Aus dem Department für Radiologische Diagnostik

Aus dem Department für Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinik für Strahlenheilkunde
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Vergleich manueller und halb-automatischer Methoden der Zielvolumendefinition für die
stereotaktische Strahlentherapie von Patienten mit malignen pulmonalen Läsionen in der
3D-FDG-PET, der 4D-FDG-PET und der 4D-CT
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2016
von Laura Kuder
geboren in Lörrach
Dekanin:
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
1. Gutachter:
Prof. Dr. med. Ursula Nestle
2. Gutachter:
Prof. Dr. med. Monika Engelhardt
Jahr der Promotion:
2016
0
Inhaltsverzeichnis
1 ZUSAMMENFASSUNG
1
2 GRUNDLAGEN
2
2.1 MALIGNELÄSIONENDERLUNGE
2
2.1.1. BRONCHIALKARZINOM
2
2.1.2. LUNGENMETASTASEN
2
2.1.3. DIAGNOSTIK
3
2.1.4. THERAPIEMALIGNERLÄSIONENDERLUNGE
6
2.2 BILDGEBUNG
8
2.2.1. COMPUTERTOMOGRAPHIE
8
2.2.2. FDG-PET
10
2.2.3. KOMBINATIONVONPETUNDCTIN3D-UND4D-AUFNAHMEN
12
2.2.4. INDIKATION/EINSATZVON3D-PET
13
2.3 STRAHLENTHERAPIE
16
2.3.1. DEFINITIONUNDWIRKUNGSWEISE
16
2.3.2. NEBENWIRKUNGEN
17
2.3.3. BESTRAHLUNGSTECHNIK
19
2.3.4. PLANUNGUNDDURCHFÜHRUNG
20
2.4 KONTURIERUNGSMETHODENINDER4D-CT
24
2.5 KONTURIERUNGSMETHODENINDERPET(3DUND4D)
26
2.6 KONTURIERUNGINKOMBINIERTEN3D-UND4D-PET/CT-AUFNAHMEN
30
3 FRAGESTELLUNGEN
30
4 MATERIALUNDMETHODEN
32
4.1.1. PATIENTENDATEN
32
4.1.2. BILDDATEN
33
4.1.3. DURCHFÜHRUNG
34
4.1.4. KONTURIERUNGSMETHODEN
37
4.2 AUSWERTUNG
39
4.3 KOOPERIERENDEEINRICHTUNGEN
41
5 ERGEBNISSE
42
5.1 INTEROBSERVERVARIABILITÄTDERMANUELLENKONTURENINDER4D-CT
42
5.1.1. VERGLEICHUNTERSCHIEDLICHERMETHODENZURBESTIMMUNGEINESVALIDENZIELVOLUMENSAUS
DERPET-UNGATED
43
1
5.2 MANUELLEKONTURENINDER4D-PET
45
5.2.1. ABHÄNGIGKEITDERKISDES4D-PETVONDER„TUMORGRÖßE“(GTV-50%),DEMSUVMAXUNDDER
BEWEGUNGSAMPLITUDE
47
5.2.2. ABHÄNGIGKEITDERKISDERITVSIM4D-PET-DATENSATZVOMSUVMAXDERLÄSIONEN
49
5.3 HALB-AUTOMATISCHEKONTURIERUNGSMETHODENINDER4D-PET
52
5.3.1. RANKINGDERHALBAUTOMATISCHENKONTURIERUNGSMETHODEN
57
5.3.2. ABHÄNGIGKEITDERKISDERHALB-AUTOMATISCHENKONTURENVONTUMORGRÖßE,SUVMAXUND
BEWEGUNGSAMPLITUDE
58
5.4 KAPPAINDICESALLERMETHODENAUFEINENBLICK
60
6 DISKUSSION
61
7 SCHLUSSFOLGERUNGEN
66
8 LITERATUR
67
9 VERZEICHNISSE
78
9.1 VERZEICHNISDERABKÜRZUNGEN
78
9.2 VERZEICHNISDERABBILDUNGEN
80
10 VERZEICHNISDERTABELLEN
82
11 ANLEITUNGZURKONTURIERUNGIMAQUILAB-PROGRAMM
83
1
1
Zusammenfassung
Zielsetzung:
Die
vorliegende
Arbeit
soll
einen
Beitrag
zur
Optimierung
der
Zielvolumendefinition für die stereotaktische Bestrahlung maligner Läsionen in der Lunge
leisten. Die Bilddaten von SBRT (Stereotaktische Strahlentherapie)-Patienten mit Tumoren,
die in der CT gut abgrenzbar sind, dienen als Modell um eine PET-basierte Methode zu
erarbeiten, die später in Fällen wo der Tumor in der CT nicht eindeutig zu erkennen ist (z.B.
SBRT zentraler Tumore), genutzt werden kann.
Methoden: Es lagen 12 Datensätze koregistrierter 3D- und 4D-FDG-PET/CT- Aufnahmen
von 11 stereotaktisch bestrahlten Patienten mit insgesamt 18 malignen pulmonalen
Raumforderungen zugrunde. Vier Strahlentherapeuten konturierten GTVs (Gross Tumor
Volume) in allen Schichten der 4D-CT- und der CT-ungated-Aufnahme (einem über die Zeit
gemittelteten Bild). Drei dieser Observer definierten außerdem das GTV jeder Läsion in den
4D- und 3D-PET-Aufnahmen. Zwei Source/Background-Algorithmen - HomburgerAlgorithmus (HOM) und Rover-Algorithmus (Ro) - sowie zwei Schwellwert-basierte
Algorithmen mit 15% bzw 40% des SUVmax, wurden für die GTV-Definition in der 3D- und
4D-PET eingesetzt. Für die 4D-Konturen wurde jeweils ein ITV (internal target volume)
erstellt, das der Summe der GTVs aus allen Atemphasen entspricht.
Als Referenz diente die Konsenskontur ITV-CT-Ref welche mittels eines Voting-Verfahrens
(mindestenst zwei von vier) anhand der manuellen 4D-CT-Konturen erzeugt wurde. Mittels
statistischer Standardmethoden wurden die Volumina und der Kappa Index (KI; auch als Dice
Similarity Coefficient bekannt) für den Grad der Überlappung der Konturen verglichen.
Ergebnisse: 3D-PET-Aufnahmen sind nicht geeignet für die Zielvolumendefinition bewegter
Läsionen in der Lunge. 4D-PET-Aufnahmen hingegen können für die ITV-Bestimmung
verwendet werden, was insbesondere bei Läsionen, die in der CT schlecht abgrenzbar sind,
von Bedeutung ist.
2
2
Grundlagen
2.1 Maligne Läsionen der Lunge
2.1.1. Bronchialkarzinom
Das Bronchialkarzinom ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen weltweit. In
Deutschland erkranken daran jedes Jahr etwa 50.000 Menschen (ZfKD). Sowohl bei Männern
als auch bei Frauen stellt diese Diagnose hierzulande die dritthäufigste Krebserkrankung und
bei Frauen auch die dritthäufigste Todesursache durch Krebs dar (ZfKD). Bei Männern
handelt es sich mit 25% sogar um die häufigste Krebstodesursache. Der Trend entwickelt sich
im Geschlechtervergleich gegenläufig: die Erkrankungs- und Sterberate steigt bei Frauen seit
etwa 30 Jahren kontinuierlich an, während sie bei Männern deutlich zurückgegangen ist
(Sauer 2006), was auf die unterschiedlichen Nikotinkonsum-Gewohnheiten zurückgeführt
wird. Es besteht ein nachgewiesener Zusammenhang zwischen Nikotinkonsum und der
Erkrankung an Lungenkrebs. Daten des Robert-Koch-Instituts legen nahe, dass bei etwa neun
von zehn männlichen und bei sechs von zehn weiblichen Erkrankten der Nikotinkonsum als
ursächlich für die Entstehung des Lungenkarzinoms angesehen werden kann (rki und dekid
2010). Das Erkrankungsrisiko ist abhängig von Intensität und Dauer des Konsums.
Trotz intensiver Forschung ist die Letalität dieser Krebsart nach wie vor sehr hoch. Die 5Jahres-Überlebensrate liegt bei 13-19%. Diese Daten entstammen den Landeskrebsregistern
(rki 2012).
Die
häufigste
Form
(>70%)
des
Bronchialkarzinoms
ist
das
Nicht-Kleinzellige
Lungenkarzinom (NSCLC = non-small cell lung cancer), welches histologisch weiter
unterteilt wird in Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und Großzelliges Lungenkarzinom
und auch aufgrund der unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten vom kleinzelligen
Lungenkarzinom (SCLC = small cell lung cancer) unterschieden wird, welches in etwa 20%
der Fälle auftritt. Letzteres hat die schlechteste Prognose, da es sehr schnell wächst und
metastasiert (Travis 2004).
2.1.2. Lungenmetastasen
Bei malignen Läsionen in der Lunge muss es sich nicht immer um ein Bronchialkarzinom
handeln. Auch Metastasen anderer Krebsarten kommen als Differentialdiagnose in Betracht.
Die Lunge ist das Organ, das am häufigsten von Fernmetastasen betroffen ist. Dies lässt sich
anhand der anatomischen Verhältnisse nachvollziehen. Die Lunge hat ein sehr dichtes
Kapillarsystem und ist das einzige Organ, durch welches die gesamte Lymphe und das
3
gesamte Blut des Körpers hindurchfließen. Tumorzellen, die direkt in die Blutbahn eintreten
oder über den Ductus Lymphaticus in das venöse Blut gelangen, haben daher eine sehr hohe
Wahrscheinlichkeit sich in der Lunge anzusiedeln. Die häufigsten Ursprungsorgane für
Lungenmetastasen sind mit absteigender Häufigkeit: die weibliche Brust, das Kolon, der
Magen, der Pankreas, die Nieren, die Haut (Melanom), die Prostata, die Leber, die
Schilddüse, die männlichen Geschlechtsdrüsen und die weiblichen Geschlechtsdrüsen (Travis
2004). Lungenmetastasen liegen häufiger peripher, treten oftmals bilateral und eher in den
unteren Lungenlappen auf, können jedoch auch als solitärer Herd in jedem der Lungenlappen
auftreten. Endobronchial gelegene Metastasen sind eher selten (Abrams 1950, Travis 2004).
2.1.3. Diagnostik
Bei
klinischem
Verdacht
auf
Lungenkrebs
oder
Lungenmetastasen
sind
das
Anamnesegespräch und die körperliche Untersuchung wichtig um zunächst die Symptomatik
und den Allgemeinzustand des Patienten genau zu erfassen. Letzterer ist von großer
Bedeutung, da er maßgeblich die Therapieoptionen beeinflusst. Die Symptomatik kann
Hinweise auf Tumorlokalisation und – ausbreitung bieten, ist in frühen Stadien jedoch
oftmals unspezifisch. Husten, Schmerzen im Brustbereich sowie Kurzatmigkeit können vor
allem bei über 50-jährigen Rauchern Hinweise auf ein Bronchialkarzinom sein und bei
Patienten mit einem bekannten Tumorleiden auf Lungenmetastasen hindeuten. Im zweiten
Schritt dient die bildgebende Diagnostik der genauen Lokalisation des Tumors sowie
anschließend der bioptisch-histologischen Beurteilung. Zunächst wird in der Regel eine
Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen durchgeführt. Der periphere Tumor fällt hierbei
häufig als Rundherd auf. Zentrale Herde und Lymphknoten lassen sich darin jedoch nicht
sicher erkennen. Es folgen die sogenannten Staging-Untersuchungen welche der Feststellung
von Tumorgröße, -ausbreitung (T), Lymphknotenbefall (N) und Metastasierung (M) dienen.
Anhand dieser Parameter wird das cTNM-Stadium festgelegt (Edge 2010). Hierzu werden
beim Bronchialkarzinom folgende Methoden der Bildgebung eingesetzt: ein KontrastmittelCT von Thorax und Oberbauch dient der Beurteilung des Primärtumors (cT-Stadium). Für die
Darstellung betroffener Lymphknoten (cN-Stadium) wird in erster Linie die FDG-PET/CTUntersuchung durchgeführt. Zur Bestätigung - jedoch nicht zum Ausschluss - des Befalls
mediastinaler Lymphknoten dienen minimalinvasive Verfahren. Zur Beurteilung der
Metastasierungssituation (cM-Stadium) werden die Magnetresonanztomographie (MRT) des
Schädels und die Ganzkörper-FDG-PET/CT eingesetzt.
Zur Diagnosesicherung ist eine Probenentnahme erforderlich, die zum Beispiel bei einer
Bronchoskopie oder – bei peripher gelegenen Herden – mithilfe einer transthorakalen
4
Nadelaspiration gewonnen wird. Zur definitiven Beurteilung und Unterscheidung ob es sich
um ein Bronchialkarzinom oder eine Metastase eines anderen Karzinoms handelt, dienen die
Histologie,
die
Immunhistochemie
und
falls
notwendig
die
molekulargenetische
Untersuchung des Gewebes (Travis 2004). Bevor invasive diagnostische Schritte
durchgeführt werden, sollte allerdings eine Lungenfunktionsdiagnostik stattfinden, um die
funktionelle Operabilität zu beurteilen (S3-Leitlinie Goeckenjan 2011).
IASLC, UICC TNM 7. Auflage
T1
Tumor bis 3cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura.
Hauptbronchus bronchoskopisch frei.
T1a
Läsion bis 2 cm
T1b
Läsion größer 2 cm bis 3 cm
T2
T2-Tumor größer 3 cm bis 7 cm mit Befall von
• Hauptbronchus > 2 cm entfernt von Carina oder
• Viszerale Pleura infiltriert oder
Atelektase oder obstruktive Entzündung bis zum Hilus, aber nicht der ganzen Lunge
T3
T2-Tumor größer als 7 cm
Tumor jeder Größe mit Infiltration von
• Brustwand oder
•
Zwerchfell oder
• mediastinaler Pleura oder
• parietalem Perikard
• Hauptbronchus < 2 cm entfernt von Carina, Carina selbst frei
• Atelektase oder obstruktive Entzündung der ganzen Lunge
getrennte Herde im gleichen Lungenlappen (ehem. T4)
T4
Tumor jeder Größe mit Infiltration von
• Mediastinum oder
• Herz oder
• großen Gefäßen oder
• Trachea oder
• Ösophagus oder
• Wirbelkörper oder
• Carina
Tumorherde in anderen Lungenlappen ipsilateral (ehem. M1)
M 1a Tumor mit malignem Pleura- oder Perikarderguss
Tumorherde in der kontralateralen Lunge
M 1b Fernmetastasen
Tabelle 1 - 7.Auflage der UICC-TNM-Klassifikation für Bronchialkarzinom, seit 2010 geltend
(nach S3-Leitlinie, Goeckenjan 2011)
5
Stadieneinteilung
okkultes Karzinom
Tx
N0
M0
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium IA
T1a
N0
M0
T1b
N0
M0
Stadium IB
T2a
N0
M0
Stadium IIA
T1a
N1
M0
T1b
N1
M0
T2a
N1
M0
T2b
N0
M0
T2b
N1
M0
T3
N0
M0
T3 gleicher Lappen*
N0
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1
M0
T3 gleicher Lappen*
N1
M0
T3 gleicher Lappen*
N2
M0
T4 Ausdehnung
N0
M0
T4 Ausdehnung
N1
M0
T4 Herd ipsilateral #
N0
M0
T4 Herd ipsilateral #
N1
M0
T4 Ausdehnung
N2
M0
T4 Herd ipsilateral #
N2
M0
jedes T
N3
M0
jedes T
jedes N
M1a (Mal. Pleura-od.
Stadium IIB
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IV
Perikarderguss od.
kontralat. Metastase
M1b (Fernmetas.)
jedes T
jedes N
* Herd/e im gleichen Lappen, # Tumorherd/e im anderen Lungenlappen ipsilateral
Tabelle 2 - Stadieneinteilung der ab 2010 geltenden 7. Auflage der UICC-TNM-Klassifikation
(nach S3-Leitlinien Goeckenjan 2011)
6
2.1.4. Therapie maligner Läsionen der Lunge
NSCLC
Die Therapie des nicht-kleinzelligen Brochialkarzinoms ist abhängig von TNM-Stadium und
Allgemeinzustand des Patienten. Sie sollte von einem interdisziplinären Expertenteam auf
jeden Patienten individuell abgestimmt werden. Von zentraler Bedeutung sind hierbei die
Operation, die Strahlentherapie eventuell in Kombination mit Chemotherapie, oder die
Chemotherapie alleine.
In den niedrigeren Tumorstadien (bis Stadium IIIA) stellt die Operation, mit dem Ziel der
makroskopisch und mikroskopisch tumorfreien Resektion (R0), die Therapie der ersten Wahl
dar. Indikation und Durchführung hängen vom Allgemeinzustand und der Lungenfunktion
des Patienten ab. Alternativ wird bei T1-3N0 immer häufiger die stereotaktische Bestrahlung
eingesetzt. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass diese Methode ebenso gute
Behandlungsergebnisse bezüglich Gesamtüberleben und Redzidivfreiheit aufweist wie die
chirurgische Resektion bei zugleich niedrigen Nebenwirkungsraten (Chang 2015, Coon 2008,
Haasbeeck 2011, Lagerwaard 2012, Timmerman 2014, Wulf 2005, Zimmermann 2005).
Erwiesenermaßen können lokale Tumorkontrollraten >80% erreicht werden (Duncker-Rohr
2013), weshalb die stereotaktische Strahlentherapie im Stadium I-II (N0) insbesondere bei
inoperablen
NSCLC-Patienten
bei
denen
eine
gute
Schonung
des
umliegenden
Normalgewebes gewährleistet werden kann, empfohlen wird (S3-Leitlinie Goeckenjan 2011).
In höheren Tumorstadien spielen zunehmend individualisierte multimodale Therapiekonzepte
eine Rolle. Vorrangige Therapieziele sind die Symptomkontrolle und die Verlängerung der
Überlebenszeit. Ein interdisziplinäres Expertenteam soll prüfen ob eine Operation,
gegebenenfalls mit Induktions-(radio-)chemo-therapie, indiziert ist beziehungsweise ob eine
definitive Radiatio oder eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie sinnvoll
erscheinen. In den Stadien IIIA und IIIB wird eine Resektion und/oder simultane Radio/Chemotherapie in kurativer Intention empfohlen. Gegenüber der alleinigen Bestrahlung oder
Chemotherapie können hierdurch höhere Raten für das 5-Jahres-Überleben und die
durchschnittliche Überlebenszeit erreicht werden (Aupérin 2010). In der Regel werden zwei
Zyklen eines platinhaltigen Protokolls durchgeführt und die Gesamtstrahlendosis sollte bei
60-66Gray liegen.
Symptomatische Patienten im Stadium IV oder im Stadium IIIB, falls Tumorausdehnung oder
Allgemeinzustand des Patienten keine hochdosierte Strahlentherapie erlauben, erhalten eine
palliative Bestrahlung des Thorax und gegebenenfalls der symptomverursachenden
7
Metastasen, zum Beispiel Knochenmetastasen oder Hirnmetastasen (S3-Leitlinie Goeckenjan
2011).
Patienten, die bei Erstdiagnose des NSCLC eine kurativ angehbare einzelne Metastase im
Gehirn oder der Nebenenniere sowie einen lokal behandelbaren Tumor vorweisen, können im
Einzelfall in kurativer Intention behandelt werden. In diesem Falle wird empohlen zunächst
die Hirnmetastase mittels Operation plus Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie zu
behandeln beziehungsweise eine Nebennierenresektion durchzuführen bevor der Primärtumor
entfernt wird. Anschließend wird eine adjuvante Chemotherapie empfohlen (S3-Leitlinie
Goeckenjan 2011).
Auch Patienten mit bis zu maximal fünf Metastasen und einem lokal therapierbaren Primarius
können von einem kurativen Ansatz profitieren. Hierzu sind jedoch noch weitere Studien
notwendig (Ashworth 2013).
Patienten, die eine aktivierende Mutation des EGF-Rezeptors vorweisen, steht mit Gefitinib
und Erlotinib eine Therapiemöglichkeit zur Verfügung welche der Chemotherapie signifikant
überlegen ist (Maemondo 2010, Rosell 2012). Es handelt sich hierbei um TyrosinkinaseInhibitoren (TKIs), die in den Signalweg von Wachstumsfaktoren der EGFR (epidermal
growth factor receptor)-Familie hemmend eingreifen. Auf dem Gebiet der so genannten
„Targeted Therapies“ wird aktuell rege geforscht. Monoklonale Antikörper und smallmolecule TKIs greifen auf molekularer Ebene in die veränderten Signalwege der Tumorzellen
ein und schonen dabei gleichzeitig die gesunden Zellen. Allerdings gibt es gerade beim
NSCLC besonders viele molekulare Varianten so dass eine zielgerichtete molekulare
Therapie nur wirksam eingesetzt werden kann wenn das molekulare Tumorprofil des
Patienten bekannt ist (Larsen 2011).
Lungenmetastasen
Die Therapie von Lungenmetastasen ist abhängig vom Primärtumor und die systemische
Therapie in Form von Immuntherapie, Antikörpertherapie sowie Chemotherapie spielt eine
wesentliche Rolle. Die lokale Therapie in Form der chirurgischen Metastasenresektion ist von
Bedeutung bei vereinzelten Metastasen (bis zu 3 Herden), die komplett reseziert werden
können. Bei Patienten die eine Operation ablehnen oder die in Anbetracht eines reduzierten
Allgemeinzustandes (insbesondere bei reduzierter Lungenfunktion) nicht für eine chirurgische
Therapie infrage kommen oder wenn mehrere operative Eingriffe notwendig wären um alle
Metastasten entfernen zu können, stellt die stereotaktische Strahlentherapie eine mögliche
Alternative dar. Insbesondere die häufig peripher gelegenen Herde (Abrams 1950, Travis
8
2004) eignen sich für die Stereotaktische Strahlentherapie und spielen daher eine Rolle in der
vorliegenden Dissertation. Bisherige Studien ergaben Tumorkontrollraten von 66 bis 98% und
die Nebenwirkungen waren ebenso niedrig wie bei der stereotaktischen Bestrahlung früher
Stadien des Lungenkarzinoms (Lee 2003, Nagata 2002, Okunieff 2006, Ricardi 2012,
Navarria 2014, Wulf 2004). Bei einer kleinen Gruppe von Patienten (circa 20%) kann sogar
ein längerfristiges progressionsfreies Überleben von zwei bis fünf Jahren mittels Chirurgie
oder Stereotaktischer Bestrahlung in oligometastatischen Stadien mit bis zu maximal 5
Metastasen erreicht werden (Inoue 2010, Jung 2015, Milano 2009, Pastorino 1997, Rusthoven
2009). Dennoch bleibt das Risiko für das spätere Auftreten neuer Metatasen hoch (Rusthoven
2009). Milano et al. (Milano 2009) publizierten ermutigende Daten für die wiederholte
Stereotaktische Metastasenbestrahlung. Dies wurde in ihrer Studie bei 32 Patienten, die
bereits eine erste stereotaktische Metastasenbestrahlung erhalten hatten, durchgeführt. Nach 2
Jahren lebten noch 65% und 54% waren tumorfrei. Nach 4 Jahren betrugen das
Gesamtüberleben und die Tumorfreiheit 33% und 28%. Eine randomisierte, multizentrische
Phase-II-Studie zum Vergleich der stereotaktischen Metastasenbestrahlung (maximal 5
Metastasen vorhanden) in kurativer Intention versus einem palliativen Vorgehen wird aktuell
von Palma et al. (Palma 2012) durchgeführt.
2.2 Bildgebung
2.2.1. Computertomographie
Seit Ende der 1970er Jahre steht die Computertomographie (CT) als dreidimensionales
bildgebendes Verfahren zur Verfügung. Es werden Röntgenbilder aus verschiedenen
Richtungen aufgenommen und anhand des Computers in Schichtbilder übertragen. Die lokale
Abschwächung der Röntgenstrahlen an jedem Punkt wird im CT-Bild anhand von
verschiedenen Graustufen wiedergegeben. Als Maß für die Röntgenschwächung µ werden
Hounsfield Einheiten (HE) angegeben. Um eine Kontrastanhebung zu erreichen wird nur ein
begrenzter Ausschnitt des gesamten verfügbaren Grauwertebereichs ausgewählt. Diesen
Vorgang nenne man Fensterung. Die Fensterung spielt eine wichtige Rolle bei der
Beurteilung von CT-Bildern durch das menschliche Auge. Es gibt verschiedene typische
Fenster für unterschiedliche Gewebe (z.B. Weichteilfenster, Knochenfenster, Lungenfenster).
