DKMS Nabelschnurblutbank

DKMS Nabelschnurblutbank
gemeinnützige GmbH
Blasewitzer Str. 43, 01307 Dresden
Gebrauchs- und Fachinformation
Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)
1. Identifizierung des Arzneimittels
a) Bezeichnung
„Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“
b) Stoffgruppe
zelluläre Blutzubereitung
2. Anwendungsgebiete
Rekonstitution des Knochenmarkes als blutbildendes Organ nach HochdosisChemotherapie, Hochdosis-Radiotherapie bzw. bei Knochenmarkinsuffizienz bei
folgenden Erkrankungen:
 maligne hämatologische lymphatische oder myeloische Systemerkrankungen
 nichtmaligne angeborene oder erworbene hämatologische Erkrankungen
 metabolische Erkrankungen
 angeborene oder erworbene Immundefekte
 solide Tumoren
Die Indikation zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut richtet
sich nach dem jeweiligen medizinischen Kenntnisstand und wird durch das
Ergebnis vielfacher derzeit laufender nationaler und internationaler Studien
beeinflusst.
Die allogene Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut ist
grundsätzlich bei allen Erkrankungen möglich, die mit allogener Transplantation
von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen behandelt werden können.
Dies gilt auch für nichtmaligne hämatopoetische Erkrankungen, für
Immundefektsyndrome sowie für angeborene Stoffwechselerkrankungen, wobei
hier in erster Linie Kinder als Transplantatempfänger in Frage kommen. Die
Indikation zur Transplantation von Stammzellen aus dem Nabelschnurblut ist bei
Erwachsenen nur in Ausnahmefällen zu stellen, z.B., wenn ansonsten keine
geeignete Stammzellspende zur Verfügung steht.
3. Informationen zur Anwendung
a) Gegenanzeigen
Absolute Kontraindikationen:
nicht bekannt
Relative Kontraindikationen:
 Gravidität
 Stillzeit
 bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe
(Dimethylsulfoxid, Fruktose).
 Mangel an Fruktose-1-Phosphat-Aldolase
Diese sind entsprechend der Indikation nach Risikoeinschätzung und Therapie
durch andere kurative Möglichkeiten zu bewerten.
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b) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es werden generell 2 identische Endproduktbeutel (mit je 20ml) gleichzeitig
als Transplantat zur Applikation abgegeben.
„Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ müssen HLA- und sollen AB0kompatibel transfundiert werden.
„Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ sollen mit geeigneten
Einwegmaterialien (Perfusorspritze 50ml) nach Auftauen und Waschen (siehe 8.
Auftau- und Waschanweisung) mit einem geeigneten Transfusionsbesteck (ohne
Leukozytenfilter) zügig transfundiert werden. Hierbei ist auf zügiges Vorgehen zu
achten, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens schädlicher Effekte des DMSO
zu minimieren.
Bei ABO-Unverträglichkeit ist vor Infusion von „Stammzellen aus Nabelschnurblut
(DKMS)“ eine Prämedikation mit Antihistaminikum und Hydrocortison zu erwägen.
Bei der Applikation DMSO-haltiger Stammzellpräparate besteht die Möglichkeit
des Auftretens von Übelkeit, abdominalen Krämpfen und Hautrötung. Darüber
hinaus können Atemnot, Hypo- und Hypertension, kardiale oder anaphylaktoide
Reaktionen auftreten (sieh 5. Nebenwirkungen). Diese Nebenwirkungen sind
abhängig von der DMSO-Dosis und der Geschwindigkeit der Applikation und
können durch Prämedikation mit Kortikoiden, Antihistaminika und Mannitol
gemildert werden. Durch fraktionierte Applikation kann das Auftreten kardialer
Komplikationen erheblich reduziert werden.
Bei bekanntem Fruktose-1,6-Diphosphatasemangel sollten während der
Applikation des Präparates der Blutzucker, das Laktat und der Säure-BasenHaushalt kontrolliert werden. Bei erblicher Fruktose-Intoleranz ist die Bestimmung
von Fruktose1-Phosphat im Präparat vor Applikation empfohlen.
Bei HLA-Unverträglichkeit ist die Möglichkeit der höheren Ausprägung der akuten
GvHD
und
der
späteren
Thrombozytenrekonstitution,
ggf.
einer
Granulozytenrekonstitution zu berücksichtigen.
