruppen. Eine bewährte dirigierende Gruppe ist das
Boc-Anion
die
N-
[145].
In vielen Fällen ist
denn
der
es
einfacher
benzylischen
von
einem Toluol-Derivat
Protonen
sind
etwas
auszugehen,
saurer
als
die
aromatischen[145]. Dies zeigte auch ein Vorversuch mit N-Boc-Anilin
(210),
resp. JV-Boc-Toluidin
Interessanterweise
mit tert-BuLi.
reagierte
(212)
212
und
nur
Ausmass
an
oder
konnte dabei
unreagiertem
längeren Reaktionszeiten
Zersetzung, jedoch
beobachtet werden.
isoliert.
mit ^ec-BuLi, 210 ausschliesslich
iV-Boc-2-Butylanilin (211)
Ausbeute isoliert werden, neben 60%
Temperaturen
Butylbromid (Schema 41).
keine
nur
in 30%
Edukt. Bei höheren
konnte
nur
ein höheres
grösseren Mengen Produkt
A^-Boc-2-Pentylanilin (213)
wurde in 80% Ausbeute
94
NHBoc
NHBoc
a, 30%
b, keine Reaktion
210
211
NHBoc
,NHBoc
a, keine Reaktion
b, 80%
213
212
a)
b)
1. 2.4 eq tert.-BuLi, THF, -78°C -> -20°C
1. 2.4 eq sec-BuLi, THF, -78°C -> -20°C
Schema 41: Vorversuche
zur
Butylbromid, -20°C,
Butylbromid, -20°C,
ortho-Metallierung
von
(212) und Ethylenbromid
wurde stattdessen in
quantitativer
zu
1h
1h
Anilin, resp. Touluidin.
Af-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin (156)
Der Versuch,
Toluidin
2.
2.
direkt
aus
N-Boc-
synthetisieren misslang.
Isoliert
Ausbeute ein weisser Feststoff, dessen
IH-NMR-Spektrum neben den aromatischen Protonen und denen der NBoc-Gruppe nicht das erwartete Kopplungsmuster mit t, t und tt aufwies,
sondern ein einzelnes Singlett bei 2.90 ppm. Das Massenspektrum
bestätigte
mit einer Molmasse
von
bei dem unbekannten Feststoff
(212) handeln
Bildung
von
muss.
um
Offensichtlich
amu
die
Annahme, dass
es
sich
ein Dimeres des A^-Boc-Toluidins
greift
das Dilithiumderivat 214 unter
Ethen und eines Bromidions zuerst ein Bromatom des
Ethylenbromids
an.
Erst in einem zweiten Schritt wird das
Boc-2-Brommethylanilin
abgefangen.
412.5
Es
bildet
(216) (Schema 42).
gebildete
N-
215 durch ein weiteres Dilithiumderivat 214
sich
N,N'-Diboc-2-(2'-aminophenethyl)-anilin
95
1.
2 eq. s-BuLi
2.
Ethylenbromid
quant.
212
via
2 eq. s-BuLi
,NHBoc
-
(X ap
915
215
Schema 42:
Die
214
f I
Vorgeschlagener Mechanismus für
Synthese
von
die
Bildung
7V-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin
schliesslich über einen kleinen
OX
,N^
Umweg:
TV-Boc-Toluidin
des Dimeren
(156)
(212)
gelang
wurde mit
2-(2-Bromethoxy)-tetrahydropyran [146] in
excellenter
Ausbeute
zum
THP-geschützten jV-Boc-2-(3Hydroxypropyl)anilin (218) umgesetzt [147]. Bei einem ersten Versuch
dem
weniger
aktiven
unter
unvollständigem
Luftaus schluss entstand das einfachere iV-Boc-2-
Hydroxymethylanilin (219). Entgast man vor der Zugabe der Base die
Reaktionslösung mit Argon, spielt diese ungewollte Nebenreaktion jedoch
keine Rolle mehr. Die
Umwandlung
hingegen
zum
Entschützung
zum
Alkohol 220
[148] und die
Ar-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin (156) [149]
keine Probleme mehr
(Schema 43).
bereitete
96
98%
212
b, 85%
c, 81%
218
FUOTHP
220
R
=
OH
156
R
=
Br
a) 1. 2 eq. s-BuLi, THF, -78° -20°C, 20 min 2. 2-(2-Bromethoxy)-tetrahydropyran,
THF, -20°C, 2h b) Pyridinium- (toluol-4-sulfonat), Methanol, RF, 90 min c) CBr4,
PPh3, CH2CI2, RT, 2h
-
Schema 43:
3.2.2
Die
Synthese
von
N-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin (156)
2-(3,-Brompropyl)-nitrobenzol
Ausführung
wurde
in
2-(3'-Brompropyl)-nitrobenzol
weniger kompliziert. 3-Phenylpropylbromid (221)
der Nitrovariante
(157) gestaltete sich
insgesamt
Produktegemisch
setzt
sich dabei
(Schema 44).
Kugelrohrofen
zu
Ausbeute
77%
157 und dem unbrauchbaren
zusammen
(157)
aus
nitriert
151].
äusserst
222 im Verhältnis 2:3
langsame
Destillation
resultierte in reinem 157 in rund 30% Ausbeute.
NO2
HNO3, H2S04
157
Br
0°C
->
RT, 90 min
o2N.
77%
221
222
Schema 44:
Nitrierung
zum
Das
dem erwünschten ortho-nitriertem
para-nitriertem
Eine
[150,
2-(3'-Brompropyl)-nitrobenzol (157)
im
97
3.2.3
iV-Boc-l-(2-Aminophenyl)-prop-2-en-l-on
Setzt
man
Carbonsäuren mit
Grignard-Reagentien
Gemisch der
entsprechenden
Verhältnis
nach
je
überwiegen
Lithiumsalz
aber die Alkohole.
eingesetzt,
um, erhält
Ketone und tertiären
Reaktionstemperatur
Wird
(159)
ein
Alkohole, deren
schwankt. Im
jedoch
man
Allgemeinen
der Säure deren
statt
kann die Reaktion auf der Keton-Stufe
abgefangen
werden. Diese Tatsache lässt sich auf Aminosäuren ausdehnen. Dabei wird
ein Dilithiumderivat
generiert und
mit
Alkyllithium-
oder
Grignard-
Reagentien umgesetzt.
Auf diese Weise wurde
Boc-geschützte
Anthranilsäure
(223) bei tiefen
Über schuss BuLi,
Temperaturen (-78 °C -> -40° C) zuerst mit einem
danach mit einem Überschuss Vinylmagnesiumbromid umgesetzt [152154]. Neben dem Michael-Acceptor 159 (35% Ausbeute) und Spuren des
Divinylalkohols,
werden
konnte eine grosse
(Schema 45).
Bedingungen
Offenbar ist die
zu
Abspaltung
Synthese
benutzen,
Boc-Schutzgruppe
so
vor, statt Boc
(18)
isoliert
unter diesen
bereitet aber
Phenylsulfonyle
als Schutz¬
könnten höhere Ausbeuten erwartet werden. Die
dieser recht stabilen
Boc-Gruppe,
Anthranilsäure
nicht stabil genug. Diese Tatsache beobachtete Knudsen
[152] ebenfalls. Er schlug
gruppen
Menge
Schutzgruppe
gegen Ende der ganzen
grössere Schwierigkeiten als die Abspaltung der
deshalb wurden die
geringeren
Ausbeute auf dieser frühen
Stufe in Kauf genommen.
O
85%
^^^NHBoc
35%
^-^^NHBoc
223
a) Boc20, NaOH, H20, t-BuOH, RT,
Vinylmagnesiumbromid, RT, 12 h
Schema 45:
Synthese
des
3 d
159
b)
2.2 eq
Michael-Acceptors
BuLi, THF, -40°C
159
aus
->
3 eq
Anthranilsäure
98
3.2.4
Indolbaustein
im
Langjährige Erfahrungen
Gruppe
haben
Synthesen
(/?-MBS)
zu
als
gezeigt,
dass
es
Die einfachste Variante
die/?-Methoxybenzolsulfonylgruppe
bewährt.
zur
des Indolteils ist die Kondensation
Einführung
mit dem Isochinuclidin
von/»-MB S-geschütztem 3-(2-Bromoethyl)indol
209. Denkbar ist auch eine reduktive
Aminierung
Methoxybenzolsulfonyl)-3-indolylacetaldehyd (227).
Schutzgruppe
acetaldehyds
auf einer Vorstufe
Indolylacetonitril
oder
erfolgen.
[155]
und
teuer
nicht
Aldehyd
Synthese
von
schlechter
optimal verläuft,
über die
Einführung
an, die beide kommer¬
Burkard
Qualität ist und die Reduktion
zum
von
Dianion
versetzt.
der
3-Indolyl-
ihm
zum
vorgeschlagene
3-Indolylessigsäure (224) zurückgegriffen.
Methoxybenzolsulfonylchlorid
ungereinigt
Die
3-Indolylacetonitril gemäss
wurde auf die
wurde mit 2 eq. BuLi bei -70°C
wurde
209 mit
Als solche bieten sich etwa 3-
3-Indolylessigsäure (224)
ziell erhältlich sind. Da das käufliche
N-(p-
von
dabei wegen der hohen Reaktivität des
muss
userer
ist, den IndolStickstoff für längere
sinnvoll
schützen. Dabei hat sich
Schutzgruppe
mit Indolderivaten in
Umgang
deprotoniert
Diese
und mit p-
Die resultierende Säure 225
mit TMSC1 in Methanol verestert. Der Ester 226
konnte in guter Ausbeute isoliert werden und lieferte nach Umkristallisation
aus
Ether weisse kristalline Nadeln. Die Reduktion des Esters
Aldehyd erfolgte
Temperatur
von
sprechenden
bei -78°C. Dabei ist die
höchster
Wichtigkeit,
Alkoholes anfallen. Der
3-Indolylacetaldehyd (227)
da sonst
2 eq.
an
von
CHO
\
p-MBS
Synthese
ent¬
(Schema 46).
COOR
BuLi, -78°C, THF, p-MBSCI
Schema 46:
grössere Mengen des
der
hydrolyseempfindliche N-(p-MBS)-
COOH
a)
sorgfältige Überwachung
fällt als weisser Feststoff
224
zum
227
225 R
=
H
226 R
=
Me-«-
p-MBS
-
b) TMSCI, MeOH, RF, 3h
c) DIBAH, -78°C, CH2CI2
N-(p-MBS)-3-indolylacetaldehyd (227)
99
3.3 Kondensation der beiden Teile und
Ringschluss
zum
(19fl)-Epi-Heyneanin (68)
Ringschluss
3.3.1
3.3.1.1
durch
Alkylierung
von
orfÄo-Metallierung
mit N-Boc-2-
Isochinuclidin 209
(3-Brompropyl)anilin (156)
Eine
Möglichkeit
den Indolteil der
Heyneanin (68), aufzubauen,
setzt
Iboga-Alkaloide,
eine weitere
(siehe Kap. 3.2.1). Nach der Addition
sollte
entstandene
das
deprotonierbar
Isochinuclidin
156
sollte den
Methylester
Ringschluss
Indol nach der
zum
unserem
Fall
orf/îo-Metallierung
an
229
sein. Ein intramolekularer
einen der beiden
Probleme
von
in
Epi-
voraus
das Isochinuclidin 209
an
benzylischer Stelle
auf
A/dö/-artiger Angriff
Tetracyclus
Entschützung
228
ergeben.
Der
des Anilins sollte keine
ergeben (Schema 47).
COOMe
MeOO'
COOMe
Schema 47:
Retrosynthestische Analyse für Epi-Heyneanin (68)
aus
Isochinuclidin 209 und 156 via Directed Ortho Metalation
100
Soweit sollte
mit dem
jeweils
Das
es
aber gar nicht kommen. Beim Versuch das Isochinuclidin
7V-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin (156)
nur
ein relativ
apolares
iH-NMR-Spektrum zeigte
Protonen ein
Singlett (9H)
zu
alkylieren,
konnte
Produkt isoliert werden.
neben den
der
Signalen
Boc-Gruppe
für vier aromatischen
und das charakteristische
Triplett-Triplett-Doppeltriplett-Muster des Eduktes, jedoch nicht mit
gleichen chemischen Verschiebung. Zudem fehlt das breite Singlett
Amid-Protons. Anscheinend ist der intramolekulare
Anilins
zum
begünstigt,
Ringschluss gegenüber
es
bildete sich
Angriff
der
des
des Boc-
der intermolekularen Variante stark
TV-Boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (230).
Ein
Kontrollexperiment bestätigte diese Annahme: Nach Abspaltung der BocGruppe mit TFA in CH2CI2 erhielt man in quantitaiver Ausbeute 1,2,3,4Tetrahydrochinolin (231) (Schema 48).
231 stimmen mit den
Die
spektroskopischen
Literaturangaben [156]
COOMe
209
Daten
überein.
229
COOMe
quant.
quant
230
231
a) K2C03, Kl, DMF,
RT
b) TFA, CH2CI2, RT,
Schema 48: Intramolekulare
24h
Alkylierung
hydrochinolin (230)
zum
N-Boc-1,2,3,4-tetra-
von
101
Alkylierung
3.3.1.2
2-(3'-Brom-
mit
Isochinuclidin 209
von
propyl)-nitrobenzol (157)
Um
Isochinuclidin 209 mit der
Da
die
geschützt
Nitroverbindung
232 danach
Die
Alkylierung
verschwenden
ist
[145]
musste
das
COOMe
232
209
von
eine Reihe
isoliert
produkten
alkyliert (Schema 49).
Anilin-Derivat reduziert und
zum
209 mit Nitrobenzol 157
verlief aber nicht sehr gut,
Alkylierung
Produkt 232
157
wurde
werden.
COOMe
Schema 49:
verhindern
zu
DMG
schlechte
eine
Nitro-Gruppe
Alkylierung sprodukt
wieder
Ringschluss
intramolekularen
einen
von
werden.
es
konnten neben dem
nicht näher charakterisierten Abbau¬
Um
nicht
zuviel
Isochinuclidin
209
müssen, wurde für weitere Studien wieder auf die zwei
zu
Modellverbindungen Piperidin-3-carbonsäureethylester (185)
und 3-
Carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (188) zurückgegriffen.
Die
Alkylierung
dieser
zwei
Verbindungen
mit
ortho/para-(3'-
Brompropyl)-nitrobenzol (157/222) (als ortho/para-Gemisch eingesetzt)
verlief quantitativ. Auf dieser Stufen konnten die ortho- und paraProdukte
erfolgte
chromatographisch getrennt
somit
substituierte
stituierte
nur
werden.
Die
Weiterreaktion
noch mit den ort ho-Produkten. Sowohl der einfach
Piperidincarbonsäureethylester 233,
wie auch der disub-
Carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester
234 konnte
ohne Probleme mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle als
Katalysator
Wasserstoff
reduziert werden. Dabei
gefüllten
Aniline 235 und 236
genügte das Aufsetzen eines mit
Ballones bereits
(Schema 50).
zur
Bildung
der
gewünschten
102
OOEt
00 Et
97%
157
222
(ortho)
(para)
R
185
=
R
188
=
MeOOC
H
233
R
=
H
COOMe
234
R
=
COOMe
pOOEt
NHCOOEt
52%
235
237
a) K2C03 Kl, DMF,
50°C
b) H2
ethylester, TEA, CH2CI2, RT,
Schema 50:
Nun wurde
schützen,
Synthese
/ Pd,
MeOH, RT, 18h
der Modellsubstanzen 235und 237
versucht, das Anilin-Derivat
um
235 mit der
wieder eine reaktive DMG
jedoch überhaupt
säureethylester
nicht.
zum
c) Chlorameisensäure-
18h
die
Boc-Gruppe
generieren.
zu
Dies
zu
gelang
Einführung
von
Chlorameisen-
Piperidindicarbonsäureester
237
gelang
Einzig
in 52%
Ausbeute.
Um
den
Piperidindicarbonsäureester
schützen, wurden eine Reihe
Erfolg.
Bei tieferen
von
235
mit der
Boc-Gruppe
Versuchen unternommen,
Temperaturen
wurde
jeweils
jedoch
zu
ohne
keinerlei Reaktion
beobachtet, bei höheren Temperaturern und längeren Reaktionszeiten
zerfiel das Anilinderivat 235
langsam (Tab. 10).
103
MeOOçÇOOEt
MeOOC
COOEt
CC^O^COO
235
Tab. 10:
Boc-Schützungsversuche
Base
T
t
Lit
RF
12 h
[147]
RF
18 h
[HO]
RT->RF
18 h
[110]
RT->RF
2 d
RT->RF
2d
Boc-Derivat
LM
Boc-Anhydrid
THF
Boc-Anhydrid
CH2C12
TEA, DMAP RT
Boc-Anhydrid
CH2CI2
Hünig-Base,
-
->
DMAP
CHCI3
BOC-ON
TEA
->
5 h
[157]
r)Boc
Phr^CN
XqA^nh,
Der
CH2CI2
[158]
Versuch, die or/Ao-Metallierung mit dem Ethoxycarbamat 237
durchzuführen, erbrachte keinen Erfolg, der Bicyclus 238 wurde nicht
gebildet.
In einem zweiten Versuch wurde dem
min 1.5 eq
Diethyloxalat zugesetzt (Schema 51).
deprotoniert wird,
sollte
es
Ethylestern,
statt
zwei
Ethyl-
einzig
nach 30
Falls 237
überhaupt
Elektrophil reagieren. Das war
mit diesem
aber nicht der Fall. Isoliert wurde
drei
Reaktionsgemisch
das
und ein
umgeesterte Edukt, jetzt mit
Methylester.
104
Die
scheint eine
Ethoxycarbamatgruppe
verminderte sterischen
Butylesters
Hinderung
des
zu
schlechte DMG
Ethyl- gegenüber
zu
sein. Die
dem tert.-
könnte der Grund für diesen Reaktionsunterschied sein.
NHCOOEt
COOEt
MeOOcÇ°OEt
NL
NHCOOEt
a
237
MeOO
EtO
a) s-BuLi, THF, -78°C
-
NHCOOEt
RT
OEt
Schema 51: Versuche
zur
ortho-Metallierung
OOEt
105
durch die Fürstner-Variante der
Ringschluss
3.3.2
McMwrry-Kupplung
Bei der
Syntheseplanung am Anfang dieses Projektes wurde für die
Bildung des Indolringes auch ein Titan-induzierter reduktiver Ringschluss
ins Auge gefasst. Voraussetzung dafür ist ein Zugang zum Oxo-Lactam
242
(Schema 52).
Sowohl das Modell
massiger
185, wie auch das Isochinuclidin
Ausbeute mit dem
Michael-Akzeptor
Aminen 240, resp. 239. Die
verlief
und
quantitativ
das Anilinderivat 241
werden.
Lactambildung
Tetracyclus
zur
zum
Abspaltung
Amidbildung
die basische
Katalyse
durch Na
sich schon
eine
Reinigung
von
Ergebnisse.
apolareres
bald, dass das
neue
Verbindung.
wässrige Aufarbeitung
im
Die
Lösungsmittel
Zuordnung
schwierig.
Eine
in Acetonitril
zur
der
Produkt bildet.
Zersetzung
oder
Signale
eine
gedacht
führten
Die Existenz des
Die Reaktionskontrolle mit
aus
zur
Lactam 242
zu
sich
Gleichzeitig
des Eduktes. Es
wasserempfindlich
chromatographische
werden. Schon
Spuren
der
neuen
Hydrolyse
dem Roh-NMR erwies sich
gewünschten
deshalb nicht zweifelsfrei bewiesen werden.
erwiesen
die
in Benzol führte
Produkt extrem
konnte deshalb auf keinen Fall
Wasser
als sehr
verlief
[160] oder NaCN [161] in
häuften sich aber auch die Anzeichen einer
ist. An
ungereinigt
Retro-M/c/zae/-Bedingungen.
Bortribromid-Katalyse [159]
dass sich ein neues,
zeigte,
zeigte
konnte
Lithiumcarbonat-Katalyse
absolutem Methanol brachte erste
DC
den tertiären
des Anilinderivats 241.
Zersetzung
Einzig
in
242. Einfaches Erhitzen in Toluol führte
Cäsium- oder
fand nicht statt und die
zu
problematischer
Etwas
des Aromaten unter
unter
159
reagierten
des Isochinuclidmes 240
Entschützung
weiterverwendet
209
Lactams 242 konnte
Befürchtungen,
dass das
gespannt sei und deshalb gar nicht entstehen kann,
als
unbegründet, denn Rastogi [162] isolierte das
vergleichbare 10-Ring-Lactam 243 nach der Oxidation von Coronaridin
(5) mit Kaliumpermanganat in 10% Ausbeute (Schema 53).
Trotz der unsicheren Existenz des Lactams 242 wurde versucht mit dem
Rohprodukt
eine
McM/rry-Kupplung
durchzuführen.
106
MeOO
185
0
+
NHBoc
159
52%
NHBoc
MeOO
240
COOMe
COOMe
a) Benzol, RT, 18h
(cat.), 50°C, 3h
Schema 52:
242
b) CHgCI2-TFA (10:1), 6h
Synthese
des Lactams 242
COOMe
c) MeOH, NaCN (cat.) oder Na
241
107
KMn04, Aceton,
RF, 3h
COOMe
Schema 53: Oxidation
von
(5)
Coronaridin
mit
KMnÖ4 nach Rastogi
[162]
3.3.2.1
und F ürstne r-Yariante
McMwrry-Kupplung
der
Anfangs
reduktiven
Siebziger
Jahre berichtete
zweier
Kupplung
Carbonylverbindungen
Dabei
niedervalentem Titan.
mittels
(Ti(III)
Titanchlorid
zugegeben
oder
und reduktiv
MeMurry [163]
wird in
Ti(IV)) reduziert,
verknüpft.
angewandt,
herzustellen
vor
allem
um
einem Olefin
einem ersten
Schritt
Carbonylderivate
Temperaturen isoliert
McMwrry-Reaktion unzählige
Olefine in
Carbocyclen jeder
Grösse
(Schema 54) [164].
mi'
Ti(o)
+
R2
Ti(0)
der
von
Die Diol-Zwischenstufe kann durch
werden. In der Zwischenzeit wurde die
Male
zu
danach die
Wasser bei tiefen
Quenchen der Reaktion mit
erstmals
TiOo
R4
aus
TiCI3,
LAH oder
TiCI3,
Schema 54: Klassische
Zwanzig
weiter:
Jahre
Durch
Zn-Cu
Modifizierung
McMwrry-Kupplung
auf die
entstand eine einfach
zu
Titan-Species
in situ
R
=
H, Alkyl, Aryl
McMurry-Reaktion
später entwickelte
Indolen und Furanen
in zwei Schritten
Fürstner
des
[165] die McMwrry-Kupplung
Titan-Reagens
Bildung
von
schaffte
Heterocyclen
handhabende "Instant"-Methode
er
es,
die
auszuweiten. Es
zur
Bildung
von
(Schema 55) [87, 166-168]. Dabei wird die aktive
erzeugt:
108
Zuerst
komplexiert
die Lewissäure Titantrichlorid das
Substrat. Durch den Einsatz
wird
angreift,
selber nicht
TiCi3 reduziert. Sobald die richtige
Oxidations stufe erreicht ist, führt das
Kupplung
der
Carbonylgruppe,
reduzierende
Zink-Staub, welcher die Ketoamide
von
nun
zu
die
an
nun
es
"aktive" Titan die reduktive
ist, herbei.
koordiniert
Ti(0)
X
Ti(0)
aus
=
0, NH
TiCb, CsK oder T1CI3
Zn
R
MeMurry-Reaktion
iV-(2-Benzoylphenyl)-benzamide (244)
mit Titantrichlorid und Zink in
Titantetrachlorid-THF-Komplex
Ausbeute
zu
H, Alkyl, Aryl
in situ
Schema 55: Fürstner-Variante der
In Vorversuchen konnte
=
DME, wie auch mit dem stabileren
und Zink in THF in
2,3-Diphenylindol (245) umgesetzt
a
sowohl
werden
ausgezeichneter
(Schema 56).
oder b
96%
245
a)
2
eqTiCI3,
5 eq Zn
b) 2eq TiCI4-2THF,
Schema 56:
(Pulver),
5 eq Zn
Beispiel
DME oder
THF, 4h, RF
(Pulver), THF, 4h, RF
einer Fürstner-Variante der
Dank der Selektivität der Titan-induzierten
diese Methode sicher ideal für die
Eine
MeMurry-Reaktion
Bildung
Anwendung
von
Heterocyclen
ist
in der Naturstoffsynthèse.
erfolgreiche Anwendung war der Ringschluss
(+)-Aristotelin (247) [87] (Schema 57).
im Lactam 246
zum
109
1.TiCI3, Zn, THF,
("instant")
A
2. EDTA
75%
Schema 57: Synthese
Da die Grösse des
der
von
zu
nach der Fürstner-Methode
schliessenden
Ringes in Lactam 242 (10-Ring) mit
(9-Ring) vergleichbar ist und auch die sterische
Lactam 246
Hinderung
(+)-Aristotelin (247)
von
ähnlich gross
ist, sollte
eine
vergleichbare Indol-Bildung
zum
gewünschten Iboga-Alkaloid (19Ä)-Epiheyneanin (68) eigentlich möglich
sein (Schema 58).
1.TiCI42THF,
THF,
Zn
A
("instant")
HO
242
COOMe
Schema 58:
2. EDTA
COOMe
Geplanter Ringschluss
(19R)-Epiheyneanin (68)
zu
Mehrere
Versuche, den Ringschluss nach Fürstner zu erzielen verliefen
erfolglos. Sowohl mit TiCb, wie auch mit dem stabileren TiCl4-2THF-
Komlex
zersetzte
sich
Temperaturen (Kochen
das
Edukt
bei
unter Rückfluss
RT
in THF oder
Retro-Michae/-Reaktion beobachtet und das
isoliert
werden.
Die
Reaktion
langsam.
wurde
-
vor.
Die
Reaktion
durchgeführt werden,
oder
sollte
nochmals
bevor eine
Misserfolg gemacht
DME)
höheren
konnte eine
a,ß-ungesättigte Keton 159
jeweils mit dem rohen
Lactamisierungsprodukt ausgeführt. Lactam 242 lag
für eine Fürstner-Kuipplung in zu geringen Mengen
-
Bei
mit
also
möglicherweise
oder sogar gar nicht
sauberem Lactam
eindeutige Aussage
über deren
werden kann. Die Zeit dazu fehlte mir
242
Erfolg
jedoch.
110
Ringschluss
3.3.3
durch intramolekulare
Friedel-Crafts-
Alkylierung
Eine Variante
zur
Einführung
des Isochinuclidins 209 mit
Reaktion wird in Methanol
von
circa 6
des Indolteils ist die reduktive
Aminierung
3-(/?-MBS)-Indolylacetaldehyd (225). Die
durchgeführt, wobei mit Essigsäure ein pH
wird. Nach dieser Methode konnte Isochinuclidin
eingestellt
248 in 60% Ausbeute isoliert werden
(Schema 59).
CHO
nH
I
NaCNBH3
MeOH, AcOH
MeOO'
60%
225
COOMe
Schema 59: Reduktive
Um den
7-Ring
die
notwendig,
209
Aminierung
zum
und anschliessende
an.
Durch
zu
schliessen
ein Silbersalz sollte sich durch die
Tetrachlorkohlenstoff
zum
erhält
von
man
Behandlung
Alkylbromid
250
am
Monoalkylmalonsäureester.
zwischen 20 und 80%.
Umsetzung
Cope [170]
Dies
erzielte
C(16)
entfernen
Kalilauge
das Silbersalz 249. Solch
mit elementarem Brom in
decarboxylieren
von
gelang
augezeichnete
lassen.
Kaliumsalzen
mit
Ausbeuten
Ausbeuten bei
der reduktiven
Friedel-Crafts-ähnlichen Ringschluss,
Abspaltung der Schutzgruppe
Epiheyneanin (68) überführt werden (Schema 60).
von
zu
es
eines ß-Ketocarbonsäuresilbersalzes nach Hunsdiecker.
Durch einen intramolekularen
gefolgt
können, ist
248 mit 1 eq.
[169] synthetisierte a-Haloester ausgehend
mehrerer
zu
Dazu bietet sich eine
ersetzen.
Verseifung
Ummetallierung
248
Isochinuclidin 248
Epiheyneanin (68)
Abgangsgruppe
Hunsdiecker-Reaktion
der
zum
überzählige Carbomethoxygruppe
und durch eine
Dice
COOMe
könnte 250 ins
Ill
Aus Zeitnot konnten diese
Experimente
leider nicht mehr
werden.
durchgeführt
a, b
COOMe
COOMe
d,
e
COOMe
COOMe
a) 1 eq. KOH, MeOH b) AgN03, MeOH/H20
e) Na, Naphtalin, THF
Schema 60:
Geplanter Ringschluss
Crafts-Alkylierung
c) Br2, CCI4,
A
d) AICI3, Toluol,
A
durch eine intramolekulare Friedel-
112
4 AUSBLICK
Die
vorliegende
Zugang
zu
Arbeit hat
den oxidierten
gezeigt,
dass der
vorgeschlagene
flexible
/froga-Alkaloiden grundsätzlich möglich
ist.
Schlüsselschritt, die 1,3-dipolare Cycloaddition, mit der
Der
mehrere Stereozentren selektiv erzeugen
gleichzeitig
bewährt. Leider funktioniert die Oxidation
zum
Nitron
kann, hat sich
Piperidinderivat
151
149, dem Ausgangsprodukt eben dieser Cycloaddition
sehr schlecht. Will
Verbesserung
man
diesen
Syntheseweg weiterverfolgen,
nur
wäre eine
der Oxidation anzustreben.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein
Epiheyneanin (68),
Ich bin aber
vom
man
aus
Ziel, nämlich die Synthese
von
zeitlichen Gründen nicht ganz erreicht werden.
zuversichtlich, dass die Synthese via Hunsdiecker-Reaktion
und
Friedel-Crafts-Alkylierung (siehe Kap. 3.3.3)
Die
Synthese
weiterer oxidierter
Iboga-Alkaloide
noch
gelingen
wird.
könnte dann mit leicht
abgeänderten Ausgangsprodukten analog durchgeführt
werden.
113
5 ALTERNATIVE SYNTHESEWEGE
5.1
Malonester-Weg
5.1.1
Am
Offene Variante
Anfang
Synthesestrategie
unserer
Piperidinderivates
wurde mit
Reaktion entstand auch das
konnte
die
Herstellung des
Crotylmalonsäuredimethylester (154) [171].
151 via
Malonsäuremethylester
stand
Crotylbromid
dialkylierte
174
Produkt 251
alkyliert.
Bei dieser
(Schema 61).
Dieses
chromatographisch entfernt werden, was für die erste Stufe
einer längeren Synthese nicht eben ideal ist. Es wurden einige
Lösungsmittel / Basen-Systeme ausprobiert, die Ausbeute an
nur
monoalkyliertem
154 blieb aber immer etwa bei 50-60%. Eine etwas
bessere Ausbeute würde
erhalten. Die
wahrscheinlich mit dem
Crotylchlorid
Gründe, die gegen einen Einsatz des Chlorides sprechen,
wurden schon in
u
man
Kap.
3.1.1.1 erörtert.
u
O
AA
o
O
o
\^\
Na, MeOH, RF
56%
174
Schema 61:
154
Alkylierung
zum
251
Crotyl-Malonsäuredimethylester
Die Reduktion des Malonesterderivat 154 mit
in Ether verlief
unsauber, und
man
154
Lithiumaluminiumhydrid
konnte neben 52% Diol 252 auch
~10% des einfach reduzierten Alkohols 253 isolieren.
Nun sollte der
Gesucht
symmetrische
Diol 252
einseitig geschützt
werden.
eine
Schutzgruppe, die sterisch anspruchsvoll ist und damit
eine Umsetzung der zweiten Hydroxylgruppe erschwert.
Zudem sollte sie unter basischen Bedingungen stabil sein, um einige
war
Synthese-Stufen
Schutzgruppe
zu
selektiv
überstehen.
abspaltbar
Es
wäre
wäre
[110].
auch
hilfreich,
wenn
die
114
Trityl-Dimethylaminopyridin
Die Reaktion des Diols 252 mit
funktionierte nicht,
Umsetzung
es
mit 1.5
doppelt geschützten
(14%)
des
Erst die
konnten
nur
Abbauprodukte
(54%),
Pyridin
isoliert werden. Die
Equiv. Methoxymethylchlorid ergab
Alkohol 254
in
vor
allem den
neben einer kleinen
Menge
gesuchten einseitig geschützten Alkohols.
Equiv. ter/.-Butyl-diphenylsilylchlorid und
Pyridin-CH2CI2 (5:1) ergab den gewünschten einfach ge¬
Umsetzung
DMAP in
mit 1.1
schützten Alkohol 255 in einer zufriedenstellenden Ausbeute
von
63%
(Schema 62).
a) 2 eq UAIH4, Ether, 18h, RT b) MOMCI, Hünig-Base, CH2CI2, 0°C->RT, 12h
c) TBDPSiCI, DMAP, Pyridin CH2CI2 (51), 15h, RT
-
Schema 62:
Einführung
von
Schutzgruppen
Alkohol 255 wurde zuerst mit
reagierte
aber
nur
schlecht mit
am
Tosylchlorid
Diol 252
zu
256 umgesetzt. Dieses
Malonsäuredimethylester,
stattdessen das Bromderivat 257
aus
255
deshalb wurde
hergestellt [149].
des Bromides 257 mit Tetrabromkohlenstoff und
Die
Synthese
Triphenylphosphin
Methylenchlorid ergab
bessere Ausbeuten und die
Malonsäuredimethylester
erfolgreicher.
verlief mit Ausbeuten
von
bis
Umsetzung
zu
91%
in
mit
einiges
115
Bemerkenswert ist dabei, dass die Reaktion in THF
DMF
sauber
hingegen
ablief.
Malonsäureester 258 wurde
Raumtemperatur
zweite
entschützt
Alkohol gruppe
nun
Das
mit
[110]. An
zu
einer
Produkt
dieser
zum
Lacton 259 und
Stickstoff-tragenden
war so
nicht mehr frei
zugänglich
OSiTBDP
f
OSiTBDP
91%
MeOOa
jCOOMe
OSiTBDP
51%
259
a) TsCI, DMAP, CH2CI2, 24h, RT b) CBr4, PPh3, CH2CI2,1h, RT c)
Malonsäuremethylester, NaH, DMF, 12h, RT -> 6h 100°C d) TBAF, 2h,
Schema 63:
Sackgasse
Lacton 259
die
aber sofort
reagierte
OSiTBDP
bei
Gruppe
(Schema 63).
MeOOC.
in
Reaktion, der
Tetrabutylammoniumfluorid
dieser Stelle sollte eigentlich
umfunktioniert werden. Der entschützte Alkohol
intramolekular
überhaupt nicht,
RT
116
Als nächstes wurde deshalb versucht, den Stickstoff via
schon
früher
methylester
einzubauen.
war
geplant
Amin freizusetzen. Der
Nach
der
zum
zu
Piperidingerüst
geschützten
Triphenylphosphin
von
werden. Diol
Mitsunobu mit
in THF erbrachte den
Alkohol 260 in 53% Ausbeute. Da der Alkohol 260
nicht in das Bromid 261 überführt werden
nicht weiter
eingeführt
[172,173].
Die Reaktion mit DEAD und
einfach
konnte, wurde dieser Weg
verfolgt (Schema 64).
53%
a)Phthalimid, DEAD, PPh3, THF, 36h,
Schema 64:
und das
noch fehlende Kohlenstoff
diesem Zweck nach einer Vorschrift
Phthalimid umgesetzt
Malonsäuredi¬
Hydrazin abzuspalten
könnte zuletzt mittels eines Ameisensäureesters
252 wurde
mit
Kopplung
das Phthalimid mit
Gabriel-Synthese
Gabriel-Synthese
RT
260
R
=
OH
261
R
=
Br
3
b) CBr4, PPh3, CH2CI2, 3h,
nach der Methode
von
RT
Mitsunobu
117
5.1.2
Vierring-Variante
Ein interessanter
Öffnung
des
Zugang
zum
Piperidinderivat
Malonesterderivates
153
151 wäre die
mit Hilfe einer
nucleophile
geschützten
Hydroxamsäure (Schema 65).
MeOO
MeOO
MeO
Schema 64:
Geplante Vierring-Öffnung
Das
Cyclobutan
das
Ditosylat
Tosylchlorid
153 ist
in
weisse Kristallblättchen des
wurden mit Malonat und
153
Dibromid
163. Diol 252
umgewandelt.
in
Zuerst wurde 252 mit
Nach Umkristallisation erhielt
Ditosylates
Natriumhydrid
Cyclobutan
Hydroxamsäure
dem Diol 252 über das Dibromid 263 oder
aus
Pyridin umgesetzt.
Triphenylphosphin
durch eine
zugänglich (Schema 66).
264
OTMS
MeOO'
MeOOC
man
264 in 53% Ausbeute. Diese
in DMF in 25% Ausbeute
zum
Etwas besser verlief die Reaktion über das
reagierte
Methylenchlorid
mit
Tetrabromkohlenstoff
in 75% Ausbeute
zum
und
Dibromid
263, welches seinerseits mit Malonsäuremethylester in 45% Ausbeute das
Cyclobutan
Grössere
153
ergab.
