Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren

Hauptthema · Main Topic
Viszeralmedizin 2010;26:283–288
DOI: 10.1159/000322151
Online publiziert: 19. November 2010
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren:
Molekulargenetische Charakteristika
Martin Anlaufa Anja Schmittb Sebastian Heikausa Matthias Schottc Holger S. Willenbergc
Andreas Raffeld Markus Krauschd Kenko Cupistid Nikolas Stoeckleind Juliane Bauersfelde
Wolfram T. Knoefeld Paul Komminothe Aurel Perrenb Günter Klöppelf
a
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Deutschland
Institut für Pathologie, Inselspital, Universität Bern, Schweiz
c
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie,
d
Klinik für Allgemein-, Visceral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Deutschland
e
Institut für Pathologie, Triemli Hospital, Zürich, Schweiz
f
Konsultationszentrum für Pankreas und Neuroendokrine Tumoren, Institut für Pathologie, Klinikum Rechts der Isar,
Technische Universität München, Deutschland
b
Schlüsselwörter
Gastrointestinal · Pankreas · Neuroendokriner Tumor ·
Expressions-Array · Komparative genomische
Hybridisierung · LOH · Verlust der Heterozygosität ·
Mutationsanalyse
Keywords
Gastrointestinal · Pancreas · Neuroendocrine tumor ·
Expression array · Comparative genomic
hybridization · LOH · Loss of heterozygosity ·
Mutation analysis
Zusammenfassung
Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) sind charakterisiert durch die
Expression neuroendokriner Marker sowie die Synthese,
Speicherung und Sekretion von Peptidhormonen und/
oder biogenen Aminen. Es handelt sich um mehr als 50
unterschiedliche Tumorentitäten mit klinisch sehr unterschiedlichem Verlauf. Sie können sporadisch oder familiär auftreten. Die hohe biologische und klinische Vielfalt
äußert sich in unterschiedlichen genetischen Profilen auf
DNA- und mRNA-Ebene, welche wie folgt zusammengefasst werden können: 1. NET unterscheiden sich genetisch von den häufigen nichtneuroendokrinen Karzinomen des Verdauungstraktes. 2. Die klinisch-pathologische Heterogenität der GEP-NET spiegelt sich auch auf
genetischer Ebene wider. 3. Bei pankreatischen NET
finden sich deutliche genetische Unterschiede zwischen
Insulinomen und anderen Entitäten. 4. Die Tumorprogression geht bei pankreatischen NET mit einer Zunahme von genetischen Veränderungen einher. 5. Pankreatische NET unterscheiden sich genetisch von gastrointestinalen NET. 6. Sporadische GEP-NET unterscheiden
sich genetisch von hereditären (familiären) GEP-NET.
Summary
Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors:
Molecular Genetic Features
Neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic
system (GEP-NET) are defined by their expression of
specific endocrine marker proteins and their capacity to
synthesize, store, and secrete peptide hormones and/or
biogenic amines. More than 50 tumor entities can be differentiated. They can occur sporadically or can be associated with a hereditary background. The high biological
and clinical variability of NET can also be shown on the
level of DNA and mRNA. Recent studies show: 1. NET
differ genetically from the common non-neuroendocrine
carcinomas of the digestive tract. 2. The clinico-pathological heterogeneity of GEP-NET is also obvious at the
genetic level. 3. Among pancreatic NET, insulinomas differ clearly in their genetic changes from non-insulinomas. 4. Tumor progression of pancreatic NET is associated
with an increase in genetic changes. 5. Pancreatic NET differ genetically from gastrointestinal NET. 6. Sporadic GEPNET differ genetically from hereditary GEP-NET.
