TWINCORE - Experimentelle Infektionsforschung
Werbung
TWINCORE TWINCORE - Experimentelle Infektionsforschung Leiter: Prof. Dr. Ulrich Kalinke Tel.: 0511/220027-100 • E-Mail: [email protected] • www.twincore.de Keywords: Typ I Interferon, anti-virale Immunantwort, Mausmodelle, primäre humane Immunzellen, Biomarker, therapeutische monoklonale Antikörper, Impfstoffe, Adjuvanzien, Formulierungen Forschungsprofil Nach einer Virusinfektion wird in der Regel innerhalb von Stunden die angeborene Immunität induziert, die für die ersten Tage das Überleben des Wirts sichert. Erst nach mehreren Tagen ist das adaptive Immunsystem so weit aktiviert, dass es in der Lage ist, Pathogene zu eliminieren oder zumindest deren Vermehrung zu kontrollieren. Wir untersuchen die Pathogenese von viralen Infektionserkrankungen mit einem Schwerpunkt auf Hepatitis-Viren, Herpes-Viren und Influenza-Viren. Wir suchen Biomarker, die für Infektionserkrankungen relevant sind, und wir untersuchen neue Strategien zur Prävention und Behandlung von Infektionserkrankungen. Virale Pathogenese Bei viralen Infektionen spielen insbesondere frühe Typ-I-Interferon-Antworten eine kritische Rolle. In früheren Projekten haben wir gefunden, dass nach einer Infektion mit dem Vesikulären Stomatitis Virus (VSV) eine kleine Anzahl hoch spezialisierter Zellen, die auch als plasmazytoide Dendritische Zellen (pDC) bezeichnet werden, über das Binden von Pathogen-Erkennungsrezeptoren (PRR) aktiviert werden, um große Mengen an schützendem Typ-I-Interferon zu produzieren. Interessanterweise haben alle genauer untersuchten Viren Gegenmaßnahmen zur Hemmung der Induktion oder der Funktion von Typ-I-Interferon entwickelt. Ein Schwerpunkt unserer Arbeit besteht darin herauszufinden, wie unterschiedliche Viren Typ-I-Interferon-Antworten induzieren und welche Strategien sie entwickelt haben, Typ-I-Interferon-Antworten zu unterwandern. Die lokalen Verhältnisse von Typ-I-Interferon-Antworten beeinflussen entscheidend den Krankheitsverlauf. Wir untersuchen, in welchen Organen Typ-I-Interferon-Antworten induziert werden und welche Zelltypen vom Typ-I-Interferon aktiviert werden, damit Schutz vermittelt wird. Dabei spielt die Untersuchung von Mechanismen, die die Ausbreitung von viralen Erregern im zentralen Nervensystem hemmen, eine wichtige Rolle. Wir untersuchen, welchen Einfluss frühe Typ-I-Interferon-Antworten auf die Induktion adaptiver Immunantworten haben. Neben innovativen Mausmodellen mit einer konditionellen Typ-I-Interferon-Rezeptor-Deletion oder einem rekonstituierbaren IFN-γ Gen kommen Mäuse zum Einsatz, bei denen gleich mehrere PRR-Plattformen deletiert sind. Weiterhin werden Experimente mit primären humanen Immunzellen durchgeführt. Biomarker für Infektionskrankheiten Zum Jahresbeginn 2013 wurde PD Dr. med. Frank Pessler vom HZI an das Institut für Experimentelle Infektionsforschung entsandt, um die Arbeitsgruppe „Biomarker für Infektionskrankheiten“ aufzubauen. Biomarker sind Moleküle oder andere Messgrößen, die dazu beitragen sollen, (i) eine präzise Diagnose zu stellen (diagnostische Biomarker), (ii) die Krankheitsschwere zu bestimmen, (iii) den Krankheitsverlauf oder ein Therapieansprechen vorherzusagen (prognostische Biomarker), (iv) oder aber auch die Krankheitsentstehung besser zu verstehen (funktionelle Biomarker). Die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut, die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das C-reaktive Protein werden in der medizinischen Praxis häufig als diagnostische Biomarker zur Unterscheidung von viralen