Hemmstoffe von Faktor XIIIa

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© 2002
Schattauer GmbH
Hemmstoffe von Faktor XIIIa
D. Prasa, J. Stürzebecher
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Zentrum für Vaskuläre Biologie und Medizin Erfurt
(Leiter: Prof. Dr. med. Andreas Habenicht)
Schlüsselwörter
Keywords
Faktor XIIIa, Hemmstoffe, kompetitive Substrate
Factor XIIIa, inhibitors, competitive substrates
Zusammenfassung
Summary
Der Gerinnungsfaktor XIIIa (FXIIIa) stabilisiert die bei
der Blutgerinnung entstehenden Fibringerinnsel und
erhöht deren Widerstandsfähigkeit gegenüber Fibrinolyse.
Darüber hinaus ist FXIIIa an anderen (patho)physiologischen Vorgängen, z. B. Wundheilung und Arteriosklerose, beteiligt. Für die Aufklärung der verschiedenen
FXIIIa-Funktionen einschließlich ihrer pharmakologischen
Beeinflussung könnten selektive Hemmstoffe ein wertvolles Hilfsmittel sein. Diese Arbeit gibt einen Überblick
über zurzeit bekannte Hemmstoffe von FXIIIa.
Analoga der natürlichen FXIIIa-Substrate – dazu
gehören glutaminhaltige Peptide und kleinmolekulare
substituierte Alkylamine – werden als kompetitive
Substrate in das Fibrinnetz eingebaut und verhindern
die Quervernetzung. Natürliche, direkte Hemmstoffe
von Faktor XIIIa wurden aus einer Blutegelspezies
und verschiedenen Mikroorganismen isoliert. Der
wirksamste bekannte Hemmstoff ist das Peptid Tridegin
mit effektiven Konzentrationen im nanomolaren Bereich.
Synthetische, kleinmolekulare Hemmstoffe binden meist
kovalent an die SH-Gruppe von Cys314 im aktiven
Zentrum von FXIIIa. Neben den relativ unspezifischen
SH-Reagenzien wurden Azolderivate bzw. Azoliumsalze
und verwandte Verbindungen als spezifische FXIIIaHemmstoffe beschrieben. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass in Gegenwart eines FXIIIaHemmstoffs die Thrombolyse mit einem Plasminogenaktivator effektiver wird.
Factor XIIIa (FXIIIa) catalyzes the covalent crosslinking
of fibrin polymers and incorporation of proteins into
the fibrin network and thus confers on the thrombus
additional structural stability and relative resistance to
plasmin-mediated degradation. Moreover, FXIIIa is
involved in other physiological and pathophysiological
processes such as wound healing and arteriosclerosis.
Selective FXIIIa inhibitors may be a valuable tool
for evaluation of the various functions of FXIIIa and
their pharmacological control. This paper presents an
overview of the inhibitors of FXIIIa.
Analogues of natural FXIIIa substrates – including
glutamine containing peptides and low molecular weight
substituted alkylamines – are incorporated into the
fibrin network and thus prevent crosslinking of fibrin.
Naturally occurring, direct inhibitors of FXIIIa have been
isolated from a leech species and microorganisms.
With effective concentrations in the nanomolar range
the peptide tridegin is the most potent FXIIIa inhibitor
up to now. The majority of the synthetic, low molecular
weight inhibitors bind covalently to Cys314 at the active
site of FXIIIa. Besides the relatively nonspecific thiol
reagents, azol derivatives, azolium salts and related
substances are described as specific inhibitors of
FXIIIa. They inhibit the activity of FXIIIa at nanomolar
concentrations. Animal experiments have demonstrated
improved thrombolysis by a plasminogen activator in
combination with a FXIIIa inhibitor.