Probleme
bereitete
aber
die
Synthese
der
Hydroxamsäure. Ungeschütztes Ameisensäurehydroxamid
Kondensation
von
zugänglich [174].
Hydroxylamin
und
Dabei wird freies
benötigten
266 ist via
Ameisensäureethylester (265)
Hydroxylamin
durch die Reaktion
Natriumethanolat mit
Hydroxylamin-hydrochlorid in siedendem
Ethanol
erhalten.
Hydroxylamin wird dann bei 0°C mit
Ameisensäureethylester versetzt. Nach Umkristallisation erhält man 266
von
in
68%
Ausbeute.
Für
die
Öffnung
Hydroxylgruppe geschützt werden,
N-Atom
erfolgen
kann.
des
damit der
Vierringes
Angriff
muss
die
selektiv über das
118
o
o
MeO""'^V>C
25
UM
263
R
=
Br -*-1
•-264
R
=
OTs
=
OH
H
=
R
a) CBr4, PPh3, CH2CI2, 2h,
Pyridin, 24h, RT
Schema 66:
Alle
Synthese
Versuche,
Anfänglich
allgemein
H
labil
angenommen,
sei.
Aber
Silylchlorid
dass
auch
die
brachte keinen
H
68%
265
X^
die
an
zu
schützen
sich
sehr
Es ist aber
von
misslangen.
stabile
tert-
Erfolg (Schema 67).
b/h
^t^
H
H
X/OR
H
267
a) Hydroxylamin-hydrochlorid, Na, EtOH, RF
Synthese
c) TsCI,
Trimethylsilyl-Gruppe
266
Schema 67:
RT
4-Ringes
—
0B
a' /0/o
b) Malonsäuredimethylester, NaH, DMF, 48h,
Butyldiphenylsilyl-Gruppe
X
750/
266 direkt mit einem
wurde
zu
-i
RT
des
45%
153
i—1—252KM
c, 53%
-
"OMe
->
RT, 12h
b) Base, R3SiCI, CH2CI2
Ameisensäurehydroxamid 266
bekannt, dass sich Hydroxylamine mit Silylchloriden schützen
lassen[175].
Setzt
Hydroxylamin-hydrochlorid mit tertButyldiphenylsilylchlorid und Ethylendiamin in Methylenchlorid um,
erhält man das geschützte Hydroxylamin 268 als weisse lange
man
Kristallnadeln in 75% Ausbeute
Folge
(Schema 68).
Leider
nicht mehr mit Ameisensäurester. Nach
reagierte
einigen
Versuchen mit
wechselnden Basen und verschiedenen Ameisensäurederivaten
wurde dieser
Weg
ebenfalls
aufgegeben.
268 in der
(Tab. 11)
119
NH2-OHHCI
NH2-OSiTBDP
75%
\\
\\
>
JL
JOR
H^^N^
H
268
267
a) TBDPSiCI, Ethylendiamin, CHgCI^ 12h,
Schema 68:
Synthese
Tab. 11: Versuche
des
zur
Base, resp. Lewissäure
RT
geschützten Hydroxylamins
Synthese
von
268
267
Lösungsmittel
Ameisensäurederivat
CH2C12
Ethyl
LiCl
THF
Ethyl
KH, 18-Crown-6
THF
Ethyl
Morpholin
THF
Pentamethylpiperidin
THF
Ethyl
Pentamethylpiperidin
THF
/»-Nitrophenyl
DCC
CH2CI2
Ethyl
DCC
CH2CI2
/»-Nitrophenyl
-
5.1.3
Ar^^Y
a-Methylenester-Weg
Ein Grossteil der
C(16).
Eine
Iboga-Alkaloide trägt eine Carbomethoxygruppe am
Synthese mit Malonsäuremethylester als Baustein ist daher
sicher sinnvoll. Da sich der
154
als
zu
Zugang zum asymmetrisch derivatisierten
schwierig erwies, wurde versucht, diesen Teil der
Synthesestrategie zu variieren. Eine mögliche Lösung für dieses Problem
wurde im a-Methylenester 172 gefunden. In dem Ester 172 wurde eine
der beiden Esterfunktionen durch eine
172
zu
einem
Michael-Akzeptor.
Doppelbindung
ersetzt.
Das macht
120
Dieser Ester könnte
a,ß-ungesättigten Aldehyd
zum
270
reduziert
werden, welcher in einer M/c/zae/-Reaktion mit Malonsäuredimethylester
zu
271 umgesetzt werden könnte. Weiter
Hydroxylamin-hydrochlorid
und
geplant, Aldehyd
war
Formaldehyd
zu
einem
271 mit
Piperidinderivat
umzusetzen.
Die
direkte
Reduktion
des
Esters
172
zum
Aldehyd
270
mit
Diisobutylaluminiumhydrid bei -100°C gelang nicht. Auch bei sehr
vorsichtigem Quenchen des Reaktionsgemisches bei -100°C und Zugabe
von
genau einem
Hälfte
aus
dem
Äquivalent Hydrid
vollständig
Aldehyd.
270
zum
nachfolgende
Alkohol 269
gelang hingegen
Oxidation mit TEMPO1
Braustein oxidierte 269
jedoch
in 88% Ausbeute
ergab
zum
in 96%
keinen
Aldehyd
[176] (Schema 69).
o
9|
OMe
dödere
15-24%
O
O^^OMe
271
270
269
a) DIBAH, CH2Cla 0.5h,-78°C b) Mn02, CH2CI2, 12h, RT c) DIBAH, CH2CI2,
0.5h,-100°C d) Malonat, Na, MeOH, 3h, RT e) Malonat, K2C03, Aceton, 15h,
RT
Schema 69: Michael-Addition
iTEMPO
=
zur
reduzierten Alkohol 269. Die Reduktion mit
DIBAH in CH2C12 bei -78°C
Ausbeute. Die
bestand das Produkte gemi seh
von
Malonat
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-l-oxyd
an
das Acroleinderivat 270
121
Die M/cA<2e/-Reaktion unter klassischen
Bedingungen,
Methanol oder Kaliumcarbonat in Aceton
Ausbeuten
(15-20%).
Verbesserungen.
Andere
Dieser
Tab. 12: Getestete
[177, 178], ergab
nur
niedrige
Bedingungen (Tab. 12) ergaben
wurde daher nicht
Weg
wie Natrium in
Bedingungen für
keine
weiterverfolgt.
eine Michael-Reaktion
an
einen
a,ß-
ungesättigten Aldehyd
/ MeOH / RT
Lithium-prolinat
5.1.4
10%
[179]
K2C03, BzNEt3Cl / DMF / RT
12%
[180]
NaH/DMF/ RT
13%
TEA/CCI4/RF
0%
[181]
AI2O3 (Festphase)
0%
[182]
PPh3,MeI/MeCN
0%
[183]
Lil / DME / RF
0%
[184]
Methylen-Malonsäure-Weg
Nachdem die Michael-Addition
von
Malonasäuremethylester
an
einen
Michael-Akzeptor nicht geklappt hatte, wurde der umgekehrte Weg ins
Auge gefasst. Dazu stellten wir erst einmal Methoxymethylenmalonsäureester (274), resp. Methoxymethylen-meldrumsäure
(273) her; 273 bildet sich nach der Methode von Bihlmayer sehr einfach
aus
Meldrumsäure
(272)
und
[185]. Im Tiefkühler fielen
Schwieriger gestaltete
Orthoameisensäuretrimethylester bei 90°C
tief gelbe Kristalle in 60% Ausbeute aus.
sich die
Synthese
der offenen Malonester-Variante:
Malonsäuremethylester wird mit Acetanhydrid, Orthoameisensäuretrimethylester und Zinkchlorid während mehrerer Stunden (ohne
Lösungsmittel) gekocht.
105° auf 155°C
Abtrennung
Dabei wurde die
gesteigert.
des Produktes
konnten 30% 274
Es fand kein
von
gesammelt
vollständiger
dem Edukt
werden
Temperatur
war
[186].
nach und nach
von
Umsatz statt und die
relativ mühsam.
Insgesamt
122
Die
Malonesterderivate 274 und 273 wurden
Hydroxylamin
je
268 in kochendem Methanol umgesetzt
in 70% Ausbeute in Malonester 275
säure-Derivat 273
Das
reagierte jedoch
mit
Hydroxylaminderivat
wurde ein Umsatz
wie
zum
zugängliche
wurde
Dibrompropan umgesetzt. 1,3-Dibrompropan
Dibromid 263 verwendet. Mit
Es entstand ein
Hydroxylamin
275
geschützten
[187]. 274 wurde
umgewandelt.
cis/trans-Gemisch im Verhältnis 7:3. Das besser
nicht.
mit dem
nun
268
Meldum-
überhaupt
mit Base
wurde als Modell für das
Diazabicyclo-undec-7-en (DBU)
Oxim 276
von
7%
gefunden,
in DMF
alle anderen Basen
Natriumhydrid, Butyllithium, Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid
18-Crown-6 und
und
Lithium-tetramethylpiperidin gaben
mit
keine brauchbaren
Ergebnisse (Schema 70).
o^y^°
6o%
272
OMe
NH
OSiTBDP
273
O
O
70%
30%
MeO
OMe
MeO
OMe
MeO
OMe
>OSiTBDP
OMe
274
MeO
^>^OMe
7%
Br>
276
OSiTBDP
OSiTBDP
a) HC(OMe)3, AcgO, ZnCI2,100°-150°C, 15h b) HC(OMe)3, MeOH, 3h,
268, MeOH, 12h, RF d) 1,3-Dibrompropan, DBU, THF, RT
Schema 70:
Syntheseversuche
NH
über die
RF
Methoxymethylenmalonate
c)
123
5.2
Oxim-Weg
In den bisher
vorgestellten Strategien
gegen Ende der
diesen schon
Synthese eingeführt.
Anfang
am
wurde der Stickstoff immer erst
Wir haben eine
integrieren,
zu
und kamen auf die Idee, den
Stickstoff in Form eines Oxims einzubauen. Das
besitzt dann auch
149 kann
oder in
Varianten
die
retrosynthestisch
richtige
entsprechende
C-Atom
Oxidations stufe. Das Ziel-Nitron
auf zwei Arten
geöffnet
werden. Je nach
Oxim-Doppelbindung in Richtung Crotyl-Rest
Richtung Ester (278) entstehen (Abb .28). Wir haben beide
Bindungsbruch
(277)
gerade
Möglichkeit gesucht,
würde die
geprüft.
COOMe
COOMe
5*V— COOMe
COOMe
oder
278
Abb.28:
Retrosynthetische
Öffnung
des Nitrons 149
zu
den Oximen 277
und 278
5.2.1
Offenkettiges
Oxim
Oxime entstehen normalerweise durch die Kondensation einer
verbindung
mit
Hydroxylamin.
Verwendet
man
Aldehyde
Carbonylentstehen
Aldoxime, bei Ketonen entsprechend die Ketoxime.
Das Oxim 277 kann auf zwei verschiedene Arten
(Schema 71).
hergestellt
werden
124
probierten zuerst die naheliegendste Variante aus, nämlich die
Reaktion von Hydroxylamin-Hydrochlorid mit Hex-4-enal (281). Dazu
mussten wir Hex-4-enal (281) erst einmal herstellen. Die Vinylierung
Wir
(162) mit Ethyl-Vinylether in Gegenwart
3-Buten-2-ol
von
Quecksilberacetat
Umlagerung
281 funktionierte
zu
vorschlug [188],
Aldehyd
höher
erhält
man
den leicht
281 in 40% Ausbeute. Die
schlecht. Ersetzt
flüchtigen,
eigentliche
man
aber den
wie das
Dyong
äusserst übel riechenden
Ausbeute dürfte deutlich
sein, auf Grund der hohen Flüchtigkeit ging während der wässrigen
und der Destillation ein
Aufarbeitung
Oxim 277 in 70% Ausbeute
Phasen-System
heftigem
unter
kristallisiert im Tiefkühler
Raumtemperatur
zu
grösserer Teil des Materials
Hydroxylamin-hydrochlorid
verloren. Die Kondensation mit
ergab
nur
1,4-Bis(vinyloxy)butan (279)
mit
Ethyl-Vinylether
280 und anschliessende Claisen-
Allylvinylether
zum
von
in Wasser
[189]. Die Reaktion läuft in einem
2-
(277)
Rühren ab. Hex-4-enaldoxim
feinen, weissen Blättchen, welche bei
wieder schmelzen. Oxime können in der Z- und E-¥orm
vorkommen. Im Fall des Oxims 277 entstehen die zwei Isomeren im
!H-NMR-Spektren
Verhältnis 1:1. Das Verhältnis lässt sich in den
deutlich
des
an
den
typischen Oxim-Signalen
ablesen. So erscheint das
für das Z-Isomer bei 6.74 ppm. Im
Oximprotons
dieser Kern in den Einflussbereich des
erscheint darum bei etwas tieferem Feld
Die
Arbeit
mit
Quecksilberacetat
dem
ist nicht
noch einen zweiten
(282)
stinkenden
zu
dem Einfüllen in das
nicht allzu viel des
Aldehyd
Oxim 277
muss
darauf
Reaktionsgefäss
flüchtigen
und
und
Deshalb
aus.
dem
hochgiftigen
probierten
wir auch
Wir stellten Acetaldoxim
aus
Acetaldehyd (283)
geachtet werden,
in
dass während
und während der Reaktion selber
Eduktes entweicht. Acetaldoxim
selber besitzt mit 115°C auch einen tiefen
liegt
Hydroxyl-Sauerstoffes
nach der oben beschriebenen Methode
75% Ausbeute her. Auch hier
(iT)-Isomer gerät
(7.42 ppm).
gerade angenehm.
Zugang
Triplett
Siedepunkt.
bei 15°C. Im Kühlschrank kristallisiert 282
Sein
zu
(282)
Schmelzpunkt
weissen
langen
Nadeln, in denen grösstenteils die Z-Form vorliegt. Bei RT, also im
flüssigen Zustand,
stellt sich aber schnell wieder ein
zwischen E- und Z-Isomer
Verhältnis
von
3:2
Gleichgewicht
her, wobei das Z-isomer auch hier noch im
überwiegt.
125
Die beiden Isomere lassen sich sogar
nach kurzer Zeit ist das
chromatographisch trennen, aber
Gleichgewicht wieder hergestellt. Wieder lassen
sich die zwei Isomere im 1H-NMR anhand der
typischen Verschiebungen
quantifizieren: Im Z-Isomer sind die Wasserstoffe der OH-Gruppe und
jene am C(2) gegenüber dem is-Isomer nach tieferem Feld verschoben,
für die
sp2-hybridisierten
Protonen
OH
Für die
bromid
gilt
das
Gegenteil.
C(l) [ppm]
[ppm]
C(2) [ppm]
Z-Isomer
8.95
(s)
6.86
(q)
1.91
^-Isomer
8.52
(s)
7.48
(q)
1.88(d)
Synthese
von
(174) alkyliert
277 musste das Oxim 282
nur
(d)
noch mit
werden. Das sollte über das Dianion
Crotyl¬
möglich sein,
wobei die zweifache
Deprotonierung eines Aldoxims anscheinend schon
Schwierigkeiten bereitete. Wie sich im Laufe der Arbeit zeigte,
früher
sollte
auch
es
stimmten
uns
uns
nicht besser
aber zuversichtlich. So schrieb
"In contrast to
earlier
an
their dianions and
Demgegenüber
schwer
steht
alkylierbar
to
Gawley [190]:
report, aldoximes
alkylated
in
be
can
deprotonated
to
high yield."
Kofron's Auffassung,
wonach Aldoxime
sind und oftmals eine Reihe
Produkten auftauchen
"...attempts
Erste Literaturrecherchen
gehen...
von
nur
sehr
unidentifizierbaren
[191]:
alkylate acetaldehyde
product...but propionaldehyde
oxime gave
oxime could be
no
identifiable
alkylated
in low
yield..."
Unmöglich
scheint eine
Gawley
Alkylierung
's
Alkylierung
von
Acetaldehyd
Ausbeute konnte bei Weitem nicht
diese
phantastische Ausbeute
der Aldoxime nicht
mit
reproduziert
zu
Benzylbromid
werden!
sein, aber
in 100%
Gawley
erhielt
nach einer Stunde bei -78°C bis 0°C.
Nach mehreren Versuchen, die idealen
Bedingungen zu finden, konnte
Hex-4-enaldoxim (277) in 80% Ausbeute hergestellt werden. Dazu waren
aber mindestens 24h bei Raumtemperatur nötig.
126
Beim
Zutropfen
der
beobachtet werden: Während der
die
Reaktionslösung
Zugabe
bestand die Gefahr einer lokalen
Überhitzung,
der Reaktanden enden würde. Mit der
sich
jedoch
Reaktionsgemisch
Monolithiumsalz
hingegen
die
Aus
nur
von
man
wieder, und
die
es
wieder
Äquivalentes
auf,
und
das
ist
das
löslich, das Dilithiumsalz
gelbe Lösung
setzte
Zersetzung
Offensichtlich
mit
Crotylbromid,
wieder eine leichte
Trübung,
Lithiumbromid, ein.
mit Ketoximen weiss man, dass
die Z-Seite eines
um
in THF nicht
in einer
was
des zweiten
Masse
tief gelb.
sich
schlecht löslichem
Experimenten
dabei
282
schon. Versetzte
verschwand die Farbe
diesmal
gallertartige
färbte
von
Zugabe
Z-Isomere
nur
Oxims) Dianionen bilden. Offenbar handelt
einen Chelat-Effekt
wurde
polymerisieren. Der
mehr bewegen. Es
zu
nicht
Zeitpunkt
diesem
zu
Äquivalentes
des ersten
schien dann
zuerst trüb und
Rührfisch konnte sich
löste
konnte ein verblüffender Effekt
Butyllithium-Lösung
(oder
es
sich
(Abb. 29).
Li
I
N
Abb .29:
Dianion 282 mit
\
Chelat-Effekt
Umso erstaunlicher sind die guten Ausbeuten
Acetaldoxim
ist die
(282) liegt
Isomerisierung
doch mehr Material
der
nur zu
von
83% oder
-60% in der Z-Form
vor.
100%, denn
Anscheinend
beim kleinen Acetaldoxim schnell genug,
abreagieren
Gründe, wieso sich
Alkylierung
von
-
kann.
wie
282 als nahezu
Möglicherweise
erwies.
dass
ist das aber einer
später gezeigt wird
unmöglich
so
-
eine
weitere
127
[3,3]
40%
'°v^
280
281
279
70%
HO^
O
^OH
•S
N"
k-k
-
75%
282
283
277
a) Hg(OAc)a 24h, 105°C b) Hydroxylamin-hydrochlorid, Na2C03, H20, 2h, RT
c) 2.2 eq BuLi, 174, THF, -78°C -> RT, 24h
Schema 71:
Oxim-Synthese
Nachdem diese erste
mit Variationen
Alkylierung
eines Oxims
dass auch eine zweite
Alkylierung möglich
acrylsäureethylester
(284)
eingeführt
werden.
Dabei
geglückt
wäre. Mit
war, dachten
wir,
a-Brommethyl-
könnten alle noch fehlenden
C-Atome
fungiert
normales
Alkylierungsreagens (Abspaltung
von
284
entweder
Br_ unter
als
SN2-Bedingungen)
als
oder
Michael-Akzeptor. Das Resultat einer Addition von 277 an 284 wäre
auf jeden Fall das Oxim 286. Dieses sollte bei höheren
Temperaturen zu
Nitron 287 cyclisierbar sein (Schema 72). Es würde zwar das falsche
Regioisomer entstehen, mit der Doppelbindung in die falsche Richtung,
aber eine
Isomerisierung
sollte
möglich
sein
(vgl. Kap.3.1.3.3).
128
OEt
a
y
286
i
10-15%
COOEt
X
a)
2.5 eq
=
I
BuLi, TMEDA, THF, 0°C
285
ft
RT, 12h
->
COOEt
Schema 72:
Mögliche Synthese
Nach der Methode
von
des Nitrons 287
Villieras und Rambaud [192] lässt sich
oc-
Hydroxymethyl-acrylsäureethylester (288) aus Triethylphosphonoacetat
(173) und Formaldehyd via Bis-hydroxymethyl-triethylphosphonoacetat
und
in
guter Ausbeute
in
a-Brommethyl-
nachfolgender Wittig-Horner-Elimination
288 wird mit
synthetisieren.
Phosphortribromid
acrylsäureethylester (284) umgewandelt.
auch noch das Iod-Derivat 285
das Chlorderivat 289
Thionylchlorid
Umwandlung
und
via
hergestellt.
zugänglich.
HMPT
Aus
Es ist auf dem
Sowohl die
zum
Chlorid
Finkelstein-Synthese
ausreichender bis guter Ausbeute
Reaktivitätsgründen
Umsetzung
wurde
Umweg
über
284 mit
von
289, wie auch dessen
in das lodid 285 verlief mit
(Schema 73).
OEt
82%
OEt
173
c, 61%
X
=
OH
284
X
=
Br
-289
X
=
CI
285
X
=
l
[—288
a) Formaldehyd, K2C03, HgO, 3h, RT b) PBr3, Ether, 3h, 0°C
HMPT, Ether, 3h, 0°C d) Nal, Aceton, 12h, RT
Schema 73:
Synthese
der
b, 70%
~
c) SOCI2,
a-Halomethylacrylsäureethylester
I
d, 82%
129
Leider hofften wir
dies bei der
vergebens auf
Synthese
eine annähernd
des Hexenaldoxims 277 der Fall gewesen
erfolgreich erprobten Bedingungen,
Unter den
passierte überhaupt
polymerisierte
gute Alkylierung wie
so
nichts. Nach der
das Oxim 277
zu
Zugabe
einer
Butyllithium
des ersten
in
THF,
Äquivalentes
BuLi
gummiartigen Masse,
eine Weiterreaktion verhinderte. Eine
Lithium-diisopropylamin
also
Auswechslung
änderte nichts
an
war.
was
offenbar
BuLi durch
von
dieser Tatsache. Auch erste
mit
Versuche
Hexamethyl-phosphortriamid oder Tetramethylethylendiamin als Kosolvens brachten anfänglich nichts. Das Reaktions¬
gemisch wurde nur braun und gummig. Eine Erhöhung der Temperatur
hätte den Gummi etwas gelöst, dabei zersetzte sich aber offensichtlich das
Oxim. Bei weiteren Versuchen
10-15% Ausbeute
zu
erreichen
gelang es, das gewünschte Oxim 286 in
(Schema 72). Nun wurde noch versucht,
statt des Bromides 284 das reaktivere lodid 285
Steigerung
eine
der Ausbeute auf 30%. Die Resultate
reproduzierbar.
Wahrscheinlich
gelang
Experimenten,
einen Teil des Monoanions in
die Reaktion
zu
polymerisierte
oder zersetzte sich.
alkylieren.
zu
zu
Dies
umgehen,
gelang
Butyldiphenylsilyloxyoxims 290,
290 den
es
in
Lösung
waren
den
zu
jedoch
nicht
erfolgreichen
halten. So konnte
einem kleinen Teil ablaufen. Der grosse Rest aber
Um das Dianion-Problem
Oxime
einzusetzen. Das brachte
obigen Bedingungen
wurde auch
versucht, geschützte
aber weder im Falle des
tert.-
noch beim THP-Derivat 291. Setzt
aus, wird die
man
Silylschutzgruppe abgespalten,
291 zersetzt sich vollkommen. Im Falle des Iminderivates 292 wurde
statt
des Imins
Diisopropylamin alkyliert (Schema 74).
290
R
=
SiTBDP
291
R
=
THP
284
COOEt
284, LDA, HMPT
THF, -78°C
OEt
292
Schema 74:
Alkylierungsversuche
293
an
den Oximen 290
-
292
130
5.2.2
Formylmalonester-Oxim
Das Oxim 278 entsteht
aus
Hydroxylamin
butylester (296). Formylessigester
normalerweise
klassische
als
nur
via
Synthese
Natrium-
und
Formylessigsäure-ter/.-
sind aber sehr unstabil und werden
oder
Formylierung
Kaliumsalz
von
Essigsäure ergibt
sehr schlechte Ausbeuten. Sato's Methode schneidet
wenn
auch nicht alle Ester
Sato liess
kochendem
Benzol
und
reagieren
Kohlendioxid und Aceton die
Methanol
hingegen
erhielt
geeignet
unter
Formylketen (295)
abfangen
und
so
nur
besser
ab,
Abspaltung
von
in guten Ausbeuten.
sein, Ethanol reagiert
zu
gar nicht. Mechanistisch
(294)
zudem
können [193].
gesehen
Reaktion auf zwei verschiedene Arten ablaufen. Es ist
Formyl-Meldrumsäure
Die
mit verschiedenen Alkoholen in
Formylessigsäureester
tert.-Butanol scheint besonders
massig,
einiges
gleich gut hergestellt werden
Formyl-Meldrumsäure (294)
hergestellt.
beim Erhitzen
nur
kann die
bekannt, dass
CO2 abspalten und
bilden kann [194]. tert.-Butanol könnte das Keten
296 bilden.
die Meldrumsäure zuerst
Möglich
angreift und
wäre aber
erst
auch, dass tert.-Butanol
danach
CO2 abgespalten wird
(Schema 75).
O
k
ROH
T>R
O
296
R=t.-Butyl
295
294
ROH
Schema 75: Zwei mögliche Mechanismen für die
Bildung
von
296
aus
294
131
Die
Formyl-Meldrumsäure (294)
eine
Methoxy-Meldrumsäure (273)
Stunde
(294)
kristallisierte
Ether
aus
der
aus
zu
Suspension
Hydroxylamin
zum
Die
gelben
HCl-Lösung
farblose
Formyl-
extrahiert werden.
294
weissen, langen Kristallnadeln. Der Umsetzung
Malonesterderivates 296 mit tert. Butanol
zum
die
Methoxy-
aus
werden in 2N
Danach konnte
stehengelassen.
Meldrumsäure
folgte
die Reaktion mit
Oxim 278. Dieses konnte in 61% Ausbeute über zwei
Sufen isoliert werden
und
Bihlmayer
(273) zugänglich [185] (vgl. Kap. 4.1.4):
meldrumsäure
Kristalle der
ist nach
(Schema 76). Auch
dieses Oxim existiert in der Z-
Zs-Form, wobei das Z-Isomer im Verhältnis 2:1 überwiegt. (Die
NMR-Daten können im
97o
experimentellen
'OMe
nachgeschlagen werden.)
OH
OQ7
"6
Teil
297
a) 2N HCl, 1h, RT
b) ROH, Benzol, 3h,
RF
298
R
278
R=t.-Butyl
=
Et
c) NH2OH HCl, NaHC03, H20,12h,
RT
Schema 76:
Synthese
Als nächstes wurde
erzeugen,
zu
um es
koppeln.
des Oxims 278
versucht, das Dianionderivat des Oxims 278
dann in einer Michael-Reaktion mit
Die Protonen in
a-Stellung
Dank der benachbarten Ester gruppe
gelang
172
des Oxims sind in diesem Fall
saurer
als im Oxim 277, trotzdem
die Reaktion nicht. Oxim 278 wurde deshalb mit TBDMSiCl in
Methylenchlorid-Pyridin
299
a-Methylenester
zu
liegt
am
Sauerstoff
geschützt.
immer noch in einem Z/E-Verhältnis
weiterhin die
geschützte
typischen lH-
und
Oxim 299 konnte
Das entstandene Oxim
von
2:1
vor
13C-NMR-Oxim-Signale
nun
mit dem
und weist
auf.
Das
Michae/-Akzeptor
172
umgesetzt werden. Für diese Reaktion genügte wieder reines BuLi. Der
Einsatz
von
LDA oder TMEDA führte nicht
Obwohl die grosse
zum
Erfolg.
ter/.-Butyldimethylsilyl-Gruppe
die Ausbeute
an
Schutzgruppe
sich unter diesen
relativ stabil
ist, fiel
Oxim 300 mit 56% eher tief aus, weil ein Teil der
Bedingungen abspaltete,
und sich das
132
(oder Produkt)
Edukt
in der
Folge
immer ein Anteil eines
jedenfalls
Neben dem Produkt wurde
zersetzte.
TBDM-Silyl-Derivates
Struktur blieb aber unbekannt. Oxim 300 wurde
nun
isoliert. Dessen
mit
Tetrabutyl-
ammoniumfluorid wieder entschützt. Normalerweise
reagiert
Fluorid in
denn die
ausgezeichneten
Fluor-Bindung
Ausbeuten mit
Silylgruppen,
ist mit 140 kcal/mol äusserst stabil. Das
Oxim 301 konnte aber
nur
dieses
Silyl-
ungeschützte
mit 50% Ausbeute isoliert werden
(Schema
77).
N^
O
OR
RO^-^
56%
278
R
=
H
299
R
=
SiTBDM
OEt
a, 74%
300
R
=
SiTBDM
301
R
=
H
a) TBDMSCI, DMAP, Pyridin-CH2CI2 (1:5), 18h,
-78°C
->
RT
c) TBAF,
Schema 77:
Alle
Synthese
Versuche, das
misslangen:
basischen
,
RT
b) 172, BuLi, THF, 5h,
RT, 0°C
des Michael-Adduktes 301
Oxim
Eine direkte
301
in
Cyclisierung
Bedingungen versagten
katalysierte
300
THF
c, 50%
ein
Acylnitron überzuführen,
des Oxims unter thermischen oder
ebenso wie die Ytterbium-Triflat
Variante. Ein Versuch, die
Cyclisierung
mit dem
geschützten
auszuführen, ergab nicht das gewünschte Produkt.
Was noch blieb,
xylamin
zu
war
der
Versuch, das Oxim 301 selektiv
reduzieren. Dieses sollte dann ohne
zum
Hydro¬
Schwierigkeiten cycli-
133
sieren. Die Reduktion mit
Kontrolle mit
beim
der
301
Methylorange
nicht-alkyHerten
reagierte
nur
Cyanoborhydrid
Oxim
oder
tert.-Butylester hydrolysiert,
analoge Diethylester
aber in diesem Fall
nicht
Bromkresolgrün)
saurem
pH (3-4,
funktionierte
zwar
278, nicht aber beim Oxim 301. Auch 300
Zersetzung.
unter
bei leicht
wurde
In beiden Fällen wurde unter anderem
Reduktion fand kaum statt. Auch der
hergestellt,
zu
die Reduktion funktionierte
ebensowenig (Schema 78).
Die
Oxim-Strategie
wurde
weiterverfolgt.
a, b oder
c
i
OEt
OEt
a) Chlorbenzol, 160°C
RF
Schema 78:
Jegliche
b) NaH, DMF,
c)Yt(OTf)3, CH3CN,
RF
RF oder
NHMDS, Benzol,
d) NaCNBH3, MeOH, H+,
Versuche ,301 umzusetzen, scheiterten
RF
134
5.3
Nitro-Variante
Eine weitere Variation des Themas ist die
Form einer
(175)
Nitro-Gruppe.
oder Oxim 278
Methylenester
säureethylester (302)
ist entweder
304
Nitropropionsäure (303) zugänglich.
Ausbeute
Redukion einer
Reduktion mit
eigentlich
In seiner
Nitrogruppe
Die
ergeben.
in
man
3-Brompropion-
aus
der käuflichen 3-
beschreibt
Böschung
die
[196]. Die
über Palladium auf Aktivkohle sollte
Isoliert wurde aber ein
ungewollt passierte,
Natriumborhydrid
scheint
ein
wurde mit
erhielt 305 in 56%
eines Esters
y-Stellung
Was in seinem Fall
Wasserstoff statt
und
a-
aus
Deprotonierung
Diplomarbeit
Natriumborhydrid
ein Amin
[195] oder
(5:1) ausgeführt,
(Schema 79).
mit
3-Nitropropionsäureethylester (304)
und Natriumnitrit
BuLi in THF-HMPT
des Stickstoffes in
Cyanessigsäuremethylester
Dabei wird statt
alkyliert.
172
Einführung
Natriumborhydrid
Nitron.
funktionierte mit 305 nicht. Das
schwacher
zu
cyclisches
Hydriddonor
hätte sicher etwas
Doppelbindung
wäre dann auch
anschliessenden
Nitron-Olefin-Cyclisierung gebraucht.
hydriert
zu
gebracht,
sein.
aber die
worden. Diese wird aber in der
O
^^
EtO
302
Br
v
O
a
o
27%
EtO'
b/
/
O
HO
^^
O
c
^
^N02
56%
N02
EtO
304
^Y
69%
"0Et
N02
303
EtOOC.
^s.
^Y
jO
>N
287
a) NaN02,DMF, 2h,RT b) H2S04, EtOH, 5h, RF
-20°C, 3h d) NaBH4, Pd/C, MeOH/H20, 4h, RT
Schema 79:
Erfolglose
Reduktion der
c) 172, BuLi,
Nitrogruppe
THF-HMPT
(5:1),
in 305 zum Nitron
135
Hetero-Diels-Alder-Vfeg
5.4
Hetero-Zh'e/s-AWer-Reaktion ist sicher eines
Die
der
wichtigsten
Werkzeuge
für den Aufbau
Entdeckung
durch Aider im Jahre 1943 [197] ist diese Reaktion mit einer
Fülle
von
Dienen und Iminen
[198, 199].
Methode auch auf
Im
allgemeinen
oder
wenigstens
Die
unser
zu
zusammengefasst
versuchen, diese nützliche
Problem anzuwenden.
Iminium-Salze
entweder thermisch oder
also
benötigt,
Ungeladene
Cycloaddition kann,
5.4.1
daher nahe
Die
werden Imine mit Elektronen ziehenden Substituenten
LUMO.
tiefliegenden
liegt
Es
worden.
erfolgreich ausgeführt
Literatur dazu füllt Bände und ist schon mehrmals
worden
Seit der ersten
stickstoffhaltiger Sechsringe.
Komponenten
und unaktivierte Imine
ähnlich wie bei der
Säure-katalysiert
mit einem
reagieren
"normalen"
nicht.
Variante,
ablaufen.
Theorie
Retrosynthetisch
tragende
lässt sich Nitron 149
Dien und ein
Methylenamin
am
besten in das den
aufteilen
Crotyl-Rest
(Abb .30).
MeOO'
MeOO
MeOOC
s^
149
Abb. 30:
Als
Retrosynthese
Imin-Komponente
der Hetero-Diels-Alder-Reaktion
wäre ein Imino-Ether oder ein Oxim
das entschützt und in ein
umgewandelt
eine
Hydroxylamin
oder sogar direkt in ein Nitron
werden könnte. Denkbar wäre aber auch eine
iV-Sulfonyl-Komponente.
Wenn
Kohlenstoffende unsubstituiert sein.
gut geeignet,
möglich,
sollte
A^-Acyl-
das
Imin
oder
am
136
Während die
Imin-Komponente möglichst
als Dien eine
man
hochliegendes
möglichst
elektronenarm sein
elektronenreiche Variante, die sich durch ein
an
Elektronen ist,
Reaktionsbedingungen gewählt
werden. Denn
HOMO auszeichnet. Je reicher das Dien
desto milder können die
neben der sterischen
soll, wählt
Hinderung spielen
die elektronischen Faktoren die
grösste Rolle in der Frage, ob und wie leicht eine Diels-Alder-Reaktion
ablaufen kann
(Abb. 31).
Als ideales Dien hat sich
trimethylsilyloxy-l,3-butadien (306),
(£')-l-Methoxy-3-
Danishefsky-Dien,
das sog.
ein¬
gebürgert [199-202].
Dienophil
Dien
LUMO
AE
AE'
HOMO
AE
Abb. 31:
Eine
>
HOMO/LUMO-Wechselwirkungen
Diels-Alder-Cyclisierung
und einem Imin
ergibt
Carbomethoxy-
und die
Stickstoff
eine
in
das
307
Hydroxylgruppe
(Typ I)
Danishefsky-Dien (306)
[200]. Danach
müssten die
und der Substituent
umgewandelt
werden.
310 lässt sich auch in der
am
Das
mesomeren
1,3-dipolare Cycloaddition
würde
9-Oxo-isochinuclidin 311 führen.
Denkbar wäre auch die
der Dien-Stufe.
butadien
(308)
Einführung
307
der
Carbomethoxygruppe
schon auf
(£)-2-Carbomethoxy-l-methoxy-3-trimethylsilyloxy-l,3würde nach der Diels-Alder-Reaktion direkt
309 führen. Damit könnte
man
die wahrscheinlich
zu
Piperidon
schwierige Acylierung
umgehen (Schema 80).
Zum Schluss der
die
der Diels-Alder-Reaktion
Crotylgruppe eingeführt
Grenzstruktur 310' beschreiben. Die
von
(Typ I)
zwischen dem
Piperidon
deprotonierte Hydroxylamin
zum
AE'
Ketogruppe
Synthese,
nach der
Kupplung
noch reduziert werden.
mit dem Indol-Teil, musste
137
)Me
,R
TMSO
^-H"R
[2+4]
N'
a
R'
R'
307
306
CICOOMe ?
or)Me
MeOOaJ
T+H
Me00C\^^N/R
^R
MeOOCX^^, ,OH
Tl
[2+4]
.i^^^N
—
TMSO'
O'
~
309
308
310
Base
O
'
Schema 80:
5.4.2
5.4.2.1
^=*^^
.711
Synthese-Strategie
...und
MeOOC.