und bakteriellen Infektionen und als prognostische Biomarker zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs untersucht. Objektive biostatistische Maßstäbe für die Genauigkeit von diagnostischen Tests, wie z.B. die „Receiver Operating Characteristic“-(ROC) Kurven-Analyse, haben jedoch gezeigt, dass diese Marker in vielen Fällen ungenau sind. Daher suchen wir nach neuen, präziseren Biomarkern Forschungsbericht 2016 631 TWINCORE für Infektions- und Entzündungsprozesse. Hierzu nutzen wir die in der jüngeren Vergangenheit entwickelten (1) analytischen Hochdurchsatzverfahren wie Tiefensequenzierung, Metabolomik und Proteomik für explorative Bestimmungen, (2) gezielte Messungen von einzelnen Hypothese-basierten Faktoren und (3) experimentelle Ansätze an der Laborbank. Unsere Schwerpunkte liegen zurzeit auf der Biomarkerforschung im Bereich der akuten Atemwegsinfektionen, der Infektionen des Zentralnervensystems (Kooperation K.-W. Sühs, M. Stangel, Klinik für Neurologie der MHH), sowie auf der Erforschung von Zusammenhängen zwischen Infektionen und Stoffwechselstörungen. Für den Zugang zu Bioproben von klinisch gut charakterisierten Patienten (und Kontrollen) bauen wir ein europaweites Netz von Kooperationspartnern auf, welches im Jahre 2016 weiterhin durch unsere Beteiligung an dem EU FP7-geförderten Projekt „Combatting Antibacterial Resistance in Europe (COMBACTE)“ begünstigt wurde. Deutschlandweite Kooperationen bestehen über das Programm „Individualisierte Medizin (iMed)“ der Helmholtz-Gemeinschaft. Neue Strategien zur Prävention und Behandlung von Infektionserkrankungen In den letzten Jahren sind im Bereich der biologischen Arzneimittel dramatische Durchbrüche gelungen. Viele verschiedene monoklonale Antikörper werden in der Therapie unterschiedlichster Erkrankungen eingesetzt, und derzeit befinden sich dutzende neuer Reagenzien in der Entwicklung. Wir untersuchen, wie die konstanten Antikörperanteile über Fc-Rezeptoren mit anderen Zellen interagieren und welchen Einfluss derartige Interaktionen auf die Funktion von therapeutischen Antikörpern haben. Im Fokus stehen derzeit monoklonale Antikörper, die gegen Oberflächenantigene von T-Zellen gerichtet sind. Für diese Untersuchungen entwickeln wir neue Testsysteme, die auf vorbehandelten Immunzellen des menschlichen Bluts oder auf Immunzellen aus sekundären lyMphatischen Organen, wie zum Beispiel Tonsillen, basieren. Eine weitere wichtige Gruppe von biologischen Arzneimitteln sind Impfstoffe. Insbesondere durch die Entwicklung neuer Adjuvanzien zeichnen sich vielversprechende Optionen ab. Wir untersuchen die Eigenschaften von RNA-basierten Adjuvanzien. Einen weiteren Fokus stellen neuen Formulierungen dar. Wir untersuchen Verkapselungsmethoden, die eine selektive Beladung von humanen Antigen-präsentierenden Zellen mit bioaktiven Substanzen erlauben. Um die Ergebnisse aus den oben beschriebenen Ansätzen noch besser bei der Beantragung und Durchführung klinischer Prüfungen anzuwenden, werden gemeinsam mit dem „National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC)“ in London Untersuchungen im Bereich der regulatorischen Forschung durchgeführt. Ausgewähltes Forschungsprojekt Zelluläre Sensorik zur immunologischen Erkennung des humanen Zytomegalievirus Infektionen mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV) verlaufen meist symptomlos und resultieren in viraler Latenz. Das heißt, das Virus wird nach der Infektion nicht eliminiert, sondern persistiert lebenslang im Körper. Nach Reaktivierung des Virus z.B. durch Immunsuppression