Aus dem Pathologischen Institut der Albert Ludwigs Universität

$XVGHP3DWKRORJLVFKHQ,QVWLWXWGHU
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)UHLEXUJ%UHLVJDX
Die Aussagekraft der bronchoskopisch gewonnenen
Lungenzytologie bei der Malignomsuche
,1$8*85$/±',66(57$7,21
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg in Breisgau
Vorgelegt:
2003
von:
Stefan Osche
geboren in:
Freiburg
2
Dekan:
1. Gutachter:
2. Gutachter:
Prof. Dr. med. J. Zentner
Prof. Dr. Dr. N. Freudenberg
PD Dr. S. Sorichter
Jahr der Promotion:
2004
3
,QKDOWVYHU]HLFKQLV
Seite
,
,,
I.1.
(LQOHLWXQJ
Lungenkrebs
6
I.2.
Ätiologie
7
I.3.
Tumorstaging und Stadieneinteilung
8
I.4.
Diagnoseverfahren
11
0DWHULDOXQG0HWKRGHQ
II.1.
Patientengut
II.2.
14
Bronchoskopische Techniken der Materialgewinnung
15
2.a) Gewinnung von zytologischem Material
2.b) Gewinnung von histologischem Material
15
16
II.3.
Befunderhebung und zytologische Befundkategorien
18
II.4.
Histologische Tumorklassifikation
20
4.1 Plattenepithelkarzinom
4.2 Kleinzellig-anaplastisches Karzinom
4.3 Adenokarzinom
4.4 Großzellig-anaplastisches Karzinom
20
23
25
28
4
,,, (UJHEQLVVH III.1.
Analyse der histologischen- und zytologischen
Untersuchungen im Überblick
30
III.2.
Analyse der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome
33
III.3.
Analyse der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome unter
Berücksichtigung des histologischen Tumortyps
36
III.4.
Analyse der 972 Pat. mit histologisch oder klinisch gesicherter Diagnose 38
III.5.
Aussagekraft der einzelnen zytologischen Befundkategorien bei
972 Pat. mit histologisch oder klinisch gesicherter Diagnose
39
5.1 Zytologische Befundkategorie „mit malignen Tumorzellen“
5.2. Zytologische Befundkategorie „Verdacht auf Tumorzellen“
5.3. Zytologische Befundkategorie „unklares Zellbild“
5.4. Zytologische Befundkategorie „nicht diagnoseweisend“
5.5. Kumulierte Trefferquoten der zytologischen Diagnosegruppen
39
40
41
42
43
III.6.
Sensitivität der Bronchialzytologie im Vergleich zur
bronchoskopischen Biopsie bei 972 Pat. mit histologisch
oder klinisch gesichertem Malignom
44
III.7.
Sensitivität der Bronchialzytologie im Vergleich zur endobronchialen
Zangen -PE bei 829 Pat. mit histologisch gesichertem
Bronchialkarzinom und zytologisch verwertbarem Material
44
III.8.
Einfluss des histologischen Tumortyps auf die diagnostische Sensitivität 46
III.9.
Kombinierte Sensitivität der bronchoskopisch routinemäßig
Angewandten Methoden bei 829 histologisch gesicherten
Bronchialkarzinomen
47
5
,9'LVNXVVLRQ
9
9,
IV.1.
Morphologie der Lungentumoren
49
IV.2.
Qualität der Materialgewinnung
51
IV.3.
Sensitivität der einzelnen diagnostischen Methoden
51
I.V.4.
Literaturübersicht zur diagnostischen Sensitivität der Lungenzytologie
und der endobronchialen Zangenbiopsie bei
53
- zentralen Bronchialtumoren
54
IV. 5.
- peripheren Bronchialtumoren
56
IV. 6.
- unselektierten Bronchialtumoren
58
IV.7.
Sensitivitäten der einzelnen diagnostischen Methoden im Bezug zur
Tumormorphologie
60
7.1. Adenokarzinome
7.2. Plattenepithelkarzinome
7.3. Nicht weiter differenzierte, nicht kleinzellige Karzinome
7.4. Großzellige Karzinome
7.5. Kleinzellige Karzinome
60
61
62
63
64
IV.8.
Zusammenfassung der Ergebnisse der einzelnen diagnostischen
Verfahren aufgeteilt in die einzelnen Tumorsubgruppen
65
IV.9.
Wertigkeit der zytologischen Gutachten
66
IV.10.
Modell einer rationalen Diagnostik bei Verdacht auf das Vorliegen
einer Bronchialneoplasie
69
=XVDPPHQIDVVXQJ /LWHUDWXUYHU]HLFKQLV
6
,(LQOHLWXQJ
I.1. Lungenkrebs
Kaum eine andere Krebsart hat in den industrialisierten Ländern der westlichen Welt einen
dem Lungenkrebs vergleichbaren Anstieg der Inzidenz in diesem Jahrhundert zu verzeichnen.