310'
via Hetero-Diels-Alder-Reaktion
Praxis
Synthese
und
Derivatisierung
des
Das
Danishefsky-Diens
Danishef sky-Dien lässt sich in zwei Stufen aus 3-Oxobutyraldehyddimethylacetal (312) herstellen. Die Elimination von Methanol zum 4Methoxybut-3-en-2-on (313) und die nachfolgende Enolisierung zum
Dien 306 bereitet keine Probleme
[200, 203].
138
Das Dien 308 lässt sich
analog
zum
Danishefsky-Dien (306)
aus
Methoxymethylen-acetessigsäuremethylester (315) synthetisieren, das
wiederum aus Acetessigsäuremethylester (314) und Orthoameisensäuremethylester zugänglich ist. Die "Verkochung" von 314 zu 315 nach
Claisen
[204] ergibt
mühsam
methylester
von
dem
von
315
nur
gerade
38%
Ausbeute, wobei
Nebenprodukt Dimethoxymethyl-acetessigsäure-
und den Edukten abdestilliert werden musste. Die
Dien 308 funktionierte weder mit
zum
noch mit TMS-Triflat. Wahrscheinlich
Dien 308
das Produkt noch
war
die
Umsetzung
Trimethylsilylchlorid
Trimethylsilylgruppe
am
labil, und das Produkt zerfiel noch während der Reaktion
zu
oder bei der
Aufarbeitung
wieder
zu
315. Zum
Abfangen
des Enols
wurde deshalb eine stabilere S il yl schütz
gruppe
benötigt.
Butyldimethylsilyl
Einführung
war
noch
zu
labil. Erst die
Auch tert.der sehr
voluminösen
Triisopropylsilyl-Gruppe mittels TIPS-Triflat brachte
Erfolg. Schliesslich konnte TIPS-geschütztes Dien 316 in 30% Ausbeute
isoliert werden
O
(Schema 81).
a
OMe
AA
Q
90%
^^
X>Me
58% TlinnA/^
^^
TMSO
313
312
O
^A^^\
'
OMe
O
.
X X
-^^^-^^OMe
-£-~
38%
314
X
-^>T^OMe*OMe
315
V
Synthese
der
OTIPSO
.
-*-~ X
30%
30%
X
^>T^*OMe
316
V.,
OMe
a) NaOAc, RF, 6h b)ZnCla TEA, TMSCI, Benzol, 40°C,
Ac20, RF, 2h d) TIPSOTf, Lutidin, CH2CI2, RT, 3h
Schema 81:
OMe
306
OO
X
^„
Dien-Komponenten
OMe
12h
c) HC(OMe)3,
139
Synthesen
5.4.2.2
Als
erstes
versucht, verschiedene Iminoether, resp. Oxime
wurde
herzustellen.
Dienophilen
der
Kondensation
Die
von
Butyldiphenylsilyl-geschützten Hydroxylamin
geschützte 268 scheint nicht mehr so reaktiv
Hydroxylamin,
schon im
was
Formaldehydoxim
Kapitel
erwies sich als
268
zu
gelang
tert.-
nicht. Das
sein, wie das freie
5.1.2 beschrieben wurde. Das freie
unstabil. Bevor
zu
dem
mit
Formaldehyd
geschützt
es
werden
polymerisierte es. Hingegen gelang die Synthese von
Formaldoxim-0-benzylether (318) aus Formalin und Benzyloxyamin
(317) in guter Ausbeute [205]. Allerdings trimerisiert 318 innerhalb
konnte,
weniger Tage
82).
und
muss
daher sofort weiter verarbeitet werden
Als nächstes wurden die
einfachste Variante davon sind
nicht stabil
sind,
werden. Nach der Vorschrift
aus
werden.
synthetisiert
von
nur
noch in 39% Ausbeute
Methylenurethane
[206] konnte Methylen-bis-
Cava
an
Da
Die
genommen.
Methylen-bis-carbamaten generiert
Reaktion
Butylcarbaminsäureester (320)
verlief
aus
Urethan 319 und
Die
Angriff
Methylenurethane.
müssen sie in situ
ethylcarbamat (321)
in
iV-Acylimine
(Schema
Formaldehyd
von
in 67% Ausbeute
Formaldehyd
Stelle des Urethans
mit
(319)
tert.zu
322
(Schema 82).
Zuletzt wurden auch C-substituierte Imine in Betracht gezogen. Ein für
Hetero-Diels-Alder
häufig eingesetztes
malonsäuredinitril
(326).
in
einem
a-Stellung
zu
Es ist
Imin ist
bekannt, dass sich Cyanid-Substituenten
Stickstoff mit
Natriumborhydrid
entfernen lassen. Das sollte auf der Stufe des
sein.
Zugleich
viel besseres
(Phenacyloxyimino)-
Cyclohexenons
ist 326 mit seinen drei elektronenziehenden
Dienophil
Malonsäuredinitril
reduktiv
309 machbar
Gruppen
ein
als die unsubstituierten Imine 318, 321 und 320.
(323)
wurde
Natriumsalz 324 umgesetzt. Das
mit
gelöste
Natriumnitrit
zum
Oxim-
Natriumsalz wird durch einen
Kationenaustausch in das unlösliche Silbersalz 325 überführt. Die
Kristalle des Oxim-Silbersalzes werden in Benzol mit
Dienophil 326 acylier,. und das alles in
ausgezeichneten 89% (Schema 82) [207-209].
gelben
Benzoylchlorid
zum
einer Gesamtausbeute
von
140
70%
317
H
O
O
O
X ^1
X
RO^^ N'^ NN^^iOR
H2N^^OR
H
319
R
=
Et
320
R
=
tert.-Butyl
X)Na
NC
318
H
CN
323
NC
324
"CN
321
R
322
R=
=
Et
(67%)
tert.-Butyl (39%)
JDAg
.
89%
NC
"CN
325
NC
J<^
O
CN
326
a) Formalin, 35% NaOH, Benzol, RT, 3h b) Formalin, HCl, H^, RT, 5d c) NaN02,
AcOH, H20, RT, 4h d) AgN03, RT, 6h e) Benzoylchlorid, Pyridin (cat.), Benzol, RT,
1h
Schema 82:
Erfolgreiche Dienophil-Synthesen
141
Cycloaddition
5.4.2.3
Sämtliche Versuche, das hochfunktionalisierte Dien 316 mit einem Imin
umzusetzen, scheiterten.
Zuerst versuchten wir die
Cycloaddition
carbamat 321 nach der Methode
Bortrifluorid
katalysierten
Cava
von
316 mit
von
Methylen-bis-
[206]. Dabei sollte in einer
Reaktion in siedendem Benzol das in situ
hergestellte Methylenurethan
327
an
das Dien addiert werden. Diese
Reaktion läuft normalerweise auch mit nicht aktivierten Dienen in
guten
Ausbeuten ab. Nicht aber im Fall des Diens 316. Auch nach mehreren
Stunden unter Rückfluss konnte keine Reaktion beobachtet werden.
Ähnlich erfolglos verlief die Zinkchlorid-katalysierte Reaktion
mit
Formaldoxim-O-benzylether (318) [201].
Unter diesen
von
316
Bedingungen
genügt oft eine Stunde Rühren bei Raumtemperatur für eine Diels-AlderAddition zwischen dem
Dienophil.
Danishefsky-Dien (306)
Auch nach drei
Tagen
Rühren bei
und einem
geeigneten
Raumtemperatur
und 6h
Kochen unter Rückfluss wurde kein Umsatz beobachtet. Auch ein Wechsel
des
Katalysators
Komponenten
zur
Zersetzung
brachte
keinen
Erfolg.
in kochendem THF mit
der Reaktanden
/b
oder c
N^
II
Me0
+
Reaktion
der beiden
Dibutylzinndichlorid,
führte
(Schema 83).
o
OMe
O
OR7
Die
xj
X.l
IST
"OEt
^
\
TIPSO
316
318
a) BF3 OEt, Benzol, RF,
12h
b) ZnCI2, THF,
327
RT
(3d)
->
RF
(6h)
THF, RF
Schema 83: Hetero-Diels-Alder-Versuche mit Dien 316
c) Bu2SnCI2,
nur
142
herauszufinden, ob Dien 316 in der für eine Diels-Alder-Reaktion
Um
erforderlichen
unbedingt
Dien 316 mit dem äusserst reaktiven
(328) reagieren.
musste
es
mit
Falls die cisoide Form
Dienophil Maleinsäureanhydrid
des Diens genügend populiert ist,
Maleinsäureanhydrid reagieren. Liegt
schliesslich in der transoiden-Form vor, kann
18h bei
Hessen wir das
cisoiden-Anordnung vorliegt,
Raumtemperatur
es
nicht
es
aber
reagieren.
konnte noch keine Reaktion beobachtet
nach 2 Stunden unter Rückfluss zersetzte sich das Dien
aus¬
Nach
werden,
langsam.
Eine
Diels-Alder-Reaktion fand nicht statt.
Es
muss
TIPSgruppe
daher angenommen werden, dass die sterisch
Gruppe
in der ciso iden-Konformation 316A der
nahe kommt,
zu
anspruchsvolle
was
dazu
Methylester¬
führt, dass Dien 316 ausschliesslich in
der unreaktiven transoiden-Form 316B oder in einer
nicht-planaren
Weitere Versuche, eine
Cycloaddition
Konformation 316C
vorliegt.
herbeizuführen, wurden deshalb als zwecklos eingestuft (Abb. 32).
transoid
cisoid
nicht
planar
OMe
OMe
316A
O
316B
.0
o
^
328
0
MeOOC
tM
Abb. 32: Zum
Konformerengleichgewicht
des Diens 316
316C
143
Vom
Danishefsky-Dien
Konformation leicht
nicht
liegen.
erwünschten
Um die
Trotzdem brachten auch die
cisoide
folgenden
es
also
Versuche nicht den
Erfolg.
306 als erstes mit
von
Danishefsky nachzuvollziehen,
N-Benzylidenanilin (329) umgesetzt.
Reaktion führte bei
Raumtemperatur
l,2,3,4-tetrahydropyridin-4-on (330).
den
benötigte
werden kann. Daran konnte
eingenommen
Bedingungen
katalysierte
306 weiss man, dass die
Erwartungen,
konnte doch
Die Zinkchlorid-
1,2-Diphenyl-
zu
Die 58% Ausbeute
Danishefsky
Reaktion zwischen 48 und 62% des
wurde das Dien
entsprachen
selber mit genau dieser
Tetrahydropyridinons
330 isolieren
[201] (Schema 84).
TMSO.
.Ph
S=^
+
306
ZnCI2, THF,
N'
J
^N'Ph
RT
58%
O
PK
^I
329
330
OMe
Schema 84: Modell-Reaktion nach
Liess
man
aber unter den
benzylether (318)
Ph
Danishefsky [200]
gleichen Bedingungen
mit Dien 306
reagieren,
und
4-Methoxyacetophenon (331),
85).
Sowohl das
Formaldoxim-O-
wurde das Trimer
das Dimer
von
von
306, isoliert (Schema
Formaldoxim, wie auch das Dien reagierten schneller mit
sich selbst als mit der jeweils anderen
TMSO,
Komponente.
£>Bz
S^
£>Bz
ZnCI2, THF, RT
306
OMe
318
318
331
Schema 85: Die Zinkchlorid katalysierte Reaktion fuhrt
sierung
der Reaktanden
OBz
zur
Oligomeri-
144
Sämtliche Versuche, eine rein thermische Diels-Alder Reaktion zwischen
diesen beiden Reaktanden
induzieren scheiterten.
zu
Allerdings
nach mehreren Stunden in Ether, Benzol, Dioxan oder
Rückfluss keinerlei Reaktion beobachtet
unter
Dimerisierung.
langsam
Benzol bei
werden, auch keine
4-Methoxybut-3-en-2-on (313).
wieder in
Temperaturen
Xylol, jeweils
(24h und mehr) zerfiel das Dien
Zeit
längerer
Nach
konnte
In
Diglyme
oder
über 150°C im Autoklaven zersetzte sich das
Dien ganz.
Die
Reaktion
Dien
zwischen
306
und den in
327 und 332 nach Cava führten
Methylenurethanen
des Diens
(Schema 86). Diese Dimerisierung
Katalyse
durch Lewissäuren
Experimenten
situ
statt,
denn
zur
hergestellten
Dimerisierung
findet offensichtlich unter
bei
den
rein thermischen
konnte diese nicht beobachtet werden. Die Reaktion des
Diens 306 mit
vV-Benzylidenanilin
muss
daher schneller sein als die
Dimerisierung.
O
TMSO.
X
N
OR
OMe
306
327
R
=
332
R
=
Schema 86: Auch die
Die
BF3 OEt2, Benzol, RT
Et
tert.-Butyl
Zinkchlorid-katalysierte
hochaktivierten
Dimerisierung
Spuren
eines
Reaktion
Malonsäuredinitril
des Diens. Im
neuen
konnte
er
dasselbe:
es
Dien
führte
Dimerisierung
306
mit
ebenfalls
dem
zur
konnten aber immerhin
von
Katalyse
Dien 306
zu
(10 mol%)
verbessern. Je nach
-
95%
eingesetztem
steigern [202].
in Acetonitril ein. Das
konnten wiederum
viel 331 isoliert werden.
Katalysator. Kobayashi war es
mit vV-Benzylidenanilin (329) durch
neuen
die Ausbeuten auf 85
Ytterbiumtriflat
326
zur
Produktes erkannt werden. Deshalb starteten wir noch
die Reaktion
Lanthanid-Triflat
von
NMR-Spektrum
einen letzten Versuch mit einem
möglich,
nach Cava führen
Bedingungen
nur
Spuren
eines
Wir setzten
Ergebnis
neuen
Lanthanid
blieb aber
Produktes neben
145
Diese
Es
Spuren
war
aber
Fall nicht in
des Produktes Hessen
endgültig klar,
Frage
uns
dass eine
dennoch auf einen
Katalyse
hoffen.
Erfolg
mit Lewissäure in
unserem
kommt.
Der erste Versuch einer thermisch induzierten Diels-Alder-Reaktion in
kochendem Benzol führte
Diels-Alder-Reaktion
Derivaten mit
zu
von
keinem Umsatz. Biehler untersuchte die
Malonsäuredinitril
Cyclopentadien.
Er benutzte dabei als
meistens Ether für tiefe und Dioxan für hohe
Fünf
Tage
bei
Lösungsmittel
Temperaturen [210, 211].
Stunden in
genügten nicht. Aber die Reaktion in kochendem
Dioxan brachte endlich
Erfolg:
Das
Ausbeute als leuchtend oranger Feststoff
Bei einem späteren Versuch konnte
ebensogut
und ähnlichen
und anschliessend acht
Raumtemperatur
kochendem Ether
326
in kochendem Toluol
Piperidon
333 konnte in 50%
gesammelt
werden
dass die Reaktion
festgestellt werden,
ausgeführt
(Schema 87).
werden kann.
Yb(OTf)3, CH3CN, RT, 20h
^f
306
331
X>COPh
TMSO,
O
NCTXN
OMe
OMe
326
Dioxan, RF, 12h
2"N'
50%
.OCOPh
CN
CN
O'
333
MeOH
^^v
'CN
o
CN
334
Schema 87:
Erfolgreiche Cycloaddition
zum
Piperidon
.OCOPh
333
146
Das
iH-NMR-Spektrum
des orangen Feststoffes weist keine olefinischen
Protonen
auf, dafür ein für drei Protonen integrierendes Singlett bei 3.72
ppm. Das
bedeutet, dass die spontane Elimination
ungesättigten Cyclohexenon
334
stattfindet. Dies nachzuholen sollte
von
Methanol
zum
a,ß-
ohne Lewissäure offenbar nicht
später
aber keine
Schwierigkeiten
bereiten.
Zwischen den beiden
eine
W-Kopplung
äquatorialen
von
Protonen
von
C(3)
und
C(5) besteht
1.6 Hz. Die beiden Wasserstoffkerne
erscheinen erstaunlicherweise isochron.
Abgesehen
von
an
C(3)
der kleinen W-
Kopplung, scheinen sie auch zufällig magnetisch äquivalent zu sein.
Aufgrund der kleinen Kopplungen (3.9 Hz und 3.4 Hz) zwischen den
Kernen
an
C(2)
an
C(2)
axial
und
C(3) kann
steht,
was
man
annehmen, dass die Methoxygruppe
offenbar auf einen Anomereneffekt zurück¬
zuführen ist.
Im
IR-Spektrum
ist
die
äusserst
schwache
Bande
bei
2220
cnr
!
bemerkenswert. Obwohl zwei
vorhanden sind, ist diese
Bande kaum sichtbar. Diese
ist auf den Stickstoff in
Nitrilgruppen
geringe Intensität
Stellung
zurückzuführen [212]
Abb .33:
Piperidon
333
.
ß-
147
Tab. 13:
329
328
318
Zusammenfassung
Kat.
LM
T
Dien
Resultat
ZnCl2
THF
RT
306
58%
THF
RT->RF
316
keine Reaktion
THF
RT->RF
316
keine Reaktion
Bu2SnCl2 THF
RT
316
Zersetzung
THF
RT
306
Dien dimerisiert
Xylol
RF
306
Keine Reaktion
Ether
RF
306
keine Reaktion
Dioxan
RF
306
keine Reaktion
Benzol
RF
306
keine Reaktion
BF3OEt2 Benzol
RF
316
keine Reaktion
Benzol
RT
306
Dien dimerisiert
THF
RT
306
Dien
-
ZnCl2
ZnCl2
321
BF3OEt2
326
aller Diels-Alder-Versuehe
ZnCl2
->
dimerisiert, Spuren
Produkt
Yb(0Tf)3 CH3CN
Zersetzung
RT
306
Dien dimerisiert
Ether
RT
306
keine Reaktion
Benzol
RF
306
keine Reaktion
Dioxan
RF
306
50%
von
148
Die
führte
Natriumcyanoborhydrid
12 Stunden bei
Das
des
Aromatisierung
zur
Natriumborhydrid
mit
geplante Decyanierung
in Ethanol oder Methanol
!H-NMR-Spektrum zeigte
ein
neues
zwei
ppm tauchten zwei
breite
neue
konnten mit leichten
Singletts
werden,
nicht auf. Insbesondere die Kerne
auf. Das axiale H
geht
war
IR-Spektrum
werden,
W-Kopplung
es
wurden. Bei 7.05 und 5.75
neue
C(3)
treten nicht mehr isochron
geminalen Partner,
mit dem
äquatorialen
neues
Decyanierung
beobachtet
eine
man
das
H
neuen
Signalen
im
neue
äquatoriale
C(5)
am
ein.
Dublett identifiziert
hat nicht funktioniert.
konnte weiterhin eine Bande bei 2240 cm4
dafür eine Bande bei 1715 cnrL Diese
einer
Kopplungs¬
tauchten aber
Ringprotonen
Verschwunden ist die Keton-Bande bei 1745
Anstatt
Ringprotonen
auf. Die fünf
befindet sich also immer noch eine
den zwei breiten
die durch die
Ethoxygruppen,
konnte kein
klar: auch diese
[213], konnte nach
um
und einem ähnlichen
am
mit seinem
13C-NMR-Spektrum
werden. Damit
Im
koppelt
zudem noch eine
Auch im
neue
Verschiebungen
muster wieder identifiziert
333 aber mit
man
Produkt isoliert werden.
Ketogruppe eingeführt
der
Acetalisierung
333. Setzte
Piperidons
Raumtemperatur
in Methanol bei 40°C
Cyanogruppe
cm-1,
neu
Bande weist
lH-NMR-Spektrum
festgestellt
im Molekül.
aufgetaucht
zusammen
mit
auf ein Amid hin.
reduktiven
also eine
Abspaltung der zwei Cyanidfunktionen,
Umwandlung einer der beiden Nitrilgruppen in
primäre Amidgruppe (Schema 88)!
OMe
MeO
u
I
X..^OCOPh
NaCNBH4, EtOH/Pyridin (3.1)
N^OCOPh
^,12h
3
CN
CN
Schema 88:
59%
N'
-CN
Et°-
/
Et0
333
5.
^
V-NH2
335
O
Umwandlung
ist
des Dinitrils 333 in das Amid 335
149
Eine
Nach der
intramolekular
Nitrilgruppe
Bildung
zum
des
Bildung
stimmt,
das
musste
mit
und
(Schema 89).
gebildete
neu
reagiert
die
Acetal 337 wird unter
gebildete
Das
an.
geöffnet
des Amides 338
Amid 335 weiter
Reaktion wäre eine
Nachbargruppenbeteiligung.
Hemiacetals 336 greift die Hydroxylgruppe
Amidbildung
intramolekulare
ungewöhnliche
für diese
mögliche Erklärung
mit dem
Wenn diese
Lösungsmittel
Reaktionshypothese
Amid axial, das
unreagiert
Nitril
äquatorial stehen. Um dies zu überprüfen wurde ein NOE-Experimente
durchgeführt. Eingestrahlt wurde auf die Methoxygruppe an C(2).
Differenzsignale konnten am H-C(2), am Heq-C(3), an der axialen
o-Phenyl-Protonen
und
auch
Ethoxygruppe,
an
den beiden
sehr schwach
an
einem der beiden Amid-Protonen beobachtet werden.
Leider
-
die Resultate des
waren
NOE-Experimentes
-
wenn
nicht
so
nur
gut wie
erwünscht, aber das schwach beobachtbare Differenzsignal des einen
Amid-Protons unterstützt
unsere
Annahmen. Der schwache Effekt ist
sicher durch die rel. grosse Distanz zwischen den Amid-Protonen und der
Methoxy-Gruppe
erklären.
zu
OCOPh
OCOPh
T
MeO
OH
T
CN
336
>J^S
"OCOPh
EtO-^A-—L^-CN
OCOPh
EtOH
MeO
|
J\
OEt
>JH2
ZT
338
335
Schema 89:
Möglicher Bildungs-Mechanismus für Amid 335
Der Versuch einer
Naphtalinat
in
Cyclohexanons
Abspaltung
THF
bei
333. Das
-78° C
gleiche
mit metallischem Natrium in
der beiden
führte
Nitrilgruppen
nur
zur
mit Natrium-
Zersetzung
des
Resultat brachte ein Reduktionsversuch
Ethylendiamin [214, 215].
150
III EXPERIMENTELLER
TEIL
ABKÜRZUNGEN
6
AcOH
Essigsäure
Ar
Argon
boc
terf-Butyloxycarbonyl-
BuLi
rc-Butyllithium
WOH
tert.-Butylalkohol
tßuOK
Kalium-tert.-Butylat
Cbz
Benzyloxycarbonyl-
CI
Chemische Ionisation
DBU
DC
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Dünnschichtchromatographie
DEA
Diethylamin
DEAD
Azodicarbonsäurediethylester
DIBAH
Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP
4-/V,7V-Dimethylaminopyridin
DME
1,2-Dimethoxyethan
DMF
A^/V-Dimethylformamid
DMSO
Dimethylsulfoxid
EE
Essigsäureethylester
EI
Elektronenstossionisation
eq.
Äquivalent
Ether
Diethylether
FAB
fast atom bombardement
FC
Flashchromatographie
GC
Gaschromatographie
HV
Hochvakuum
Hz
Hertz
IR
Infrarot
LAH
Lithiumaluminiumhydrid
LDA
Lithiumdiisopropylamid
LHMDS
Lithiumhexamethyldisilazid
LM
Lösungsmittel
p-MBS
p-Methoxybenzolsulfonyl-
MG
Molekulargewicht
MS
Massenspektroskopie
(< 0.5 Torr)
151
Magnetic
NMR
Nuclear
NOE
Nuclear Overhauser Enhancement
PE
Petrolether
Py
Pyridin
RF
Rückfluss
Rf
Retenti onsfaktor
RG
Reaktions gemisch
RT
Raumtemperatur
RV
Rotationsverdampfer
Sdp
Siedepunkt
Smp
Schmelzpunkt
TAB
te?t-Butylamin-Boran Komplex
TEA
Triethylamin
TFA
Trifluoressigsäure
THF
Tetrahydrofuran
TIPS-OTf
Triisopropylsilyltrifluormethylsulfonat
TMEDA
Tetramethylethylendiamin
TMS
Trimethylsilyl-
p-TSS
/><2ra-Toluolsulfonsäure
UV
Ultraviolett
(Sdp
Resonance
40°
-
60°C)
7 ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
H-NMR-Spektren
wurden auf einem Varian Gemini 200
einem Varian Gemini 300
einem Bruker AMX-400
(300MHz) oder
(200MHz),
durch den NMR-Service auf
(400 MHz) resp. einem Bruker AMX-500 (500
MHz) aufgenommen. Die Spektren wurden, falls nichts anderes angegeben
ist, in CDCI3 bei RT aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind
in ppm
bezüglich Tetramethylsilan (ô=0 ppm)
angegeben. Kopplungskonstanten (I)
sind in Hz
Multiplizitäten folgende Abkürzungen
(Dublett),
t
(Triplett),
q
(Quartett),
(breit) und deren Kombinationen.
p
als internem Standard
angegeben,
verwendet wurden:
(Pentuplett),
m
wobei für die
s
(Singlett),
(Multiple«),
d
br
152
(50MHz),
wurden auf einem Varian Gemini 200
C-NMR-Spektren
(75MHz) oder durch den NMR-Service auf
einem Varian Gemini 300
(100 MHz) resp. einem Bruker AMX-500 (125
einem Bruker AMX-400
MHz) aufgenommen. Die Spektren wurden, falls nichts anderes angegeben
ist, in CDCI3 bei
der
C-Signale
Zur
aufgenommen.
RT
Bestimmung
by Polarisation Transfer). Für
folgende Abkürzungen benützt: s (C), d (CH),
die
Messfrequenz
Bruker
Lösungsmittel
(CH2) und
300 bzw. 75 MHz oder
von
AMX-500
war
t
wurden
Multiplizitäten
q
(CH3).
wurden entweder auf einem Varian Gemini 300
HETCOR-Experimente
einem
Multiplizitäten
DEPT-Spektren aufgenommen (Distortionless
wurden
Enhancement
mit einer
der
(500
+
in allen Fällen
125
MHz)
Service auf
vom
Das
aufgenommen.
Es wurde immer bei RT
CDCI3.
gemessen.
Massenspektren
Elmer
wurden
Elektronenstossionisation
Ammoniak
prozentuale
IR-Spektren
wurden die
Intensität
wurden
Perkin-Elmer 298 IR
(stark),
atom bombardement
von
(mittel),
Messungen
wichtigsten Signale
bezüglich
aufgenommen.
w
über Alox
des
Die
jeweils
Die
in m/z-Einheiten
Basispeaks (100%).
3%igen Lösungen
die Intensitäten sind mit
m
(FAB).
Methode ist bei den betreffenden Daten in Klammern
angegeben. Aufgeführt
angegeben,
durch
(EI) bei 70eV, durch chemische Ionisation mit
(CI) oder durch fast
angewendete
und deren
MS-Service auf einem Hitachi-P erkin-
aufgenommen. Ionenerzeugung erfolgte
TRIBRID
VG
vom
in Chloroform auf einem
Lage
der Banden ist in
folgenden Abkürzungen
(schwach).
Das
Chloroform
cm
bezeichnet:
wurde
vor
s
den
(Aluminium Woelm B, Aktivität I) filtriert.
In
Chloroform unlösliche Substanzen wurden in einer KBr-Pille auf einem
Perkin-Elmer 883 IR
Drehwerte
[a]o
aufgenommen.
wurden auf einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in
einer 10cm Küvette bei der Na-D-Linie
Konzentration
Klammern
c
ist in
g/100
ml
(589 nm) bei RT gemessen, die
zusammen
mit dem
Lösungsmittel
in
angegeben.
Schmelzpunkte
wurden in einer
nach Dr. Tottoli der Firma Büchi
Schmelzpunktbestimmungsapparatur
gemessen und sind nicht korrigiert.
153
F/asÄ-Säulenchromatographie
40-63 u.m
KorngrÖsse
Merck
an
durchgeführt.
(FC) wurde mit Kieselgel der
(230-400 mesh) der Firma Fluka oder der Firma
Normalerweise wurde die 50- bis 100-fache
Kieselgel bezüglich Rohprodukt eingesetzt.
Es wurde bei 0.1
Menge
0.3 bar
-
Überdruck (Hausstickstoff) eluiert.
Dünnschichtchromatographie (DC) erfolgte auf Kieselgelplatten
Durasil-25
UV mit einer
Merck 60 F254 oder Machery-Nagel
Schichtdicke
anderes
0.25
von
mm.
Die Substanzflecken
nichts
wo
steht, mittels Tauchen in einer wässrigen l%igen KMn04-Lösung
und anschliessendem Fönen entwickelt. Hinter dem
Klammern das Laufmittel
UV-Spektren
aufgezeichnet.
der
wurden,
log
speziell
e
für
angegeben.
wurden in Ethanol auf einem
Die Banden sind in
angegeben.
Rf-Wert ist jeweils in
nm
angegeben.
Schultern sind mit sh
UV-Messungen
UVIKON 860
Tegimenta
In Klammern ist
Es wurde ein
abgekürzt.
erhältlicher Ethanol
jeweils
ohne UV-Indikator
verwendet.
Lösungsmittel, Reagentien
Lösungsmittel
höchster
und
Schutzgase:
Für Reaktionen wurden
der Firmen Fluka, Riedel-de Haën oder J.T. Baker in
Qualität eingesetzt.
THF wurde zusätzlich über
absolutiert.
technische
Kalium, Ether über LAH
die
Chromatographie und
Lösungsmittel über Sikkon (Ether
Für
zur
unter
Extraktion
wurden
über FeS04 und
destilliert. Es wurde immer deionisiertes Wasser verwendet.
der Firmen Fluka,
Schutzgas
Aldrich oder Merck wurden in höchst
KOH)
Reagenzien
möglicher
Qualität eingesetzt. Falls nicht anders beschrieben, wurden die Reaktionen
unter
Argon durchgeführt.
Einengen
und Trocknen: Die
Badtemperatur
abgezogen.
von
40°
und
Getrocknet wurde
Ausbeuten werden in Mol-%
Lösungsmittel
einem
am
HV
Druck
wurden
von
am
50
RV bei einer
bis
550
mbar
(< 0.5 Torr).
bezüglich eingesetztem
Edukt
angegeben.
154
8
ANFÄRBUNGSREAGENZIEN
Kaliumpermanganat
FUR DC
lgKMn04
100 ml Wasser
IodI
Iod in einer
Iodll
1 g Iod
geschlossenen
Glaskammer
10 g Kaliumiodid
2 ml
Eisessig
100 ml Wasser
Ninhydrin
Ninhydrin
0.3 g
100 ml Butanol
3 ml
Dinitrophenylhydrazin
1 g
Eisessig
2,4-Dinitro-phenylhydrazin
25 ml Ethanol
8 ml Wasser
5 ml H2SO4
Cer/Molybdän
conc.
25 g
Phosphormolybdänsäure
10 g
Cer(IV)-sulfat Tetrahydrat
60 ml
H2SO4
conc.
940 ml Wasser
Dragendorff-Munier
Lösung
I
1.7 g basisches Bismutnitrat
20 g Weinsäure
80 ml Wasser
Lösung
II
32 g Kaliumiodid
80 ml Wasser
Vorratslösung:
Lösung
I und
Lösung
II 1:1
mischen. Im Kühlschrank auf¬
bewahren.
Sprühreagens:
20 ml
Vorratslösung
10 g Weinsäure
50 ml Wasser
Vanillin
0.5 g Vanillin
80 ml
H2S04
conc.
20 ml Ethanol
155
340 ml Ethanol
Anisaldehyd
18mlH2S04conc.
9 ml
Anisaldehyd
3 ml
Eisessig
Lösung
Schüttler
lg H2PtCl6
I
6 ml Wasser
20 ml IN HCl
Lösung
II
22.5 g KI
225 ml Wasser
Sprühreagens:
Lösung
I und
Lösung
II
mischen und auf einen Liter
mit Wasser auffüllen
100 ml 5% Perchlorsäure
für Indole 1
2 ml 0.05 M
5 ml
für Indole 2
Eisen(III)chloridlösung
Zimtaldehyd
in 96% Ethanol
5 ml rauchende Salzsäure
0.1 g
Sonnenschein
(Cer(IV)-sulfat
(frisch zubereitet)
in 4 ml Wasser mit
Trichloressigsäure versetzten, aufkochen
H2S04 conc. zutropfen bis Lösung klar ist
1 g
9 ALLGEMEINE ARBEITSVORSCHRIFTEN
AAV1:
Reaktionsgemisch
Das
sen
wurde auf ges. NaCl
und dreimal mit Ether extrahiert. Die
nischen Phasen wurden mit ges. NaCl
über
bis
MgS04 getrocknet,
zur
-
abfiltriert und
absoluten Trockenheit
-
Lösung
gegos¬
vereinigten
orga¬
Lösung gewaschen,
am
eingeengt.
RV, sowie
am
HV
156
AAV2:
Reaktionsgemisch
Das
wurde mit
gesättigter NH4CI
Lösung
-
angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten
organischen
Phasen wurden mit ges. NaCl
Lösung
-
waschen, über MgS04 getrocknet, abfiltriert und
AAV3:
wie
am
Das
Reaktionsgemisch
HV bis
zur
absoluten Trockenheit
wurde auf ges. NaCl
nischen Phasen wurden mit ges. NaCl
über
bis
AAV4:
MgS04 getrocknet, abfiltriert
zur
Das
absoluten Trockenheit
Reaktionsgemisch
-
und
am
RV,
so¬
eingeengt.
-
und dreimal mit CH2C12 extrahiert. Die
sen
ge¬
Lösung
gegos¬
vereinigten
orga¬
Lösung gewaschen,
am
RV, sowie
am
HV
eingeengt.
wurde mit
gesättigter NH4CI
angesäuert und dreimal mit CH2C12 extrahiert. Die
Lösung
-
ver¬
einigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl Lösung
gewaschen, über MgS04 getrocknet, abfiltriert und am RV,
-
sowie
AAV5:
Das
am
HV bis
zur
absoluten Trockenheit
Reaktionsgemisch
Lösung gequencht
wurde mit
eingeengt.
gesättigter NaHC03
-
und dreimal mit Ether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl
Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, abfiltriert
-
RV, sowie
am
am
HV bis
zur
und
absoluten Trockenheit ein¬
geengt.
Das
Reaktionsgemisch
Lösung gequencht
wurde mit
gesättigter Na2C03
und dreimal mit
-
CH2C12 extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl
Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, abfiltriert
-
am
RV, sowie
am
HV bis
zur
absoluten Trockenheit
ein¬geengt.LDA:LDAwurdejeweilsfrischhergestellt.Dazuwurdediebe¬nötigteMengeDiisopropylamininwenigTHFgelöstundbei-78°CmiteineräquimolarenMengeBuLiversetzt.DasRe¬aktionsgemischwurdewährend15minbeiRTgerührtunddanachsoforteingesetzt.
AAV6:
und
157
10 SYNTHESEN
10.1
Aufbau des Isochinuclidin-Bausteines
2-Brom-orthopropionsäure triethylester (171) [91]
4-Hals-Sulfierkolben, ausgestattet mit KPGRührer, Rückfluss-kühler, Thermometer und einem
In einem
Tropftrichter,
wurden 52.9 g
säureethylester (170)
vorgelegt.
Eis/Salz
-
Das
(0.36 mol) Pyridin
Reaktionsgemisch
57.5 g (0.36 mol) Brom
überschritt. Die
(0.30 mol) Orthopropan-
und 28.5 g
Kühlbad auf -10°C
so
/^\r/a\^/
wurde
durch
Unter
heftigem
gekühlt.
langsam
zu,
dass die
gelb-braune Suspension wurde
ein
Rühren
tropfte
man
Temperatur 10°C
über Nacht
nie
gerührt.
In
dieser Zeit wärmte sich das
auf Zimmer¬
temperatur auf. Die
150 ml Ether
verdünnt
und
nun
noch
Reaktionsgemisch langsam
hellgelbe Suspension wurde mit
10
min
gerührt. Danach wurde das hellgelb
ausgefallene Pyridiniumhydrobromid abgenutscht und mehrmals mit
Ether
gewaschen.
Die ätherische Phase wurde
am
RV
eingeengt, das
nachträglich ausgefallene Pyridinhydrobromid abgenutscht. Nach
Trocknung am HV erhielt man 74.7 g (97%) einer braunen Flüssigkeit,
die ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
C9Hi9Br03
255.14
Rf:
0.64
Sdp:
195°C
1H-NMR(200):
4.23
Hexan
(q,J
6.7, 3H);
-
EE
(5:1)
(Lit. [91]: 74-75°C /
=
6.7, 1H,); 3.79
1.22
(t,J
=
-
3.61
10
Torr)
(m, 6H); 1.74 (d,J
7.1, 9H)
13C-NMR (50):
164.5 (s), 58.9 (t), 50.0 (d), 20.9
IR
3620 (w), 2980 (s), 2930 (m), 2920 (m), 1730 (m),
(CHC13):
1440
=
(q),
15.3
(q)
(m), 1390 (w), 1370 (w), 1320 (w), 1170 (s), 980
(w),650(w)
158
MS
(EI):
211.1
(70), 209.1 (70) [M+-46], 183.1 (38), 181.1 (39),
155.0
(59), 153.0 (58), 147.1 (100), 137.0 (18),
135.0(19), 119.1 (17), 91.1 (14)
Orthoacrylsäuretriethylester (163) [91]
In einem
4-Hals-Sulfierkolben, versehen mit KPG-
Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und einer
wurden
Pulverschnecke,
mol)
(0.29
74.7
,o
2-
Bromoorthopropionsäuretriethylester (171) vorgelegt.