Während der Transfusion ist der klinische Zustand des Empfängers zu
berücksichtigen. Bei zu hoher Infusionsgeschwindigkeit besteht die Gefahr
vasovagaler Reaktionen sowie in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten die
Gefahr der Hypervolämie mit nachfolgendem Lungenödem. Bei Auftreten
klinischer Zeichen von Kreislaufüberlastung müssen (intensiv)medizinische
Maßnahmen eingeleitet werden, um die vollständige Infusion des Transplantates
zu ermöglichen. Wird die Infusion abgebrochen, muss das relative Risiko
(verzögertes Engraftment und höhere transplantationsbedingte Mortalität durch
niedrigere transplantierte Zellzahl) entsprechend der Indikation zur
Transplantation und der aktuellen Situation des Patienten bewertet werden.
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe kann es
notwendig
sein,
ein
permanentes
Kreislaufmonitoring
und
eine
Allergieprophylaxe durchzuführen und darüber hinaus den Empfänger dem
klinischen Bild entsprechend medikamentös zu behandeln.
c) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, soweit sie die
Wirkungsweise
des
Arzneimittels
beeinflussen
können
und
Hauptinkompatibilitäten
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt.
Wegen der Gefahr der hypotonen Lyse dürfen keine hypotonen Lösungen, wegen
der Gefahr von Gerinnselbildungen keine kalziumhaltigen Lösungen gleichzeitig
im selben Schlauchsystem gegeben werden. Die Beimischung von Medikamenten
zu „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ ist nicht zulässig.
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d) Verwendung für besondere Personengruppen
Verwendung während Schwangerschaft und Stillzeit und Personen mit bekannter
Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe:
Siehe 3a) Gegenanzeigen
Anwendung bei Kindern, Neugeborenen, Föten:
Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bestehen keine Einschränkungen.
e) Warnhinweise
Sind nicht angeordnet
4. Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung
a) Dosierung
Die derzeitig für eine erfolgreiche allogene Transplantation von „Stammzellen aus
Nabelschnurblut (DKMS)“ empfohlene Mindestdosis beträgt 3 x 107 kernhaltige
Zellen pro kg Körpergewicht.
b) Art der Anwendung
zur intravenösen Infusion nach Auftauen und Waschen
c) Häufigkeit der Verabreichung
zur Einmaltherapie
d) Dauer der Behandlung
zur Einmaltherapie
e) Überdosierung
Eine Gefahr der Überdosierung besteht nicht.
f) Notfallmaßnahmen
Treten Unverträglichkeiten auf, so ist die Transfusion unverzüglich zu stoppen,
der Venenzugang jedoch offen zu halten und eine Behandlung, der Ausprägung
der Symptomatik gemäß, nach den aktuellen Regeln der Notfallmedizin
einzuleiten. Nach Stabilisierung des Patienten sollte die Transfusion langsam und
unter ständiger ärztlicher Aufsicht fortgesetzt werden. Bei unerwarteten
Transfusionsreaktionen ist der Transfusionsbeauftragte der Einrichtung zur
Einleitung notwendiger Maßnahmen unverzüglich zu benachrichtigen. Dabei
muss die myeloablative Behandlung des Empfängers vor Transfusion von
„Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ beachtet werden.
Bei bekannter erblicher Fruktose-Intoleranz und dem Fruktose-1,6Diphosphatasemangel sind ein permanentes Kreislaufmonitoring, engmaschige
Blutzucker- und Fruktose-1-Phosphat-Bestimmung und die Überwachung des
Säure-Basenhaushaltes angezeigt. Bei Hinweisen auf :
Anstieg der Fruktose-1-Phosphates im Blut ,
Abfall der Blutglukose und
Abfall des ph-Wertes und Base-Exzess ( BE)
sind sofortige Gegenmaßnahmen entsprechend den Regeln der aktuellen
Notfallmedizin mit Unterbrechung der Gabe von „Stammzellen aus
Nabelschnurblut (DKMS)“, Stabilisierung des Säure-Basengleichgewichtes und
intravenöser Zufuhr von Glukose angezeigt.
5. Nebenwirkungen
 Übelkeit, abdominale Krämpfe, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen
 Tachycardie, Bradykardie, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall
 Urtikarielle Hautreaktionen und andere anaphylaktoide Reaktionen
 Allergische Reaktionen bis hin zum Schock
 Unverträglichkeitsreaktionen gegen Dimethylsulfoxid, Fructose oder
Plasmaproteine
 Febrile Transfusionsreaktionen
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



Posttransfusionelle Purpura
Immunisierung des Empfängers gegen HLA-Antigene
Immunisierung gegen Blutgruppen-Antigene
Bei Neugeborenen sind bei schneller Transfusion HerzKreislaufreaktionen infolge von Citratintoxikationen möglich.