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PD Dr. Martin Anlauf
Institut für Pathologie
Endokrines Tumorzentrum am Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, Deutschland
Tel. +49 221 811-8610, Fax -8339
[email protected]
Einleitung
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEPNET) sind charakterisiert durch die Expression neuroendokriner Marker und die Synthese, Speicherung und Sekretion
von Peptidhormonen und/oder biogenen Aminen. Trotz einer
starken Gleichförmigkeit in Morphologie und Funktion können mehr als 50 Tumorentitäten bei den GEP-NET unterschieden werden [1]. Von großem Interesse ist dabei die Abgrenzung der hereditären GEP-NET, da ihre genotypischen
Besonderheiten in starkem Maße zur Aufklärung der Genetik
der sporadischen GEP-NET beitragen.
Etwa 5–10% der GEP-NET gehören zu den familiären Tumorleiden. Alle diese hereditären GEP-NET treten im Vorderdarmbereich, nicht aber im Mittel- und Enddarm auf. In
den meisten Fällen liegt eine Multiple Endokrine Neoplasie
Typ 1 (MEN1) vor. Seltener handelt es sich um ein Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), eine Neurofibromatose Typ 1
(NF1) oder eine tuberöse Sklerose (TSC) [2]. Im Gegensatz
zu den hereditären GEP-NET, bei denen eine autosomal dominante Keimbahnmutation der ursächlichen Gene vorliegt,
sind bei den sporadischen NET keine spezifischen Genveränderungen bekannt. Die molekularen Mechanismen der Tumorentstehung und die Tumorausbreitung sind nach wie vor
nur wenig erforscht.
In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden die wichtigsten genetischen Alterationen der GEP-NET zusammengefasst und Besonderheiten herausgestellt.
Pankreatische endokrine Tumoren (PET)
Komparative genomische Hybridisierung (CGH)
Vier umfangreiche CGH-Studien an insgesamt 102 Fällen
zeigten, dass chromosomale Verluste sehr viel häufiger sind
als Amplifikationen [3–6]. Weiterhin wurde deutlich, dass die
Tumorprogression, gemessen am Tumorvolumen und an der
Metastasierung, mit einer Zunahme an genetischen Alterationen einhergeht [3, 6].
Generell ist die Anzahl chromosomaler Aberrationen in
verschiedenen PET unterschiedlich. So zeigen Insulinome
eine deutlich niedrigere Anzahl chromosomaler Aberrationen
als andere PET [3, 4, 6]. Chromosomale Alterationen treten
hier nicht randomisiert, sondern in typischen Regionen auf:
Ein Zugewinn von genetischem Material ist häufig nachweisbar in den Regionen 4pq (17% der Tumoren), 5q (25%), 7pq
(41%), 9q (28%), 12q (23%), 14q (32%), 17pq (31%) und 20q
(27%). Hingegen ist ein Verlust chromosomalen Materials
vor allem nachweisbar auf 1p (21%), 3p (19%), 6q (28%),
10pq (14%), 11q (30%) sowie dem Y- (31%) und dem XChromosom (31%) [3, 4, 6]. Typisch für Insulinome ist ein
Zugewinn von Chromosom 9q32 und ein Verlust von 22q13.2.
Diese chromosomalen Aberrationen sind bereits in einem
frühen Stadium der Tumorgenese nachweisbar [4, 7]. Für ma-
284
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ligne Insulinome sind mehr als 20 chromosomale Veränderungen charakteristisch.
Bestimmte chromosomale Aberrationen finden sich häufig
in frühen Stadien der Tumorgenese bei unterschiedlichen
PET. Dies ist der Verlust von Chromosom 1 und 11q oder der
Zugewinn auf Chromosom 9q. Diese chromosomalen Veränderungen werden häufig in benignen Tumoren mit einem
Durchmesser unter 2 cm nachgewiesen [4]. Einige Defekte,
wie Verluste von 3q, 6pq und 10 pq und Zugewinne auf 5q,
12q und 20q, sind hingegen mit Malignität assoziiert. Der Verlust von 21q und Amplifikation der Chromosomen 4 und 7
sind häufig in Metastasen nachweisbar [6].
