Die longitudinale Funktion des rechten Ventrikels bei Patienten mit
Werbung
Aus der Abteilung Pädiatrische Kardiologie / Angeborene Herzfehler der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Die longitudinale Funktion des rechten Ventrikels bei Patienten mit Transposition der großen Arterien nach arterieller Switch-Operation. Neue diagnostische Möglichkeiten durch Strain Rate Imaging. INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2005 von Maximilian Hartmann geboren in Tuttlingen 2 Dekan Prof. Dr. Christoph Peters 1. Gutachter Prof. Dr. Deniz Kececioglu 2. Gutachter Prof. Dr. Annette Geibel-Zehender Jahr der Promotion 2007 3 Meiner Familie. Inhaltsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 6 2 Einleitung ......................................................................................................................... 8 2.1 Ziel und Fragestellung der Arbeit ................................................................................ 8 2.2 Historische Entwicklung – warum Strain und Strain Rate? .......................................... 9 2.3 Physikalische Prinzipien von Strain und Strain Rate ................................................. 10 2.3.1 Der Doppler-Effekt ............................................................................................ 10 2.3.2 Der Gewebe-Doppler ........................................................................................ 11 2.3.3 Die Verformung eines Körpers – Strain ............................................................. 11 2.4 2.4.1 Koordinatensystem und Bewegungsrichtungen am Herzen .............................. 12 2.4.2 Darstellung von Strain und Strain Rate ............................................................. 13 2.5 3 Die Messung von Strain Rate mit Gewebedoppler .................................................... 12 Transposition der großen Arterien............................................................................. 13 2.5.1 Epidemiologie und Prognose............................................................................. 13 2.5.2 Anatomie und Pathophysiologie ........................................................................ 13 2.5.3 Klinik und Diagnostik ......................................................................................... 14 2.5.4 Therapie............................................................................................................ 14 Material und Methodik................................................................................................... 16 3.1 Studienpopulation ..................................................................................................... 16 3.2 Verwendete Geräte................................................................................................... 16 3.3 Untersuchungsablauf ................................................................................................ 16 3.3.1 Klinische Untersuchung..................................................................................... 16 3.3.2 Gepulster Blutdoppler........................................................................................ 17 3.3.3 Der Gewebedoppler .......................................................................................... 17 3.4 Datenanalyse mit SPEQLE ....................................................................................... 17 3.4.1 Sichtung ............................................................................................................ 18 3.4.2 Verwendete Parameter – Voreinstellungen ....................................................... 18 3.4.3 Tissue Tracking im apikalen Vierkammerblick ................................................... 19 3.4.4 Reduktion der Artefakte..................................................................................... 22 3.4.5 Einteilung des Herzzyklus in seine Phasen – das Timing .................................. 23 3.5 Statistische Analyse.................................................................................................. 30 3.5.1 Darstellung der Ergebnisse der gesunden Probanden ...................................... 30 3.5.2 Darstellung der Ergebnisse der TGA-Patienten................................................. 30 3.5.3 Reproduzierbarkeit ............................................................................................ 30 Inhaltsverzeichnis 4 5 Ergebnisse ..................................................................................................................... 32 4.1 4.1.1 Geschwindigkeiten ............................................................................................ 32 4.1.2 Strain und Strain Rate ....................................................................................... 33 4.1.3 Einfluss der verschiedenen Größen auf Strain und Strain Rate ......................... 36 4.1.4 Zeitintervalle...................................................................................................... 37 4.1.5 Typische Kurvenverläufe ................................................................................... 38 4.1.6 Reproduzierbarkeit ............................................................................................ 41 4.2 5 Gesunde Probanden................................................................................................. 32 TGA-Patienten .......................................................................................................... 41 4.2.1 Systole .............................................................................................................. 42 4.2.2 Frühe Diastole................................................................................................... 43 4.2.3 Späte Diastole................................................................................................... 44 4.2.4 Umkehr der Bewegungsrichtung des apikalen Segments im rechten Ventrikel . 45 Diskussion ..................................................................................................................... 47 5.1 Normwerte ................................................................................................................ 47 5.1.1 Einflussgrößen der myokardialen Geschwindigkeiten........................................ 47 5.1.2 Strain und Strain Rate ....................................................................................... 49 5.1.3 Abhängigkeit von Strain und Strain Rate von der Herzfrequenz ........................ 50 5.1.4 Übereinstimmung wiederholter Messungen....................................................... 51 5.2 Veränderungen nach arterieller Switch-Operation bei TGA....................................... 53 5.2.1 Systole .............................................................................................................. 53 5.2.2 Diastole ............................................................................................................. 56 6 Literaturverzeichnis ...................................................................................................... 58 7 Zusammenfassung ........................................................................................................ 64 8 Originalarbeiten ............................................................................................................. 65 9 Anhang ........................................................................................................................... 66 10 Danksagung ................................................................................................................... 71 11 Lebenslauf ..................................................................................................................... 72 1 Abkürzungsverzeichnis A-Welle atrialer Anteil der Diastole AK Aortenklappe AV atrioventrikulär B-Mode Brightness Mode CFM Color Flow Mapping CW-Doppler continuous wave Doppler DMI Doppler Myocardial Imaging E-Welle early (frühdiastolisch) (LV)EF (linksventrikuläre) Ejektionsfraktion EKG Elektrokardiogramm Em/Am Verhältnis von früher zu später diastolischer Bewegung (m = motion) EMC elektromechanische Kopplung fps frames per second FS Fractional Shortening GE General Electric HF Herzfrequenz IVC isovolumic contraction IVR isovolumic relaxation IVS interventrikuläres Septum LPA linke Pulmonalarterie LV linker Ventrikel M-Mode Motion Mode MK Mitralklappe MO magneto-optisch MRT Magnetresonanztomografie prf pulse repetition frequency Abkürzungsverzeichnis PW-Doppler pulsed wave Doppler ROI region of interest, Aufnahmebereich RPA rechte Pulmonalarterie RV rechter Ventrikel SS,E,A Strain systolisch (S), frühdiastolisch (E) und spätdiastolisch (A) SRS,E,A Strain Rate systolisch (S), frühdiastolisch (E) und spätdiastolisch (A) TDI Tissue Doppler Imaging TGA Transposition der großen Arterien TVI Tissue Velocity Imaging v velocity VS,E,A Velocity systolisch (S), frühdiastolisch (E) und spätdiastolisch (A) VSD Ventrikelseptumdefekt 7 2 Einleitung 2.1 Ziel und Fragestellung der Arbeit Die M-Mode- und B-Mode-Echokardiographie wird seit ca. 30 Jahren zur Beurteilung der Herzfunktion bei angeborenen Herzfehlern eingesetzt [29; 42; 51]. Im Laufe der 80er Jahre brachte die Entwicklung und Implementierung der pulsed wave- (PW-) und continuous wave- (CW-) Doppler Technik weitere entscheidende Möglichkeiten in der Diagnostik angeborener Herzfehler [8; 48]. Vor einigen Jahren gelang es durch eine Modifizierung der Filtereinstellung, diese bereits etablierten Blut-Doppler-Verfahren auf die Bestimmung der Geschwindigkeit des Herzmuskels zu übertragen [57]. Daraus ergab sich die Möglichkeit, zusätzlich zur Geschwindigkeit, weitere Parameter zu bestimmen. Der neueste Entwicklungsschritt ist die Möglichkeit, die regionale Verformung des Herzmuskels mittels Strain (Deformierung) und Strain Rate (Geschwindigkeit der Deformierung) zu beurteilen. Diese Technologie ist mittlerweile in mehreren kommerziell erhältlichen Ultraschallgeräten verfügbar. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass sich diese neue Doppler Modalität gut zur Unterscheidung infarzierter und ischämischer Areale bei der koronaren Herzkrankheit eignet [27; 55; 62] und deutliche Unterschiede gegenüber gesundem Myokard bestehen. Im pädiatrischen Bereich sind bisher nur in einer Studie Normwerte gesunder Kinder veröffentlicht, hier wurde jedoch eine relativ geringe Zahl untersucht [63]. Ziel unserer Arbeit war es daher, Normwerte für Strain und Strain Rate zu erstellen, die auf einer großen Zahl gesunder Kinder basieren, sowie die Abhängigkeit dieser Parameter von verschiedenen Einflussgrößen wie Alter, Länge, Gewicht und Herzfrequenz zu untersuchen. Bei Patienten mit Transposition der großen Arterien (TGA) findet sich häufig im Langzeitverlauf eine Beeinträchtigung der rechtsventrikulären Funktion, insbesondere nach atrialer Korrektur. Dies wurde in verschiedenen Studien untersucht [50; 60]. Für die heute übliche Methode der anatomischen Korrektur der TGA fehlen noch entsprechende Langzeitergebnisse, es zeigen sich jedoch sehr gute mittelfristige Ergebnisse [12]. Eine Möglichkeit zur quantitativen Beurteilung der rechtsventrikulären Einleitung 9 Funktion wäre zur langfristigen postoperativen Versorgung dennoch wünschenswert, ist jedoch wegen der komplexen Form des rechten Ventrikels mit den etablierten semiquantitativen Methoden für den linken Ventrikel (M-Mode) schwierig [21]. Die Quantifizierung der regionalen rechtsventrikulären Funktion mit Hilfe der lokalen myokardialen Deformierung (Strain und Strain Rate) könnte hierbei richtungsweisend sein [64]. 2.2 Historische Entwicklung – warum Strain und Strain Rate? Die verschiedenen Ultraschallverfahren bewähren sich seit ca. drei Jahrzehnten im klinischen Alltag. Dies ist begründet durch eine Reihe von Vorteilen gegenüber anderen diagnostischen Methoden: Ultraschallgeräte sind problemlos transportierbar und unterliegen dadurch praktisch keinen räumlichen Einschränkungen. Das Ultraschallverfahren zählt zu den nicht-invasiven Verfahren und ist für den Patienten weder mit einer Strahlenbelastung noch mit anderen Unannehmlichkeiten verbunden. Im Vergleich zur Kernspintomographie sind die Untersuchungszeiten deutlich geringer, die (Anschaffungs-) Kosten ebenso. Die Doppler-basierten Ultraschallverfahren bieten bei guter räumlicher Auflösung mit den Geräten der neueren Generation mittlerweile eine sehr hohe zeitliche Auflösung im Bereich von 400 Bildern pro Sekunde, was die Erfassung von Ereignissen mit einer Dauer von 2,5 ms ermöglicht. Dies ist insbesondere wichtig zur Beurteilung der sehr kurzen isovolumetrischen Phasen [19; 60; 61]. Beim Versuch der Beurteilung der Herzfunktion wurde zunächst mit einem rein qualitativen Ansatz gearbeitet, bei dem die Wandbewegung in vier Stadien eingeteilt wird: normokinetisch, hypokinetisch, akinetisch, dyskinetisch. Diese Art der Beurteilung ist jedoch sehr stark von der Erfahrung des Untersuchers sowie der Bildqualität abhängig [23]. Ein quantitativer Ansatz findet sich bei der Messung der Ejektionsfraktion (EF), des Fractional Shortening (FS), der Wandverdickung und der Geschwindigkeit der AV-Klappenebene. Diese Parameter erlauben nur eine Aussage über die globale Ventrikelfunktion, eine regionale Beurteilbarkeit wäre jedoch bei vielen Erkrankungen hilfreich. Einleitung 10 Ein erster Schritt wurde durch die Modifikation der Filterung des gepulsten Blutdopplers Ende der 80er Jahre vollzogen [25], was die Messung der Geschwindigkeit der Myokardbewegung in frei wählbaren Punkten (region of interest, ROI) ermöglichte. Eine Betrachtung der regionalen Funktion war damit allerdings nur eingeschränkt möglich, da die Bewegung des gesamten Herzens sowie die Kontraktion angrenzender Areale die Geschwindigkeiten im betrachteten Areal beeinflussen. Mit dem wenige Jahre später eingeführten Gewebefarbdoppler wurde es möglich, Geschwindigkeitsinformationen für die gesamte Schnittebene zu gewinnen [39]. Daraus konnten im Post-Processing Geschwindigkeitsprofile rekonstruiert werden, die mit denen des gepulsten Gewebedopplers vergleichbar waren. Die weitere Entwicklung brachte die Messung der Geschwindigkeitsgradienten über der linksventrikulären Hinterwand, diese Methode ist jedoch auf die radiale Funktion begrenzt [15; 59]. Erst die seit Ende der 90er Jahre verfügbare Rechenleistung der Ultraschallgeräte sowie eine entsprechend ausgereifte Software ermöglichen die Betrachtung der Geschwindigkeitsgradienten in longitudinaler Richtung. Unter Einbeziehung des Abstandes der beiden Messpunkte kann daraus ein von der Bewegung des gesamten Herzens sowie der benachbarten Areale unabhängiges Maß für die regionale Kontraktion berechnet werden (Strain Rate). Dies ist bereits in mehreren Studien gegenüber etablierten invasiven Goldstandards (dP/dt und Sonomikrometrie) validiert worden [26; 58]. 