 Graft-versus-Host-Disease (akut und chronisch)
 Bei der Anwendung von aus menschlichem Blut hergestellten
Arzneimitteln ist die Übertragung von Infektionskrankheiten durch
Übertragung von Erregern - auch bislang unbekannter Natur – nicht
völlig auszuschließen. Dies gilt auch für Hepatitis B und C und HIV
bzw. das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS). Durch die Auswahl
der Spender und Testung der Präparate ist dieses Risiko minimiert.
6. Wirkungsweise, pharmakologische und toxikologische Eigenschaften
Die wirksamen Bestandteile eines Stammzellpräparates aus einer Einzelspende
von Nabelschnurblut sind morphologisch und funktionell intakte Stammzellen zur
Rekonstitution der Hämatopoese. Dabei wird der Fraktion der Stammzellen, die
das CD-34-Antigen exprimiert, die größte haematopoetische Potenz
zugeschrieben. Sie stellt einen Anteil von ca. 0,1 bis 1% der kernhaltigen Zellen.
Die Stammzellen werden durch einen Tieffrierprozess bei Erhalt der
Funktionsfähigkeit lagerungsfähig gemacht. Als Kryoprotektivum ist DMSO
(Dimethylsulfoxid) als Suspension in autologem Plasma in der Endkonzentration
von 10% im Präparat enthalten. Bei Raumtemperatur wirkt DMSO schädlich auf
Stammzellen. Deshalb sollen die Stammzellen möglichst weniger als 15 min bei
Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. Unerwünschte Wirkungen
durch den DMSO-Anteil im Kryokonservierungsmedium sind bei strikter
Einhaltung der besonderen Hinweise zum Auftauen und Waschen (s. unter 8.
Auftau- und Waschanleitung) aufgrund des toxikologischen Wirkungsprofils dieser
Substanz nicht zu erwarten. Da der Kryokonservierungsprozess für eine
maximale Vitalität der mononukleären Zellen optimiert wurde, werden
Erythrozyten weitgehend lysiert. Thrombozyten verlieren durch das Tieffrieren
teilweise ihre Funktionsfähigkeit.
7. Weitere Hinweise
a) Angaben zur Aufbewahrung und Haltbarkeit
 „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ ist 8 Jahre haltbar, wenn
es ununterbrochen unterhalb –130° C in der Gasphase über
Flüssigstickstoff gelagert wird (Kühlkette beachten).
 „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ darf nicht bestrahlt
werden.
 „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ darf nach Ablauf der
Haltbarkeit nicht mehr verwendet werden.
 „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ soll gemäß der
beigefügten Auftau- und Waschanweisung zur Infusion vorbereitet
werden.
 „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ darf nach Auftauen nicht
erneut zu Transfusionszwecken kryokonserviert werden.
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b) Optische Prüfung
Das kryokonservierte Präparat „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ ist
zerbrechlich. Unmittelbar vor der Transfusion muss daher der Beutel einer
optischen Qualitätsprüfung unterzogen werden. Wird der Inhalt eines
beschädigten Beutels aus klinischen Gründen transfundiert, ist das erhöhte
Infektionsrisiko zu beachten.
c) Zusammensetzung des Fertigarzneimittels
Wirkstoffe (nach Art und Menge)
Humane, hämatopoetische Stammzellen, aus einer einzelnen Nabelschnurblutspende
Für die Wirkstoffe wurden die folgenden messbaren Parameter bestimmt:
Wirkstoffe pro Transplantat (40 ml, in 2 Endproduktbeuteln mit je 20 ml)
Kernhaltige Zellen exkl. Erythroblasten:
5 –24,71 x108
CD34+-Zellen
0,1 –20,2 x 106
CFU-Gesamt
1 - 275 x 104
Volumen der zellulären Bestandteile
4,6 – 9,6 ml
Die präparatespezifische Wirkstoffmenge ist auf der äußeren Behältnisbeschriftung und im Begleitschein angegeben.
sonstige Bestandteile pro Transplantat (40 ml, in 2 Endproduktbeuteln mit je 20
ml)
Autologes Plasma ml
ml
12,7 – 19,8
Antikoagulans CPD (Ph. Eur.)
ml
18,8 – 6,6
DMSO
ml
3,9 – 4
Erythrozyten
≤ 154 x 109
Thrombozyten
≤ 404 x 108
Erythroblasten
≤ 6,2 x 108
Das Transplantat kann bis zu 32 mg Fruktose enthalten.