Mittels Pulverschnecke wurden
40.4 g
langsam
(0.36
mol) Kalium-terf.-butylat zugegeben. Dabei stieg die
Temperatur
wurden
des
langsam
Reaktionsgemisches
auf 87°C erhitzt und bei dieser
Danach wurde die
dieser
belassen. Das
anfangs
veränderte sich während dieser Zeit
und mit
abgekühlt
ätherische Phase wurde
je
je
zähflüssige
Temperatur
1 h
Masse
gerührt.
auf 130°C erhöht und weitere 2h bei
Innentemperatur
Temperatur
Diese wurde
auf 45°C. Die
zu
sehr zähe
einer
Reaktionsgemisch
dünnflüssigen Dispersion.
100 ml Wasser und Ether versetzt. Die
abgetrennt,
die
wässrige
Phase noch zweimal mit
gesammelten organischen Phasen wurden
RV eingeengt und am HV getrocknet. Es
100 ml Ether extrahiert. Die
über K2C03
getrocknet,
%)
resultierten 46.2 g (91
weitere
Reinigung
weiter
C9H1803
174.23
Rf.
0.44
Sdp:
173°C
1H-NMR (200):
5.64
=
am
einer
gelblichen Flüssigkeit.
Sie wurde ohne
eingesetzt.
Hexan
-
EE
(5:1)
(Lit. [91]: 78-79°C / 36 Torr)
(d,J=8.7, 1H,);
5.62
8.7,4.2, 1H); 3.46 (q,J
=
(d,
J
=
4.2, 1H); 5.42 (dd, J
l.l, 6H); 1.19 (f,7
9H)
C-NMR
(50):
132.3
(d), 117.6 (t), 54.9 (f, 3C), 12.5 (q, 3C)
=
7.1,
159
2-[(Propionyloxy)methyl]-4-hexensäureethylester (167)
46.2
(0.27 mol) Ortho-
g
acrylsäuretriethylester
(163),
19.5 g
But-2-enol
(0.07
in
wurden
gelöst
(0.27 mol)
(162)
mol)
OEt
3OEt
und 5.4 g
Propionsäure
200
ml
Toluol
und während 24 h unter Rückfluss
wurden weitere 6 g
Stunden.
Propionsäure zugegeben.
aufgearbeitet.
resultierten 41.3 g
Nach 2 Stunden
( 0.08 mol) Propionsäure zugegeben. Ebenso nach 3,
nach 4 und nach 5
AAV 5
gekocht.
Das
Nach
Insgesamt wurden
29.5
g
abgekühlte Reaktionsgemisch
Reinigung
(67%) Produkt
als
mittels FC
gelbes Öl
(0.40 mol)
wurden nach
(Hexan-Ether / 10:1)
(5%)
und 2.9 g
des
Nebenproduktes 2-Ethoxymethyl-4-hexensäureethylester (169).
C12H20O4
228.28
Rf:
0.45
1H-NMR (400):
5.55 -5.46
Hexan-Ether
(dqt;
J
=
(4:1 ) ; Iod
15.1, 6.3, 1.2, 1H); 5.39
(dtq,J= 15.1,7.0,1.5; 1H);
=
7.1, 1.0, 2H); 2.72 (tt; J
2.37
2H);
1.25(f;7
13C-NMR (100):
174.1
2.19
-
=
=
4.21
-
5.31
(m; 2H); 4.16 (dq; J
7.2, 7.2); 2.31 (q; J
(m; 2H); 1.64 (dd;J
7.1;3H); 1.12 (f; 7
=
=
=
7.6;
63, 1.5; 3H);
7.6; 3H)
(s), 173.0 (s), 128.3 (d), 126.5 (d), 63.9
(0, 60.5 (0,44.9 d), 31.8 (t), 21A (t), 17.8 (q),
IR
(CHC13):
14.2
(q),
3040
(m), 2980 (m), 2940 (m), 1740 (s),
9.0
(q)
1720
(s),
1460 (m), 1380 (m), 1350 (w), 1280 (m), 1180 (s),
1020
MS
(EI):
(w), 960 (m), 690 (w)
201.1
[M++1],
126.0
(9), 125.0 (22), 111.0 (6), 110.0 (8), 109.0 (68),
108.0
(8),
73.0
99.0
183.0
(37), 155.1 (15), 154.1 (82),
(8), 81.1 (100),
80.0
(31), 79.0 (12),
(8), 57.0 (58), 55.0 (13), 41.0 (5), 29.0 (5)
160
2-Ethoxymethyl-4-hexensäureethylester (169)
CiiH20O3
200.27
Rf:
0.60
1H-NMR (200):
5.50 -5.31
Hexan-Ether
1H); 3.48
(4:1 ); Iod
(m; 2H); 4.13 (q; 7
3.41
-
7, 2H); 3.57 (t; 7=8,
=
(m; 3H); 2.63 (tt; 7
=
7, 6,1H); 2.23
(ddd;J= 30, 14,7, 2H); 1.61 (d;7=6,3H); 1.22(f;7
7,3H); 1.14(f;7
=
13C-NMR (50):
171.8
7,3H)
=
(s), 125.8 (d), 124.9 (d),
68.1
(t), 64.0 (0, 57.8
(0,43.7 (d),29.5 (0, 15.3 (4), 12.5 (q), 11.7 (<?)
(£)
-
Eine
2-Methylen-hex-4-ensäureethylester (172)
Lösung
aus
41.3
(0.19
mol)
2-
[(Propionyloxy)methyl]-4-hexensäureethylester
(167) und 33.8 g (0.22 mol)
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)
ml
Benzol
abgekühlte
wurde
während 2
Chromatographie (Hexan-EE
leicht
/
in 250
Tagen
RG wurde nach AAV2
1,8Rückfluss
unter
aufgearbeitet.
9:1) ergab
Eine
21.4 g
gekocht.
Reinigung
(75%)
einer
Das
mittels
farblosen,
öligen Flüssigkeit.
Wittig-Horner-Variante [90]:
Zu einer grauen
Suspension
aus
0.24 g
(10 mmol) Natriumhydrid in 10
ml
Dimethoxyethan wurde langsam 2.24 g (10 mmol) Triethyl¬
phosphonoacetat (173) getropft. Es konnte eine heftige H2-Entwicklung
beobachtet werden.
Nach
min
beendigter Zugabe
nachgerührt.
wurde das
Darauf wurde
enylbromid (174) zugetropft,
auf 5°C
gerührt.
abgekühlt.
Die
Bei dieser
bei
klare
RT
wobei
beobachtet werden konnte. Das
während 45 min
nun
RG
Reaktionsgemisch
1.35
g
(lOmmol)
ein weisslich-brauner
wurde
noch 30
But-2-
Ausfall
auf 50°C erwärmt und
Suspension
wurde sodann in einem Eisbad
Temperatur
wurde eine zweite Portion
von
161
0.24 g
(10 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Wieder konnte eine heftige
H2-Entwicklung
beobachtet werden. Das RG wurde
während 90 min
(10 mmol)
zugetropft.
nachgerührt.
Dann wurde eine
Paraformaldehyd
in
10
ml
nun
aufgewärmt
Suspension
von
und
0.30 g
Dimethoxyethan langsam
Nach 60 min rühren bei RT, wurde das RG mit Wasser
verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die
Phasen
wurden
über
gesammelten organischen
getrocknet und eingeengt. Nach
MgS04
chromatographischer Reinigung (Hexan-EE
des
gewünschten
Exomethylenester,
Phosphonoessigsäure-triethylester
C9Hi402
154.20
Rf:
0.53
1H-NMR(400):
6.14
7=
(5:1);
(50%)
dialkyliertem
Iod
=
2.98
(dd, 7
=
-
5.3,
5.8, 3H); 1.30 (t, 7= 7.1, 2H)
167.1 (s), 140.1 (s), 127.6 (d), 124.6
60.6 (0, 34.7
(CHC13):
25%
(q, 7=7.1, 3H);
0.7, 2H); 1.68 (dm, J
IR
neben
g
1.5, 1H); 5.52 (dm, 7= 1.5, 1H); 5.50
5.40 (m, 2H); 4.20
13C-NMR (100):
1:1) konnten 0.77
und 25 % Edukt isoliert werden.
Hexan-EE
(dm,
/
(d), 115.6 (0,
(0, 17.9 (q), 14.9 (q)
3005 (m), 2980 (m), 2960 (m), 2925 (m), 1710 (s),
1630
(s), 1450 (w), 1370 (m), 1300 (m), 1250 (m),
1140
(s), 1100 (w), 1040 (w), 970 (m), 950 (m), 820
(w)
MS
(EI):
155.1
[M++1],
154.1
141.1 (13), 139.0
(41),
113.0
[M+],
(41),
144.0
127.0
(18),
143.0
(11),
(37), 126.0 (87), 125.0
(13), 111.0 (100), 109.0 (39), 108.0 (10),
98.0 (8), 97.0 (10), 81.1 (26), 79.0 (17), 67.0
(40),
55.0
(26), 53.0 (12), 41.0 (16), 39.0 (11)
(8), 57.1
162
(£)-4-Carbethoxy-2-cyano-oct-6-ensäuremethylester (176)
Zu
1.78g (18 mmol) Cyanessigsäurein 35 ml THF wurde
methylester (175)
bei
0°C
18
Lithiumhexamethyl-
ml
in THF, 18
disilazid-Lösung (IM
zugetropft.
wurde
mmol)
(15
mmol)
Rühren bei RT
Nach 30 min
2.31g
(E)
-
Methylenhex-4-ensäureethylester (172)
15 ml THF
zugegeben.
dann nach AAV2
3.61 g
beiden
x
2in
Das RG wurde bei RT über Nacht
aufgearbeitet.
Nach FC
(95%) farbloses Öl, welches
Diastereoisomeren
nachfolgenden
^
als
Daten wurden
aus
den
(Hexan-EE / 5:1) erhielt
nicht
getrennt
Spektren
des
man
A+B anfiel. Die
Isomerengemisch
konnten
und
gerührt
werden.
Die
Isomerengemisches
ermittelt.
C13H19N04
253.28
Rf:
0.36
Hexan-EE
(2:1)
Isomer A
1H-NMR (400):
5.52
(dqt,J= 14.0,6.5, 1.3, 1H);
6.9, 1.2, 1H); 4.16 (q, 7
=
5.33
(dtq,J= 14.0,
7.0, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.68
(dd,J= 10.8,5.1, 1H); 2.69 (dddd, J= 10.8,6.9,6.5,
3.5, 1H); 2.37 (m, 1H), 2.33
J
=
=
(CHC13):
(m, 2H); 1.99 (ddd,
=
6.5, 1.2, 3H);
7.0,3H)
173.7
(s), 166.2 (s), 129.0 (d), 126.1 (d), 116.0 (s),
60.9
(0, 53.5 (q), 42.4 (d), 35.7 resp. 35.1 (d), 35.4
resp. 35.0
IR
2.23
14.1, 10.8, 3.5, 1H), 1.66 (dd, J
1.28(?;7
13C-NMR (100):
-
(0, 30.6 (0, 17.8 (q), 14.2 (q)
3030
(m), 2980 (m), 2960 (m), 1750 (s),
1440
(m), 1380 (w), 1270 (m), 1240 (m), 1180 (m),
1030
(w),
970
(w)
1730
(s),
163
MS
(EI):
253.3
(1, M+), 209.2 (28), 181.2 (11), 180.2 (100),
179.2
(37), 176.1 (53), 153.1 (61), 148.1 (31), 141.1
(15),
(20), 138.1 (41), 121.1 (26), 120.1 (37),
140.1
113.1
(14),
101.1
(18), 94.1 (14), 81.1 (71), 79.1 (11),
55.0 (12)
Isomer B
!H-NMR(400):
5.52
(dqt,J= 14.0,6.5, 1.3, 1H);
6.9,1.2, 1H); 4.15 (q, J
(dd, J
=
=
=
(?;7
1.1,7.0, 1H); 2.61 (dddd, J =8.9,6.6,6.6,
-
2.23
14.1, 7.7, 5.5,1H), 1.66 (dd,J
=
(dtq,7= 14.0,
7.0, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.62
5.5, 1H); 2.37(m, 1H), 2.33
J
5.33
(m, 2H); 2.13 (ddd,
=
6.5, 1.2, 3H); 1.27
7.0,3H)
3-(2'-Butenyl)-2-oxopiperidin-3-carbonsäuremethylester (178)
7.73 g
(59.5 mmol) Cobaltchlorid (CoCl2,
wasserfrei)
in 150 ml Methanol werden
im Eisbad sehr
mol) NaBH4
wird unter
vorsichtig
mit 7.56 g
versetzt. Die violette
heftiger H2
-
j?
^o^^w/^x^^^^
I
(0.2
°
Lösung
^
Entwicklung
sofort schwarz. Es entsteht ein
schwarzer, poröser Feststoff. Nach 10 min
Rühren wird nacheinander 12.41
g
(49.0 mmol) 176 und 8.70
mol) ter/\-Butylamin-Boran-Komplex zugegeben.
Nacht bei RT
Das
gerührt,
abgekühlte
g
(0.1
Das RG wurde über
danach noch eine Stunde unter Rückfluss
gekocht.
RG wurde mit
über Cellite
gequencht,
J.
gesättigter Ammoniumchloridlösung
abgenutscht und mit CH2C12 gewaschen. Das
schwarze Cobaltboran wurde mit 25%
min
gerührt
und ebenfalls mit
organischen
Phasen wurden mit
getrocknet.
Eine
Reinigung
Ammoniumhydroxid-Lösung 10
CH2C12 extrahiert. Die gesammelten
MgS04
mittels FC
versetzt,
ergab
Feststoffes, welcher für analytische Zwecke
wurde. Das Lactam 178
liegt
als
eingeengt
5.60 g
aus
(54%)
und
am
HV
eines weissen
Hexan umkristallisiert
Diastereomerengemisch
vor
(eis/trans
-
1.25:1), welches nicht getrennt werden konnte. Die Zuweisung der NMR-
Verschiebungen erfolgte
aus
den
Spektren
des
Isomerengemisches.
164
C11H17NO3
211.25
Rf:
0.33
EE
Smp:
67°C
(Isomerengemisch)
trans-lsomer:
1H-NMR (400):
5.52
(dqt,
J
=
15.1, 6.3, 1.2, 1H); 5.39 (dtq, J
=
15.1,
7.6, 1.3, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.56 (dddd, 7'=12.2,7'.3,
3.4, 0.7, 1H); 3.52
-
3.45 (m, 1H); 2.88 (dddd; J
12.5, 11.0, 5.5, 3.2, 1H); 2.63
(dddd, J
2.13
-
2.52
(dddd,
J
=
174.1
2.19
-
(m, 1H);
14.5, 8.1, 6.5, 0.7, 1H); 1.91 (dddd,
13.8,7.0,4.4,0.8,1H); 1.66(^,7
13C-NMR (100):
(m, 1H); 2.44
9.1, 6.7, 6.7, 4.0, 1H); 2.29
=
=
=
J
=
6.3, 1.3,1H)
(s), 173.1 (s), 128.1 (d), 127.9 (d), 52.2 (q), 43.2
(0, 38.6 (d), 36.4 (d), 34.8 (0, 27.4 (0, 18.0 (q)
IR
(CHCI3):
MS
(EI):
3500
(m), 3000 (m), 2950 (m), 2910 (w), 2880 (w),
1740
(s), 1660 (s), 1490 (m), 1440 (m), 1380 (m),
1260
(m), 1130 (w), 960 (m)
212.0
(12),
211.0
(18, M+), 196.0 (33), 180.0 (14),
157.0
(85),
152.0
(26), 124.0 (19), 110.0 (29), 101.0
(23), 98.0 (100), 97.0 (14), 96.0 (30), 95.0 (25), 82.0
(12), 81.0 (19), 79.0 (10), 68.0 (11), 68.0 (17), 55.0
(30)
cw-Isomer:
1H-NMR(400):
5.50
(dqt,
J
=
15.1, 6.3, 1.2, 1H); 5.37 (dtq, 7= 15.1,
7.6,1.1, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.56 (dddd, 7
3.4, 0.7, 1H); 3.43 (qm, J
8.1,4.6, 1H); 2.63
-
2.52
6.0, 6.0, 3.2, 1H); 2.29
1.67
13C-NMR (100):
-
=
=
12.2,7.3,
12.2, 1H); 2.82 (ddm; J
(m, 1H); 2.36 (dddd, J
2.19
=
=
9.2,
(m, 2H); 1.85 (s,br, 1H);
(dd,J =6.3, 1.1, 1H)
173.4 (s), 172.9 (s), 128.1
(d),
127.7
(d), 52.1 (q),
(0, 40.4 (d), 39.3 (d), 34.2 (0, 30.0 (0, 18.0 (q)
43.6
165
5-(2'-Butenyl)-3-piperidin-carbonsäuremethylester (182)
1.55 g
(7.35 mmol) Lactam 178 wurden in 60
ml
CH2C12 vorgelegt und
bei 0°C mit 1.63 g (11.00 mmol)
Trimethyloxonium-tetrafluoroborat
versetzt. Das RG wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach vollständigem
Umsatz wurde das Lösungsmittel am RV abgezogen. Der Rückstand
wurde sofort in Methanol gelöst. Es folgte die vorsichtige Zugabe von
0.56 g
(14.71 mmol) NaBH4- Nach
4 h Rühren bei RT wurde nach AAV5
aufgearbeitet.
Man erhielt 1.3 g
(90%,
Stufen)
2
eines
weiterverarbeitet wurde (Schützen mit
gelben Öles,
Boc-Anhydrid).
welches direkt
Zu
analytischen
Zwecken wurde das Öl mittles FC (EE-MeOH-DEA / 70:10:1)
Das
Piperidinderivat
182 fällt als
cis/trans-lsomerengemisch (3:2)
welches nicht getrennt werden konnte. Die
erfolgte
aus
den
Spektren
des
gereinigt.
Zuteilung
an,
der NMR-Daten
Isomerengemisches.
CnH19N02
197.27
Rf.
0.13
EE-EtOH
0.33
EE
-
(10:1); Ninhydrin
MeOH
-
DEA
(70:10:1); Ninhydrin
cw-Isomer:
1H-NMR (400):
5.48
-
5.33
(m, 2H);
1H); 2.98 (dd,
(ddt,
7=
J
=
3.72
(s, 3H); 3.28 (dm, J
1H); 2.18 (dd,J= 12.3,11.2, 1H); 1.97
13C-NMR (100):
1.95
(t, J
1.61
(dtd,
1.12
(q,J= 12.1, 1H)
175.2
J
7.0,1H); 1.66 (ddd,J
=
12.3,
12.7, 3.5,1H); 2.58 (m, 1H); 2.46
12.1,11.3,3.5, 1H); 2.31 (dd, 7
=
=
=
-
=
12.7, 11.3,
1.83 (m, 1H);
4.1, 1.1, 1.0, 3H);
6.7, 1.7, 0.8, 1H); 1.52
-
1.37
(m, 1H);
(s), 128.7 (d), 126.6 (d), 51.8 (q), 51.6 (0, 48.6
(0, 43.5 (d), 37.5 (0, 37.0 (d), 34.0 (0, 17.9 (q)
166
IR
(CHCI3):
3020
(m), 2960 (s), 2850 (m), 2250 (w), 2200 (w),
1730 (s), 1450 (m), 1440
(s), 1370 (w), 1250 (m),
1200 (s), 1170 (s), 1120 (w), 100 (w), 970
(m),
860
(w)
MS
(EI):
M+),
197.1
(20,
155.0
(11), 154.0 (100), 142.0 (15), 141.0 (13),
140.1 (12), 138.1
182.1
(21), 168.1 (9), 166.1 (17),
(23), 128.0 (9), 115.0 (10), 110.1
(14), 98.1 (7), 97.1 (7), 96.1 (13), 94.1 (11), 87.0 (42),
84.1
(12), 82.1 (40), 81.1 (16), 80.0 (11), 79.1 (8),
70.1
(8), 68.1 (9), 67.1 (17), 56.1 (12), 55.1 (20), 44.1
(139, 32.0 (6), 28.1 (16)
trans-lsomer:
1H-NMR (400):
5.48
5.33
-
(m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.28 (dm, 7= 12.3,
1H); 3.05 (dm,J= 12.9, 1H); 2.78 (dd, J
1H); 2.58 (m, 1H); 2.18 (dd, J
2.09
=
=
12.9, 3.6,
12.3, 11.2, 1H); 2.17
(m,lH); 1.97- 1.83 (m, 1H); 1.95 (t,
7
=
7.0,
1H); 1.75 (s, br, 3H); 1.61 (dtd,J=6.1, 1.7, 0.8,1H);
1.52
13C-NMR (100):
-
1.37
(m, 1H); 1.30
-
174.7 (s), 128.5 (d), 126.8
1.13
(m
,
1H)
(d), 52.1 (0,
51.7
(q),
47.6
(0, 39.6 (d), 36.9 (0, 33.8 (d), 32.3 (0, 17.9 (q)
A^Acetyl-5-(2'-butenyl)-3-piperidin-carbonsäuremethylester
(1:D
A
100 mg
(0.51 mmol)
mit 306 mg
RT
des
gelben
gerührt. Dabei
B
182 wurden in 3 ml
(3 mmol) Acetanhydrid
(189)
Pyridin gelöst
und
versetzt. Das RG wird über Nacht bei
wechselt seine Farbe
von
gelb über
rosa
bis
zu
167
weinrot. Nach
16 h wird das
wässerigem NaHC03
wurden mit einer
produkt
RG leicht
eingeengt, dann zwischen
CH2C12 verteilt. Die organischen Phasen
und
gesättigten CUSO4
wurde mittels FC
-
Lösung gewaschen.
(EE) gereinigt.
So konnten das eis
trans-lsomere voneinander getrennt werden. Die
einzelnen Rotamere konnten
aus
den
Das Roh¬
-
und das
NMR-Signale
der
gemeinsamen Spektren gelesen
werden.
C13H21N03
239.30
cis-Isomer
Rf:
0.17
Hexan-EE
(1:1)
Rotamer A
*H-NMR (400):
5.47
(dqm,
J
15.0, 6.1, 1H); 5.37 (dtq, J
=
=
15.0, 6.8.
1.4, 1H); 4.88(ddm, 7= 10.6, 1.8, 1H); 3.74 (dp; 7
=
13.5, 2.0, 1H); 3.68 (s, 3H); 2.59 (dd, 7= 13.4, 11.7,
1H);
2.53
-
2.27
(m, 1H); 2.47 (qm,
(tmJ= 12.0, 1H),
1.95 (r, 7= 6.9,
1.43
13C-NMR (100):
Cy,3H); 2.02
1H); 1.68 (dd,
(m, 1H); 1.25 (ddm,
173.4
(q),
2.11
(s),
43.4
168.9
J
J
=
J
=
-
12.0, 1H); 2.18
=
1.86
(m
,
1H);
6.1, 1.4, 3H); 1.56-
12.8, 12.4, 1H)
(s), 127.6 (d), 127.3 (d), 51.9 (0, 51.8
(0, 41.4 (d), 36.8 (0, 35.4 (d),
34.0
(0,
21.6
(q), 17.9 (q)
HETCOR:
127.6/5.37; 127.3/5.47; 51.9/3.74, 2.59; 51.8/3.68;
43.4/4.88, 2.47; 41.4/ 2.53
1.95; 35.4/1.56
-
-
2.27; 36.8/2.02
-
1.86,
1.43; 34.0/2.18, 1.25; 21.6/2.11;
17.9/1.68
Rotamer B
!H-NMR(400):
5.47
(dqm,
7=
15.0, 6.1, 1H); 5.37 (dtq, J
=
15.0, 6.8.
1.4, 1H); 4.63 (dp, J= 13.0,12.1, 1H); 3.99 (dp; 7
13.5, 2.0, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.03 (dd, J
13.5, 11.7,
=
=
168
IH); 2.53
-
2.27
(j,3H); 2.11
-
(m, IH);
2.05
2.18
(m, 1H); 2.02
(t, J =6.9, 1H); 1.66 (dd, 7
(m, 1H); 1.25 (ddm, J
13C-NMR (100):
173.6
(tm J
=
-
=
12.0, 1H), 2.09
1.86
(m
,
1H); 1.95
6.1, 1.4, 3H); 1.56
1.43
-
12.8, 12.4, 1H)
=
(s), 169.0 (s), 127.9 (d), 127.6 (d), 52.0 (4), 48.2
(0, 46.9 (0, 42.4 (d), 36.9 (0, 36.6 (d), 33.8 (0, 21.5
(q),
17.9
(g)
127.9/5.37; 127.6/5.47; 52.0/3.71; 48.2/3.99, 3.03;
HETCOR:
46.9/4.63, 2.11
-
2.05; 42.4/2.53
1.86, 1.95; 36.6/1.56
-
2.27; 36.9/2.02
-
1.43; 33.8/2.18, 1.25; 21.5/2.09;
-
17.9/1.66
trans-lsomer
(A/B 1.6:1)
Rf:
0.11
Hexan-EE
(1:1)
Rotamer A
IH-NMR (400):
5.53
3.74
-
5.33
(dd;
J
(m, 2H); 4.24 (ddm, J
=
=
13.1, 4.0,1H);
13.6, 7.9, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.25 (dd, J
13.6, 3.7, 1H); 2.68 (p, J
=
4.3, 1H); 2.52 (dd, J
=
9.7,1H); 2.21 (dm J =13.6, 1H),2.16 (s,3H); 2.01
1.87
13C-NMR (100):
13.1,
-
(m ,2H); 1.66 (dd, 7= 6.1, 1.1, 3H); 1.61 (tm, J
6.7,1H);
173.2
1.42
(ddd,
J
=
=
=
13.6, 10.4, 4.8,1H)
(s), 169.5 (s), 127.9 (d),
127.3
(d),
52.0
(q),
Al A
(0, 46.4 (0, 39.6 (d), 36.4 (0, 32.9 (d), 31.9 (0, 21.4
(q),
HETCOR:
18.0
(q)
127.9/5.35; 127.3/5.43; 52.0/3.71; 47.4/3.74, 3.25;
46.4/4.24, 2.52; 39.6/2.68; 36.4/2.01
31.9/2.21, 1.42; 21.4/2.16; 18.0/1.66
-
1.87; 32.9/1.61;
169
Rotamer B
1H-NMR (400):
5.53
5.33 (m, 2H); 4M(ddm, J
-
(dd; 7
=
=
13.5, 4.0, IH); 3.87
13.3, 4.1, IH); 3.68 (s, 3H); 3.41 (dd, 7
3.6, IH); 3.16 (dd, J
IH); 2.55
-
2.43
=
13C-NMR (100):
(m, IH); 2.06 (s,3H); 2.01
1.87
7
-
(m
,
6.7, IH);
=
(ddd,J= 13.6, 10.4,4.8, IH)
173.9
(s), 169.5 (s),
(0, 43.2 (0,
(q),
13.3,
13.5, 6.2, IH); 2.63 (p,J=3.9,
2H); 1.69 (dd, 7=6.1, 1.1, 3H); 1.65 (tm,
1.42
=
18.0
37.7
128.3
(d),
35.0
(d), 121.1 (d), 51.8 (q), 50.4
(0, 33.2 (d), 31.7 (0, 21.4
(q)
128.3/5.35; 127.7/5.43 51.8/3.68; 50.4/3.87, 3.41;
HETCOR:
43.2/4.08, 3.16; 37.7/2.63; 35.0/2.01
-
1.87; 33.2/1.65;
31.7/2.55 -2.43, 1.42; 21.4/2.06; 18.0/1.69
Af-Boc-5-(2'-Butenyl)-3-piperidincarbonsäuremethylester (183)
Zu 0.71 g
(3.6 mmol) 182
in 20 ml
CH2C12 wurden nacheinander 0.26 g
(4.0 mmol) TEA und 0.87 g (4.0 mmol) Boc20 gegeben. Nach 18 h
Rühren bei RT konnte das RG nach AAV4
FC
(Hexan-EE / 5:1) konnten 0.47
werden. Das
Spektren
Signalen.
wurde für
analytische
Wurden die
die
NMR-Spektren bei
Rotamerie der Boc-Piperidine
Bei 70°C in Deuterobenzol konnte die
verbessert werden.
C16H27N04
werden. Nach
(99%) eines farblosen Öles isoliert
czV£ra?u-Isomerengemisch
chromatographisch getrennt.
CDCI3 aufgenommen, führte
sehr breiten
g
aufgearbeitet
297.38
Zwecke
RT in
183
Qualität
zu
der
170
cw-Isomer
Rf
0.30
Hexan-EE
IH-NMR (300):
5.33
(in C6D6,70°C)
br,J= 11.8, 1H); 3.31 (s, 3H); 2.67 (dd, J
5.19
-
1H);
(m, 2H); 4.56 (d, br, J
(dddd,
2.35
(5:1)
7
12.8, 11.8,
1.94 (m, 1H); 1.72- 1.61
(dm,J= 12.12,1H);
1.99
(m, 2H); 1.52 (d,J
=
4.1, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.33
(m, 1H); 1.03 (qm,
J
-
(inC6D6,70oC)
(g), 49.6 (0, 46.3 (0,
(s), 153.7 (s), 128.5 (rf),
(0, 28.4 (q,3C),
1.22
-
=12.5, 1H)
173.3
(CHC13):
=
12.1, 11.8,4.12,3.7, 1H); 1.99
=
13C-NMR (75):
IR
10.9,1H); 4.20 (d,
=
17.6
42.1
(d),
127.1
37.0
(d),
79.3
(5),
50.9
(0, 35.9 (d), 34.3
(q)
3000
(m), 2980 (m), 2960 (m), 2940 (m), 2860 (w),
1730
(s), 1685 (s), 1475 (m),
1465
(m), 1420 (s), 1390
(w), 1370 (w), 1360 (m), 1320 (w), 1260 (m), 1250
(m),
880
MS
(EI):
1170
(s), 1150 (s), 970 (m), 940 (w), 925 (w),
(w), 860 (w)
241.1(32),
224.0
(11), 223.0 (17), 197.1 (18), 196.1
(17), 192.1 (17), 182.0 (14), 155.0 (12), 154.0 (100),
142.0
/19),
141.0
(17), 138.0 (11), 128.0 (12), 82.0
(12), 57.0 (53)
trans-lsomer:
Rf
0.25
1H-NMR(300):
5.40
(in C6D6,70°C)
3.38 (m, br, 2H); 3.36
Hexan-EE
-
5.27
1H); 2.39
-
(m, 2H); 3.76 (dd,
2.33
7=5.0,3H);
13C-NMR (75):
173.5
(in C6D6, 70°C)
(q),
(0,
(5:1)
7=
(s, 3H); 2.89 (dd, J
(m, 1H); 1.87
1.45
13.1, 6.2, 1H); 3.46
C?, 9H); 1.31
=
-
13.1, 6.8,
4H);
-
1.66 (m,
-
1.23 (m, 1H)
1.54
(d,
(s), 153.8 (s), 129.2 (d), 126.9 (d),19.0 (s), 51.0
48.4
28.4
(0, 45.8 (0, 38.6 (d), 35.7 (0, 33.1 (d), 32.0
(q,3C),
11.1
(q)
171
/V-Boc-5-(2'-Butenyl)-piperidin-3,3-dicarbonsäuredimethylester (184)
Zu
einer
frisch
hergestellten
diisopropylamid-Lösung
Lithium-
[0.42
Meooç
(4.2
g
Meooo-
mmol) Diisopropylamin / 2.63 ml Butyl-
lithium-Lösung (1.6
mmol)
in 25 ml
-78°C 0.83
g
M
in
Hexan, 4.2
THF] tropfte
man
(2.8 mmol) 183 in
bei
ö"
5 ml
THF. Nach 1 h Rühren bei RT wurde wieder bei -78°C 0.40 g
Chlorameisensäuremethylester zugetropft.
Nach
h bei
1
(4.2 mmol)
RT konnte
gemäss AAV2 aufgearbeitet werden. Chromatographische Reinigung
(Hexan-EE / 5:1) ergab 0.91 g (91%) gelbes Öl.
Ci8H29N06
355.41
Rf
0.25
1H-NMR (400):
5.50
Hexan-EE (4:1)
-
5.34
(m, 2H);
4.73
(d, br,
J
=
br, 1H); 3.73 (s, 6H); 3.00 (d, br, 7
(d, br,J= 13.3, 1H); 2.26
1.85
IR
(CHCI3):
2.17
4.17
(s,
13.3, 1H); 2.48
(s, br, 1H); 2.00
-
(m, 1H); 1.90 (t,J= 6.1, 1H), 1.65 (d, br,J= 5.5,
3H); 1.45 (s, br
13C-NMR (100):
-
=
12.3, 1H);
170.9
,
9H);
1.29
(dd, 7= 13.3, 12.0, 2H)
(s), 170.8 (s, br), 154.2 (s), 127.6 (d), 121A (d),
79.8
(s), 54.5 (s), 52.8 (q), 52.5 (q), 48.0 (0,
36.5
(0, 32.2 (d), 30.9 (0, 28.3 (q, 3C), 17.9 (q)
3000
(m), 2980 (m), 2950 (m),
1760
(s),
1690
(s), 1560 (m),
2920
1460
37.0
(0,
(m), 2850 (m),
(m), 1430 (s), 1390
(m), 1365 (s), 1320 (m), 1260 (s), 1150 (s), 1070 (w),
1025
(w), 970 (m), 950 (w), 890 (w), 860 (w), 700
(w), 660 (w)
MS
(EI):
355.2 (0.15,
M+),
299.2
(14), 255.2 (31), 254.2 (13),
224.2
(11),
197.1
(12), 196.2 (27), 154.1 (31), 145.0 (15), 140.1
213.1
(12), 212.1 (100), 199.1 (15),
(13), 113.0 (13),57.1 (26)
172
5-(2'-Butenyl)-piperidin-3,3-dicarbonsäuredimethylester (151)
Zu einer
184 in
0.40
(1.41 mmol)
Meooc
CH2C12 wurde bei 0°C langsam
Me00°"
g
Lösung
aus
0.50 g
(3.53 mmol) Trifluoressigsäure
^n^
H
getropft. Das RG wurde 24 h bei RT
gerührt, danach mit was sri gern Na2C03 gequencht und nach AAV6
aufgearbeitet. Man erhielt ein gelbes Öl in quantitativer Ausbeute,
welches direkt weiter umgesetzt wurde.
Ci3H2iN04
255.30
Rf:
0.36
!H-NMR (400):
5.47
CH2C12
-
5.30
-
MeOH
(15:1); Ninhydrin, KMn04
(m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.61
(ddd,J= 13.2,2.5, 1.0, 1H);
2.73 (d,J= 13.2,
1H);
2.42
3.01
(dq,
(dm,
7=
J=
13.1, 1H);
13.0, 2.4, 1H);
2.ll(dd,J= 13.1,11.1, 1H), l.94(s,br,lU); IM (tm,
7= 6.6
=
13C-NMR (100):
,
2H); 1.65 {ddm,
13.0, 12.5, 1H); 1.46
-
J
1.38
171.4 (s), 171.2 (s), 128.0
(q),
52.6
(q), 51.4 (0,
=
50.8
6.0, 1.2, 3H); 1.52 (dd,
J
(m, 1H)
(d),
127.0
(d), 55.0 (s), 52.7
(0, 37.3 (0, 36.1 (0, 34.1
(d),ll.9(q)
HETCOR:
128.0/5.35; 127.0/5.41; 52.7/3.78; 52.6/3.70;
51.4/3.01, 2.17; 50.8/3.61, 2.73; 37.3/1.86; 36.1/2.42,
1.52; 34.1/1.42; 17.9/1.65
IR
(CHC13):
MS
(EI):
3000 (w), 2960
(m), 2850 (w), 1730 (s),
1460
(m),
1430
(m), 1300 (w), 1260 (s), 1150 (m), 1100 (w),
1060
(w),
025
(w),
970
(m), 950 (w),
870
(w), 660 (w)
255.2 (26, M+), 224.2 (15), 213.2 (13), 212.1 (100),
199.1 (12), 196.2 (32), 145.1 (40), 140.1 (14), 113.1
(52),
82.1
(20), 81.1 (13), 80.1 (11), 67.1 (18)
173
Af-Boc-3-Carbomethoxy-piperidin-3-carbonsäureethylester (187)
Zu
einer
frisch
hergestellten
propylamin-Lösung [1.51
propylamin
/ 9.38 ml
g
Lithiumdiiso-
Etooc
(15 mmol) Diiso-
Meooo-
Butyllithium-Lösung (1.6
M in
Hexan, 15 mmol) in 150 ml THF] tropfte
man
bei
-78°C 2.57
(10 mmol)
g
N-Boc-
Piperidin-3-carbonsäureethylester (186)
in 20
ml THF. Nach 1 h Rühren bei RT wurde wieder bei -78°C 1.42 g
(15
mmol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 1 h bei RT konnte
gemäss AAV2 aufgearbeitet werden. Chromatographische Reinigung
(Hexan-EE / 5:1) ergab 2.05
g
(65%) gelbes, öliges Produkt.
konnten auch 0.69 g (22%) Edukt
C15H25N06
315.35
Rf:
0.37
1H-NMR(300):
4.18
=
zurückgewonnen
Hexan-EE
(q,
7= 7.2,
13C-NMR (75):
2H);
(CHC13):
3.91
(d,
J=
14.0, 1H); 3.85 (d, J
14.0, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (t, 7= 5.6, 2H); 2.06
=
6.2, 2H); 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J
7.2, 3H)
170.5
(q),
IR
werden.