Genmutation und Allelverlust
Die bei Adenokarzinomen des Pankreas und Kolon in hoher
Frequenz mutiert gefundenen Gene k-RAS, p16, p53, DPC4/
Smad4 sind in PET nur sehr selten alteriert und spielen daher
für die Tumorgenese von PET keine Rolle [8–11]. Wichtig
scheint dagegen das MEN1-Gen auf Chromosom 11q13 zu
sein. Annähernd alle PET, einschließlich der bei MEN1-Patienten sehr häufig vorkommenden Mikroadenome (Tumoren
mit einem Durchmesser unter 0,5 cm), zeigen einen allelischen Verlust des Wildtyps auf 11q13 [11, 12]. Somatische
Mutationen des MEN1-Gens sind durchschnittlich bei 21%
der sporadischen PET nachweisbar. Dabei variiert die Frequenz somatischer Mutationen des MEN1-Gens in unterschiedlichen PET-Entitäten. Bei Insulinomen beträgt sie
7,7%, in nichtfunktionellen PET 8%, in Gastrinomen 37%,
in VIPomen 44% und in Glukagonomen 67%. Im Gegensatz
zur niedrigen Rate von MEN1-Mutationen zeigen etwa 70%
der PET einen Verlust des Chromosomenabschnitts 11q13
und/oder von distalen Anteilen des langen Arms von Chromosom 11 [13–17]. Diese hohe Rate des Verlusts der Heterozygosität (LOH) für 11q13 und seine Umgebung könnte für
eine Beteiligung weiterer, bislang noch nicht identifizierter
Tumorsuppressorgene auf diesem Chromosomenabschnitt
sprechen.
PET treten gehäuft bei VHL, NF1 und TSC auf, jedoch ist
die Rolle dieser Gene in der Tumorgenese von PET noch
wenig bekannt [2]. Bei VHL, dessen Gen auf dem Chromosomenabschnitt 3p liegt, sind somatische Mutationen sehr selten
[11, 18]. Dagegen findet sich eine LOH für 3p bei etwa 18%
der PET mittels FISH. Diese Tumoren scheinen prognostisch
ungünstiger zu sein als sporadische PET ohne Deletion des
VHL-Genlocus [18, 19].
Die PCR- oder FISH-gestützte LOH-Analyse identifiziert
identische Chromosomenabschnitte wie die vorangehend beschriebene CGH. Im Vergleich zur CGH ist die Rate genomischer Aberrationen jedoch doppelt so hoch wie bei der CGH.
In den Regionen 3p23, 6q22, 9p, 11q13, 18q21 und 22q12.1
treten die Unterschiede besonders deutlich hervor. Möglicherweise sind solche umschriebenen (in der CGH nicht
erkennbaren) Deletionen beteiligt an der Tumorgenese von
PET [11, 20, 21].
Anlauf/Schmitt/Heikaus/Schott/Willenberg/
Raffel/Krausch/Cupisti/Stoecklein/Bauersfeld/
Knoefel/Komminoth/Perren/Klöppel
Abb. 1. Nachweis von
MEN1-Mutationen:
Abnormales Bandemuster bei 2 Patienten
(hier Patient 9 und 14)
in den Exonen 3 und 9
des MEN1-Gens, jeweils im Vergleich zu
Negativ- und Positivkontrollen (ctrl –/+)
visualisiert mittels
Denaturierender
Gradienten-Gelelektrophorese (DEGG).
Die anschließend
durchgeführte PCRgestützte Mutationsanalyse zeigt für Patient 9 eine Missense-Mutation in
Exon 3 mit Austausch einer Aminosäure (TGG-TGC; W183C)
mRNA-Expressionsanalyse
mRNA-Mikroarray-Untersuchungen, die eine umfassende
Analyse von Transkripten ermöglichen, wurden an benignen
und malignen PET durchgeführt. In der umfangreichsten
mRNA-Expressionsstudie wurden 12 benigne PET mit 12
metastasierten PET verglichen. Bei den metastasierten PET
fanden sich im Gegensatz zu benignen PET 72 hochregulierte
Gene und 51 herunterregulierte Gene. Es handelte sich um
Gene der Angiogenese, Signaltransduktion über Tyrosinkinasen, Kalzium-abhängigen Signaltransduktionswege und von
therapierelevanten Molekülen [22].