d) Darreichungsform und Inhalt, Behältnis
40 ml in 2 Endproduktbeuteln mit je 20 ml „Stammzellen aus Nabelschnurblut
(DKMS)“ als Suspension, kryokonserviert im Kunststoffbeutel mit CE-Markierung
e) Angaben zum pharmazeutischen Unternehmer / Inhaber der Zulassung
DKMS Nabelschnurblutbank gemeinnützige GmbH, Blasewitzer Str. 43,
01307 Dresden
f) Angaben zum Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das
Inverkehrbringen freigegeben hat
DKMS Nabelschnurblutbank gemeinnützige GmbH, Blasewitzer Str. 43,
01307 Dresden
g) Zulassungsnummer
PEI.H.01759.01.1
h) Datum der Erteilung der Zulassung
24.12.2008
i) Arzneimittelstatus
verschreibungspflichtig
8. Sonstige Hinweise:
Maßnahmen zur Reduktion des Übertragungsrisikos von Infektionserregern:
Da bei der Anwendung von aus menschlichem Blut hergestellten Arzneimitteln die
Übertragung von Infektionskrankheiten nicht völlig auszuschließen ist, werden
Maßnahmen getroffen, um das Risiko einer Übertragung von infektiösem Material
zu minimieren: Für die Herstellung von „Stammzellen aus Nabelschnurblut
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(DKMS)“ wurden ausschließlich Spenden gesunder Spender verwendet. Das Blut
der Mutter wurde mit negativem Ergebnis auf Antikörper gegen HIV Typ 1 und 2,
Hepatitis-C-Virus (HCV), HTLV-I/II, Treponema pallidum und Hepatitis-B-Virus
(anti-HBc), Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet. „Stammzellen
aus Nabelschnurblut (DKMS)“ aus einer Spende mit wiederholt reaktivem
Ergebnis auf Anti-HBc-Antikörper sind negativ getestet auf HBV-Genom und
enthalten mindestens 100 U/l an schützenden Anti-HBs-Antikörpern. Bei einem
positiven Anti-CMV-IgG- und/oder –IgM- Befund wurde das Nabelschnurblut mit
negativem Ergebnis für das CMV-Genom (CMV-PCR) getestet. Das
Nabelschnurblut wurde mit negativem Ergebnis auf das Parvovirus B19(Parvovirus B19-PCR), HCV- (HCV-PCR) und HIV-1-Genom (HIV-1-PCR)
getestet.
Bei der Sterilitätsprüfung fanden sich keine Hinweise auf Besiedlung mit aeroben,
anaeroben Mikroorganismen oder Pilzen.
Qualitätssicherung: Für die Transfusion von Stammzellpräparaten sind von den
Einrichtungen der Krankenversorgung Maßnahmen im Rahmen der
Qualitätssicherung nach § 15 des Transfusionsgesetzes zu ergreifen. Dazu
gehören u.a. detaillierte Anweisungen für die Indikationsstellung abhängig vom
klinischen
Allgemeinzustand
des
Patienten
bei
unterschiedlichen
Grunderkrankungen und die Dosierung, für Vorsorgemaßnahmen zur Erhaltung
der Unversehrtheit des Präparates vor der Transfusion und zur
Nachuntersuchung
der
Patienten
für
die
Feststellung
des
Transplantationserfolges. Dieser wird im Rahmen einer klinischen Dokumentation,
an der sich die anwendenden Einrichtungen beteiligen sollen, festgestellt
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung:
Die ordnungsgemäße Beseitigung von angebrochenen bzw. nicht mehr
verwendbaren Präparaten ist entsprechend den Vorgaben der Einrichtung der
Krankenversorgung sicherzustellen.
Die jeweils aktuellen Versionen der „Richtlinien zur Transplantation von
Stammzellen aus Nabelschnurblut (CB = Cord Blood)“ sowie die aktuellen
„Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung
von Blutprodukten (Hämotherapie)“ sowie gegebenenfalls ergänzende
Veröffentlichungen der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts sind zu
berücksichtigen.
http://www.baek.de, http://pei.de
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Auftau- und Waschanweisung
Räumlichkeiten
Die Präparation wird im Transplantationszentrum in Räumlichkeiten unter einer
Werkbank
GMP-Klasse
A
durchgeführt.
Durch
ein
geeignetes
Qualitätssicherungssystem beim Anwender muss das Risiko der bakteriellen
Kontamination von „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ beim Auftauen
vermieden werden. Es werden eine Beutel-Zentrifuge mit Kühlung sowie ein
Wasserbad 37°C benötigt.