(5:1); Ninhydrin
(m, 2H); 1.66 (tm, J
=
Daneben
(s), 169.9 (s),
47.9
79.7
(s), 61.5 (0, 53.8 (s), 52.5
(t, br), 43.0 (t, br), 30.1 (0, 28.3 (q, 3C),
21.8
(0,14.0(4)
3000
(m), 2980 (m), 2950 (m), 2940 (m), 2860 (m),
1730
(s), 1690 (s), 1480 (w), 1460 (m),
1430
(s),
1280
(s), 1150 (s), 1090 (w), 1070 (w), 1030 (w), 980
1390
1450
(m),
(m), 1370 (s), 1350 (w), 1310 (m),
(w),950(w),850(w)
MS
(EI):
315.2
(2, M+), 259.1 (16), 258.1 (43), 256.1 (15),
242.1
(28),
228.1
(15), 215.1 (20), 214.1 (42), 200.1
(24), 186.0 (32), 170.0 (19), 159.0 (12), 156.0 (65),
155.0
(14),
143.0
138.0
(27),
126.0
(13), 142.0 (100), 141.0 (24);
(11),
110.0
(11), 57.0 (28)
174
3-Carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (188)
Zu einer Lösung
G
wurde
aus
0°C
bei
1.07
g
b
(3.4 mmol)
v
langsam
'
0.97
187 in
CH2C12
(8.5
mmol)
g
Et0°
MeOOO1
Trifluoressigsäure getropft. Das RG wurde 24 h bei RT
gerührt, danach mit wässrigem Na2C03 gequencht und
nach AAV6
aufgearbeitet.
Man erhielt ein
ß
gelbes Öl
in
quantitativer
Ausbeute, welches direkt weiter umgesetzt wurde.
C10H17NO4
215.24
Rf:
0.18
EE; Ninhydrin
IH-NMR (300):
4.17
(q,J=1.2, 2H);
3.70
2H);
2.75
(t,
7= 5.3,
2H);
2H);
1.47
(tt,
7=
(d,
J
2.45
=
1.2, 3H); 3.17 (s,
(s, 1H);
2.12
(t, J= 6.1,
6.1,5.3, 2H), 1.22 (td, 7= 7.2, 1.2,
3H)
13C-NMR (75):
171.4
(s), 170.8 (s), 61.3 (0, 54.3 (s), 52.4 (q), 50.9
(0, 45.6 (0, 29.8 (0,
IR
(CHC13):
3320
(m),
MS
(EI):
(0, 14.0 (q)
(w), 2980 (m), 2850 (w), 1730 (s), 1710 (s), 1460
1450
(m), 1410 (m), 1370 (w),
(s), 1150 (s),
880
23.4
1100
1300
(m),
1260
(m), 1070 (m), 1040 (m), 1020 (w),
(w), 870 (w), 660 (w)
(33 M+), 184.1 (15), 170.1 (28), 159.0 (14),
(59), 155.1 (11), 143.1 (13), 142.1 (100),
141.0 (21), 138.0 (63), 128.0 (18), 127.0 (17), 126.0
(20), 113.0 (20), 110.0 (26), 82.0 (25)
215.1
156.1
7Y-Chlor-3-Carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (196)
lg (4.6 mmol) 3-Carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (188) in 50 ml CH2C12 wurden bei 0°C
mit 0.69 g
(5.1 mmol) /V-Chlorsuccinimid
Nach 12 h Rühren bei RT wurde das RG
mit Hexan versetzt. Das
ausgefallene
versetzt.
eingeengt
und
Succinimid wurde
COOEt
f
"Y
'COOMe
175
abfiltriert und dreimal mit Pentan
gewaschen.
Es konnten 0.78 g
(68%)
eines weissen Feststoffes isoliert werden.
C10H16ClNO4
249.68
Rf
0.49
IH-NMR (200):
4.21
(q,
3.09
(d,J= 5.4, 2H); 1.93
=
Hexan-EE
J
=
(5:1)
7.1, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.58 (s, br, 2H);
-
1.83
(m, br, 4H); 1.26 (t,
J
7.1,3H)
3-Carbomethoxy-l ,4,5,6-tetrahydropyridin (198)
160 mg
gelöst.
(7 mmol)
Dazu
gab
-COOMe
Natrium wurden in 50 ml Methanol
man
200 mg
(0.8 mmol) /V-Chlor-3-
Carbomethoxypiperidin-3 -carbonsäureethylester ( 196).
Das RG wurde während einer Stunde
gekocht
und
dann
nach
AAV3
am
aufgearbeitet,
chromatographischen Reinigung (Pentan-EE
(61%) eines gelben Öles isoliert werden.
C7HnN02
141.16
Rf
0.33
IH-NMR (200):
7.47
Hexan-EE
/
13C-NMR (50):
Nach
5:1) konnten
einer
104 mg
(2:1)
(d, 7= 6.2, 0.8, 1H); 3.66 (d,J= 0.8, 3H); 3.22
(m ,2H);2.63 (s, 1H); 2.33 (tm, J
=
H
Rückfluss
=
6.2, 2H); 1.81 (p J
5.3,2H)
169.3 (s), 143.0
(0, 20.6 (0
(d), 95.2 (s), 50.6 (q),
40.7
(0,
20.9
176
3-Carbomethoxy-3-carbethoxy-3,4,5,6-tetrahydropyridin-iV-oxid (195)
100 mg
(0.47 mmol) 186 wurden in einem Kölbchen
mit 4 ml Wasser
nicht
-
Methanol
vollständig).
(1:1)
versetzt
Dazu wurden
14
(löst sich
mg
Etooq
Me00C"
(0.046
mmol) Natriumwolframat gegeben. Bei 0°C tropfte
man 135 mg (1.39 mmol, 35% in H20) H202 zu.
Das RG wurde während maximal 90 min bei RT
nach AAV3
MeOH /
erfolgte
15:1) erhielt
unvollständiger
trotz
27 mg
man
C10H15NO5
229.22
Rf:
0.27
IH-NMR (300):
7.31
CH2C12
(s
,
gerührt. Aufarbeitung
Reaktion. Nach FC
(CH2C12-
(25%) eines gelben Öles.
-
MeOH
(15:1); UV, KMn04
1H); 4.24 (m, 2H); 3.77 (m, 5H); 2.23 (m,
2H); 2.04 (m, 2H); 1.25 (m„ 3H)
13C-NMR (75):
168.2(s),
167.6
(s), 132.1 (d), 63.0 (0, 58.5 (0, 56.4
(s), 53.6 (q), 25.0 (0, 20.2 (0, 13.9 (q)
IR
(CHC13):
2980
(s),
(s), 2880 (w), 1755 (s), 1740 (s), 1600 (m), 1450
1440
1110
(s), 1370 (m), 1290 (s), 1260 (s), 1180 (s),
(m), 1070 (m), 1040 (m), 1020 (m), 960 (w), 910
(s),850(w),660(w)
MS
(EI):
229.1
(24, M+), 170.1 (25), 157.0 (63), 156.0 (100),
142.0
(52), 140.0 (22), 126.0 (13), 125.0 (21), 124.0
(50),
108.0
(13),
80.0
(19), 98.0 (14), 97.0 (11), 96.0 (18), 83.9
(12), 67.0 (11), 59.0 (11)
177
(±)-(2S*,8aS*)-2-Phenyl-3-oxa-perhydroindolizidin-8,8-dicarbonsäuredimethylester (206) (Hauptisomer)
100 mg
(0.44 mmol) Nitron
Me0°'
195 und
Spatel spitze Radikalfänger (Bis-(5-
eine
tert-butyl-4-hydroxy-2-methylphenyl)sulfid) wurden in Toluol vorgelegt, 68
Das Ganze wurde 3 Stunden
(0.66 mmol) Styrol (200) zugetropft.
mg
unter
gekocht.
Rückfluss
erfolgte
Aufarbeitung
nach
AAV1.
Chromatographische Reinigung (Pentan-Ether / 4:1) ergaben 100 mg
(71%) farbloses Öl, welches aus CH2C12-Hexan zu farblosen Blättchen
kristallisiert werden konnte.
C17H21NO5
319.35
Rf:
0.20
Smp:
127-129°C
IH-NMR (400):
7.52
Hexan-EE (5:1)
7.27
-
(s, 3H);
=
(m, 5H); 4.97 (dd, 7
3.72
12.1, 9.2, 1H); 2.96 (t, 7= 8.7, 1H); 2.63 (ddd, J
J=
(CHCI3):
13.9, 1H); 1.57 (td, J
13.3,5.0, 1H)
126.9
(d, 2C),
78.3
(q), 52.5 (q),
(d),
39.2
70.3
(d), 57.6 (s), 55.3 (0,
(0, 31.9 (0, 22.1 (0
3020
(m), 2990 (m), 2975 (m), 2900 (w), 2860 (w),
2840
(w), 1760 (s),
1360
(m), 1300 (s), 1270 (s), 1180 (s), 1160 (m), 1120
860
(EI):
=
(s), 169.1 (s), 140.5 (s), 128.5 (d, 2C), 127.9 (d),
(m), 1080 (m),
MS
11.4, 1H); 2.38 (ddd, J
170.5
52.8
IR
7=
=
12.3,8.0,6.6, 1H);2.19(^,7= 13.6,4.4, 1H); 1.86
(dm,
13C-NMR (100):
8.6, 6.6, 1H); 3.82
(s, 3H); 3.55 (dm,J=lA, 1H); 3.22 (dt, J
12.3,8.6,3.2, 1H); 2.60 (d,
=
=
1500
1060
(w), 1450 (m), 1430 (m),
(m), 990 (w), 950 (w), 900 (s),
(m), 700 (m), 660 (w), 640 (w)
334.2
(100),
(10, M++1), 333.2 (47, M+), 317.2 (21), 316.2
157.1
(21), 156.1 (18), 146.1 (12), 104.0 (20)
178
Röntgenkristailstruktur: Monokline Raumgruppe P2(l)/n
1.336 Mg/mA3, Z
Dc
4, a
10.493(2) À, b
=
=
8.455(5) À,
V
=
1587.7
c
=
=
18.410(10) Â, ß
von
Hexan in eine
206 in CH2CI2 erhalten. Von einem 0.30x0.20x0.15
wurden bei 293 (±2) K auf einem
von
1=
wurden
an
anisotropisch
mm
Ersetzungsparameter
von
grossen Kristall
2908 Reflexe gemessen. Die Struktur wurde
(SIR97) gelöst. Nicht-H-
mit SHELXL-97 verfeinert. H-Atome
idealen Positionen berechnet und mit fixen
in die
Lösung
Enraf Nonius CAD-4 Diffraktometer,
Dr. B. Schweizer durch direkte Methoden
Atome wurden
=
1.54Â)
103.57(3) °,
A3
Einkristalle wurden durch Diffusion
(CuKa-Strahlung,
=
=
isotropischen
Rechnungen einbezogen.
Rl
=
0.0473, wR2
0.1530, I>3s(I). Weitere Details siehe Anhang.
(±)-(l/?*,5Ä*,65*,75*)-5-Methyl-4-oxa-3-azatricyclo[4.3.1.03-7]decan-
8,8-dicarbonsäuredimethylester (147)
130 mg
(0.5 mmol) Piperidinderivat 151
wurden
in 10 ml MeOH
vorgelegt. 15 mg (0.05 mmol)
Na2W04 vollständig gelöst in 0.5 ml Wasser
wurden
zugegeben.
Bei 0°C wurden 170 mg
(1.5
mmol, 30% in H20) H202 zugetropft. Nach 45 min rühren bei
das RG mit 1 ml 10%
10
ml
Toluol
Natriumsulfit-Lösung gequencht.
wurde
der
Methanol
am
RV
Nach
RT wurde
Zugabe
abgezogen.
von
Das
übriggebliebene Toluol-Wasser-Gemisch wurde mit 0.5N HCl gewaschen.
Die Wasserphase wurde einmal mit Toluol und dreimal mit CH2C12
rückextrahiert. Die
gestellt
Wasserphase
wurde mit KOH-Plätzchen basisch
und allenfalls vorhandenes Edukt konnte mit
CH2C12 wieder
zurückgewonnen werden. Die gesammelten organischen Phasen wurden
über MgS04 getrocknet und das Methylenchlorid wurde am RV wieder
abgezogen.
Die resultierende
Radikalfänger
versetzt und
konnte das RG
eingeengt
ergaben
(27%,
37 mg
Ci3Hi9N05
2
Toluollösung
am
Rückfluss
werden.
Reinigung
Stufen) eines
269.28
wurde mit einer
gekocht.
Spatelspitze
Nach einer Stunde
mittels FC
(Pentan-EE / 2:1)
dunkelgelben, zähen Öles.
179
Rf:
0.20
IH-NMR (500):
4.07
Hexan
(q,
7
=
-
EE
(2:1 ) ; Dragendorff, Schattier
6.3,1H); 3.79 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.72
(d, 7= 3.4, 1H); 3.32 (ddd, J= 14.5, 2.9, 1.3, 1H); 2.87
(dt,J= 14.5, 2.9,1H); 2.61 (dt, 7= 13.9, 3.1, 1H);
2.51
(dd.J= 9.5,3A, 1H); 1.85 (dddd,
J=
2.9, 1.7, 1H); 1.78 (5, fcr, 1H); 1.62 (dt, J
1H); 1.52 (dt, br, J
=
=
13.5,9.5,
13.9,2.6,
13.5, 3.6, 1H); 1.23 (d, J
=
6.3,
3H)
13C-NMR (125):
171.1
(g),
(s), 170.8 (s), 86.2 (d), 59A (t), 59.2 (d), 53.5
52.9
(g),
51.1
(s), 40.3 (d), 34.3 (0, 32.7 (0 22.0
(4), 20.8 (?)
IR
(CHCI3):
3000
(m), 2950 (m), 2870 (w), 1740 (s), 1440 (m),
1380
(w), 1270 (m),
980
MS
(EI):
1180
(m), 1120 (m), 1100 (w),
(m), 1050 (w), 970 (m), 870 (w)
M+),
269.0
(61,
192.0
(11), 166.0 (10), 154.0 (15), 145.0 (13), 138.0
254.0
(11), 252.0 (34), 210.0 (26),
(18), 125.0 (100), 124.0 (38), 113.0 (16), 108.0 (16),
107.0
(34), 106.0 (13), 105.0 (12), 85.9 (11), 83.9
(18), 81.0 (16), 80.0 (17),
79.0
(11)
(±)-(15*,4i?*,75,*,ri?*)-7-(l'-Hydroxyethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octan6,6-dicarbonsäuredimethylester (209)
Zu 217 mg
ml
(0.81 mmol) Isochinuclidin 147
Eisessig/MeOH (4:1)
in 5
wurde bei RT 310 mg
(4.74 mmol) Zinkstaub gestreut. Der Zinkstaub
,
wurde
vorher mit 2N
HCl, dann mit Ethanol und
Meoo
COOMê
zuletzt mit Ether gut
wurde
lh bei
aufgenommen.
gewaschen und am HV getrocknet. Die Suspension
60°C gerührt, dann am RV eingeengt und in CH2C12
Diese
Lösung
wurde mit 15%
KOH-Lösung gewaschen.
Die
basische, wässrige Phase wurde dreimal mit CH2C12 rückextrahiert.
Die
vereinigten organischen
eingeengt.
Phasen wurden über
Es resultierten 204 mg
MgS04 getrocknet
und
(93%) eines gelben Öles, welches ohne
180
Reinigung weiterverwendet
wurde.
Eine
kleine
Probe
analytische Zwecke chromatographisch (EE-EtOH-DEA
für
wurde
/
100:10:1)
gereinigt.
C13H21N05
271.30
Rf:
0.21
IH-NMR (400):
3.85
(dt,
EE-MeOH (10:1);
-
3.70
J=
2.56
Schüttler, Dragendorff's
(m, 4H); 3.78 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 2.98
10.3,2.8, 1H);2.86(^,7=10.3,2.3,1H);
(dt,
14.3, 2.6, IH); 2.08 (ddd,
7=
2.6, IH); 1.97
-
1.92
(m
J
14.3, 3.4,
=
IH); 1.78 (dddd,
,
J
=
13.5,
11.3, 3.5, 2.6, IH); 1.68 (ddt, 7= 13.5, 5.9, 2.6, IH);
1.46 (dddd,J= 11.3, 5.9,4.0, 1.7, IH); 1.23
(d,J
=
6.4, 3H)
IH-NMR (300):
3.90
(in C6D6)
3.08 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 2.67
(d,
J
=
1.6, IH); 3.81 (qd, 7
10.0, 2.8, IH); 2.60 (dt, J
=
6.2, 4.1, IH); 3.44
=
(dt,J
=
14.3, 2.5, IH); 2.45 (d, br,
7= 10.0, IH); 1.96 (dm, br,J= 14.3, IH); 1.59 (m
13C-NMR (100):
IH);
1.56
1.42
(dd,
172.4
(q),
(q, br, J
7=
=
48.4
22, IH); 1.53
1.46
-
,
(m, IH);
5.9, 2.8, IH); 1.24 (d, 7= 6.2, 3H)
(s), 170.7 (s),
70.7
(d), 56.4 (s), 53.0 (q), 53.0
(d), 45.7 (0, 38.3 (d), 31.6 (0 28.0 (0, 25.3
(d), 22.1 (q)
IR
(CHC13):
MS
(CI):
3580
(w), 3380 (w),3040 (m), 3000 (m), 2950 (m),
2870
(m), 1760 (s), 1460 (m),
1150
(w), 1120 (w), 1080 (m), 1040 (w), 1030 (w),
1020
(w), 910 (m)
271.2
(41,
M++1),
271.2
(21,
1440
(m), 1250 (s),
M+),
256.2
(100),
254.2 (60), 253.2 (25), 228.2 (30), 227.2 (20), 196.2
(16), 168.2 (17), 138.1 (16),
112.1
-
122.2
(33), 121.2 (32),
(24), 109.2 (34), 108.1 (89), 107.1 (26), 96.2
(21), 94.1 (58), 83.1 (40), 82.1 (55), 80.1 (36), 68.1
(14), 55.1 (32), 43.1 (15), 41.1 (15)
181
10.2 Aufbau des Aromatischen Bausteines
/V-Boc-or^o-Toluidin (212) [147]
2.68 g
(25 mmol) o-Toluidin
und 6.00 g
(27.5
mmol) Bocanhydrid wurden in 25 ml THF
gelöst und
während
gekocht.
ausgekühlte
Das
in EE
3
h
Rückfluss
unter
RG wurde
eingeengt,
gelöst
Citronensäurelösung, dann mit gesättigter
NaHC03 gewaschen. Nach Trocknung über MgS04 und am HV erhielt
und mit 10%
5.2 g
man
sation
aus
(quant) Boc-o-Toluidin
Hexan erhielt
4.82 g
man
C12Hi7N02
217.34
Rf:
0.27
Smp:
81°C
!H-NMR (200):
7.81
als
rosa
(93%)
Feststoff. Nach Umkristalli¬
weisse Kristallnadeln.
Hexan-EE (5:1); UV
(d, J
=
8.3, IH); 7.28
7.5, IH); 6.28 (s,br
-
7.14
(m, 2H); 7.00 (t,J
IH); 2.26 (s, 3H); 1.53 (s, 3H)
,
/V,/V'-Diboc-2-(2'-aminophenethyl)-anilin (216)
Zu einer
Lösung
aus
217 mg
Boc-or^o-Toluidin
(1.05 mmol)
(212)
wurde bei -78°C 1.77 ml
N-
in 5 ml THF
(2.31 mmol,
1.3 M
in
Cyclohexan) sec-Butyllithium-Lösung
getropft. Nach 15 min rühren bei -20°C
wurde das
gelbe
RG bei -40°C mit 197 mg
(1.05 mmol) Ethylenbromid
RG
entfärbte
sich
konnte nach AAVl
in
sofort.
versetzt.
Nach
aufgearbeitet
10
412.50
min
werden. Es konnte ein weisser Feststoff
quantitativer Ausbeute isoliert werden.
C24H32N204
Das
182
Rf:
0.31
Smp:
174°C
IH-NMR (300):
7.68
Hexan-EE
(d,
J
=
(5:1); UV, KMn04
7.5, 2H); 7.29
-
7.10
(m, 6H); 6.11 (s,
2H);2.90(s,4H); 1.50(5, 18H)
13C-NMR (75):
MS
(EI):
(s), 132.3 (s), 129.8 (d), 127.5 (d),
136.1
154.1(5),
125.0
(d), 123.6 (d),
412.2
(0.4, M+),
77.0
(13),
59.1
(s),
80.5
264.1
31.9
(0, 2%A(q, 3C)
(15), 132.0 (100), 106.1 (49),
(34), 57.1 (22), 41.1 (11)
2-(2-Bromethoxy)-tetrahydropyran (217) [146]
Zu
einer
Lösung
25.0
aus
Bromethanol und 3.0 g
g
(0.2
mol)
2-
er
(16 mmol) p-Toluol^
sulfonsäure in 350 ml CH2C12 wurde bei 0°C 25.2
g
(0.3 mol) 3,4-Dihydro-2H-Pyran getropft.
1 min
gelb,
Das RG verfärbte sich nach
dann schwarz. Nach 2 h rühren bei RT wurde nach AAV6
aufgearbeitet.
Die schwarze
oder bei kleineren Ansätzen
Flüssigkeit
209.08
Rf:
0.33
Sdp:
65-70°C
IH-NMR (200):
4.69
3.85
(HV, 0.5 mm)
chromatographiert (Hexan-EE
erhielt 36.3 g (87%) einer farblosen
C7H13Br02
wurde destilliert
/
5:1).
Man
Flüssigkeit.
Hexan-EE (5:1)
(0.5 mm)
(m, IH); 4.09
-
3.72
(m,6H)
-
3.96 (m, IH); 3.94
(m, IH); 3.59
-
-
3.87
3.49 (m„ 3H); 1.88
(m, IH);
-
1.52
183
A^-Boc-2-[3-(tetrahydro-2/f-2-pyranyloxy)-propyl]-anilin (218)
Bei -78°C wurde
einer
zu
Lösung
aus
6.84 g
(33 mmol) N-Boc-ortho-Toluidin (212)
150 ml THF 55.85 ml
(73 mmol,
1.3 M in
Cyclohexan) 5-BuLi-Lösung getropft.
die
stieg
blieb
Temperatur
während
Equivalents
des zweiten
des
Zugabe
ersten
farblos, bei der Zugabe
wurde
Equivalents
-20°C erwärmt und
Dabei
nie über -65°C. Das RG
der
5-BuLi
in
es
20 min
so
tiefgelb. Nach 5 min wurde das RG auf
Wieder bei -40°C wurden 6.90 g
gerührt.
(218) in 50 ml THF
(33 mmol) 2-(2-Bromethoxy)-tetrahydropyran
zugegeben.
Nach 2 h bei -40°C bis -10°C konnte nach AAVl
werden. Nach
man
10.85 g
chromatographischer Reinigung (Pentan-EE
(98%) eines gelben Öles.
C19H29N04
335.42
Rf:
0.33
IH-NMR (200):
7.75
Hexan-EE
(d, 7
IH); 7.02 (td,J
3.92
-
3.84
13C-NMR (50):
1.86
-
-
7.12
9:1) erhielt
(m, 2H); 7.09 (s, br,
1.5, 1.3, IH); 4.63
(m, IH); 3.75
(m, IH); 3.43
-
=
/
(5:1); UV, KMn04
8.3, IH); 7.27
=
aufgearbeitet
3.32
(m, 2H); 1.79
-
3.65
1.71
4.61
(m, IH);
(m, IH); 3.57
(m, IH); 2.77
-
-
-
-
3.48
2.68 (m, IH); 1.96
(m, 3H); 1.52 (s, 9H)
153.3
(s), 136.0 (s), 131.2 (s), 129.2 (d), 126.3 (d),
123.6
(d), 122.3 (d), 98.3 (d), 79.6 (s), 64.6 (0, 62.2
(0, 30.2 (0,
29.7
(0, 28.0 (q, 3C), 26.4 (0, 24.9 (0,
19.4 (0
IR
(CHC13):
3440
(m), 3340 (m), 3000 (m), 2940 (s), 2870 (s),
1725
(s), 1590 (m), 1520 (s), 1480 (m), 1450 (s), 1390
(m), 1370 (s), 1360 (w), 1320 (w), 1300 (m), 1240
(m), 1160 (s), 1140 (m), 1120 (m), 1080 (m), 1050
(w), 1020 (s), 980 (m), 960 (w), 900 (m), 860 (w),
(w),810(w)
840
184
MS
335.2 (7,
(EI):
M+),
251.1
160.1 (17), 159.1
(14),
(26),
133.1
(17), 195.1 (39), 177.1 (11),
(31), 152.1 (10), 151.1 (78),
134.1
(72), 131.1 (20), 130.0 (15),
132.0
118.0 (17), 117.0 (15), 107.0 (17), 106.1 (23), 85.1
(100), 59.0 (13), 57.1 (54), 41.0 (26), 29.1 (10)
Nebenprodukt: /V-Boc-2-Hydroxymethylanilin (219)
Die
spektralen
Cervantes
et
al.
C12H17N03
Daten stimmen mit denen
von
fYYY
[216] überein.
223.26
OH
Rf:
0.10
IH-NMR (200):
7.90 (d, J
Hexan
=
-
EE
(5:1)
8.3, IH); 7.65 (s, br, IH); 7.31 (tm, 7
7.9, IH); 7.16 (dd, J
1.3, IH); 4.67 (d, 7
=
=
7.5, 1.7, IH); 7.01 (td, 7
5.8, 2H); 2.25 (t, br, 7
=
=
=
7.5,
5.8, IH);
1.52 (s, 9H)
13C-NMR (50):
153.1
(s), 137.6 (s), 136.5 (s), 128.8 (d), 128.6 (d),
122.8
(d),
120.7
(d), 80.0 (s), 63.8 (0, 27.9 (q, 3C)
7V-Boc-2-(3-Hydroxypropyl)anilin (220)
324 mg
(0.97 mmol) 218 und
125 mg
mmol) Pyridinium-(toluol-4-sulfonat)
in 20 ml Methanol
Rückfluss
gekocht.
gelöst
Das
(0.5
wurden
und 90 min unter
abgekühlte
RG wurde
eingeengt und chromatographiert. Es konnten
207 mg (85%) weisse Kristalle isoliert werden.
C14H21N03
251.31
Rf:
0.30
Smp:
57
-
Hexan-EE
59°C
(2:1); UV, KMn04
185
IH-NMR (300):
7.13
(d, 7=8.1, IH); 7.24 (s, br, IH); 7.22
2H);
7.02
2.71
(t,
J
(td,
=
J
=
7.5, 1.3, IH); 3.60 (t, J
=
-
7.13 (m,
5.9, 2H);
6.9, 2H); 2.07 (s, br, IH); 1.85 (tt, J
=
6.9,
5.9, 2H); 1.51 (s, 9H)
D20-Austausch:
1H-NMR (200):
7.13
(d,
J
=
8.1, IH); 7.22
-
7.13
(m, 2H); 7.02 (td,
J
=
7.5, 1.3, IH); 3.60 (t,J= 5.9, 2H); 2.71 (t,J= 6.9,
2H); 7.85 (tt,
13C-NMR (75):
153.9 (s), 136.4 (s), 131.8 (s), 129.6 (d), 126.8 (J),
(d), 122.5 (J),
124.1
(q, 3C),
IR
(CHCI3):
MS
(EI):
6.9, 5.9, 2H); 1.51 (s, 9H)
7=
26.6
80.2
(5), 60.8 (0, 32.4 (0, 28.4
(0
3620
(m), 3440 (m), 3330 (m), 2980 (m), 2935 (m),
2880
(w),
1450
(m), 1390 (w), 1370 (m), 1300 (m), 1240 (m),
1160
(s),
(s), 1590 (m), 1520 (m), 1480 (w),
1725
1050
(m), 1020 (m), 930 (w), 905 (m)
M+),
251.2
(14,
151.1
(59),
195.1
146.1
(34), 177.1 (38), 159.1 (13),
(13), 133.1 (42), 132.1 (87), 130.1
(37), 120.1 (11), 118.1 (41),
(69),
106.1
59.1
104.1
(14),
91.1
117.1
(23), 107.1 (36),
(16), 78.1 (12),
77.1
(23),
(52), 57.1 (100), 41.1 (22), 39.1 (12)
iV-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin (156)
3.51 g (12
anilin
mmol) iV-Boc-2-(3-Hydroxypropyl)-
(220), 5.97
g
(18 mmol) Tetrabrom¬
kohlenstoff und 4.72 g
phosphin
wurden in
(18 mmol) Triphenyl¬
150 ml CH2C12 vereinigt.
Nach 2 h bei RT wurde das RG etwas
und mit 200 ml Ether versetzt. Das
Triphenylphosphinoxid
CCX*
eingeengt
ausgefallene
wurde abfiltriert, der Rest musste durch FC
(Pentan-EE / 10:1) abgetrennt werden. Es konnten 3.05 g (81%) eines
gelben, zähen Öles isoliert werden, welches im Tiefkühler langsam
auskristallisierte.
186
C14H20BrNO2
314.21
Rf:
0.38
Smp:
35-38°C
IH-NMR (200):
7.77
Hexan
(d, 7
-
(9:1 ) ; UV, KMn04
EE
7.9, IH); 7.29
=
-
7.17
(m, 2H); 7.11 (td, 7
7.1, 1.3, IH); 6.41 (s, br, IH); 3.46 (t, 7
2.78
(t,J=1.9, 2H); 2.17 (tt,J
=
=
=
6.2, 2H);
1.9, 6.2, 2H); 1.54 (s,
9H)
13C-NMR (50):
151.2 (s), 133.5 (s), 127.3 (d), 126.0 (s), 124.9
(d),
122.0
120.4
(d),
78.0
(d),
(s), 30.9 (0, 30.1 (0, 26.8
(q, 3C),25.9(0
IR
(CHCI3):
3440
(m), 3980 (m), 2930 (m), 1730 (s), 1600 (m),
1520
(s), 1480 (m), 1450 (s), 1390 (m), 1370 (m),
1500
(m), 1240 (m), 1155 (s), 1050 (m), 1030 (w), 900
(w),860(w),830(w)
MS
(EI):
315.1
(8, M+),
241.0
(18),
313.1
239.0
(8,
M+),
259.0 (76), 257.0 (78),
(18), 215.0 (28), 213.0 (30),
134.1
(39), 133.0 (25), 132.1 (100), 118.0 (14), 106.1 (59),
59.1
(12), 57.1 (54)
2-(3'-Brompropyl)-nitrobenzol (157) [150, 151]
In einem Eisbad wurden bei 0°C
langsam
(0.45 mol) 65%ige Salpetersäure
mit
mol)
conc.
Schwefelsäure
Nitriersäure wurde
langsam
45.60g (0.45
vereint.
29.85 g
Phenylpropylbromid (221) getropft.
28.35 g
Zu
dieser
(0.15 mol)
3-
Nach 20 min bei 0°C wurde das RG
auf RT erwärmt und weitere 90 min
gerührt.
Die braune
Lösung wurde
auf Eiswasser gegossen und fünfmal mit Ether extrahiert. Die vereinten
organischen Phasen wurden
basische Phase
wurde
noch
mit
10%
dreimal
KOH-Lösung gewaschen, die
mit
Ether rückextrahiert. Die
gesamten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und
187
eingeengt.
Es fallen 28 g eines
Gemisches
an.
Das
o-//?-l-(3-Brompropyl)-nitrobenzol-
or^/zo-Isomer konnte durch sehr
vorsichtige Kugelrohrdestillation
244.08
Rf
0.25
Sdp:
85°C (0.2 Torr)
IH-NMR (200):
7.96
Hexan-EE
J
=
(5:1); UV, KMn04
8.3, 1.7, IH); 7.59
(dm, J =1.9, 2H); 3.46 (t,
2H); 2.23 (ft, 7
13C-NMR (50):
IR
(CHCI3):
(El):
=
J
=
-
7.52
6.2, 2H);
(m, IH); 7.40
3.06
(t,
7
=
(s), 135.3 (s), 132.7 (d), 131.8 (d), 127.1 (d),
124.5
(d),
32.9
7.5,
7.5, 6.2, 2H)
150.5
(0, 32.5 (0, 31.1 (0
3070
(w), 3000 (m), 2960 (m), 2760 (w), 1710 (w),
1610
(s), 1580 (m), 1530 (s), 1480 (w), 1450 (m),
1440
(m), 1345 (s), 1270 (m), 1260 (m), 1240 (m),
1160
(w), 1150 (w), 1080 (w), 960 (w), 860 (m), 830
(m),
MS
und
in reiner Form isoliert werden.
C9H10BrNO2
(dd,
langsame
700
245.0
(m), 660 (w), 645 (w)
(21, M+), 243.0 (21, M+), 229.0 (10), 228.0
(90), 227.0 (11), 226.0 (100), 171.0 (13), 169.0 (13),
163.1
(12),
147.1
(19),
146.1
(71),
136.0
(28),
130.1
(13), 120.0 (26), 118.1 (20), 117.1 (22), 115.1 (36),
107.0
78.0
NP:
(12), 92.1 (33), 91.1 (48), 90.0 820), 89.0 (25),
(36),
77.0
(25), 65.0 (23), 51.0 (12)
4-(3'-Brompropyl)-nitrobenzol (222)
Sdp:
95°C
(0.2 Torr)
Rf:
0.17
Hexan
IH-NMR (200):
8.16
(d,
J
=
-
EE
o2
(5:1); UV, KMn04
8.7, 2H); 7.37 (d, 7=8.7, 2H); 3.40 (t,J
6.2, 2H); 2.91 (t,
7
=
7.5, 2H); 2.22 (tt, 7
=
=
7.5, 6.2, 2H)
188
/V-Boc-Anthranilsäure (223)
10.7 g (79 mmol) Anthranilsäure (18) und 25.5 g (117
fr^/NHB°c
mmol) Boc-Anhydrid wurden zusammen mit 3.4 g (86
mmol) NaOH in 150 ml H20/?-Butanol (1:1) gelöst und
oc^
3
Tage
bei
zweimal
RT
mit
gerührt.
Pentan
Das
wässrige
extrahiert
und
RG
die
Pentanphasen
gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Phasen wurden mit 20% H2SO4
Die
gestellt
sauer
°
wurde
wurden
mit
vereinigten wässrigen
und mit Ether extrahiert.
Die
vereinigten Etherphasen wurden eingeengt und getrocknet. Der
erhaltene gelbliche Feststoff konnte aus Hexan-Ether (2:1) umkristallisiert
werden.
Man erhielt
spektralen
15.0
g
(85%)
weisse
kristalline Nadeln.
Daten stimmen mit den Literaturdaten
Ci2H15N04
237.24
Smp:
153-155°C
IH-NMR (200):
10.06
J
=
(s, br, IH); 8.50 (dd, J
1.54
[217] überein.
(Lit [217]: 155-156°C)
7.9, 1.7, IH); 7.64
IH);
Die
-
=
8.7, 0.8, IH); 8.12 (dd,
7.55 (m, IH); 7.10
-
7.03
(m,
(s, 9H)
/V-Boc-l-(2-Aminophenyl)-prop-2-en-l-on (159)
Zu 2.37 g
(10 mmol) /V-Boc-Anthranilsäure
(223) in 25 ml THF wurde
(22 mmol,
1.6 M in
15 min wurde das
bei -78°C 13.75 ml
THF) BuLi getropft.
Reaktionsgemisch
Nach
auf -40°C
erwärmt. Nach weiteren 15 min Rühren bei dieser
30 ml
(30 mmol,
1 M in
Reaktionsgemisch
gequencht
ergab
THF) Vinylmagnesiumlösung zugetropft. Das
wurde über Nacht
und mit EE extrahiert.
0.74 g
(35%) Produkt
Produkt konnte eine grössere
isoliert werden.