Ein anderer Ansatz wurde von Maitra et al. [23] verfolgt.
In dieser Studie wurden Transkripte von 8 gut differenzierten,
funktionell nicht aktiven PET mit Transkripten von aufgereinigten Pankreasinseln verglichen. Zwei der PET waren metastasiert. Die Autoren identifizierten in PET 66 hochregulierte
Transkripte mit einer dreifachen Überexpression sowie 119
unterexprimierte Transkripte. Die unterexprimierten Gene
umfassten Gene des Zellzyklus (p21, MICT), der DNA-Reparatur und der genomischen Stabilität (O-Methylguanin-DNAMethyltransferase und GADD 45).
In einer weiteren Studie derselben Gruppe wurde die differentielle Expression von Genen aus 7 gut differenzierten metastasierten mit 5 nicht metastasierten PET verglichen [24].
Hierbei konnten in den metastasierten PET 65 überexprimierte und 57 unterexprimierte Transkripte identifiziert werden. Von der Überexpression waren vor allem Gene der
Wachstumsregulation, des Cholesterinstoffwechsels, der osmotischen Regulation und der Hypoxie-Induktion betroffen.
Unterexpremiert waren Gene der Zellzyklusregulation, der
Zelldifferenzierung und der DNA-Reparatur. Maligne Tumoren zeigten eine Aktivierung der IGF-Signalkaskade.
In der Studie von Capurso et al. [25] war die Anzahl der
hochregulierten oder herunterregulierten Gene deutlich
höher als in den vorgenannten Studien. Beim Vergleich von
13 funktionell inaktiven PET (8 Primärtumoren und 5 Metastasen) mit Extrakten von normalen Inseln fanden sich 990 differentiell regulierte Gene. Nur 20 dieser Gene deckten sich
mit den oben genannten publizierten Studien, was die Bedeutung dieser Expressionsuntersuchungen generell einschränkt.
Interessant ist, dass die Autoren ähnliche Expressionsprofile
bei Primärtumoren und deren Metastasen beschrieben. Dies
spricht dafür, dass das metastatische Potenzial bereits im Primärtumor verankert ist.
In der Studie von Missiaglia et al. [26] konnte gezeigt werden, dass eine Unterexpression der Tumorsuppressorgene
TSC2 und PTEN charakteristisch ist für PET. Diese Gene
sind Schlüsselinhibitoren des mTOR-Signalwegs. Niedrige
TSC2- und PTEN-Expressionen waren in dieser Studie assoziiert mit einer stärkeren Aggressivität der PET. Darüber hinaus war die Expression des FGF13-Gens mit der Metastasierung bei PET assoziiert. Weiterhin konnten die Autoren zeigen, dass das Genclustering von Insulinomen sich von jenem
bei nichtfunktionellen PET unterscheidet.
CGH und LOH-Analyse
Bislang wurden nur zwei CGH-Studien [28, 29] und eine Studie [30], die auf dem Einsatz von 137 Mikrosatellitenmarkern
zur LOH-Analyse basierte, für gastrointestinale NET (GINET) publiziert. Aus diesen Arbeiten geht hervor, dass in
GI-NET deutlich weniger chromosomale Veränderungen
nachzuweisen sind als bei PET. Es fand sich auch keine
Korrelation zwischen der Anzahl der Aberrationen und dem
Tumorstadium.