2.3 Physikalische Prinzipien von Strain und Strain Rate 2.3.1 Der Doppler-Effekt Erstmals vom Salzburger Christian Doppler zu Beginn des 19. Jahrhunderts beschrieben, ist der Doppler-Effekt mittlerweile zu einem unverzichtbaren Teil der Ultraschalldiagnostik geworden. Die Ausnutzung dieses physikalischen Phänomens ermöglicht die Bestimmung der Geschwindigkeit eines sich bewegenden Objekts. Geht man von der Situation eines ruhenden Senders und einem sich bewegenden Reflektor aus, so benötigt die Reflektion eines Wellenpakets endlicher Länge eine bestimmte Zeit. Während dieser Zeit hat sich das reflektierende Objekt jedoch weiter bewegt, d.h. das Ende des Wellenpakets muss eine längere (bei Bewegung vom Einleitung 11 Empfänger weg) bzw. eine kürzere (bei Bewegung auf den Empfänger zu) Strecke zurücklegen als der Anfang des Wellenpakets. Daraus ergibt sich eine Längenänderung des Pakets, was bei gleich bleibender Ausbreitungsgeschwindigkeit eine Änderung der Frequenz zur Folge hat. Diese Frequenzveränderung kann gemessen und daraus die Geschwindigkeit des Reflektors bestimmt werden. 2.3.2 Der Gewebe-Doppler Die Bestimmung der Geschwindigkeit des Myokards basiert auf denselben Prinzipien wie der Blutdoppler (Color Flow Mapping), verwendet jedoch eine andere Filtereinstellung. Das Blut bewegt sich innerhalb des Herzens üblicherweise mit Geschwindigkeiten von 1 – 1,5m/s, die Reflektionen haben jedoch eine relativ kleine Amplitude. Das Myokard bewegt sich mit Geschwindigkeiten zwischen 0,01 und 0,2 m/s. Für die Gewebsdopplermessung werden die Filter also auf hohe Amplituden und niedrige Geschwindigkeiten optimiert. Die Myokardgeschwindigkeit wird wie beim Blutflussdoppler farbkodiert. Auch beim Gewebedoppler (Tissue Velocity Imaging, TVI oder Doppler Myocardial Imaging, DMI) bedeutet rot eine Bewegung auf dem Schallkopf zu, blau eine Bewegung vom Schallkopf weg. Unterschiedliche Bewegungsgeschwindigkeiten werden durch verschiedene Farbtöne dargestellt: Abbildung 2.1: 2.3.3 Beispiele der farbkodierten Darstellung von Gewebe- und Blutdoppler Die Verformung eines Körpers – Strain Ein dreidimensionaler Körper kann prinzipiell in allen drei Raumrichtungen verformt werden. Dabei wird einer Zunahme der Länge definitionsgemäß ein positiver StrainWert zugeordnet, einer Abnahme ein negativer. Da es sich bei Strain um eine dimensionslose Größe handelt, wird Strain in Prozent angegeben. Eine Verlängerung eines 2cm langen Körpers um 0,5cm auf 2,5cm entspricht also einem Strain von +25%. Einleitung Abbildung 2.2: 12 Verlängerung eines Körpers um 25% entspricht einem positiven Strain-Wert Die Abbildung 2.2 zeigt ein Objekt (z.B. die Herzwand), dessen Länge sich von 2,0 cm auf 2,5 cm ändert. Mathematisch kann die Deformierung mit der einfachen Formel beschrieben werden: Strain (S) S= L ! L0 L0 wobei L die Endlänge und L0 die Ausganglänge sind. Die Veränderung der Länge pro Zeit wird als Strain Rate bezeichnet. In der Praxis wird diese zunächst aus den Geschwindigkeitsdaten mit folgender Formel berechnet. Strain Rate (SR) SR = (vB ! v A ) L Wobei vB und vA Geschwindigkeiten in zwei verschiedenen Punkten mit dem Abstand L sind. Bildet man das Integral über ein beliebiges Intervall der Strain Rate Kurve, erhält man die Längenänderung während dieses Zeitabschnitts. 2.4 Die Messung von Strain Rate mit Gewebedoppler 2.4.1 Koordinatensystem und Bewegungsrichtungen am Herzen Die dopplerbasierte Strain Rate ist nur in einer Dimension messbar – auf der Linie des Ultraschallstrahls. Wie alle anderen Dopplerverfahren unterliegt auch dieses einer relativ starken Winkelabhängigkeit, bei der Aufzeichnung der Daten muss also stets auf Einleitung 13 eine möglichst parallele Ausrichtung des Ultraschallstrahls zur untersuchten Bewegungsrichtung geachtet werden. Die Richtungsbezeichnungen am Herzen orientieren sich üblicherweise an der Längsachse des linken Ventrikels, Bewegungen entlang dieser Achse werden als longitudinale Bewegungen bezeichnet. Schneidet man das Herz senkrecht zu dieser Achse, erhält man einen Schnitt, der als kurze Achse bezeichnet wird. In dieser Ebene können zwei Bewegungen voneinander abgegrenzt werden: die radiale Bewegung, also die Bewegung der Ventrikelwand in Richtung des Ventrikelinnern sowie eine circumferentielle Bewegung, also eine Verdrehung der Ventrikelwand um die Längsachse. 2.4.2 Darstellung von Strain und Strain Rate Wie bei den herkömmlichen Dopplerverfahren üblich werden die zusätzlichen Informationen farbkodiert über ein Graustufen-B-Mode-Bild gelegt. Dabei entspricht in der Strain-Darstellung eine Verlängerung einer blauen Einfärbung, die Verkürzung wird rot dargestellt. Wird Strain Rate farbkodiert dargestellt, sprechen Farben von gelb bis rot für eine Verkürzung, cyan bis blau stellt eine Verlängerung dar. In grün dargestellten Bereichen findet zum jeweiligen Zeitpunkt keine Längenänderung statt. 2.5 Transposition der großen Arterien 2.5.1 Epidemiologie und Prognose Eine Transposition der großen Arterien (TGA) findet sich bei 5-7% aller Kinder, die mit einem Herzfehler geboren werden. Ohne Therapie sterben 50% der Patienten innerhalb des ersten Monats und 90% innerhalb des ersten Jahres. Durch die heutigen Therapieverfahren wird ein Langzeitüberleben von deutlich über 90% erreicht. 2.5.2 Anatomie und Pathophysiologie Unter einer vollständigen TGA versteht man eine Fehlbildung mit konkordanten atrioventrikulären Verbindungen und diskordanten ventrikuloarteriellen Verbindungen, d.h. die Aorta entspringt aus dem rechten Ventrikel und der Truncus pulmonalis aus dem linken Ventrikel. Die TGA liegt in ca. der Hälfte der Fälle als „einfache“ TGA ohne weitere Anomalien vor, bei 40-45% findet sich zusätzlich ein Einleitung 14 Ventrikelseptumdefekt. Aus den diskordanten ventrikuloarteriellen Verbindungen ergibt sich eine parallele anstelle einer seriellen „Verschaltung“ des Lungen- und Körperkreislaufs. Die systemische Sauerstoffsättigung hängt also vom Ausmaß des Blutaustauschs zwischen den beiden Kreisläufen ab. 2.5.3 Klinik und Diagnostik Während Kinder mit einer TGA bei intaktem Ventrikelseptum schon am ersten Tag eine deutliche Zyanose zeigen, finden sich bei Kindern mit einer TGA in Kombination mit einem Ventrikelseptumdefekt erst nach ca. 2-6 Wochen Symptome einer Herzinsuffizienz. Die Echokardiographie ist heute das Verfahren der Wahl in der Diagnostik der TGA. In vielen Fällen ersetzt sie den Herzkatheter, der jedoch vor allem in der Diagnostik der komplexen Formen der TGA immer noch eine große Rolle spielt. 2.5.4 Therapie Die zwei wesentlichen Therapieoptionen sind die Vorhofumkehroperationen nach Senning [54] oder Mustard [43], die bis Ende der 80er Jahre durchgeführt wurden, und die arterielle Switch Operation, die durch den Fortschritt der Operationstechniken und der Intensivmedizin in den 90er Jahren möglich wurde. Die früher häufig durchgeführte Atrioseptostomie wird heute selten eingesetzt. Sie diente vor allem zur Überbrückung bis zur definitiven Korrektur, die im Alter zwischen drei und neun Monaten nach Senning oder Mustard durchgeführt wurde. Bei diesen Vorhofumkehroperationen bleiben die diskordanten ventrikuloarteriellen Verbindungen bestehen, der Blutfluss wird auf Vorhofebene so verändert, dass das venöse Blut aus dem Körperkreislauf in den linken Vorhof gelangt und das arterialisierte Blut aus den Lungen über den rechten Vorhof in den rechten Ventrikel fließt. Damit wird der rechte Ventrikel zum Systemventrikel. Dieser Weg wurde aufgrund der nicht optimalen Langzeitergebnisse (eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit, rechtsventrikuläre Dysfunktion, rechtsatriale Rhythmusstörungen) Ende der 80er Jahre allmählich verlassen. Im langfristigen Verlauf von Patienten mit Vorhofumkehroperation bei DTransposition der großen Arterien ist neben rechtsventrikulären Rhythmusstörungen eine Insuffizienz des morphologisch rechten Ventrikels in Systemposition mit Einleitung 15 Trikuspidalklappeninsuffizienz zu erwarten [49]. Die Beurteilung des myokardialen kontraktilen Verhaltens mit der herkömmlichen Echokardiographie ist aufgrund der deutlich veränderten Morphologie des morphologisch rechten Systemventrikels limitiert. Der Einsatz der Gewebedoppler-Echokardiographie inklusive Strain und Strain Rate ermöglicht einen neuen Zugang zur quantitativen Myokard-Funktionsanalyse. Verschiedene Untersuchungen [49; 60] zeigen bei diesen Patienten eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion, die möglicherweise auf präoperativ entstandene Myokardschäden [7] und die verbreitet nach einer Vorhofumkehroperation auftretenden Perfusions-Defekte [36] zurückzuführen sind. Das heute übliche Verfahren zur Therapie der TGA besteht aus einer anatomischen Korrektur der Malformation nach Jatene [28], d.h. die beiden Arterien werden oberhalb der Klappen abgesetzt und vertauscht. Diese Operation wird innerhalb weniger Tage nach Geburt durchgeführt, da der linke Ventrikel nur innerhalb der frühen Neonatalperiode in der Lage ist den systemischen Druck aufzubringen. Risikofaktoren bei dieser Methode sind vor allem der intramurale Verlauf der Koronararterien und der retropulmonale Verlauf der linken Koronararterie. Beeinträchtigungen der linksventrikulären Funktion und Komplikationen im Zusammenhang mit den reimplantierten Koronargefäßen gehören zu den häufigsten frühpostoperativen Komplikationen [52; 67]. Mittelfristig hingegen finden sich vor allem supravalvuläre Stenosen der Pulmonalarterie [47]. Ob auch nach Switch Operation eine rechtsventrikuläre Funktionsstörung vorliegt, die mit GewebedopplerEchokardiographie erfasst werden kann, ist nicht bekannt und soll in dieser Dissertation untersucht werden 3 Material und Methodik 3.1 Studienpopulation In der vorliegenden Studie wurden zunächst Normwerte für Strain und Strain Rate in einer Gruppe aus 129 gesunden Kindern erstellt. Die Patientengruppe bestand aus 32 Kindern mit einer Transposition der großen Arterien, die mittels arteriellem Switch korrigiert wurde. Die gesunden Neugeborenen wurden akquiriert über Aushänge auf den geburtshilflichen Stationen der Universitäts-Frauenklinik, die älteren Kinder aus lokalen Schulen und Kindergärten. Die Patienten der TGA-Gruppe wurden im Rahmen der jährlichen RoutineUntersuchung in die Studie aufgenommen. Die Eltern und Kinder erhielten vor der Untersuchung eine Aufklärung über Ziel und Ablauf der Studie und gaben ihr Einverständnis. 3.2 Verwendete Geräte Alle echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem VIVID 7 der Firma General Electric (GE), Norwegen durchgeführt. Für die Untersuchung der Neugeborenen wurde ein Schallkopf mit 10MHz verwendet, für die älteren Kinder ein Schallkopf mit 3MHz. Die erhobenen Daten wurden auf CD-ROM bzw. MO-Disks gespeichert. Die Offline-Analysen wurden mit einem an der Universität Leuven, Belgien entwickelten Software-Paket für echokardiographische Quantifizierung (SPEQLE) durchgeführt. 3.3 Untersuchungsablauf 3.3.1 Klinische Untersuchung Alle Kinder wurden zunächst auskultatorisch untersucht, außerdem wurde von jedem Probanden ein EKG mit den 12 Standardableitungen erstellt. Während der gesamten echokardiographischen Untersuchung wurde simultan zu den Bildern ein EKG aufgezeichnet und mit dem jeweiligen Bild, bzw. Bildschleife, gespeichert. Sofern die Kinder in der Lage waren, die Luft in Exspiration anzuhalten, Material und Methodik 17 wurden die Bilder in der Exspiration aufgezeichnet, bei Kindern, denen dies noch nicht möglich war, wurde vom Untersucher darauf geachtet, die Bilder in einer exspiratorischen Atempause aufzuzeichnen. Soweit möglich wurden die einzelnen Bilder bei einer möglichst gleich bleibenden Herzfrequenz (± 5%) aufgezeichnet. 3.3.2 Gepulster Blutdoppler Mit dem gepulsten Blutdoppler wurden die maximalen Flussgeschwindigkeiten über allen vier Klappen untersucht – die beiden atrioventrikulären Klappen im apikalen Vierkammerblick, die Aortenklappe im apikalen Fünfkammerblick und die Pulmonalklappe in der parasternalen kurzen Achse. Dabei wurde darauf geachtet, den Untersuchungsbereich (sample volume) etwas distal der Klappe zu positionieren und den Geschwindigkeitsbereich maximal einzustellen. Hier wurden 5-7 Herzzyklen aufgezeichnet und gespeichert. Diese Blutflusskurven wurden für die Bestimmung der Zeitpunkte (timing) der einzelnen globalen Herzereignisse verwendet. 3.3.3 Der Gewebedoppler Zunächst wurde das gesamte Herz im apikalen Vierkammerblick dargestellt, danach wurde der Winkel des dargestellten Sektors auf ca. 30° verringert und jede Wand einzeln betrachtet, um eine höchstmögliche Bildfrequenz (frame rate) erzielen zu können. Um bei höchstmöglicher Genauigkeit der Geschwindigkeitsmessung den AliasEffekt (aliasing) vermeiden zu können, wurden von jeder Wand drei bis vier Bildschleifen (cineloops) mit unterschiedlichen Pulswiederholraten (pulse repetition frequency, PRF) aufgezeichnet. Hier wurde anhand des simultan aufgezeichneten EKGs darauf geachtet, mindestens drei vollständige Herzzyklen aufzuzeichnen. 