kann das Virus schwere lebensbedrohliche Infektionen verursachen. Insbesondere bei Transplantationen kommt es immer wieder zu solchen Erkrankungen. Trotzdem war es zu Beginn dieser Studie wenig verstanden, wie das DNA-kodierte HCMV von Zellen des angeborenen Immunsystems erkannt wird. Neuere Studien zeigten, dass bei verschiedenen viralen und bakteriellen Infektionen zyklische GMP/AMP-Synthase (cGAS) DNA im Zytosol bindet. Das regt sie zur Bildung des zyklischen di-Nukleotids cGAMP an, welches den Stimulator von Interferon Genen (STING) aktiviert. Um die Hypothese zu untersuchen, das bei der HCMV-Erkennung durch humane myeloide Zellen die cGAS/STING-Achse eine Rolle spielt, isolierten wir plasmazytoide Dendritische Zellen und Monozyten direkt aus dem Blut gesunder Spender. Aus den Monozyten differenzierten wir in Gegenwart der Zytokine GM-CSF und IL-4 Dendritische Zellen (moDC), in Gegenwart von GM-CSF Makrophagen mit inflammatorischen Eigenschaften (GM-CSF MQ) und in Gegenwart von M-CSF Makrophagen mit anti-inflammatorischen Eigenschaften (M-CSF MQ). Interessanterweise zeigten pDC eine hohe cGAS-Expression, die durch IFN-alpha-Behandlung oder HCMV-Infektion noch weiter gesteigert wurde. Dagegen zeigten von Monozyten abgeleitete Zellen nur eine geringe cGAS-Expression, die ebenfalls durch IFN-alpha-Behandlung oder HCMV-Infektion induziert wurde. pDC exprimierten hohe STING-Level, 632 Forschungsbericht 2016 TWINCORE moDC sehr geringe, GM-CSF MQ sehr hohe und M-CSF MQ mittlere, die nicht durch IFN-alpha-Behandlung oder HCMV-Infektion deutlich verändert wurden. Nach HCMV-Stimulation zeigten pDC eine sehr hohe IFN-alpha-Produktion, während moDC und GM-CSF Makrophagen nur wenig und M-CSF MQ mittlere Mengen an IFN-alpha produzierten (Abb. 1). Zur Klärung der Frage, ob cGAS und STING bei der Erkennung von HCMV eine Rolle spielen, untersuchten wir mit HCMV stimulierte Zellen auf ihren Gehalt an cGAMP. Tatsächlich konnten wir in stimulierten pDC kein cGAMP detektieren, während sich in G-CSF MQ besonders viel cGAMP fand. Um den Beleg zu führen, dass das virale DNA-Genom auch tatsächlich cGAS zur cGAMP-Bildung anregen kann, untersuchten wir ein zellfreies in vitro System in dem wir rekombinantes cGAS einsetzten. Tatsächlich fand sich nach Zugabe von ATP/GTP und einer Kontroll-DNA zu rekombinantem cGAS, cGAMP im Überstand. Diese Experimente zeigten, dass das System funktioniert! Wurde nun statt der Kontroll-DNA HCMV in den Ansatz gegeben, wurde etwas cGAMP gebildet. Durch Zugabe von auf 95°C erhitztem Virus konnte die Menge an gebildetem cGMAP deutlich erhöht werden. Schließlich isolierten wir DNA aus Viruspräparationen und gaben diese in den Testansatz. Tatsächlich fand sich eine konzentrationsabhängige cGAMP-Bildung. Diese Experimente belegten, dass das virale DNA-Genom von HCMV tatsächlich cGAS zur cGAMP-Bildung anregen kann. In einem nächsten Schritt untersuchten wir die Makrophagenzelllinie THP-1 bei der mittels CRISPR/Cas9 entweder cGAS, STING oder IFI16 deletiert wurde. Bei IFI16 handelt es sich um ein Molekül, das erst kürzlich als ein möglicher Kandidat zur HCMV-Erkennung beschrieben wurde. Unsere Experimente zeigten eindeutig, dass in THP-1-Zellen durch Deletion von cGAS oder STING die HCMV vermittelte Induktion von Interferonantworten inhibiert wurde, während die IFI16-Deletion keinen Effekt hatte. Diese Experimente belegten, dass in Makrophagen die cGAS/STING-Achse tatsächlich eine kritische Bedeutung für die Interferoninduktion hat. Im nächsten Schritt verminderten wir die cGAS-Expression in mDC, GM-CSF