Die CT spielt heute eine zentrale Rolle sowohl in der Diagnostik des Bronchialkarzinoms und
pulmonaler Metastasen (s. Kapitel 2.1.3) als auch in der Bestrahlungsplanung. Im
Thoraxbereich können jedoch die Atembewegungen des Patienten die Bildqualität negativ
9
beeinflussen. Die schnelle CT-Aufnahme, welche nur wenige Sekunden dauert, hat einen
„Schnappschuss“-Charakter. Während der Aufnahme einzelner Schichtbilder und zwischen
den einzelnen Aufnahmen bewegt sich der Tumor atembedingt weiter, was zu gegebenenfalls
nicht repräsentativen Lokalisationen und Verzerrungen der Tumorform führt. Eine verlängerte
Aufnahmezeit, die eine Abbildung der Bewegung ermöglicht, bedingt zugleich eine erhöhte
Bildunschärfe, die eine klare Abgrenzung der untersuchten Strukturen deutlich erschwert
(Chen 2004).
Eine Möglichkeit Bewegungsartefakte zu vermeiden besteht darin nur in einer Atempause
CT-Bilder aufzunehmen. In der Regel wird der Patient aufgefordert am Ende der Einatmung
die Luft anzuhalten. Diese atemgetriggerte Aufnahme ergibt ein dreidimensionales CT-Bild,
bei dem alle Schichten in der gleichen Atemphase (z.B. endinspiratorisch) aufgenommen
wurden und wird gated-CT genannt.
Die 4D-CT wurde Ende der 1990er Jahre entwickelt und wird inzwischen standardmäßig für
die Bestrahlungsplanung eingesetzt. Die Atembewegungen des Patienten werden zum
Beispiel über einen verformbaren Gurt, der die Veränderung des Bauch- oder Thoraxumfangs
zu jedem Zeitpunkt misst und als Information an den CT-Scanner sendet, registriert. Der
Atemzyklus wird bei diesem Verfahren retrospektiv in 10 Phasen unterteilt und die 3D-CTBilddaten einer jeden Bettposition werden anschließend den entsprechenden Atemphasen
zugeordnet. Beide Verfahren (gated-CT und 4D-CT) führen zu einer erheblichen Reduktion
von Bewegungsartefakten, die jedoch nicht gänzlich vermieden werden können. Je kürzer die
Aufnahmezeit einer einzelnen CT-Schicht, desto weniger Bewegung findet statt und desto
geringer fallen die Artefakte aus. Da jedoch bei beiden Verfahren Bilder über mehrere
Atemzyklen hinweg aufgenommen werden, welche naturgemäß nie absolut identisch
verlaufen, können Artefakte nicht gänzlich vermieden werden (Persson 2010, Rietzel 2005).
Diagnostische Einschänkungen der CT bestehen bezüglich des Erkennens von Metastasen in
hilären und mediastinalen Lymphknoten und der Abgrenzung von Tumorgewebe gegen
Atelektasen. Dales et al. (Dales 1990) ermittelten anhand einer Metaanalyse eine Sensitivität
von 79% und eine Spezifität von 78% für die Erkennung tumorbefallener Lymphknoten
anhand der CT bei NSCLC.
Die FDG-PET, die Informationen zu Stoffwechselvorgängen wiedergibt, spielt daher in der
Diagnostik von Lungenkrebs bei der Beurteilung von Lymphknotenbefall und zur Abgrenzug
gegenüber Atelektasen eine wichtige Rolle (Bradley 2004, Deniaud-Alexandre 2005,
Grootjans 2015, Nestle 1999, Steenbakkers 2006).
10
2.2.2. FDG-PET
2.2.2..1 Funktionsweise
Die Positronen-Emissions-Tomographie ist eines der sensitivsten und spezifischsten
bildgebenden Verfahren zum TNM-Staging des NSCLC (Grotus 2009). Es handelt sich
hierbei um ein bildgebendes Verfahren das, im Gegensatz zur CT, nicht primär anatomische
Strukturen darstellt, sondern auf der Darstellung von Stoffwechselvorgängen basiert. Hierzu
wird dem Patienten vor der Untersuchung ein radioaktiver Tracer injiziert. Bei onkologischen
Fragestellungen wird häufig (18F)-Fluordeoxyglukose verwendet. Dieser Tracer verteilt sich
nach intravenöser Applikation im Körper ebenso wie Glukose. Das heißt, er wird über
Glukosetransporterproteine (GLUT1-GLUT5) in die Zellen aufgenommen. Dort wird er von
der Hexokinase phosphoryliert, nimmt jedoch nicht an weiteren Stoffwechselschritten teil.
Dadurch kommt es zum so genannten „Trapping“ - also zur Akkumulation von (18F)-FDG in
der Zelle.
Das Nuklid 18F hat eine Halbwertszeit von 109,8 Minuten und wird über die Nieren
ausgeschieden (Dresel 2008). Es wird in allen Zellen angereichert, die einen besonders hohen
Glukoseverbrauch haben. Dazu gehören physiologischerweise das Gehirn und das Myokard;
aber auch Tumorzellen haben einen erhöhten Glukosebedarf und dies macht man sich bei
onkologischen Fragestellungen zu Nutze. Allerdings reichert (18F)-FDG auch in
entzündlichem Gewebe an und kann dadurch zu falsch positiven Ergebnissen führen (Bakheet
2000). Da in der vorliegenden Arbeit ausschließlich der Tracer (18F)-FDG verwendet wurde,
wird in der Folge nur noch von PET die Rede sein.
18F ist ebenso wie andere in der PET verwendete Tracer ein Positronen-emittierendes
Radionuklid, das einem ß+-Zerfall unterliegt. Dabei werden ein Positron und ein Neutrino
freigesetzt. Das Positron verliert kinetische Energie an das umliegende Gewebe und kommt
nach einigen Millimetern zum Stillstand wenn es mit einem Elektron aus der Umgebung
reagiert. Aus dieser Annihilierungsreaktion entstehen zwei Vernichtungsquanten, die mit
gleichzeitig (koinzident) je 511keV in einem Winkel von annähernd 180° in entgegen
gesetzte Richtungen auseinander streben. Diese Quanten werden im PET-Gerät von zwei
gegenüberliegenden Detektoren registriert und bilden die Grundlage für die spätere bildliche
Darstellung (Rekonstruktion). Die Verbindungslinie zwischen den beiden Detektoren, auf der
diese Annihilationsereignisse registriert werden, wird Line of Response (LOR) genannt und
ermöglicht eine dreidimensionale Zuordnung der Ereignisse (Martínez 2008). Moderne
Geräte haben sehr sensitive Detektoren zur Erfassung der koinzidenten Ereignisse. Dadurch
entsteht die Möglichkeit die Time of Flight (ToF) zu erfassen. Die Detektoren messen hierbei
11
die Ankunftszeit der beiden Quanten, so dass berechnet werden kann, an welcher Position auf
der LOR das Annihilationsereignis stattfand. Die Genauigkeit der Position ist abhängig von
der zeitlichen Signalauflösung der Detektoren. Diese Technik ermöglicht also eine präzisere
Lokalisation des Annihilationsereignisses wodurch ein schärferes Bild mit reduziertem
Rauschen rekonstruiert werden kann (Spanoudaki 2010).
Trotz der technischen Fortschritte der PET-Geräte werden aufgrund der sehr geringen Menge
applizierter radioaktiver Substanz nur wenige Ereignisse detektiert. Dies hat zur Folge, dass
statistisches Hintergrundrauschen mit kürzerer Messzeit zunimmt. Die Messzeit beträgt in der
Regel etwa 3 Minuten (Brown 2010, Molina-Duran 2014).
Zur diagnostischen Auswertung der PET-Daten wird ein Maß für die Anreicherung des
Radionuklids im Gewebe verwendet: der standardized uptake value, kurz SUV (Keyes 1995).
SUV =
Auf den Zeitpunk der Messung zerfallskorrigierte Aktivität/Gewebsvolumen im Bild_
Auf den Zeitpunk der Messung zerfallskorrigierte injizierte Aktivität/Körpergewicht
Dieses hängt jedoch von einer Vielzahl von Faktoren ab, die berücksichtigt, bzw. korrekt
durchgeführt werden müssen. Von Bedeutung sind unter anderem die Art des verwendeten
Radionuklids, die Genauigkeit der applizierten Aktivität (d.h. Messung der vollen und der
leeren Spritze), der Injektionszeitpunkt, der Zeitpunkt der Bildakquisition und das
Körpergewicht des Patienten. Handelt es sich um einen glukosehaltigen Tracer spielt auch der
Blutzuckerspiegel des Patienten eine Rolle weshalb die Untersuchung im nüchternen Zustand
durchgeführt werden sollte (Keyes 1995, Thie 2009).
Ein SUV-Wert von 1 ergibt sich bei einer gleichmäßigen Verteilung des Tracers im Gewebe
(Ashamalla 2005). SUV-Werte größer 1 beschreiben eine Anreicherung des radioaktiven
Stoffes in einem bestimmten Volumen. Im gesunden Gewebe kommen meist Werte zwischen
1 und 2 vor. Bei malignen Läsionen kann der SUV-Wert deutlich höher liegen. Die
Interpretation des SUV-Wertes sollte jedoch nur unter Einbeziehung aller physikalischen und
physiologischen Faktoren geschehen (Lucignani 2004).
Aufgrund der eingeschränkten räumlichen Auflösung sowie der erschwerten anatomischen
Zuordnung der PET-Daten, wird die Akquisition dieser Bilder heutzutage beinahe
ausschließlich an die Aufnahme von CT-Bildern gekoppelt.
12
2.2.3. Kombination von PET und CT in 3D- und 4D-Aufnahmen
In den Abbildungen 1 bis 3 sieht man axiale Schnittbilder eines Patienten auf Höhe von Herz
und Lunge in der CT (Abb.1), in der PET (Abb.2) sowie in der fusionierten PET/CTAufnahme (Abb.3). Die FDG-Anreicherung leuchtet in der PET hell auf und demarkiert
zentral das Herz sowie peripher einen Tumorherd in der rechten Lunge.
Abbildung 1: CT-axiales Schnittbild durch die Lunge
Abbildung 2: PET-axiales
Schnittbild durch die Lunge
Abbildung 3: koregistriertes PET/CT (selber Patient)
13
In kombinierten PET/CT-Geräten werden innerhalb einer kurzen Zeitspanne direkt
nacheinander CT- und PET-Daten gemessen, mit geringem Einfluss auf die Position des
Patienten und ohne nennenswerte Bewegungsartefakte. Somit ist bereits durch die
Gerätetechnik eine sehr exakte Überlagerung der PET- und der CT-Schichtbilder möglich und
die Stoffwechselprozesse in der PET können direkt den Strukturen in der CT zugeordnet
werden (Bildfusion). Allerdings ist die CT sehr viel schneller in der Akquisition von
Bilddaten als die PET, bei der man für eine Ganzkörperuntersuchung des Patienten mit einer
Aufnahmedauer von 5 bis 20 Minuten rechnen muss. Bei der kombinierten PET/CT kann
dieses Phänomen zusätzlich zu Ungenauigkeiten bei der Koregistrierung der PET-Bilder mit
denen der Computertomographie führen, da die Zwerchfellposition jeweils unterschiedlich
sein kann. Um diesen Artefakten entgegenzuwirken wurde das Verfahren der 4D-PET/CT
entwickelt, bei dem die CT- und PET-Aufnahmen an die Atemexkursionen gekoppelt werden.
Hierbei wird zum Beispiel ein verformbarer Gurt um den Bauch des Patienten geschnallt.
Dieser misst den Abdominalumfang und dessen Veränderungen und sendet diese Information
an den PET/CT-Scanner. Die Atemzyklen des Patienten werden registriert und die Bilder
können nach der Aufnahme einer bestimmten Phase des Atemzyklus zugeordnet werden
(Dresel 2008).
Nehmeh et al. (Nehmeh 2004) zeigten in einer Studie, dass mit der Methode der 4D-PET/CT
die Präzision der Bilder zunimmt und auf Grund der geringeren Bildverschmierung höhere
SUV-Werte gemessen werden. Es stellt sich jedoch die Frage, welchen Einfluss dies konkret
auf die Strahlentherapie hat. Gehen erhöhte SUV-Werte auch mit einer präziseren GTVKonturierung einher? (Mehr dazu siehe Kapitel 5. Ergebnisse)
2.2.4. Indikation/Einsatz von 3D-PET
Seit den 1990-er Jahren wurden zahlreiche Studien publiziert, die den Nutzen des
diagnostischen Einsatzes der 3D-PET bei onkologischen Fragestellungen belegen. Für den
Einsatz der PET/CT wird eine durchschnittliche Spezifität von etwa 78% und Sensitivität von
90% bezüglich der Diagnostik von primären Bronchialkarzinomen, respektive 85-92% und
74-85% für das Erkennen von mediastinalen Lymphknoten-Metastasen sowie von über 90%
(Spezifität und Sensitivität) für entfernte Metastasen mit Ausnahme von Hirnmetastasen
angegeben. Für das Erkennen von Hirnmetastasen ist die FDG-PET mit einer Sensitivität von
nur knapp 60% nicht geeignet (Gambhir 2001, Hellwig 2009). In den folgenden Jahren
erweiterte sich das Einsatzgebiet der PET und es häufte sich die Evidenz über den Wert der
14
PET-Daten für das Staging, die Bestrahlungsplanung, zum Monitoring des Therapieerfolges
und der Nachsorge von NSCLC (Grootjans 2015).
2.2.4..1 Einsatz in der Bestrahlungsplanung
Die PET liefert erwiesenermaßen wichtige Informationen bei der Abgrenzung von
Atelektasen gegenüber Tumorgewebe in der Lunge sowie auch bezüglich der Dignität von
Lymphknoten (Bradley 2004a, Deniaud-Alexandre 2005, Grootjans 2015, Konert 2015,
Nestle 1999, Steenbakkers 2006). In der CT werden Atelektasen in Tumorrandgebieten in der
Regel bei der Definition des Zielvolumens mit eingeschlossen, was bei der Strahlentherapie
zu einer erhöhten Strahlenexposition von tumorfreiem Lungengewebe und anderen
Risikoorganen führt. Es zeigte sich, dass unter Einbeziehung der PET-Informationen bei der
Bestimmung des Zielvolumens in 30 – 60% der Fälle Veränderungen bezüglich des rein CTbasiert erstellten Bestrahlungsplans ergaben (Greco 2007). Dabei wurden entweder
atelektatische Gewebeanteile aus dem Bestrahlungsgebiet entfernt oder Lymphknoten mit
einbezogen, die nur mit Hilfe der PET als maligne erkannt worden waren. In einer Studie mit
21 NSCLC-Patienten verglichen Grills et al. (Grills 2007) Bestrahlungspläne die auf CTDatensätzen basierten mit Plänen, die auf reinen 3D-PET-Daten beziehungsweise auf
fusionierten
PET/CT-
Bildern
basierten.
In
40%
der
Fälle
führte
die
rein
computertomographische Konturierung zu einem Dosismangel im Zielvolumen gegenüber der
PET/CT-Fusion. Weitere Studien (De Ruysscher 2005a und 2005b, De Ruysscher 2012, van
Baardwijk 2007) bestätigen die Ergebnisse der Homburger Arbeitsgruppe aus dem Jahr 1999,
die erstmals den eindeutigen Nutzen der PET in der Bestrahlungsplanung belegte,
insbesondere bei Patenten mit Belüftungsstörungen (Nestle 1999).
Die unterschiedlichen Informationen die CT und PET bezüglich Anatomie beziehungsweise
Stoffwechseleigenschaften liefern, ergänzen sich gegenseitig und ihre Kombination wirkt sich
vorteilhaft auf die Bestrahlungsplanung aus (Nestle 2004). Diese Erkenntnis wird durch die
Beobachtung untermauert, dass die Interobservervariabilität auf diese Weise gegenüber der
rein CT-basierten Planung verringert werden kann (Caldwell 2001, De Ruysscher 2012, Fox
2005, Hanna 2010, Steenbakkers 2006). In einer Vergleichsstudie der Volumina von PET und
CT versus Pathologie zeigten Cheebsumon et al (Cheebsumon 2012), dass PET-basierte
Konturierungsmethoden Volumina lieferten, die besser mit dem pathologischen Korrelat
übereinstimmten als die CT-basierten Konturen, die signifikant größer waren (3.8 mm,
p<0.05) als die pathologische Referenz. Hierdurch wurden die Ergebnisse von van Baardwijk
et al. (van Baardwijk 2007) und Stroom et al. (Stroom 2007) bestätigt.
15
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die PET-basierte Bestrahlung mediastinaler
Lymphknoten mit sehr geringen Lokalrezidivraten einhergeht (De Ruysscher 2005b, De
Ruysscher 2012).
2.2.4..2 Klinische Relevanz – Auswirkung auf die Therapieentscheidung
Welche Auswirkung hat das Hinzuziehen von PET-Daten auf das therapeutische Prozedere?
Von besonderem Interesse sind diesbezüglich die Daten, die von Gregory et al. (Gregory
2012) publiziert wurden. Es handelt sich um eine prospektive Studie mit 168 NSCLCPatienten, die nach Durchführung des konventionellen Stagings (CT-Thorax/Abdomen, MRT,
Knochenszintigraphie) für eine kurative Therapie in Frage kamen. Es wurde anschließend
eine 3D-PET/CT durchgeführt, die bei 41,1% der Patienten ein höheres und bei 9,5% ein
niedrigeres TNM-Stadium ergab. Dies führte in 42,3% der Fälle zu einer Änderung des
ursprünglich geplanten therapeutischen Vorgehens. Anschließend wurde das Therapieregime
dokumentiert und die Patienten wurden 5 Jahre nachbeobachtet. Die Korrektheit der PET/CTDaten wurde anhand der histologischen Ergebnisse (sofern welche zur Verfügung standen),
dem klinischen Follow-up und dem Gesamtüberleben überprüft. Das Gesamtüberleben konnte
anhand der mittels PET/CT ermittelten Tumorstadien präziser und signifikanter korreliert
werden als mit den Stadien, die vor der PET/CT-Aufnahme diagnostiziert worden waren. Die
verfügbaren histologisch untersuchten Tumorresektate bestätigten die Informationen der
PET/CT.
Weitere Publikationen (Abramyuk 2012, Kolodziejczyk 2011, Mac Manus 2001, Mac Manus
2002) bestätigen den Wert der PET/CT-Daten für die korrekte Stadieneinteilung von NSCLCPatienten, so dass unnötige Behandlungen in palliativen Situationen ebenso vermieden
werden können wie eine therapeutische Unterversorgung von Patienten in niedrigeren
Tumorstadien.
Es bleibt jedoch das Problem der atemabhängigen Bewegungen von Läsionen im thorakalen
Bereich. Wie kann die Bewegung sicher dargestellt und bei der Bestrahlungsplanung optimal
berücksichtigt werden? Mehr hierzu in Kapitel 2.3.4.1.
16
2.3 Strahlentherapie
2.3.1. Definition und Wirkungsweise
Unter dem Begriff „Strahlentherapie“ versteht man den Einsatz ionisierender Strahlung zu
therapeutischen Zwecken. Zu den ionisierenden Strahlen zählt man elektromagnetische
Strahlung wie Gammastrahlen und Röntgenstrahlen, sowie Partikelstrahlung aus Elektronen,
Neutronen, Protonen oder schweren Ionen. Die Anti-Tumor-Wirkung beruht unter anderem
auf der irreversiblen Schädigung der zellulären DNA, welche letztendlich zum Zelltod führt.
Die Zahl an Ionisationen pro Gewebeeinheit (Joule/kg) wird als Ionendosis mit der Einheit
Gray (Gy) angegeben. Eine Dosis von 1Gy verursacht in der Regel ca. 1500 Einzelstrang- und
ca. 40 Doppelstrangbrüche pro Zelle (Lohr und Wenz 2007).
Je höher die applizierte Gesamtdosis, desto mehr Tumorzellen – aber auch gesunde Zellen –
werden geschädigt. Die Tumornähe zu strahlenempfindlichen, gesunden Organen wirkt sich
limitierend auf die therapeutische Breite der Bestrahlung aus. Ein Mechanismus um diese zu
erweitern stellt die fraktionierte Dosisapplikation dar. Zwischen den einzelnen Sitzungen hat
das
gesunde
Gewebe
Zeit
sich
zu
erholen
und
Zellschäden
mit
Hilfe
von
Reparaturmechanismen zu beheben. Diese Mechanismen sind in Tumorzellen gestört und
deutlich weniger effektiv. Auf diese Weise lassen sich die Nebenwirkungen, die auf der
Zerstörung von gesundem Gewebe basieren, verringern, und die Gesamtdosis der Bestrahlung
kann erhöht werden. Üblicherweise werden heutzutage 2Gy pro Tag an fünf Tagen pro
Woche über einen Zeitraum von mehreren Wochen appliziert (Fleckenstein 2007). Es gibt
allerdings auch hochpräzise Bestrahlungsformen, wie zum Beispiel die Stereotaktische
Strahlentherapie, bei denen die Gesamtdosis in einigen wenige Fraktionen – oder sogar in
einer einzigen Sitzung (Radiochirurgie) – appliziert wird (s. Kapitel 2.3.3).
Weiterhin ist es natürlich Ziel der Bestrahlungsplanung und -technik das Bestrahlungsfeld
möglichst präzise auf den Tumor einzuschränken. Nur wenn ausnahmslos alle clonogenen
Tumorzellen
abgetötet
werden,
kann
eine
Heilung
erreicht
werden.
Bei
der
Bestrahlungsplanung stehen jedoch nur makroskopische Abbildungen zur Verfügung. Somit
steht der Strahlentherapeut vor der schwierigen Entscheidung, wo er die äussere
Tumorbegrenzung festlegen soll. (Mehr zu den bildgebenden Verfahren in Kapitel 2.2.) Die
vorliegende Arbeit hat zum Ziel Informationen zu liefern, die zur Optimierung dieses
Prozesses beitragen.
17
2.3.2. Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie werden unterschieden in Früh- und Spätfolgen.
Das Ausmaß der unerwünschten Reaktionen ist abhängig von der Gesamtdosis, der
Fraktionierung und der Größe des bestrahlten Volumens. Schnell proliferierendes Gewebe
wie Haut und Schleimhäute reagieren besonders frühzeitig (Akutreaktion innerhalb der ersten
Tage bis Wochen nach Bestrahlungsbeginn), erholen sich in der Regel jedoch gut. Für die
Strahlentoleranz des Normalgewebes liegen gut belegte Daten zur Normalgewebstoxizität
vor. Folgende Tabelle bietet eine Übersicht der möglichen Nebenwirkungen der
Strahlentherapie pulmonaler Läsionen:
Organ
Folgen:
Toleranzdosis
Lunge
radiogene Pneumonitis (nach ca. 6
20-25Gy, abh. von Volumen und
Wochen), später Fibrose (Monate bis
Fraktionierung (De Ruysscher
Jahre)
2005a)
Ösophagitis (früh)
ab 55Gy, höheres Risiko bei
Spätfolge: Fisteln, Strikturen
zusätzl. Chemotherapie (Bradley
Ösophagus
2004b)
Herz
Aorta
Perikarditis, später erhöhte Inzidenz für
40Gy (ganzes Herz) - 60Gy
Myokardinfarkt in Folge von
(bestrahltesVolumen geringer)
Coronargefäßschäden
(Herrmann 1997)
Hämoptyse, Aortenaneurysma,
120Gy (Evans 2013)
Aortenruptur
Nervensystem Plexus-Läsion, radiogene Myelitis mit
max. 50Gy (De Ruysscher 2005a)
Paraparese nach Monaten bis Jahren
Skelett
Rippenfrakturen und Rippennekrosen,
ab 40Gy abh. von Volumen und
v.a. bei Einzeittherapie und
Fraktionierung; max 50Gy
Hypofraktrionierung
(Adolino 2007)
Tabelle 3 – Mögliche Nebenwirkungen der Strahlentherapie im thorakalen Bereich
Die Lunge ist sehr strahlenempfindlich und kann bereits ab Dosen von 20 Gy bei
konventioneller Fraktionierung eine radiogene Pneumonitis enwickeln, welche mit einer
akuten Entzündungsreaktion des Lungengewebes einhergeht und circa sechs Wochen nach
Bestrahlung eintritt. Mit einer Latenz von ein bis sechs Monaten kommt es zu nicht
aufhaltbaren fibrotischen Umbauprozessen, die in ihrer Symptomatik von der Größe des
18
betroffenen Areals abhängen und die Lungenfunktion verschlechtern können. Die radiogene
Pneumonitis wird symptomatisch mit Cortison behandelt. Die Wahrscheinlichkeit des
Auftretens struktureller Schäden steigt mit einer zunehmenden Gesamtdosis von über 25
Gray. Prophylaktische Maßnahmen bestehen in der Fraktionierung der Bestrahlung und in der
bestmöglichen Schonung des gesunden Lungengewebes.
Von Bedeutung für die Bildgebung ist die Tatsache, dass die radiogene Pneumonitis zu einer
FDG-Anreicherung führt, was die Nachsorge, insbesondere die Rezidiverkennung und die
Beurteilung der Tumorremission erschwert (Nestle 2002).
Spätfolgen treten definitionsgemäß frühestens nach 90 Tagen bis Jahre nach der
Strahlentherapie auf und betreffen eher langsam proliferierendes Gewebe wie Fibroblasten
und Nervenzellen. In der Regel ist diese Reaktion dann irreversibel sowie chronisch
fortschreitend und wirkt sich häufig in Form einer Fibrosierung aus. Diese kann
beispielsweise im Ösophagus zu Strikturen und Fisteln mit einhergehenden Schluckstörungen
und Schmerzen führen (Bar-Ad 2012, Bradley 2004a). Die Therapie ist oftmals schwierig.