Was im letzten Jahrhundert noch eine Rarität war22, 79, 88, zählt heute zur Todesursache
Nummer eins unter den bösartigen Neoplasien beim Mann7, 22, 79.
So ist das Bronchialkarzinom derzeit weltweit der häufigste bösartige Tumor des Mannes und
steht bei der Frau in Deutschland nach dem Mammakarzinom und den Colonkarzinom an
dritter Stelle der Todesursachen an malignen Erkrankungen.
Abb. 1: Die 20 häufigsten Todesursachen im Jahr 2000, nach Deutscher Krebsatlas7
Jährlich erkranken in Deutschland ca. 30.200 Männer und 7.900 Frauen an einer bösartigen
Neubildung der Lunge 7, 15.
In Deutschland starben allein 1997 37.248 Menschen (76 % Männer, 24% Frauen) an einem
Bronchialkarzinom16. Lungenkrebs ist damit bei Männern für ca. 1/3 und bei Frau für etwa
zehn Prozent aller Krebstodesfälle verantwortlich.
7
Zahlen vergleichbarer Art finden sich auch für andere westliche Industrieländer, allen voran
die USA, wo der Lungenkrebs 28% aller bösartigen Neubildungen stellt32, 116.
Ein Anstieg der Mortalität ließ sich erstmalig in den dreißiger Jahren dieses Jahrhunderts
feststellen. Noch zu diesem Zeitpunkt erreichte die standardisierte Sterbeziffer für bösartige
Neubildungen der Lunge in den USA nur 4,9/100.000 Einwohner im Vergleich mit schon
75,6/100.000 in den 90er Jahren112.
So hatte das Bronchialkarzinom in den 50er Jahren den Spitzenplatz unter den bösartigen
Neubildungen beim Mann erreicht.
Bei Männern zeigt die Sterberate seit 1988 eine leicht abnehmende Tendenz.
Für Frauen ergab sich eine etwas verzögerte Entwicklung, mit einem in den 50er Jahren
beginnenden und bis heute kontinuierlich andauernden Anstieg. Ein Gipfel wird für die Jahre
2005-2010 prognostiziert7, 32, 116.
Wenn sich die Entwicklung fortsetzt, könnte der Lungenkrebs bei Frauen bald vor dem
Darmkrebs die zweithäufigste Todesursache sein57.
Nicht allein der rapide Anstieg der Inzidenz, sondern vor allem Verlauf und Prognose dieser
bösartigen Erkrankung geben Anlass, über therapeutische wie präventive Maßnahmen in
diesem Bereich nachzudenken. Während sich bei anderen Tumorarten die Überlebenszeiten
dank neuer Frühdiagnose- und Therapiemöglichkeiten verlängern, lässt sich eine solche
Entwicklung für bösartige Neubildungen in der Lunge nur eingeschränkt feststellen15. Die
Diagnose "Lungenkrebs", mit durchschnittlichen 5-Jahresüberlebensraten von 8-13%, hat
somit heutzutage noch immer eine schlechte Prognose, weil sie in der Mehrzahl der Fälle in
einem Stadium gestellt wird, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist7, 79. Dies liegt zum
einen an den Schwierigkeiten der Früherkennung dieser Tumoren, sowie zum anderen an dem
in Spätstadien nur geringem Ansprechen auf vorhandene Therapiemöglichkeiten.
I.2 Ätiologie
Unter den ursächlichen Faktoren für das Auftreten von bösartigen Lungentumoren steht das
Rauchverhalten ganz an der Spitze einer langen Liste anderer, vorwiegend berufsbedingter,
Karzinogene. So werden derzeit etwa 85-90 Prozent der Bronchialkarzinome durch
inhalatives Rauchen ausgelöst90. Ein Zusammenhang zwischen der ansteigenden Inzidenz
von Lungentumoren und dem steigenden Tabakkonsum wurde schon früh vermutet, aber erst
in den 50er Jahren durch breit angelegte Studien, wie die von Graham und Wynder in den
USA und Doll und Hill in Großbritannien, bewiesen29, 118.
Nur etwa 8% der Lungenkrebstodesfälle werden durch berufsbedingte Karzinogene, 5%
durch Luftverschmutzung und 2% durch andere Faktoren hervorgerufen7.
Interessant ist hierbei die vor allem für das Rauchen gezeigte enge Beziehungen zwischen
Summendosis und Karzinomgefährdung.
So ist das Risiko des Rauchers, ein Bronchialkarzinom zu entwickeln, bei männlichen
Rauchern etwa 22-mal und bei Frauen etwa 12-mal so hoch wie bei Nichtrauchern.