MQ und G-CSF MQ mittels eines siRNA-Ansatzes und tatsächlich wurde wieder die HCMV induzierte Interferonantwort massiv reduziert. Schließlich fanden wir, dass unter den von Monozyten abgelegten myeloiden Zellen die M-CSF MQ am meisten infiziert wurden, während pDC praktisch resistent für eine HCMV-Infektion waren. Dieser Befund bestätigte nochmals, dass in HCMV infizierten M-CSF MQ die Viruserkennung über die cGAS/STING-Achse vermittelt wird. Wie kann nun aber die massive Interferoninduktion in pDC erklärt werden? pDC zeigten doch die höchste cGAS- und eine hohe STING-Expression! Da wir in diesen Zellen nach HCMV-Stimulation kein cGAMP detektierten, kann die cGAS/STING-Achse als Mechanismus ausgeschlossen werden. Stattdessen konnte durch einen TLR9-Inhibitor die Interferon-Produktion reduziert werden. Abb. 1: HCMV induziert in humanen Zellen der angeborenen Immunität Interferonantworten auf unterschiedlichen Signalwegen. Obwohl pDC hohe Mengen an cGAS und STING exprimieren, erkennen diese HCMV über TLR9. Dagegen erkennen moDC und Makrophagen HCMV über die cGAS/STING Achse. Dafür ist es eine Voraussetzung, dass diese Zellen mit HCMV infiziert werden. Forschungsbericht 2016 633 TWINCORE Obwohl pDC also hohe cGAS- und STING-Level exprimieren und auch über die Gabe von synthetischem cGAMP zur Interferon-Produktion angeregt werden können, was darauf hindeutet, dass die cGAS/STING-Achse in pDC ab dem Molekül STING sehr wohl funktionstüchtig ist, erkennen pDC HCMV über TLR9 (Abb. 1). Die hier beschriebenen Ergebnisse konnten wir im letzten Jahr publizieren (Paijo et al., 2016). Es bleiben verschiedene Fragen offen: Warum exprimieren pDC eine funktionelle cGAS/STING-Achse, nutzen diese aber nicht zur Erkennung von HCMV? Gibt es in der menschlichen Population Varianten von cGAS, die unterschiedliche Funktionen zeigen? Sind solche Varianten mit einer erhöhten Sensitivität für schwere HCMV-Infektionen assoziiert? Wieso werden M-CSF MQ und andere myeloide Zelltypen nicht zu 100% infiziert? Wie wird die Balance zwischen anti-viralen und pro-viralen Effekten bei HCMV induzierten Interferonantworten hergestellt? Diese und weitere Fragen werden wir in Nachfolgeprojekten angehen. Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Messerle, Martin (Prof. Dr.), Institut für Virologie/ MHH; Kaever, Volkhart (Prof. Dr.), Research Core Unit Metabolomics/MHH; Hornung, Veit (Prof. Dr.), Genzentrum und Abteilung für Biochemie/Ludwig-Maximilians-Universität München, München; Witte, Gregor (Dr.), Genzentrum und Abteilung für Biochemie/Ludwig-Maximilians-Universität München, München; Förderung: Helmholtz Gemeinschaft, Viral Strategies of Immune Evasion (VISTRIE) Weitere Forschungsprojekte (mit Stichtag 01.12.2016) Spatiotemporal and cellular requirements for the regulation of T cell responses by type I interferon (SFB854) Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Schüler, Thomas (Prof. Dr.), Institut für Molekulare und Klinische Immunologie/ Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg; Förderung: DFG Individualisierte Behandlung von Patienten mit chronisch inflammatorischer Arthritis zur Steigerung von Impfantworten Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.), Frenz, Theresa (Dr.), Grabski, Elena (Dr.); Ahrenstorf, Gerrit (Dr.) und Witte, Torsten (Prof. Dr.), Klinik für Immunologie und Rheumatologie/MHH; Förderung: Junge Akademie MHH Assessment of autoimmune versus viral myocarditis by non-invasive optical and MR imaging Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.), Koestner, Wolfgang (Dr. med., PhD) und Wacker, Frank (Prof. Dr.), Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie/MHH; Kooperationspartner: van Kuppeveld, Frank (Prof., Dr.) und Langereis, Martijn (Dr.), Department of Infectious Diseases and Immunology - Virology/Universiteit Utrecht; Förderung: Junge Akademie MHH Viral Strategies of Immune Evasion (VISTRIE): CMV-induced type I IFN responses and their impact on host survival Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Messerle, Martin (Prof. Dr.), Institut für Virologie/ MHH; Cicin-Sain, Luka (Prof. Dr.), HZI; Förderung: Helmholtz-Gemeinschaft Helmholtz-Alberta Initiative in Infectious Disease Research (HAI-IDR): Hepatitis C virus triggered innate Immunity Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Pietschmann, Thomas (Prof. Dr.), Institut für Experimentelle Virologie/TWINCORE; Förderung: Helmholtz-Gemeinschaft Niedersachsen-Research Network on Neuroinfectiology (N-RENNT) Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Sodeik, Beate (Prof. Dr.), Institut für Virologie/MHH; Stangel, Martin (Prof. Dr.), Klinik für Neuroimmunologie und Neurochemie/MHH; Förderung: Land Niedersachsen 634 Forschungsbericht 2016 TWINCORE Niedersachsen-Research Network on Neuroinfectiology (N-RENNT II) Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Sodeik, Beate (Prof. Dr.), Institut für Virologie/MHH; Stangel, Martin (Prof. Dr.), Klinik für Neuroimmunologie und Neurochemie/MHH; Förderung: Land Niedersachsen Bedeutung der Fc-vermittelten Vernetzung von monoklonalen Antikörpern für deren therapeutische Funktion Projektleitung: Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.); Förderung: Wirtschaft Identifizierung neuer Biomarker für akute bakterielle Infektionen. Combatting Antibacterial Resistance in Europe (COMBACTE), WP5E „Diagnostics and Biomarkers” Projektleitung: Pessler, Frank (PD Dr.); Kooperationspartner: Illig, Thomas (Prof. Dr.), Hannover Unified Bioban/MHH, Abel, Laurent (Prof. Dr.), INSERM/Universite Descartes, Paris; Vila, Jordi (Prof. Dr.) Universitat de Barcelona; Sievers, Jörg (Dr.), Glaxo-Smith-Kline, London; Schreiber, Jens (Prof. Dr.), Otto-von Guericke Universität Magdeburg; Förderung: EU Identifizierung von neuen Biomarkern für frühe Diagnose und Risikostratifizierung bei Atemwegsinfektionen. Helmholtz Gemeinschaft Cross Programme Activity „Individualized Medicine“ (iMed) Projektleitung: Pessler, Frank (PD Dr.); Förderung: Helmholtz-Gemeinschaft MicroRNAs als Biomarker im Liquor cerebrospinalis Projektleitung: Pessler, Frank (PD Dr.); Kooperationspartner: Stangel, Martin (Prof. Dr.) und Sühs, Kurt-Wolfram (Dr.), Klinik für Neuroimmunologie und Neurochemie/MHH; Förderung: Junge Akademie MHH Rolle von Infektionen bei chronischen Stoffwechselstörungen. Helmholtz-Gemeinschaft Portfolio Topic „Metabolism and Chronic Diseases“ Projektleitung: Pessler, Frank (PD Dr.); Kooperationspartner: Waterboer, Tim (Dr.), Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg; Guzman, Carlos (Prof. Dr.), Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig; Hiller, Karsten (Dr.) und Balling, Rudi (Prof. Dr.), Luxembourg Centre for Systems Biomedicine; Michelucci, Alessandro (Dr.), Luxembourg Institute of Health; Förderung: Helmholtz-Gemeinschaft Entwicklung von molekulardiagnostischen Multiplex-Assays für den ereignisnahen Nachweis von Atemwegsinfektionserregern. German-Egyptian Research Funds (GERF) Projektleitung: Bahgat-Riad, Mahmoud (Dr.) und Pessler, Frank (PD Dr.); Förderung: BMBF Pathogen- und Wirtsbiomarker für Leptospira interrogans Infektion