Schädigungen am Nervensystem entwickeln sich häufig erst nach Jahren und äußern sich
durch langsam fortschreitende sensible und motorische Ausfälle, die zu schweren
Behinderungen führen können. Aus diesem Grund ist die Schonung des Myelons bei
thorakaler Bestrahlung von großer Bedeutung. Eine Myelitis kann bei konventioneller
Fraktionierung ab einer Dosis von 46 Gy auftreten (De Ruysscher 2005a). Die Inzidenz kann
durch Hyperfraktionierung gesenkt werden (Niewald 1999, Rampling 1998, Werner-Wasik
2004).
Spätfolgen am Herzen beruhen auf der Schädigung von Koronarien und können sich in Form
von Herzinfarkt manifestieren. Die Toleranzdosis wird abhängig von der Größe des
bestrahlten Areals mit 40 Gy (Bestrahlung des gesamten Herzens) bis 60 Gy (nur Teile des
Organs bestrahlt) angegeben (Herrmann 1997).
Bei der Bestrahlung zentraler Tumorherde kann es passieren, dass die Aorta hohen
Strahlendosen ausgesetzt wird, was zwar eher selten vorkommt, jedoch schwerwiegende bis
hin zu tödlichen Folgen haben kann. In einer von Evans et al. (Evans 2013) publizierten
Studie erlitten 25% der Patienten in einem Zeitraum von bis zu 39 Monaten nach ihrer letzten
Bestrahlung schwere Folgen der aortalen Schädigung, definiert als Hämoptysen, Blutungen
aus der rupturierten Aorta, Aortenaneurysma oder –dissektion im bestrahlten Gebiet. Bei
einer Gesamtdosis von >120Gy in einem Gebiet von insgesamt 1cm3 der Aorta traten in 25%
der Fälle schwere toxische Folgeschäden auf, gegenüber 0% bei denjenigen, die weniger als
120Gy erhalten hatten (p = 0.047).
19
2.3.3. Bestrahlungstechnik
Man unterscheidet grundsätzlich die Brachy- von der Teletherapie. Bei Letzterer liegt die
Strahlenquelle außerhalb des Körpers und hat keinen Kontakt zur Körperoberfläche. Im
Gegensatz hierzu wird bei der Brachytherapie die Strahlungsquelle sehr nah an den Tumor
gebracht. Häufig wird sie in Körperhöhlen, zum Beispiel beim Ösophagus- oder
Cervixkarzinom, plaziert (intrakavitäre Therapie). Oder das Tumorgewebe wird mittels
Schläuchen und/oder Nadeln „gespickt“ wie bei der Prostatabestrahlung (Sauer 2006).
Um die Präzision der Dosisapplikation zu verbessern, wird an der Bestrahlungstechnik der
Teletherapie stetig geforscht. Die Strahlung wird im Gerät, in der Regel verwendet man für
die Teltherapie Linearbeschleuniger, erzeugt. Es handelt sich um hochenergetische Eletronenund/oder Photonenstrahlung im Bereich von 4-25 Megaelektronenvolt. Die Dosisverteilung
der Strahlung wird heute üblicherweise anhand von Multileaf-Kollimatoren angepasst (Sauer
2006).
Neuere Entwicklungen sind zum Beispiel die Stereotaxie und die Intensitätsmodulierte
Bestrahlung (IMRT). Bei der IMRT wird das Bestrahlungsfeld mit Hilfe inverser
Bestrahlungsoptimierung in sehr viele kleine Unterfelder unterschiedlicher Intensitäten
unterteilt. Auf diese Weise kann es an komplexe Tumorformen angepasst werden wobei
durch die dreidimensionale Überlagerung der Strahlenfelder im Tumorgebiet eine hohe Dosis
erreicht wird bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden Gewebes.
Die
stereotaktische
Strahlentherapie
zeichnet
sich
durch
ihre
hoch
präzise
Einstellungsgenauigkeit (im Bereich von etwa 1mm) aus und wird in der Regel in drei bis
acht Fraktionen appliziert. In bestimmten Fällen, wie zum Beispiel der Bestrahlung von
Hirnmetastasen, wird die gesamte Strahlendosis in einer einzigen Fraktion erteilt. Man spricht
dann von Radiochirurgie. Dabei wird eine größere Zahl von Bestrahlungsfeldern in
unterschiedlichen Winkeln angeordnet, wodurch ein rascher Dosisabfall am Übergang von
Tumorrand zu Normalgewebe erreicht werden kann. Hierzu ist es notwendig, den Patienten in
der Bestrahlungsposition stabil zu lagern.
Im Bereich des Oberkörpers lassen sich Bewegungen aufgrund der Atmung nicht vermeiden.
Es muss jedoch sicher gestellt werden, dass bei jeder Strahlenapplikation das Zielvolumen mit
äußerster Genauigkeit bestrahlt wird. Hierzu werden Maßnahmen sowohl bei der
Bestrahlungsplanung (4D-Bilddaten, ITV-Konturen (Internal Targt Volume; mehr dazu in
den folgenden Kapiteln) als auch bei der Bestrahlung (Positionierung, Lagekontrolle mittels
CT, Ultraschall, Durchleuchtung, Bauchpresse zur Minimierung der Atembewegung,
20
atemgetriggerte Bestrahlung) angewandt. Die Positionierung erfolgt bei der stereotaktischen
Körperbestrahlung mit Hilfe einer Vakuummatratze und bei der Radiochirurgie von
Zielvolumina im Kopfbereich mithilfe einer Maske oder eines angeschraubten Metallrings am
Schädel.
2.3.4. Planung und Durchführung
Zielvolumina
Im Rahmen der Bestrahlungsplanung muss zunächst das Zielvolumen definiert werden.
Hierfür konturiert ein Strahlentherapeut in einem dreidimensionalen Bilddatensatz, in der
Regel handelt es sich hierbei heutzutage um ein 3D-Planungs-CT, in jeder einzelnen Schicht
den sichtbaren Tumor, befallene Lymphknoten und/oder Metastasen. Dabei wird jede
verfügbare Information bezüglich makroskopischer und mikroskopischer Ausbreitung wie
klinischer Befund, Histologie, MRT-, PET-Bilddaten etc. miteinbezogen. Das auf diese Weise
konturierte Volumen wird als GTV – Gross Tumor Volume – (s.u.) (ICRU 1993, ICRU 1999)
bezeichnet.
Die Volumina, die für die Bestrahlung von Bedeutung sind, wurden von der ICRU
(Internation Commission on Radiation Units & Measurements) in Report 50 und 62
folgendermaßen definiert:
Abbildung 4: Schematische Darstellung der Zielvolumina (Doll, 2013)
GTV – Gross Tumor Volume
Enthält den sichtbaren, ggf. tastbaren Primärtumor, befallene Lymphknoten und Metastasen;
CTV – Clinical Target Volume
Umfasst das GTV und einen zusätzlichen Randsaum, der die mikroskopische Ausbreitung des
Tumors mit einschließen soll;
21
PTV – Planning Target Volume
Zum CTV wird ein Sicherheitssaum hinzugefügt, der geometrische, bewegungsabhängige,
lagerungsabhängige Unsicherheiten berücksichtigen und sicherstellen soll, dass das CTV
jederzeit die volle Dosis erhält.
ITV – Internal Target Volume
Um Informationen über die Organ- und somit auch Tumorbewegung zu berücksichtigen,
werden entweder populationsbasierte Standardabweichungen der Organbewegung oder 4DCT-Datensätze verwendet. Hierbei wird die Läsion während des gesamten Atemzyklus
abgebildet. In jeder Atemphase wird eine CTV-Kontur erstellt und die Summe dieser
Konturen – das ITV – berücksichtigt somit die Tumorlage in jeder Bewegungsphase (Allen,
2004) und wird in das PTV mit einbezogen. Da das ITV darauf abzielt 100% Dosisbelastung
des CTV zu jedem Zeitpunkt des Atemzyklus sicherzustellen, wird bei der Erweiterung zum
PTV nur noch ein geringer Sicherheitssaum bezüglich Lagererungsunsicherheiten und
technischer Parameter hinzu gefügt.
TV - Treated Volume
Bezeichnet den Bereich, der mindestens die vom Strahlentherapeuten festgelegte minimale
therapeutische Dosis erhalten hat und von der entsprechenden Isodosenfläche umfasst wird.
Idealerweise sollte das Treated Volume dem PTV entsprechen.
IrV - Irradiated Volume
Bezeichnet das Volumen, das eine Strahlendosis erhalten hat, die oberhalb der
Toleranzgrenze des Normalgewebes liegt.
22
Abbildung 5 -Zielvolumina nach ICRU 50: Schematische Darstellung der internen Bewegung
des CTV und der daraus resultierenden Definition von ITV und PTV am Beispiel eines
atembeweglichen Zielvolumens.
EXP: Exspiration; AML: Atemmittellage; INS: Inspiration
Zusätzlich zum Zielvolumen zeichnet der Strahlentherapeut auch Risikoorgane ein, die im
Rahmen der Bestrahlungsplanung berücksichtigt werden müssen. Dabei handelt es sich in der
Thoraxregion um das Rückenmark, den Plexus Brachialis, den Ösophagus, die Lungen, das
Herz, den Bronchialbaum, die grossen Blutgefässe, und die Rippen. Anschließend wird in
Zusammenarbeit mit den Strahlenphysikern ein Bestrahlungsplan erstellt. Es werden
verschiedene Strahlenfelder addiert und in modernen Linearbeschleunigern mithilfe von
Multi-Leaf Kollimatoren in Form und Größe begrenzt. Ziel ist eine möglichst homogene und
hohe Gesamtdosis im Tumorvolumen bei zugleich maximaler Schonung des umliegenden
Normalgewebes sowie der Risikoorgane.
Im Dosis-Volumen-Histogramm wird das Volumen einer bestimmten Kontur (GTV,
Risikoorgan), das eine bestimmte Dosis erhalten wird, abgebildet und es können maximale
und mittlere Dosiswerte errechnet werden. Mit diesen kann im Folgenden auch die
Wahrscheinlichkeiten für Tumorkontrolle sowie zu erwartender Nebenwirkungen abgeschätzt
werden (Pötter 2010).
2.3.4..1 Berücksichtigung von atemabhängigen Tumorbewegungen
Die Atmung ist ein komplexer physiologischer Vorgang, welcher zyklisch und mit einer
unvermeidlichen Unregelmäßigkeit verläuft. Er hängt von vielen unvorhersehbaren Faktoren
ab und verläuft für jeden Menschen anders. Zudem kann jeder einzelne Atemzyklus anders
ablaufen als der vorherige. Das Ausmaß der atembedingten Bewegung von Lungentumoren
23
reicht von wenigen Millimetern bis zu mehr als 3 cm. Gelegentlich kommt es vor, dass die
Einatmung und die Ausatmung sehr unterschiedliche Bewegungsmuster hervorrufen. Dieses
Phänomen wird als Hysteresis bezeichnet (Erridge 2003, Keall 2006, Seppenwoolde 2002,
Korreman 2012).
Dies stellt eine besondere Herausforderung für die Bestrahlungsplanung und –durchführung
dar, bei der ein Maximum an Präzision angestrebt wird um Tumorherde zu vernichten und
gleichzeitig das umliegende gesunde Gewebe zu schonen. Es wird daher, zum Einen, stetig an
Methoden geforscht die Bewegung anhand der Bildgebung genauer zu erfassen um sie bei der
Erstellung von Bestrahlungsplänen so genau wie möglich mit einplanen zu können. Zum
Anderen, zielt die Forschung darauf ab die Bewegung während des Bestrahlungsvorganges zu
berücksichtigen.
Strahlunterbrechung (gating) und Bewegungsverfolgung (tracking)
Bei der Strahlunterbechung, beam gating genannt, handelt es sich um eine Methode, bei der
die Bestrahlung mit dem Atemzyklus des Patienten synchronisiert wird. Der Strahl wird
hierbei nur in bestimmten Phasen des Atemzyklus angeschaltet oder nur zu Zeitpunkten, wo
der Patient nicht atmet (Mah und Henkelman 1984, Peltola 1986, Rekonen und Toivonen
1985). Mittels Spirometer und eingebauter Ventile, die den Luftstrom von Ein- und
Ausatmung kontinuierlich messen und am Computerbildschirm anzeigen, wird die Atmung
registriert. Durch Verschluss der Ventile zu einem gewählten Zeitpunkt kann der Atemfluss
unterbrochen werden um die Bestrahlung während der Atempause durchzuführen (Wong
1999). Alternativ kann die Atembewegung auch mittels eines verformbaren Gurtes, der die
atembedingte Bewegung in Höhe des Abdomens misst, mittels Marker (z.B. Leuchtdioden),
die auf der Haut platziert werden oder durch Temperaturmessung in der Atemmaske ermittelt
werden (Berbeco 2006).
All diese Methoden messen die atembedingte Bewegung des menschlichen Körpers und
erlauben damit Rückschlüsse auf die Tumorbewegung welche sie jedoch nicht direkt messen
können (Korreman 2012). Zusätzliche Informationen über die Bewegungen körperinterner
Strukturen kann die Durchleuchtung bieten (Cui 2007).
Beim sogenannten tracking wird ein beweglicher Strahl auf den Tumor gerichtet, der letzteren
in seinen Bewegungen verfolgt (engl. tracking). Hierfür ist zusätzliche Bildgebung während
der Bestrahlung notwendig. In der Regel werden Bilder aus verschiedenen Positionen
aufgenommen, häufig im rechten Winkel zum Bestrahlungsstrahl. Auf diese Weise entstehen
zweidimensionale Bilder, deren Informationen addiert werden können. Mithilfe der
Durchleuchtung können Bilder in einer bogenförmigen Bewegung des Gerätes aufgenommen
24
werden, um dreidimensionale Bilder zu erzeugen (Cone Beam CT, zu deutsch
Kegelstrahltomographie). Während einer Aufnahme werden mehrere Atemzyklen abgebildet
weshalb ein verschmiertes dreidimensionales Bild entsteht (Korremann 2015).
Außerordentlich präzise Informationen über die Tumorposition in Echtzeit erreicht man
mittels implantierter Marker. Ein limitierender Faktor für die Nutzung dieser Methode sind
die Schwierigkeiten, die bei der Implantation der Marker auftreten können. Bei der
perkutanen Implantation wird ein Pneumothorax-Risiko von bis zu 30% angegeben, in bis zu
10% der Fälle sei eine Thoraxdrainage erforderlich (Patel 2013, Trumm 2014). Des weiteren
besteht ein hohes Risiko, dass die Marker wandern. In einer Studie von Bhagat et al. (Bhagat
2010) wanderten 11 von 59 (19%) perkutan implantierten Markern. Die bronchoskopische
Implantation stellt eine mögliche Alternative für peripher gelegene Tumore dar (Harada
2002).
Wenn für die Bestrahlung weder die Methode der Strahlunterbrechung (gating) noch der
Bewegungsverfolgung (tracking) in Frage kommt, so bietet die 4D-CT-Aufnahme
Möglichkeiten
die
atembedingte
Tumorbewegung
in
der
Bestrahlungsplanung
zu
berücksichtigen.
2.4 Konturierungsmethoden in der 4D-CT
Traditionell wurden vor allem mathematische Algorithmen zur Berechnung der notwendigen
geometrischen Expansion vom GTV zum ITV und schließlich PTV eingesetzt, die auf
statistischen Daten zu Atembewegung beruhen, welche in der Bevölkerung ermittelt wurden.
Ein bedeutender Nachteil liegt jedoch in der fehlenden Berücksichtigung individueller
Atemexkursionen, die von Patient zu Patient erheblich variieren können. Van Herk et al. (Van
Herk 2000, Van Herk 2004) entwickelten eine mathematische Gleichung um den
notwendigen Sicherheitssaum für das PTV zu berechnen, welche seither häufig eingesetzt
wird. Sie berücksichtigt Standardabweichungen, die sich aus bekannten Fehlerquellen
bezüglich der Bestrahlungsplanung und -durchführung ergeben. Dazu gehören zum Beispiel
Positionierungsfehler und die Bewegungsamplitude des Tumors welche anhand der
inzwischen standardmäßig verwendeten 4D-CT-Daten ermittelt werden kann.
Die 4D-CT-Daten können genutzt werden um das Zielvolumen in jeder der 10 Atemphasen
zu konturieren. Die Summe dieser Konturen ergibt das ITV, welches den Tumor in jeder
Position des abgebildeten Atemzyklus erfasst. Durch diese Methode kann im Vergleich zur
Planung mittels 3D-CT mehr gesundes Gewebe geschont werden und eine Dosiseskalation ist
möglich (Underberg 2005a, Bai 2014). Nachteile sind vor allem der hohe Zeitaufwand der
manuellen Konturierung in allen 10 Timebins (Atemphasen-korrelierten Aufnahmen)
25
(Steenbakkers 2006) sowie die Intra- und Interobserver-Variabilität (Caldwell 2001, Doll,
2013, Hanna 2010). Die Interobservervariabilität (IOV) ist ein Thema an dem rege geforscht
wird und zu dem es zahlreiche Veröffentlichungen gibt. Es steht jedoch nicht im Zentrum
dieser Arbeit, die das Ziel hat den Nutzen von 3D- und 4D-PET-Aufnahmen für die
Delineation von Tumoren welche sich in der 4D-CT schlecht abgrenzen lassen, zu
untersuchen.
Bei der Maximum Intensity Projection (MIP) wird aus den Daten der 4D-CT-Aufnahme ein
3D-Datensatz generiert, der sich aus den Bildpunkten der maximalen Intensität aus allen zur
Verfügung stehenden Aufnahmen zusammensetzt. Das ITV wird dann in diesem MIP-3DDatensatz konturiert. Hierdurch kann der benötigte Zeitaufwand deutlich reduziert werden
(Underberg 2005b). Allerdings gibt es Studien die darauf hindeuten, dass bei dieser Methode
das ITV zu klein ausfällt und den Tumor mit seiner Bewegung nicht vollständig erfasst (Cui
2007, Ezhil 2009).
Eine weitere Methode beruht darauf die mittlere Position des Tumors zu definieren. In allen
Phasen des 4D-Datensets wird hierfür das Zielvolumen markiert um anschließend eine über
die Zeit gemittelte Mittelposition (mid-position) zu berechnen. Für die Erstellung des
Bestrahlungsplans wird dann diejenige (dreidimensionale) CT-Aufnahme gewählt, in der sich
der Tumor am nächsten zu der berechneten Mittelposition befindet (mid-ventilation scan) und
die gemessene Bewegungsspanne des Tumors wird bei der Erstellung des PTVs durch das
Addieren eines entsprechenden Faktors berücksichtigt (Wolthaus 2006). In den seltenen
Fällen, die eine starke Hysteresis aufweisen, kommt es zu einer signifikanten Abweichung der
Tumorposition des Mid-Ventilation-Scans von der Mittelposition. Dieser Effekt kann
folgendermaßen vermieden werden: das sogenannte Midposition-CT wird anhand des 4DDatensatzes rekonstruiert indem für alle abgebildeten Strukturen, inklusive des Tumors, eine
über die Zeit gemittelte Mittelposition berechnet wird (Wolthaus 2008).
In
einer
retrospektiven
Studie
mit
45
Lungenkrebs-Patienten
unterschiedlicher
Erkrankungsstadien verglichen Wolthaus et al. (Wolthaus 2008) folgende Methoden der 4DCT mit der PTV- Definition anhand eines 3D-CT-Datensatzes: Midposition, exhale-gated und
ITV. Letztere unterschied sich von der oben beschriebenen Praxis, da nicht in jeder
Atemphase konturiert wurde. Stattdessen wurde zum GTV eine lineare Erweiterung addiert,
welche der gemessenen Tumorbewegung in jede Richtung entsprach. Es zeigte sich, dass die
Tumorbewegung auf diese Weise jedoch signifikant überschätzt wurde und in sehr großen
ITVs resultierte. Die beiden anderen Methoden hingegen führten zu einer signifikanten
Reduzierung des PTVs gegenüber der Konturierung in der 3D-CT. Die Autoren empfehlen
26
die exhale-gated Bestrahlung für Patienten mit einer großen Bewegungsamplitude und die
Midposition-Methode für die stereotaktische Bestrahlung (Wolthaus 2008).
2.5 Konturierungsmethoden in der PET (3D und 4D)
Die präzise Markierung von Zielvolumina im PET-Datensatz ist aufgrund der vergleichsweise
niedrigen Auflösung und der Randunschärfe der zu konturierenden Regionen eine besondere
Herausforderung. Zahlreiche Forschungsgruppen beschäftigen sich mit dieser Problematik
und haben unterschiedliche Methoden entwickelt. Folgende Verfahren wurden in der
vorliegenden
Arbeit
Strahlentherapeuten
untersucht:
und/oder
die
visuelle
Nuklearmediziner,
„Delineation“
automatische
durch
Verfahren
erfahrene
wie
die
Schwellwert-Methode sowie halbautomatische Verfahren wie die Source-to-background
Algorithmen. H. Zaidi und I. El Naqa (Zaidi 2010) publizierten 2010 eine Zusammenschau
der zu diesem Zeitpunkt vorliegenden Studien zu den verschiedenen Konturierungsmethoden
in der 3D-PET.
Die Vor- und Nachteile der hier erwähnten Verfahren werden in ihrer Publikation
folgendermaßen zusammengefasst:
•
Die visuelle Konturierung hat den Vorteil, dass sie ohne großen technischen Aufwand
durchzuführen ist. Allerdings ist der zeitliche Aufwand für den konturierenden Arzt
umso höher und auch die Intra- und Interobservervariabilität stellt einen bedeutenden
Nachteil dar.
•
Die Schwellwert-Methoden sind aufgrund ihrer einfachen Handhabung und hohen
Effizienz weit verbreitet. Problematisch sind allerdings die Beeinflussung des
Ergebnisses
durch
PET-Anreicherung
aufgrund
benigner
Läsionen,
Bewegungsartefakte, heterogene Traceranreicherung im Tumor, Einflüsse anderer
Behandlungen, wie zum Beispiel Chemotherapie und zahlreiche weitere Faktoren der
Bildakquisition und –verarbeitung.
•
Die Source-to-background Algorithmen zählen ebenfalls zu den SchwellwertMethoden. Sie zeichnen sich jedoch dadurch aus, dass sowohl Intensitätsunterschiede
in der Kontrastmittelanreicherung als auch Tumorvolumen berücksichtigt werden,
was zu besseren Ergebnissen führt als die alleinige Berücksichtigung eines dieser
Parameter (Schaefer 2008).
27
Eine der ersten Schwellwert-Methoden, die mithilfe von Phantommessungen an unbewegten
sphärischen Modellen etabliert wurde, suggeriert einen Schwellwert von 40-50% der
maximalen Anreicherung (SUVmax) (Erdi 1997). Der Schwellwert von 40% wurde daraufhin
in Untersuchungen mit Lungenkrebspatienten eingesetzt um die Übereinstimmung mit
Konturen, die anhand der CT erstellt worden waren zu überprüfen (Bradley 2004a, Erdi 2002,
Mah 2002).
In den folgenden Jahren wuchs jedoch das Wissen um atemabhängige Bewegungsartefakte,
und es beschäftitgen sich zahlreiche Forschungsgruppen mit dieser Problematik (Lamare
2007, Li 2006, Nehmeh 2008, Qiao 2007, Rahmim 2009). Die Abbildung der Bewegung in
der PET, wenn sie denn präzise konturiert werden könnte, stellt ein große Chance bei der
Bestrahlungsplanung von Lungenläsionen dar.
Die vorliegende Arbeit verwendet atemgetriggerte und ungetriggerte PET- sowie 4D-CTDaten und vergleicht jeweils die entsprechenden Konturen (s. Kapitel 3.5 - Fragestellung und
Kapitel 4 - Material und Methoden).
Im Jahr 2003 untersuchten Caldwell et al. (Caldwell 2003) anhand von bewegten Phantomen
die Präzision von 3D-CT- versus 3D-PET-Aufnahmen. Es zeigte sich, dass die 3D-PETBilder das dreidimensionale, bewegte ITV mit Hilfe eines SUV-Schwellwertes von 15% sehr
viel genauer wiedergeben als die 3D-CT-Bilder. Die so entstandenen 3D-PET-basierten PTVs
enthielten weniger gesundes Gewebe als die PTVs aus der 3D-CT. Ein Schwellwert von 40%
erwies sich als nicht ausreichend, um die geringere Intensität an den äußersten Rändern der
Bewegungsauslenkung zu registrieren. In einer Studie mit 31 Patienten verglichen Wu et al.