Dabei korreliert das Karzinomrisiko gut mit der Zahl der gerauchten Zigaretten. Eine
Verdopplung der so genannten „ Pack years“ (das Produkt aus der Zahl der täglich gerauchten
Zigarettenschachteln und der Raucher-Jahre) bedingt einen jeweils zwei bis vierfachen
Anstieg der Bronchialkarzinomsterblichkeit. Das Risiko, hängt stärker von der Dauer des
Zigarettenkonsums ab als von der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten. Je früher dabei
der Beginn des Rauchens im Leben liegt, desto höher ist das Risiko an einem
Bronchialkarzinom zu erkranken. Wird das Rauchen aufgegeben, verringert sich das Risiko
8
mit der Zunahme der rauchfreien Jahre. Das Plateau des Nichtrauchers wird allerdings nie
mehr erreicht.
Das Auftreten von Tumoren erfolgt dabei in der Regel mit einer 20-30jährigen Latenzphase
nach Beginn des Tabakkonsums112.
Auch Passivrauchen erhöht das Lungenkrebsrisiko46. Verschiedene Studien zeigten hier ein
auf das 1,3-1,4-fach erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken6. Dabei wird die Zahl der
durch passives Rauchen verursachten Todesfälle in Deutschland auf 400, in den USA auf
etwa 3000 Fälle pro Jahr eingestuft. Bereits 1992 erklärte daher die amerikanische
Umweltbehörde Zigarettenrauch zu einem humanen Karzinogen der Klasse A, d. h. einer
Stoffgruppe mit nachgewiesener Karzinogenität für den Menschen.
Die wirtschaftliche Bedeutung des Tabakrauchens ist immens. Die Gesamtausgaben für
Zigaretten und Tabak betrugen in der Bundesrepublik Deutschland 1998 mit 38 Milliarden
DM, etwa 2% mehr als 1997. Die Zahl der im Jahr 2001 in Deutschland gerauchten
Zigaretten lag bei ca. 137 Milliarden Stück. Der gesamte Tabakkonsum stieg hier bis zum
Jahr 2000 kontinuierlich, jährlich um ca. 1,5% an. Erstmals im Jahr 2001 war, wohl
hervorgerufen durch weitere deutliche Steuererhöhungen, ein Rückgang des
Tabakwarenverkaufswertes um etwa 0,8% gegenüber dem Vorjahr zu verzeichnen
(Statistisches Bundesamt). Die deutsche Staatskasse hatte trotzdem 2001 Steuereinnahmen
aus Tabakwaren im Wert von ca. 11,5 Milliarden Euro (+1,2% gegenüber dem Vorjahr).
Diese immensen Einnahmen sind eine entscheidende Grund dafür, dass der Staat den
Nikotinabusus immer noch nicht genügend energisch bekämpft.
Neben dem Rauchverhalten spielen berufliche Expositionen nur eine untergeordnete Rolle bei
der Entstehung von bösartigen Lungentumoren. So werden nur etwa 7-12% der
Bronchialkarzinome durch eine berufliche Exposition ausgelöst116.
Ein krebserzeugender Kausalzusammenhang zu Tumoren des Atemtraktes aufgrund
beruflicher Einwirkungen gilt für folgende Stoffe als gesichert: Asbest, Arsen, Chrom-6Verbindungen, Dichloridäthylsulfid, Haloether, ionisierende Strahlen, Nickelmetall und
polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (im Berufskrankheitenrecht als A1-Stoffe
klassifiziert). Die kanzerogene Potenz dieser Stoffe wird dabei jedoch in verschiedenen
Studien als sehr unterschiedlich beurteilt92, 104, 117. Auch für Arbeiter an Koksöfen und in der
Stahl- und Eisenindustrie, sowie für Uranbergleute ergeben sich erhöhte Risiken, an
bösartigen Neubildungen der Lunge zu erkranken.
Bei der Untersuchung von Lungentumoren als Berufskrankheit zeigte sich ein z.T.
hyperadditiver oder sogar multiplikativer Effekt zum Tabakmissbrauch92.
Die sozialmedizinischen Gesamtkosten, die jährlich durch Lungenkrebs entstehen, werden mit steigender Tendenz - auf etwa 4,5 Milliarden DM geschätzt. Hierzu addieren sich die
Ausgaben für andere Raucher bedingte Erkrankungen der Lunge, wie zum Beispiel die COPD
oder Karzinome im Kopf-Hals-Bereich.
Die Tumorverdopplungszeit unterscheidet sich bei den verschiedenen Lungentumoren z.T.
erheblich. Sie ist beim Adenokarzinom mit durchschnittlich 183 Tagen am längsten, geringer
schon bei den Plattenepithelkarzinomen mit 100 Tagen und am kürzesten für die kleinzelligen
Tumoren mit durchschnittlich nur 55 Tagen13, 51, 102.