Projektleitung: Pessler, Frank (PD Dr.), Siti Ramli, MBBS; Förderung: Ministry of Health of Malaysia Originalpublikationen Abou-El-Enein M, Schneider CK. Deciphering the EU clinical trials regulation. Nat Biotechnol 2016;34(3):231-233 Akmatov MK, Stumme M, Pessler F. Real-life practice of methotrexate toxicity monitoring in juvenile idiopathic arthritis in Germany, Switzerland and Austria: results of a cross-sectional assessment conducted in 2012. Clin Exp Rheumatol 2016;34(3):548-553 Andzinski L, Spanier J, Kasnitz N, Kröger A, Jin L, Brinkmann MM, Kalinke U, Weiss S, Jablonska J, Lienenklaus S. Growing tumors induce a local STING dependent Type I IFN response in dendritic cells. Int J Cancer 2016;139(6):1350-1357 Forschungsbericht 2016 Blank T, Detje CN, Spiess A, Hagemeyer N, Brendecke SM, Wolfart J, Staszewski O, Zöller T, Papageorgiou I, Schneider J, Paricio-Montesinos R, Eisel UL, Manahan-Vaughan D, Jansen S, Lienenklaus S, Lu B, Imai Y, Müller M, Goelz SE, Baker DP, Schwaninger M, Kann O, Heikenwalder M, Kalinke U, Prinz M. Brain Endothelial- and Epithelial-Specific Interferon Receptor Chain 1 Drives VirusInduced Sickness Behavior and Cognitive Impairment. Immunity 2016;44(4):901-912 Castiglia V, Piersigilli A, Ebner F, Janos M, Goldmann O, Damböck U, Kröger A, Weiss S, Knapp S, Jamieson AM, Kirschning C, Kalinke U, Strobl B, Müller M, Stoiber D, Lienenklaus S, Kovarik P. Type I Interferon Signaling Prevents IL-1beta-Driven Lethal Systemic 635 TWINCORE Hyperinflammation during Invasive Bacterial Infection of Soft Tissue. Cell Host Microbe 2016;19(3):375-387 De Beuckelaer A, Pollard C, Van Lint S, Roose K, Van Hoecke L, Naessens T, Udhayakumar VK, Smet M, Sanders N, Lienenklaus S, Saelens X, Weiss S, Vanham G, Grooten J, De Koker S (2016) Type I Interferons Interfere with the Capacity of mRNA Lipoplex Vaccines to Elicit Cytolytic T Cell Responses. Mol Ther 24(11): 2012-2020. de Araujo LS, Vaas LA, Ribeiro-Alves M, Geffers R, Mello FC, de Almeida AS, Moreira AD, Kritski AL, Lapa E Silva JR, Moraes MO, Pessler F, Saad MH. Transcriptomic Biomarkers for Tuberculosis: Evaluation of DOCK9. EPHA4, and NPC2 mRNA Expression in Peripheral Blood. Front Microbiol 2016;7:1586 Elsaman AM, Muhammad EM, Pessler F. Sonographic Findings in Gouty Arthritis: Diagnostic Value and Association with Disease Duration. Ultrasound Med Biol 2016;42(6):1330-1336 Frenz T, Grabski E, Buschjäger D, Vaas LA, Burgdorf N, Schmidt RE, Witte T, Kalinke U. CD4(+) T cells in patients with chronic inflammatory rheumatic disorders show distinct levels of exhaustion. J Allergy Clin Immunol 2016;138(2):586-589.e10 Grine L, Steeland S, Van Ryckeghem S, Ballegeer M, Lienenklaus S, Weiss S, Sanders NN, Vandenbroucke RE, Libert C. Topical imiquimod yields systemic effects due to unintended oral uptake. Sci Rep 2016;6:20134 Hendel N, Akmatov MK, Hamel J, Vogelberg C, Pessler F. Exhaled breath analysis in childhood rheumatic disorders-a longitudinal study. J Breath Res 2016;10(2):021001 Kochs G, Anzaghe M, Kronhart S, Wagner V, Gogesch P, Scheu S, Lienenklaus S, Waibler Z. In Vivo Conditions Enable IFNARIndependent Type I Interferon Production by Peritoneal CD11b+ Cells upon Thogoto Virus Infection. J Virol 2016;90(20):9330-9337 Lambricht L, Vanvarenberg K, De Beuckelaer A, Van Hoecke L, Grooten J, Ucakar B, Lipnik P, Sanders NN, Lienenklaus S, Preat V, Vandermeulen G (2016) Coadministration of a Plasmid Encoding HIV-1 Gag Enhances the Efficacy of Cancer DNA Vaccines. Mol Ther 24(9): 1686-1696. (IF 6,938) Lückoff A, Caramoy A, Scholz R, Prinz