Die chromosomalen Verluste konzentrieren sich auf
Chromosom 18. Ein Verlust des gesamten oder des langen
Arms von Chromosom 18 war bei den drei oben genannten
Studien, die vornehmlich GI-NET des Mitteldarms untersuchten, in 38%, 50% und 88% der Fälle nachweisbar. Die
hohe Rate von 88% basierte auf einer Mikrosatelliten-basierten LOH-Analyse [30], die für den Nachweis von kleinen
Deletionen sehr viel sensitiver ist als die CGH. Der ausgeprägte quantitative Verlust von genetischem Material auf
Chromosom 18 legt nahe, dass auf diesem Chromosom Tumorsuppressorgene lokalisiert sein könnten, die für die Entstehung von GI-NET verantwortlich sind. Der Verlust von
Chromosom 18 ist charakteristisch für die NET des Mitteldarms, insbesondere des Ileums, und tritt nur selten in PET
und bronchialen NET auf. Zusätzlich zum Verlust von Chromosom 18 zeigen etwa 50% der ilealen NET einen Verlust
von Chromosom 9p. Auch diese chromosomale Aberration
ist nur sehr selten in PET nachweisbar.
Patienten mit MEN1 entwickeln neben PET gehäuft multiple NET im Duodenum und Magen (Abb. 1). Im Magen han-
Molekulare Pathologie von GEP-NET
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Schließlich wurde in einer Mikroarray-Studie gezeigt, dass
die nach der WHO-Klassifikation prognostisch stratifizierten
Tumorgruppen sehr gut mit unterschiedlichen Genclustern
korrelieren («benignes Cluster» vs. «malignes Cluster») [27].
Gastrointestinale endokrine Tumoren
285
delt es sich um NET der sog. enterochromaffin-like (ECL)
Zellen und im Duodenum um Gastrin und Somatostatin
produzierende NET [31, 32]. NET des Mittel- und Enddarms
kommen bei MEN1 nicht vor. Der allelische Verlust (LOH)
des Genlocus des MEN1-Gens auf 11q13 ist in annähernd
allen MEN1-assoziierten Tumoren nachweisbar [32–35]. Der
Verlust von 11q ist ein initiales Ereignis in der Tumorgenese
MEN1-assoziierter NET, da dieser im Duodenum den Übergang von der G-Zell-Hyperplasie zum G-Zell-Mikroadenom
kennzeichnet [32] (Abb. 2).
Ein Verlust des Chromosomenlocus 11q13 ist häufig in
NET des Vorderdarms nachweisbar (ECL-Zell-NET des
Magens bei Typ A Gastritis < 10%; MEN1-assoziierte ECLZell-NET des Magens > 80%, Duodenum-NET 60%), während die gleiche Veränderung in Mitteldarm-NET (Ileum)
nur bei 14% der Fälle zu finden ist. Im Kolon und Rektum
steigt sie dagegen wieder auf 50% [13, 28, 33–36].
Mutationsanalyse
Mit Ausnahme der sporadischen Gastrinome wurden nur wenige
GI-NET auf Mutationen des MEN1-Gens untersucht. Etwa 31%
der duodenalen sporadischen Gastrinome zeigen Mutationen des
MEN1-Gens, vergleichbar dem Befund bei pankreatischen NET
[36]. In Mittel- und Enddarm-NET wurden somatische MEN1Mutationen nur vereinzelt nachgewiesen. Mutationen des
MEN1-Gens scheinen somit häufiger in GI-NET des Vorderdarms als in NET des Mittel- und Enddarms vorzukommen.
Während Mutationen des Tumorsuppressorgens p16
weder in GI-NET noch in PET nachgewiesen werden konnten, fand sich eine Methylierung des p16-Genpromotors in
52% aller Gastrinome sowie in weiteren GI-NET [37]. Eine
vergleichbar hohe Rate an Promotermethylierungen in
GI-NET wurde kürzlich auch für die Gene APC, MEN1,
HIC1 und RASSF1a beschrieben [38]. Eine Mikrosatelliteninstabilität konnte in GI-NET und PET nicht nachgewiesen
werden. Das hMLH1-Gen ist nicht methyliert [39]. p53-Mutationen sind nur sehr selten in GI-NET nachweisbar – ein
Befund, der mit einer Häufigkeit von 25% bei Becherzellkarzinoiden der Appendix, also exokrin-endokrinen Mischtumoren, deutlich kontrastiert [40].