3.4 Datenanalyse mit SPEQLE Zunächst wurden die Datensätze in SPEQLE importiert und mit GCMat, einer MatLab®-Anwendung von GE, konvertiert. Die entstandenen Dateien mussten dann zur besseren Identifizierbarkeit umbenannt werden. Ein vollständiger Datensatz zur Analyse mit SPEQLE bestand aus folgenden Dateien: • den gepulsten Blutdopplerkurven aller vier Klappen • drei Bildschleifen des Septums im 4-Kammer-Blick (Gewebedoppler-Modus) Material und Methodik • 18 drei Bildschleifen der linksventrikulären freien Wand im 4-Kammer-Blick (Gewebedopper-Modus) • drei Bildschleifen der rechtsventrikulären freien Wand im 4-Kammer-Blick (Gewebedoppler-Modus) 3.4.1 Sichtung Begonnen wurde die Analyse jeder Wand mit der Sichtung der drei vorhandenen Bildschleifen. Dabei wurde so vorgegangen, dass die Bildschleife mit der besten Qualität und gleichzeitig der niedrigstmöglichen PRF gewählt wurde, um das Spektrum der aufgenommenen Geschwindigkeiten bestmöglich zu nutzen. Es wurden nur Bildschleifen verwendet, die mindestens eine Bildfrequenz von 150Hz aufwiesen. 3.4.2 Verwendete Parameter – Voreinstellungen Abbildung 3.1: Dialogbox zur Festlegung der Voreinstellungen Material und Methodik 3.4.2.1 19 Time Averaging Hiermit wurde festgelegt, wie viele aufeinander folgende Bilder zusammengefasst werden. Da die extrahierten Kurven bei hohen Bildfrequenzen viel Rauschen enthielten, wurde der Wert ab einer Bildfrequenz von mehr als 300Hz auf 2 gesetzt. Die untersuchten Datensätze wiesen somit alle Bildfrequenzen von über 150Hz auf. 3.4.2.2 Estimation Length Die Größe des Untersuchungsbereichs (sample volume oder estimation length) wurde zwischen 5mm und 10mm gewählt, in Abhängigkeit von der Größe des Herzens, wobei darauf geachtet wurde, dass sich die benachbarten Analyseabschnitte nicht überschneiden. Die folgenden Voreinstellungen blieben stets unverändert: Axial averaging: hiermit wurde festgelegt, aus wie vielen Pixeln in Richtung des Ultraschallstrahls jeweils ein Durchschnittswert berechnet wird. Lateral averaging: hiermit wurde festgelegt, wie viele nebeneinander liegende Strahlen zusammengefasst werden. Peak strain rate: diese Einstellung bestimmt lediglich die maximal dargestellte Strain Rate, sie hat keinerlei Einfluss auf die Ergebnisse, sondern dient nur einer optimalen Darstellung auf dem Monitor. 3.4.3 Tissue Tracking im apikalen Vierkammerblick Das Nachführen des Untersuchungsbereichs (Tissue Tracking) wird am Beispiel des mittleren Abschnitts eines Septums erläutert: Zunächst wurde mit der Maus eine Linie senkrecht zur Bewegungsrichtung aufgezogen (siehe Abbildung 3.2). Material und Methodik Abbildung 3.2: 20 Erster Schritt des Tissue Tracking Der Computer berechnete für diese Linie das entsprechende M-Mode Bild (Abbildung 3.3). Auf diesem M-Mode wurde nun die Bewegung des Septums mit einer Linie verfolgt. Abbildung 3.3: Zweiter Schritt des Tissue Tracking Der Computer berechnete nun das zu dieser Linie senkrechte M-Mode Bild (Abbildung 3.4). Abbildung 3.4: Dritter Schritt des Tissue Tracking Material und Methodik 21 In Abbildung 3.4 ist entsprechend der Markierung im B-Mode ein „Startpunkt“ zu sehen, die zu diesem Startpunkt gehörende Linie wurde analog zum ersten Schritt nachgezeichnet. Die Bewegung, die durch diese beiden Linien festgelegt wurde, übertrug nun die Software auf einen Punkt im B-Mode Bild, welcher die Bewegung des darunter liegenden Gewebes genau nachvollzieht. Dieser Vorgang wurde für zwei weitere Punkte wiederholt. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Punkte jeweils in der Mitte des jeweiligen Wandabschnitts (basal, mittig, apikal) lagen und sich die Analysebereiche nicht überschnitten. Die in Abbildung 3.5 unter dem Mauszeiger sichtbare Linie entspricht dem Untersuchungsbereich. Abbildung 3.5: Abgeschlossenes Tissue Tracking. Die Linie unter dem Mauszeiger entspricht der Länge des sample volume Die Software extrahierte nun aus der Bildschleife verschiedene Daten mit Hilfe der drei Untersuchungsbereiche und zeigte sie als Kurven in Abhängigkeit von der Zeit an (Abbildung 3.6). Dabei wurde jedem Punkt eine Farbe zugewiesen: blau für den basalen Punkt, rot für den mittleren und grün für den apikalen Abschnitt. In dieser Voransicht werden assoziiert mit dem EKG im obersten Feld der Verlauf des Strains, darunter der Verlauf der Strain Rate und direkt über dem EKG die Geschwindigkeit dargestellt. Die Position des im B-Mode sichtbaren Bildes innerhalb der gesamten Bildschleife wurde durch die hellblau gestrichelte senkrechte Linie angezeigt. Material und Methodik Abbildung 3.6: 3.4.4 22 Nach abgeschlossenem Tracking angebotene Voransicht der extrahierten Kurven Reduktion der Artefakte Die Artefakte, die sich durch eine Positionierung des Untersuchungsbereichs zu dicht an der Myokard-Blut-Grenze ergeben und sich meist durch scharfe Zacken in der Strain Rate Kurve äußern, werden nun durch gemeinsame Betrachtung der Bildschleife in der für Strain Rate farbkodierten Darstellung und der dazugehörenden Strain Rate Kurve detektiert. Mit der Software ist eine Verschiebung des Aufnahmebereichs in jedem einzelnen Bild möglich, was eine Korrektur der Artefakte ermöglicht. In Abbildung 3.7 und Abbildung 3.8 wird das Vorgehen anhand eines Beispiels erläutert. Material und Methodik 3.4.5 Abbildung 3.7: Strain Rate kodierte Darstellung des Septums mit entsprechender Kurve, vor Artefaktkorrektur. Der schwarze Pfeil verdeutlicht das Artefakt in der Kurvendarstellung. Das Artefakt (weit ins Negative reichender Ausschlag in der SR Kurve) wird durch eine zu dicht am Blutpool gelegene Position des Aufnahmebereichs verursacht. Der weiße Pfeil zeigt die Richtung an, in der die Korrektur erfolgt. Abbildung 3.8: Strain Rate kodierte Darstellung des Septums, nach Artefaktkorrektur. Der tiefe Ausschlag ist verschwunden, die Kurve zeigt einen harmonischen Verlauf. 23 Einteilung des Herzzyklus in seine Phasen – das Timing Die extrahierten Werte für Strain, Strain Rate und Geschwindigkeit mussten nun mit den entsprechenden Phasen des Herzzyklus assoziiert werden. In SPEQLE ist dazu eine spezielle Timing-Funktion integriert. Zur Bestimmung der globalen Herzereignisse wie zum Beispiel des Aortenklappenschlusses, verwendeten wir Aufnahmen des gepulsten Blutdopplers von allen vier Herzklappen sowie das EKG. Zunächst wurden die entsprechenden Dopplerkurven ausgewählt und die Q-Zacke von drei aufeinanderfolgenden Herzzyklen sowie als Endpunkt die Q-Zacke eines vierten Zyklus markiert (Abbildung 3.9). Material und Methodik Abbildung 3.9: 24 Erster Schritt des Timing. Markierung von vier aufeinander folgenden Q-Zacken in jeder PW-Doppler-Kurve Dann wurde analog der Beginn der drei zu analysierenden Herzzyklen in den extrahierten Kurven markiert (Abbildung 3.10). Abbildung 3.10: Zweiter Schritt des Timing. Markierung von vier aufeinander folgenden Q-Zacken in den extrahierten Kurven Material und Methodik 25 Im nächsten Schritt wurden nun die einzelnen Herzereignisse den Strain und Strain Rate Kurven mit Hilfe der Blutdopplerkurven zugeordnet. Eine eventuelle Differenz der Herzfrequenz zwischen der Gewebedoppler-Bildschleife und der Blutdopplerkurve wurde von der Software durch proportionale Stauchung oder Dehnung der Blutdopplerkurve kompensiert. Das Ende der elektromechanischen Kopplung (EMC) des linken Ventrikels und des Septums wurde bestimmt durch den Schluss der Mitralklappe, das Ende der EMC des rechten Ventrikels durch den Schluss der Trikuspidalklappe (Abbildung 3.11). Abbildung 3.11: Das Ende Dritter Schrtitt des Timing. Markierung des Endes der elektromechanischen Kopplung der isovolumetrischen Kontraktion und damit der Beginn der Austreibungsphase des linken Ventrikels und des Septums wurde festgelegt durch die Öffnung der Aortenklappe, der Beginn der Austreibungsphase des rechten Ventrikels durch Öffnung der Pulmonalklappe. Material und Methodik 26 Abbildung 3.12: Vierter Schritt des Timing. Markierung des Endes der isovolumetrischen Kontraktion Der der Schluss Aorten- bzw. Pulmonalklappe bestimmt Austreibungsphase und damit das Ende der Systole (Abbildung 3.13). Abbildung 3.13: Fünfter Schritt des Timing. Markierung des Endes der Austreibungsphase das Ende der Material und Methodik 27 Die Diastole beginnt bei geschlossenen Klappen mit der isovolumetrischen Relaxation. Deren Ende wurde markiert durch die Öffnung der Mitralklappe bei linkem Ventrikel und Septum und Öffnung der Trikuspidalklappe beim rechten Ventrikel (Abbildung 3.14). Abbildung 3.14: Sechster Schritt des Timing. Markierung des Beginns der Daistole Das Ende der frühen diastolischen Bewegung (E-Welle) wurde anhand des EKG definiert, da es bei normalen und leicht erhöhten Herzfrequenzen häufig mit dem Beginn der P-Welle zusammen fällt. Bei höheren Herzfrequenzen findet sich das Ende der E-Welle gelegentlich auch nach Beginn der P-Welle, in diesen Fällen wurde die Geschwindigkeitskurve berücksichtigt. Material und Methodik Abbildung 3.15: 28 Siebter Schritt des Timing. Markierung des Endes der frühen diastolischen Bewegung (E-Welle) Sehr hohe Frequenzen (mehr als ca. 130 Schläge pro Minute), wie sie bei Säuglingen und Kleinstkindern während der Untersuchung auftreten können, führen zu einer Verschmelzung der beiden Wellen. In diesen Fällen wurde der Beginn der P-Welle als Ende der E-Welle betrachtet. Nach Beendigung des Timings errechnete SPEQLE nun für alle gemessenen und berechneten Parameter einen durchschnittlichen Verlauf aus den drei aufgezeichneten Herzzyklen. Dadurch wurden die Kurven gemittelt und die Artefakte reduziert. Die Timing-Informationen für den rechten Ventrikel wurden getrennt von den TimingInformationen für das Septum und den linken Ventrikel gespeichert und waren so für weitere Analysen abrufbar. Die Durchschnittskurven der wichtigsten Parameter (Geschwindigkeit, Strain Rate, Displacement, Strain und das EKG) konnten nun zur Archivierung und besseren Beurteilung ausgedruckt werden. Zusätzlich wurden die für das Tissue Tracking notwendigen Informationen sowie die Ergebnisse zur späteren Nachbearbeitung bzw. zur abschließenden Auswertung (Final Analysis) gespeichert. In dieser Final Analysis gibt SPEQLE für jeden Parameter in jeder Phase des Herzzyklus getrennt nach Segmenten den Wert zu verschiedenen Zeitpunkten aus (z.B. Material und Methodik 29 maximal, minimal, Wert zu Beginn und am Ende der jeweiligen Phase, Zeit bis zum Erreichen des maximalen Wertes, Zeit bis zum Erreichen des minimalen Wertes, Durchschnittswerte u. a.). In Abbildung 3.16 findet sich eine schematische Darstellung der analysierten Segmente sowie typischen Kurvenverläufe von Strain und Strain Rate und darin eingezeichnet die verwendeten Messpunkte. Abbildung 3.16 Schematische Darstellung der analysierten Segmente (links) und Erläuterung der Bezeichnungen (rechts) Für jedes einzelne Segment wurden folgende Werte betrachtet: • der maximale Strain während der Systole (SS) • die Strain-Änderung während der frühen Diastole (SE = SS – SEmin) • die Strain-Änderung während des atrialen Teils der Diastole (SA) • die maximale Strain Rate während der Systole (SRS) • die maximale Strain Rate während der frühen Diastole (SRE) • die maximale Strain Rate während des atrialen Teils der Diastole (SRA) Außerdem wurden in die statistische Auswertung Länge, Gewicht, Alter und die zur jeweiligen Bildschleife gehörende Herzfrequenz miteinbezogen. Material und Methodik 30 3.5 Statistische Analyse 3.5.1 Darstellung der Ergebnisse der gesunden Probanden Die Ergebnisse für Strain und Strain Rate werden als Durchschnittswerte dargestellt. Für fünf verschiedene Herzfrequenzen werden die 50% Toleranzintervalle gezeigt. Die Abhängigkeit der Strain und Strain Rate Parameter von Alter, Größe, Gewicht, Länge, Körperoberfläche und Herzfrequenz wurde unter Verwendung der Spearman Korrelation für nicht normalverteilte Werte überprüft. Ein p-Wert von kleiner 0,05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. 3.5.2 Darstellung der Ergebnisse der TGA-Patienten Der Vergleich der Patientengruppe mit den Normwerten wurde mit Hilfe von so genannten Z-Werten durchgeführt. Hierbei wurde die für die jeweilige Herzfrequenz geltende Verteilungsfunktion der gesunden Probanden mittels der Z-Transformation in eine Standardnormalverteilung (µ = 0, σ = 1) umgewandelt. Der jeweilige Messwert des TGA-Patienten wird über den Z-Wert also als Vielfaches der Standardabweichung der gesunden Probanden dargestellt. Ein Z-Wert von -1 bedeutet demnach, dass der Messwert um eine Standardabweichung gegenüber dem Normwert nach links verschoben ist, also ca. 84% aller gesunden Probanden bei dieser Herzfrequenz einen höheren Wert aufweisen. Bei einem positiven Parameter, wie z.B. der systolischen Geschwindigkeit, bedeutet ein negativer Z-Wert also eine verringerte Geschwindigkeit; bei negativen Parametern wie z.B. dem systolischen Strain wird eine betragsmäßige Verringerung durch einen positiven Z-Wert dargestellt. Zu Gunsten einer besseren Lesbarkeit werden hier jedoch reduzierte Absolutwerte eines Parameters grundsätzlich mit einem negativen Vorzeichen dargestellt. Für die einzelnen Parameter und Segmente wurden jeweils der Mittelwert und die Standardabweichung der Z-Werte aller Patienten berechnet. Durch die Standardabweichung kann eine Aussage darüber getroffen werden, ob die Werte der TGA-Patienten mehr oder weniger stark streuen, als die Werte der gesunden Kinder. 