Ci4H17N03
247.29
Temperatur wurden
aufgetaut,
mit 0.5 M
Chromatographie
in Form eines
Menge
an
200 g
Salzsäure
Kieselgel
gelben Öles. Neben dem
entschützter Anthranilsäure
(18)
189
Rf:
0.50
Hexan-EE
IH-NMR (300):
10.70
(s, br, IH); 8.44 (rf, 7= 8.4, IH);
8.1, 1.6, IH); 7.55
10.6, IH); 7.06
5.91
13C-NMR (75):
IR
(CHCI3):
(5:1); UV, KMn04
-
7.49
(dd,
7
=
(m, IH); 7.19 (dd, 7= 17.1,
7.00 (m,
-
7.82
IH); 6.41 (d,
J
=
17.1, IH);
(d,J= 10.6, IH); 1.52 (s, 9H)
194.0 (s), 153.3
(5),
142.4
121.3
(rf), 130.4 (rf),
113.4
(s), 28.3 (q, 3C)
128.5
(s), 135.1 (rf), 133.6 (rf),
(rf),
121.2
(rf), 119.7 (rf),
3300
(w, br), 2980 (m), 1725 (s), 1650 (m), 1600 (m),
1580
(s), 1515 (s),
1450
(s),
1400
(m), 1390 (m), 1370
(s), 1310 (m), 1150 (s), 1050 (m), 1030 (w), 990 (m),
900 (w), 830
MS (EI):
247.1 (14,
147.0
(w)
M+),
191.0
(23), 174.0 (47), 148.1 (20),
(37), 146.0 (100), 120.0 (10), 57.1 (46)
/V-(/7-Methoxybenzolsulfonyl)-3-Indolylessigsäure (225)
3.5 g
(20 mmol) 3-Indolylessigsäure (224)
in 100 ml THF wurden bei -70°C mit 42
mmol einer 1.6 M
BuLi-Lösung
in Hexan
während 15 min versetzt. Nach lh Rühren
bei dieser
Temperatur
wurde eine
Lösung
(20 mmol) p-Methoxybenzolsulfonylchlorid in 20 ml THF
zugegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde über Nacht auf RT
von
4.2 g
erwärmt.
zwischen
Auszüge
wurde
Das
Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand
CH2C12 und IN wässriger HCl verteilt. Die organischen
wurden über
ungereinigt
MgS04 getrocknet
und
eingeengt.
Das Produkt
weiter umgesetzt.
Ci7H15N03S
345.35
Rf:
0.30
Hexan-EE-AcOH (10:20:1); UV, Vanillin
190
IH-NMR (200):
7.91
(rf,
IH);
7.51
(dm,
J=
3.73
(s, br,2R)
7
=
7.5, IH); 7.83 (dm, J
(dm, 7
8.1, IH); 7.35
=
9.1, 2H); 6.80
-
5.80
=
-
91, 2H); 7.60 (m,
7.20
(m, 2H); 6.88
(br, IH); 3.79 (5,3H);
/V-(/?-Methoxybenzolsulfonyl)-3-Indolylessigsäuremethylester (226)
20 mmol
ungereinigte /V-(/?-MBS)-3-Indolylessigsaure (225) wurden in 100 ml Methanol
gelöst
und mit 7.5 ml
silylchlorid
(60 mmol) Trimethyl-
versetzt.
eingeengt. Reinigung erfolgte
Kristallisation
2.95 g
Die
gekocht
(42%,
aus
2
\ÏÏ~X
°Me
^bf
und
p.mbs
durch
Ether oder mittels FC (Pentan-EE / 1:1). Es konnten
Stufen)
analytischen
/~~~~\
/^^
Das rote RG wurde
während 3 h unter Rückfluss
dann
,o
in Form
von
farblosen Kristallen isoliert werden.
Daten stimmen mit der Literatur
Ci8H17N05S
359.39
Rf:
0.45
Smp:
94°C
IH-NMR (200):
7.99
Hexan-EE (1:1); UV, Vanillin
(Lit[155]: 93°C)
(rf, 7
=
8.3, IH); 7.81 (dm, 7
br, IH); 7.49 (rfrf, 7
2H); 6.84 (dm, J
5H)
[155] überein.
=
=
=
8.7, 2H); 7.59 (s,
6.6, 0.8, IH); 7.48
-
7.24
(m,
8.7, 2H); 3.73 Cs,3H); 3.70 (s, br,
191
7V-(^-Methoxybenzolsulfonyl)-3-indolylacetaldehyd (227)
1.80 g
(5 mmol) iV-(/?-MBS)-3-Indolylessigsäuremethylester (226) wurden in 120 ml CH2C12 gelöst
und bei -78°C
langsam
mit 5 ml
M, in
versetzt.
Die
Hexan)
nie über -70°C. Nach
noch 30 min
IM aq.
dreimal
wurde
gerührt.
Temperatur stieg
beendigter Zugabe
fs^\
\^J(\
DIBAH-Lösung (1
dabei
wurde
p-mbs
Das RG wurde mit eiskalter
Weinsäurelösung gequencht.
Die
wässrige Phase wurde noch
mit CH2C12 gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen
über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das gelbliche Öl
kristallisierte im Kühlschrank
aus
wurde ohne weitere
weiterverwendet. Die
Reinigung
CH2C12/Ether
aus.
Das
Rohprodukt
analytischen
Daten
stimmen mit der Literatur [155] überein.
C17H15N04S
329.38
Rf:
0.45
Smp:
99°C
IH-NMR (200):
9.75
=
Hexan-EE (2:1); UV, Vanillin
(Lit[155]: 101°C)
(t,
7
=
0.5, IH); 8.01 (rf, 7
=
8.3, IH); 7.82 (dm, 7
8.7, 2H); 7.58 (s, br, IH); 7.42 (dd, 7
7.45
-
7.18
=
7.6, 0.8, IH);
(m, 2H); 3.78 (s,3B); 3.73 (rf, 7
=
0.5, 2H)
192
10.3
Ringschluss
(19Ä)-Epiheyneanin (68)
zum
TV-Boc-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (230)
395 mg
mg
(0.15 mmol)
Isochinuclidin 209 und 137
(0.44 mmol) iV-Boc-2-(3-Brompropyl)anilin
(156)
wurden
Na2C03
gerührt.
mit 46 mg
zusammen
Nach der
(0.44 mmol)
gelöst und 12 h bei RT
in 3 ml DMF
Aufarbeitung
nach AAV6 wurde
7V-Boc-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (230)
isoliert. Die
spektralen
in
quantitativer
Ausbeute
Daten stimmen mit den Literaturdaten
[218]
überein.
C14H19N02
233.30
Rf:
0.54
IH-NMR (200):
7.67
(5:1); UV, KMn04
Hexan-EE
(rf,
7
8.3, 2H); 7.16
=
6.2, 2H); 2.79 (t, 7
1.55
=
-
7.00
(m, 3H); 3.73 (t,
6.6, 2H); 1.95 (q, J
=
J
=
6.2, 2H);
(s, 9H)
1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (231)
iV-Boc-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (230)
gelöst
und mit
einigen Tropfen
TFA
Rühren bei RT konnte nach AAV6
Das
entschützte
quantitativ
Die
wurde in
versetzt.
Nach lh
aufgearbeitet
Tetrahydrochinolin
CH2C12
werden.
CO
(231) konnte
isoliert werden.
spektralen
Daten stimmen mit den Literaturdaten
C9H11N
133.18
Rf:
0.33
IH-NMR (200):
7.02
Hexan-EE
-
6.94
[156] überein.
(5:1); UV, Ninhydrin
(m, 2H); 6.66
-
6.59
(m, IH);
6.49
(rf, 7
=
8.3, IH); 3.49 (s, br, IH); 3.32 (t, J= 5.4, 2H); 2.78 (t,
J
=
6.6, 2H); 1.96 (tt, 7
=
6.6, 5.4, 2H)
193
7Y-[3-(o-Nitrophenyl)-propyl]-3-piperidincarbonsäureethylester (233)
100
(0.63
mg
mmol)
Piperidin-3-
carbonsäureethylester (185)
und 300 mg
(1.2 mmol)
(3'-Brompropyl)-nitrobenzol
(157/222)
ortho/para-Gemisch
als
zusammen
mit
166
(1.2
mg
Kaliumcarbonat und einer
wurden
mmol)
Spatel spitze Kaliumiodid
in 5 ml DMF
und über Nacht bei 50°C
gerührt. Aufarbeitung erfolgte
Nach FC
->
(Hexan-EE / 5:1
Produktes und 96 mg
(48%)
1:1) erhielt
des
320.37
Rf:
0.27
IH-NMR (300):
7.88 (rfrf, 7= 7.8, 0.9,
7.37
Hexan
7.29
(m, 3H);
-
EE
-
IH);
7.50
(m, 2H); 4.11 (q, J
2.72
nach AAV5.
(49%) des orthoals
gelbes Öl.
(1:1); UV, KMn04
=
(td,J=l.S, 1.2, IH);
7.2, 2H); 2.95
-
2.86
(dm, br,J= 10.9, IH); 2.53 (tt,J= 10.3,
3.7, IH); 2.38 (t, 7
1H);2.01
98 mg
/?ara-Produktes, jeweils
C17H24N204
-
man
gelöst
1.91
=
7.5, 2H); 2.15 (t, br, J
(m,2H); 1.85 (tm,
(dt,J= 12.8,3.7, IH);
1.62- 1.41
7=
=
10.6,
7.8, 2H); 1.71
(m,2H); 1.24 (t, J
7.2, 3H)
13C-NMR (75):
174.6
(s), 150.5 (s),
127.2
(rf), 124.9 (rf), 60.4 (0, 58.1 (0, 55.5 (0, 53.8
137.5
(s), 133.0 (rf), 132.3 (rf),
(0, 42.0. (rf), 30.7 (0, 27.8 (0, 27.1 (0, 24.6 (0, 14.2
(q)
IR
(CHC13):
2940 (s), 2870
1610
(m), 1570 (m), 1530 (s), 1470 (m), 1450 (m),
1440
(m), 1350 (s),
1030 (w), 860
MS
(EI):
(m), 2000 (m), 2780 (m), 1730 (s),
320.2
(100),
1180
(m), 1150 (m),
(w), 700 (w),
660
1100
(w),
(w)
(2, M+), 303.2 (5), 275.1 (9), 247.1 (3), 170.1
156.1
(2),
142.1
(4)
=
194
NP:
iV-[3-(/?-Nitrophenyl)-propyl]-3-piperidincarbonsäure-ethylester
EtC^
Rf:
0.18
IH-NMR (300):
8.13
=
Hexan
EE
-
(1:1); UV, KMn04
(rf, 7= 8.7, 2H); 7.33 (rf, 7= 8.7, 2H); 4.13 (qd, J
7.2, 0.9, 2H); 2.91 (dm, br, 7
7.5
2H);
2.74
7.8, IH); 2.74 (t, J
(m, IH); 2.54 (tt, J
2.68
-
=
IH); 2.34 (t, J =1.5, 2H); 2.17 (f, 7
1.88
^O
(m,2H); 1.83 (tm,
4.0, IH); 1.60
-
1.43
7=
=
=
=
10.0, 3.7,
10.4, IH); 2.02
-
7.5, 2H); 1.73 (dt, 7= 13.1,
(m, 2H); 1.24 (t,J
=
1.2, 3H)
A^-[3'-(o-Nitrophenyl)propyl]-3-carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (234)
Die
Reaktion
Synthese
von
erfolgte
analog
zur
(233).
C19H26N206
378.41
Rf:
0.55
IH-NMR (300):
7.86
7.37
2.89
Hexan
(rfrf, 7
-
-
=
-
EE
(2:1); UV, KMn04
8.1, 0.9, IH); 7.50 (td,J=1.8, 1.2, IH);
7.26
(m, 2H); 4.15 (q,J
2.84
(m, 4H); 2.37
(m, br, IH); 1.80 (tm, 7
2H); 1.25(?,7
13C-NMR (75):
=
=
-
=
1.2, 2H); 371 (s, 3H);
2.33 (m, 4H); 1.96
-
7.2, 2H); 1.74 (tm, 7
1.94
=
5.6,
7.2,3H)
171.1
(s), 170.5 (s), 148.2 (s),
132.2
(rf), 126.8 (rf), 124.6 (rf), 61.5 (0, 57.4 (0, 57.3
131A
(s), 132.6 (rf),
(0, 54.9 (s), 53.9 (0, 52.4 (q), 30.3 (0, 29.8 (0, 27.6
(0,22.6(0,
14.2
(q)
195
/Y-[3-(o-Aminophenyl)propyl]-piperidin-3-carbonsäureethylester (236)
Die in Methanol
gelösten
108
EtQ^^
(0.34
mg
mmol) /V-[3-(o-Nitrophenyl)-propyl]-3-pipe-
ridincarbonsäureethylester (233)
wurden
mit einem
Spatel
versetzt
und unter
heftigem
ca
4 1
H2
aus
(10% Pd)
Pd-C
Rühren über Nacht mit
einem Ballon
abfiltriert und mit Methanol
begast.
Der
gewachen.
Katalysator
wurde über Cellite
Das Filtrat wurde
eingeengt
und
durch FC
mg
(Cyclohexan-THF-TEA / 100:40:5) gereinigt. Es resultierten 86
(88%) eines leicht braunen Öles.
C17H26N202
290.39
Rf:
0.38
Cyclohexan-THF-TEA (100:40:5); UV, Ninhydrin
IH-NMR (300):
6.99
(tm, J
(rf,
=
7
7.5, 2H); 6.70 (td, J
=
7.8, IH); 4.20
-
4.10
7.2, 0.9, 3H); 2.92 (rf, br, J
J
10.6, IH);
=
2H); 2.32 (t,
2.03
1.84
1.41
13C-NMR (75):
7
2.59
=
-
2.53
=
7.5, 0.9, IH); 6.64
(m, br, 2H); 4.15 (qd,
=
J
=
10.9, IH); 2.71 (dm, br,
(m, IH); 2.57 (t, 7
6.5, 2H): 2.24 (t, br, J
=
=
6.8,
10.9, IH);
(t, br,J= 10.6, IH); 1.91 (dd, 7= 8.7, 3.7, IH);
-
1.73
(m, IH); 1.82 (td, 7= 6.8, 2.2, 2H); 1.60
(m,2H); 1.26 (t, 7
=
-
7.2, 3H)
174.5
(s), 145.6 (s), 130.2 (rf), 127.1 (rf), 126.6 (s),
118.6
(rf), 115.6 (rf), 60.5 (0, 56.7 (0, 55.2 (0, 53.8
(0, 41.9. (rf), 27.7 (0, 27.1 (0, 27.0 (0, 24.6 (0, 14.3
(q)
IR
(CHC13):
MS
(EI):
3400
(w), 3310 (w), 3180 (w), 2940 (m), 2870 (w),
2700
(m), 1725 (s), 1620 (m), 1585 (w)„ 1500 (m),
1470
(m), 1460 (m), 1370 (w), 1300 (m), 1270 (m),
1185
(s), 1150 (m),
290.2 (20,
M+),
11000
245.2
(w), 1030 (m),
(7), 170.1 (100),
106.1
(11)
196
/V-[3'-(o-Aminophenyl)propyl]-3-carbomethoxypiperidin-3-carbonsäureethylester (235)
EtOOÇ
Die Reaktion
von
erfolgte analog
zur
COOMe
Synthese
(236).
C19H28N204
348.42
Rf.
0.45
IH-NMR (300):
7.02
Cyclohexan-THF-TEA (100:40:5); UV, Ninhydrin
6.97
-
(m, 2H); 6.70
7.2, 0.9, 2H); 4.18
13C-NMR (75):
2.90
(rf, br,
2.36
(m
2H);
1.84
171.1
,
7=
-
3.77
6.60
(m, 2H); 4.21 (qd, J
-
(m, br, 2H); 3.75 (s, 3H);
11.8, 2H); 2.55 (t, 7
2H); 2.30 (t, J
-
-
=
7.2, 2H); 2.38
=
6.2, 2H); 2.00
1.73 (m, 4H); 1.25 (t,J
=
-
1.98
-
(m,
1.2, 3H)
(s), 170.5 (s), 145.5 (s), 130.2 (rf), 127.1 (rf),
126.3 (s), 118.3 (rf), 115.4 (rf), 61.5 (0, 56.7 (0, 56.2
(0, 54.8 (s), 54.5 (0, 52.5 (q), 29.8 (0, 27.7 (0, 27.0
(0, 22.5 (0, 14.1 (q)
A^-Ethoxycarbonyl-3-ethyl-3-methyl-l-[3-(o-Aminophenyl)-propyl]-3piperidin-dicarbonsäureester (237)
150 mg (0.40
mmol) Anilinderivat
und 61 mg (0.6
ml
mmol)
235
COOMe
TEA wurden in 5
CH2C12 gelöst und mit 66 mg (0.6
mmol)
Chlorameisensäureethylester
versetzt. Das RG wurde über Nacht bei
RT
gerührt. Aufarbeitung gemäss
gelben Öles.
C22H32N206
420.48
Rf:
0.54 Hexan-EE
1H-NMR(300):
8.51 (s,
AAV4
ergab
101
mg
-
eines
(2:1); UV, Ninhydrin
IH); 7.79 (rf, 7= 8.3, IH); 7.23
1.6, 2H); 7.06
(60%)
6.99
(m, IH);
4.23
(q,
7
-7.11
=
(mrf,7
7.1, 2H);
=
197
4.22
(q,J=l.l, 2H);
3.76
10.9, IH); 2.82 (rf, br, 7
13C-NMR (75):
=
(s, 3H); 2.94 (rf, br,
10.9, IH); 2.72 (t, J
5.8, 2H); 2.18
2.34
1.80
(m, 4H); 1.34 (t, 7= 7.1, 3H); 1.27 (t, J
J
=
-
=
=
6.2,
(m, 4H); 1.92
2.03
2H);
(q,
J
=
-
7.1, 3H)
(s), 170.2 (s), 154.8 (s), 137.2 (5), 131.5 (5),
170.8
129.9 (rf), 126.5
(rf), 123.8 (rf), 121.9 (rf), 61.6 (0,
(s), 52.6 (q),
60.9
(0, 55.2 (0, 55.1 (0, 55.0 (0,
29.9
(0, 27.7 (0, 26.3 (0, 21.7 (0, 14.6 (^)14.0 (q)
54.7
7Y-Boc-l-[3-(2-Aminophenyl)-3-oxopropyl]-piperidin-3-carbonsäureethylester (239)
.INnDUU
112 mg
mg
(0.45 mmol) (159)
und 71
OEt
(0.45 mmol) Piperidin-3-carbon-
säureethylester (185)
Benzol
gekocht
gelöst, 3h
und
wurden in 5 ml
unter
dann
Rückfluss
eingeengt.
/
(Cyclohexan-THF-TEA
Chromatographische
Reinigung
eines
gelben Öles.
100:40:5) ergab 95
mg
(52%)
C22H32N205
404.48
Rf:
0.45
EE;UV,KMn04
0.17
Cyclohexan-THF-TEA (100:40:5);
10.83
(s, br, IH); 8.45 (rfrf, 7
IH-NMR (400):
7= 8.1,
7.01
(rfrfrf, 7=8.1,7.4, 1.1, IH);
(m,2H); 3.00 (rf, br,
4.12
7=
(4,
7=
7.1, 2H);
8.1, IH); 2.81 (t, J
7.0, 2H); 2.79 -2.77 (m, IH); 2.55 (tt,J= 10.5, 3.8,
IH); 2.25 (t,
1.94
J
=
10.6, IH); 2.09 (td, J
=
10.9, 2.9, IH);
(ddm, 7= 12.8, 3.8, IH); 1.73 (rfrfrf, 7= 13.3, 3.9,
3.2, IH); 1.62
-
1.54 (m, IH); 1.51 (s, 9H); 1.50
(m, IH); 1.24(?,7
13C-NMR (100):
8.6, 1.1, IH); 7.86 (rfrf,
1.5, IH); 7.49 (rfrfrfrf, 7= 8.6, 7.4, 1.5, 0.4,1H);
3.23-3.21
=
=
UV
=
-
7.1,3H)
203.2
(s), 174.1 (s), 153.1 (s), 141.8 (s), 134.8 (rf),
130.7
(rf),
121.4
4.41
(s), 121.0 (rf), 119.4 (rf), 80.5 (s), 60.4
198
(0, 55.4 (0, 53.8 (0, 53.7 (0, 41.8 (rf), 37.6 (0, 28.3
(q, 3C),
IR
(CHCI3):
MS
(EI):
(0, 24.6 (0, 14.2 (q)
26.7
3280
(w, br),
1610
(w), 1580 (m), 1520 (m), 1450 (m), 1390 (w),
1370
(m), 1250 (m), 1150 (s), 1100 (w), 1050 (w),
1030
(w), 980 (w), 900 (w)
2980
(w), 2940 (w), 1725 (s), 1650 (m),
404.2
(5, M+),
174.0
(20), 170.1 (90), 169.1 (18), 157.1 (13), 147.0
247.1
(16), 191.0 (27), 184.1 (12),
(41), 146.0 (100), 128.0 (24), 120.0 (16),
84.0
112.0
(12),
(22), 57.1 (51)
(±)-(l)S*,4/?*,71S*,l,i?*)-A-Boc-2-[3n-(2-Aminophenyl)-3"-oxopropyl]7-(l'-hydroxymethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octan-6,6-dicarbonsäuredimethylester (240)
137
mg
(0.55
mmol)
7V-Boc-l-(2-
Aminophenyl)-prop-2-en-l-on (159)
100 mg
und
dann
gelöst,
18h bei RT
eingeengt.
Chromato¬
graphische Reinigung (Pentan-EE
->
||
(0.37 mmol) Isochinuclidin 209
wurden in 5 ml Benzol
gerührt
und
EE) ergab
86 mg
(45%)
eines
/ 100:40:5
COOMe
gelben Öles.
C27H38N208
518.58
Rf:
0.45
Hexan
IH-NMR (500):
10.82
(s, IH); 8.46 (rfrf, 7=8.6, 1.1, IH); 7.84 (rfrf, 7
-
EE
(1:1); UV, KMn04
=
8.1, 1.5, IH); 7.50 (rfrfrf, 7= 8.6, 7.3, 1.5, IH); 7.02
(rfrfrf,
-
3.64
7=
8.1,7.3, 1.1, IH); 3.89 (rf, 7
0.7, IH); 3.80
(m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.16
(m, 3H); 2.96 (rfrfrf, 7
=
(m, IH); 2.75 (rfrfrf, 7
=
=
=
8.8, 1H);2.01
IH); 1.75
-
1.55
-
1.99
8.8, 3.5, 2.4, IH); 2.88
-
-
3.05
2.82
14.1, 4.1, 2.7, IH); 2.64 (dm, 7
(m, IH), 1.89 (dt, J= 14.1,2.1,
(m, 2H); 1.54 (s, 9H); 1.41
IH); 1.24(rf,7=6.2,3H)
-
1.37
(m,
199
iH-NMR (200):
11.41
(in C6D6)
7
=
(s, IH); 8.87 (rfrf,
8.3, 1.7, IH); 7.44
IH), 4.08 (s, IH); 3.59
7=
8.3, 0.8, IH); 7.41 (rfrf,
7.39
-
-
3.36
(m, IH); 6.62
(m, 1H);3.35
IH); 3.33 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.23
2.57
(s, br, 2H); 1.87 (rf, br, J
(m,2H); 1.43
-
1.01
=
-
2.64
-
-
6.54
(m,
3.25
(m,
(m, 5H);
14.1, IH); 1.74
1.56
-
(m, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.16 (rf, 7
=
6.2, 3H)
13C-NMR(125):
IR
(CHCI3):
172.1
(s), 171.2 (s), 153.1 (s), 141.8 (5),
202.9
(s),
134.8
(rf), 130.8 (rf), 121.3 (s), 121.0 (rf), 119.3 (rf),
80.6
(s), 70.3 (rf), 57.2 (s), 56.3 (rf), 53.2 (0, 52.9 (q),
52.7
(q),
28.3
(q,3C),26.8 (d),2l.l (q)
3280
51.7
(0, 41.6 (0, 39.0 (rf),
30.9
(0,
28.8
(0,
(w, br), 3000 (m), 2990 (m), 2975 (m), 2965
(m), 1730 (s), 1660 (m), 1610 (w), 1580 (m), 1520
(m), 1450 (m), 1390 (w), 1320 (m), 1250 (s), 1150 (s),
1050
MS
(EI):
(w), 1025 (w), 970 (w)
518.3
(15, M+),
256.1
(23), 253.2 (17),
4M2
(14), 284.2 (14), 268.2 (11),
247.1
(14), 239.1 (13), 194.1
(13), 191.0 (23), 180.1 (13), 174.1 (18), 170.1 (12),
147.1
(41), 146.1 (100), 121.1 (12), 120.1 (25),
114.1
(12), 113.1 (10), 109.1 (15), 108.1 (29), 94.1
(17), 86.0 (23), 84.0 (37), 81.1 (13), 57.1 (26)
(±)-(15*,4^*,75*,l'/?*)-2-[3"-(2-Aminophenyl)-3M-oxopropyl]-7-(l'-
hydroxymethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octan-6,6-dicarbonsäuredimethylester
(241)
(0.22 mmol) 240 wurden in 5 ml
117 mg
CH2C12-TFA (10:1) gelöst und während 6h
bei RT
ergab
gerührt. Aufarbeitung
93
welches
mg
(98%) eines
ungereinigt
orangen
Öles,
weiterverarbeitet
COOMe
werden konnte.
C22H30N2O6
(T
nach AAV6
418.47
200
Rf:
0.45
IH-NMR (300):
7.66
Hexan
(1:1); UV, KMn04, VIS (gelb)
EE
(rfrf, 7= 8.1, 1.3, IH); 7.22 (rfrfrf, 7= 8.4, 7.2, 1.6,
IH); 6.63
3.74
-
-
2H);
6.57 (m,
(s, 3H); 3.72
-
2.96 (m, 4H); 2.80
3.60
-
(s, br, 2H); 3.88 (s, IH);
6.26
(m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.14
2.70
(m, 2H); 2.58 (dm, 7
IH); 1.96- 1.95 (m, lH),1.87(rff,
1.71
(m,2H); 1.37-
1.54
-
1.23
7=
=
-
8.7,
14.0, 2.2, IH);
(m, IH); 1.19 (rf,
7
=
6.5, 3H)
13C-NMR (75):
IR
(CHCI3):
MS
(EI):
201.8
(s), 172.5 (s), 171.5 (s), 150.7 (s), 134.6 (rf),
131.3
(rf), 118.1 (s), 117.6 (rf), 116.0 (rf),70.3 (rf),
57.2
(s), 56.6 (rf), 53.1 (0, 52.9 (q), 52.7 (4), 51.9 (0,
41.7
(0, 38.0 (rf), 31.1 (0, 28.8 (0, 26.9 (rf), 21.6 (4)
3000
2950
(m),
1730
(s),
3500
(w), 3350 (w),
1690
(s), 1615 (m), 1580 (m), 1550 (m), 1480 (w),
1450
(w),
1430
(w),
1160
(w),
(m),
M+),
1080
404.2
(w), 1025 (w)
(24), 403.2 (100),
419.3
(23), 418.3 (98,
401.3
(34), 400.3 (19), 284.1 (57), 283.1 (27), 268.1
(46), 266.1 (13), 256.1 (17), 255.1 (14), 238.1 (11),
147.0
(23), 146.0 (27), 120.0 (26)
iV-(2-Benzoylphenyl)-benzamide (244)
Zu
einer
Lösung
Aminobenzophenon
in 30 ml
1.97
aus
und 0.95 g
CH2C12 wurden
mit
gerührt,
2-
(12 mmol) Pyridin
(11 mmol)
Das RG wurde über
gequencht und fünfmal
Das eingeengte gelbe Öl
mit 1 N HCl
CH2C12 extrahiert.
kristallisierte
(10 mmol)
bei 0°C 1.55 g
Benzoylchlorid zugetropft.
Nacht
g
aus
kaltem Ethanol. Es konnten 2.80
Kristalle isoliert werden.
Smp
301.32
Rf:
0.36
(93%) weisse
und NMR-Daten stimmen mit der Literatur
[165] überein.
C20H15NO2
g
Hexan
-
EE
(5:1); UV, KMn04
201
Smp:
89
IH-NMR (200):
12.0
91°C
-
(Lit [165]: 91 °C)
(s, br, IH); 8.93 (rf, 7
8.3, 2H); 7.75
-
7.44 (m,
8.7, IH); 8.10 (dm, J
=
10H); 7.12 (td,
J
=
=
7.5,1.2,
IH)
2,3-Diphenylindol (245)
In einem 2-Halskolben mit Rückflusskühler wurden
unter
300 mg
Argon
(1 mmol) 7Y-(2-Benzoylphenyl)-
benzamide (244) in 10 ml DME
gelöst.
wurde mit
so
Argon gespült
befreit. Nach der
Zugabe
und
von
das RG auf 80°C erwärmt. Die
mit
330 mg (5
während 4 h
rot
am
über blau
RG wurde
zu
EE /
Rückfluss
dunkelrote, kochende Suspension wurde
Dabei konnte eine
schwarz beobachtet werden. Das
und über eine kurze
Reste wurden gut mit EE
aus
Sauerstoff
310 mg (2 mmol) Titantrichlorid wurde
gekocht.
9:1) konnten 258 mg
werden, der
von
Lösung
mmol) frisch aktiviertem Zink-Pulver
abgekühlt
anorganischen
Die
Ethanol
zu
(96%)
(92%)
von
vollständig umgesetzte
Nach einer FC
Die
(Pentan-
eines weissen Feststoffes isoliert
weissen Nadeln umkristallisiert wurde.
Smp
[165] überein.
Statt Titantrichlorid in DME kann auch der
mg
Farbänderung
Kieselgelsäule filtriert.
gespült.
und NMR-Daten stimmen mit der Literatur
Tetrahydrofuran-Komplex
und
versetzt
gelbe Titantetrachlorid-
in THF verwendet werden. Es konnten 245
der weissen Nadeln isoliert werden.
C20H15N
269.33
Rf:
0.39
Smp:
122
IH-NMR (300):
8.31
Hexan-EE (5:1); UV (blau)
-
124°C
(Lit [165]: 124
(s, br, IH); 8.93 (dm, J
(m, 12H); 7.16 (rfrfrf, 7
13C-NMR(75):
=
=
-
125°C)
7.8, IH); 7.47
-
7.22
8.1, 6.9, 0.9, IH)
135.9, 135.1, 134.1, 132.7, 130.2, 128.7, 128.5, 128.2,
127.7, 126.2, 122.7, 120.4, 119.7, 110.9
202
10.4
Malonester-Weg
0
0
~o
o
o
O'
O
o
2-(2'-Butenyl)-malonsäuredimethylester (154)
In einem Zweihalskolben mit Rückflusskühler und
6.9 g
(0.3 mol)
Lösung
getropft.
vorsichtig
auf 50°C
wurde
dimethylester
Natrium
in 250 ml Methanol
erwärmt.
39.6
Nach 90 Minuten wurden 44.6 g
Brom-1-buten)
der eis- und
wurden
gelöst.
Die
(0.3 mol) Malonsäure¬
g
wurde über eine halbe Stunde
(174) (Gemisch
Tropftrichter
der
zu
Lösung
warmen
(0.33 mol) Crotylbromid
trans-Isomeren, verunreinigt mit 15% 3-
trüben RG
getropft,
wobei dieses
langsam
wieder
klar wurde. Nach 20 h Kochen unter Rückfluss konnte das RG
gemäss
zum
AAVl
aufgearbeitet
ergab
31.5
g
werden. Eine
(56%)
des
gewünschten
gemisch, plus
16.6 g
Die
Daten stimmen mit
spektralen
Malonat 154 via
Trennung
denjenigen
Sdp:
70-72°C / 0.2 Torr
Rf:
0.18
IH-NMR (400):
EE /
-
5:1)
154 als Isomeren¬
von
überein, der das
Brown
Platin-katalysierte allylische Alkylierung
186.20
(EtOH):
Produktes
(Hexan
(22%) dialkyliertes Produkt 251.
C9Hi404
UV
durch FC
Hexan-EE
erhielt
[219].
(5:1)
200(3.16)
5.55
(dqt;
J
=
12.8, 6.4, 1.3, IH); 5.37 (dtq; J
6.9,1.5, IH); 3.73 (s; 6H); 3.41 (t;J
(dddq;J=1.6, 6.9, 1.3, 1.2, 2H);
=
1.64
=
12.8,
1.6, IH); 2.57
(ddt;J= 6.4,
1.5,1.2, 3H)
13C-NMR (100):
169.5
(s; 2C), 128.5 (rf), 126.4 (rf), 52.5 (q; 2C), 52.0
(rf), 31.9(0,17.9(0)
203
IR
(CHCI3):
MS
2940
(m), 1745 (s), 1725 (s), 1595 (w), 1430 (m),
1335
(w),
1015
(w), 960 (m)
(El):
1295
1270
(m),
(m),
1230
(m),
(27),
127.1
(27),
1150
(m),
186.1
(15, M++1),
123.1
(42), 111.1 (100), 101.0 (24), 100.0 (16),
95.1(43),
69.0
132.0
126.1
(70),
(20), 67.1 (70), 65.0 (23), 59.0 (38),
55.1
(71), 54.1 (15), 53.0 (16), 41.1 (23), 39.1 (25),
29.1
(11),
(15),
28.1
27.1
(11)
Nebenprodukt: 2-(2'-But-3'-enyl)-malonsäuredimethylester (154')
(Diese Daten wurden den Spektren des Hauptisomeren entnommen)
1H-NMR(400):
5.77
(rfrfrf, 7= 17.1, 10.3,7.8, IH); 5.09 (rfrfrf, 7= 17.1,
1.4,0.8, IH); 5.02 (rfrfrf, 7= 10.3, 1.4,0.8); 3.74 (s;
6H);
3.32
(rf,
7
8.9; IH); 2.95 (rfrf^, 7
=
=
8.9, 7.8, 6.8,
0.8,lH);1.10(rf,7=6.8,3H)
13C-NMR (100):
169.5
(s; 2C), 139.7 (rf), 109.2 (0, 52.3 (q; 2C), 51.6
(rf),38.1 (rf), 12.7(0)
2,2-Di-(2'-butenyl)-malonsäuredimethylester (251)
iH-NMR (200):
5.54
-
5.17
(m
4H); 1.62 (rfrf;
13C-NMR (50):
171.2
52.1
,
7
4H);
=
3.67
(s; 6H); 2.51 (rf; 7
=
6.8,
6.3,1.2, 6H)
(s; 2C), 129.4 (rf, 2C), 124.3 (rf, 2C), 57.8 (s),
(q; 2C),
35.3
(t, 2C),
17.7
(q, 2C)
2-(2'-Butenyl)-l,3-propandiol (+Isomeres) (252)
Bei 0°C wurde
mol)
zu
einer
Suspension
Lithiumaluminiumhydrid
während einer Stunde eine
von
in
Lösung
13.64 g
500
aus
ml
33.36 g
(0.36
Ether
(0.18
mol) 2-(2'-Butenyl)-malonsäuredimethylester (154)
50
ml
Ether
Temperaturanstieg
zugetropft.
von
Dabei
konnte
hc
in
^
ein
10°C beobachtet werden. Das RG wurde 18 h bei
204
gerührt
RT
un
dann
vorsichtig
Ausfall wurde mit 20%
mit EE
gequencht.
H2S04 gelöst.
Der entstandene weisse
Der Diol 252 wurde mit viel Ether
extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Nach FC
Kieselgel konnten
12.1 g
(52%)
500g
neben 2 g einfach reduziertem Malonsäurederivat 253
Diol 252
(+ Isomer) isoliert werden.
C7Hi402
130.18
Rf:
0.30 EE
UV
an
(EtOH):
200
IH-NMR (400):
5.36
(rfrf,
(3.23), 225 (2.57), 272 (2.80)
-
7
5.52
=
(m, 2H); 3.78 (rfrf, 7
=
10.7, 4.1, 2H); 3.63
10.7, 7.4, 2H); 4.65 (s, 2H); 1.97 (rfrfrf, 7
6.7, 1.3, 2H); 1.76
-
1.85
=
6.7,
(m, IH); 1.65 (rfrf, 7= 6.0,
1.2, 3H)
13C-NMR (100):
128.6
17.9
IR
(CHC13):
MS
(EI):
(rf), 127.1 (rf), 65.8 (t, 2C), 42.2 (rf), 31.3 (0,
(q)
3620
(m), 3500 (br, w), 3005 (s), 2960 (m), 2920 (s),
2880
(m), 2845 (m), 1440 (m), 1380 (w), 1230 (m),
1065
(m), 1025 (s), 965 (s), 905 (w), 660 (w)
131.1
(15,M++1),
112.1
(45),
97.1
(18),
94.1
(24),
84.1
(12),
74.1
(11), 69.1 (15), 68.1 (47), 66.1 (46), 58.1 (11),
57.1
(23), 56.1 (20), 55.1 (47), 53.1 (14),
39.1
(13), 31.1 (12)
83.1
(17),
82.1
(33), 81.1 (100), 79.1 (43),
41.1
(18),
2-(2'-But-3'-enyl)-l ,3-propandiol (252')
(Diese Daten wurden den Spektren des Hauptisomeren entnommen)
iH-NMR (400):
5.74
(rfrfrf,
7=
17.1, 10.2, 8.2, IH); 5.02 (rfrfrf, 7= 17.1,
1.7, 1.1, IH); 5.00 (ddd, J
=
10.2, 1.7, 0.8, IH); 3.70
(m, 4H); 4.65 (s, 2H); 2.30 (m, IH); 2.03 (m, IH); 1.04
(rf,7 =6.9, 3H)
205
13C-NMR (100):
(rf), 125.8 (0, 65.8 (t, 2C), 42.5 (rf), 36.6 (rf),
127.8
17.8
(q)
(£)-2-(te^Butyldiphenylsilanyloxymethyl)-hex-4-en-l-ol (255)
Bei 0°C wurde
zu
einer Lösung
°
aus
2.6
(20
g
°
v
LJ/^^^/\^0.-rDr.ri
OSiTBDP
HO
T
mmol) 2-(2'-Butenyl)-l,3-propandiol (252) und
100 mg
Pyridin
-
(cat.) Dimethylaminopyridin in 50 ml
CH2C12 (1:4) langsam 6.05 g (22 mmol)
tejt.-Butyldiphenylsilylchlorid getropft.
h
RT
wurde
das
RG
Nach 15
AAV4
gemäss
chromatographischen Reinigung (Hexan
^
-
aufgearbeitet.