Inhibitors of factor XIIIa
Hämostaseologie 2002; 22: 29–33
D
er Gerinnungsfaktor XIIIa (FXIIIa)
ist als Transglutaminase das einzige
nicht proteolytische Enzym im
plasmatischen Gerinnungssystem. Das im
Plasma zirkulierende inaktive Proenzym
Faktor XIII (FXIII) wird im Verlauf der
Gerinnung durch Thrombin in Gegenwart
von Kalziumionen aktiviert. FXIIIa katalysiert die kovalente Vernetzung der Fibrin-
polymere untereinander und mit anderen
Proteinen (z. B. 2-Antiplasmin, Kollagen,
Fibronektin) durch Bindung zwischen
Glutamin- und Lysinresten. Die Ausbildung dieser Amidbindung – eine so genannte Pseudopeptidbindung – erfolgt
in mehreren Schritten (Abb. 1): Die
-Carboxylamidgruppe des Glutaminrestes
(Aminakzeptor) bindet an die SH-Gruppe
des Cys314 im aktiven Zentrum von FXIIIa.
Das entstehende Thioesterintermediat reagiert dann mit der -Aminogruppe des
Lysinrestes (Amindonor) unter Abspaltung
von Ammoniak und Freisetzung von Faktor XIIIa (36). Durch die Quervernetzung
der Fibrinmonomere und den Einbau von
2-Antiplasmin in das Fibrinnetz wird sowohl die mechanische Festigkeit als auch die
Widerstandsfähigkeit des Fibringerinnsels
gegenüber fibrinolytischem Abbau verstärkt.
Außerhalb des Gerinnungsgeschehens
spielt der aktivierte FXIII auch bei anderen physiologischen Vorgängen eine Rolle.
Er ist bei der Adhäsion von Zellen beteiligt
(45, 47), seine fördernde Wirkung auf die
Wundheilung wird vor allem auf die Vernetzung von Fibrin mit Proteinen der extrazellulären Matrix sowie die Stabilisierung
der endothelialen Barrierefunktion zurückgeführt (4, 31). Auch die Beteiligung von
FXIIIa an der Pathogenese verschiedener
Erkrankungen wird vermutet. Erhöhte
FXIII-Konzentrationen wurden bei Patienten mit myeloproliferativer Erkrankung
(17) bzw. progressiv entzündlicher Erkrankung der Lunge (18) gefunden. Auch bei
der Entstehung der Arteriosklerose werden erhöhte FXIII-Konzentrationen im
Blut mit der vermehrten intravaskulären
Ablagerung von Fibrin in Verbindung gebracht (20, 21, 34).Yamada et al. (49) postulieren die Beteiligung von FXIIIa in der
frühen Phase der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit.
Zur weiteren Aufklärung der (patho)physiologischen Funktionen von FXIIIa
können selektive Hemmstoffe ein wertvolles Hilfsmittel sein. Für derartige Hemmstoffe wird auch die therapeutische Anwendung zur Prophylaxe thromboembolischer
Erkrankungen diskutiert (26). Bereits 1977
wurde die Hemmung von FXIIIa zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose
vorgeschlagen (35).
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Prasa, Stürzebecher
Abb. 1
Reaktionsschema der FXIIIakatalysierten Vernetzung von
Fibrin
Während für Proteasen im Gerinnungssystem (z. B. Thrombin und Faktor Xa)
zahlreiche, z. T. sehr wirksame Hemmstoffe
entwickelt wurden, sind nur wenige spezifische FXIIIa-Hemmstoffe bekannt. Mit der
Aufklärung der vielfältigen Funktionen
von FXIIIa wächst das Interesse an der
Entwicklung neuer wirksamer Hemmstoffe.
Diese Arbeit gibt einen Überblick über
zurzeit bekannte Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors XIIIa.
Kompetitive Substrate
als Hemmstoffe
der Vernetzungsreaktion
Die Substratspezifität der Transglutaminasekatalysierten Vernetzungsreaktion gegenüber Glutamin und Lysin ist unterschiedlich. Während Glutamin essenzielles Substrat ist, kann Lysin durch verschiedene
Substrate mit primärer Aminogruppe er-
setzt werden. Als kompetitives Substrat
reagieren sie wie Lysin mit dem intermediären Komplex aus FXIIIa und Glutamin
und werden in das Fibrinnetz eingebaut.
Damit wird die Quervernetzung der Fibrinmonomere unterbunden.