3.5.3 Reproduzierbarkeit Zur Überprüfung der Reproduzierbarkeit wurden aus den gesunden Probanden 20 Kinder zufällig ausgewählt, deren mittleres Segment des rechten Ventrikels im Abstand Material und Methodik 31 von 4 Wochen zweimal analysiert wurden. Die Interobserver Variabilität wurde durch Analyse der Daten durch eine weitere Person durchgeführt. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe des Verfahrens nach Bland und Altman [5] beurteilt. Diese Methode beruht auf dem Vergleich der Differenz eines Wertepaares aus zwei Messungen mit dem Mittelwert der beiden Messungen. Bildet man den Quotienten aus Differenz und Mittelwert erhält man die relative Messabweichung (relative bias). Aus den relativen Messabweichung jedes Wertepaares wurde für jeden Parameter eine mittlere relative Abweichung berechnet. Die Ergebnisse sind in Prozent ± Standardabweichung angegeben. 4 Ergebnisse 4.1 Gesunde Probanden Von allen in die Studie einbezogenen Kindern (n = 129) konnten Gewebedoppler Daten erhoben werden. Das mittlere Alter der Kinder betrug 5,8 ± 5,2 Jahre, 56 waren weiblich. 25 (19%) Kinder waren zwischen 0 und 30 Tagen alt, 18 (14%) zwischen 1 und 24 Monaten, 28 (22%) zwischen 3 und 6 Jahren, 25 (19%) zwischen 7 und 10 Jahren, 23 (18%) zwischen 11 und 14 Jahren und 10 (8%) Kinder waren älter als 15 Jahre. Die Herzfrequenzen während der Untersuchung lagen zwischen 43 und 170 Schlägen pro Minute (im Mittel 93 ± 26 Schläge pro Minute). In dieser Arbeit wird auf die rechtsventrikuläre freie Wand eingegangen, die Ergebnisse der linksventrikulären freien Wand sind in der Dissertation von Frau Karolin Watzl, die Ergebnisse des interventrikulären Septums in der Dissertation von Frau Eleni Maroula nachzulesen, die dazugehörigen Tabellen finden sich im Anhang. Obwohl während der Untersuchung auf eine möglichst parallele Ausrichtung des Ultraschallstrahls zur Bewegungsrichtung geachtet wurde, mussten 68 Segmente überwiegend aufgrund von Winkelabweichungen, die größer als 15° waren, ausgeschlossen werden. Insgesamt konnten 319 von 387 Segmenten (82%) analysiert werden. 4.1.1 Geschwindigkeiten In Tabelle 4.1 finden sich die myokardialen Geschwindigkeiten der rechtsventrikulären freien Wand. Dargestellt sind die errechneten Mittelwerte der maximalen Geschwindigkeiten für fünf verschiedene Herzfrequenzen mit den dazugehörigen 50% Toleranzintervallen für die Systole (VS), die frühe (VE) und die späte Diastole (VA). In der letzten Spalte ist das Verhältnis von frühdiastolischer zu spätdiastolischer Geschwindigkeit notiert (Em/Am). Die in der Systole stattfindende Bewegung der Herzspitze auf die Herzbasis zu hat definitionsgemäß ein positives Vorzeichen. Der entgegen gesetzte diastolische Anteil der Bewegung wird dem entsprechend mit einem negativen Vorzeichen dargestellt. Die dazugehörige Geschwindigkeitskurve hat in der Regel zwei Gipfel, wobei der erste als E-Welle (early), der zweite als A-Welle (atrial) bezeichnet wird. Ergebnisse 33 Die Geschwindigkeiten nehmen sowohl in der Systole als auch in der Diastole von basal nach apikal ab. In der Systole und der frühen Diastole finden sich mit zunehmenden Herzfrequenzen stetig abnehmende Geschwindigkeiten in allen drei Segmenten. Gegensätzlich dazu verhält sich die myokardiale Geschwinigkeit in der späten Diastole, hier zeigen sich bei den höheren Herzfrequenzen auch höhere Geschwindigkeiten. Dem entsprechend entwickelt sich der Quotient Em/Am, der ab einer Herzfrequenz von ca. 120 Schlägen pro Minute kleiner als 1 wird. Tabelle 4.1 Myokardiale Geschwindigkeiten während Systole (VS), früher (VE) und später (VA) Diastole in cm/s mit dazugehörigen 50% Toleranzintervallen apikal mitte basal HF 4.1.2 VS VE VA Em/Am cm/s Intervall cm/s Intervall cm/s Intervall 60 10,8 8,9 ; 12,9 -10,9 -13,3 ; -8,3 -5,1 -3,4 ; -7,1 2,1 90 8,2 6,6 ; 10,1 -9,5 -12,0 ; -7,0 -6,9 -5,0 ; -8,9 1,4 120 6,7 5,1 ; 8,4 -8,6 -11,1 ; -6,0 -8,2 -6,2 ; -10,3 1,0 150 5,6 4,2 ; 7,2 -7,9 -10,5 ; -5,3 -9,1 -7,1 ; -11,4 0,9 180 4,8 3,4 ; 6,4 -7,4 -10,0 ; -4,7 -10,0 -7,8 ; -12,3 0,7 60 7,8 6,0 ; 9,9 -8,1 -10,4 ; -5,8 -3,5 -1,8 ; -5,2 2,3 90 6,2 4,5 ; 8,0 -7,3 -9,6 ; -5,0 -5,2 -3,5 ; -7,1 1,4 120 5,1 3,6 ; 6,8 -6,8 -9,0 ; -4,4 -6,5 -4,6 ; -8,5 1,0 150 4,4 2,9 ; 0,6 -6,3 -8,7 ; -3,9 -7,5 -5,5 ; -9,6 0,8 180 3,8 2,4 ; 5,4 -6,0 -8,4 ; -3,6 -8,3 -6,2 ; -10,4 0,7 60 4,6 3,4 ; 6,1 -5,5 -7,5 ; -3,5 -1,4 -0,2 ; -2,6 3,9 90 3,9 2,7 ; 5,2 -4,9 -6,9 ; -3,0 -3,0 -1,7 ; -4,3 1,6 120 3,4 2,2 ; 4,7 -4,6 -6,5 ; -2,5 -4,2 -2,8 ; -5,6 1,1 150 3,1 1,9 ; 4,3 -4,3 -6,3 ; 2,2 -5,1 -3,7 ; -6,5 0,8 180 2,8 1,7 ; 4,1 -4,0 -6,1 ; -2,0 -5,8 -4,4 ; -7,4 0,7 Strain und Strain Rate In Tabelle 4.2 bis Tabelle 4.4 finden sich die mittleren maximalen Strain und Strain Rate Werte während Systole, früher und später Diastole im rechten Ventrikel. Dargestellt sind für fünf verschiedene Herzfrequenzen zusätzlich die 50% Toleranzintervalle für jedes Segment. Ergebnisse 34 Der in dieser Arbeit gemessene longitudinale Strain hat während des gesamten Herzzyklus beim gesunden Herzen ein negatives Vorzeichen. Da es sich beim diastolischen Strain um eine Verlängerung des jeweiligen Myokardsegments handelt, an deren Ende wieder definitionsgemäß der Ausgangswert null erreicht wird, werden die diastolischen Strain-Werte mit positivem Vorzeichen dargestellt. Tabelle 4.2 Durchschnittliche systolische maximale Strain Rate und Strain Werte mit 50% Toleranzintervallen für den rechten Ventrikel HF Strain Rate apikal mitte basal s -1 Strain Toleranzintervall % Toleranzintervall 60 -3,63 -2,82 ; -4,65 -47 -36 ; -61 90 -3,95 -3,09 ; -5,05 -39 -30 ; -51 120 -4,19 -3,27 ; -5,36 -35 -26 ; -45 150 -4,38 -3,41 ; -5,61 -32 -23 ; -42 180 -4,53 -3,51 ; -5,81 -29 -22 ; -39 60 -3,6 -2,77 ; -4,66 -43 -32 ; -56 90 -3,68 -2,83 ; -4,75 -39 -29 ; -51 120 -3,73 -2,87 ; -4,83 -36 -27 ; -48 150 -3,77 -2,90 ; -4,89 -35 -26 ; -46 180 -3,8 -2,91; -4,94 -33 -24 ; -45 60 -3,7 -2,86 ; -4,79 -40 -30 ; -53 90 -3,77 -2,92 ; -4,86 -35 -26 ; -47 120 -3,82 -2,95 ; -4,93 -32 -24 ; -43 150 -3,86 -2,97 ; -4,99 -30 -22 ; -41 180 -3,88 -2,98 ; -5,04 -29 -21 ; -39 Die systolische Strain Rate zeigte im basalen Segment eine leichte Zunahme mit der Herzfrequenz während sie im mittleren und apikalen Segment unverändert blieb. Der Strain nahm mit zunehmender Herzfrequenz ab. Die Abnahme von basal nach apikal war nur zwischen dem basalen und apikalen Segment statistisch signifikant (p = 0,04), die Vergleiche basal-mitte und mitte-apikal ergaben keine Signifikanzen. In der frühen Diastole (Tabelle 4.3) blieb die Strain Rate im basalen und mittleren Segment bei zunehmender Herzfrequenz ebenfalls nahezu konstant, allerdings fand sich im apikalen Segment mit steigender Herzfrequenz eine Abnahme der Strain Rate. Die Ergebnisse 35 frühdiastolische Strain-Änderung zeigte wiederum eine homogene Abnahme mit zunehmender Herzfrequenz ebenso wie eine Reduktion der Werte vom basalen bis zum apikalen Segment. In der späten Diastole (Tabelle 4.4) fand sich sowohl für die Strain Rate als auch beim Strain eine deutliche Zunahme der Werte mit steigender Herzfrequenz. Dieses Verhalten war über alle drei Segmente der Wand homogen. Tabelle 4.3 Durchschnittliche früdiastolische maximale Strain Rate und Strain-Änderungen mit 50% Toleranzintervallen für den rechten Ventrikel HF Strain Rate apikal mitte basal s -1 Strain Toleranzintervall % Toleranzintervall 60 4,33 3,32 ; 5,63 38 27 ; 52 90 4,3 3,30 ; 5,58 25 17 ; 36 120 4,29 3,28 ; 5,57 18 11 ; 28 150 4,27 3,26 ; 5,57 14 7 ; 22 180 4,26 3,24 ; 5,57 11 4 ; 18 60 4,15 3,13 ; 5,47 32 21 ; 45 90 4,28 3,23 ; 5,62 25 16 ; 37 120 4,37 3,30 ; 5,75 21 13 ; 32 150 4,43 3,34 ; 5,85 19 11 ; 29 180 4,49 3,37 ; 5,94 17 9 ; 27 60 4,1 2,60 ; 6,36 27 17 ; 40 90 3,46 2,19 ; 5,37 23 14 ; 35 120 3,08 1,94 ; 4,82 20 12 ; 32 150 2,83 1,76 ; 4,45 19 10 ; 30 180 2,64 1,62 ; 4,19 17 9 ; 28 Ergebnisse Tabelle 4.4 36 Durchschnittliche spätdiastolische maximale Strain Rate und Strain-Änderungen mit 50% Toleranzintervallen für den rechten Ventrikel HF Strain Rate apikal mitte basal s 4.1.3 -1 Strain Toleranzintervall % Toleranzintervall 60 1,84 1,06 ; 2,97 8 4 ; 13 90 2,64 1,63 ; 4,11 11 6 ; 17 120 3,33 2,10 ; 5,10 13 8 ; 20 150 3,93 2,50 ; 5,99 15 9 ; 23 180 4,46 2,84 ; 6,79 16 10 ; 25 60 2,00 1,17 ; 3,19 6 3 ; 12 90 2,79 1,73 ; 4,31 10 6 ; 16 120 3,46 2,19 ; 5,28 13 8 ; 21 150 4,03 2,58 ; 6,14 16 9 ; 24 180 4,54 2,91 ; 6,91 18 11 ; 27 60 1,14 0,48 ; 2,15 4 1;8 90 2,24 1,20 ; 3,85 8 4 ; 13 120 3,36 1,92 ; 5,59 12 7 ; 19 150 4,45 2,61 ; 7,33 16 10 ; 24 180 5,51 3,27 ; 9,03 19 12 ; 29 Einfluss der verschiedenen Größen auf Strain und Strain Rate Mit Hilfe einer univariaten Analyse nach Spearman wurde der Einfluss der Faktoren Alter, Länge, Gewicht, Körperoberfläche, Geschlecht und Herzfrequenz untersucht. Dabei zeigte sich ein deutlicher Einfluss der Herzfrequenz auf alle untersuchten Segmente und Phasen der Herzaktion für die myokardialen Geschwindigkeiten und den Strain sowie für die spätdiastolische Strain Rate. Der Einfluss anderer Größen war insgesamt kleiner als der Einfluss der Herzfrequenz, zusätzlich fand sich hier eine deutliche Heterogenität, die keinen Trend bezüglich des Einflusses der weiteren Größen erkennen ließ. Die Abhängigkeiten waren mit Ausnahme des Geschlechts alle signifikant (p<0,05), Abbildung 4.1 zeigt die Herzfrequenz als stärkste Einflussgröße des maximalen systolischen Strains im mittleren Segment des rechten Ventrikels. Eine weitere grafische Darstellung der Korrelationen findet sich im Anhang (Abbildung 9.1 bis Abbildung 9.4). Ergebnisse 37 Korrelationskoeffizienten R nach Spearman 0,35 * * 0,3 0,25 * 0,2 * 0,15 0,1 0,05 0 Geschlecht Abbildung 4.1 Alter Länge Herzfrequenz Korrelationskoeffizienten nach Spearman für den maximalen systolischen Strain im mittleren Segment des rechten Ventrikels. Signifikante Korrelationen sind mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Zeitintervalle In Abbildung 4.2 ist die Veränderung der einzelnen Zeitintervalle in Abhängigkeit von der Herzfrequenz dargestellt. Die Systole sowie der atriale Anteil der Diastole zeigten mit einem flach linearen Verlauf eine Verkürzung des Intervalls mit zunehmender Herzfrequenz. Das frühdiastolische Intervall zeigte einen eher abnehmenden Verlauf. Zeitintervalle in Abhängigkeit von der Herzfrequenz 0,8 0,7 Zeit in Sekunden 4.1.4 Gewicht 0,6 0,5 Systole 0,4 Frühe Diastole Späte Diastole 0,3 0,2 0,1 0 0 50 100 150 200 Herzfrequenz Abbildung 4.2 Entwicklung der nicht isovolumetrischen Zeitintervalle mit der Herzfrequenz exponentiell Ergebnisse 4.1.5 38 Typische Kurvenverläufe In Abbildung 4.3 ist eine typische Geschwindigkeits-Zeit-Kurve bei einer Herzfrequenz von ca. 75 Schlägen pro Minute dargestellt, Abbildung 4.4 zeigt den Verlauf bei einer Herzfrequenz von ca. 140 Schlägen pro Minute. Die roten Punkte erläutern die verwendeten Bezeichnungen der einzelnen Parameter. Typischerweise zeigten sich zwei positive Wellen sowohl in der Systole als auch in der Diastole. In der tabellarischen Darstellung der Ergebnisse wurde auf VS0 verzichtet, da dieser Wert mit der verwendeten Software nicht sicher gemessen werden konnte. Abbildung 4.3 Typischer Verlauf einer Geschwindigkeits-Zeit-Kurve bei einer HF von 75 pro Minute mit den verwendeten Messpunkten Abbildung 4.4 Typischer Verlauf einer Geschwindigkeits-Zeit-Kurve bei einer HF von 140 pro Minute mit den verwendeten Messpunkten Ergebnisse 39 Abbildung 4.5 zeigt den typischen Kurvenverlauf von Strain Rate und Strain bei einem zehnjährigen Kind mit einer Herzfrequenz um 65 Schläge pro Minute, in Abbildung 4.6 findet sich der typische Kurvenverlauf bei einem zwei Monate alten Kind mit einer Herzfrequenz um 130 Schläge pro Minute. Abbildung 4.5 Typische Kurvenverläufe für Strain Rate (oben) und Strain (unten) bei einer Herzfrequenz von ca. 65 Schlägen pro Minute Ergebnisse Abbildung 4.6 40 Typische Kurvenverläufe für Strain Rate (oben) und Strain (unten) bei einer Herzfrequenz von ca. 130 Schlägen pro Minute Abbildung 4.6 zeigt einen deutlich reduzierten maximalen systolischen Strain sowie im Vergleich zur Abbildung 4.5 einen deutlich erhöhten spätdiastolischen Strain SA. Weiterhin zeigt sich bei der höheren Herzfrequenz eine verdoppelte spätdiastolische Strain Rate SRA. Ergebnisse 4.1.6 41 Reproduzierbarkeit In dieser Arbeit wird nur auf die Reproduzierbarkeit der Messwerte des rechten Ventrikels eingegangen. In Tabelle 4.5 sind die mittleren relativen Abweichungen der beiden Messungen sowie die dazugehörigen Standardabweichungen dargestellt. Tabelle 4.5 Reproduzierbarkeiten bei wiederholten Messungen im mittleren Segment des rechten Ventrikels. Dargestellt ist mittlere relative Messabweichung ± Standardabweichung Geschwindigkeit Strain Rate Strain Intraobserver Interobserver S 6% ± 13% 8% ± 31% E 3% ± 17% 13% ± 30% A 11% ± 40% 20% ± 47% S 12% ± 30% 3% ± 34% E 6% ± 44% 11% ± 48% A 3% ± 48% 36% ± 72% S 0% ± 22% 2% ± 22% E 8% ± 34% 28% ± 69% A 24% ± 76% 18% ± 85% Bei wiederholten Messungen eines Untersuchers zeigten sich bei Geschwindigkeit und Strain Rate Mittelwerte zwischen 3 und 12%. Die Ergebnisse der Strain Messungen lagen zwischen 0% für die Systole und 24% in der späten Diastole. Die Übereinstimmungen zweier Messungen, die von unterschiedlichen Untersuchern durchgeführt wurden, waren weniger verlässlich, hier lag die mittlere Abweichung zwischen 8 und 20% bei den Geschwindigkeiten, zwischen 11 und 36% für die Strain Rate und zwischen 2 und 28% für den Strain. 4.2 TGA-Patienten Von allen 32 in die Studie einbezogenen Kindern konnten Gewebedoppler Daten erhoben werden. In der konventionellen Echokardiografie fand sich bei nur einem Patienten eine bedeutsame Pulmonalstenose (maximaler Gradient 90 mmHg, mittlerer Gradient 50 mmHg), alle anderen Kinder zeigten klinisch nicht relevante Gradienten Ergebnisse 42 von maximal 25 mmHg. Das Alter betrug im Mittel 6,7 ± 4,3 (0,6 bis 16,1 Jahre) Jahre, 14 der 32 Kinder (44%) waren Mädchen. 