Die am häufigsten berichtete Mutation in GI-NET betrifft
das B-Catenin-Gen. Mutationen in Exon 3 dieses Gens wurden in 38% (27/72 der GI-NET) nachgewiesen. Da immunhistochemisch die nukleäre Positivität für B-Catenin bei 79% der
Fälle lag [41], muss angenommen werden, dass möglicherweise bislang nicht bekannte Mechanismen für die Akkumulation dieses Proteins im Kern verantwortlich sind. In einer
späteren Studie lag die nukleäre Translokation von B-Catenin
jedoch nur bei 30%, und Exon-3-Mutationen konnten nicht
nachgewiesen werden [42]. Weitere für Adenokarzinome
charakteristische Onkogene wie HER2 oder k-RAS scheinen
für die Tumorgenese von NET nicht von Bedeutung zu sein
[43]. Auch Mutationen des BRAF-Gens treten in GI-NET
nur selten auf [44].
286
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Abb. 2. Tumorent1RUPDO
7XPRU
wicklung bei MEN1:
Der Verlust des zweiten Allels des MEN1Gens auf dem ChroC11
mosomenlocus 11q13
zusätzlich zur bestehenden Keimbahnmu0(1
tation des MEN1-Gens
ist charakteristisch
für MEN1-assoziierte
NET. Häufig handelt
es sich um einen kompletten Verlust des
korrespondierenden
Chromosomenarms
11q oder einen Verlust des gesamten zweiten Chromosoms 11. Die
FISH-Analyse zeigt dann nur noch ein Signal für den noch erhaltenen
mutierten MEN1-Genlocus (rot) sowie ein Signal für die Zentromerregion 11 (C11; grün).
mRNA-Expressionsanalyse
Es liegen zum jetzigen Zeitpunkt nur zwei größere Studien
zur mRNA-Expression in sporadischen GI-NET vor. Die Studie von Duerr et al. [27] zeigte ein unterschiedliches genetisches Clustering von PET und intestinalen NET. Verglichen
wurden in dieser Arbeit 5 gut differenzierte NET des terminalen Ileums mit 24 PET. Insgesamt wurden 385 Gene mit deutlich unterschiedlicher Expression zwischen den beiden Gruppen identifiziert, davon 157 hochregulierte und 228 herunterregulierte Gene. Hochreguliert waren insbesondere Gene des
Ionentransports, der Kanalproteine und des Neurotransmittertransports. Dagegen waren Gene auf Chromosom 9 und 18
herunterreguliert, was mit den Befunden der CGH und LOH
an NET des Ileums übereinstimmt. Als möglicherweise therapeutisch relevantes Antigen konnte eine Überexpression der
Tyrosinkinase-RET gezeigt werden.
In der Studie von Leja et al. [45] wurde Mukosa des terminalen Ileums mit NET des terminalen Ileums und deren
Lebermetastasen verglichen. Es zeigte sich, dass sich primäre
NET des terminalen Ileums im Genclustering zwar deutlich
von der normalen Mukosa, nicht jedoch von ihren Lebermetastasen unterscheiden. Mit CXCL14, einem Chemokin, und
NKX2–3, einem Transkriptionsfaktor, wurden zwei in Metastasen herunterregulierte Gene identifiziert.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend ergeben sich aus Untersuchungen zur
Genetik von NET folgende Schlussfolgerungen:
GEP-NET sind nicht nur klinisch-pathologisch, sondern
auch genetisch äußerst heterogen. Sie grenzen sich jedoch als
Gruppe deutlich gegen die genetische Signatur der nichtneuroendokrinen Tumoren des Verdauungstraktes ab. Die
Anlauf/Schmitt/Heikaus/Schott/Willenberg/
Raffel/Krausch/Cupisti/Stoecklein/Bauersfeld/
Knoefel/Komminoth/Perren/Klöppel
bei den nichtneuroendokrinen Adenokarzinomen des GITraktes und des Pankreas häufig auftretenden Mutationen
der Gene K-ras, p53, p16 und DPC4/Smad4 sind nur sehr
selten in gut differenzierten GEP-NET anzutreffen. Diese
Gene scheinen daher für die Tumorgenese von GEP-NET
kaum eine Rolle zu spielen.