EE /
einer
Nach
5:1) konnten 3.64
g
(49%)
Produkt als farbloses Öl isoliert werden. Daneben fielen noch 2.8 g
(23%) zweifach geschützter
C23H3202Si
368.60
Rf:
0.26
(EtOH):
202
IH-NMR (400):
7.67
UV
Diol und 0.5 g
Hexan-EE
(20%) Edukt
(5:1)
(4.01), 215 (sh, 3.80)
(rfrf, 7
=
7.8, 1.6, 4H); 7.39 (m, 6H); 5.40 (dqt, J
15.1, 6.1, 1.1, IH); 5.30 (dtq, J
3.62
-
2H);
13C-NMR (100):
(CHC13):
3.86
1.82
=
15.1, 6.7, 1.4, IH);
(m, 4H,); 2.46 (s, br, IH); 1.96 (t, 7= 6.8,
(m, IH); 1.59 (rfrf, 7= 6.1, 1.3, 3H); 1.06 (s, 9H)
(rf, 4C), 133.1 (s, 2C), 129.8 (rf, 2C), 128.7 (rf),
127.7
(rf, 4C), 126.8 (rf), 66.5 (0, 65.6 (0, 42.6 (rf),
(0, 26.8 (q, 3C), 19.1 (s), 17.8 (q)
3500
(m, br), 3080 (w), 3000 (m), 2980 (m), 2940 (s),
2860
(s), 1590 (w), 1470 (m),
1360
(w), 1240 (w), 1110 (s), 1070 (m), 960 (m), 840
1430
(s), 1390 (m),
(m),700(s),610(m)
MS
(EI):
=
135.6
31.0
IR
an.
311.2
(18), 229.1 (11), 200.1 (30), 199.1 (100),
139.1
(12),
95.1
(28),
55.1
(6)
r
206
(2-Bromomethyl-hex-4-enyloxy)-ter£-butyldiphenylsilan (257)
Bei 0°C wurden
einer
zu
Lösung
(24
9.0 g
aus
bi^^t^^osjtbdp
mmol) (£)-2-(ferf-Butyldiphenylsilanyloxymethyl)
-hex-4-en-l-ol
(255) in 100 ml CH2C12
nacheinander 9.5 g
und
12.0
gegeben.
g
(36 mmol) Triphenylphosphin
(36 mmol) Tetrabromkohlenstoff
Das RG verfärbte sich
rühren bei RT konnte ein
RG
wurde
vollständiger
150
mit
gelb,
ml
Ether
Triphenylphosphinoxid ausfiel,
Vorgang
wurde
dreimal
noch
MgS04 getrocknet
und
dann
Nach 3 h
orange-braun.
Umsatz beobachtet werden. Das
wobei
versetzt,
welches
abgefiltert
weisses
wurde.
Dieser
wiederholt, bis kein Ausfall mehr
beobachtet werden konnte. Die
g
/
org. Phasen wurden über
gesammelten
eingeengt. FC-Auftrennung
mit Hexan lieferte 9.0
(87%) farbloses, öliges Produkt, welches als Isomerengemisch anfällt.
C23H3iBrOSi
431.49
Rf:
0.36 Hexan
UV
(EtOH):
202
IH-NMR (400):
7.66
(4.17), 215 (sh, 3.97)
(rfrfrf, 7
=
7.8, 2.4, 1.6, 4H); 7.35
5.41-5.50(rfgr,7= 15.1,6.3 1.3, IH);
J=
=
15.1,7.0,1.6, IH); 3.56-
7.0, 1.1, 2H); 1.83
-
1.91
3.70
-
7.44
5.24
(m,4H);
(m, IH); 1.60
-
(m, 6H);
-
5.32
(dtq,
2.08
(tt,
1.62
(ddm,
7
7=6.3,1.6,3H);1.06(5,9H)
13C-NMR (100):
135.6
(rf, 4C),
127.6
(rf, 5C), 63.9 (0, 43.0 (rf), 35.8 (0, 32.6 (0, 26.9
(q,3C),
IR
(CHC13):
19.3
133.5
(s),
(s, 2C), 129.7 (rf, 2C), 127.8 (rf),
11.9
(q)
3080
(w), 3000 (m), 2980 (m), 2940 (s), 2860 (s),
1590
(w),
1470
(m), 1430 (s), 1390 (w), 1360 (w),
1260
(w),
1110
(s), 1080 (m), 960 (m), 840 (m), 700
(s), 610 (m)
207
MS
(EI):
375.1
(8),
261.0
(43), 211.0 (9), 200.1 (8), 199.1 (10),
181.1
(13), 161.1 (8), 95.1 (100), 55.0 (11)
373.1
(8), 293.0 (6), 291.0 (5), 263.0 (44),
183.1
(7),
(2-Bromomethyl-3-methyl-pent-4-enyloxy)-tert-butyldiphenylsilan (257')
iH-NMR (400):
(rfrfrf,
7.66
5.58
5.66
-
(rfrfrf,
7
7=
=
7.8, 2.4, 1.6, 4H); 7.35
(rfrfrf,
-
7.44
(m, 6H);
17.1, 8.5,1.4, IH); 5.02
7=
-
5.07
17.1, 1.8, 1.1, IH); 4.98-5.01 (rfrfrf, 7
10.2, 1.8,1.1, IH) [resp. 4.91
3.56 -3.70
(m; 4H);
2.08
(tt,
-
7
4.96 und 4.87
=
-
=
4.90];
7.0, 1.1, 2H); 1.83
1.91
(m, IH), 1.06 (s, 9H); 0.99 (rf, J
0.93
(d; 6.8; 3H)]
=
2-[2'-(ter£-Butyldiphenylsilanyloxymethyl)-hex-4'-enyl]
-
6.8, 3H) [resp.
malonsäuredi¬
methylester (258)
0.8
g
(34
mmol)
Natriumhydrid
suspendiert
frisch
wurde
in
und bei 0°C
gereinigtes
100
ml
langsam
^
c^
mit 4.5 g
(34 mmol) Malonsäuredimethylester
Nach 30 min wurden 7.5 g
DMF
versetzt.
sOSiTBDP
(17 mmol) (2-
Bromomethyl-hex-4-enyloxy)-te7tbutyldiphenylsilan (257) in 10 ml DMF
zugetropft. Das RG wurde über Nacht 14 h
bei
RT, danach noch 6 h bei 90°C gerührt. Aufarbeitung erfolgte nach
AAV2.
7.44 g
Chromatographie
200 g
Kieselgel (Hexan
-
EE /
5:1) ergab
(91%) farbloses, zähflüssiges Öl.
C28H3805Si
482.70
Rf:
0.36
(EtOH):
202
IH-NMR (400):
7.66
UV
an
Hexan
(4.17), 215 (sh, 3.96)
(dm,
7
=
7.3, 4H); 7.35
(dqt,J= 15.1,6.3 1.1, IH);
-
7.44
(m, 6H); 5.35
5.24- 5.32
(dtq,
7=
-
5.44
15.1,
208
6.9, 1.5, IH); 3.70 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.51
(ra,3H); 1.89
1.3, 3H); 1.51
13C-NMR (100):
170.0 (s,
2C),
(rf),
2C),
128.4
49.6
-
2.12
135.6
(rf),
=
6.3,
(m, IH); 1.05 (s, 9H)
(rf, 4C),
127.6
(q, 2C),
3.55
(m, 4H); 1.59- 1.61 (rfrf, 7
1.58
-
-
133.6
(s, 2C), 129.6 (rf,
(rf, 4C), 127.1 (s), 65.2 (t), 52.3
38.6
(rf),
34.2
(0,
30.5
(t), 26.8 (q,
3C), 19.2 (s), 17.9 (q),
IR
(CHC13):
3080
(w), 3000 (m), 2960 (m), 2940 (s), 2860 (m),
1750 (m), 1730 (s), 1590 (w), 1470 (w), 1460 (w),
1440 (m), 1430 (m), 1390 (w), 1360 (w), 1230 (m),
1150 (m), 1110 (s), 960 (m), 910 (m), 820 (m), 700
(s),
MS
(El):
610
482.1
(m)
(M+),
451.1
(5),
426.1
(32), 425.1 (99),
393.1
(8), 311.1 (6), 299.1 (18), 253.1 (11),214.1 (19),
213.1
(100),199.1 (43), 197.1 (17),
183.1
(50), 181.1
(17), 167.1 (12), 163.1 (16), 153.1 (13), 135.1 (37),
113.1
(10),
(13), 107.1 (11), 105.1 (20), 95.1 (24), 94.1
77.1
(14), 55.1 (14)
4-[(JE)-2-Butenyl]-2-carbomethoxy-5-pentanolid (259)
145 mg
(0.3 mmol) 2-[2'-(ter?-Butyldiphenyl-
silanyloxymethyl)-hex-4'-enyl]-malonsäuredimethylester (258) und 167 mg (1.5 mmol)
°
TMSC1 wurden in 5 ml Methanol vereint und
unter Rückfluss
wurde das RG
gereinigt.
gekocht.
eingeengt
Nach einer Stunde
und
Es wurden 50 mg
C10HX6O4
200.22
Rf:
0.11
chromatographisch
(70%) des Lactons 259 erhalten
Hexan-EE
(5:1)
r
209
IH-NMR (200):
5.65
(m, 2H); 4.35 (m, IH); 4.05 (m, IH); 3.75
5.25
-
(s, 3H); 3.63
-
(m, IH); 2.40
3.45
-
1.70
(m, 6H); 1.63
(rfra,7=6.5,3H)
2-[(£')-2-(Hydroxymethyl)-4-hexenyl]-l ,3-isoindolindion (260)
0.39
g
(3.0 mmol)
2-(2'-Butenyl)-l,3-
(252), 0.87
propandiol
Triphenylphosphin
(3.3 mmol)
g
und 0.49 g
(3.3 mmol)
ho'
Phthalimid wurden in 20 ml THF vereint
und mit 0.58 g
(3.3 mmol)
Nach 36 h bei RT
nach AAVl.
EE /
DEAD versetzt.
erfolgte Aufarbeitung
mittels FC (Hexan-
Reinigung
2:1) lieferte 0.41 g (53%) des Produktes als weissen Feststoff.
Ci5Hi7N03
259.29
Rf:
0.33
IH-NMR (200):
7.9(m, 2H);
Hexan-EE
7.8
(2:1)
(m, 2H); 5.6
2H); 3.5 (m, IH);
1.9
2.7
(m, IH); 1.6 (dm,
-
5.3
(m, 2H);
(t, 7=8, IH); 2.1 (tm 7
J=
6, 3H)
2-[(£)-2-(Bromomethyl)-4-hexenyl]-l ,3-isoindolindion (261)
Zu einer
Lösung
aus
0.41 g
(1.6 mmol) 260
und 0.79 g
(3 mmol) Triphenylphosphin in
10 ml CH2C12 wurde bei 0°C nach und nach
1.00
g
(3
mmol)
zugegeben.
wurde das
Nach
Tetrabromkohlenstoff
45
min rühren
bei
RT
gebildete Triphenylphosphinoxid
mit 20 ml Ether
Filtrat wurde
gefällt
eingeengt
C15H16BrN03
und abfiltriert. Das
und
259.29
am
HV
3.7
getrocknet
b
=
(m,
7, 2H);
210
Rf:
0.33
iH-NMR (200):
7.9(m, 2H); 7.8 (m, 2H); 5.6
Hexan-EE
(2:1)
-
1, 2H); 3.4 (rf, 7= 6, 2H); 2.4
=
5.3 (m,
2.1
-
2H); 3.7 (dm J
(m, 3H);
1.6
(dm,
=
J
6,3H)
2-(2'-Butenyl)-l ,3-ditosylpropandiol (263)
Zu einer im Salz/Eisbad
g
gekühlten Lösung
(29.7 mmol) Tosylchlorid
in 10 ml
aus
Pyridin
5.66
,
OTs
wurde
1.76 g (13.5 mmol)
(252)
in 5 ml
Nacht
bei
2-(2'-Butenyl)-l,3-propandiol
Pyridin getropft. Das RG wurde über
RT
gerührt,
dann
mit
10%
^
HCl
angesäuert, mit
CH2C12 extrahiert, über MgS04 getrocknet und
eingeengt.
erhaltene Feststoff wurde
Der
so
Ethanol auskristallisiert.
aus
Es resultierten 3.13 g (53%) weisse Kristalle.
C2iH2606S2
438.53
Smp:
16-1TC
Rf:
0.17
UV
(EtOH):
201
IH-NMR (400):
7.75
Hexan-EE
(5:1)
(4.57), 224 (4.51)
(dm, 7
=
8.4, 4H); 7.35 (dm, 7
(dm, 7= 15.2, IH); 5.29 (dm,
=
J
21.7
(CHC13):
15.2, IH); 3.96 (rfrf, 7
=
6.2, 1.2, 3H)
145.1 (s, 2C), 132.5 (s, 2C), 129.9 (rf), 129.2 (rf),
127.9
IR
8.4, 4H); 5.30
24.7, 4.6, 2H); 3.89 (rfrf, 7= 24.7, 5.7, 2H); 2.46 (s,
6H); 1.96 (m, 3H); 1.54 (rfrf, 7
13C-NMR (100):
=
=
3010
(rf, 4C), 125.9 (rf),
68.5
(0, 38.1 (rf), 30.2 (0,
(<?,2C), 17.8(c)
(m), 2960 (w), 2920 (m), 2850 (w), 1920 (w),
1720 (br, w), 1600 (m), 1495 (w), 1460 (m), 1450
(m),
1360
(br, s),
1305
(m),
1290
(w), 1190 (s), 1175
211
(s), 1120 (w), 1095 (s), 1020 (m), 965 (s), 825 (s),
10
(s), 680 (w), 660 (s)
MS
(0.05, M++1),
439.0
(El):
266.0
(13), 225.0 (34), 155.0
(38), 95.1 (17), 94.0 (100), 92.0 (10), 91.1 (66), 81.0
(13), 79.0 (41), 65.0 (10), 55.0 (7)
3-( 2'-Butenyl)-cyclobutan-l,l-dicarbonsäuredimethylester (153)
einer
Zu
Lösung
Dimethylmalonat
ml
7.3
0.67
aus
(5.15 mmol) Kalium-bis-(trimethylsilyl)-
min rühren bei RT
in
Toluol) zugetropft.
folgte
mmol) 263 in 50 ml
die
Zugabe
unvollständigem Umsatz,
0.24 g
(21%)
Daneben
zurückgewonnen
2.25 g
(5.1
später
Basenlösung zugegeben.
Das RG wurde 16 h unter Rückfluss
5:1) ergaben
gelben Öles.
von
Nach 10
Dioxan. Weitere 10 min
wurden nochmals 7.3 ml
und
153
konnten
gekocht. Aufarbeitung
Reinigung
als
mittels FC (Hexan
g
(50%)
des
-
EE /
in Form eines
Isomerengemisch
1.11
nach AAV2,
Eduktes
(263)
werden.
Ci2Hi804
226.26
Rf:
0.35
(EtOH):
201
IH-NMR (400):
5.41
UV
mmol)
in 50 ml Dioxan wurde bei 10°C
amid-Lösung (15%
trotz
(5.1
g
Hexan-EE
(5:1)
(3.33), 223 (2.93)
(dqt,
J
=
15.2, 6.3, 1.3, IH); 5.29 (dtq,
J
6.5, 1.3, IH); 3.75 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 2.58
(m, 2H); 2.39 (tt, J
=
8.6, 7.5, IH); 2.16
-
=
-
2.27
2H); 2.01 (ddm, J =1.5, 6.5, 2H); 1.63 (ddm,
15.2,
2.64
(m,
7=
6.3,
2.6, 3H)
13C-NMR (100):
172.5
(q),
(s), 172.2 (s), 127.9 (rf), 126.5 (rf), 52.7 (q), 52.6
49.4
(s), 39.2 (0, 34.5 (t, 2C), 29.3 (rf), 17.9 (q)
212
IR
(CHCI3):
MS
3000
(m), 2950 (m), 2910 (m), 2840 (w), 1730 (s),
1450
(w), 1435 (m), 1270 (s), 1160 (m), 1145 (m),
1070
(w), 965 (m), 710 (w), 660 (m)
226.2 (3,
(El):
M+),
145.1(100),
195.1
134.1
(12),91.1 (16),
(11), 163.1 (13), 162.1 (13),
(11), 113.0 (70),
81.1
(16),
79.1
107.1
(44),
106.1
(17), 67.1 (22), 59.0
(16), 55.0 (12)
3-( 2'-But-3'-enyl)-cyclobutan-l ,1-dicarbonsäuredimethylester (153')
(Diese Daten
wurden den
1H-NMR(400):
Spektren
des
Hauptisomeren entnommen)
5.59 (rfrfrf, 7= 17.3, 10.3,7.5, IH); 4.97 (rfrfrf, 7= 17.3,
1.8,1.2, IH);
(s, 3H);
IH);
3.73
2.16
-
(rfrfrf,
4.95
7=
(s, 3H); 2.58
2.27
(m, 2H);
-
10.3, 1.8,0.9, IH); 3.76
2.64 (m,
2.07
2H);
2.39
(m,
(m, 2H); 0.90 (rf, 7
=
1.6, 3H)
Ameisensäure-hydroxamid (266) [174]
Zu einer
Lösung
hydrochlorid
g
34.8 g
aus
(0.5 mol) Hydroxylamin
in kochendem Methanol wurde
langsam
11
-
i-r^N'"'0
11.5
(0.5 mol) Natrium in 200 ml Methanol zugetropft. Bei
der
Zugabe
fiel sofort NaCl
stehengelassen,
Das RG wurde im Eisbad
aus.
bis nichts mehr ausfiel
wurde auf einen Drittel
0°C mit 35.5 g
eingeengt,
über Nacht bei RT
stehengelassen.
rosa
Öl,
welches
erhielt 20.7 g
abgenutscht
und dann bei
(0.48 mol) Ameisensäureethylester (265)
Wärmeentwicklung
aus
(68%)
lange
(2h). Die gefilterte Flüssigkeit
nochmals
konnte eine leichte
so
versetzt.
Es
beobachtet werden. Das RG wurde
Nach
Einengen
am
RV erhielt
man
ein
heissem Acetonitril auskristallisiert wurde. Man
weisse Kristalle.
CH3N02
61.04
Smp:
77-80°C
IH-NMR (200)
10.42
(Lit. [174]: 82°C)
(s, br, IH); 8.85 (s, IH); 7.69 (s, IH)
213
(KBr)
IR
(s, br), 2900 (m), 1680 (s), 1370 (m), 1260 (w),
3200
980
(m),
830
(m)
0-te?t.-Butyldiphenylsilyl-hydroxylamin (268)
3.0 g
(50 mmol) Ethylendiamin und 3.5 g (50 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 20 ml CH2C12 vereint. Das RG wurde 7 h bei RT
gerührt,
ein
wobei sich das
Hydroxylamin-hydrochlorid langsam
2-Phasengemisch
langsam
noch
13.6 g
Rückflusskühlung
tert.-Butyldiphenylsilylchlorid zugetropft.
12 h bei
eingeengt,
entstand. Unter
RT
gerührt
auflöste und
wurden
nun
Das RG wurde
und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde
wobei ein weisser Feststoff ausfiel. Nach Umkristallisation
heissem Methanol erhielt
man
Cl6H2iNOSi
271.44
Smp:
82°
Rf:
0.39
!H-NMR (400):
7.67 (dm, 7
10.15 g
(75%) weisse, lange
aus
Kristallnadeln.
85°C
-
(5:1)
Hexan-EE
=
7.8, 4H); 7.44
-
7.36
(m, 6H); 5.25 (s,
2R);l.08(s,9H)
13C-NMR (100):
135.5
4C),
IR
(CHC13):
(rf, 4C), 133.4 (s, 2C), 129.7 (rf, 4C), 127.7 (rf,
27.2
(q,3C),
19.1
(s)
3320
(w), 3085 (m), 3025 (m), 3000 (s), 2960 (s),
2925
(s), 2895 (m), 2860 (s), 1960 (w), 1900 (w), 1830
(w), 1780 (w), 1580 (s), 1470 (m), 1430 (s), 1390 (m),
1310
(m), 1190 (m), 1110 (s), 900 (m), 840 (s), 700
(s),620(s)
MS
(EI).
214.1
181.1
(10),
28.1
(100),
199.1
(20), 198.1 (16), 197.1 (58),
(8), 152.1 (11), 138.1 (33), 136.1 (17), 135.1
121.1
(5)
(7),
105.1
(9), 77.1 (17), 57.1 (5), 51.1 (7),
214
(E)
2-Methylenhex-4-enol (269)
-
Bei
-78°C wurde eine
Lösung
1.7
von
(11
g
(172) in
2-Methylen-hex-4-ensäureethylester
80 ml CH2C12 langsam mit 22 ml
DIBAH
Lösung (1
mmol) (E)
Lösung
-
-^
^^
wurde
10
gequencht.
Die
min
in Hexan, 22
-78°C
bei
wässrige
über
mmol)
versetzt.
und
gerührt
Die
dann
gelbliche
auf
langsam
Lösung
wurde mit 2 N HCl
Phase wurde dreimal mit
CH2C12 extrahiert.
erwärmt. Die
Trocknung
wurden 1.25 g
M
^0H
||
-
Raumtemperatur
Nach
y
nun
farblose
Magnesiumsulfat
und
Einengen
(96%) farbloses Öl erhalten. (E)
-
an
RV und HV
2-Methylenhex-4-enol
(269) ist eine bekannte Substanz, aber weder Bernadau noch Cutting
geben
in ihren Publikationen
C7H120
112.16
Rf:
0.23
IH-NMR (400):
5.55
=
Hexan
-
5.40
-
EE
Daten
an
[220, 221].
(5:1) (Iod)
(m, 2H); 5.02 (pm,
7
=
1.4, IH); 4.06 (s, 2H); 2.74 (rf, 7
1.71
13C-NMR (100):
spektrale
(m,br, IH); 1.67 (ddm, 7
148.1
(s), 128.1 (rf),
=
0.8, IH); 4.88(rfm, 7
=
6.3, 2H); 1.80
-
5.9, 1.1, 3H)
(rf), 109.8 (0, 65.6 (0, 36.4
127.1
(0, 17.8 (q)
IR
(CHCI3):
3605
(m), 3440 (w),
3080
(s), 2880 (s), 2860 (s),
1450(m),
1020
MS
(EI):
1440
(w), 3000 (s), 2960 (s);
1760
2920
(w), 1720 (w), 1650 (m),
(m), 1380 (m), 1140 (w), 1080 (m),
(m), 970 (s), 940 (w), 900 (m)
112.1
[M+],
97.0
(12), 95.1 (19), 94.1 (79), 93.1 (13).
81.1
(22),
56.0
(13), 55.0 (53), 53.0 (31), 51.0 (11),
41.0
(18),
80.0
39.0
(100),
(17)
77.0
(21), 67.0 (69), 57.0 (39),
43.0
(14),
215
(E)
-
2-Methylenhex-4-enal (270)
Eine
2Lösung aus 1.00g (9.0 mmol) (E)
Methylenhex-4-enol (269) in 100 ml CH2C12
-
wurde mit 15.6 g
versetzt und bei
Das
abgekühlte
eingeengt
farblose
und
X^W^w^
(180 mmol) Braunstein (Mn02)
40°C während 6 h
heftig gerührt.
RG wurde über Cellite filtriert. Das Filtrat wurde
vorsichtig
Flüssigkeit,
am
HV
getrocknet.
welche ohne weitere
am
Es resultierten 0.87 g
Reinigung
RV
(88%)
weiterverarbeitet
wurde.
Die
spektralen
Daten stimmen mit
C7HioO
110.15
Rf:
0.28
IH-NMR (200):
9.60 (s,
denjenigen
Hexan-Ether (5:1)
IH);
6.25
von
Manisse überein
(Iod, Hydrazin)
(s, IH); 6.05 (s, IH); 5.60
2H); 2.90 (rf, 7
=
(20.8 mmol) Meldrumsäure (272) wurden in 11.1
g
(0.1 mol) Orthoameisensäuremethylester suspendiert und
während 3 h bei 90°C
(Badtemperatur) gerührt. Dabei
ging die Säure in Lösung. Über Nacht kristallisierten im
Tiefkühler (-20°C) 2.3 g (60%) Methoxymethylen¬
meldrumsäure (273) als
gelbe
C8Hxo05
186.16
Smp.:
86-87°C
Rf:
0.15
IH-NMR (200):
8.2
Nadeln
aus.
(Lit. [185]: 88°C)
Hexan-EE
(1:1)
(s, IH); 4.3 (s, 3H);
-
5.35
(m,
6.3, 2H); 1.65 (dm, 7= 6.0, 3H)
Methoxymethylenmeldrumsäure (273) [185]
3.0 g
[222].
1.8
(s, 6H)
216
Methoxymethylenmalonsäuredimehylester (274) [186]
In
mit
2-Halskolben
einem
Rückflusskühler wurden 5.3 g
und
Thermometer
(50 mmol) Methyl
äAA
0Me
|
-
Me
orthoformat, 9.31 g (90 mmol) Essigsäureanhydrid,
5.95 g
und 50 mg
(45 mmol) Methylmalonat
Zinkchlorid
vereinigt
und auf 100°C erwärmt.
die nächsten 6 Stunden wurde die
erhöht. Nach
(Ölbad)
destilliert. Bei 100°C
Produkt-Edukt-Mischung
chromatographisch (Hexan
(27%)
einer farblosen
-
gesammelt
EE /
186.16
Rf:
0.31
IH-NMR (200):
7.6
bis auf 155°C
abgekühlt, abgefiltert
(0.2 Torr) konnte eine
werden,
die
noch
dann
2:1) gereinigt wurde. Es konnten
Flüssigkeit gesammelt
C7H11O5
OMe
Temperatur langsam
14h wurde das RG etwas
insgesamt
120°C
und bei
(cat.)
Über
Hexan-EE
2.3 g
werden.
(2:1)
(s, IH); 4.0 (s, 3H); 3.7 (s, 6H)
terf.-Butyl-dimethylsilyloxyiminomethylenmalonsäuredimethylester (275)
OMe
MeCT
>f
^OMe
OSiTBDP
"
NH
eis
7:3
OSiTBDP
trans
1.75 g
(10 mmol) Methoxymethylenmalonsäuredimehylester (274) und
3.26 g
(12 mmol) O-tert.-Butyldiphenylsilyl-hydroxylamin (268) wurden
in 80 ml DMF
Nach
der
gelöst
und während 5 Stunden unter Rückfluss
Aufarbeitung
chromatographisch (Hexan
(70%)
-
(AAVl)
EE /
wurde
5:1) gereinigt.
des cis/trans-Gemisches in Form eines
Isomere
konnten
nicht
voneinander
das
Rohgemisch
Man erhielt 2.89 g
gelben Öles.
getrennt
gekocht.
werden.
Die beiden
Die
unten
217
aufgeführten
Spektren
Daten der beiden Isomere wurden deshalb
jeweils
denselben
entnommen.
C22H27N05Si
413.52
Rf:
0.21
Hexan-EE
(5:1)
cw-Isomer:
IH-NMR (200):
7.8
3.8
13C-NMR (50):
-
7.6
(m, 4H); 7.5
-
7.3
(m, 7H); 5.0 (rf, 7
=
6, IH);
(s, 3H); 3.7 (s, 3H); 1.2 (s, 9H)
165.9
(s), 146.7 (rf), 135.1 (s, 4C), 132.5 (s, 2C), 129.4
(rf, 2C),
19.1
127.5
(rf, 4C), 52.8 (s), 49.2 (rf), 26.6 (q, 3C),
(s)
trans-lsomer:
IH-NMR (200):
7.9
(d,
J
=
10, IH); 7.8
-
7.6
(m, 4H); 7.5
-
7.3
(m,
6H);4.6(rf, 7= 10, IH); 3.8 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 1.2 (s,
9H)
13C-NMR (50):
166.1
(s), 148.7 (rf), 135.3 (s, 4C), 132.8 (s, 2C),
129.7
(rf, 2C), 127.4 (rf, 4C), 52.8 (s), 52.5 (rf), 26.6 (q, 3C),
19.1
(s)
218
10.5
Oxim-Weg
Hex-4-enaloxim (277)
Variante 1:
3.3
g
(281)
(34 mmol)
Hex-4-enal
und
(43 mmol)
3.0
Hydroxylamin
g
hydrochlorid
z
(1:1)
E
wurden in 15 ml Wasser vereint
und mit 2.3 g
(22 mmol) Na2C03 in 10 ml
Wasser versetzt. Nach 2 h bei
RT konnte das Oxim mit viel Ether extrahiert werden. Nach
im Exsikkator über P2Os erhielt
welche im Kühlschrank
zu
2.7 g
man
(70%)
farblose
Trocknung
Flüssigkeit,
Blättchen erstarrte.
Variante 2:
Zu einer
Lösung
aus
0.89 g
wurde bei -78°C 20.6 ml
getropft.
(15 mmol)
Acetaldoxim
(33 mmol, 1.6
M in
(283) in 15 ml THF
Hexan) Butyllithium
Nach 45 Minuten rühren bei RT wurde wieder bei -78°C 2.30 g
(17 mmol) Crotylbromid (174) zugetropft. Nach 24 h bei RT wurde das
RG nach AAV2
aufgearbeitet. FC-Auftrennung ergaben
1.43 g
(85%)
Produkt.
Hex-4-enaloxim (277) fällt als Z/E-Gemisch im Verhältnis 1:1
nachfolgenden
Daten wurden
aus
den
Spektren
an.
Die
des Isomeren-Gemisches
ermittelt.
C6HuNO
113.15
Z-Isomer:
IH-NMR (200):
8.48
(s, br, IH);
6.74
2H);
2.48
(m, IH);
7
=
-
2.41
(t, 7
=
5.0, IH); 5.51
2.30
-
2.22
-
5.43
(m,
(m, 3H); 1.66 (rf,
4.6,3H)
^-Isomer:
IH-NMR (200):
8.25
(s, br, IH); 7.42 (t, 7
2H); 2.48
7
=
-
4.6,3H)
2.41
=
5.8, IH); 5.51
(m, IH); 2.30
-
2.22
-
5.43
(m,
(m, 3H); 1.66 (rf,
219
4-Hexenal(281)[188,223]
7.2 g
(0.1 mol) But-3-en-2-ol (162), 21.3 g (0.15
mol)
Butandioldivinylether (279)
wurden 24 h bei
mmol) Quecksilberacetat
gerührt.
abgekühlte
Das
einer
RG
leichtflüchtigen,
98.14
Sdp:
58°C / 80 Torr
Rf:
0.28 Pentan / Ether
UV
(EtOH):
202
IH-NMR (300):
9.73
13C-NMR (75):
(4.17),
250
100°C
\
\
ergaben
übel riechenden
C6HioO
^~\
(2
nach AAVl
wurde
durch Destillation
aufgearbeitet. Reinigung
3.9g (40%)
und 0.64 g
,9
Flüssigkeit.
(Lit. [188]: 50°C / 50 Torr)
(15:1)
(sh, 1.12)
(s, IH); 5.43 (m, 2H); 2.48 (tm, J
=
7.1, 2H); 2.32
(ddm,
7
202.4
(s), 128.9 (rf), 126.3 (rf), 43.5 (0, 25.1 (0, 17.8
=
6.9, 5.9, 2H); 1.62 (rfrf, 7
=
4.7, 1.3, 3H)
(q)
IR
(CHCI3):
3000
(w),
2920
(m),
2720
(w), 1720 (s),
(w), 965
1440
(m),910(s)
Acetaldoxim
(283) [189]
(0.5 mol) Acetaldehyd (283) und 43.4 g
HCkN
(0.62 mol) Hydroxylamin-hydrochlorid wurden
J
22.0 g
in 75 ml Wasser vereint und mit 33.1 g
mol) Na2C03
h bei
RT
das
extrahiert werden. Nach
29.5 g
(0.31
in 60 ml Wasser versetzt. Nach 2
konnte
Oxim mit viel
Trocknung
(75%) farblose Flüssigkeit,
z
(3 :2)
P2Os erhielt
welche im Kühlschrank
um
chromatographisch
E
Ether
im Exsikkator über
Nadeln erstarrte. Es handelt sich dabei
Isomere lassen sich
N/0H
zu
man
langen
das Z/E-Gemisch. Die beiden
trennen, das
3:2-Gleichgewicht
220
stellt sich aber auch im Tiefkühler innerhalb kurzer Zeit wieder ein. Die
spektralen
Daten
stammen
Erstarrungspunkt beziehen
C2H5NO
59.07
Rf:
0.75
Sdp:
114°C
Ep:
15°C
aus
dem
sich auf das
Mischspektrum,
und
Siede-
Isomerengemisch.
EE
Z-Isomer:
IH-NMR (200):
(q,
7
=
5.4, IH); 1.91 (rf,
(s, br, IH); 7.48 (q,
J
=
5.8, IH); 1.88 (rf, 7
8.95 (s, br, IH); 6.86
7=
5.4,
3H)
13C-NMR (100):
145.5
(rf), 8.6 (q)
is-Isomer:
iH-NMR (200):
8.52
=
5.8,
3H)
a-Brommethyl-acrylsäureethylester (284) [192]
Zu
10.6
(81
g
acrylsäureethylester (288)
bei
-10°C
in 100 ml Ether wurde
10.1
langsam
Phosphortribromid getropft.
3 h bei RT
gequencht.
konnten 8.3 g
g
(37
B/''\f/\0/'N\
mmol)
organische
fl
Das RG wurde noch
und dann wieder bei -10°C
nachgerührt
Die
P
a-Hydroxymethyl-
mmol)
mit 50 ml Wasser
Phase wurde destilliert. Bei 85°C
(20 Torr)
(53%) Produkt als farblose Flüssigkeit gesammelt werden.
C6H9BrQ2
193.03
Rf:
0.38
Hexan-EE
(10:1)
221
Sdp:
85°C
IH-NMR (200):
6.39 (s, IH); 6.00 (s, IH); 4.28
(Lit. [192]: 86°C /
(20 Torr)
(s, 2H); 1.28 (t, 7
=
(q,
7
20
Torr)
7.1, 2H); 4.20
=
7.1, 3H)
(£)-4-(Hydroxyiminomethyl)-2-methylen-6-octensäureethylester (286)
Zu einer
Lösung
Hex-4-enaloxim
mmol)
113 mg
aus
(277) und
(1 mmol)
232 mg
(2
TMEDA in 5 ml THF wurde bei
0°C 1.38 ml
(2.2 mmol, 1.6
Butyllithium
Equivalent
M in
Hexan)
Nach
einem
entstand
eine
getropft.
BuLi
gallertartige Masse,
die sich nach dem zweiten
während 1 h bei RT
auflöste. Die tiefgelbe
Lösung wurde
-78°C wurden 212 mg
(1.1 mmol) 2284 zugetropft. Nach
wurde das RG nach AAV2
BuLi wieder
Equivalent
Bei
gerührt.
1 h bei -78°C
aufgearbeitet. FC-Auftrennung ergaben
40 mg
(18%) Produkt.
C12H19N03
225.28
Rf:
0.3
Hexan
iH-NMR (400):
7.82
(s, br, IH); 6.45 (rf, 7
-
EE
(3:1 ) ; Cer
=
8.0, IH); 6.18 (rf, 7
IH); 5.56 (rf, 7= 1.2, IH); 5.48 (dqt, J
IR); 5.38 (dtq,
2H); 3.44
-
J
3.27
=
15.1, 6.5, 1.4, IH);
(m, IH); 2.52 (ddm, J
2H); 1.65 (rfrf,
13C-NMR (100):
4.21
(CHC13):
=
(q,J
14.6, 5.2,
=
-
6.1, 1.2, 3H); 1.30 (t, J
2.07
=
(m,
7.1, 3H)
(s), 155.1 (rf), 138.3 (s), 127.6 (rf), 127.5 (rf),
126.0
(0,
60.7
l.l,
=
167.0
14.1
IR
7
15.1, 6.2, 1.1,
=
IH); 2.30 (ddm,J= 14.6, 9.5, IH); 2.24
1.0,
=
(0, 35.4 (0, 34.3 (0, 33.9 (rf), 17.9 (q),
(q)
3250
(br), 3000 (s), 2580 (br), 1710 (s), 1630 (m),
1440
(m), 1370 (w), 1330 (w); 1300 (w), 1190 (m),
1150
(m), 1020 (w), 960 (m), 900 (w)
222
MS
226.1
(EI):
(42,M++1),
192.1
(18),
180.1
(100),
179.1
(33),178.1 (15), 162.0 (18), 154.1 (40), 153.1 (11),
152.1
(37), 151.1 (42), 146.1 (11), 134.0 (17),
122.0
(15), 106.0 (43), 105.0 (36), 66.0 (13), 43.0 (11),
a-Hydroxymethyl-acrylsäureethylester (288) [192]
Zu
einer
Mischung
Triethylphosphonoacetat
%
-
wässrigem
Rühren
22.4
aus
(0.1
g
und 33.3 g
(0.4 mol) 36
Formalin wurde unter
langsam (exotherm!)