6 Kinder (19%) waren jünger als drei Jahre, 8 (25%) zwischen drei und fünf Jahren, 11 (34%) zwischen sechs und neun Jahren, 5 (16%) zwischen zehn und vierzehn Jahren und 2 (6%) waren fünfzehn Jahre und älter. Die Herzfrequenzen lagen zwischen 47 und 122 Schlägen pro Minute (im Mittel 77 ± 18 Schläge pro Minute). Alle Kinder wurden im ersten Lebensmonat einer Korrektur durch eine arterielle Switch-Operation zugeführt, die mittlere postoperative Zeit entspricht mit 6,2 ± 4,2 (0,5 bis 14,9) Jahren also weitgehend dem mittleren Alter der Kinder. Von den analysierten 288 Segmenten mussten 34 (12%) aufgrund einer Winkelabweichung von mehr als 15° und/oder einer nicht ausreichenden Qualität aus der Final Analysis ausgeschlossen werden. 4.2.1 Systole Tabelle 4.6 zeigt die Z-Werte und die zugehörigen Standardabweichungen während der Systole in allen drei Wänden für die Parameter Geschwindigkeit, Strain Rate und Strain. Es fanden sich reduzierte Werte sowohl für die Geschwindigkeiten als auch für Strain Rate und Strain. Beim linken Ventrikel waren vor allem die Strain Rate Werte deutlich reduziert. Die Geschwindigkeiten und der Strain waren im Vergleich zu den Normpatienten nur leicht verringert. Auch im Septum war die Strain Rate der am stärksten reduzierte Parameter, hier waren die Geschwindigkeiten jedoch stärker beeinträchtigt als der Strain. Die stärkste Reduktion für alle drei Parameter fand sich für den rechten Ventrikel, auch hier mit der stärksten Beeinträchtigung bei der Strain Rate. Bei den Geschwindigkeiten fällt eine besonders starke Reduktion im apikalen Segment auf. Die Werte für Strain liegen ebenfalls eine Standardabweichung unter den Normwerten. Ergebnisse Tabelle 4.6 43 Z-Werte für die angegebenen Parameter während der Systole. Ein negatives Vorzeichen zeigt eine Reduktion des Absolutwerts an. RV IVS LV basal mitte apikal basal mitte apikal basal mitte apikal Geschwindigkeit -1,8 -2,0 -4,5 -1,6 -1,7 -0,6 -0,1 -0,4 -0,5 Standardabw. 0,6 0,6 1,2 0,8 1,1 1,0 0,5 0,6 0,7 Strain Rate -2,2 -2,3 -2,5 -2,2 -1,8 -2,2 -1,7 -1,6 -1,1 Standardabw. 0,8 0,8 1,0 0,9 1,2 1,0 0,9 1,0 0,8 Strain -0,9 -1,0 -1,0 -0,9 -0,4 -0,7 -0,5 -0,6 -0,2 Standardabw. 1,1 1,1 0,9 0,9 1,0 0,9 0,8 0,9 1,0 Mit Ausnahme der rechtsventrikulären Geschwindigkeiten ließen sich für keinen Parameter in keiner Lokalisation bezüglich der Segmente eine Tendenz erkennen. Die Werte waren über alle Segmente gleichmäßig reduziert. 4.2.2 Frühe Diastole Tabelle 4.7 zeigt die Z-Werte in der frühen Diastole. Hier fand sich ein etwas heterogeneres Bild als bei den systolischen Werten. Am geringsten betroffen zeigte sich auch hier der linke Ventrikel. Während die Strain Rate deutlich reduziert war, fanden sich nur minimale Veränderungen bei den Geschwindigkeiten und den Strain Werten. Auffällig beim linken Ventrikel war die mit Standardabweichungen um 0,5 deutlich geringeren Schwankungsbreiten innerhalb der Patientengruppe bei den Strain Rate Werten. Die Strain Rate Werte des Septums waren auch in der frühen Diastole stark reduziert, es zeigten sich leicht verminderte Geschwindigkeiten, keine eindeutige Veränderung fand sich bei den Strain Werten. Ergebnisse 44 Tabelle 4.7 Z-Werte für die angegebenen Parameter während der frühen Diastole. Ein negatives Vorzeichen zeigt eine Reduktion des Absolutwerts an. RV IVS basal mitte apikal basal LV mitte apikal basal mitte apikal Geschwindigkeit -0,9 -1,1 -2,7 -0,3 -0,7 -1,0 0,3 -0,2 -0,2 Standardabw. 0,4 0,4 0,3 1,0 1,0 0,8 0,7 0,6 0,7 Strain Rate -3,5 -3,4 -2,2 -3,8 -2,7 -2,5 -1,2 -2,2 -1,9 Standardabw. 0,8 0,7 0,4 0,8 0,7 0,6 0,4 0,5 0,5 Strain -0,7 -0,5 -0,3 -0,2 0,1 0,1 -0,1 -0,1 0,3 Standardabw. 1,0 0,9 0,8 0,8 0,8 0,4 0,7 0,6 0,9 Der rechte Ventrikel zeigte sich bei allen drei Parametern deutlich eingeschränkt, führend war hierbei wiederum die Strain Rate. Gleichzeitig waren die Geschwindigkeiten geringer als bei vergleichbaren Normpatienten, hier fiel ebenso wie bei der linksventrikulären Strain Rate eine sehr geringe Schwankungsbreite auf. Als einzige Wand zeigte der rechte Ventrikel auch in der frühen Diastole reduzierte Strain Werte. In der frühen Diastole fanden sich ebenfalls keine eindeutigen Unterschiede zwischen den einzelnen Segmenten. 4.2.3 Späte Diastole Ein sehr gemischtes Bild fand sich bei den Ergebnissen der späten Diastole. In Tabelle 4.8 finden sich die dazugehörigen Zahlen. Der linke Ventrikel zeigte nahezu unveränderte Werte bei den Geschwindigkeiten, sowie leicht erhöhte Strain Werte. Eine sehr deutliche Erhöhung war bei der Strain Rate zu sehen. Im Septum fanden wir minimal erniedrigte Werte bei Strain, sowie leicht verringerte Werte bei den Geschwindigkeiten. Hier fanden sich die innerhalb der drei Wände am stärksten erhöhten Strain Rate Werte. Ergebnisse Tabelle 4.8 45 Z-Werte für die angegebenen Parameter während der späten Diastole. Ein negatives Vorzeichen zeigt eine Reduktion des Absolutwerts an. RV IVS LV basal mitte apikal basal mitte apikal basal mitte apikal Geschwindigkeit -0,9 -1,2 -1,6 -0,1 -0,4 -0,4 -0,3 -0,1 0,2 Standardabw. 0,5 0,6 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,5 0,9 Strain Rate 2,0 1,4 0,6 2,4 2,5 2,4 1,8 1,5 1,6 Standardabw. 1,1 0,9 0,8 0,6 1,1 1,3 0,9 0,7 0,9 Strain 0,0 -0,4 -0,5 0,2 -0,2 -0,3 0,0 0,3 0,8 Standardabw. 1,1 0,8 0,7 0,9 1,0 0,8 0,5 0,8 1,1 Der rechte Ventrikel fügte sich in die Tendenz der anderen beiden Wände ein, wobei hier die Geschwindigkeiten am stärksten reduziert waren und außerdem auch eindeutig reduzierte Strain Werte gefunden wurden. Die Strain Rate Werte waren in einem zum linken Ventrikel vergleichbaren Ausmaß erhöht. Auch in der späten Diastole konnten innerhalb der untersuchten Segmente der jeweiligen Wand keine Unterschiede gezeigt werden. 4.2.4 Umkehr der Bewegungsrichtung des apikalen Segments im rechten Ventrikel Eine bei Geschwindigkeitskurven der TGA-Patienten auffallende Abnormität ist in Abbildung 4.7 dargestellt. Bei sämtlichen Patienten war in der rechtsventrikulären Spitze ein gespiegeltes Bewegungsmuster zu beobachten. Während bei den gesunden Herzen auch im apikalen Segment in der Systole eine Bewegung in kaudaler Richtung zu sehen war, bewegte sich das apikale Segment der TGA-Patienten in der Systole in kranialer Richtung auf die Herzbasis zu. Bei Strain und Strain Rate zeigte sich keine vergleichbare Veränderung der Werte der rechtsventrikulären Spitze, weder absolut noch bei den Z-Werten. Hier fand sich Ergebnisse 46 lediglich eine Reduktion der Werte, die sich jedoch homogen in das Verhalten des mittleren und basalen Segments einfügte (Tabelle 4.6). Abbildung 4.7 Geschwindigkeitskurven bei gesunden Kindern und TGAPatienten. Die apikale Bewegungsumkehr ist rot dargestellt 5 Diskussion Die vorliegende Arbeit beschreibt Normwerte für myokardiale Geschwindigkeit, Strain und Strain Rate in longitudinaler Richtung. Untersucht wurden Systole und Diastole der rechtsventrikulären freien Wand bei gesunden Kindern über einen großen Altersbereich. Die Ergebnisse wurden mit den entsprechenden Werten einer Gruppe von 32 Patienten, deren d-Transposition der großen Arterien mit einem arteriellen Switch korrigiert wurde, verglichen. Bei der Kontrollgruppe wurde der Einfluss verschiedener demographischer Faktoren und der Herzfrequenz auf die einzelnen Parameter untersucht, hier konnte ein signifikanter Einfluss der Herzfrequenz auf bestimmte Parameter gezeigt werden. Die Werte der Patientengruppe zeigten deutliche Abweichungen von den Normwerten auch bei klinisch guter Leistungsfähigkeit. 5.1 Normwerte 5.1.1 Einflussgrößen der myokardialen Geschwindigkeiten Die vorliegende Arbeit stellt Referenzwerte für die longitudinalen myokardialen Geschwindigkeiten des rechten Ventrikels basierend auf 129 gesunden Kindern in Abhängigkeit von der Herzfrequenz auf. Der von uns beobachtete Gradient zwischen dem basalen Segment mit den höchsten Geschwindigkeiten und dem fast unbeweglichen apikalen Segment ist bereits gut beschrieben und findet sich ebenfalls sowohl im Septum als auch in der linksventrikulären freien Wand [16; 32]. Die Herzspitze ist über das Perikard fest mit dem Centrum tendineum des Zwerchfells verbunden, daher führt eine Verkürzung der longitudinalen Fasern des Herzens zu einer Bewegung der Herzbasis auf die Herzspitze zu. Wenn man von einer homogenen Kontraktion des gesamten Herzens in longitudinaler Richtung ausgeht, müssen die Geschwindigkeiten von apikal nach basal zunehmen, da die basalen Anteile auch von der Kontraktion der apikalen Segmente mitbewegt werden. Ebenfalls großen Einfluss auf die Geschwindigkeiten hatte die Herzfrequenz und damit bei Kindern indirekt auch das Alter. Die gefundenen Korrelationskoeffizienten nach Spearman lagen für das Alter zwischen 0,5 und 0,7 bei den systolischen Geschwindigkeiten. Vergleichbare Werte wurden bereits in einer Studie an 72 Kindern Diskussion 48 von Ayabakan et al [4] publiziert. Etwas schwächere aber signifikante Korrelationen mit Koeffizienten zwischen -0,3 und -0,5 konnten von uns auch für die Herzfrequenz gezeigt werden. Da der Schwerpunkt dieser Arbeit auf den neuen Doppler-Modalitäten Strain und Strain Rate lag, auf welche die Herzfrequenz den stärksten Einfluss aller untersuchten Parameter hatte, wurden die Geschwindigkeiten trotz der stärkeren Abhängigkeit vom Alter zu Gunsten der Übersichtlichkeit in Relation zur Herzfrequenz dargestellt. Mori et al [40] konnten in ihrer Studie ebenfalls zeigen, dass Alter und Herzfrequenz die Geschwindigkeiten signifikant beeinflussen. Diese Abhängigkeiten wurden von Kapusta et al in einer Studie an 160 Kindern zwischen 4 und 18 Jahren nicht gefunden [30], eine Erklärung dafür könnte das mit 10,8 Jahren annähernd doppelte Durchschnittsalter mit entsprechend niedrigeren Herzfrequenzen sein. Im Erwachsenenalter wiederum kehrt sich der Zusammenhang zwischen Alter und myokardialen Geschwindigkeiten um. In mehreren Studien [13; 46] konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Alter die systolischen longitudinalen Geschwindigkeiten abnehmen, während die radialen Geschwindigkeiten nahezu unverändert bleiben. Die Geschwindigkeit der frühen diastolischen Bewegung nahm mit zunehmender Herzfrequenz ebenfalls ab. Die Korrelationen in der frühen Diastole waren in den meisten Segmenten gleich stark wie in der Systole, auch hier in Übereinstimmung mit den Arbeiten von Mori und Ayabakan [4; 40]. Die Werte der späten Diastole korrelierten insgesamt schwächer mit Alter und Herzfrequenz, hier zeigte sich jedoch im Gegensatz zu Systole und früher Diastole eine Zunahme der Geschwindigkeiten mit der Herzfrequenz. Eidem et al [14] konnten in einer Studie an 325 gesunden Kindern nur eine schwache Korrelation der spätdiastolischen Geschwindigkeit mit dem Alter nachweisen, ähnliche Ergebnisse wurden von Yu et al [70] in einer Studie an 106 gesunden Erwachsenen sowie von Kukulski et al [32] gefunden. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung könnte darin bestehen, dass sowohl Systole als auch der frühe Anteil der Diastole aktive Leistungen des Ventrikels sind, die durch die Ventrikelfrequenz beeinflusst werden. Der späte Anteil der Diastole beruht hingegen auf einer aktiven Kontraktion des Vorhofes, Diskussion 49 der Ventrikel beeinflusst diesen Teil des Herzzyklus nur durch seine passive Dehnbarkeit. 5.1.2 Strain und Strain Rate Strain drückt die regionale Derformierung des Myokards aus, unter Strain Rate versteht man die Geschwindigkeit dieser Deformierung. Diese beiden Parameter, die aus Gewebedoppler-Daten berechnet werden können, bieten Vorteile gegenüber regionalen myokardialen Geschwindigkeiten, die von benachbarten Segmenten und der Bewegung des gesamten Herzens beeinflusst werden [68]. Für die Strain Rate fanden sich zwischen den einzelnen Segmenten (basal, mittig und apikal) des rechten Ventrikels keine Unterschiede, dies stimmt mit den Ergebnissen der ersten Studie, in der Werte für Strain und Strain Rate bei gesunden Kindern veröffentlicht wurden, überein [63]. Beim Strain zeigte sich nur bei niedrigen Herzfrequenzen von basal nach apikal eine Abhängigkeit von der Position, die jedoch nur zwischen dem basalen und apikalen Segment statistisch schwach signifikant war. Aufgrund dieser Ergebnisse kann also von einer homogenen Kontraktilität des rechten Ventrikels ausgegangen werden. Verglichen mit dem interventrikulären Septum und der linksventrikulären freien Wand zeigte die rechtsventrikuläre freie Wand in unserer Gruppe der gesunden Probanden die größten Werte für Strain und Strain Rate [6]. Kukulski et al konnten in ihrer Studie an 32 gesunden Erwachsen zeigen, dass auch die Geschwindigkeiten in der rechtsventrikulären Wand deutlich größer sind als im Septum und der linksventrikulären freien Wand [32]. In dieser Arbeit konnte desweiteren gezeigt werden, dass im Gegensatz zu den longitudinalen die radialen Geschwindigkeiten im rechten Ventrikel signifikant niedriger sind als im linken Ventrikel. Diese heterogene Verteilung der Geschwindigkeiten innerhalb des linken und rechten Ventrikels könnte teilweise durch die unterschiedliche Myokardarchitektur erklärt werden. Während die freie linksventrikuläre Wand vor allem aus zirkulären und schrägen Muskelfasern besteht, dominieren im rechten Ventrikel longitudinal ausgerichtete Fasern [44]. Ebenfalls eine Rolle könnte die Nachlast spielen, der die beiden Ventrikel ausgesetzt sind. Da die Impedanz im Lungenkreislauf beim Gesunden deutlich niedriger ist als im Diskussion 50 Körperkreislauf, muss der rechte Ventrikel einen niedrigeren Druck erzeugen um ein bestimmtes Volumen auswerfen zu können. 