Bereits in den 60er Jahren entdeckten
Lorand et al., dass bestimmte Amine wie
Glycinethylester und Dansylcadaverin wirksam die Vernetzungsreaktion hemmen
(28, 30). Inzwischen wurden weitere Substrate vom Typ substituierter Alkylamine
beschrieben, z. B. Putrescin, Histamin und
Hydroxylamin (9, 32, 44). Nilsson et al.
konnten für die Hemmung der Vernetzungsreaktion durch Diaminoalkanderivate
Struktur-Wirkungs-Beziehungen ableiten
(32). Generell hemmen kleinmolekulare
primäre Amine die Vernetzungsreaktion sehr
unspezifisch. Eine spezifischere Hemmwirkung wurde mit Verbindungen vom Typ
Aryl-SO2-NH-(CH2)n-NH2 erreicht. Dabei
soll die Bindung des Hemmstoffes in der
Nähe des Cys314 im aktiven Zentrum über
den aromatischen Rest erfolgen. Um die
Abb. 2
Dansylcadaverin – ein kompetitives Substrat von FXIIIa
Hämostaseologie 1/2002
Aminogruppe für die Reaktion mit dem
Thioester-Acylenzym-Intermediat zu positionieren, muss die Alkylseitenkette eine
optimale Länge (5 C-Atome) aufweisen.
Hinsichtlich der Arylkomponente waren
Substanzen mit einem Dansylrest wirksamer als Tosyl- und Naphthylderivate.
Dementsprechend erwies sich Monodansylcadaverin (Abb. 2) als wirksamster Hemmstoff der Serie. Auch in einer Reihe von
Phenylthioharnstoffderivaten von ,-Diaminoalkanen zeigte die entsprechende
Aminopentylverbindung die beste Hemmwirkung (24).
Neben der Entwicklung von Amindonoren als Hemmstoffe der Fibrinvernetzung
wurden auch Aminakzeptoren mit Glutaminresten synthetisiert und deren Hemmwirkung auf die Vernetzungsreaktion
untersucht (29, 33). Als Vorbild für die
Synthese solcher Peptide dienten natürliche FXIIIa-Substrate, z. B. 2-Antiplasmin (19, 46) und Fibronectin (33), aber
auch Aminosäuresequenzen aus Casein
(13, 46). Peptide wie pGlu-Ala-GlnGln-Ile-Val und entsprechende biotinylierte Verbindungen hemmten die n-Polymerbildung in Fibrin in einer Konzentration von 10 mmol/l (29, 33).
Da kompetitive Substrate mit natürlichen Substraten von FXIIIa konkurrieren,
müssen sie, um die Vernetzungsreaktion
effektiv hemmen zu können, in hohen d.h.
millimolaren Konzentrationen eingesetzt
werden. Ihre Anwendung zur Prophylaxe
oder Therapie thromboembolischer Erkrankungen ist deshalb praktisch unmöglich. Einige der beschriebenen Substanzen
werden jedoch als Substrate in so genannten Inkorporationstests zur Bestimmung
der FXIIIa-Aktivität genutzt.
Direkte Hemmstoffe von FXIIIa
Natürliche Hemmstoffe
Bisher wurden wenige natürlich vorkommende Hemmstoffe von FXIIIa gefunden.
Tridegin, der wirksamste aller bisher beschriebenen FXIIIa-Hemmstoffe überhaupt,
wurde aus den Speicheldrüsen des Blutegels Haementeria ghilianii isoliert (10, 41,
42). Das Peptid aus 66 Aminosäuren (Mole-
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Hemmstoffe von Faktor XIIa
kularmasse 7600) hemmt FXIIIa – sowohl
in einem Inkorporationstest als auch einem
NH3-Freisetzungstest – mit nanomolaren
IC50-Werten. Die Lysezeit von Plasmagerinnseln, die in Gegenwart von Tridegin
entstanden sind, ist gegenüber der Lysezeit
von Kontrollgerinnseln deutlich verkürzt.
Der Hemmmechanismus des Tridegins ist
nicht vollständig geklärt. Tridegin wirkt
nicht als kompetitives Substrat, eine unspezifische Blockierung der SH-Gruppen
ist ebenfalls ausgeschlossen.