Die genetische Heterogenität, die die GEP-NET untereinander zeigen, wird besonders deutlich bei den PET. So grenzen sich vor allem Insulinome von anderen PET ab. Für sie ist
bereits in einem frühen Stadium der Tumorgenese ein Zugewinn von Chromosom 9q32 und ein Verlust von 22q13.2 typisch. Außerdem unterscheiden sie sich durch ein spezielles
Genclustering von anderen PET.
Im Vergleich zu intestinalen NET zeigen PET deutlich mehr
chromosomale Aberrationen. Bei intestinalen NET stehen
Verluste von Chromosom 9q und 18q im Vordergrund, welche
bei pankreatischen NET nur selten nachweisbar sind. Korrespondierend hierzu zeigen Mikroarray-Analysen an intestinalen
NET eine Herunterregulation von Genen auf den Chromosomen 9 und 18. Zusätzlich finden sich in GI-NET deutlich häufiger eine Methylierung des p16-Gens und Mutationen des BCatenin-Gens als in PET. MEN1-Deletionen sind in NET des
Mitteldarms (Ileum und Appendix) nur sehr selten nachweisbar, hingegen ein häufiger Befund in sporadischen und MEN1assoziierten NET von Duodenum und Pankreas; ein Befund,
der die unterschiedliche embryologische Herkunft von NET
des Vorderdarms und Mitteldarms verdeutlicht.
Als initiales Ereignis der Tumorgenese bei MEN1-assoziierten NET, welche multifokal in Duodenum und Pankreas
auftreten, ist der Verlust des zweiten Allels des MEN1-Gens
auf dem Chromosomenlocus 11q13 zusätzlich zur bestehenden Keimbahnmutation des MEN1-Gens anzunehmen. Bei
sporadischen PET und GI-NET sind hingegen die initialen
Ereignisse in der Tumorgenese noch ungeklärt. Tumorpro-
gression und Metastasierung gehen – zumindest bei PET –
einher mit einer deutlichen Zunahme der chromosomalen
Aberrationen, die in den Primärtumoren gefunden werden.
In Mikroarray-Analysen an PET gelang es, unterschiedliche Gencluster zu identifizieren («benignes Cluster» vs.
«malignes Cluster»), die mit den nach der WHO-Klassifikation prognostisch stratifizierten Tumorgruppen korrelierten.
Als erste Kandidatengene für Malignität von PET wurden
TSC2 und PTEN als Inhibitorgene des mTOR-Signalwegs
identifiziert. Für die GI-NET liegen vergleichbare Untersuchungen noch nicht vor. Insbesondere ist bislang noch nichts
darüber bekannt, welche tumorrelevanten Gene auf dem
Chromosomenabschnitt 18q mit der Tumorgenese der GINET verbunden sind.
Insgesamt sind die bislang gewonnenen Erkenntnisse vielversprechend und könnten helfen, langfristig die Diagnostik,
Behandlung und Prognose von betroffenen Patienten im Rahmen einer personalisierten Medizin zu verbessern. Unsere
Zusammenfassung bisheriger molekulargenetischer Untersuchungen bei gastroenteropankreatischen Tumoren verdeutlicht aber auch, dass nur relativ wenige Daten in diesem Bereich verfügbar sind, und zeigt damit auch einen dringenden
Forschungsbedarf auf.
Dank
Für die Förderung von interdisziplinären Projekten zu den neuroendokrinen Tumoren danken wir der Novartis Oncology, Nürnberg, und der
Ipsen Pharma GmbH, Ettlingen.
Disclosure
The author declared no conflict of interest.
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Raffel/Krausch/Cupisti/Stoecklein/Bauersfeld/
Knoefel/Komminoth/Perren/Klöppel