M, Kalinke U, Langmann T. Interferon-beta signaling in retinal mononuclear phagocytes attenuates pathological neovascularization. EMBO Mol Med 2016;8(6):670-678 Maier BB, Hladik A, Lakovits K, Korosec A, Martins R, Kral JB, Mesteri I, Strobl B, Müller M, Kalinke U, Merad M, Knapp S. Type I interferon promotes alveolar epithelial type II cell survival during pulmonary Streptococcus pneumoniae infection and sterile lung injury in mice. Eur J Immunol 2016;46(9):2175-2186 Nuhn L, Vanparijs N, De Beuckelaer A, Lybaert L, Verstraete G, Deswarte K, Lienenklaus S, Shukla NM, Salyer AC, Lambrecht BN, Grooten J, David SA, De Koker S, De Geest BG (2016) pH-degradable imidazoquinoline-ligated nanogels for lymph node-focused immune activation. Proc Natl Acad Sci U S A 113(29): 8098-8103. 636 Puttur F, Francozo M, Solmaz G, Bueno C, Lindenberg M, Gohmert M, Swallow M, Tufa D, Jacobs R, Lienenklaus S, Kuhl AA, Borkner L, Cicin-Sain L, Holzmann B, Wagner H, Berod L, Sparwasser T (2016) Conventional Dendritic Cells Confer Protection against Mouse Cytomegalovirus Infection via TLR9 and MyD88 Signaling. Cell Rep 17(4): 1113-1127. (IF 7,87) Peschke K, Achleitner M, Frenzel K, Gerbaulet A, Ada SR, Zeller N, Lienenklaus S, Lesche M, Poulet C, Naumann R, Dahl A, Ravens U, Gunther C, Muller W, Knobeloch KP, Prinz M, Roers A, Behrendt R (2016) Loss of Trex1 in Dendritic Cells Is Sufficient To Trigger Systemic Autoimmunity. J Immunol 197(6): 2157-2166. Paijo J, Döring M, Spanier J, Grabski E, Nooruzzaman M, Schmidt T, Witte G, Messerle M, Hornung V, Kaever V, Kalinke U. cGAS Senses Human Cytomegalovirus and Induces Type I Interferon Responses in Human Monocyte-Derived Cells. PLoS Pathog 2016;12(4):e1005546 Pfaender S, Grabski E, Detje CN, Riebesehl N, Lienenklaus S, Steinmann E, Kalinke U, Pietschmann T. Hepatitis C Virus Stimulates Murine CD8alpha-Like Dendritic Cells to Produce Type I Interferon in a TRIF-Dependent Manner. PLoS Pathog 2016;12(7):e1005736 Schweitzer A, Pessler F, Akmatov MK. Impact of rotavirus vaccination on coverage and timing of pentavalent vaccination - Experience from 2 Latin American countries. Hum Vaccin Immunother 2016;12(5):1250-1256 Weißmüller S, Kronhart S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z. TGN1412 Induces LyMphopenia and Human Cytokine Release in a Humanized Mouse Model. PLoS One 2016;11(3):e0149093 Übersichtsarbeiten Samir M, Pessler F. Small Non-coding RNAs Associated with Viral Infectious Diseases of Veterinary Importance: Potential Clinical Applications. Front Vet Sci 2016;3:22 Samir M, Vaas LA, Pessler F. MicroRNAs in the Host Response to Viral Infections of Veterinary Importance. Front Vet Sci 2016;3:86 Abstracts 2016 wurden 14 Abstracts publiziert. Promotionen Buschjäger, Daniela (Dr. rer. nat.): Phenotypic and functional characterization of T cells from patients with rheumatic diseases. Graalmann, Lukas (Dr. med.): Die zelluläre Basis der Virus-vermittelten Induktion von Typ I Interferonantworten. Hirche, Christoph(PhD): Immunology Vet. Med.Impact of virus infections on long-term hematopoietic stem cells. Nooruzzaman, Mohammed (PhD M.Sc.): Genetic variations in the interferon lambda locus alter the functionality of primary human plasmacytoid dendritic cells. Paijo, Jennifer (Dr. rer. nat.): The molecular mechanism of human cytomegalovirus-induced type I interferon responses in human myeloid cells. Forschungsbericht 2016 TWINCORE Samir Ahmed Mohamed, Mohamed (Dr. med. vet.): MicroRNAs as biomarkers in the host response to influenza A virus infection in humans and