Einige nichtpeptidische, kleinmolekulare Hemmstoffe von FXIIIa wurden aus
Mikroorganismen isoliert. Bei einem Screening von mehr als 11000 Extrakten mikrobieller Kulturen fanden West et al. in Penicillium roseopurpureum eine als ZG-1400
bezeichnete Substanz, die FXIIIa in mikromolaren Konzentrationen hemmt (48).
ZG-1400 ist das R(-)-Enantiomer von
cis-Resorcylid (Abb. 3). Zwei weitere spezifische Hemmstoffe von FXIIIa, Alutacenonsäure A und B (Abb. 3), wurden aus
Eupenicillium alutaceum isoliert (22). Beide Verbindungen enthalten einen Cyclopropenonring und eine Carboxylgruppe,
die über eine aliphatische Brücke verbunden sind. In einem Inkorporationstest wurden für Alutacenonsäure A und B IC50Werte von 1,9 bzw. 0,61 mol/l für die
Hemmung von FXIIIa bestimmt. Ausgehend von diesen Hemmstoffen wurden
weitere Cyclopropenonderivate synthetisiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen
für die Hemmung von FXIIIa aufgestellt.
Während disubstituierte Cyclopropenonderivate keine Hemmwirkung gegenüber
FXIIIa aufweisen, konnte durch eine Veränderung der terminalen funktionellen
Gruppe eine Verbesserung der Hemmwirkung erreicht werden. Das Phenethylamid
von Alutacenonsäure B hemmt FXIIIa mit
einem IC50 von 26 nmol/l. Kinetische
Analysen weisen auf eine irreversible
Hemmung hin (k2/Ki = 305000 mol-1lmin-1).
Der Ersatz des Cyclopropenonrings durch
einen Epoxyring führt zu vollständigem
Wirkungsverlust.Verbindungen dieses Typs
ließen sich gut in ein aus der Röntgenstruktur von FXIII abgeleitetes Modell des aktiven Zentrums von FXIIIa einpassen. Dabei
wurde gezeigt, dass Wechselwirkungen des
Cyclopropenonringes mit Cys314 möglich
(1)
(2)
Abb. 3
Natürliche FXIIIa-Hemmstoffe: cis-Resorcylid (1),
Alutacenonsäure B (2), Cerulenin (3)
sind, während der terminale Phenylring in
der hydrophoben Region binden kann (16).
Ikura et al. isolierten aus dem Bakterium Streptomyces lavendulae eine Substanz mit einer Molekularmasse zwischen
10000 und 100000, die neben verschiedenen anderen Transglutaminasen auch
FXIIIa in mikromolarer Konzentration
hemmt (15). Es handelt sich offenbar um
einen kompetitiven Hemmstoff, der das
natürliche Glutaminsubstrat verdrängt.
Schwächer wirksam ist Cerulenin (Abb. 3),
eine durch ihre antibiotische Wirkung bekannte Substanz aus Cephalosporium caerulens. Das Oxiranderivat mit einer aliphatischen Seitenkette hemmt die Vernetzung
von Fibrin in Konzentrationen >10 mol/l
(46). Millimolare Konzentrationen werden benötigt, um mit Cefuroxim, einem
halbsynthetischen Cephalosporin, die
Fibrinvernetzung zu hemmen (9). Dieses Antibiotikum hemmt kompetitiv
die Bildung des Mercaptoaminintermediates.
(3)
Synthetische Hemmstoffe
Da FXIIIa im aktiven Zentrum einen
Cysteinrest (Cys314) besitzt, wird seine
Aktivität durch SH-Reagenzien (z. B.
Quecksilberverbindungen, Disulfide) irreversibel gehemmt. Hohe Reaktivität zeigen
-Halogenacetylverbindungen, z. B. Chlor-,
Brom- und Iodacetamid (38), die allerdings
sehr unspezifisch mit FXIIIa reagieren.
So werden u. a. auch Cysteinproteasen
gehemmt. Relativ hohe Konzentrationen
sind notwendig, um eine ausreichende Hemmung von FXIIIa zu erzielen.