Auftauen mit Waschen (empfohlen)
Benötigte Geräte/Verbrauchsmaterial/Reagenzien
Schweißgerät für Schläuche
Waage
Kühlakkus
Dextran (Polyglucose) (z.B.Deltadex 40 (10%), Delta-Select, Zul.-Nr. 6120100)
Albumin 5% (z.B. HSA 5%, Baxter, Zul.-Nr. PEI.H.03271.01.1)
Sterile Auftaubeutel
150ml Vierfachblutbeutel
Mini-Spike Luer Lock zur Entnahme von Flüssigkeiten
Verbindungsdorne zur Injektion in Blutbeutel
Plasma Extraktor
3-Wege-Hähne
Atraumatische Klemmen
Donor Tube Stripper zum Entleeren der Schläuche
Spritzen verschiedener Volumina zur Probenentnahme
Kanülen (18 G)
1. Das Auftauen von „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS)“ der jeweils
2 Endproduktbeutel pro Transplantat wird nacheinander durchgeführt.
2. Unter der Werkbank wird die Umverpackung des ersten Beutels vorsichtig
entfernt, das Präparat in einen sterilen Auftaubeutel transferiert und im
Wasserbad bei 37°C unter vorsichtigem Kneten aufgetaut.
3. Sobald das Präparat leicht angetaut ist (es dürfen noch wenige kleine
Eisklumpen vorhanden sein), wird es aus dem Wasserbad genommen und
der Auftaubeutel unter der Werkbank vom Transplantatbeutel entfernt.
4. Ein Verbindungsdorn mit Injektionsanschluss wird am Transplantatbeutel
angebracht.
5. Unter ständiger Durchmischung werden zunächst 10 ml Dextran
(Polyglucose) langsam (5 Minuten), anschließend 10 ml Albuminlösung
langsam (5 Minuten) hinzu gegeben.
6. „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS“) weitere 5 Minuten ruhen
lassen.
7. Das Vierfachblutbeutelsystem an den Transplantatbeutel andornen. Das
Transplantat wird in einen mit der „CB-Nr.“ des Transplantates
beschrifteten Transferbeutel überführt (die restlichen drei Transferbeutel
werden mit einer Klemme verschlossen). Der Beutelschlauch des
Transferbeutels wird mit dem Stripper entleert und abgeklemmt. Der leere
Transplantatbeutel wird nahe am Dorn abgeschweißt und nun kühl
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gelagert.
8. Nun folgt die Vorbereitung des zweiten Beutels wie unter 2. bis 6.
beschrieben. Anschließend wird der zweite Beutel zu dem ersten in den
gleichen Transferbeutel überführt.
9. Der Transferbeutel wird zentrifugiert (500 x g, 10 min, 10°C).
10. Nach der Zentrifugation wird der Transferbeutel in einen Plasmaextraktor
gespannt. Der zweite Transferbeutel des Vierfachblutbeutels wird
beschriftet („CB-Nr.“, „Waschüberstand 1“) und die Klemme gelöst, so dass
die beiden Beutel miteinander verbunden sind. Der zellfreie Überstand aus
dem ersten wird vorsichtig in den zweiten Transferbeutel überführt und
anschließend abgeschweißt.
11. Sollten Zellen in den zweiten Transferbeutel übergegangen sein, müssen
der Inhalt in den ersten Transferbeutel zurückgeführt und die Zentrifugation
wiederholt werden.
12. Langsame Zugabe von 10 ml Dextran-Lösung zum Zellpellet über einen
Verbindungsdorn mit Injektionsanschluss
13. Langsame Zugabe von 10 ml Albumin-Lösung zum Zellpellet über einen
Verbindungsdorn mit Injektionsanschluss
14. 5 Minuten ruhen lassen
15. Zentrifugieren bei 500 x g, 10 min bei 10°C
16. Nach der Zentrifugation wird der Transferbeutel in einen Plasmaextraktor
gespannt. Der dritte Transferbeutel des Vierfachblutbeutels wird beschriftet
(„CB-Nr.“, „Waschüberstand 2“) und die Klemme gelöst, so dass die beiden
Beutel miteinander verbunden sind. Der zellfreie Überstand aus dem
ersten wird vorsichtig in den dritten Transferbeutel überführt und
anschließend abgeschweißt. Die Überführung muss sehr vorsichtig
geschehen, um einen Zellverlust zu verhindern.
17. Das Zellpellet wird in 10-50 ml Albuminlösung (ggf. weniger bei sehr
kleinen Kindern!) resuspendiert und muss unverzüglich transfundiert
werden.
18. „Stammzellen aus Nabelschnurblut (DKMS“)darf nach dem Auftauen nicht
wieder zu Transfusionszwecken eingefroren werden.
9. Datum der letzten Überarbeitung 28.8.2009
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