(Wu 2010) verschiedene Schwellwerte zur Zielvolumendefinition anhand von 3D-PET sowie
CT-basierten Zielvolumina mit dem resezierten Tumor. Der optimale Schwellwert lag bei
50%. Es wurde jedoch zunehmend deutlich, dass der optimale Schwellwert in Abhängigkeit
zum Tumorvolumen variiert. In einer PET-Untersuchung mit bewegten und unbewegten
Phantomen bestätigten Yaremko et al. (Yaremko 2005), dass bewegte Tumormassen in 3DPET-Aufnahmen einen niedrigeren Schwellwert benötigen als unbewegte und dass dieser für
kleinere Tumorvolumina höher liegen müsse. Dies wurde 2008 von Okubo et al. (Okubo
2008) bestätigt, die zudem einen Schwellwert von 35% für Tumoren > 22 mm empehlen.
Die Abhängigkeit des optimalen Schwellwertes zur Tumorgröße wurde für Läsionen in der
Lunge von Biehl et al. (Biehl 2006) folgendermaßen mathematisch beschrieben:
%Schwellwert = 59,1 – 18,5 × log10(Tumorvolumen)
28
Nicht nur die Abhängigkeit des optimalen Schwellwertes von der Tumormasse spricht gegen
den Einsatz eines festgelegten, allgemeingültigen Wertes. Ein weiterer Nachteil besteht darin,
dass der Hintergrund und die Bewegung bei dieser Methode nicht berücksichtigt werden.
Einige Autoren entwickelten daher Algorithmen, um den Schwellwert an die signal to
background ratio (SBR) anzupassen (Black 2004, Daisne 2003, Nestle 2005, Schinagl 2007).
Für diese Methode ist eine Kalibrierung notwendig. Hierzu werden Messungen an Phantomen
durchgeführt wobei Kugeln unterschiedlicher Größe mit einer bestimmten FDGAktivitätskonzentration
befüllt
werden,
während
die
Aktivitätskonzentration
des
Hintergrundes variiert wird. Die Phantom-Bilddaten müssen selbstverständlich an den selben
Geräten und unter den selben Konditionen aufgenommen und verarbeitet werden wie die
Patientendaten. Im Planungssystem wird dann für die Kugeln unterschiedlicher Größen und
für die verschiedenen SBRs der jeweils optimale Schwellwert bestimmt und daraus ein
Algorithmus abgeleitet der für die Patientendaten eingesetzt wird.
Nestle et al. (Nestle 2007b) erarbeiteten folgende Formel:
SUV Schwellwert = (a * SUVKugel) + (b * SUVHintergrund)
Als mittlerer SUV der Kugel wurde der Mittelwert der von der 70%-Isokontur umgebenden
Anteile der Kugel verwendet.
Dieser Algorithmus wurde 2008 überarbeitet (Schaefer 2008):
TS = a * mSUV(70)+b * BG
•
TS = Threshold = Schwellwert
•
mSUV(70) entspricht dem mittleren SUV derjenigen Anteile der Läsion, die von der
70%-Isokontur umschlossen werden.
•
BG = background = Hintergrund
•
a und b entsprechen den Kalibrierparametern, die über Phantommessungen ermittelt
werden und abhängig vom PET-Scanner sind (Zaidi 2010).
29
Bei einem Kugeldurchmesser > 3cm gilt a = b = 0,5 und bei einem Durchmesser < 3cm gilt
a = 0,67 und b = 0,6 bei dem ECAT ART System (Siemens Medical Solutions, Knoxville,
TN), das von der Homburger Arbeitsgruppe zum Kalibrieren benutzt wurde (Schaefer 2008).
Die Hintergrundaktivität wird folgendermaßen bestimmt:
regions-of-interest (ROIs) werden in allen Ebenen im Abstand von mindestens 5mm vom
Zielvolumen determiniert und der durchschnittliche SUV-Wert all dieser ROIs wird als BG
(Hintergrund) verwendet (Schaefer 2008).
So wie bereits im Kapitel 2.2. beschrieben, gibt es heutzutage auch die Möglichkeit
atemgetriggerte 4D-PET-Aufnahmen zu nutzen. In der Regel werden diese an eine CTAufnahme gekoppelt (4D-PET/CT). Die 4D-PET geht mit erhöhten SUV-Werten sowie einer
verringerten Tumorgröße einher, da die Läsion sich weniger verwischt darstellt (Nemeh 2004,
Park 2008). Die Tumorbewegung wird in der 4D-PET ebenso gut dargestellt wie in der 4DCT (Wolthaus 2005).
Aristophanous et al. (Aristophanous 2012) verglichen drei Konturierungsmethoden in der 3Dund 4D-PET. Es handelte sich um eine automatische Methode mit SUV-Anreicherung >2,5,
einen Source-to-background Algorithmus (Gaussian mixture model [GMM] Aristophanous
2007) sowie die manuelle Konturierung durch einen Strahlentherapeuten. Alle Methoden
führten zu größeren Zielvolumina in der 4D-PET als in der 3D-PET und wiesen vor allem in
der kranio-kaudalen Richtung größere Durchmesser auf. Da die Atembewegung überwiegend
zu kranio-kaudalen Verschiebungen der Läsionen führt, deutet das größere Volumen der 4DKonturen auf einer verbesserten Darstellung der Tumorbewegung hin. Allerdings liefert die
Studie keine Informationen darüber welche der untersuchten Methoden am geeignetsten wäre.
Eine alternative Methode zur Definition eines ITVs anhand der 4D-PET wurde von Lamb et
al. (Lamb 2011) untersucht. Es handelt sich um die Methode der Maximum-IntensityProjection (MIP), die in Kapitel 2.2 für die 4D-CT beschrieben ist. Anhand von vier gut
abrenzbaren Läsionen der Lunge verglichen Lamb et al. (Lamb 2011) ITVs aus der PET-MIP
mit der 3D-PET und der CT-MIP. In der PET wurden SUVmax-Schwellwerte von 20%, 30%
und 40% sowie absolute SUV-Werte größer 2,5 und größer 3 verwendet. Die ITVs aus der
PET-MIP zeigten eine höhere Übereinstimmung (Kappa Index) mit den ITVs der CT-MIP als
die Konturen der 3D-PET. Darüber hinaus zeigte sich eine höhere Übereinstimmung in den
ITVs der verschiedenen Methoden innerhalb der PET-MIP als innerhalb der 3D-PETKonturen.
30
2.6 Konturierung in kombinierten 3D- und 4D-PET/CT-Aufnahmen
In 3D-CT-Aufnahmen werden atembewegte Läsionen verzerrt dargestellt und führen oftmals
zu Fehllokalisationen (s. auch Kapitel 2.2) während die PET mit ihrer Aufnahmezeit von
mehreren Minuten zu einer verwischten Darstellung der bewegten Tumormasse führt. Daher
sollte für die Bestrahlungsplanung mittels 3D-PET/CT das Zielvolumen vorrangig anhand der
PET-Daten definiert werden (Konert 2015). Limitation ergeben sich aus der niedrigen
Auflösung von circa 4-8 mm der PET- Daten sowie der eingeschränkten Darstellung des
vollen Bewegungsumfanges stark bewegter Tumoren und von Läsionen mit geringer FDGAnreicherung (s. Kapitel 2.5; Hanna 2012, Konert 2015).
Die 4D-CT ist diesbezüglich überlegen und kann eine genauere Abbildung des bewegten
Tumors ermöglichen (Bai 2014, Hanna 2012, Underberg 2005a). Es wird empfohlen die
Konturierung anhand der 4D-CT-Daten unter Berücksichtigung der zusätzlichen Information
der 4D-PET-Daten (bzgl. Abgrenzung gegen Atelektasen (Nestle 1999) und angrenzender
Gewebe wie das Mediastinum sowie Befall von Lymphknoten (De Ruysscher 2005b))
durchzuführen (Konert 2015).
3
Fragestellungen
Wie aus den vorangehenden Kapiteln hervorgeht, spielt die Bestrahlung eine wesentliche
Rolle in der Theapie von Patienten mit malignen Läsionen der Lunge. Ziel ist die Applikation
einer möglichst hohen Strahlendosis im Tumorgewebe bei zugleich maximaler Schonung des
gesunden Gewebes. Dies stellt eine große Herausforderung für die Bestrahlungsplanung und –
durchführung dar, die im thorakalen Bereich durch die atembedingten Bewegungen zusätzlich
erschwert wird. Für die Planung konventioneller Strahlentherapie wird in der Regel das
Midposition-CT verwendet während für die Stereotaktische Bestrahlungsplanung die visuelle
Konturierung anhand der 4D-CT den aktuellen Standard darstellt. Dass der Einsatz von PETDaten hilfreiche Informationen liefert ist hinreichend belegt und in den vorangehenden
Kapiteln erläutert worden. Jedoch gibt es bislang keinen eindeutigen Konsens darüber welche
Methode zur Zielvolumendefinition anhand von 3D- oder 4D-PET/CT-Daten verwendet
werden sollte.
Die 3D-PET-Aufnahme hat gegenüber dem schappschussartigen Charakter der CT den
Vorteil, dass sie bedingt durch die lange Aufnahmezeit von mehreren Minuten, die Bewegung
des Tumors über mehrere Atemzyklen hinweg abbildet. Ein Zielvolumen, das anhand der 3DPET definiert wird, muss daher größer ausfallen als das Tumorvolumen und könnte eine gute
31
Grundlage für die kontinuierliche Bestrahlung ohne Strahlunterbrechung bieten indem sie
sicherstellt, dass zu jedem Zeitpunkt der Tumor an seinem Aufenthaltsort erfasst wird.
Allerdings geht die 3D-PET-Aufnahme bewegter Tumore mit unscharfen Grenzen an den
äußersten Punkten der Bewegungsamplitude einher, was die eindeutige Konturierung
erschwert. An dieser Stelle kann die 4D-PET eine klarere Abgrenzung ermöglichen und man
könnte erwarten, dass das Zielvolumen welches das volle Ausmaß der Bewegung erfasst,
größer ausfällt als anhand der 3D-PET. Daraus leiten sich für die vorliegende Arbeit folgende
Fragen ab:
1. Interobservervariabilität: Vergleich der manuellen Expertenkonturen untereinander. Ist die
Übereinstimmung ausreichend um das mittels Voting-Verfahren ermittelte ITV-CT-Ref
als Referenz verwenden zu können?
2. Gibt es eine Methode um aus der dreidimensionalen ungated-PET-Aufnahme eine Kontur
zu erstellen, die der Referenz aus der 4D-CT entspricht?
3. Führt das manuelle Konturieren in der 4D-PET zu ITVs, die der Referenz in der 4D-CT
entsprechen?
4. Führt das Konturieren in der 4D-PET mit halb-automatischen Konturierungsmethoden zu
ITVs, die der Referenz in der 4D-CT entsprechen?
32
4
Material und Methoden
4.1.1. Patientendaten
Der Erprobung verschiedener Konturierungsmethoden lagen zwölf Datensätze koregistrierter
4D-FDG-PET/CT- Aufnahmen von elf verschiedenen Patienten zugrunde, die im Zeitraum
zwischen Dezember 2009 und Juli 2010 an der Strahlenklinik der Universität Freiburg
stereotaktisch bestrahlt wurden. Diese retrospektive Studie wurde von der Ethikkomission der
Universität Freiburg genehmigt.
Tabelle 4: Patientendaten
BewegungsPatient
Läsion
Geschlecht
6
1
w
6
2
7
1
7
Alter amplitude(cm) Histologie
1,3 NSCLC
RUL
1,19 NSCLC
RUL
0,84 M+(R)
RML
2
0,42 M+(R)
RML
7
3
0,87 M+(R)
RML
7
4
1,17 M+(R)
RUL
7
5
0,44 M+(R)
LOL
7
6
0,85 M+(R)
LOL
8
1
w
76
0,45 NSCLC
LOL
9
1
m
56
0,55 NSCLC
RML
13
1
w
63
0,16 NSCLC
LOL
15
1
m
66
0,83 NSCLC
ROL
w
72
Lokalisation
64
NSCLC
17
1
m
61
0,76 (Lokalrezidiv)
LUL
19
1
m
70
0,27 SCLC
LOL
20*
1
w
62
1,24 M+(C)
RML
21
1
w
76
0,16 NSCLC
LOL
22
1
w
65
0,84 NSCLC
RUL
*
1
w
62
0,66 M+(C)
LUL
23
Legende: RUL – Rechter Unterlappen, RML – Rechter Mittellappen, ROL - Rechter Oberlappen, LOL – Linker
Oberlappen, LUL – Linker Unterlappen, M+(R) - Metastase Rektum-CA, M+(C) - Metastase Colon-Ca; * 20
und 23 ist die selbe Person, mit Aufnahmen zu unterschiedlichen Zeitpunkten
33
Bei einer Patientin wurden im Abstand von drei Monaten zwei verschiedene Bilddatensätze
von
zwei
unterschiedlichen
thorakalen
Metastasen
eines
Kolonkarzinoms
zur
Bestrahlungsplanung erstellt. Die beiden Datensätze gingen in dieser Studie als zwei
getrennte Fälle (20 und 23) ein. Betrachtet wurden also zwölf Fälle mit insgesamt 18 gut
abgrenzbaren peripheren Läsionen der Lunge. Sechs Läsionen traten bei ein und demselben
Patienten auf. Hierbei handelte es sich um Metastasen eines Rektumkarzinoms. Ein weiterer
Patient hatte zwei Läsionen gleichzeitig, alle anderen jeweils nur eine. Bis auf die bereits
genannten Metastasen eines Kolon- beziehungsweise Rektumkarzinoms, wurden neun
Primärläsionen eines NSCLC und eine Läsion eines SCLC konturiert.
4.1.2. Bilddaten
Die Aufnahmen entstanden im Rahmen der Bestrahlungsplanung am Universitätsklinikum
Freiburg mit dem Philips Gemini TF TOF 64-PET/CT-Scanner (Philips Health Care,
Hamburg, Deutschland). Das Gerät zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität, eine sehr gute
Energieauflösung und einer zentralen räumlichen Auflösung von 4,8 Millimetern aus. Ferner
besitzt es eine zeitliche Auflösung von 569,4 Piko-Sekunden, was eine Flugzeitanalyse der
Annihilationsquanten
(time
of
flight;
TOF)
mit
einer
räumlich
präziseren
und
kontrastreicheren Bilderrekonstruktion ermöglicht (Surti 2007). Die Daten wurden in einem
3D-Time-of-flight Modus mit 1,5 Minuten pro Bettposition aufgenommen.
Die Patienten waren vor der intravenösen Injektion des
18
F-FDG-Tracers (durchschnittlich
331MBq, Variationsbreite 172-427MBq, gewichtsadaptiert) mindestens vier Stunden
nüchtern (Glukosespiegel im Blut unter 150mg/dl). Circa 60 Minuten nach Injektion wurde
ein
diagnostischer
18
F-FDG-PET/CT-Ganzkörper-Scan
(CT
mit
Kontrastmittelgabe)
durchgeführt.
Etwa 102 Minuten (81 bis 133 Minuten) nach Injektion des 18F-FDG-PET-Tracers wurde eine
thorakale 4D-PET/CT-Aufnahme in einer einzigen Bettposition (15 Minuten Aufnahmezeit)
durchgeführt. Die Patienten waren in einer Vakuummatratze gelagert und die Atmung wurde
mittels eines thorakalen Atemgurtes erfasst welcher mit Hilfe eines elektrischen Signals die
atemgetriggerte Bildakquisition auslöste (Mayo Clinic Respiratory Feedback System). Der
Atemzyklus wurde in zehn Phasen unterteilt und die Bilddaten der 4D-PET wurden für die
Rekonstruktion mit den Daten aus der jeweils korrespondierenden Phase der 4D-CT
schwächungskorrigiert.
Aus den atemgetriggerten Aufnahmen wurde eine Summe der Bilder über die Aufnahmezeit
berechnet, die als PET-ungated bezeichnet wird und einer 3D-Aufnahme entspricht. Bei dem
34
als "CT-ungated“ bezeichneten Datensatz handelt es sich um ein über die Zeit
gemitteltes Bild, das nicht mit einer 3D-Aufnahme gleichzusetzen ist, da es nicht die typische
Verzerrung der Läsionen aufweist, die bei einer nicht atemgetriggerten 3D-CT-Aufnahme
entsteht. Es entspricht dem Midposition-CT, das von Wolthaus et al. beschrieben wurde
(Wolthaus 2008).
Die 4D-PET-Daten wurden in einer 144x144 Matrix mit 4x4x4 mm3 Voxelgröße
rekonstruiert und die 4D-CT-Daten in einer 512x512 Matrix mit 1,17x1,17x2 mm3
Voxelgröße. Die Schwächungskorrektur der 4D-PET basierte auf der korrespondierenden
Atemphase der 4D-CT-Aufnahme. Es fand eine Schwächungs- und Streustrahlenkorrektur
statt und der SUV wurde unter Einbezug des Körpergewichts berechnet.
4.1.3. Durchführung
Vier in der Konturierung von Lungentumoren erfahrene Strahlentherapeuten (A, B, C und D)
erstellten unabhängig voneinander GTVs (Gross Tumor Volume) indem sie den sichtbaren
Tumorherd in allen Schichten der 4D-CT-Aufnahmen konturierten. Drei dieser Observer (A,
B und C) definierten außerdem auf dieselbe Art und Weise das GTV jeder Läsion in der 4DPET sowie in der 3D–PET-Aufnahme (PET-ungated). Weiterhin wurden GTVs mit vier
verschiedenen Algorithmen zur halb-automatischen Konturierung in der 4D- und 3D-PET
generiert. Eingesetzt wurden zwei verschiedene kontrastbezogene (Source/Background)Algorithmen : Homburger-Algorithmus (HOM) (Nestle 2005 und 2007, Schaefer 2008) und
Rover-Algorithmus (Ro) (Hofheinz 2012) sowie zwei Schwellwert-basierte Algorithmen, die
sich auf 15% (Caldwell 2003) bzw 40% (Bradley 2004a, Erdi 1997 und 2002, Mah 2002) des
SUVmax beziehen. Diese Konturierungen wurden mit Hilfe der Software Rover (ABX®,
Dresden, Deutschland) erzeugt.
Für jeden Observer und für die vier halbautomatischen Konturierungsmethoden wurde für
jede Läsion ein ITV erstellt, das der Summe der GTVs aus allen Atemphasen entspricht
(Abbildung 6, Seite 36). Die ITVs wurden mit der Abkürzung CT oder PET sowie dem Kürzel
der Konturierungsmethode (HOM, Ro, 40 oder 15) bzw. des Observers (A, B, C oder D)
bezeichnet. Am Beispiel der halbautomatischen Konturierungsmethode mit dem Schwellwert
40%: ITV-PET-40.
Da die Patienten in dieser Studie alle stereotaktisch bestrahlt wurden, lag kein pathologisches
Korrelat der konturierten Volumina vor, welches als Referenz hätte dienen können. Aktuell
gilt die manuelle Konturierung in den 4D-CT-Aufnahmen als gängigste Methode zur
35
Zielvolumendefinition in der Bestrahlungsplanung. Deshalb erstellten wir mit Hilfe von
geometrischen Subtraktions-/Additionsverfahren der Artiview-Software entsprechend eines in
der Literatur vorbeschriebenen Voting Verfahrens (Artaechevarria 2009, Østergaard 1998,
Schaefer 2016) ein Konsens-ITV, das dem Volumen entspricht, das mindestens zwei von vier
Observern in der CT konturiert haben. Dieses Referenz-ITV (ITV-CT-Ref) wurde als
„Goldstandard“ für den Konturenvergleich verwendet (Abbildung 7, Seite 36).
Die Interobservervariabilität wurde bestimmt um die Validität dieser CT-Referenzkontur zu
überprüfen.
Um die Abhängigkeit der PET-Konturen von der Tumorgröße zu untersuchen, verwendete ich
den Mittelwert der GTVs im Time-Bin 50% (dies entspricht bei 10 Atempositionen einer
mittleren Position) aller manuellen 4D-CT-Konturen und wählte hierfür die Bezeichnung
GTV-50%.
Analog zur Referenzkontur in der CT (ITV-CT-Ref) wurde auch eine Konsenskontur mittels
Voting aus den manuellen 4D-PET-Konturen ermittelt. Das ITV-PET-Konsens bezeichnet
jenes Volumen, das von mindestens zwei Experten in der 4D-PET eingeschlossen wurde.
Im Anschluss wurden mit der Artiview-Software Kappa-Werte und Overlap Volume
(= die Überschneidung zweier Konturen dividiert durch ihre Union) für den Vergleich der
Konturen untereinander und mit dem Goldstandard berechnet (Nähere Beschreibung siehe
Kapitel 4.4 Auswertung).
Diese Werte wurden wiederum mit Hilfe statistischer Standardmethoden ausgewertet (s.
Kapitel 4.4).
36
Abbildung 6 – Konturen (rot) und ITV (blau) eines Experten (projeziert auf das CT in
Atemmittellage)
Abbildung 7- ITVs der Experten (grün, blau, violett) und ITV-Ref (rot)
37
4.1.4. Konturierungsmethoden
4.1.4..1 Manuelle Konturierung
Alle CT- und PET- Aufnahmen wurden in die Artiview Software der Firma Aquilab
importiert. Um die Konturen später vergleichen zu können, wurde jeder Datensatz, in dem
konturiert werden sollte, in einem ersten Schritt mit dem Datensatz „CT-ungated"
(=Midposition-CT) koregistriert. Damit wurde sichergestellt, dass alle anschließend
generierten GTVs auf demselben Datensatz gespeichert wurden.
Den Konturierenden lag eine detaillierte Schritt-für-Schritt Anleitung (s. Anhang) vor. Jeder
Observer wählte ein PET- bzw. CT-Fenster, das den eigenen Vorlieben entsprach. Die
erkennbaren Läsionen wurden manuell in allen Schichten in den zehn verschiedenen
Atempositionen der 4D-CT und 4D-PET sowie in der 3D-PET-Aufnahme (PET-ungated)
konturiert und als DICOM-RTSS (Radio-Therapy-Structure-Set) abgespeichert. Die
Bezeichnung der Konturen war vorgegeben um eine eindeutige Zuordnung zu gewährleisten.
Zu jedem Patienten lag eine Karte (Abbildung 8 und siehe Anhang) vor, auf der die zu
konturierenden Läsionen auf PET/CT-Bildern eindeutig gekennzeichnet waren.
Abbildung 8: Beispiel der Läsions-Nummerierung am Beispiel von Patient 18.
38
4.1.4..2 Halbautomatische Konturierung in 3D- und 4D-PET
Mithilfe der Rover-Software wurden alle Läsionen im 3D- und 4D-PET-Datensatz konturiert.
In einem ersten Schritt wurden die PET-Bilder über die Funktion „Parallel Alignment“ mit
der „CT-ungated“-Aufnahme fusioniert, so dass alle zukünftigen Konturen auch auf dem
„CT-ungated" registriert wurden. Dies war ein notwendiger Schritt, um die spätere
Übertragung der Daten und die Auswertung in der Artiview-Software zu ermöglichen.
Im nächsten Schritt wurde die Läsion manuell durch eine ROI (region of interest) mit Hilfe
einer kugelförmigen Maske gekennzeichnet. Nach Auswahl des Algorithmus berechnete das
Programm, welche Pixel zur Läsion gehörten und welche nicht. Die so erstellte Kontur wurde
als DICOM-RTSS abgespeichert.
Auf diese Art und Weise wurden für alle Läsionen Konturen in jeder Atemposition der 4DAufnahmen und in der 3D-PET (PET-ungated) generiert.
Folgende Methoden zur Delineation des GTV in der PET wurden verwendet (nähere
Beschreibung in Kapitel 2.5 Konturierungsmethoden in der PET):
!
Schwellwert 15% des SUVmax (Caldwell 2003)
!
Schwellwert 40% des SUVmax (Bradley 2004, Erdi 1997, Erdi 2002, Mah 2002)
!
Kontrastorientierter „Homburger“ Algorithmus (Nestle 2005, Nestle 2007b, Schaefer
2008)
!
Kontrast-orientierter Algorithmus des Programms „Rover“ (Hofheinz 2012)
39
4.2 Auswertung
Der erste Schritt der Auswertung fand in der Artiview-Software der Firma Aquilab statt.
Hierbei wurden Overlap Volume (OV) und Kappa Index (KI) berechnet. Das Overlap
Volume ist ein Maß für die Überlappung zweier Konturen mit dem Wert 1 für die 100%ige
Übereinstimmung. Das heißt, es wird die Anzahl der Bildpunkte des gemeinsam konturierten
Volumens dividiert durch die Summe der Voxel beider Volumina. Dies kann für eine
beliebige Anzahl von Konturen fortgeführt werden. Als ein weiteres Maß für die Variabilität
der konturierten Volumina wurde der Kappa Index (KI) betrachtet. Dieser ist auch als Dice
Similarity Coefficient bekannt und wird definiert als die verdoppelte Schnittmenge der
Konturen dividiert durch die Summe eben dieser Konturen (Rücker 2012, Zijdenbos 1994).
In der Auswertung fällt auf, dass die OV-Werte um etwa 0.1 bis 0.2 unter den KI-Werten
liegen, wie beispielhaft an den Werten für die Interobservervariabilität (IOV) im
nachfolgenden Diagramm dargestellt wird (Abbildung 9).