Anfang der 80er Jahre wurde versucht,
die chemische Reaktivität der SH-Reagenzien mit der Selektivität kompetitiver Substrate zu kombinieren (38). Dazu wurde
eine Halogenmethylcarbonylgruppe über
einen Spacer mit einem Arylsulfonylrest
verknüpft (Abb. 4).Analog den Diaminoalkanderivaten (32) bindet der Arylrest im
aktiven Zentrum von FXIIIa und bringt die
reaktive Halogenmethylcarbonylgruppe in
(1)
Abb. 4
Halogenmethylcarbonylverbindungen (1) mit Beispiel 1-Chlor-7-tosylamidoheptan-2-on (2)
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Nähe des Cys314, mit dem eine kovalente
Bindung geknüpft wird. Neben der Kettenlänge des Spacers von 5 Atomen zwischen
Arylsulfonyl- und Halogenmethylcarbonylgruppe erwies sich Brom als Substituent als
optimal. In einem modifizierten Clot-Solubility-Test zeigte 1-Chlor-7-tosylamidoheptan-2-on (Abb. 4) die beste Hemmwirkung,
eine Mindestkonzentration von 0,15 mol/l
war erforderlich. Die Halogenmethylketone
waren die ersten relativ spezifischen, irreversibel wirkenden FXIIIa-Hemmstoffe.
Anfang der 90er Jahre wurden die Anstrengungen verstärkt, spezifische Hemmstoffe für Transglutaminasen – einschließlich FXIIIa – zu entwickeln. Die von Chen
synthetisierten Isothiocyanatderivate bilden
mit der Thiolgruppe des Cys314 ein Dithiocarbamat aus, wodurch die Aktivität von
FXIIIa blockiert wird (6). Die Hemmwirkung von Isothiocyanatacetamid auf die
Aktivität verschiedener Transglutaminasen
wurde untersucht, Angaben zu wirksamen
Konzentrationen und zur Selektivität fehlen allerdings.
Eine größere Serie potenzieller Transglutaminasehemmer – besonders FXIIIaInhibitoren – ließ die Firma Merck Sharp &
Dohme (USA) patentieren (3, 39, 40). Es
handelt sich um Azolderivate und Azoliumsalze, also N-heterozyklische Verbindungen mit zwei bis vier Stickstoffatomen.
Sie hemmen den Einbau von 14C-Putrescin
in Casein, ihre IC50-Werte liegen <20 mol/l.
Quartäre Azoliumsalze waren wirksamer
als Azolderivate. Das 1,3,4,5-Tetramethyl2-[(2-oxopropyl)thio]imidazoliumchlorid
(L-682777, Abb. 5) hemmt FXIIIa irreversibel (kobs 6,3 104 mol-1l s-1). Genaue
Informationen zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Azolderivate werden nicht gegeben. Das Azolderivaten strukturell verwandte 2-(1-Acetonylthio)-5-methyl-thiazolo[2,3b]1,3,4-thiadiazoliumperchlorat
(L-722151, Abb. 5), ist ebenfalls ein wirksamer Hemmstoff von FXIIIa (kobs 2 104
mol-1l s-1) (12). Bei Konzentrationen
>1 mol/l kann FXIIIa in einem Clot-Solubility-Test gehemmt werden (46). Wird die
Alkylketonseitenkette durch einen Propylrest ersetzt, geht die Hemmwirkung völlig
verloren, d. h., die Carbonylfunktion ist für
die Wirksamkeit der Verbindungen essenziell. Durch Strukturanalysen mit 1,3-Dimethyl-2-[(oxopropyl)thio]imidazoliumiodid wurde gezeigt, dass Cys314 im aktiven Zentrum von FXIIIa unter Freisetzung
des verbleibenden Thions alkyliert wird
(11). Die Hemmung von FXIIIa durch
Azol- bzw. Azoliumverbindungen ist spezifisch. Bei Hemmstoffkonzentrationen von
maximal 1 mmol/l wird die Aktivität anderer SH-Enzyme nicht beeinflusst (11, 12).
Imidazolderivate bzw. Imidazoliumsalze
wurden zusätzlich mit einem Peptid aus
2-10 Aminosäureresten verknüpft (7, 8).