animals. Master Kinast, Volker (M.Sc.): Analysis of myeloid cell-mediated antiviral effects against human cytomegalovirus infection. Klause, Tanja (M.Sc.): Analysis of the role of hepatocytes in type I interferon signaling during Coxsackievirus B3 infection. Stipendien Ziegler, Annett (Dr.): Cytokines Meeting San Francisco/USA, gefördert durch Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI) und ICIS. Spanier, Julia (Dr.): Cytokines Meeting San Francisco/USA, gefördert durch Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI) und ICIS. Borst, Katharina: Cytokines Meeting San Francisco/USA, gefördert durch Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI) und ICIS. Habib, Aamna: Promotionsstipendium in der AG Pessler gefördert durch Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) und HEC Pakistan Overseas Scholarship. Iqbal, Azeem: Promotionsstipendium in der AG Pessler gefördert durch Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) und HEC Pakistan Overseas Scholarship. Arshad, Haroon: Promotionsstipendium in der AG Pessler gefördert durch Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) und HEC Pakistan Overseas Scholarship. Ramli, Siti: AG Pessler, Ministry of Health Malaysia PhD Sponsorship (2015-18). Wissenschaftspreise Weitere Tätigkeiten in der Forschung Kalinke, Ulrich (Prof. Dr.): Geschäftsstellenleiter der Translationsallianz Niedersachsen (TRAIN), Vorsitzender der Lenkungsgruppe der TRAIN-Akademie, Vorstandsmitglied der „Association for Immunotherapy of Cancer (CIMT)“; Vorsitzender der „Regulatory Research Group (RRG)“ am CIMT; Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der Vakzine Projekt Management GmbH (VPM); Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat des Biomolekularen Wirkstoffzentrums (BMWZ) der Leibniz-Universität Hannover; Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat des LOEWE Zentrum für Zell- und Gentherapie (CGT); Vorstandsmitglied der Stiftung zur Bekämpfung von Neuroviralen Krankheiten; Gutachter für Forschungsförderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Deutschland; Agence National de la Recherche (ANR), Frankreich; Fonds zur Forderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF), Österreich; Swiss National Science Foundation (SNF), Schweiz; German-Israeli-Foundation (GIF); Health Research Board (HRB), Netherlands; Organisation for Health Research and Development (NOHRD), Niederlande; Swedish Research Council (SRC), Schweden; Ad hoc Reviewer für Fachzeitschriften wie Nat. Biotech., Immunity, PNAS, Blood, PLoS Pathogens, Journal of Immunology, European Journal of Immunology, Journal of Virology, Vaccine, J. Neuroimmunol., Brain Pathology, J. Biol. Chemistry, und andere Pessler, Frank (PD Dr.): Koordinator von Work Package 5E „Diagnostics and Biomarkers“ des EU-geförderten europaweiten Forschungsverbundes Combatting Antibacterial Resistance in Europe (COMBACTE); Mitglied des Lenkungsskomitees der Helmholtz Cross Programme Aktivität „Individualisierte Medizin (iMed)“. Editorielle Tätigkeiten: Mitglied des Editorial Board des Journal of Clinical Rheumatology; Faculty Member, f1000 Medicine (Pediatric Infectious Diseases); Ad hoc Gutachter für mehrere internatiomale Fachzeitschrifte auf den Gebieten Infektiologie und Rheumatologie. Autor mehrerer Kapitel im Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Paijo, Jennifer (Dr.): MHH Promotionspreis für ihre Dissertation “The molecular mechanism of human cytomegalovirus-induced type I interferon responses in human myeloid cells”. Forschungsbericht 2016 637