Dies entspricht den Ergebnissen von Doll et al. (Doll 2013), der genau diesen Zusammenhang
untersuchte. Weiterhin weisen bereits die Formeln für die Berechnung des OV bzw. KI darauf
hin.
Da die Aussagen von Kappa Index und Overlap Volume sehr ähnlich sind, wird im Folgenden
auf die Darstellung beider Werte verzichtet und nur der Kappa Index verwendet.
KIundOVimVergleich
1
0,9
KI-bzw.OV-Wert
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
KI-IOV(CT)
0,3
OV-IOV(CT)
0,2
0,1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718
Läsionen1bis18
Abbildung 9 - KI und OV im Vergleich am Beispiel der Interobservervariabilität (IOV)
zwischen den ITVs in der 4D-CT
40
In der vorliegenden Arbeit wurde der KI für die ITVs jeder einzelnen Methode in Bezug auf
die Refererenzkontur ITV-CT-Ref berechnet. Für die Betrachtung der Übereinstimmung der
vier manuellen Konturen untereinander (Interobservervariabilität IOV) wurde der paarweise
Kappa Index berechnet. Dieser beschreibt den Durchschnitt des Übereinstimmungsgrades
aller
möglichen
Zweierkombinationen
einer
Gruppe.
Für
die
halbautomatischen
Konturierungsmethoden wurde ein Ranking erstellt um zu ermitteln welche Methode
besonders häufig die höchste beziehungsweise die niedrigste Übereinstimmung mit der
Referenz aufwies. Diese Vorgehensweise wurde von Schaefer et al. (Schaefer 2016)
beschrieben.
Die Volumina der ROIs wurden ebenfalls von der Artiview – Software berechnet.
Zur Untersuchung der Abhängigkeit der KIs von der Tumorgröße verwendeten wir das GTV50% als Referenz. Für den Vergleich der Kappa Indices wurde das Statistikprogramm R
(GWDG Goettingen, Deutschland) verwendet. Neben rein deskriptiven Verfahren wie
Standardabweichung, Mittelwert und Perzentilen wurden der paarweise T-Test (Welch Two
Sample t-test), p-Werte und Konfidenzintervalle eingesetzt bzw. berechnet (McDonald 2009).
Zur Überprüfung von möglichen Einflussfaktoren wie Tumorgröße (in dieser Arbeit GTV50%), Bewegungsamplitude oder SUVmax wurde die lineare Regression bestimmt und in
Scatter Plots dargestellt. Als Maß für die Validität wurde das Bestimmtheitsmaß (coefficient
of determination) R2 berechnet, welches die Güte der Beschreibung der Abhängigkeit durch
eine Gerade angibt. Die Werte von R2 liegen zwischen Null (oder 0 %) - kein linearer
Zusammenhang und Eins (oder 100%) - perfekter linearer Zusammenhang (McDonald 2009).
41
4.3 Kooperierende Einrichtungen
Bei der Erstellung und Auswertung der Daten haben Mitarbeiter aus folgenden Einrichtungen
mitgewirkt:
•
•
Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg
•
Prof. Dr. med U. Nestle
•
Dr. med. C. Doll
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät C. G. Carus an der Technische
Universität Dresden, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
und Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorff, Dresden, Germany
•
•
Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Freiburg
•
•
Prof. Dr. med. Esther G.C. Troost, PhD
Dr. M. Mix
Institut für Medizinische Biometrie und Med. Informatik, Universitätsklinikum
Freiburg
•
•
•
Dr. G.Rücker
Abteilung für Strahlentherapie, Ortenau Klinikum Offenburg
•
Prof. Dr. F. Momm
•
Dr. med. V. Duncker-Rohr
AQUILAB, Lille, Frankreich
42
5
Ergebnisse
5.1 Interobservervariabilität der manuellen Konturen in der 4D-CT
Ist die Übereinstimmung ausreichend um das mittels Voting-Verfahren ermittelte ITV als
Referenz verwenden zu können?
Der Mittelwert des Übereinstimmungsgrades aller möglichen Zweierkombinationen für jede
der 18 konturierten Läsionen in der 4D-CT beträgt 0.77 (gemessen als paarweiser KappaIndex), wobei die mittlere paarweise Übereinstimmung nur bei einer einzigen Läsion deutlich
unter 0.7 liegt (Streubreite von 0.54 bis 0.87 und Standardabweichung (SD) 0.08; siehe
Abbildung 10).
Die durchschnittliche Übereinstimmung der einzelnen Observer mit der Referenzkontur ITVCT-Ref weist einen KI von 0.85 (Mindestwert 0.71; Höchstwert 0.92; Standardabweichung
0.05) auf. Dieses hohe Maß an Übereinstimmung bestätigt die Gültigkeit der Referenz.
KappaIndex
KI-IOV(CT)
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
KI-IOV(CT)
1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
Läsionen1-18
Abbildung 10 – Interobservervariabilität der Kappa-Indices auf Basis des ITV-CT (paarweiser
Kappa Index) für alle 18 Läsion
43
5.1.1. Vergleich unterschiedlicher Methoden zur Bestimmung eines validen
Zielvolumens aus der PET-ungated
Gibt es eine Methode um aus der ungated-PET eine Kontur zu erstellen, die der Referenz in
der 4D-CT entspricht?
Aus der nachfolgenden Abbildung 11 ist ersichtlich, dass die Konturierungsmethode mit
Schwellwert 15% die größten Volumina liefert. Der Mittelwert von 11.25cc (SD 6.26)
entspricht am ehesten demjenigen der Referenzkontur in der CT (ITV-CT-Ref 9.8cc, SD
11.70) und bestätigt somit das Ergebnis der Untersuchungen von Caldwell et. al (Caldwell
2003) anhand bewegter Phantome. Diese Methode ist nur für bewegte Läsionen in der
peripheren Lunge sinnvoll einzusetzen. In der Nähe zum Mediastinum ließe sich mit einem
Schwellenwert von 15% keine Differenzierung zum Hintergrund erreichen. Das große
Volumen der Schwellwert 15%-Methode würde im Falle einer Bestrahlung zu einer größeren
Strahlenbelastung von potentiellem Normalgewebe führen als die Referenz im CT. Die drei
anderen halbautomatischen Methoden (Ro, HOM und 40) sowie die manuellen Konturen
(ung-A, -B, -C)) weisen deutlich niedrigere Durchschnittsvolumina zwischen 3.04cc (Ro) und
4.67cc (ung-A) auf, womit sie näher am mittleren Volumen des GTV-50% (5.3cc, SD 5.47)
liegen. Im Vergleich zur Referenz ist daher ein geographic miss nicht auszuschließen, da die
ITVs eigentlich größer ausfallen müssten als das GTV aus einer Atemmittelposition.
Kubikzentimeter
Volumina-Mittelwerteder3D-PETKonturenimVergleich
12
10
8
6
4
2
0
11,25
3,94
4,67
4,1
9,8
3,67
3,87
3,04
5,3
Konturierungsmethoden
Abbildung 11 - PET-Konturen in Atemmittellage (ungated): durchschnittliche Volumina in
Kubikzentimetern
44
Den höchsten Übereinstimmungsgrad der verschiedenen Konturen in Atemmittellage mit der
Referenzkontur aus der 4D-CT (ITV-CT-Ref) weist die Schwellwert 15%-Methode mit einem
Kappa-Wert von 0.62 (SD 0.14) auf. Das heißt, diese Konturierungsmethode liefert nicht nur
ähnlich große Volumina wie die Referenz, sondern auch die räumliche Deckung mit der
Referenz ist beachtlich.
Allerdings liefert die manuelle Kontur des Observers A einen ähnlich hohen
Durchschnittswert für die Übereinstimmung (KI 0.61, SD 0.11) bei deutlich kleineren
Volumina (siehe Abbildung 12 ). Alle weiteren untersuchten Methoden liefern Kappa-Werte
zwischen 0.50 und 0.60.
KIsderPET-ungated-Konturen
0,7
KappaIndex
0,6
0,558
0,608
0,575
0,617
0,562
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Konturierungsmethode
Abbildung 12 - KIs der PET-ungated-Konturen (3D)
0,58
0,514
45
5.2 Manuelle Konturen in der 4D-PET
Führt das manuelle Konturieren im Datensatz der 4D-PET zu vergleichbaren ITVs wie das
manuelle Konturieren in der 4D-CT?
Betrachtet man die durchschnittlichen Volumina der ITVs für jeden „Experten“, so sind diese,
wie erwartet, größer als das GTV-50%. Dies gilt auch für das ITV-PET-Konsens. Das
Referenz-ITV aus der CT (ITV-CT-Ref) weist durchgängig größere Volumina auf.
Tabelle 5 - Volumina der manuellen Konturen in der 4D-PET
Kontur
Mittelwert (in cc)
Median (in cc)
SD (in cc)
ITV-PET-C*
6.62
4.20
5.03
ITV-PET-A*
7.58
5.83
6.17
ITV-PET-B*
6.95
5.35
4.77
Mittelwert
7,05
6.54
4.87
4.43
GTV-50%
5.30
2.67
5.47
ITV-CT-Ref
9.80
5.82
1.70
aus A, B und
C
ITV-PETKonsens
(*A, B und C bezeichnen die jeweiligen Observer)
Die durchschnittliche Übereinstimmung der manuellen ITVs in der PET mit der CTReferenzkontur (ITV-CT-Ref) liegt mit einem KI von 0.69 (Tabelle 6) beinahe ebenso hoch
wie die Interobservervariabilität zwischen den CT-Konturen (mittlerer paarweiser KI 0.77)
Die Volumina der PET-Konturen sind um den Faktor 0.67 bis 0.77 kleiner als das ITV-CTRef und um den Faktor 1.2 bis 1.4 größer als GTV-50%.
46
KappaIndex
mittlereKIsdermanuellen4DPET-Konturen
0,72
0,715
0,71
0,705
0,7
0,695
0,69
0,685
0,68
0,675
0,67
0,665
0,713
0,701
0,688
0,684
Konturierungsmethoden
Abbildung 13 - mittlere KIs der manuellen 4D-PET-Konturen
Tabelle 6 – Kappa Indices der manuellen Konturen im 4D-PET-Datensatz
Kontur
KI-Mittelwert
KI–Min
KI-Max
SD
ITV-PET-C
0.71
0.47
0.85
0.11
ITV-PET-A
0.69
0.47
0.83
0.10
ITV-PET-B
0.68
0.39
0.86
0.14
0.47
0.84
0.10
Mittelwert aus 0,69
A, B und C
ITV-PET-
0.70
Konsens
Nun stellt sich die Frage von welchen Faktoren die Übereinstimmung der Konturen mit der
CT-Referenz abhängt. Im Folgenden sind die Zusammenhänge mit Tumorgröße,
Bewegungsamplitude
der
Läsion,
und
maximaler
SUV-Anreicherung
dargestellt.
47
5.2.1. Abhängigkeit der KIs des 4D-PET von der „Tumorgröße“ (GTV-50%), dem
SUVmax und der Bewegungsamplitude
Abhängigkeit von der Tumorgröße (GTV-50%)
Die 18 konturierten Läsionen weisen GTV-50%-Volumina zwischen 1.18 und 22.76 cc auf.
Der Mittelwert liegt bei 5.3cc (SD 5.47).
Mit Hilfe eines linearen Regressionsmodells wurde die Abhängigkeit der KIs des 4D-PETITVs von der Tumorgröße berechnet und in einem Scatterplot auf der folgenden Seite
dargestellt.
Man sieht, dass bei allen drei Konturierern (C, A und B) mit zunehmendem Volumen des
GTV-50% der KI-Wert abnimmt. Betrachtet man R2 , so zeigt sich jedoch, dass statistisch
gesehen kein linearer Zusammenhang der KI-Werte der 4D-PET mit dem GTV-50% besteht.
Tabelle 7 - lineare Regression - Abhängigkeit der KIs in der 4D-PET vom GTV-50%
Observer
Regressionskoeffizient p-
adjusted R2 (coefficient of
Wert
determination)
ITV-PET-C -0.013661
0.019
0.429
ITV-PET-
0.214
0.03832
0.0122
0.3081
-0.005686
A
ITV-PET-B -0.014923
Zusätzlich wurde ein Welch Two Sample T-Test durchgeführt. Der T-Wert entspricht der
Differenz der Mittelwerte der beiden Gruppen „oberhalb“ bzw „unterhalb“ des Medians. Es
ergibt sich kein signifikanter Zusammenhang der KIs mit dem Volumen des GTV-50%.
Tabelle 8 - Welch Two Sample Test, dichotomisiert am Median
Observer
t-
p-Wert
Wert
ITV-PET-C -0.939
0.367
ITV-PET-A -1.113
0.290
ITV-PET-B -1.430
0.181
48
Observer/Konturierungsmethode:
C
A
B
15
40
HOM
Ro
Abbildung 14– Scatterplot: Abhängigkeit der Kappa Indices der 4D-PET-Konturen vom GTV50% (im Scatterplot auf der X-Achse als Vol.GTV.CT bezeichnet)
49
5.2.2. Abhängigkeit der KIs der ITVs im 4D-PET-Datensatz vom SUVmax der
Läsionen
Intuitiv liegt die Annahme nahe, mit höheren SUVmax-Werten gehe eine deutlichere visuelle
Abgrenzung der kontrastmittelanreichernden Region gegenüber der Umgebung einher. Wir
stellten uns daher die Frage ob die manuellen ITV-Konturen in der 4D-PET bei höheren
SUVmax-Werten eine bessere Übereinstimmung mit ITV-CT-Ref aufweisen.
Die SUVmax-Werte der 18 konturierten Läsionen bewegen sich zwischen 3.9 g/ml und 30.9
g/ml. Der Mittelwert liegt bei 8.48 (SD 5.99).
Observer/Konturierungsmethode:
C
A
B
15
40
HOM
Ro
Abbildung 15 Scatterplot: Abhängigkeit der KIs der 4D-PET-Konturen von SUVmax
50
Tabelle 9 - lineare Regression: Abhängigkeit der KIs im 4D-PET-Datensatz von SUVmax
Kontur
Regressionskoeffizient p-Wert adjusted R2
ITV-PET-C 0.001592
0.732
-0.05448
ITV-PET-A 0.005514
0.185
0.05139
ITV-PET-B 0.005000
0.4
-0.01585
Betrachtet man Abbildung 15, so scheinen die Kappa-Werte für die ITVs der manuellen
Konturen mit zunehmenden SUVmax-Werten zuzunehmen. Tatsächlich jedoch weisen sowohl
die p-Werte als auch das R2 darauf hin, das kein statistisch signifikanter linearer
Zusammenhang zwischen den untersuchten Größen besteht.
Abhängigkeit der KIs der 4D-PET-ITVs von der Bewegungsamplitude der Läsionen
Die Bewegungsamplitude der Läsionen liegt bei durchschnittlich 0.72cm, wobei die größte
Amplitude bei einer Läsion im rechten Unterlappen gemessen wird und 1.3cm beträgt. Den
geringsten Bewegungsumfang weist eine Läsion im linken Oberlappen mit 0.16 cm auf. Es
gab keinen messbaren Zusammenhang zwischen der Bewegungsamplitude und den Kappa
Indices.
Abschließend zur Zusammenschau zwei Tabellen (Tabelle 10 und Tabelle 11) mit den
Ergebnissen der statistischen Auswertung zu der Frage:
Besteht ein Zusammenhang zwischen dem Überlappungsgrad der manuellen ITV-Konturen
im 4D-PET-Datensatz mit der CT-Referenzkontur und der Tumorgröße (hier GTV-50%),
dem SUVmax oder der Bewegungsamplitude der Läsionen?
51
Tabelle 10 – Übersicht der Ergebnisse der Linearen Regression: KIs und GTV-50%, SUVmax,
Bewegungsamplitude
ITV-PET-C
Regressionskoeffizient
p-Werte
GTV
SUVmax BA
GTV SUVmax BA
-
0.0016
0.07000 0,019 n.s.
n.s.
0.0055
-
n.s.
n.s
0,012 n.s.
n.s
0.0137
ITV-PET-A
0.0057
ITV-PET-B
n.s.
0.02749
-
0.0050
-
0.0149
0.09060
BA = Bewegungsamplitude; GTV steht für GTV-50%
Tabelle 11 - Welch Two Sample T-Test für GTV-50%, SUVmax, Bewegungsamplitude,,
dichotomisiert am Median
95% Konfidenzintervall
Differenz*
p-Werte
GTV
GTV SUVmax BA
GTV SUVmax BA
SUVmax BA
ITV-
[-0.162; [-0.186; [-0.049; 0,049 0,075
PET-C
0.065]
ITV-
[-0.156; [-0.113; [-0.072; 0,053 0,009
PET-A
0.051]
ITV-
[-0.231; [0.673;
[-0.163; 0,091 0,024
PET-B
0.049]
0.136]
0.036]
0.095]
0.697]
0,064 n.s.
n.s.
n.s
0,031 n.s.
n.s.
n.s
0,014 n.s.
n.s.
n.s
0.175]
0.134]
* Differenz der Mittelwerte der beiden Gruppen „oberhalb“ bzw „unterhalb“ des Medians
BA = Bewegungsamplitude
In der vorliegenden Arbeit lässt sich kein statistisch signifikanter Einfluss von SUVmax,
Bewegungsamplitude der Läsionen oder Tumorgröße auf den Übereinstimmungsgrad der
ITVs aus den manuellen Konturen im 4D-PET-Datensatz mit der Referenzkontur ITV-CTRef nachweisen. Allerdings gilt es zu bedenken, dass nur die Konturen dreier Experten
verglichen wurden. Möglicherweise würde der Vergleich einer größeren Zahl von Konturen
zu einem anderen Ergebnis führen.
52
5.3 Halb-automatische Konturierungsmethoden in der 4D-PET
Führt das Konturieren in der 4D-PET mit halb-automatischen Konturierungsmethoden zu
ITVs, die der Referenz in der 4D-CT (ITV-CT-Ref) entsprechen?
Betrachtet man in Abbildung 16 die mittleren Volumina der halb-automatischen
Konturierungsmethoden, so fällt auf, dass erwartungsgemäß jene Methode, die für die
Zielvolumendefinition anhand von 3D-PET entwickelt wurde, mit dem Schwellwert von 15%
des SUVmax für jede Läsion extrem große ITVs (ITV-15) generiert. Diese sind deutlich größer
als die ITVs aller anderen Methoden und auch deutlich größer als das gemessene Volumen im
GTV-50% (5,3cc). Der Durchschnittswert liegt bei 25.16cc. Der Homburger Algorithmus
(HOM) entspricht mit einem Mittelwert von 8.25cc (SD 2.57) von allen halbautomatischen
Konturen am ehesten dem Volumen der Referenzkontur im CT (ITV-CT-Ref), das bei
durchschnittlich 9.80cc (SD 11.7) liegt (Volumen ITV-HOM = 0.84 x Volumen ITV-CTRef).
Der Rover-Algorithmus (ITV-Ro) und der Schwellwert von 40% (ITV-40) mit einem
Mittelwert von 7.35cc (SD 4.68) respektive 6.95cc (SD 6.28) unterscheiden sich vom
Volumen des ITV-CT-Ref um den Faktor 0.75 respektive 0.70 und sind zugleich 1.34
respektive 1.3 mal so groß wie das Volumen von GTV-50%.
mittlereITV-VoluminaimVergleich
30
Volumenincc
25
20
15
25,16
10
5
9,8
6,95
8,25
7,35
ITV-PET-40
ITV-PET-HOM
ITV-PET-Ro
5,3
0
ITV-CT-Ref
ITV-PET-15
x-Achse:halbautomatischeKonturierungsmethode,
ReferenzundTumorgröße
Abbildung 16 - Vergleich mittlerer ITV-Volumina
GTV-50%
53
Interessant ist jedoch auch die Betrachtung der Volumina für jede Läsion einzeln im
Vergleich zum Referenzvolumen ITV-CT-Ref. Dies ist in der nachfolgenden Abbildung 17
dargestellt. Für eine bessere Übersicht wurden die Volumina der Schwellwert 15% - Methode
nicht berücksichtigt, da diese deutlich von allen anderen abweichen. Es wird ersichtlich, dass
die Volumina der Schwellwert 40% - Methode sowie der beiden kontrastorientierten
Methoden HOM und Ro sich untereinander und in Bezug zu GTV-50% nur geringfügig
unterscheiden. Eine deutliche Abweichung des Volumens von ITV-CT-Ref liegt bei den
Konturen der Läsionen 9 und 10 vor. Es handelt sich hierbei um die Läsionen der Patienten
08 und 09. Auf der folgenden Seite sind die Abbildungen dieser Läsionen eingefügt.
Möglicherweise fiel im CT-Datensatz die Abgrenzung zum angrenzenden Gewebe schwer,
welches in der PET klarer von der FDG-anreichernden Läsion abzugrenzen ist.
VoluminaderhalbautomatischenKonturen
ohneITV-PET-15
60,0
Volumenincc
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
ITV-PET-40
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
28,014,3 3,7 2,3 3,2 7,4 2,2 4,7 9,7 12,7 3,7 3,0 2,6 6,8 5,9 6,2 4,8 4,0
ITV-PET-HOM 28,225,6 3,7 5,2 6,0 7,1 2,5 5,1 10,714,7 3,5 3,4 3,0 7,5 6,1 7,1 5,4 3,9
ITV-PET-Ro
21,1 9,8 10,5 6,4 6,5 11,0 4,0 8,5 9,5 12,7 2,4 3,1 2,4 6,8 4,3 6,0 4,5 2,8
GTV-50%
9,6 7,7 1,2 1,2 2,2 3,2 1,2 3,0 11,222,8 2,5 2,3 2,8 7,7 2,6 9,8 2,5 2,2
ITV-CT-Ref
16,111,8 2,2 2,0 3,7 5,2 2,3 5,6 19,951,8 2,4 5,8 6,4 11,0 6,8 14,3 5,9 3,4
Läsion1bis18
Abbildung 17 - Volumina der halbautomatischen Konturen ohne Schwellwert 15%
54
Abbildung 18 - Läsion des Patieten Nr. 08
Abbildung 19 - Läsion des Patienten 09
55
Wie steht es um die räumliche Überlappung der halbautomatischen Konturen mit der
Referenzkontur ITV-CT-Ref?
In Abbildung 20 sind die durchschnittlichen Kappa-Werte der ITVs von den
halbautomatischen 4D-PET-Konturen dargestellt. Wie erwartet, fällt auch hier die
Schwellwert 15% - Methode als unpassend auf.
Die drei anderen Methoden liegen durchschnittlich bei Kappa-Werten über 0.6 wobei der
Schwellwert von 40% der CT-Referenzkontur mit einem mittleren KI von 0.67 (SD 0.12) am
nächsten kommt. Dies kommt sehr nah an die Kappa Indices der manuellen PET–Konturen
(z.B. ITV-B mit einem KI von 0.68 (siehe
Tabelle 6)) heran.
KappaIndex(bezogenaufITV-CT-Ref)
0,68
0,66
0,64
0,62
0,6
0,669
0,58
0,655
0,628
0,56
MittelwertKappaIndex
0,54
0,52
0,546
0,5
ITV.15
ITV.40
ITV.HOM
ITV.Ro
halbautomatischeKonturierungsmethode4D-PET
Abbildung 20 - Mittelwerte der Kappa-Werte der halbautomatischen Konturen
56
Betrachtet man die Verteilung der KIs (bezogen auf ITV-CT-Ref) der halbautomatischen
Konturierungsmethoden in der 4D-PET für jede der 18 Läsionen einzeln (Abbildung 22), so
fallen für alle Methoden deutliche Schwankungen auf, die wiederum bei ITV-15 besonders
stark ausgeprägt sind. Die KIs der drei anderen Methoden hingegen unterscheiden sich bei
den Läsionen 6 bis 18 (das heißt bei 72.2% der Konturen) kaum und sind teilweise sogar
identisch. Bedenkt man, dass dies auch für die Volumina gilt, wird deutlich wie hoch die
Übereinstimmung zwischen den ITVs dieser drei Methoden ist.
KIderITVsderhalbautomatischenKonturenfürjedeLäsion
0,90
0,80
KappaIndex
0,70
0,60
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
0,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
KI(ITV-15)
0,77 0,52 0,30 0,42 0,45 0,46 0,55 0,57 0,60 0,68 0,15 0,77 0,75 0,81 0,41 0,73 0,59 0,29
KI(ITV-40)
0,65 0,68 0,72 0,67 0,75 0,77 0,82 0,84 0,45 0,39 0,58 0,62 0,54 0,76 0,71 0,59 0,78 0,74
KI(ITV-HOM) 0,65 0,54 0,73 0,44 0,63 0,78 0,81 0,85 0,47 0,44 0,58 0,65 0,58 0,80 0,71 0,63 0,80 0,73
KI(ITV-Ro)
0,55 0,40 0,44 0,68 0,77 0,79 0,80 0,82 0,45 0,39 0,58 0,62 0,52 0,75 0,69 0,58 0,77 0,70
Läsion1bis18
Abbildung 22 – alle KIs der halbautomatischen ITVs für jede Läsion
57
5.3.1. Ranking der halbautomatischen Konturierungsmethoden
Betrachtet man für jede der 18 Läsionen einzeln, welche der halbautomatischen
Konturierungsmethoden den höchsten Kappa Index (bezogen auf ITV-CT-Ref) erzielt, so
stellt sich heraus, dass die Schwellwert 15% -Methode in der 4D-PET (ITV-15) am häufigsten
(bei 3 Läsionen) den besten KI erreichte, jedoch noch häufiger (bei 7 Läsionen) den
schlechtesten KI. In der 3D-PET (ung-15) schnitt sie vergleichsweise am besten ab indem sie
2 Mal den besten KI erzielte. Dieses Ergebnis war zu erwarten, da diese Methode nur für die
Zielvolumendefinition anhand von 3D-PET-Daten entwickelt wurde. Keine andere
Konturierungsmethode erzielte in der 4D-PET (ITV) einen besonders niedrigen Kappa Index
(siehe Abbildung 23).