5.1.3 Abhängigkeit von Strain und Strain Rate von der Herzfrequenz In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass verschiedene Faktoren wie Alter und Körperlänge einen Einfluss auf Strain und Strain Rate haben, dominierend ist jedoch der Einfluss der Herzfrequenz. Bisher wurden nur von Weidemann et al [63] Normwerte für Strain und Strain Rate bei gesunden Kindern veröffentlicht. In diese Studie wurden 33 Kinder zwischen 4 und 16 Jahren einbezogen, es konnte kein signifikanter Einfluss von Herzfrequenz und Alter gefunden werden, andere Faktoren wurden nicht untersucht. Möglicherweise ist die im Vergleich zu unserer Studie geringe Kollektivgröße als Ursache für die fehlenden Korrelationen anzusehen. In einer Studie an Schweinen konnte eine Abnahme des systolischen Strains bei zunehmender Herzfrequenz gezeigt werden [65]. Die Veränderungen der Herzfrequenz wurden hier jedoch elektrisch (atriales Pacing) oder pharmakologisch (Dobutamin und Esmolol) induziert. Die in der vorliegenden Arbeit beobachteten Schwankungen der Herzfrequenz sind vor allem abhängig vom Alter der Kinder und somit physiologisch. Wie Weidemann et al in [65] konnten wir zeigen, dass der maximale systolische Strain mit zunehmender Herzfrequenz abnimmt, was durch die bei hohen Herzfrequenzen kürzer werdende systolische Austreibungsphase bedingt sein könnte. Mit geringerem systolischen Strain verringert sich ebenfalls das Schlagvolumen [41]. Strain Rate ist ein gutes nicht-invasives Maß für die myokardiale Kontraktilität [17]. Daher kann von der Unabhängigkeit der Strain Rate von der Herzfrequenz auf eine unveränderte Kontraktilität des Herzmuskels während des Wachstums geschlossen werden. Auch in der Diastole findet sich eine Abhängigkeit der Strain-Werte von der Herzfrequenz. Der Anteil der frühen Diastole an der gesamtdiastolischen Deformierung nimmt mit zunehmender Herzfrequenz deutlich ab, im Gegensatz dazu gewinnt der spätdiastolische Anteil mit steigender Herzfrequenz an Bedeutung für die gesamte Diastole. Diese Beobachtung lässt sich gut mit den Ergebnissen von D’Andrea et al [9] vereinbaren, die bei durch Zweikammer-Pacing steigender Herzfrequenz sowohl eine Abnahme des E/A-Verhältnisses des transtrikuspidalen Blutflusses als auch bei den Diskussion 51 myokardialen Geschwindigkeiten der rechtsventrikulären freien Wand zeigen konnten, was insbesondere durch niedrigere frühsystolische Geschwindigkeiten bedingt war. Die Abnahme der frühdiastolischen Werte bei den myokardialen Geschwindigkeiten, der Strain Rate und dem Strain lässt sich möglicherweise auf die starke Reduktion des frühdiastolischen Zeitintervalls (Abbildung 4.2) mit steigender Herzfrequenz zurückführen, während die Dauer der späten Diastole nur flach linear abnimmt. Die starke positive Korrelation zwischen der spätdiastolischen Strain Rate und der Herzfrequenz, die von uns gezeigt werden konnte, spricht dafür, dass sich bei hohen Herzfrequenzen die aktive Relaxation des Ventrikelmyokards bis in die späte Diastole erstreckt. Dies könnte durch Summation von aktiver Verformung durch den Ventrikel und passiver Dehnung durch die Vorhofskontraktion während der späten Diastole zu den von uns gefundenen großen Werten der Strain Rate bei hohen Herzfrequenzen beitragen. 5.1.4 Übereinstimmung wiederholter Messungen Zur Überprüfung der Reproduzierbarkeit wurden die Messungen für das mittlere Segment des rechten Ventrikels bei 20 Patienten wiederholt. Die IntraobserverVariabilität zeigte gute Übereinstimmungen der Messwerte für alle drei Modalitäten zu allen drei gemessenen Zeitpunkten mit Ausnahme des spätdiastolischen Strains. Da es sich hierbei jedoch um sehr kleine Werte handelt, führen auch kleine Abweichungen zu großen prozentualen Unterschieden, die klinisch unter Umständen jedoch nicht relevant sind. Die Interobserver-Variabilität zeigte mit mittleren Abweichungen von bis zu 36% zum Teil unbefriedigende Ergebnisse, insbesondere war die Streuung der Abweichungen mit bis zu 72% (spätdiastolische Strain-Rate) sehr groß. Aufgrund der vielen verschiedenen Möglichkeiten, die Reproduzierbarkeit einer Messmethode zu evaluieren und der oft sehr knappen Darstellung der genauen Methodik, gestaltet sich der Vergleich unserer Ergebnisse mit bereits veröffentlichten Resultaten schwierig. In einer Strain Rate Untersuchung an 55 Erwachsenen fanden Andersen et al [3] bei ihren Untersuchungen zur Reproduzierbarkeit, die sich jedoch auf die systolische Strain Rate im interventrikulären Septum und der linksventrikulären freien Wand Diskussion 52 beschränkten, für die Intraobserver-Variabilität eine mittlere Abweichung von 9 ± 7% und 18 ± 14% für die Interobserver-Variabilität. Weidemann et al [63] berichten von mittleren Abweichungen zwischen 10,6% (systolische Strain Rate) und 39,4% (spätdiastolischer Strain) bei der Intraobserver-Variabilität sowie von Abweichungen zwischen 12,9% (systolische Strain Rate) und 41,7% (spätsystolischer Strain) bei zwei verschiedenen Untersuchern. Als eine mögliche Ursache wird eine Kombination aus der starken Winkelabhängigkeit aller Dopplerverfahren und der Platzierung des Untersuchungsbereichs genannt. Eine geringfügig andere Platzierung kann insbesondere in stark gekrümmten Wandabschnitten bereits einen deutlich größeren Winkel zwischen Ultraschallstrahl und Bewegungsrichtung bedingen und so zu unterschiedlichen Messwerten führen. Die starke Winkelabhängigkeit aller Doppler-basierten Modalitäten stellt aufgrund des komplexen dreidimensionalen Bewegungsmusters des Herzens eine nicht zu vernachlässigende Einschränkung dar. Eine Weiterentwicklung der quantitativen StrainAnalyse, die nicht auf dem Doppler-Effekt basiert, ermöglicht eine zweidimensionale Messung des myokardialen Strains. Diese neue Methode konnte bereits mit in-vitro Phantommodellen validiert werden [33], außerdem konnten Leitman et al [34] in einer Studie an 20 Infarktpatienten und 10 gesunden Kontrollpersonen zeigen, dass die mit der neuen Technik gemessenen Werte gut mit den doppler-basierten Messungen übereinstimmen und aufgrund einer höheren Benutzerfreundlichkeit auch eine größere klinische Akzeptanz erreichen könnten. Die Berechnung von Ableitungen aus Gradienten bringt einen großen Anteil an Rauschen mit sich, da sich das Ausmaß des Rauschens in den ursprünglichen Daten durch die Ableitung potenziert [10]. Diese Kurven können durch die Berechnung von durchschnittlichen Geschwindigkeiten in einer bestimmten Region geglättet werden. Insbesondere bei den jüngeren pädiatrischen Patienten ist es jedoch aufgrund der geringen Herzgröße notwendig, die bei Erwachsenen übliche Größe des Untersuchungsbereichs von 10 bis 15 mm auf Werte zwischen 5 und 10 mm zu reduzieren, was bei identischer räumlicher Auflösung einen relativ größeren RauschenAnteil mit sich bringt, da nur für ein kleineres Gebiet Durchschnittswerte berechnet werden können. Aufgrund der Verwendung eines Schallkopfes mit 10MHz mit größerer Diskussion 53 räumlicher Auflösung bei den Säuglingen konnte dieses Problem etwas reduziert werden, was sich in einer insgesamt besseren Bildqualität in dieser Altersgruppe im Vergleich zu den Kleinkindern, die mit dem 3MHz Schallkopf untersucht wurden, zeigte. Wie in Abbildung 3.7 und Abbildung 3.8 zu sehen ist, sind insbesondere die von der verwendeten Software extrahierten Strain Rate Kurven relativ unruhig. Dieses nicht optimale Signal/Rauschen-Verhältnis kann durch Artefakte zu schlecht reproduzierbaren Werten führen, da die manuell durchgeführte Artefaktkorrektur naturgemäß sehr benutzerabhängig ist. Neuere Publikationen deuten jedoch darauf hin, dass diese Problematik in Zukunft durch stärker automatisierte Analyse-Algorithmen behoben werden könnte [24], da hier gezeigt werden konnte, dass die manuell durchgeführten Analysen schlechtere Reproduzierbarkeiten aufweisen als automatisierte Analyse-Techniken. 5.2 Veränderungen nach arterieller Switch-Operation bei TGA In dieser Studie wurden 32 asymptomatische Kinder, deren Transposition der großen Arterien durch eine arterielle Switch-Operation korrigiert wurde, mit Hilfe der DopplerModalitäten myokardiale Geschwindigkeit, Strain Rate und Strain untersucht. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit den zuvor aufgestellten Normwerten verglichen. 5.2.1 Systole Die systolischen Geschwindigkeiten waren insgesamt reduziert. Die rechtsventrikuläre freie Wand zeigte dabei ein ungewöhnliches Bewegungsmuster in dem Sinn, dass sich das apikale Segment nicht wie gewöhnlich in gleicher Richtung wie der mittlere und basale Abschnitt bewegte, sondern sich die Spitze in kranialer Richtung auf die Herzbasis zubewegte. Dies zeigte sich bei den absoluten Werten in einer negativen SWelle, der in Tabelle 4.6 dargestellte Z-Wert für das apikale Segment des rechten Ventrikels ist mit Z = -4,5 mehr als doppelt so groß wie die Werte für die anderen Segmente, was einem Vorzeichenwechsel des absoluten Werts entspricht. Die Ursache dieses isoliert veränderten Bewegungsmusters der rechtsventrikulären Spitze ist unklar, möglicherweise könnte es durch eine leicht veränderte Position des Herzens infolge der Korrektur-Operation bedingt sein, die die ursprüngliche Fixierung der Herzspitze am Diskussion 54 Zwerchfell beeinflusst. Weder die Strain Rate noch der Strain zeigen für dieses Segment einen Vorzeichenwechsel, es findet also eine, wenn auch in ihrem Ausmaß reduzierte, aktive Kontraktion statt. Massin et al [38] fanden in einer an 67 TGA-Patienten durchgeführten Untersuchung ein verzögertes Wachstum der Pulmonalarterie nach der arteriellen Switch-Operation. Die durch dieses retardierte Wachstum und das LecompteManöver verursachten abnormen anatomischen Gegebenheiten sind möglicherweise Ursache einer geringeren Beweglichkeit der Herzbasis. Diese könnte in Verbindung mit der beobachteten homogenen aktiven Kontraktion der gesamten rechtsventrikulären Wand und einer geringeren Fixierung der Herzspitze am Zwerchfell das veränderte Bewegungsmuster erklären. Die Strain Rate, ein Maß für die regionale Kontraktilität [2; 26; 58], zeigte sich stärker reduziert als der systolische Strain. Dennoch konnten Mahle et al [37] in einer Studie an 22 Kindern nach arterieller Switch-Operation eine sehr gute kardiopulmonale Leistungsfähigkeit zeigen. In der Literatur finden sich jedoch deutliche Hinweise dafür, dass mit Hilfe von Strain Rate und Strain auch eine subklinische Beeinträchtigung der regionalen Kontraktilität nachgewiesen werden kann [11]. 1982 wurde eine Studie [7] veröffentlicht, in der ein signifikanter Myokardschaden bei 32 TGA-Patienten bereits präoperativ durch eine erhöhte Kreatinkinaseaktivität (CK-MB) nachgewiesen wurde, was vermuten lässt, dass zusätzlich zur makroskopischen Fehlbildung auch eine Schädigung auf zellulärer Ebene besteht. Dies ist mit unseren Ergebnissen konform, da der rechte Ventrikel zwar am stärksten beeinträchtigt ist, gleichzeitig jedoch auch eine deutliche Beeinträchtigung des linken Ventrikels und des interventrikulären Septums gezeigt werden konnte. Li et al [35] zeigten in einer Studie an Kaninchenherzen, dass die rechtsventrikuläre Funktion nur einen minimalen Einfluss auf den linken Ventrikel hat, eine linksventrikuläre Ischämie die vom rechten Ventrikel erzeugten Drücke jedoch stark reduziert. Diese Ergebnisse könnten ebenfalls auf eine vom rechten Ventrikel unabhängige Schädigung des linken Ventrikels hindeuten. Hauser et al konnten in einer Untersuchung an 21 mit einem arteriellen Switch korrigierten Kindern zeigen, dass die koronare Flussreserve trotz einer altersgerechten Belastbarkeit im Vergleich zu gesunden Kindern deutlich reduziert ist [20]. Die Reduktion war bedingt durch einen erhöhten myokardialen Blutfluss in Ruhe, der sich nach Vasoldilatation mit Adenosin Diskussion 55 nicht auf normale Werte steigern ließ. Die Autoren vermuten als mögliche Ursachen anatomische Veränderungen im Bereich der reimplantierten Koronarostien durch Fibrosierung entlang der Naht oder eine teilweise sympathische Denervierung der Koronarien. Bei drei der Patienten konnten stress-induzierte Durchblutungsdefekte in der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen werden, die jedoch nur kleine Bereiche der jeweiligen Segmente betrafen, so dass sie im konventionellen Echokardiogramm nicht nachweisbar waren. Diese Defekte sind vermutlich Prozessen auf Ebene der Arteriolen und Kapillaren zuzuordnen, möglicherweise könnten auch primäre Veränderungen an den Koronarwänden, die eine arteriosklerotische Erkrankung simulieren, eine Rolle spielen [31]. Supravalvuläre Stenosen der Pulmonalarterie gehören zu den häufigsten Komplikationen der arteriellen Switch Operation [47; 53; 66]. Gutberlet et al untersuchten in einer MRT-Studie die anatomischen Veränderungen der großen Arterien und deren hämodynamische Auswirkungen an 20 Kindern (2 bis 17 Jahre alt) nach einer arteriellen Switch Operation [18]. Bei 13 dieser Kinder wurde zusätzlich eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt und die invasiv gemessenen Druckgradienten mit den MRT-Ergebnissen verglichen. Die Untersuchung ergab dynamische Stenosen sowohl der rechten (RPA) als auch der linken Pulmonalarterie (LPA) während der Systole. Der Querschnitt der RPA verringerte sich im Mittel um 54%, in der LPA betrug die Reduktion 18%. Nach dem Lecompte-Manöver während der arteriellen Switch OP befindet sich die Bifurkation der Pulmonalarterie vor der Aorta im Gegensatz zur physiologischen Situation, in der die Bifurkation hinter der Aorta ascendens liegt. Durch die Ausdehnung der Aorta während der Systole kommt es zu einer Kompression der Pulmonalarterie im Bereich der Bifurkation, wobei die RPA aufgrund eines ungünstigeren Winkels stärker betroffen ist als die LPA. Über diesen transienten Stenosen wurden systolische Druckgradienten zwischen 5 und 65 mmHg (im Mittel 25 mmHg) gemessen. Ein inadäquates Wachstum der Pulmonalarterien wird nach der arteriellen Switch Operation gelegentlich beobachtet, was mit einer Verformung des Querschnitts des Pulmonalarterienhauptstamms von rund nach oval und einer permanenten Stenosierung der RPA und LPA einhergehen kann [38]. Diese supravalvulären Veränderungen der Hämodynamik könnten die von uns beobachtete Diskussion 56 starke Beeinträchtigung der longitudinalen Funktion des rechten Ventrikels teilweise erklären, da Abraham et al an isolierten Rattenherzen zeigen konnten, dass sowohl die Strain Rate als auch der Strain mit steigender Nachlast linear abnehmen [1], sich in unserer Patientengruppe aber nur ein Patient mit einer signifikanten valvulären Stenose befand. 