Kaliumcarbonat-Lösung (27.6
mol)
eine
g, 0.2
o^
H(
heftigem
gesättigte
mol) getropft. Nach
2 h wurde das
RG mit 2 N HCl neutralisiert und mit Ether extrahiert. Nach
über
MgS04,
RV und HV erhielt
man
(82%)
10.7 g
Trocknung
einer farblosen
Flüssigkeit.
C6H10O3
130.14
Rf:
0.55
Sdp:
68°C (1 Torr)
IH-NMR (200):
6.23
EE
(Lit. [192]: 65-70°C
/ 1
Torr)
(s, IH); 5.91 (s, IH); 4.35 (s, 2H); 4.25 (q, J
l.l,2U);2.lO(s,br, IH);
1.25
(t,
7=
7.1, 3H)
Hex-4-enyliden-tert.-butylamin (292) [224]
In einem 2-Halskolben mit
0.73 g
Tropftrichter
wurden
(10 mmol) ter^.-Butylamin vorgelegt.
Dazu wurden
langsam
0.98 g
(10 mmol) Hex-4-
enal
(281) zugetropft. Nach einer Stunde bei RT
wurden 2.5 g K2C03 zugegeben. Am nächsten
Tag
wurde das K2CO3
abgenutscht.
Kugelrohrofen destilliert.
C10H19N
153.26
Die farblose
Es resultierten 0.74 g
Flüssigkeit
(48%).
wurde
am
223
IH-NMR (200):
7.58
(t, 7
=
5.1, IH); 5.50
(m,4H); 1.65
1.50
-
-
(m, 2H); 2.35
5.33
2.05
-
(m, 3H); 1.15 (s, 9H)
(£')-4-(^r?.-Butyliminomethyl)-2-methylen-6-octensäureethylester (293)
Zu einer
Lösung
153 mg (1 mmol) Hex-4-
aus
und 175
enyliden-?er?.-butylamin (292)
mmol) HMPT in 5 ml THF wurde bei 0°C
LDA
getropft.
1 h bei RT
Die
gelbe Lösung
gerührt.
^
^hf
^
1.1 eq.
wurde während
Bei -78°C wurden 212 mg
1 h bei -78°C wurde das RG nach
(1.1 mmol) 284 zugetropft. Nach
aufgearbeitet.
AAV2
pl (1
Eine
FC-Auftrennung ergab
112
(53%)
mg
Produkt.
C12H23N02
213.31
IH-NMR (200):
6.21
(rfrf,
4.18
(q,
7
7
=
=
4.6, 0.8, IH); 5.97 (rfrf, 7
7.1, 2H); 3.23 (t, J
6.6,2H); 1.30 (£,7
=
=
=
4.6, 1.7, IH);
1.7, 2H); 3.02 (p,J
7.1, 3H); 1.10 (rf,7
=
=
6.6,12H)
(Z:E/2:l) 3-Hydroxyimino-propionsäure-ter£.-butylester (278) [185, 193]
26.0 g
(0.18 mol) Meldrumsäure (272) wurden
in 134.0 g
(0.9 mol) Orthoameisensäureethylester
suspendiert
und während 4 h bei 90°C
Dabei
temperatur) gerührt.
(Bad- ^^o"
die Säure in
ging
Lösung. Über Nacht
kristallisierten im Tiefkühler
Ethoxymeldrumsäure
als
in 2N HCl
klare
suspendiert
Lösung.
wurden
gelöst
und
Nadeln
Nach 1 h wurde die
(297) isoliert werden,
=
gelbliche
und bei RT
extrahiert. Es konnten
(Smp
^oh
95°C / Lit.
zusammen
14.1
g
gerührt.
Diese wurden
Dabei erhielt
wässrige Suspension
g
(68%)
ungereinigt
man
nie eine
mit viel Ether
(86%) Hydroxymethylenmeldrumsäure
die als weisse Kristalle im Kühlschrank ausfielen
[185]:95-96°C).
mit 1.6 g
mit 1.4 g
3.2 g
(22 mmol)
und während 3 h unter Rückfluss
zusammen
aus.
(-20°C) 24.5
(19 mmol) dieser
Kristalle
tert.-Butanol in 20 ml Benzol
gekocht.
Das RG wurde
eingeengt
(20 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1.7 g
224
(20 mmol) NaHC03 in 50 ml Wasser vereint. Nach einer Nacht bei RT
konnte mit viel
erhielt
278
man
liegt
CH2C12 extrahiert werden.
1.5 g
als
(Hexan-EE / 2:1)
(61%, 2 Stufen) des Produktes als gelbes Öl. Das Oxim
Z/E-Isomerengemisch
Daten stammen
Nach FC
aus
den
Spektren
mit den Literaturdaten überein
im Verhältnis 2:1
vor.
Die NMR-
des Isomeren-Gemisches und stimmen
[193].
C7H13N03
159.18
Rf:
0.18
Hexan-EE (5:1);
9.44
(s, br, IH); 7.01 (t, J
(Z)-Isomer
IH-NMR (200):
=
5.0, 1 H); 3.34 (rf, 7
=
5.0,
2R);l.45(s, 9H)
13C-NMR (50):
168.1
(CHC13):
3580
IR
(s),
(rf), 81.3 (s), 31.6 (0, 27.6 (q, 3C)
144.6
(m), 3310 (m, br), 3000 (w), 2980 (m), 2930
(w), 1725 (s), 1460 (w), 1390 (m), 1370 (s), 1340 (m),
1290
MS
(EI):
(m), 1260 (m), 1160 (s), 960 (w), 910 (m),
160.1
(5, M++1),
144.1
(5),
(13), 86.0 (55), 85.0 (10),
143.1
83.0
840
(m)
(6), 104.0 (43), 87.0
(13), 59.0 (19), 58.0
(11), 57.0 (100), 43.0 (8), 41.0 (12)
(Zi)-Isomer
IH-NMR (200):
9.20
(s, br, IH); 7.50 (t,
J
=
6.2, 1 H); 3.15 (rf, 7
=
6.2,
2H); 1.44 (s, 9H)
!3C-NMR (50):
168.1
(s), 145.3 (rf), 81.3 (s), 35.9 (0, 27.6 (q, 3C)
(Z:E I 2:1) 3-Hydroxyimino-propionsäureethylester (298) [185, 193]
Die
Synthese erfolgte analog
Schritt
wurde
Ethanol
eingesetzt. Ausgehend
zu
statt
von
278. Im letzten
tert.-Butanol
11.2
g
(65 mmol)
n
m-^01"1
225
Hydroxymethylenmeldrumsäure (297)
des Produktes als
konnten 3.84 g
ZAE-Isomerengemisch
werden. Die NMR-Daten stammen
aus
im
den
(45%, 2 Stufen)
Verhältnis
Spektren
7:4
isoliert
des Isomeren-
Gemisches und stimmen mit den Literaturdaten überein [193].
C5H9N03
131.13
Rf::
0.45
Hexan
-
EE
(2:1);
(Z)-Isomer
IH-NMR (200):
8.72
(s, br, IH); 7.06 (t, J
2H); 3.44 (rf, 7
13C-NMR (50):
168.1
=
=
5.0, 1 H); 4.21 (q, 7
5.0,2 H); 1.29 (t, J
=
=
7.1,
7.1, 3H)
(s), 145.0 (rf), 60.8 (0, 30.4 (0, 13.7 (q)
(E)-lsomer
1H-NMR(200):
8.25
(s, br, IH); 7.56 (f, 7
=
2H);3.26(rf,7=6.2,2H);
13C-NMR (50):
168.1
6.2, 1 H); 4.19 (t, 7= 7.1,
1.28
(£,
7
=7.1, 3H)
(s), 144.3 (rf), 60.8 (0, 34.8 (0, 13.7 (q)
3-tert.-Butyl-dimethylsilyloxyimino-propionsäure-tert.-butylester (299)
Bei
0°C wurden 7.50 g
Butyldimethylsilylchlorid
einer
1.2 g
(50 mmol)
in 5 ml
tert.-
CH2C12
zu
Lösung aus 7.95 g (50 mmol) 278 und
(10 mmol) DMAP in 100 ml CH2C12
n-^0^
SiTBDM
_
-"
-
Pyridin (4:1) getropft.
aufgearbeitet.
_
FC
Nach 18 h bei RT wurde das RG nach AAV4
(Hexan-EE / 20:1)
ergab
10.1 g
(74%)
Öles. Das Oxim 299 fällt als Z/E-Isomerengemisch (7:4)
eines zähen
an.
Dieses
Verhältnis, wie auch die einzelnen NMR-Ver Schiebungen, wurden
dem
Mischspektrum
ermittelt.
C13H27N03Si
273.43
Rf:
0.31
Hexan-EE
(20:1)
aus
226
(Z)-Isomer
IH-NMR (300):
7.15 (t, J
9H);
13C-NMR (100):
0.93
(CHCI3):
5.0, 1 H); 3.34 (rf, 7
=
5.0, 1 H); 1.46 (s,
(s,9R); 0.16 (s,6R)
(s), 148.6 (rf), 81.4 (s), 32.5 (0, 28.1 (q, 3C),
168.7
(q, 3H),
26.0
IR
=
18.1
(s), -5.3 (q, 2C)
2980
(m), 2960 (m), 2860 (m), 1730 (s), 1470 (m),
1460
(m), 1390 (w), 1370 (m), 1250 (m), 1150 (s), 930
(s), 840 (s)
MS
274.3 (3,
(El):
162.1
M++1),
216.2
(5),
200.2
(12),
172.2
(6),
(10), 161.1 (20), 160.1 (76), 142.1 (14), 132.1
(17), 77.0 (7), 76.0 (8), 75.0 (100), 73.1 (24),59.0
(6),
57.1
7.57
(t,
(58)
(£)-Is orner
1H-NMR (300):
J
=
6.2, 1 H); 3.16 (rf, 7
=
6.2,
1
H);
1.45
(s,
9H); 0.92 (s, 9H); 0.15 (s, 6H)
13C-NMR (100):
168.5
26.0
(s), 149.2 (rf), 81.6 (s), 36.6 (0, 28.1 (q, 3C),
(q, 3H),
18.2
(s), -5.3 (q, 2C)
2-((£')-2-butenyl)-4-(terr.-butyl-dimethylsilyloxy-iminomethyl)-glutarsäureester
3.68 g
bei
(300)
(15 mmol) 299 in 50 ml THF wurden
-78°C mit
Lösung
in
10.15 ml
Hexan)
BuLi
(16 mmol; 1.6
deprotoniert.
M
Nach 2 h
rühren bei RT, wurde wieder bei -78°C 2.51 g
(16 mmol) 172 zugetropft. Man liess das RG
über Nacht auftauen und arbeitete dann nach
(Hexan-EE / 10:1) ergab 3.35 g
gelbes Öl. Die NMR-Signale der
AAV2 auf. FC
(56%)
jeweiligen
Isomere konnten
des cis/trans-Gemisches
(1:1)
aus
den
Spektren
ermittelt werden.
227
C20H37NO5Si
399.58
Rf:
0.22
Hexan-EE
(10:1);
trans-lsomer
1H-NMR(400):
(rf,
7.46
IH); 5.44 (dqt, J
7 =7.4,
IH), 5.32 (dtq, J
(mq,
J
=
15.1, 6.9, 1.5, IH), 4.14 (q, J
=
4H); 3.30 (rfrfrf, 7
=
14.9, 7.4, 3.8, IH); 2.50
7.2, IH); 2.33
-
2.20
14.0, 10.1,5.2, IH); 1.97 (r, 7
=
(m
=
,
-
=
7.2,
2.40
IH); 2.15 (rfrfrf, 7
=
7.5, IH); 1.82(rfrfrf,7
14.0,9.8,4.4, IH); 1.62 (rfrf, 7= 6.3, 1.5, 3H); 1.23
(t,J
13C-NMR (100):
15.1,6.3, 1.3,
=
12, 6H); 0.92 (s
=
,
9H); 0.15 (s, 6H)
(s), 171.5 (s), 152.0 (rf), 128.0 (rf),
174.7
127.0
(rf),
61.2
(0, 60.3 (0, 44.5 (rf), 42.7 (rf), 35.7 (0, 31.1 (0,
26.1
(q, 3C),
18.2
(s), 17.8 (q), 14.1 (q, 2C), -5.3 (q,
2Q
IR
(CHC13):
2980
(m),
2960
(s), 2940 (s), 2860 (m), 1760 (s), 1470
(m), 1460 (m), 1445 (m), 1380 (m), 1300 (w), 1250
(s), 1180 (s), 1100 (w), 1030 (m), 970 (s), 940 (s), 840
(s)
MS
(EI):
(0.2, M+), 342.3 (35), 298.3 (10), 188.2 (14),
128.2 (10), 109.2 (14), 103.1 (14), 88.0 (10), 86.0 (
66), 84.0 (100), 81.2 (37), 77.1 (12), 75.1 (99), 73.1
(16), 57.2 (13), 55.1 (18), 51.0 (29), 49.0 (88), 47.1
(15), 41.1 (11)
399.3
cw-Isomer
IH-NMR (400):
7.45
(rf,7 =7.4, lH);5.48(rf^, J
=
15.1,6.3,1.3,
1H),5.23 (rf^,J= 15.1,6.9,1.5, IH), 4.15 (q, 7
4H); 3.30 (rfrfrf, 7
(mq,
J
=
14.9, 7.4, 3.8, IH); 2.50
=1.2, IH); 2.33
-
2.20
14.0, 10.1,5.2, IH); 1.97 (f, 7
=
(m
=
,
-
=
7.2,
2.40
IH); 2.15 (rfrfrf, 7
7.5, IH); 1.82 (rfrfrf, 7
14.0,9.8,4.4, IH); 1.62 (rfrf, 7= 6.3, 1.5, 3H); 1.25
(t,J
=
12, 6H); 0.91 (s
,
=
9H); 0.15 (s, 6H)
228
13C-NMR (100):
174.6
(s), 111 A (s), 152.2 (rf), 128.1 (rf),126.9 (rf),
61.1
(0,
26.0
(q, 3C),
60.4
(0,
44.5
18.2
(rf),
42.9
(rf),
35.1
(0,
31.2
(0,
(s), 17.8 (q), 14.3 (q, 2C), -5.3 (q,
2Q
10.6
Nitro-Variante
3 -Nitropropionsäureethylester
(304)
(0.08 mol) 3-Brompropionsäureethylester
14.3
g
(302)
wurden
zu
einer
Lösung
8.3 g
von
Natriumnitrit in 150 ml DMF
gegeben.
RT wurde das RG
eingeengt
und
Man erhielt 3.1
(27%) farbloses Öl.
g
stimmen mit denen
C5H9N04
147.13
Rf:
0.38
IH-NMR (200):
4.67
Hexan-EE
(t,
J
167.2
(s),
Die
67.3
Il
MeOXV-/''~x-No2
/
5:1).
Daten
spektroskopischen
[225].
(2:1)
=5.8, 2H); 4.21 (q, J
5.8, 2H); 1.29(f,
13C-NMR (50):
Nach 2 h bei
Q
chromatographiert (Hexan-EE
Park überein
von
(0.12 mol)
7=
=
7.1, 2H); 3.00 (t, 7
=
7.1, 3H)
(0, 59.1 (0, 28.6 (0, 11.6 (q)
3-Nitropropionsäuremethylester (304') [226]
4.6 g
o
ml
JI
(39 mmol) 3-Nitropropionsäure 303 und 0.8
H2S04 conc. wurden in 60 ml Methanol
während 5 h unter Rückfluss
einen Drittel
gekocht.
eingeengte RG wurde
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.
RV und HV erhielt
C4H7NO4
man
3.14 g
133.10
Das auf
in Ether
Nach
..
2
aufgenommmen und mit
Trocknung über MgS04, am
(62%) farbloses Öl.
229
Rf:
0.50
IH-NMR (200):
4.66
Hexan-EE-AcOH
(t,
J
(1:10:1)
6.2, 2H); 3.75 (s
=
,
3H); 3.00 (t,
J
6.2,
=
2H)
2-((£')-2-butenyl)-4-(nitromethyl)-glutarsäure-diethylester (305)
Bei -70°C wurde
zu
einer
Lösung
aus
(3.1
0.45 g
mmol) 304 in 15 ml THF-HMPT (5:1) langsam
4.3 ml
(6.9 mmol, 1.6
getropft.
-70°C
172
Die
M in
Hexan) Butyllithium
klare, gelbe Lösung wurde 1 h bei
gerührt,
dann wurden 0.59 g
zugegeben.
(3.8 mmol)
Nach 4 h wurde nach AAV2
aufgearbeitet. Reinigung
durch FC
(Hexan-EE / 2:1) ergab 0.53
g
(56%)
gelbes Öl.
C14H23N06
301.32
Rf:
0.51
iH-NMR (200):
5.53
Hexan
-
5.44
-
EE
(2:1)
(m, IH); 5.34
9.0, 5.0, 0.5H); 4.67 (q, 7
4.4, 0.5H); 4.45 (rfrf, 7
7.2, 2H); 4.18 (q, 7
2.54
=
2.02
(t,
174.6
(0,
(q),
J
=
=
4.7, 0.5H); 4.50 (q
,
7
4.3, 4.7, 0.5H); 4.20 (q, 7
7.2, 2H); 3.16 (qm, J
(m, 4H); 1.78 (q, J
4.4, 0.5H); 1.63 (rf, 7
1.28
13C-NMR (50):
-
=
=
5.24 (m, IH); 4.73 (rfrf, 7
-
=
=
=
=
=
4.7, IH);
=
5.0, 0.5H); 1.72 (q, J
6.5, 3H); 1.60
-
1.31
(m, IH);
7.2, 3H); 1.27 (t, 7=7.1, 3H)
(s), 171.8 (s), 128.8 (rf), 126.8 (rf), 75.8 (0, 61.7
60.7
14.2
(0,
43.2
(q),
(rf),
14.0
(q)
41.4
(rf), 36.1 (0,
30.6
(0, 17.8
230
10.7
Hetero-Diels-Alder-Weg
l-Methoxybut-l-en-3-on (313) [203]
In einem 25 ml Kolben wurden 13.2 g
(0.1 mol)
3-
Oxobutyraldehyd-dimethylacetal (312)
und 0.41 g
(5
mmol)
Natriumacetat 6 h unter RF
gekocht.
g
Dabei
wurde laufend Methanol abdestilliert. Nachdem kein Methanol mehr
überdestillierte, wurde bei 110°C (80mm, Wasserstrahl vacuum) 9.0 g
(90%)
einer farblosen
Flüssigkeit gesammelt.
C5H802
100.11
Rf:
0.42
Sdp:
110°C (80mm)
IH-NMR (200):
7.56
Hexan-EE
(rf, 7
(5:1); KMn04, UV
(Lit. [203]: 175°C)
12.9, 1 H); 5.56 (rf, 7= 12.9, IH); 3.69 (s,
=
3H),2.17(j,3H)
13C-NMR (100):
195.0
(s), 160.9 (rf), 104.3 (rf), 54.9 (q), 25.2 (q)
(£)-l-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-l,3-butadien (306) [200]
11.1
g
(0.11
mol)
TEA
und
Zinkchlorid wurden während
1
0.20
(1.5
g
h bei RT
mmol)
gerührt.
Zu
313 in 50 ml
°"
Benzol, dann 10.86 g (0.10 mol) TMSC1 getropft. Nach
^^k
diesem RG wurden 5.01
g
(0.05 mol)
einer Nacht bei 40°C wurde das RG auf 100 ml Ether
gegossen, abfiltriert und
(42°C
/ 0.7
eingeengt.
^
^
j
Eine Destillation
mm) ergab 4.99 g (58%) einer farblosen
Flüssigkeit.
C8H1602Si
172.29
Sdp:
42°C (0.7 mm)
(Lit. [200]: 45-49°C / 5 Torr)
o"
231
1H-NMR(200):
6.85
7
13C-NMR (50):
=
(rf,
12.5, 1 H); 5.37 (rf, 7
7=
=
12.5, IH); 4.10 (rf,
7.9, 2H), 3.61 (s, 3H), 0.25 (s, 9H)
151.7
(s), 148.0 (rf), 100.8 (rf), 88.7 (0, 54.0 (q), -2.5
(q, 3C)
2-Methoxymethylen-acetessigsäuremethylester (315)
und
2-Dimethoxy-
methyl-acetessigsäuremethylester [204]
15.7
(0.15
g
mol)
meisensäuremethylester
Orthoa-
und
17.2
Jk^JK.
g
|
^oMe
(0.15 mol) Acetessigsäuremethylester
(314) wurden in
anhydrid gelöst
während
26
h
70 ml
o
o
Essigsäure-
0Me
+
Mecr^oMe
np
und unter Rückfluss
gekocht.
Trotz
unvollständigem
mittlerweile schwarze RG destilliert. Es konnte 9 g
gesammelt werden, verunreinigt
mit
C7H10O4
158.15
Rf:
0.45
Sdp
110°C (0.4 mm)
IH-NMR (300):
7.58
13C-NMR(100):
196.1
Hexan
-
EE
ca.
3 % des
(1:1); Cer,
Umsatz
das
wurde
(38%) des Produktes
Nebenproduktes.
UV
(Lit. [204]: 150°C / 16 Torr)
(s, 1 H); 4.00 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 2.36 (s, 3H)
(s), 167.2 (s), 114.3 (s),
103.4
(rf),
63.9
(q),
51.9
(q),28.8(q)
IR
(CHC13):
MS
(EI):
3000
(m), 2950 (m), 2840 (w), 1750 (s), 1720 (s),
1440
(m), 1360 (m), 1130 (m), 1110 (m), 1070 (s)
158.1
(3,M++1),
85.0
(100), 75.0 (92)
143.1
(14), 131.1 (34), 117.1 (91),
232
Nebenprodukt:
C8H1405
190.19
IH-NMR (300):
4.95
(rf,
7
=
7.7,1 H); 3.88 (rf, 7
7.7, IH); 3.68 (s,
=
3H); 3.42 (s, 3H); 3.40 (s, 3H); 2.24 (s, 3H)
13C-NMR (100):
199.4
(s), 166.3 (s), 102.9 (rf), 62.9 (rf), 54.9 (q), 54.6
(q), 52.1 (q), 29.9 (q)
l-Methoxy-2-methoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-l,3-butadien (316)
Bei
-20°C wurden 3.66 g (12 mmol) TIPS-
Triflat
zu
einer
Lösung
aus
1.58 g
(10 mmol)
Methoxymethylen-acetessigsäuremethylester
und
1.07g (12 mmol) Lutidin
getropft.
in 30 ml
Nach 3 h bei RT konnte
aufgearbeitet
werden. Nach FC
eines farblosen
si(i-Pro)3
2-
315
Me<
CH2C12
gemäss AAV3
(Hexan-EE / 10:1) konnten 0.94
314.48
Rf:
0.33
IH-NMR (400):
7.28
(s, IH); 4.55 (rf7
3.85
(s, 3H); 3.71 (s, 3H); 1.17 (q, J
Hexan-EE (9:1);
(rf,7
=
(q),
MS
(EI):
=
0.9, IH); 4.33 (rf, 7
=
=
0.9, IH);
6.6, 3H); 1.08
6.6,18H)
!3C-NMR(100): 167.80?),
(CHC13):
(30%)
Öles isoliert werden.
Ci6H30O4Si
IR
g
51.4
159.8
(rf), 148.9 (s), 111.3 (s), 96.5 (0, 61.8
(q), 17.9 (q, 6C),
12.6
(rf, 3C)
3680
(w), 2960 (m), 2860 (m), 1710 (s), 1620 (s),
1460
(m), 1430 (m), 1360 (w), 1270 (m), 1140 (s),
1090
(m), 1020 (m), 880 (m)
315.3
(1,M+ +1),
271.2
(100), 257.2 (5), 241.2 (5), 240.2 (10), 239.2
283.3
(7), 273.2 (7), 272.2 (19),
(55), 145.2 (20), 117.1 (13),
89.1
(5), 75.1 (5)
233
Formaldoxim-O-benzylether (318) [205]
(10 mmol) Benzyloxyamin (317) und 1
1.23 g
(12 mmol) Formalin (35%
mit 2 ml
zusammen
gelöst
Benzol
wurde
heftig gerührt.
in 5 ml
Wasserphase
dreimal mit
wurde das
abgetrennt und
CH2C12 gewaschen.
eingeengte Rohprodukt
C8H9NO
138.16
Rf.
0.55
IH-NMR (200):
7.45
il
Nach 3h i-f^H
Benzolphase
die
MgS04
Wasser) wurden
in
35%iger Natronlauge
und bei RT
g
die
Nach der
direkt weiter
Trocknung
über
eingesetzt.
EE; KMn04,UV
-
7.25
(m
5H); 7.12 (rf,7
,
=
8,1H); 6.48 (rf, 7=8,
lH);5.15(s,2H)
Methylen-bis-ethylcarbamat (321) [206]
8.9 g (0.1 mol) Urethan, 1.5 g (0.05
mol)
Formalinlösung)
wurden
während
in
5
50
d
35%
g
und 0.2 ml HCl
ml
H20
conc.
gelöst
stehengelassen.
abfiltriert und über
(67%)
(4.5
Formaldehyd
und
Der
ausgeschiedene
Phosphorpentoxid getrocknet.
Feststoff wurde
Es resultierten 6.4 g
weisse Kristalle.
C7Hi4N204
190.19
Rf:
0.26
Smp:
130°C
IH-NMR (200):
5.78
Hexan-EE
(Lit. [206]: 127-130°C)
(s, br, 2 H); 4.49 (t, J
AR); 1.23 (t,J
13C-NMR (50):
(2:1)
=
=
6.6, 2 H); 4.11 (q,J
7.0, 6H)
156.5 (s), 60.6 (t, 2C), 47.6 (0, 14.0
(q, 2C)
=
1.0,
234
IR
(CHC13):
3450 (m),
2980(m), 2860 (m), 1750 (m),1730(s), 1720
(s), 1500 (s), 1470(m), 1390(w), 1330(w), 1300 (w),
1260(s), 1090(w),
MS
In
(El):
gleicher Weise,
(m), 930(w)
1020
190.2
(1, M+), 161.1 (62), 118.1 (6), 117.1 (100),
102.1
(80),
mit
89.1
(18), 62.0 (7), 56.0 (8), 45.0 (8)
teTt.-Butylcarbaminsäureester
Methylen-bis-ter£.-butylcarbamat (322) hergestellt.
aber
nur
Urethan, wurde
statt
Die Ausbeute
betrug
39%.
CnH22N204
190.19
IH-NMR (200):
5.55
(s, br,
2
H);
4.41
(t,
J
=6,2 R); 1.42 (s, 9H)
(Phenacyloxyimino)-malonsäuredinitril (326) [208, 209]
Zu
Mischung
einer
6.6
aus
Malonsäuredinitril
(323)
wurde
langsam
Eisbad
im
Natriumnitrit
entstanden
in
50
ml
gelb-braune,
(0.1
g
und 0.5 ml
6.9
Wasser
g
mol)
Eisessig
(0.1
mol)
getropft.
°
r^N
^
Es
n
XI
NC
'CN
nitrose Gase. Nach 4 h
rühren bei RT wurde das RG mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 17.0 g
(0.1 mol) Silbernitrat in 50 ml Wasser
versetzt.
325, welches als gelbe Kristalle ausfällt,
wird abfiltriert und über
getrocknet (quantitative Rohausbeute).
in 150 ml Benzol
suspendiert
es
ungereinigte
und mit 14.1 g
versetzt. Dazu wurden noch 10
verschwand,
Das
Der
ausgefallene
aus.
Rf
0.25
Hexan-EE
(1:1); KMn04, UV
gelbe
Salz
Nach 1 h bei RT
weisse Feststoff wurde
weisse, kleine Nadeln.
199.16
Das
gewaschen.
Ether/Petrol ether umkristallisiert. Man erhielt 17.9 g
CioH5N302
Silbersalz wurde
Tropfen Pyridin gegeben.
fiel allmählich weisses Silberchlorid
eingeengt.
P2Os
(0.11 mol) Benzoylchlorid
wurde das Silberchlorid abfiltriert und mit Benzol
wurde
Das Oxim-Silbersalz
Das Filtrat
aus
(89%,
2
heissem
Stufen)
235
Smp:
105°C
IH-NMR (200):
8.16
J
13C-NMR (100):
(Lit. [209]:110°C)
(tm, J =8.3,2 H);
(CHC13):
(tm, J
=
7.5,1H); 7.60 (tm,
1.5,2R)
=
(s), 135.8 (rf ), 130.8 (rf),
159.4
114.8 (s), 108.0
IR
7.78
129.4
(rf), 124.6 (s),
(s), 105.1 (s)
3010
(m), 2250 (m), 1990 (w), 1970 (w), 1930 (w),
1910
(w),
1790
(s), 1180 (s),
(s), 1730 (w), 1600 (s), 1450 (m), 1250
1030
(m),
1010
(s),
990
(s),
970
(s), 880
(m),700(s)
2,2-Dicyano-6-methoxy-4-oxo-piperidin-benzoat (333)
3.45 g (0.02 mol) Danishefski-Dien 306 und
3.98
g
(0.02 mol) Malonsäuredinitril 326
wurden in 70 ml Toluol
17
h
unter
Rückfluss
Aufarbeitung
ergaben
3.01
und
gelöst
gekocht. Wässrige
FC
(Hexan-EE / 2:1)
(50%)
g
und während
eines
orangen
Feststoffes.
C15H13N304
299.27
Rf:
0.49 Hexan
Smp:
75-78°C
IH-NMR (500):
8.12
(rfrf,
7=
7.55 (tt, J
3.72
(rfrf,
IH)
-
=
EE
(1:1); VIS (gelb), KMn04
8.4, 1.3, 2 H); 7.70 (ff, 7= 7.5, 1.3, IH);
8.4, 7.5, 2H); 5.07 (rfrf, 7
=
3.9, 3.4, IH);
(s, 3H), 3.36 (rf, 7= 1.6, IH); 3.36 (s, IH); 3.18
7=
15.2,3.4, IH); 2.84 (rfrfrf, 7= 15.1,3.9,1.6,
236
13C-NMR (125):
194.0
(s),
163.0
(s),
134.7
(rf),
130.0
(rf, 2C),
129.1
(rf,
2C), 126.5(.y), 112.7 (s), 112.2 (s), 92.8 (rf), 60.4 (q),
47.3
IR
(0,45.8(0, 31.0 (s)
(m), 2940 (m), 2840 (w), 2220 (w), 1765 (s),
3020
(CHC13):
1745 (s), 1625 (m), 1600 (m), 1580 (w), 1490 (w),
1450
(s), 1420 (m), 1370 (m), 1350 (w), 1340 (w),
1320
(m), 1290 (m), 1250 (s),
1030
(s), 1010 (s), 905 (s), 870 (m), 850 (m), 700 (s),
1180
(m), 1100 (s),
650 (m)
MS
(0.2, M++1), 122.1 (13), 106.1(26), 105.1
(100), 77.0 (61), 58.0 (13), 51.0 (14)
297.2
(El):
2-(Aminocarbonyl)-2-cyano-4,4-diethoxy-6-methoxy-piperidin-benzoat
(335)
100
(0.33
mg
2,2-Dicyano-6-
mmol)
/"""""""Y^
methoxy-4-oxo-piperidin-benzoat (333)
wurden
in
vorgelegt
5
Ethanol-Pyridin (3:1)
ml
und
mmol) NaCNBH3
RT
wurde
gequencht
mit 94 mg
vorsichtig
das
versetzt. Nach
RG
mit
und zwischen
Die
organische
HV
eingeengt.
\^
Meö
(f\NH
12h bei
Wasser
wenig
CH2C12 und wässriger CuS04-Lösung verteilt.
Phase wurde über
Man erhielt 76 mg
Ci9H25N306
391.40
Rf:
0.28 Hexan
Smp:
168
IH-NMR (400):
8.08
-
(1.5
j
0Et
ö
-
(rfrfrf, 7
(59%)
EE
172°C
MgS04 getrocknet
und
am
RV, resp.
eines braunen Feststoffes.
(1:1); UV
(unter Zersetzung)
=
8.4, 3.1, 1.5, 2 H); 7.64 (ttm, 7
=
7.5,
1.5, IH); 7.48 (ra,2H); 7.05 (s,br, IH); 5.75 (s, br,
IH); 4.76 (t, 7= 3.41, IH); 3.61 (s, 3H), 3.54 (q,J
7.0, 2H); 3.53 (q, J
=
=
7.0, 2H); 2.82 (rfrf, 7= 13.9,3.1,
237
IH); 2.46 (rfrfrf,
7=
14.5, 3.2, 3.1, IH); 2.30 (rf, 7
=
13.9, 1H);2.15 (rfrf, 7= 14.5,3.6, IH); 1.27 (t, 7= 7.0,
3H); 1.16(?,7
!3C-NMR (100):
IR
(CHC13):
168.0
(s),
2C),
127.0
60.8
(q),
14.8
(q)
=
164.8
7.0,3H)
(s),
134.5
(rf), 130.0 (rf, 2C), 128.9 (rf,
(s), 115.8 (s), 95.2 (s), 91.7 (rf), 63.7 (s),
56.9
(0, 55.8 (0, 40.9 (0, 36.2 (0, 15.3 (q),
3500
(m), 3380 (m), 3000 (m), 2840 (w), 2240 (w),
1745
(s), 1715 (s), 1570 (m), 1450 (m), 1140 (w),
1340
(w), 1320 (w), 1240 (s), 1180 (w),1150 (m),
1100
(m), 1080 (m), 1050 (s), 1020 (s), 910 (m), 700
(s)
NOE:
eingestrahlt bei 3.61 (C(2)-0Me) -> Differenzsignale
bei 4.76 (H-C(2)), 2.46 (Heq-C(3)), 8.08 (o-PhenylH's) und 7.05 (Amid-NH)
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248
V ANHANG
11 KRISTALLOGRAPHISCHE DATEN
From
a
crystal
measured
radiation
on
of
size
0.30x0.20x0.15
Enraf Nonius
an
CAD-4
(graphite monochromator,
mm
2908
reflexions
were
Diffractometer with CuKct
Â).
A=1.54
The structure
was
solved
by direct method with SIR97 (Altomare). The non-H atoms were refined
anisotropically with SHELXL-97 (Sheldrick, 1997). H-atoms were
calculated at idealyzed positions and included in the structure factor
calculation with fixed isotropic displacement parameters. Drawings of the
molecule were done with PLUTO, ORTEP (Johnson, 1976). Final R
values and experimental data see Table 1.
Table 1.
Crystal
data and structure refinement for 206
Empirical formula
Formula weight
Temperature
Wavelength
Crystal system
Space group
Unit cell dimensions
C17 H21 N 05
319.35
293(2)
K
0.71069 A
Monoclinic
P21/n
a
=
b
=
c
=
10.493(2) A alpha 90 deg.
beta
8.455(5) A
103.57(3) deg.
A
90 deg.
18.410(10)
gamma
=
=
=
Volume
1587.7(13)
Z
4
Density (calculated)
Absorption coefficient
F(000)
Crystal size
1.336
Mg/mA3
0.098 mmA-l
680
0.30
0.20
x
0.15
2.05 to 24.24
deg.
Theta range
Index ranges
Reflections collected
2908
Independent
2562
reflections
AA3
x
0<=h<=12, 0<=k<=9, -21<=1<=20
[R(int)
=
0.0200]
Max / min. transmission
0.9854 and 0.9711
Refinement method
Full-matrix
least-squares
Data / restraints / parameters
Goodness-of-fit on FA2
463
Final R indices
Rl
=
Rl
=
R indices
Largest
[I>3sigma(I)]
(all data)
diff.
peak
mm
and hole
on
FA2
2090 / 0 / 208
0.0473, wR2
0.0601, wR2
=
0.1530
=
0.1619
0.169 and -0.304 e.AA-3
Lebenslauf
Am
24.
Februar
1970 wurde ich als Tochter
Frauenfelder-Bünzli in Wetzikon
in Wetzikon
folgten
geboren.
sechseinhalb
von
Eva und Bruno
Den sechs Jahren Primarschule
Jahre
Gymnasium
an
der
KZO
Wetzikon, welche ich im Herbst 1989 mit der eidgenössischen Matur
(Typus B)
beendete.
Nach
immatrikulierte ich mich
in
Zürich,
wo
Organischer
an
der
deren
der
in
San Francisco
Technischen Hochschule
Abteilung
Analytische
begann
IV mit
Chemie im
Übungen
Zürich, August 1999
Vertiefung
Frühling
in
1995
ich meine Doktorarbeit bei Prof. Dr.
Während dieser Zeit betreute ich zwei
und zahlreiche Studierende der
(XA) in
an
Chemie und Wahlfach
Borschberg.
Zwischenjahr
Eidgenössischen
ich das Studium
abschloss. hn Sommer 1995
H.-J.
einem
Abteilungen
Chemie
Diplomanden
(IV) und Biologie
und Praktika.
Christine Frauenfelder