Ranking
Anzahl(n)
Häu_igkeitniedrigsterKI
Häu_igkeithöchsterKI
8
7
6
5
4
3
2
1
0
halbautomatischeKonturierungsmethoden
Abbildung 23 - Ranking höchster/niedrigster KI der halbautomatischen
Konturierungsmethoden
58
5.3.2. Abhängigkeit der KIs der halb-automatischen Konturen von Tumorgröße,
SUVmax und Bewegungsamplitude
Tabelle 12 - Abhängigkeit der Kis der halb-automatischen Konturen von Tumorgröße (GTV50%), SUVmax und Bewegungsamplitude
Regressionskoeffizient
p-Werte
GTV
SUVmax BA
GTV SUVmax BA
ITV-PET-15
0.0156
0.0131
ITV-PET-40
-0.0157 -0.0004
n.s.
n.s.
0.0996 0.001 n.s.
n.s
ITV-PET-HOM -0.0119 0.0042
0.0750 0.033 n.s.
n.s
ITV-PET-Ro
0.0022 0.014 n.s.
n.s.
-0.0152 0.0019
0.0009 n.s.
GTV steht für GTV-50%, BA steht für Bewegungsaplitude
Die Daten in Tabelle 12 zeigen die Ergebnisse des linearen Regressionsmodells, das
angewandt wurde um zu untersuchen ob eine Abhängigkeit der Kappa Indices von der
Tumorgröße GTV-50%, dem SUVmax oder der Bewegungsamplitude der Läsionen besteht.
Angesichts der p-Werte scheint sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang für die
Kappa Indices der ITVs der Schwellwert 40%- Methode sowie des Homburger- und des
Rover-Algorithmus von der Tumorgröße (GTV-50%) zu zeigen. Mit zunehmender
Tumorgröße nähme der Grad der Übereinstimmung (KI) mit der Referenzkontur im CT ab.
Jedoch liegt R2 (s. Tabelle 13) in jedem der betrachteten Fälle näher bei Null als bei eins und
widerlegt in diesem Falle – ebenso wie bei den manuellen Konturen (Kapitel 5.2.1) - einen
signifikanten statistischen Zusammenhang
Tabelle 13-Bestimmtheitsmaß für die Abhängigkeit von Tumorgröße (GTV-50%)
adjusted R2 für Tumorgröße
ITV-PET-15
0.157
ITV-PET-40
0.453
ITV-PET-HOM 0.206
ITV-PET-Ro
0.281
59
Die Ergebnisse des Welch Two Sample T-Test für die am Median dichotomisierten Werte sind
in Tabelle 14 dargestellt. Es ergibt sich ein einziger statistisch signifkanter Zusammenhang:
die Abhängigkeit der KIs der Schwellwert 15%-Methode in Abhängigkeit vom GTV-50%.
Die KI-Werte „oberhalb“ des Medians sind um 0.217 größer als die Werte „unterhalb“ des
Medians. Somit besteht ein statistisch signifikanter (p-Wert 0.01) Einfluss der Tumorgröße
auf die Übereinstimmung der ITVs dieser Methode mit dem ITV-CT-Ref. Je größer die
Läsion, desto höher der Übereinstimmungsgrad. Es sei jedoch daran erinnert, dass diese
Methode insgesamt, im Vergleich zu allen anderen Methoden, die niedrigsten Kappa-Werte
aufweist.
Tabelle 14 - Welch Two Sample T-Test, KIs der halbautom. Konturen dichotomisiert am
Median
95% Konfidenzintervall
Differenz*
p-Werte
GTV
SUVmax
BA
GTV SUVmax BA
GTV SUVmax BA
ITV-
[0.060;
[-0.119;
[-0.211;
0,217 0,075
0,016 0,01
n.s.
n.s
PET-15
0.374]
0.0268]
0.179]
ITV-
[-0.203;
[-0.243;
[-0.007;
0,08
0,136
0,110 n.s.
0,02
n.s
PET-40
0.043]
-0.028]
0.226]
ITV-
[-0.172;
[-0.186;
[-0.031;
0,039 0,056
0,094 n.s.
n.s.
n.s
PET-
0.094]
0.074]
0.220]
ITV-
[-0.232;
[-0.254;
[-0.104;
0,087 0,117
0,044 n.s.
n.s.
n.s.
PET-Ro
0.057]
0.019]
0.192]
HOM
* Differenz der Mittelwerte der beiden Gruppen „oberhalb“ bzw „unterhalb“ des Medians;
GTV steht für GTV-50%, BA steht für Bewegungsamplitude
60
5.4 Kappa Indices aller Methoden auf einen Blick
In der folgenden Tabelle sind die Kappa Indices aller Konturierungsmethoden noch einmal
auf einen Blick dargestellt. In der 3D-PET weist Schwellert 15% den höchsten
durchschnittlichen Kappa Index (0.62) von allen Methoden auf. In der 4D-PET liegt der
höchste Kappa Index bei den manuellen Konturen (0.71 Observer C). Die CT-ITVs der
einzelnen Observer stimmen durchschnittlich zu einem KI von 0.81 bis 0.92 mit dem ITVCT-Ref überein.
Tabelle 15 - alle KIs auf einen Blick
A
B
C
0.60
0.450.84
0.58
0.200.82
0.56
0.340.86
0.69
0.470.83
0.70
0.390.86
Mittelwert
0.81
min-max
D
15
40
HOM
Ro
n.v.
n.v.
0.62
0.400.86
0.56
0.300.79
0.58
0.340.79
0.51
0.170.74
0.71
0.470.85
n.v.
n.v.
0.55
0.150.81
0.67
0.390.84
0.65
0.440.85
0.63
0.390.82
0.78
0.90
0,92
n.v.
n.v.
n.v.
n.v.
0.64-
0.60-
0.45-
0,78-
n.v.
n.v.
n.v
n.v
0.95
0.96
0.97
1,00
3D-PET
Mittelwert
min-max
ITV-PET
Mittelwert
min-max
ITV-CT
A,B,C,D – Observer (manuelle Delineation)
15 – Schwellwert 15% des SUVmax
40 - Schwellwert 40% des SUVmax
HOM - Homburger Source-to-background Algorithmus
Ro - Rover Source-to-background Algorithmus
n.v. – nicht verfügbar
61
6
Diskussion
Die Bildgebung mittels PET wird zunehmend in der Zielvolumendefinition eingesetzt und
zahlreiche Studien beschäftigen sich mit der Erforschung visueller und automatischer
Konturierungsmethoden (Biehl 2006, Greco 2007, Lin 2011, Nestle 2005, Van Baardwijk
2007, Shepherd 2012). Dennoch existiert bis heute kein Goldstandard für die
Zielvolumendefinition in der FDG-PET (Hatt 2009, Shepherd 2012, Shirai 2012). Aktuell
wird in der internationalen, multizentrischen PET-Plan-Studie untersucht, welchen Einfluss
ein gemeinschaftlich erarbeiteter Konsens zur Konturierung von mediastinalen und hilären
Lymphknoten im PET auf die Interobservervariabilität hat (NCT00697333).
Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zur Optimierung der Bestrahlungsplanung von
malignen Läsionen in der Lunge mittels PET leisten indem sie manuelle und halbautomatische Konturierungsmethoden auf ihr Potenzial bezüglich der Berücksichtigung von
atemabhängigen Bewegungen der Läsionen untersucht und mit visuellen 4D-CTExpertenkonturen vergleicht. ITVs aus manuellen CT-Konturen werden heutzutage
standardmäßig bei der 4D-CT-basierten Planung für die stereotaktische Bestrahlung
verwendet. Wir untersuchten die Frage ob es möglich ist, anhand einer 3D-PET-Aufnahme in
Atemmittellage (PET-ungated) vergleichbare Zielvolumina zu erstellen wie in der 4D-CT
über 10 atemgetriggerte Aufnahmen und untersuchten die selben Konturierungsmethoden auf
ihre Wertigkeit zur Zielvolumendefinition anhand von atemgetriggerten 4D-PET-Aufnahmen.
Alle zwölf Patienten, deren Bilddaten in dieser Studie zur Konturierung verwendet wurden,
erhielten eine stereotaktische Bestrahlung gut abrenzbarer Läsionen. Sie dienten als Modell
um eine geeignete Konturierungsmethode für schlecht abgrenzbare Lungentumore zu finden.
Da die Patienten nicht operiert wurden, lagen uns keine pathologischen Korrelate anhand
derer jeweils das tatsächliche Tumorvolumen bestimmt werden könnte, vor. Zum Vergleich
wurde das Volumen anhand der Konturen vierer in der Zielvolumenkonturierung erfahrener
Ärzte und Ärztinnen in einer mittleren Atemlage der 4D-CT bestimmt (GTV-50%).
Außerdem wurde ein Referenz-ITV im CT erstellt (ITV-CT-Ref), das aus den visuellen
Konturen in allen Schichten der CT-Aufnahmen in jeder Atemposition, mittels Voting
Vefahren (Artaechevarria 2009, Østergaard 1998, Schaefer 2016) generiert wurde. Diese
Referenz dient uns als „Goldstandard“ für den Vergleich der PET-Konturen. Diese
Vorgehensweise wurde später in einer Studie von Shepherd et al. (Shepherd 2012) ebenfalls
empfohlen.
Nachteile
der
visuellen
Konturierung
liegen
in
der
eingeschränkten
Reproduzierbarkeit (Inter- und Intraobservervariabilität) (Caldwell 2001, Doll, 2013, Hanna
62
2010) und dem relativ hohen Zeitaufwand (Steenbakkers 2006). Aus diesem Grund
untersuchten wir auch die Interobservervariabilität zwischen den Konturen der vier Experten,
die für die Erstellung der CT-Referenzkontur herangezogen wurden.
Zum Vergleich wurden zum einen die Volumina untersucht sowie zum anderen der Kappa
Index (auch als Dice Similarity Coefficient bekannt) für die Beurteilung der räumlichen
Überlappung eingesetzt. Beides sind gängige Verfahren in den vorliegenden Publikationen
zur Zielvolumendefinition bei Tumoren der Lunge (Caldwell 2001, Doll, 2013, Grills 2007,
Hanna 2010, Nestle 2005, Shepherd 2012).
Die durchschnittliche Übereinstimmung der Expertenkonturen untereinander beträgt 0.77
(Kappa Index). In der 2013 durchgeführten Studie zur Interobservervariabilität von Doll et al.
(Doll 2013) wies die Expertengruppe, bestehend aus drei klinischen Forschern, eine mittlere
Übereinstimmung (paarweiser Kappa-Index) von 0.8 auf. Eine weitere untersuchte Gruppe,
bestehend
aus
neun
interdisziplinären
Zweierteams
(Strahlentherapeuten
und
Nuklearmediziner), lieferte einen durchschnittlichen paarweisen Kappa-Index von 0.69. Im
Vergleich hierzu kann die durchschnittliche Übereinstimmung der Expertenkonturen in der
vorliegenden Arbeit mit 0.77 als ausreichend groß beurteilt werden, um als Referenz für den
Vergleich der unterschiedlichen Konturierungsmethoden eingesetzt zu werden.
Anhand der Zielvolumendefinition in der 3D-PET liefert die Schwellwert 15%- Methode als
einzige vergleichbare Zielvolumina (sowohl in Bezug auf Volumen, als auch auf die
räumliche Überlappung (KI 0.62)) wie die Referenzkontur aus der 4D-CT (ITV-CT-Ref). Sie
schneidet besser ab als die einzelnen manuellen Konturen in Atemmittellage. Dies bestätigt
die Ergebnisse von Caldwell et al. (Caldwell 2003), die herausfanden, dass in nicht
Atemphasen-getriggerten PET-Aufnahmen geringe Schwellwerte (des SUV) notwendig sind
um der Atemverschieblichkeit des Tumors gerecht zu werden.
Sobald die Umgebung des Tumors jedoch nicht ausschließlich aus Lungengewebe besteht,
kann ein SUV-Schwellenwert von 15% keine präzise Abgrenzung der Läsion gegenüber dem
Hintergrund ermöglichen. Somit ist der Einsatz dieser Methode in der routinemäßigen
Bestrahlungsplanung nicht sinnvoll.
Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass keine der untersuchten Methoden anhand eines
3D-PET-Datensets Zielvolumina liefert, die mit der 4D-CT-Referenz (ITV-CT-Ref)
ausreichend übereinstimmen, um für die klinische Routine empfehlenswert zu sein. Dies
deckt sich auch mit den Ergebnissen von Hanna et al. (Hanna 2012). Die atemabhängige
63
Lageänderung der Läsionen in der Lunge ist ein Faktor, der unbedingt bei der
Zielvolumendefinition berücksichtigt werden sollte und die 3D-PET reicht hierfür nicht aus.
Die visuell-manuell erstellten ITVs in der 4D-PET zeigen mit einem durchschnittlichen
Kappa Wert von 0.69 die höchste Übereinstimmung mit der CT-Referenz. Dabei sind die
Volumina der PET-Konturen um den Faktor 0.67 bis 0.77 kleiner als das ITV-CT-Ref und
liegen etwas näher als das ITV-CT-Ref an der vermutlichen Tumorgröße (GTV-50%). Dies
passt zu den Ergebnissen von Schaefer et al. (Schaefer 2013), die PET- und CT-basierte
Konturen mit der pathologischen Referenz (OP-Resektat) verglichen. Dabei stellte sich
heraus, dass alle Konturen größer ausfielen als das OP-Resektat wobei der Größenunterschied
zu den PET-Konturen geringer ausfiel. Somit könnten diese ITVs als Grundlage für eine
Eskalation der Strahlendosis verwendet werden. Andererseits kann nicht sicher davon
ausgegangen werden, dass der Tumor zu jedem Zeitpunkt des Atemzyklus in seiner Position
von der Bestrahlung erfasst wird. Interessant wäre noch der direkte Vergleich der manuellen
GTVs der jeweiligen Observer in der PET und in der CT im selben Timebin um zu ermitteln
wie genau die 4D-PET-Konturen mit denen der 4D-CT übereinstimmen.
Von den halb-automatischen Methoden führt ein Schwellwert von 40% des SUVmax mit
einem mittleren KI von 0.67 zu den besten ITVs. Hier zeigt sich eine Übereinstimmung mit
den Ergebnissen einer Studie von Werner-Wasik et al. (Werner-Wasik 2012). Sie verglichen
verschiedene Konturierungsmethoden, u.a. auch Schwellwert-Methoden, anhand von
sphärischen Phantomen sowie 25 digitalen Thorax-Phantomen. Für die Lungen- und
Mediastinum-Simulationen wies innerhalb der Schwellwert-Methoden der Schwellwert von
25% die höchste Übereinstimmung mit dem Original auf, während für die kugelförmigen
Phantome mit einem Durchmesser von >22mm der Schwellwert von 45% die höchste
Übereinstimmung ergab.
Hierzu passen auch die von Shepherd et al. (Shepherd 2012) publizierten Daten, dass 40% des
SUVmax von allen untersuchten Schwellwert-basierten Methoden die besten Ergebnisse
liefert. In der Konturierung des Phantoms schneidet diese Methode ähnlich gut ab wie die
manuellen Konturen. Die Autoren führen dies auf die homogene FDG-Anreicherung im
Phantom zurück, da die Methode in den Bilddaten von Patienten weniger gut abschneidet. Es
handelt sich bei der klinischen Studie jedoch um Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches. In der
Lunge wird (18F-)FDG kaum angereichert und auch in der CT besteht ein deutlicher
Dichteunterschied zwischen Lungentumor und -gewebe. Möglicherweise erklärt dies das gute
Ergebnis der genannten Methode in unserer Studie. Für die Zielvolumendefinition zentraler
64
Tumore wäre diese Methode aus den genannten Gründen jedoch etwas weniger gut geeignet.
Der Homburger Algorithmus (ITV-HOM), der die Hintergrundaktivität berücksichtigt, wäre
an dieser Stelle empfehlenswerter. Er schnitt mit einem mittleren KI von 0.66 ebenfalls sehr
gut ab.
Als besonders unpassend entpuppt sich in unserer Untersuchung der ITVs die Schwellwert
15%-Methode, was sich dadurch erklären lässt, dass diese Methode für die 3D-PET
entwickelt wurde. Dieser niedrige Schwellwert führt anhand von 4D-PET-Aufnahmen zu viel
zu großen Volumina.
Die Tatsache, dass die manuellen Konturen sich als besonders geeignet erweisen, deckt sich
mit den Ergebnissen des TURKU-Challenges, einer Untersuchung bei der zahlreiche
manuelle, halb-automatische sowie voll-automatische Konturierungsmethoden verglichen
wurden (Shepherd 2012). Hier zeigte sich, dass die automatischen Methoden besser
abschnitten, wenn das Ergebnis manuell überarbeitet wurde. Als eine mögliche Ursache wird
diskutiert, dass auf diese Weise klinische Informationen über den Tumor mit einfließen, die
nicht im PET-Datensatz vorhanden sind. Im IAEA consensus report 2014 (Konert 2015) wird
die manuelle Zielvolumendefinition anhand von 3D- oder 4D-PET/CT empfohlen.
Automatische Konturierungsmethoden sollten laut der Autoren immer einer manuellen
Überprüfung und gegebenenfalls Anpassung unterzogen werden.
Problematisch ist aktuell noch die Vergleichbarkeit der vorliegenden Studien zur den
zahlreichen in den letzten 15 Jahren entwickelten automatischen und halb-automatischen
Konturierungsmethoden in PET-Aufnahmen. Es fehlt bislang ein Standard, ein gemeinsamer
Endpunkt in Bezug auf die Validität dieser Konturen. Insbesondere stellt sich auch die Frage,
ob Konturierungsmethoden, die in unterschiedlichen Körperregionen untersucht werden,
tatsächlich eins zu eins miteinander verglichen werden können. Die „American Association of
Physicists in Medicine“ widmet sich aktuell dieser Problematik, um die Vergleichbarkeit
bestehender sowie zukünftiger Konturierungsalgorithmen zu standardisieren (Hatt, in
preparation).
Dass die Kombination aus CT- und PET-Daten mehr Informationen liefert, als eine der beiden
Methoden allein, ist offensichtlich. Es erscheint aufgrund unserer Ergebnisse wünschenswert
in Zukunft kombinierte 4D-PET/CT-Daten zur präzisen Zielvolumendefinition zu verwenden.
Leider liegt in dieser Studie kein OP-Resektat als „tatsächliche Tumorgröße“ vor. Es kann
daher nicht ausgeschlossen werden, dass die verwendete ITV-CT-Referenz – trotz hoher
65
Übereinstimmung der Expertenkonturen - das wahre Tumorvolumen und seine Bewegung
nicht korrekt widerspiegelt und in Wahrheit die PET-Konturen der Realität besser
entsprechen (Caldwell 2003, Van Loon 2012).
Aktuell gibt es nur wenige Studien in welchen das pathologische Tumorkorrelat als Referenz
vorliegt. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Präparate bei der Fixierung schrumpfen
und daher auch keine absolut wahre Tumorgröße darstellen.
Van Baardwijk et al. (Van Baardwijk 2007) verglichen manuelle sowie eine halbautomatische
Source-to-background Methode im 3D-PET/CT-Datensatz mit dem pathologischen
Resektionsergebnis nach Lobektomie. Sie kamen zu dem Schluss, dass die halbautomatische
Methode eine höhere Übereinstimmung mit dem Resektat sowie eine geringere
Interobservervariabilität aufwies. Allerdings wurden zum Vergleich mit der pathologischen
Referenz nur Durchmesser ausgemessen. Auch Schaefer et al. (Schaefer 2013) verglichen
CT-Konturen versus Konturen in der 3D-PET (Source-to-background Methode) mit dem OPResektat und kamen zu dem Ergebnis, dass alle Konturen etwas größer (Volumen und
Durchmesser) ausfielen, als das Resektat, wobei die PET-Konturen jedoch kleiner ausfielen
als die CT-Konturen. Ingesamt zeigte sich sowohl in der PET als auch in der CT eine hohe
Übereinstimmung mit der Referenz - mit Ausnahme der 3D-PET-basierten GTVs im unteren
Lungenlappen, die eine auffällig schlechte Übereinstimmung aufwiesen. Dies könnte daran
liegen, dass dort die Läsionen den größten Atemexkursionen ausgesetzt sind. Auch die
Ergebnisse
von
Cheebsumon
et
al.
(Cheebsumon
2012)
bestätigen
eine
hohe
Übereinstimmung der 3D-PET-Konturen (Schwellwert-Methoden und Source-to-background
Methoden) mit den Messdaten des OP-Resektats während die CT-Konturen etwas zu groß
ausfallen.
66
7
Schlussfolgerungen
Möchte man die atemabhängige Bewegung der Läsionen berücksichtigen, so liefert keine der
untersuchten manuellen oder halb-automatischen Methoden anhand der 3D-PET-Daten
(Atemmittellage, nicht Atemphasen-getriggert) ein Zielvolumen, das mit der Referenz aus der
4D-CT (ITV-CT-Ref) übereinstimmt (maximale Übereinstimmung Kappa Index von 0.61).
In der vorliegenden Studie weisen die ITVs der manuell erstellten Konturen im 4D-PETDatensatz die höchste durchschnittliche Übereinstimmung (KI 0.69) mit der CT-Referenz
ITV-CT-Ref auf. Dies spricht dafür, dass das Fachwissen der Konturierenden einen nicht
unerheblichen Einfluss auf die Präzision der Zielvolumendefinition hat. Jedoch geht die
manuelle Konturierung mit einem hohen Zeitaufwand einher. Eine Alternative stellt die
Zielvolumendefinition in der 4D-PET mittels der Schwellwert 40%-Methode (mittlerer KI
0.67) oder dem Homburger Algorithmus (durchschnittlicher KI 0.65) dar.
Es lässt sich kein signifikanter Einfluss von Tumorgröße, Bewegungsamplitude der Läsionen
und maximaler FDG-Anreicherung auf die Übereinstimmung der PET-basierten Konturen mit
der CT-Referenz (ITV-CT-Ref) feststellen.
Die manuelle Konturierung im 4D-PET-Datensatz (durchschnittlicher KI 0.7) scheint ähnlich
geeignet zur Zielvolumendefinition wie die 4D-CT und ist vorzuziehen bei der
Bestrahlungsplanung von Tumoren, die in der CT schlecht abgrenzbar sind.
Weitere Studien, die manuelle und halb-automatisch erstellte Konturen aus 4D-PET, 4D-CT
sowie
4D-PET/CT-Daten
mit
dem
Tumorresektat
vergleichen,
wären
für
Qualitätssicherung und Optimierung der Bestrahlung von Lungenherden wünschenswert.
die
8
Literatur
1. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N (1950) Metastases in carcinoma - analysis of 1000
autopsied cases. Cancer 3: 74-85.
2. Abramyuk A, Appold S, Zöphel K, Hietschold V, Baumann M, Abolmaali N. (2012)
Quantitative modifications of TNM staging, clinical staging and therapeutic intent by
FDG-PET/CT in patients with non small cell lung cancer scheduled for radiotherapy-a
retrospective study. Lung Cancer 78(2):148-52
3. Adam A, Migdalska-Sęk M, Pastuszak-Lewandoska D, Czarnecka K, Nawrot E,
Domańska D, et al. (2013) Significant frequency of allelic imbalance in 3p region
covering nRARβ and MLH1 loci seems to be essential in molecular non-small cell lung
cancer diagnosis. Med Oncol 30(2):532
4. Allen AM, Siracuse KM, Hayman JA, Balter JM. (2004) Evaluation of the influence of
breathing on the movement and modeling of lung tumors. International Journal of
Radiation Oncology Biology Physics 58(4):1251–1257
5. Andolino DL., Forquer JA, Henderson MA, Barriger RB et al. (2007) Chest wall toxicity
after stereotactic body radiotherapy for malignant lesions of the lung and liver. Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 80: 692–697
6. Aristophanous M, Penney BC, Martel MK and Pelizzari CA. (2007) A Gaussian mixture
model for definition of lung tumor volumes in positron emission tomography. Med Phys.