5.2.2 Diastole In der frühen Diastole findet sich vor allem in der rechtsventrikulären freien Wand und im interventrikulären Septum eine stark reduzierte Funktion. Interessanterweise lagen die Strain Rate Werte in der späten Diastole deutlich über denen der gesunden Probanden. Bei der in dieser Arbeit gefundenen deutlichen Einschränkung der systolischen Funktion lässt die ebenfalls stark eingeschränkte diastolische Funktion eine Abhängigkeit der frühdiastolischen Funktion von der systolischen Funktion vermuten. Dies wird durch mehrere Studien bestätigt [22; 69]. Im Gegensatz zur systolischen und frühdiastolischen Funktion fanden wir in der späten Diastole leicht verringerte Geschwindigkeiten, einen praktisch unveränderten Strain aber erstaunlicherweise klar erhöhte Werte für die Strain Rate. In einer Untersuchung an 100 gesunden Erwachsenen konnten Sun et al [56] eine mit zunehmendem Alter abnehmende systolische und frühdiastolische Strain Rate bei ansteigender spätdiastolischer Strain Rate beobachten. Diese Ergebnisse wurden als altersbedingte diastolische Dysfunktion gedeutet, die zumindest teilweise durch eine verstärkte Vorhofkontraktion kompensiert wird. Änderungen der diastolischen Geschwindigkeiten konnten in einer Studie an 66 Patienten nach Nierentransplantation gezeigt werden [45]. Diese wurden über unterschiedlich lange Zeiträume mit Cyclosporin A therapiert, was eine Fibrosierung des Myokards zur Folge haben kann. Bei normaler LVEF wurden bei diesen Patienten reduzierte myokardiale Geschwindigkeiten für VE und VA gefunden. Dies entspricht unseren Ergebnissen bei den TGA-Patienten, bei denen wir reduzierte Geschwindigkeiten sowohl in der frühen als auch in der späten Diastole finden konnten. Bei der Strain Rate verhielten sich die Werte in früher und später Diastole jedoch gegenläufig, SRE zeigte sich erniedrigt während SRA deutlich erhöht war. Dies könnte Diskussion 57 möglicherweise dadurch erklärt werden, dass die Strain Rate ein Maß für die regionale Kontraktilität darstellt, und so Verformung im jeweiligen Segment messen kann. Die größere Myokardaktivität während der späten Diastole könnte einerseits darauf beruhen, dass die Vorhofkontraktion – wie bei älteren Patienten [56] – kompensatorisch erhöht ist und es somit zu einer schnelleren Verformung in der atrialen Phase kommt. Andererseits könnte – wie bei gesunden Kindern mit hoher Herzfrequenz – ein Teil der Ventrikelaktion bei durch die arterielle Switch Operation geschädigtem Myokard verspätet in der A-Phase stattfinden und somit zusammen mit den dem Effekt der Vorhofkontraktion zu einer rascheren Verformung des Ventrikelmyokards in der Spätdiastole führen. Es zeigt sich somit, dass Strain und Strain Rate für die Detektion von Funktionsstörungen nach arterieller Switch Operation besser geeignet sind als Myokardgeschwindigkeiten. Insbesondere die diastolische Herzphase kann mit dieser neuen Modalität exakter untersucht werden. Interessanterweise konnten wir also bei Patienten, deren TGA durch eine arterielle Switch Operation behandelt wurde, ähnlich wie bereits bei Patienten nach einer Vorhofumkehroperation nach Senning oder Mustard beschrieben, eine myokardiale Dysfunktion nachweisen. Nach früher Switch-Operation zeigen sich Myokardfunktionsstörungen, die auch unabhängig von der Funktion des rechten Ventrikels als Systemventrikel vorkommen. Inwiefern dieser Funktionseinschränkung auch eine klinische Bedeutung zukommt, muss in zukünftigen Studien geklärt werden. 6 Literaturverzeichnis [1] Abraham TP, Laskowski C, Zhan WZ, Belohlavek M, Martin EA, Greenleaf JF and Sieck GC (2003) Myocardial contractility by strain echocardiography: comparison with physiological measurements in an in vitro model. Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H2599-2604 [2] Abraham TP, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Belohlavek M and Seward JB (2002) Strain rate imaging for assessment of regional myocardial function: results from a clinical model of septal ablation. Circulation 105: 1403-1406 [3] Andersen NH and Poulsen SH (2003) Evaluation of the longitudinal contraction of the left ventricle in normal subjects by Doppler tissue tracking and strain rate. J Am Soc Echocardiogr 16: 716-723 [4] Ayabakan C and Ozkutlu S (2004) Left ventricular myocardial velocities in healthy children: quantitative assessment by tissue Doppler echocardiography and relation to the characteristics of filling of the left ventricle. Cardiol Young 14: 156-163 [5] Bland JM and Altman DG (1986) Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1: 307-310 [6] Boettler PS, Hartmann M, Watzl K, Maroula E, Schulte-Moenting J, Knirsch W, Dittrich S and Kececioglu D (2005) Heart Rate Effects on Strain and Strain Rate in Healthy Children. J Am Soc Echocardiogr, in press [7] Boucek RJ, Jr., Kasselberg AG, Boerth RC, Parrish MD and Graham TP, Jr. (1982) Myocardial injury in infants with congenital heart disease: evaluation by creatine kinase MB isoenzyme analysis. Am J Cardiol 50: 129-135 [8] Child JS (1990) Echo-Doppler and color-flow imaging in congenital heart disease. Cardiol Clin 8: 289-313 [9] D'Andrea A, Ducceschi V, Caso P, Galderisi M, Mercurio B, Liccardo B, Sarubbi B, Scherillo M, Cotrufo M and Calabro R (2001) Usefulness of Doppler tissue imaging for the assessment of right and left ventricular myocardial function in patients with dualchamber pacing. Int J Cardiol 81: 75-83 [10] D'Hooge J, Heimdal A, Jamal F, Kukulski T, Bijnens B, Rademakers F, Hatle L, Suetens P and Sutherland GR (2000) Regional strain and strain rate measurements by cardiac ultrasound: principles, implementation and limitations. Eur J Echocardiogr 1: 154-170 [11] Di Salvo G, Pacileo G, Verrengia M, Rea A, Limongelli G, Caso P, Russo MG and Calabro R (2005) Early myocardial abnormalities in asymptomatic patients with severe isolated congenital aortic regurgitation: an ultrasound tissue characterization and strain rate study. J Am Soc Echocardiogr 18: 122-127 [12] Dibardino DJ, Allison AE, Vaughn WK, McKenzie ED and Fraser CD, Jr. (2004) Current expectations for newborns undergoing the arterial switch operation. Ann Surg 239: 588-596; discussion 596-588 Literaturverzeichnis 59 [13] Edner M, Jarnert C, Muller-Brunotte R, Malmqvist K, Ring M, Kjerr AC, Lind L and Kahan T (2000) Influence of age and cardiovascular factors on regional pulsed wave Doppler myocardial imaging indices. Eur J Echocardiogr 1: 87-95 [14] Eidem BW, McMahon CJ, Cohen RR, Wu J, Finkelshteyn I, Kovalchin JP, Ayres NA, Bezold LI, O'Brian Smith E and Pignatelli RH (2004) Impact of cardiac growth on Doppler tissue imaging velocities: a study in healthy children. J Am Soc Echocardiogr 17: 212-221 [15] Fleming AD, Xia X, McDicken WN, Sutherland GR and Fenn L (1994) Myocardial velocity gradients detected by Doppler imaging. Br J Radiol 67: 679-688 [16] Galiuto L, Ignone G and DeMaria AN (1998) Contraction and relaxation velocities of the normal left ventricle using pulsed-wave tissue Doppler echocardiography. Am J Cardiol 81: 609-614 [17] Greenberg NL, Firstenberg MS, Castro PL, Main M, Travaglini A, Odabashian JA, Drinko JK, Rodriguez LL, Thomas JD and Garcia MJ (2002) Doppler-derived myocardial systolic strain rate is a strong index of left ventricular contractility. Circulation 105: 99-105 [18] Gutberlet M, Boeckel T, Hosten N, Vogel M, Kuhne T, Oellinger H, Ehrenstein T, Venz S, Hetzer R, Bein G and Felix R (2000) Arterial switch procedure for D-transposition of the great arteries: quantitative midterm evaluation of hemodynamic changes with cine MR imaging and phase-shift velocity mapping-initial experience. Radiology 214: 467475 [19] Hashimoto I, Li XK, Bhat AH, Jones M and Sahn DJ (2005) Quantitative assessment of regional peak myocardial acceleration during isovolumic contraction and relaxation times by tissue Doppler imaging. Heart 91: 811-816 [20] Hauser M, Bengel FM, Kuhn A, Sauer U, Zylla S, Braun SL, Nekolla SG, Oberhoffer R, Lange R, Schwaiger M and Hess J (2001) Myocardial blood flow and flow reserve after coronary reimplantation in patients after arterial switch and ross operation. Circulation 103: 1875-1880 [21] Helbing WA, Bosch HG, Maliepaard C, Rebergen SA, van der Geest RJ, Hansen B, Ottenkamp J, Reiber JH and de Roos A (1995) Comparison of echocardiographic methods with magnetic resonance imaging for assessment of right ventricular function in children. Am J Cardiol 76: 589-594 [22] Hoffmann R, Altiok E, Nowak B, Kuhl H, Kaiser HJ, Buell U and Hanrath P (2005) Strain rate analysis allows detection of differences in diastolic function between viable and nonviable myocardial segments. J Am Soc Echocardiogr 18: 330-335 [23] Hoffmann R, Lethen H, Marwick T, Arnese M, Fioretti P, Pingitore A, Picano E, Buck T, Erbel R, Flachskampf FA and Hanrath P (1996) Analysis of interinstitutional observer agreement in interpretation of dobutamine stress echocardiograms. J Am Coll Cardiol 27: 330-336 Literaturverzeichnis 60 [24] Ingul CB, Torp H, Aase SA, Berg S, Stoylen A and Slordahl SA (2005) Automated analysis of strain rate and strain: feasibility and clinical implications. J Am Soc Echocardiogr 18: 411-418 [25] Isaaz K, Thompson A, Ethevenot G, Cloez JL, Brembilla B and Pernot C (1989) Doppler echocardiographic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. Am J Cardiol 64: 66-75 [26] Jamal F, Bergerot C, Argaud L, Loufouat J and Ovize M (2003) Longitudinal strain quantitates regional right ventricular contractile function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H2842-2847 [27] Jamal F, Kukulski T, Strotmann J, Szilard M, D'Hooge J, Bijnens B, Rademakers F, Hatle L, De Scheerder I and Sutherland GR (2001) Quantification of the spectrum of changes in regional myocardial function during acute ischemia in closed chest pigs: an ultrasonic strain rate and strain study. J Am Soc Echocardiogr 14: 874-884 [28] Jatene AD, Fontes VF, Paulista PP, de Souza LC, Neger F, Galantier M and Souza JE (1975) Successful anatomic correction of transposition of the great vessels. A preliminary report. Arq Bras Cardiol 28: 461-464 [29] Kambe T, Nishimura K, Hibi N, Sakakibara T and Kato T (1977) Clinical application of high speed B mode echocardiography. J Clin Ultrasound 5: 202-207 [30] Kapusta L, Thijssen JM, Cuypers MH, Peer PG and Daniels O (2000) Assessment of myocardial velocities in healthy children using tissue Doppler imaging. Ultrasound Med Biol 26: 229-237 [31] Kruskal JB and Hartnell GG (1995) Nonatherosclerotic coronary artery disease: more than just stenosis. Radiographics 15: 383-396 [32] Kukulski T, Hubbert L, Arnold M, Wranne B, Hatle L and Sutherland GR (2000) Normal regional right ventricular function and its change with age: a Doppler myocardial imaging study. J Am Soc Echocardiogr 13: 194-204 [33] Langeland S, D'Hooge J, Claessens T, Claus P, Verdonck P, Suetens P, Sutherland GR and Bijnens B (2004) RF-based two-dimensional cardiac strain estimation: a validation study in a tissue-mimicking phantom. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 51: 1537-1546 [34] Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S, Shir V, Peleg E, Binenbaum M, Kaluski E, Krakover R and Vered Z (2004) Two-dimensional strain-a novel software for real-time quantitative echocardiographic assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 17: 1021-1029 [35] Li KS and Santamore WP (1993) Contribution of each wall to biventricular function. Cardiovasc Res 27: 792-800 [36] Lubiszewska B, Gosiewska E, Hoffman P, Teresinska A, Rozanski J, Piotrowski W, Rydlewska-Sadowska W, Kubicka K and Ruzyllo W (2000) Myocardial perfusion and function of the systemic right ventricle in patients after atrial switch procedure for complete transposition: long-term follow-up. J Am Coll Cardiol 36: 1365-1370 Literaturverzeichnis 61 [37] Mahle WT, McBride MG and Paridon SM (2001) Exercise performance after the arterial switch operation for D-transposition of the great arteries. Am J Cardiol 87: 753-758 [38] Massin MM, Nitsch GB, Dabritz S, Seghaye MC, Messmer BJ and von Bernuth G (1998) Growth of pulmonary artery after arterial switch operation for simple transposition of the great arteries. Eur J Pediatr 157: 95-100 [39] McDicken WN, Sutherland GR, Moran CM and Gordon LN (1992) Colour Doppler velocity imaging of the myocardium. Ultrasound Med Biol 18: 651-654 [40] Mori K, Hayabuchi Y, Kuroda Y, Nii M and Manabe T (2000) Left ventricular wall motion velocities in healthy children measured by pulsed wave Doppler tissue echocardiography: normal values and relation to age and heart rate. J Am Soc Echocardiogr 13: 1002-1011 [41] Morris JJ, 3rd, Pellom GL, Murphy CE, Salter DR, Goldstein JP and Wechsler AS (1987) Quantification of the contractile response to injury: assessment of the work-length relationship in the intact heart. Circulation 76: 717-727 [42] Murphy KF, Kotler MN, Reichek N and Perloff JK (1975) Ultrasound in the diagnosis of congenital heart disease. Am Heart J 89: 638-656 [43] Mustard WT (1964) Successful Two-Stage Correction of Transposition of the Great Vessels. Surgery 55: 469-472 [44] Naito H, Arisawa J, Harada K, Yamagami H, Kozuka T and Tamura S (1995) Assessment of right ventricular regional contraction and comparison with the left ventricle in normal humans: a cine magnetic resonance study with