Für diese Verbindungen sind ebenfalls
IC50-Werte <20 mol/l angegeben.
Eine Sonderstellung unter den Hemmstoffen von FXIIIa nehmen die so genann-
(1)
(2)
(3)
Hämostaseologie 1/2002
Abb. 5
Synthetische FXIIIa-Hemmstoffe
1,3,4,5-Tetramethyl-2-[(2oxopropyl)thio]imidazoliumchlorid (1),
2-(1-Acetonylthio)-5-methylthiazolo-[2,3]-1,3,4thiadiazoliumperchlorat
(2),
1,3-Dimethyl-2-[(2-oxopropyl)thio]imidazoliumiodid (3)
ten Greenberg-Peptide ein. Achyuthan et
al. haben Peptide von verschiedenen Regionen des FXIIIa synthetisiert (1). Die
Peptide Asn72-Asp97 (Peptid-4) und
Asp190-Phe230 (Peptid-7) hemmen die
Vernetzung von Fibrin bzw. den Einbau
von 5’-(Biotinamido)pentylamin in N,N’Dimethylcasein oder Fibronectin mit IC50Werten zwischen 5 und 50 mol/l. Die
Wirkungsweise dieser Hemmstoffe wird
konträr diskutiert: Die Peptide sollen die
Substraterkennungsstelle im FXIIIa repräsentieren und an glutaminhaltige Substrate
binden. Die effektive Substratkonzentration wird somit herabgesetzt (1). Eine alternative Erklärung ist die Bindung dieser
Peptide an die Sandwich- oder Core-Domäne von Faktor XIIIa und eine damit verbundene Destabilisierung, die zur Hemmung
der enzymatischen Aktivität führt (23).
Anwendungsmöglichkeiten
für FXIIIa-Hemmstoffe
Das Hauptinteresse bei der Entwicklung von FXIIIa-Hemmstoffen liegt in
ihrer möglichen Anwendung zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen.
Lorand et al. zeigten bereits in den 60er
Jahren, dass durch eine teilweise Hemmung
der Vernetzungsreaktion ein mechanisch
instabiles Fibringerinnsel entsteht, das relativ leicht durch Plasmin hydrolysiert wird
(5, 14). In-vitro-Versuche mit verschiedenen FXIIIa-Hemmstoffen bestätigen diese
ersten Ergebnisse (2, 27, 42, 48). So beschleunigt L-722151 in einer Konzentration
von 20 mol/l die tPA-induzierte Lyse von
Plasma- und Vollblutgerinnseln um das
2- bis 10-fache (12). Auch in arteriellen
Thrombosemodellen fördert die Gabe von
L-722151 in Kombination mit tPA die
Thrombolyse im Vergleich zu Kontrolltieren, die nur mit tPA behandelt wurden
(26, 43). Diese Ergebnisse lassen vermuten,
dass wirksame FXIIIa-Hemmstoffe in vivo
auch die endogene Fibrinolyse erleichtern.
Tierexperimentelle Untersuchungen bestätigen dies. In einem Lungenemboliemodell konnte durch die Gabe eines Antikörpers, der die FXIIIa-Aktivität hemmt,
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Hemmstoffe von Faktor XIIa
die Effektivität des endogenen Fibrinolysesystems um das 3-fache gesteigert werden
(37). Nach Auslösen einer Sepsis in Kaninchen mit einem experimentell induzierten
FXIII-Mangel kann das körpereigene
Fibrinolysesystem die massive Ausbildung
von Gerinnseln und damit Organschäden infolge Verbrauchskoagulopathie unterbinden
(25). Ob allerdings FXIIIa-Hemmstoffe
auch in vivo die Manifestation eines Thrombus effektiv verhindern, kann erst mit der
Entwicklung wirksamer, wirklich selektiver
FXIIIa-Hemmstoffe geprüft werden.
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Korrespondenzadresse:
Dr. Dagmar Prasa
Klinikum der FSU Jena
Zentrum für Vaskuläre Biologie und Medizin
Nordhäuser Straße 78
99089 Erfurt
Tel., Fax: 0361/7411471
E-Mail: [email protected]
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Hämostaseologie 1/2002