34: 4223–4235
7. Aristophanous M, Berbeco RI, Killoran JH, et al. (2012) Clinical utility of 4D FDGPET/CT scans in radiation treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 82: 99–105
8. Artaechevarria X, Munoz-Barrutia A, Ortiz-de-Soorzano C. (2009) Combination
strategies in multi-atlas image segmentation: application to brain MR data. IEEE Trans
Med Imaging 28: 1266-77
9. Ashamalla H, Rafla S, Parikh K, Mokhtar B, Goswami G, Kambam S, et al. (2005) The
contribution of integrated PET/CT to the evolving definition of treatment volumes in
radiation treatment planning in lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 63(4):1016-23.
10. Ashworth A, Rodrigues G, Boldt G, Palma D. (2013) Is there an oligometastatic state in
non-small cell lung cancer? A systematic review of the literature, Lung Cancer 82(2):197203
11. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon J-P. (2010) Meta-Analysis of Concomitant Versus
Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer;
American Journal of Clinical Oncology 28(13): 2181-90
12. Bai T, Zhu J, Yin Y, Lu J, Shu, Wang L, Yang B. (2014) How does four-dimensional
computed tomography spare normal tissues in non-smal cell lung cancer radiotherapy by
defining internal target volume? Thoracic Cancer 5: 537-542
13. Bakheet SM, Saleem M, Powe J, Al-Amro A, Larsson SG, Mahassin Z. (2000) F-18
fluorodeoxyglucose chest uptake in lung inflammation and infection. Clin Nucl
Med.25(4): 273-8
14. Bar-Ad V, Ohri N, Werner-Wasik M. (2012) Esophagitis, Treatment-Related Toxicity in
Non-Small Cell Lung Cancer. Reviews on recent clinical trials 7(1): 31-35
15. Bayne M, Hicks RJ, Everitt S, Fimmell N, Ball D, Reynolds J, et al. (2010)
Reproducibility of "intelligent" contouring of gross tumor volume in non-small-cell lung
cancer on PET/CT images using a standardized visual method. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 77(4): 1151-7
16. Berbeco RI, Nishioka S, Shirato H, et al. (2006) Residual motion of lung tumors in endof-inhale respiratory gated radiotherapy based on external surrogates. Med Phys.33:
4149–4156
68
17. Bhagat N, Fidelman N, Durack JC, Collins J, Gordon RL, La Berge JM and Kerlan RK Jr.
(2010) Complications associated with the percutaneous insertion of fiducial markers in the
thorax Cardiovasc. Intervent. Radiol. 33: 1186–91
18. Biehl KJ, Kong FM, Dehdashti F, Jin JY, Mutic S, El Naqa I, et al. (2006) 18F-FDG PET
definition of gross tumor volume for radiotherapy of non-small cell lung cancer: is a
single standardized uptake value threshold approach appropriate? J Nucl Med. 47:1808–
12
19. Black QC, Grills IS, Kestin LL, Wong CY, Wong JW, Martinez AA, et al. (2004)
Defining a radiotherapy target with positron emission tomography. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 60:1272–82
20. Bradley J, Thorstad WL, Mutic S, Miller TR, Dehdashti F, Siegel BA, et al. (2004a)
Impact of FDG-PET on radiation therapy volume delineation in non-small-cell lung
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 59(1): 78-86
21. Bradley J, Deasy JO, Bentzen S, El-Naqa I. (2004b) Dosimetric correlates for acute
esophagitis in patients treated with radiotherapy for lung carcinoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 58(4): 1106-1113
22. Brown C, Dempsey MF, Gillen G, Elliott AT. (2010) Investigation of 18F-FDG 3D mode
PET image quality versus acquisition time. Nucl Med Commun.31(3):254-9
23. Bugalho A, Ferreira D, Eberhardt R, Dias SS, Videira PA, Herth FJ, et al. (2013)
Diagnostic value of endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine needle
aspiration for accessible lung cancer lesions after non-diagnostic conventional techniques:
a prospective study. BMC Cancer 13:130
24. Caldwell CB, Mah K, Skinner M, Danjoux CE. (2003) Can PET provide the 3D extent of
tumor motion for individualized internal target volumes? A phantom study of the
limitations of CT and the promise of PET. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 55(5): 1381-93
25. Caldwell CB, Mah K, Ung YC, Danjoux CE, Balogh JM, Ganguli SN et al. (2001)
Observer variation in contouring gross tumor volume in patients with poorly defined nonsmall-cell lung tumors on CT: the impact of 18FDG-hybrid PET fusion. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 51(4): 923-31
26. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P et al. (2015) Stereotactic
ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a
pooled analysis of two randomised trials. The Lancet Oncology 16(6): 630 - 637
27. Cheebsumon P, Boellaard R, de Ruysscher D, van Elmpt W, van Baardwijk A, Yaqub M,
et al. (2012) Assessment of tumour size in PET/CT lung cancer studies: PET- and CTbased methods compared to pathology. EJNMMI 2(1): 56
28. Chen GT, Kung JH and Beaudette KP (2004) Artifacts in computed tomography scanning
of moving objects Semin.Radiat. Oncol. 14: 19–26
29. Coon D, Gokhale AS, Burton SA, Heron DE., Ozhasoglu C, Christie N. (2008)
Fractionated stereotactic body radiation therapy in the treatment of primary, recurrent, and
metastatic lung tumors: The role of positron emission tomography/computed tomography
- based treatment planning. Clinical Lung Cancer 9(4): 217-221
30. Cui Y, Dy JG, Sharp GC et al. (2007) Robust fluoroscopic respiratory gating for lung
cancer radiotherapy without implanted fiducial markers. Phys Med Biol. 52: 741–755
31. Dales RE, Stark RM and Raman S (1990) Computed tomography to stage lung cancer.
Approaching a controversy using meta-analysis. American Review of Respiratory Disease
141: 1096-1101
32. Daisne JF, Sibomana M, Bol A, Doumont T, Lonneux M, Grégoire V. (2003) Threedimensional automatic segmentation of PET volumes based on measured source-tobackground ratios: influence of reconstruction algorithms. Radiother Oncol 69: 247–50
33. Deniaud-Alexandre E, Touboul E, Lerouge D, Grahek D, Foulquier JN, Petegnief Y et al.
(2005) Impact of computed tomography and 18F-deoxyglucose coincidence detection
69
emission tomography image fusion for optimization of conformal radiotherapy in nonsmall-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 63(5):1432-41.
34. De Ruysscher D, Nestle U, Jeraj R and McManus M. (2012) PET scans in radiotherapy
planning of lung cancer. Lung Cancer 75:141-145
35. De Ruysscher D, Wanders S, et al. (2005a) Effects of radiotherapy planning with a
dedicated combined PET-CT-simulator of patients with non-small cell lung cancer on
dose limiting normal tissues and radiation dose-escalation: a planning study. Radiother
Oncol. (1): 5-10
36. De Ruysscher D, Wanders S, van Haren E, Hochstenbag M, Geeraedts W, Utama I et al.
(2005b) Selective mediastinal node irradiation based on FDG-PET scan data in patients
with non-small-cell lung cancer: a prospective clinical study. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 62(4): 988-94
37. Doll C. (2013) Interindividuelle Differenzen und Einfluss von Erfahrung und
Ausbildungsstand auf die FDG-PET gestützte Zielvolumenkonturierung in der
Bestrahlungsplanung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen. INAUGURALDISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen
Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
38. Dresel S. (2008) PET in oncology. Springer, Berlin.
39. Duncker-Rohr V, Nestle U, Momm F, Prokic V, Heinemann F, Mix M et al. (2013 )
Stereotactic ablative radiotherapy for small lung tumors with a moderate dose - Favorable
results and low toxicity. Strahlenther Onkol. 189: 33–40
40. Edge SB, Compton CC. (2010) The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition
of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM; Annals of Surgical
Oncology 17(6): 1471-4
41. Erdi YE, Mawlawi O, Larson SM et al. (1997) Segmentation of lung lesion volume by
adaptive positron emission tomotgraphy image thresholding. Cancer 80 (12Suppl): 2505-9
42. Erdi YE, Rosenzweig K, Erdi AK, Macapinlac HA, Hu Y-C, Braban LE, et al. (2002)
Radiotherapy treatment planning for patients with non-small cell lung cancer using
positron emission tomography (PET). Radiother Oncol. 62: 51–60
43. Erridge SC, Seppenwoolde Y, Muller SH, van Herk M, De Jaeger K, Belderbos JS,
Boersma LJ and Lebesque JV. (2003) Portal imaging to assess set-up errors, tumor motion
and tumor shrinkage during conformal radiotherapy of non-small cell lung cancer.
Radiother. Oncol. 66(1): 75–85
44. Evans J, Gomez D, Amini A, Rebueno N et al. (2013) Aortic dose constraints when
reirradiating thoracic tumors. Radiother. Oncol.106: 327–332
45. Ezhil M, Vedam S, Balter P, Choi B, Mirkovic D, Starkschall G and Chang JY (2009)
Determination of patient-specific internal gross tumor volumes for lung cancer using fourdimensional computed tomography. Radiation Oncology 4: 4
46. Fleckenstein K, Wenz F, Edited by: Krück F, Kaufmann W, Bünte H, Gladtke E and Tölle
R. (2007) Therapie-Handbuch Grundwerk inkl 6. Lfg. (5), Kapitel 9 Strahlentherapie:
B9.1–B9.10
47. Fox JL, Rengan R, O'Meara W, Yorke E, Erdi Y, Nehmeh S et al. (2005) The
contribution of integrated PET/CT to the evolving definition of treatment volumes in
radiation treatment planning in lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 62(1): 70-5
48. Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DHS, Coleman RE, Phelps ME. (2001)
A Tabulated Summary of the FDG PET Literature. J Nucl Med. 42: 1S–93S
49. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. und Robert-KochInstitut (Hrsg). (2006) Krebs in Deutschland. Häufigkeiten und Trends 2005/2006; Die
Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie
70
50. Greco C, Rosenzweig K, Cascini GL, Tamburrini O. (2007 ) Current status of PET/CT for
tumour volume definition in radiotherapy treatment planning for non-small cell lung
cancer (NSCLC). Lung Cancer. 57(2): 125-34.
51. Gregory DL, Hicks RJ, Hogg A, Binns DS, Shum PL, Milner A, Link E, Ball DL and
Mac Manus MP (2012) Effect of PET/CT on Management of Patients with Non–Small
Cell Lung Cancer: Results of a Prospective Study with 5-Year Survival Data. J Nucl Med.
53 (7): 1007-1015
52. Grills IS, Yan D, Black QC, Wong CY, Martinez AA, Kestin LL. (2007) Clinical
implications of defining the gross tumor volume with combination of CT and 18FDGpositron emission tomography in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 67(3):709-19
53. Grootjans W, De Geus-Oei L-F, Troost EGC, Visser EP, Oyen WJG, Bussink J. (2015)
PET in the management of locally advanced and metastatic NSCLC. Nature Reviews
Clinical Oncology 12: 395–407
54. Grotus N Reader AJ, Stute S Rosenwald JC, Giraud P and Buvat I. (2009) Fully 4D listmode reconstruction applied to respiratory-gated PET scans. Phys. Med. Biol. 54(6): 1705
55. Guan-hao C, Zhi-feng Y, Xing-wen F, Ying-jian Z, Hui-quan G, Wei Q, et al. (2013)
Variation in background intensity affects PET-based gross tumor volume delineation in
non-small-cell lung cancer: The need for individualized information. Radiotherapy and
Oncology 109(1): 71–76
56. Haasbeek CJ, Senan S, Smit EF, Paul MA, Slotman BJ, Lagerwaard FJ. (2008) Critical
review of nonsurgical treatment options for stage I non-small cell lung cancer. Oncologist
3(3): 309-19;
57. Haasbeek CJ, Lagerwaard FJ, Slotman BJ, Senan S. (2011) Outcomes of stereotactic
ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer. J Thorac Oncol. 6(12):
2036-43
58. Hanna GG, McAleese J, Carson KJ, Stewart DP, Cosgrove VP, Eakin RL, et al. (2010)
(18)F-FDG PET-CT simulation for non-small-cell lung cancer: effect in patients already
staged by PET-CT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 77(1): 24-30
59. Hanna GG, van Sörnsen de Koste JR, Dahele MR et al. (2012) Defining target volumes
for stereotactic ablative radiotherapy of early-stage lung tumours: a comparison of threedimensional 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and four-dimensional
computed tomography. Clin Oncol (R Coll Radiol). 24: 71–80
60. Harada T, Shirato H, Ogura S, Oizumi S, Yamazaki K, Shimizu S, et al. (2002) Real-time
tumor-tracking radiation therapy for lung carcinoma by the aid of insertion of a gold
marker using bronchofiberscopy. Cancer 95: 1720–7.
61. Hatt M, Cheze le Rest C, Turzo A, Roux C, Visvikis D. (2009) A fuzzy locally adaptive
Bayesian segmentation approach for volume determination in PET. IEEE Trans Med
Imaging 28: 881
62. Hatt M, Lee J, Schmidtlein CR, Naqa I, Caldwell C, De Bernardi E et al. (in preparation)
Report of AAPM TG211: Classification and evaluation strategies of auto-segmentation
approaches for PET
63. Hellwig D, Baum RP and Kirsch CM. (2009) FDG-PET, PET/CT and conventional
nuclear medicine procedures in the evaluation of lung cancer – a systematic review.
Nuklearmedizin 48: 59-69.
64. Herrmann T, Baumann M (1997). Klinische Strahlenbiologie- kurz und bündig-. Jena,
Stuttgart, Lübeck; Ulm, G.Fischer
65. Hofheinz F, Pötzsch C, Oehme L, Beuthien-Baumann B, Steinbach J, Kotzerke J, van den
Hoff J (2012) Automatic volume delineation in oncological PET. Evaluation of a
dedicated software tool and comparison with manual delineation in clinical data sets.
Nuklearmedizin 51: 9–16
71
66. ICRU (1993) ICRU Report 50. International Commission on Radiation Units and
Measurements, Bethesda.
67. ICRU (1999) ICRU Report 62. International Commission on Radiation Units and
Measurements, Bethesda
68. Inoue T, Katoh N, Aoyama H, Onimaru R, Taguchi H, Onodera S et al. (2010) Clinical
outcomes of stereotactic brain and/or body radiotherapy for patients with oligometastatic
lesions. Jpn J Clin Oncol 40(8): 788–794
69. Johnson EO, Chen LS, Breslau N, Hatsukami D, Robbins T, Saccone NL et al. (2010)
Peer smoking and the nicotinic receptor genes: an examination of genetic and
environmental risks for nicotine dependence. Addiction 105(11): 2014-22
70. Jung J, Song SY, Kim JH, Yu CS, Kim JC and TW, Choi EK et al. (2015) Clinical
efficacy of stereotactic ablative radiotherapy for lung metastases arising from colorectal
cancer. Radiation Oncology 10, 238.
71. Keall P, Mageras GS, Balter JM, Emery RS, Forster KM, Jiang SB, Yorke E et al. (2006)
The management of respiratory motion in radiation oncology report of AAPM Task
Group 76a. Medical Physics 33: 3874
72. Keall P, Joshi S, Tracton G, Kini V, Vedam S and Mohan R. (2003) 4-Dimensional
radiotherapy planning. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 57(2)
73. Keyes JW Jr. (1995) SUV: Standard Uptake or Silly Useless Value? J Nuci Med.
36:1836-1839
74. Kolodziejczyk M, Kepka L, Dziuk M, Zawadzka A, Szalus N, Gizewska A et al. (2011)
Impact of [18F]fluorodeoxyglucose PET-CT staging on treatment planning in
radiotherapy incorporating elective nodal irradiation for non-small-cell lung cancer: a
prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80(4):1008-14
75. Konert T, Vogel W, MacManus MP, Nestle U, Belderbos J, Grégoire V et al. (2015)
PET/CT imaging for target volume delineation in curative intent radiotherapy of nonsmall cell lung cancer: IAEA consensus report 2014, Radiotherapy and Oncology; 116(1):
27-34
76. Korreman SS (2012). Motion in radiotherapy: photon therapy. Phys. Med. Biol. 57 R161
77. Korreman SS. (2015) Image-guided radiotherapy and motion management in lung cancer.
Br J Radiol; 88: 20150100
78. Lagerwaard FJ1, Verstegen NE, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Paul MA, Smit EF, Senan S.
(2012)Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy in patients with potentially operable
stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.83(1): 348-53
79. Lamare F, Ledesma Carbayo MJ, Cresson T, Kontaxakis G, Santos A, Cheze Le Rest C,
et al. (2007) List-mode-based reconstruction for respiratory motion correction in PET
using non-rigid body transformations. Phys Med Biol. 52: 5187–204
80. Lamb JM, Robinson C, Bradley J, Laforest R, Dehdashti F, White BM, Low DA et al.
(2011) Generating lung tumor internal target volumes from 4D-PET maximum intensity
projections. Medical Physics 38(10): 5732–5737.
81. Larsen JE, Cascone T, † Gerber DE, ‡ Heymach JV,† and Minna JD. (2011) Targeted
Therapies for Lung Cancer; Cancer Journal; 17(6): 512–527.
82. Lee S, Choi E, Park H et al. (2003) Stereotactic body frame based fractionated
radiosurgery on consecutive days for primary or metastatic tumors in the lung. Lung
Cancer 40: 309-315
83. Li T, Thorndyke B, Schreibmann E, Yang Y, Xing L. (2006) Model-based image
reconstruction for four-dimensional PET. Med Phys. 33:1288–98
84. Lin P, Koh E-S, Lin M, Vinod SK, Ho-Shon I, Yap J, Som S (2011) Diagnostic and
staging impact of radiotherapy planning FDG-PET-CT in non-small-cell lung cancer.
Radiotherapy and Oncology 101: 284-290
72
85. Lohr F, Wenz F (Herausgeber) (2007) Strahlentherapie kompakt. Elsevier-Verlag. Kapitel
36 Biologische Grundlagen der Radioonkologie: 303-313
86. Lucignani G, Paganelli G, Bombardieri E. (2004) The use of standardized uptake values
for assessing FDG uptake with PET in oncology: a clinical perspective. Nucl Med
Commun.25(7): 651-656
87. Mac Manus MP, Everitt S, Bayne M, Ball D, Plumridge N, Binns D. (2013) The use of
fused PET/CT images for patient selection and radical radiotherapy target volume
definition in patients with non-small cell lung cancer: results of a prospective study with
mature survival data. Radiother Oncol. 106(3): 292-298
88. Mac Manus MP, Wong K, Hicks RJ, et al. (2002) Early mortality after radical
radiotherapy for non-small-cell lung cancer: comparison of PET-staged and
conventionally staged cohorts treated at a large tertiary referral center. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 52: 351–61.
89. Mac Manus MP, Hicks RJ, Ball DL, Kalff V, Matthews JP, Salminen E et al. (2001) F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography staging in radical radiotherapy
candidates with nonsmall cell lung carcinoma: powerful correlation with survival and high
impact on treatment. Cancer 92(4): 886-895
90. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H et al. (2010)
Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. New Engl
J Med 362(25): 2380-8
91. Mah K and Henkelman M (1984) Time varying dose due to respiratory motion during
radiotherapy of the thorax. Proc.8th Int. Conf. on the Use of Computers in Radiotherapy
92. Mah K, Caldwell CB, Ung YC, Danjoux CE, Balogh JM, Ganguli SN et al. (2002) The
impact of (18)FDG-PET on target and critical organs in CT-based treatment planning of
patients with poorly defined non-small-cell lung carcinoma: a prospective study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 52: 339–50
93. Martínez M.-J., Ziegler S.I., Beyer Th. (2008) PET and PET/CT: Basic Principles and
Instrumentation; Recent Results in Cancer Research, Vol.170 (Springer-Verlag)
94. McDonald, J.H. (2014) Handbook of Biological Statistics (3rd ed.) Sparky House
Publishing, Baltimore, Maryland: 190-208
95. Milano MT, Philip A, Okunieff P (2007) Analysis of patients with oligometastases
undergoing two or more curative-intent stereotactic radiotherapy courses. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 73(3): 832–837
96. Molina-Duran F, Dinter D, Schoenahl F, Schoenberg SO, Glatting G (2014) Dependence
of image quality on acquisition time for the PET/CT Biograph mCT, Zeitschrift für
Medizinische Physik 24 (1): 73-79
97. Nagata Y, Negoro Y, Aoki T et al. (2002) Clinical outcomes of 3D conformal
hypofractionated single high dose radiotherapy for one or two lung tumors using a
stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 52: 1041-1046
98. National Cancer Instiute: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/radon;
25.07.2014
99. Navarria P, Ascolese AM, Tomatis S, Cozzi L, De Rose F, Mancosu P et al. (2014)
Stereotactic body radiotherapy (sbrt) in lung oligometastatic patients: role of local
treatments. Radiation Oncology 9: 91
100. NCT00697333: fortlaufende multizentrische PET-Plan-Studie: http://www.ag-nukrt.de/index.php/studien
101. Nehmeh SA, Erdi YE, Pevsner A, Yorke E, Mageras GS, Humm JL et al. (2004)
Four-dimensional (4D) PET/CT imaging of the thorax ; Med. Phys. 31: 3179
102. Nehmeh SA, Erdi YE. (2008) Respiratory motion in positron emission
tomography/computed tomography: a review. Semin Nucl Med. 38: 167–76
73
103. Nestle U, Helwig D, Fleckenstein J et al. (2002) Comparison of early pulmonary
changes in 18-F-FDG-PET and CT after combined radiochemotherapy for advanced nonsmall-cell lung cancer: a study in 15 patients. Front. Radiat. Ther. Oncol. 37: 26-33
104. Nestle U, Kremp S, Grosu AL. (2006) Practical integration of [18F]-FDG-PET and
PET-CT in the planning of radiotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC): the
technical basis, ICRU-target volumes, problems, perspectives. Radiother Oncol. 81(2):
209-25
105. Nestle U, Kremp S, Schaefer-Schuler A, Sebastian-Welsch C, Hellwig D, Rübe C et
al. (2005) Comparison of different methods for delineation of 18F-FDG PET-positive
tissue for target volume definition in radiotherapy of patients with non-small cell lung
cancer. J Nucl Med. 46: 1342–8
106. Nestle U, Walter K, Schmidt S, Licht N, Nieder C, Motaref B, et al. (1999) 18Fdeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) for the planning of radiotherapy
in lung cancer: high impact in patients with atelectasis; Int J Radiat Oncol Biol Phys.
44(3): 593-7
107. Nestle U, Kremp S, Schaefer-Schuler A, Sebastian-Welsch C, Hellwig D, Rübe C et
al. (2005) Comparison of different methods for delineation of 18F-FDG PET-positive
tissue for target volume definition in radiotherapy of patients with non-small cell lung
cancer. J Nucl Med. 46 (8): 1342–48
108. Nestle U, Weber W, Hentschel M and Grosu A-L. (2009) Topical review: Biological
imaging in radiation therapy: role of positron emission tomography. Phys. Med. Biol. 54
R1-R25
109. Nestle U, Schaefer-Schuler A, Kremp S et al. (2007a) Target volume definition for
18F –FDG-PET-positive lymph nodes in radiotherapy of patients with non-small cell lung
cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34: 453–62
110. Nestle U. (2007b) Einsatz der Positronen-Emissionstomotgraphie mit (18F)-FluorDesoxyglukose in der Bestrahlungsplanung bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Habilitationsschrift zur Erlangung der Venia legendi für das Fach Nuklearmedizin
111. Niewald M, Feldmann U, Feiden W et al. (1999) Radiomyelopathy after
conventionally fractionated and hyperfractionated radiotherapy – experimental data and
clinical consequences. Front. Radiat. Ther. Oncol. 33: 293-304
112. Okubo M, Nishimura Y, Nakamatsu K, Okumura M, Shibata T, Kanamori S et al.
(2008) Static and moving phantom studies for radiation treatment planning in a positron
emission tomography and computed tomography (PET/CT) system. Ann Nucl Med 22:
579–86
113. Okunieff P, Petersen AL, Philip A, Milano MT, Katz AW, Boros L, Schell MC.
(2006) Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) for lung metastases. Acta Oncol.
45(7): 808-17.
114. Østergaard LR, Larsen OV. Applying voting to segmentation of MR images.
Advances in Pattern Recognition: Springer 1998: 795-804
115. Palma DA, Haasbeek CJA, Rodrigues GB, Daheke M, Lock M, Yaremko B et al.
(2012). Stereotactic ablative radiotherapy for comprehensive treatment of oligometastatic
tumors (SABR-COMET): Study protocol for a randomized phase II trial.BMC Cancer
12:305
116. Park SJ, Ionascu D, Killoran J, Mamede M, Gerbaudo VH, Chin L, Berbeco R (2008)
Evaluation of the combined effects of target size, respiratory motion and background
activity on 3D and 4D PET/CT images. Phys Med Biol. 53(13): 3661-79
117. Pastorino U, Buyse M, Friedel G et al. (1997) Long-term results of lung
metastectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 113:
37-49
74
118. Patel A, Khalsa B, Lord B, Sandrasegaran K, Lall C. (2013) Planting the seeds of
success: CTguided gold seed fiducial marker placement to guide robotic radiosurgery. J
Med Imaging Radiat Oncol. 57: 207–11
119. Peltola S (1986) Gated radiotherapy to compensate for patient breathing Proc. 11th
Varian Users Meeting, RAD 2100 vol 10/68 pp 68–70
120. Persson GF, Nygaard DE, Brink C, Jahn JW, Munck af RP, Specht L and Korreman
SS (2010) Deviations in delineated GTV caused by artefacts in 4DCT Radiother. Oncol.