presaturation myocardial tagging. Br Heart J 74: 186-191 [45] Oflaz H, Turkmen A, Kocaman O, Erdogan D, Meric M, Oncul A, Koylan N, Yilmaz E, Yilmaz C, Selcukbiricik F, Kasikcioglu E and Sever MS (2004) Is there a relation between duration of cyclosporine usage and right and left ventricular function in renal transplant patients? Tissue Doppler Echocardiography study. Transplant Proc 36: 13801384 [46] Onose Y, Oki T, Mishiro Y, Yamada H, Abe M, Manabe K, Kageji Y, Tabata T, Wakatsuki T and Ito S (1999) Influence of aging on systolic left ventricular wall motion velocities along the long and short axes in clinically normal patients determined by pulsed tissue doppler imaging. J Am Soc Echocardiogr 12: 921-926 [47] Paillole C, Sidi D, Kachaner J, Planche C, Belot JP, Villain E, Le Bidois J, Piechaud JF and Pedroni E (1988) Fate of pulmonary artery after anatomic correction of simple transposition of great arteries in newborn infants. Circulation 78: 870-876 [48] Pearlman AS, Stevenson JG and Baker DW (1980) Doppler echocardiography: applications, limitations and future directions. Am J Cardiol 46: 1256-1262 [49] Rentzsch A, Abd El Rahman MY, Hui W, Helweg A, Ewert P, Gutberlet M, Lange PE, Berger F and Abdul-Khaliq H (2005) Assessment of myocardial function of the systemic right ventricle in patients with D-transposition of the great arteries after atrial switch operation by tissue Doppler echocardiography. Z Kardiol 94: 524-531 Literaturverzeichnis 62 [50] Roest AA, Lamb HJ, van der Wall EE, Vliegen HW, van den Aardweg JG, Kunz P, de Roos A and Helbing WA (2004) Cardiovascular response to physical exercise in adult patients after atrial correction for transposition of the great arteries assessed with magnetic resonance imaging. Heart 90: 678-684 [51] Sahn DJ and Henry WL (1978) Clinical applications of real-time two-dimensional scanning in congenital heart disease. Cardiovasc Clin 9: 295-316 [52] Salzer-Muhar U, Proll E, Marx M, Salzer HR and Wimmer M (1991) Two-dimensional and Doppler echocardiographic follow-up after the arterial switch operation for transposition of the great arteries. Thorac Cardiovasc Surg 39 Suppl 2: 180-184 [53] Schroeder J, Albert J, Clarke D, Schaffer M, Wolfe R and Hays T (1991) Hemolysis due to branch pulmonary stenosis after the arterial switch procedure. Ann Thorac Surg 51: 491-492 [54] Senning A (1959) Surgical correction of transposition of the great vessels. Surgery 45: 966-980 [55] Stoylen A, Heimdal A, Bjornstad K, Wiseth R, Vik-Mo H, Torp H, Angelsen B and Skjaerpe T (2000) Strain rate imaging by ultrasonography in the diagnosis of coronary artery disease. J Am Soc Echocardiogr 13: 1053-1064 [56] Sun JP, Popovic ZB, Greenberg NL, Xu XF, Asher CR, Stewart WJ and Thomas JD (2004) Noninvasive quantification of regional myocardial function using Dopplerderived velocity, displacement, strain rate, and strain in healthy volunteers: effects of aging. J Am Soc Echocardiogr 17: 132-138 [57] Sutherland GR, Stewart MJ, Groundstroem KW, Moran CM, Fleming A, Guell-Peris FJ, Riemersma RA, Fenn LN, Fox KA and McDicken WN (1994) Color Doppler myocardial imaging: a new technique for the assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 7: 441-458 [58] Urheim S, Edvardsen T, Torp H, Angelsen B and Smiseth OA (2000) Myocardial strain by Doppler echocardiography. Validation of a new method to quantify regional myocardial function. Circulation 102: 1158-1164 [59] Veyrat C, Pellerin D, Larrazet F and Cohen L (2003) Clinical relevancy of the myocardial velocity gradient: limitations of a binary response. J Am Soc Echocardiogr 16: 1217-1225 [60] Vogel M, Derrick G, White PA, Cullen S, Aichner H, Deanfield J and Redington AN (2004) Systemic ventricular function in patients with transposition of the great arteries after atrial repair: a tissue Doppler and conductance catheter study. J Am Coll Cardiol 43: 100-106 [61] Vogel M, Schmidt MR, Kristiansen SB, Cheung M, White PA, Sorensen K and Redington AN (2002) Validation of myocardial acceleration during isovolumic contraction as a novel noninvasive index of right ventricular contractility: comparison with ventricular pressure-volume relations in an animal model. Circulation 105: 16931699 Literaturverzeichnis 63 [62] Voigt JU, Arnold MF, Karlsson M, Hubbert L, Kukulski T, Hatle L and Sutherland GR (2000) Assessment of regional longitudinal myocardial strain rate derived from doppler myocardial imaging indexes in normal and infarcted myocardium. J Am Soc Echocardiogr 13: 588-598 [63] Weidemann F, Eyskens B, Jamal F, Mertens L, Kowalski M, D'Hooge J, Bijnens B, Gewillig M, Rademakers F, Hatle L and Sutherland GR (2002) Quantification of regional left and right ventricular radial and longitudinal function in healthy children using ultrasound-based strain rate and strain imaging. J Am Soc Echocardiogr 15: 20-28 [64] Weidemann F, Eyskens B and Sutherland GR (2002) New ultrasound methods to quantify regional myocardial function in children with heart disease. Pediatr Cardiol 23: 292-306 [65] Weidemann F, Jamal F, Sutherland GR, Claus P, Kowalski M, Hatle L, De Scheerder I, Bijnens B and Rademakers FE (2002) Myocardial function defined by strain rate and strain during alterations in inotropic states and heart rate. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283: H792-799 [66] Wernovsky G, Hougen TJ, Walsh EP, Sholler GF, Colan SD, Sanders SP, Parness IA, Keane JF, Mayer JE, Jonas RA and et al. (1988) Midterm results after the arterial switch operation for transposition of the great arteries with intact ventricular septum: clinical, hemodynamic, echocardiographic, and electrophysiologic data. Circulation 77: 13331344 [67] Wollenek G, Laczkovics A, Hiesmayr M, Amann G and Domanig E (1991) Early results with the anatomical correction of transposition of the great arteries. Thorac Cardiovasc Surg 39 Suppl 2: 176-179 [68] Yamada E, Garcia M, Thomas JD and Marwick TH (1998) Myocardial Doppler velocity imaging--a quantitative technique for interpretation of dobutamine echocardiography. Am J Cardiol 82: 806-809, A809-810 [69] Yip G, Wang M, Zhang Y, Fung JW, Ho PY and Sanderson JE (2002) Left ventricular long axis function in diastolic heart failure is reduced in both diastole and systole: time for a redefinition? Heart 87: 121-125 [70] Yu CM, Lin H, Ho PC and Yang H (2003) Assessment of left and right ventricular systolic and diastolic synchronicity in normal subjects by tissue Doppler echocardiography and the effects of age and heart rate. Echocardiography 20: 19-27 7 Zusammenfassung Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zunächst die Erstellung von Normwerten für die neuen Dopplermodalitäten Strain und Strain Rate sowie für die myokardialen Geschwindigkeiten bei 129 Kindern aller Altersstufen. Strain beschreibt die Verformung eines Körpers, hier also die Kontraktion des Myokards; Strain Rate ist die Geschwindigkeit dieser Verformung und kann als Maß für die regionale Kontraktion gesehen werden, da sie nicht durch Translationsbewegungen des Herzens beeinflusst wird. Wie auch in Studien mit erwachsenen Patienten beschrieben, fanden sich unterschiedliche Geschwindigkeiten innerhalb der untersuchten Myokardabschnitte (basal, mittig, apikal). Strain und Strain Rate zeigten signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Wänden, wobei im rechten Ventrikel die Werte für die longitudinale Bewegung (entsprechend dem hauptsächlich longitudinalen Faserverlauf) am höchsten waren. Interessanterweise fand sich ein starker Einfluss der Herzfrequenz auf Strain und Strain Rate. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Patienten mit Transposition der großen Arterien mit dieser neuen Ultraschallmethode untersucht. Bei den früher häufig durchgeführten Vorhofumkehroperationen nach Senning und Mustard wird die rechte Herzkammer in der subaortalen Position belassen, was langfristig zu einer Dekompensation des rechten Ventrikels führen kann. Ob sich auch nach der heute üblichen anatomischen Korrektur mittels arterieller Switch-Operation Anzeichen für eine rechtsventrikuläre Dysfunktion finden lassen, wurde mit Hilfe der myokardialen Geschwindigkeiten, Strain und Strain Rate untersucht. Die Patientengruppe bestand aus 32 Kindern mit einer Transposition der großen Arterien, die alle innerhalb des ersten Lebensmonats mit einer arteriellen Switch-Operation behandelt wurden. Für alle drei Modalitäten fanden wir reduzierte Werte, der rechte Ventrikel zeigte sich jeweils am stärksten beeinträchtigt. Als mögliche Ursachen dieser Veränderungen erscheinen zum einen Schädigungen auf zellulärer Ebene, die bereits präoperativ auftraten oder durch die Operation selbst entstanden sind, denkbar. Zum anderen könnte auch eine Beeinflussung der Hämodynamik mit Erhöhung der Nachlast des rechten Ventrikels durch postoperative Wachstumsstörungen der Pulmonalarterie eine Rolle spielen. Diese Arbeit zeigt, dass auch nach erfolgreicher arterieller Switch-Operation eine engmaschige Betreuung dieser Patienten unabdingbar ist, um eventuell auftretende Beeinträchtigungen frühzeitig erfassen zu können. 8 Originalarbeiten Veröffentlichungen, die im Rahmen dieser Arbeit entstanden sind: Publikation Heart Rate Effects on Strain and Strain Rate in Healthy Children Petra Boettler, Maximilian Hartmann, Karolin Watzl, Eleni Maroula, Juergen SchulteMoenting, Walter Knirsch, Sven Dittrich, and Deniz Kececioglu. J Am Soc Echocardiogr 2005, im Druck Kongressbeiträge Bestimmung der longitudinalen Funktion mittels Strain und Strain Rate nach arterieller Switch-Operation Hartmann M, Watzl K, Maroula E, Dittrich S, Kececioglu D, Mehwald P. Z Kardiol, 2004; 93: 758 (Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie in Weimar 2004, ausgezeichnet mit einem Posterpreis) The interventricular septum: A functionally bilayered structure? – A radial strain study Mehwald P, McLaughlin M, Hartmann M, Marciniak M, Claus P, D'Hooge J, Bijnens B, Sutherland GR. Eur Heart J, 2004; 25: 139 (ESC) The functionally bilayered septum under different loading conditions – A radial strain study Mehwald P, Claus P, McLaughlin M, Hartmann M, Marciniak M, D'Hooge J, Bijnens B, Sutherland GR. Eur J Echocardiography, 2004; 5: 76 (Euroecho 8) Die zwei Seiten des interventrikulären Septums - Eine Strain/Strain RateEchokardiographie-Studie Mehwald P, Hartmann M, Claus P, Bijnens B, Sutherland GR, Kececioglu D. Z Kardiol, 2004; 93: 759 (Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie) Regionale Myokardfunktion bei Kindern - Normwerte für Strain und Strain Rate Mehwald P, Hartmann M, Watzl K, Maroula E, Dittrich S, Kececioglu D. (Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie) Anhang Korrelation zum Gewicht 80% 70% 60% Strain 50% 40% 30% Bestimmtheitsmaß 20% R2 = 0,0235 10% 0% 0 20 40 60 80 100 Gewicht in kg Abbildung 9.1 Darstellung des maximalen systolischen Strains im mittleren Segment des rechten Ventrikels in Abhängigkeit vom Gewicht Korrelation zum Alter 80% 70% 60% 50% Strain 9 40% 30% Bestimmtheitsmaß 20% R2 = 0,0364 10% 0% 0 2000 4000 6000 8000 Alter in Tagen Abbildung 9.2 Darstellung des maximalen systolischen Strains im mittleren Segment des rechten Ventrikels in Abhängigkeit vom Alter Anhang 67 Korrelation zur Länge 80% 70% 60% Strain 50% 40% 30% Bestimmtheitsmaß 20% R2 = 0,0809 10% 0% 0 50 100 150 200 Länge in cm Abbildung 9.3 Darstellung des maximalen systolischen Strains im mittleren Segment des rechten Ventrikels in Abhängigkeit von der Länge Korrelation zur Herzfrequenz 80% 70% 60% Strain 50% 40% 30% Bestimmtheitsmaß 20% R2 = 0,0899 10% 0% 0 50 100 150 200 Herzfrequenz in Schlägen pro Minute Abbildung 9.4 Darstellung des maximalen systolischen Strains im mittleren Segment des rechten Ventrikels in Abhängigkeit von der Herzfrequenz Anhang 68 Anhang 69 Anhang 70 10 Danksagung An erster Stelle möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Professor Kececioglu für die Überlassung dieses aktuellen wissenschaftlichen Themas sowie für die umfassende und engagierte Betreuung mit vielen anregenden Diskussionen bedanken. Frau Professor Geibel-Zehender danke ich für die Übernahme des Zweitgutachtens. Ein herzliches Dankeschön gilt Frau Dr. Petra Böttler für die außergewöhnliche Unterstützung während der vergangenen zweieinhalb Jahre. Ohne ihre freundschaftliche Anleitung und wissenschaftliche Führung, die schnellen und genauen Korrekturen und ihren unerschütterlichen Optimismus wäre die Dissertation in dieser Form nicht möglich gewesen. Beim gesamten Team der Kinderkardiologie möchte ich mich für die immer angenehme Atmosphäre bedanken, insbesondere bei Dr. Nicole Häffner, Dr. Caroline Rummer und Dr. Walter Knirsch für die gute Zusammenarbeit. Karo und Eleni danke ich für die stets angenehme Zusammenarbeit. Bei Tob bedanke ich mich für die vielen Stunden in denen er seine Frau für mich entbehren musste und bei Boschi für die Unterhaltung während der gemeinsamen Mittagessen. Meinem Bruder Konradin danke ich für die 24-Stunden-Hotline bei allen Fragen zu Computern, meinen Eltern für ihre unschätzbare Unterstützung in den letzten 26 Jahren. Eva für ihre Geduld und ihr Verständnis für die manchmal notwendige Verschiebung der Prioritäten. 11 Lebenslauf Maximilian Hartmann Geboren am 1.10.1979 in Tuttlingen Schulbildung 1986-1990 Grundschule in Tuttlingen-Möhringen 1990-1999 Immanuel-Kant-Gymnasium Tuttlingen 1999 Abitur 1999-2000 Zivildienst an der Universitätskinderklinik in Freiburg Studium Seit 2000 Studium der Humanmedizin an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg 2002 Physikum 2003 1. Staatsexamen Famulaturen März 2003 Kreisklinik Tuttlingen (Chirurgie) März 2004 Universitäts Spital Zürich (Innere Medizin, Kardiologie) September 2004 City Hospital Nottingham (Radiologie) März 2005 Zentrum für ambulante Chirurgie, Freiburg (Anästhesie)