96: 61–6
121. Pötter R., Georg D., Handl-Zeller L., Kranz A., Selzer E.. In: Hiddemann W, Bartram
C (Hrsg.) (2010) Strahlentherapie; Springer-Verlag: Die Onkologie 437–468
122. Qiao F, Pan T, Clark J, John W, Mawlawi O. (2007) Joint model of motion and
anatomy for PET image reconstruction. Med Phys. 34: 4626–39
123. Rahmim A, Tang J, Zaidi H. (2009) Four-dimensional (4D) image reconstruction
strategies in dynamic PET: beyond conventional independent frame reconstruction. Med
Phys 36: 3654–70
124. Rampling R and Symonds P. (1998) Radiation myelopathy. Curr Opin Neurol 11(6):
627-35
125. Rekonen A and Toivonen J. (1985) Breathing gated radiation therapy: possibilities and
need Proc. XIV Int. Conf. on Medical and Biological Engineering and VII Int. Conf. on
Medical Physics
126. Ricardi U, Filippi AR, Guarnieri A, Ragona R, Mantovani C, Giglioli F et al. (2011)
Stereotactic body radiation therapy for lung metastases. Lung Cancer 75: 77-81
127. Rietzel E, Chen G, Choi N & Willet C. (2005) Four-dimensional image-based
treatment planning: Target volume segmentation and dose calculation in the presence of
respiratory motion. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 61(5):
1535-1550
128. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E et al. (2012)
Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with
advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,
open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 13(3): 239-46
129. Rowell NP, Williams CJ. (2001) Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell
lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable).;
Cochrane Database Syst Rev., Thorax 56(8): 628–638.
130. Rücker G, Schimek-Jasch T, Nestle U. (2012) Measuring inter-observer agreement in
contour delineation of medical imaging in a dummy run using Fleiss' kappa.; Methods Inf
Med. 51(6): 489-94
131. Rusthoven KE, Kavanagh BD, Burri SH, Chen C, Cardenes H, Chidel MA et al.
(2009) Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung
metastases. J Clin Oncol 27(10):1579–1584
132. S3-Leitlinie Goeckenjan G et al. (2011)Prävention, Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Lungenkarzinoms. Pneumologie 65: 51–75
133. Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, Chase GA, Konvicka K, Madden PA, et al.
(2007) Cholinergic nicotinic receptor genes implicated in a nicotine dependence
association study targeting 348 candidate genes with 3713 SNPs.; Hum Mol Genet. 16(1):
36-49
134. Sauer R, Hrsg.: Kaufmann, Moser und Sauer (2006) Radiologie (3) Kapitel 7 –
Strahlentherapie: 331-386
135. Schaefer A, Kremp S, Hellwig D, Rübe C, Kirsch CM, Nestle U. (2008) A contrastoriented algorithm for FDG-PET-based delineation of tumour volumes for the
radiotherapy of lung cancer: derivation from phantom measurements and validation in
patient data. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35(11):1989-99.
75
136. Schaefer A, Jin Kim Y, Kremp S, Mai S, Fleckenstein J, Bohnenberger H, et al.
(2013) PET-based delineation of tumour volumes in lung cancer: comparison with
pathological findings. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
40(8): 1233-44
137. Schaefer A, Vermandel M, Baillet C, Nemer U, Gardin I, Nestle U et al. (2016)
Impact of consensus contours from multiple PET-segmentation methods on the accuracy
of functional volume delineation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular
Imaging 43(5): 911-924
138. Schinagl DA, Vogel WV, Hoffmann AL, van Dalen JA, Oyen WJ, Kaanders JH.
(2007) Comparison of five segmentation tools for 18F-fluoro-deoxy-glucose-positron
emission tomography-based target volume definition in head and neck cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 69:1282–9
139. Senan S, Chapet O, Lagerwaard F, & Ten Haken R. (2004) Defining target volumes
for non-small cell lung carcinoma. Seminars in Radiation Oncology 14(4): 308-314
140. Seppenwoolde Y, Shirato H, Kitamura K, Shimizu S, van Herk M, Lebesque JV and
Miyasaka K (2002) Precise and real-time measurement of 3D tumor motion in lung due to
breathing and heartbeat, measured during radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
53: 822–34
141. Shepherd, T.Teras, M., Beichel, R. R., Boellaard, R., Bruynooghe, M., Dicken V. et
al. (2012 ) Comparative Study with New Accuracy Metrics for Target Volume
Contouring in PET Image Guided Radiation Therapy. IEEE Transactions on Medical
Imaging 31(11): 2006-2024
142. Shirai K, Nakagawa A, Abe T, Kawahara M, Saitoh J, Ohno T, Nakano T (2012) Use
of FDG-PET in Radiation Treatment Planning for Thoracic Cancers. Internation Journal
of Mol. Imag. 2012, Article ID 609545, 9 pages
143. Sonke JJ, Zijp L, Remeijer P, van Herk M. (2005) Respiratory correlated cone beam
CT. Med Phys. 32: 1176–86
144. Spanoudaki V Ch and Levin C S. (2010) Photo-Detectors for Time of Flight Positron
Emission Tomography (ToF-PET). Review. Sensors 10: 10484-10505
145. Spratt DE, Diaz R, McElmurray J, Csiki I, Duggan D, Lu B, et al. (2010) Impact of
FDG PET/CT on delineation of the gross tumor volume for radiation planning in nonsmall-cell lung cancer. Clin Nucl Med. 35(4): 237-43
146. Steenbakkers RJ, Duppen JC, Fitton I. et al. (2006) Reduction of observer variation
using matched CT-PET for lung cancer delineation: A three-dimensional analysis; Int J
Radiat Oncol Biol Phys 64: 435–44
147. Stroom J, Blaauwgeers H, van Baardwijk A, Boersma L, Lebesque J, Theuws J et al.
(2007) Feasibility of pathology-correlated lung imaging for accurate target definition of
lung tumors. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 69(1): 267-275
148. Surti S, Kuhn A, Werner ME, Perkins AE, Kolthammer J, Karp JS (2007)
Performance of Philips Gemini TF PET/CT Scanner with Special Consideration for its
Time-of-Flight Imaging Capabilities. J Nucl Med. 48: 471–480
149. Thie JA. (2009) Understanding the Standardized Uptake Value. The Journal of
Nuclear Medicine 45(9)
150. Timmerman, R.D. et al. (2014) Long-term Results of RTOG 0236: A Phase II Trial of
Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in the Treatment of Patients with Medically
Inoperable Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. International Journal of Radiation
Oncology • Biology • Physics 90(1): 30
151. Toledo G, Sola JJ, Lozano MD, Soria E, Pardo J. (2004) Loss of FHIT protein
expression is related to high proliferation, low apoptosis and worse prognosis in nonsmall-cell lung cancer. Mod Pathol. 17(4): 440-8
76
152. Tournoy KG, Rintoul RC, van Meerbeeck JP, Carroll NR, Praet M, Buttery RC, et al.
(2009) EBUS-TBNA for the diagnosis of central parenchymal lung lesions not visible at
routine bronchoscopy.; Lung Cancer. 63(1):45-9
153. Travis WD, Müller-Hermelink H-K, Harris CC et al. (2004). WHO classification of
Tumors. Pathology and genetics of tumours of the Lung, Pleura, Thymus and the Heart.
Lyon, IRAC Press: 10-19
154. Trumm CG, H¨aussler SM, Muacevic A, Stahl R, Stintzing S, Paprottka PM et al.
(2014) CT fluoroscopy-guided percutaneous fiducial marker placement for CyberKnife
stereotactic radiosurgery: technical results and complications in 222 consecutive
procedures. J Vasc Interv Radiol. 25: 760–8.
155. Underberg RW, Lagerwaard FJ, Slotman BJ, Cuijpers JP, Senan S. (2005a) Benefit of
respiration-gated stereotactic radiotherapy for stage I lung cancer: an analysis of 4DCT
datasets. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 62: 554–60.
156. Underberg RW, Lagerwaard FJ, Slotman BJ, Cuijpers JP, Senan S. (2005b) Use of
maximum intensity projections (MIP) for target volume generation in 4DCT scans for
lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 63: 253-260.
157. van Baardwijk A, Bosmans G, Boersma L, Buijsen J, Wanders S, Hochstenbag M et
al. (2007) PET-CT–Based Auto-Contouring in Non–Small-Cell Lung Cancer Correlates
With Pathology and Reduces Interobserver Variability in the Delineation of the Primary
Tumor and Involved Nodal Volumes. International Journal of Radiation Oncology
Biology Physics 68(3): 771–778;
158. van Herk M. (2004) Errors and margins in radiotherapy. Semin. Radiat. Oncol. 14:
52–64
159. van Herk M, Remeijer P, Rasch C and Lebesque JV. (2000) The probability of correct
target dosage: dose-population histograms for deriving treatment margins in radiotherapy.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47: 1121–35
160. van Loon J, Siedschlag C, Stroom J, Blauwgeers H, van Suylen RJ, Knegjens J et al.
(2012) Microscopic disease extension in three dimensions for non-small-cell lung cancer:
development of a prediction model using pathology-validated positron emission
tomography and computed tomography features. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 82: 448–56
161. Vazquez-Sequeiros E, Levy MJ, Van Domselaar M, González-Panizo F, ForunyOlcina JR, Boixeda-Miquel D, et al. (2013) Diagnostic yield and safety of endoscopic
ultrasound guided fine needle aspiration of central mediastinal lung masses. Diagn Ther
Endosc.:150492
162. Werner-Wasik M, Yu X, Marks LB et al. (2004) Normal-tissue toxicities of thoracic
radiation therapy: esophagus, lung and spinal cord as organs at risk. Hematol. Oncol. Clin.
North Am. 18(1): 131-60
163. Werner-Wasik M, Nelson AD, Choi W, Arai Y, Faulhaber PF, Kang P, Almeida FD
(2012) What ist he best way to contour lung tumors on PET scans? Multiobserver
validation of a gradient-based method using a NSCLC digital PET. Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys. 82(3): 1164–1171
164. Wolthaus JW, van Herk M, Muller SH et al. (2005) Fusion of respiration-correlated
PET and CT scans: Correlated lung tumour motion in anatomical and functional scans.
Phys Med Biol. 50: 1569–1583
165. Wolthaus JW, Schneider C, Sonke JJ, van Herk M, Belderbos JS, Rossi MM,
Lebesque JV and Damen EM. (2006) Mid-ventilation CT scan construction from fourdimensional respiration-correlated CT scans for radiotherapy planning of lung cancer
patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 65: 1560–71
166. Wolthaus JW, Sonke JJ, van HM, Belderbos JS, Rossi MM, Lebesque JV and Damen
EM (2008) Comparison of different strategies to use four-dimensional computed
77
tomography in treatment planning for lung cancer patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 70: 1229–38
167. Wong JW, Sharpe MB, Jaffray DA, Kini VR, Robertson JM, Stromberg JS and
Martinez AA (1999) The use of active breathing control (ABC) to reduce margin for
breathing motion Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 44: 911–919
168. Wu K, Ung YC, Hornby J, et al. PET CT thresholds for radiotherapy target definition
in non-small-cell lung cancer: how close are we to the pathologic findings? Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2010;77:699–706
169. Yaremko B, Riauka T, Robinson D, Murray B, Alexander A, McEwan A et al. (2005)
Thresholding in PET images of static andmoving targets. Phys Med Biol. 50: 5969–82
170. Zaidi H. (1996) Organ volume estimation using SPECT; IEEE Trans Nucl Sci. 43:
2174–82
171. Zaidi H, El Naqa I. (2010) PET-guided delineation of radiation therapy treatment
volumes: a survey of image segmentation techniques; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:
2165–2187
172. Zentrum
für
Krebsregisterdaten
(ZfKD)
(2014):
http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Lungenkrebs/lungenkrebs_node.
html, 27.07.2014
173. Zijdenbos AP, Dawant BM, Margolin RA, Palmer AC. (1994) Morphometric analysis
of white matter lesions in MR images: Method and Validation.; IEEE Transactions of
Medical Imaging 13 (4): 716–724.;
78
9
Verzeichnisse
9.1 Verzeichnis der Abkürzungen
4D
Vierdimensional (Berücksichtigung der Zeit zusätzlich zu den drei räumlichen
Dimensionen
ART
adaptive oder bildgestützte Radiotherapie
BG
background = Hintergrund
cc
Kubikzentimeter
CI
Concordance Index (Messmethode beim Konturenvergleich) Synonym: Overlap
Volume (OV)
cm
Zentimeter
cM-
Metastasierungssituation
Stadium
CT
Computertomographie
CTV
Clinical Target Volume (Klinisches Zielvolumen)
DNA
Desoxribonukleinsäure, auch DNS genannt
EBUS-
endobronchiale Ultraschall mit Nadelbiopsie/-aspiration
TBNA
EGFR
epidermal growth factor receptor
EUS-FNA ösophageale Ultraschall mit Nadelbiopsie/-aspiration
FDG
[18-F]-Fluor-Desoxyglukose (Radioaktiver Tracer)
FDG-PET
Positronen-Emissions-Tomographie
mit
dem
Tracer
[18-F]-Fluor-
Desoxyglukose
FEV1
Einsekundenkapazität (engl.: Forced Expiratory Volume in 1 second)
GLUT
Glukosetransporter
GTV
Gross Tumor Volume (Makroskopisches Tumorvolumen)
Gy
Gray
ICRU
International Commission on Radiation Units and Measurement
IGRT
Image-Guided Radiation Therapy (Bildgesteuerte Strahlentherapie)
IMRT
Intensity-Modulated Radiation Therapy (Intensitätsmodulierte Strahlentherapie)
IOV
Interobservervariabilität, Abweichung zwischen den Konturen verschiedener
Methoden/Konturierenden
IrV
Irradiated Volume (Bestrahltes Volumen)
79
ITV
Internal Target Volume
KI
Kappa Index (Messmethode beim Konturenvergleich)
MIP
Maximum Intensity Projection
MRT
Magnetresonanztomographie, Kernspintomographie
mSUV(70)
entspricht dem mittleren SUV derjenigen Anteile der Läsion, die von der 70%Isokontur umschlossen werden.
OV
Overlap
Volume
(Messmethode
beim
Konturenvergleich)
Synonym:
Concordance Index (CI)
PET
Positronen-Emissions-Tomographie
PET/CT
Kombiniertes Positronen-Emissions- und Computertomogramm
PTV
Planning Target Volume
SBR
Source to Background Ratio: Kontrastorientierte Methode (Läsion versus
Hintergrund) bei automatischen Konturierungsalgorithmen
SBRT
Stereotactic Body Radiation Therapy (Stereotaktische Strahlentherapie)
SD
Standardabweichung (durchschnittliche Entfernung aller gemessenen Werte vom
Mittelwert)
SUV
Standardized Uptake Value (Maß für die Radioaktivitätskonzentration im
Gewebe)
TBNA
bronchoskopische Nadelbiopsie/-aspiration
TKI
Tyrosinkinase-Inhibitor
ToF
Time of Flight
TS
Threshold = Schwellenwert
TTNA
transthorakale Nadelbiopsie/-aspiration
TV
Treated Volume
VATS
Videothorakoskopische Trisegmentresektion
9.2 Verzeichnis der Abbildungen
ABBILDUNG 1: CT-AXIALES SCHNITTBILD DURCH DIE LUNGE..............................13
ABBILDUNG 2: PET-AXIALES SCHNITTBILD DURCH DIE LUNGE ........................... 12
ABBILDUNG 3: KOREGISTRIERTES PET/CT (SELBER PATIENT)............................... 12
ABBILDUNG 4: SCHEMATISCHE DARSTELLUNG DER ZIELVOLUMINA (DOLL
2013)................................................................................................................................. 20
ABBILDUNG 5 -ZIELVOLUMINA NACH ICRU 50: SCHEMATISCHE DARSTELLUNG
DER INTERNEN BEWEGUNG DES CTV UND DER DARAUS RESULTIERENDEN
DEFINITION VON ITV UND PTV AM BEISPIEL EINES ATEMBEWEGLICHEN
ZIELVOLUMENS. .......................................................................................................... 22
ABBILDUNG 6 – KONTUREN (ROT) UND ITV (BLAU) EINES EXPERTEN
(PROJEZIERT AUF DAS CT IN ATEMMITTELLAGE) ............................................. 36
ABBILDUNG 8 - ITVS DER EXPERTEN (GRÜN, BLAU, VIOLETT) UND ITV-REF
(ROT) ............................................................................................................................... 36
ABBILDUNG 9: BEISPIEL DER LÄSIONS-NUMMERIERUNG AM BEISPIEL VON
PATIENT 18. ................................................................................................................... 37
ABBILDUNG 10 - KI UND OV IM VERGLEICH AM BEISPIEL DER
INTEROBSERVERVARIABILITÄT (IOV) ZWISCHEN DEN ITVS IN DER 4D-CT39
ABBILDUNG 12 – INTEROBSERVERVARIABILITÄT DER KAPPA-INDICES AUF
BASIS DES ITV-CT (PAARWEISER KAPPA INDEX) FÜR ALLE 18 LÄSIONEN . 42
ABBILDUNG 13 - PET-KONTUREN IN ATEMMITTELLAGE (UNGATED):
DURCHSCHNITTLICHE VOLUMINA IN KUBIKZENTIMETERN.......................... 43
ABBILDUNG 14 - KIS DER PET-UNGATED-KONTUREN (3D)..................................... 44
ABBILDUNG 15 - MITTLERE KIS DER MANUELLEN 4D-PET-KONTUREN .............. 46
ABBILDUNG 16– SCATTERPLOT: ABHÄNGIGKEIT DER KAPPA INDICES DER 4DPET-KONTUREN VOM GTV-50% (IM SCATTERPLOT AUF DER X-ACHSE ALS
VOL.GTV.CT BEZEICHNET) ....................................................................................... 48
ABBILDUNG 17 SCATTERPLOT: ABHÄNGIGKEIT DER KIS DER 4D-PETKONTUREN VON SUVMAX ........................................................................................... 49
ABBILDUNG 18 - VERGLEICH MITTLERER ITV-VOLUMINA ..................................... 52
ABBILDUNG 19 - VOLUMINA DER HALBAUTOMATISCHEN KONTUREN OHNE
SCHWELLWERT 15% ................................................................................................... 53
ABBILDUNG 20 - LÄSION DES PATIENTEN NR. 08 ....................................................... 54
ABBILDUNG 21 - LÄSION DES PATIENTEN NR. 09 ....................................................... 54
81
ABBILDUNG 22 - MITTELWERTE DER KAPPA-WERTE DER
HALBAUTOMATISCHEN KONTUREN...................................................................... 55
ABBILDUNG 24 – ALLE KIS DER HALBAUTOMATISCHEN ITVS FÜR JEDE
LÄSION ........................................................................................................................... 56
ABBILDUNG 25 - RANKING HÖCHSTER/NIEDRIGSTER KI DER
HALBAUTOMATISCHEN KONTURIERUNGSMETHODEN ................................... 57
10 Verzeichnis der Tabellen
TABELLE 1 - 7.AUFLAGE DER UICC-TNM-KLASSIFIKATION FÜR
BRONCHIALKARZINOM, SEIT 2010 GELTEND (NACH S3-LEITLINIE,
GOECKENJAN 2011) ....................................................................................................... 4
TABELLE 2 STADIENEINTEILUNG DER AB 2010 GELTENDEN 7. AUFLAGE DER
UICC-TNM-KLASSIFIKATION (NACH S3-LEITLINIEN GOECKENJAN 2011)...... 5
TABELLE 3 – MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN DER STRAHLENTHERAPIE IM
THORAKALEN BEREICH ............................................................................................ 17
TABELLE 4: PATIENTENDATEN ....................................................................................... 32
TABELLE 5 - VOLUMINA DER MANUELLEN KONTUREN IN DER 4D-PET.............. 45
TABELLE 6 – KAPPA INDICES DER MANUELLEN KONTUREN IM 4D-PETDATENSATZ .................................................................................................................. 46
TABELLE 8 - LINEARE REGRESSION - ABHÄNGIGKEIT DER KIS IN DER 4D-PET
VOM GTV-50%............................................................................................................... 47
TABELLE 9 - WELCH TWO SAMPLE TEST, DICHOTOMISIERT AM MEDIAN............. 47
TABELLE 10 - LINEARE REGRESSION: ABHÄNGIGKEIT DER KIS IM 4D-PETDATENSATZ VON SUVMAX ......................................................................................... 50
TABELLE 11 – ÜBERSICHT DER ERGEBNISSE DER LINEAREN REGRESSION: KIS
UND GTV-50%, SUVMAX, BEWEGUNGSAMPLITUDE............................................. 51
TABELLE 12 - WELCH TWO SAMPLE T-TEST FÜR GTV-50%, SUVMAX,
BEWEGUNGSAMPLITUDE, DICHOTOMISIERT AM MEDIAN ............................. 51
TABELLE 13 - ABHÄNGIGKEIT DER KIS DER HALB-AUTOMATISCHEN
KONTUREN VON TUMORGRÖßE (GTV-50%), SUVMAX UND
BEWEGUNGSAMPLITUDE.......................................................................................... 58
TABELLE 14-BESTIMMTHEITSMAß FÜR DIE ABHÄNGIGKEIT VON TUMORGRÖßE
(GTV-50%) ...................................................................................................................... 58
TABELLE 15 - WELCH TWO SAMPLE T-TEST, KIS DER HALBAUTOM. KONTUREN
DICHOTOMISIERT AM MEDIAN ............................................................................... 59
TABELLE 16 - ALLE KIS AUF EINEN BLICK ................................................................... 60
11 Anleitung zur Konturierung im Aquilab-Programm
1. ArtiView öffnen: Benutzername: Admin; Passwort: admin
2. Patient -> open -> Patienten auswählen
3. Contouring " Interactive
4. Linkes Fenster: Ordnersymbol anklicken, immer Ungated CT wählen (= Referenz)
5. Rechtes Fenster: Ordnersymbol (rechts oben) anklicken, Bildserie die konturiert
werden soll auswählen
6. WICHTIG: beim Auswählen die ausgewählte Bildserie aufschreiben oder abhaken,
da der Name hinterher nirgends mehr sichtbar ist!!!
7. PET-Fenster einstellen:
a. Rechte Maustaste " Main Window " Manual
b. Fenster nach Wunsch einstellen, bis Anatomie und Herde ausreichend
erkennbar sind
c. Einstellung (min/max) notieren
d. Bequerel/ml " „yes“ anklicken
8. CT-Fenster einstellen: wie unter 7. beschrieben, Lungenfester/Weichteilfenster
visuell einstellen und Konturierung unter Berücksichtigung beider Fenster
durchführen
9. Farbskala einstellen:
a. Rechte Maustaste " MainLUT " wählen und notieren
10. Tipp: um zu zoomen rechte Maustaste gedrückt halten
11. ins linke Fenster einen Rechtsklick " Fullscreen
12. Schieber unten ganz nach rechts schieben (wenn Schieber links wird das Referenz-CT
sichtbar)
13. Structure Management: (rechts neben dem PET od. CT)
a. Mit dem Button „DELETE“ alle vorgeschlagenen structures löschen
b. Mit dem Button „NEW“ neue structures erstellen:
i. WICHTIG!!! Name: eigenes Kürzel - PET oder CT – Atemphase (00,
10, 20, ...90 oder ungated) - Läsionsnummer (entsprechend der Karte:
PPT-Datei unter Netz -> Stu_einzeln -> STRIPE -> 4D-PET/CT)
Bsp: UN – PET- 00 – 1
(Ursula Nestle – PET-Phase 0%-10% - Läsionsnummer1)
84
ii. Farbe: frei wählbar
iii. Structure: GTV wählen
14. Contour creation: Manual (Handhabung Konturierungs-Werkzeug mit SymbolButtons (rechts neben dem PET od. CT ))
15. Gesamte Läsion konturieren
16. Contouring session: SAVE (rechts neben dem PET od. CT ):
a. NEW " bei „Physician“ : eigenes Kürzel eintragen
b. Bei „Comment“ : Kürzel der Atemphase eintragen (Bsp: UN-00 (Ursula
Nestle, Atemphase 0%-10%)
17. Falls weitere Läsionen eingezeichnet werden sollen, wieder ab Punkt 13b. weiter
machen
18. Full screen beenden: rechte Maustaste
19. Im rechten Fenster neue TimeBin laden " abhaken oder notieren
20. Full screen s.o.
21. Structure Management:
a. Bereits vorhandene Strukturen abwählen, nicht löschen
b. Create new structure " Bezeichnung anpassen!!!
22. Beenden: in der Leiste oben: Patient " close
85
•
Nummerierung der Läsionen
86
87
88
89
90
91
92