Hierdurch wird u.a. die unterschiedliche Prognose für die einzelnen Tumortypen erklärbar.
Prognostisch spielt jedoch vor allem das initiale Tumorstadium und die sich daraus
ergebende Therapie die entscheidende Rolle. Daher ist ein penibles Tumorstaging von
enormer Wichtigkeit, um dem Patienten sinnvolle Therapieoptionen anbieten zu können.
9
I.3. Tumorstaging und Stadieneinteilung
Stagingsysteme von Tumorerkrankungen haben den Zweck prognostisch
bedeutsame Patientengruppen für die Therapieplanung zu bilden.
Zur Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist das
internationale Staging System (ISS) anerkannt und auch zum anatomisch
exakten Staging des kleinzelligen Bronchialkarzinoms zu empfehlen.
Grundlage ist die auf anatomischen Kriterien basierende, möglichst genaue
Festlegung der lokalen Tumorausdehnung (T-Deskriptor) und umfassende
Beschreibung des mediastinalen bzw. peribronchialen Lymphknotenstatus (TDeskriptor) sowie die Bewertung in Hinblick auf Fernmetastasen (M-Status)
Zur Beurteilung des Tumorstadiums wird im allgemeinen die TNM
73
Klassifikation und deren Revision von 1997 bzw. die auf ihr basierende
Stadieneinteilung des American Joint Commitee of Cancer von 1973, bzw. 1986,
75, 100
sowie ein Tumorgrading nach Richtlinien der UICC von 1979 herangezogen
Tabelle 1: TNM-Deskriptoren, modifiziert nach73
10
Tabelle 2: 5 Jahres Überlebensraten von Patienten mit nicht kleinzelligem
Bronchialkarzinom gemäß Zuordnung zum Internationalen Staging-System (ISS)
73
nach TNM-Deskriptoren, nach
*Überlebensraten nach operativer Behandlung mit chirurgischer Verifikation des Stadiums und
histomorphologischer Bestätigung
Bei der Stadieneinteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt klinisch eine
Unterscheidung in die Stadien „ limited disease“ (Stadium I-III) und „ extensive disease“ (alle
Pat. die nicht limited disease sind)22.
Die 5-Jahresüberlebensrate der Pat. korreliert eng mit dem Tumorstadium der jeweiligen
Tumorart, aber auch mit anderen Wachstumskriterien, wie der Tumorlokalisation.
Von allen Lungentumoren haben die kleinzelligen Karzinome mit einer durchschnittlichen
5-Jahresüberlebenszeit von 4-6% die schlechteste, die Plattenepithelkarzinome mit 50-60%
post resectionem die beste 5-Jahresüberlebensrate77.
Für nicht-kleinzellige Karzinome ist in einem frühen Stadium die kurative Tumorresektion
die Behandlungsmethode der Wahl (15-30% der Fälle), für kleinzellige Karzinome bleibt
dagegen nur die palliative Chemo- und/oder Strahlentherapie33.
11
I.4. Diagnoseverfahren:
Entscheidend für die weitere Prognose und Therapie ist die frühe Diagnose des histologischen
Typs und der Tumorausdehnung des Lungenmalignoms.
Beides möglichst exakt zu bestimmen, ist Aufgabe der Diagnostik.
Hierbei gibt es keine spezifische Symptomatik, welche eine frühzeitige Diagnose des
Bronchialkarzinomes ermöglicht. 90% der Pat. geben zum Diagnosezeitpunkt Symptome an,
50% haben jedoch zu diesem Zeitpunkt bereits Fernmetastasen.
Neben der klinischen Symptomatik, die sich durch Husten, Hämoptysen, Gewichtsabnahme,
Nachtschweiß und viele andere Symptome darstellen kann, gibt das Röntgenbild meist den
ersten Hinweis auf das Vorliegen eines Lungenkarzinoms.
Abb. 2: Kleinzelliges Bronchialkarzinom, rechter Lungenoberlappen
Da jedoch nur Karzinome ab ca. 1 cm Durchmesser und v.a. peripher gelegene Tumoren
durch die konventionelle Röntgenaufnahme der Lunge sichtbar werden, sind die
Computertomographie des Thorax und die Bronchoskopie mit gleichzeitiger Probeentnahme
die diagnostisch üblichen weiteren Schritte.
Beweisend für die Diagnose eines Bronchialkarzinoms sind jedoch nur positive histologische
oder zytologische Befunde.
Seit der Erfindung des starren Bronchoskops durch Killian und der Weiterentwicklung zur
flexiblen Bronchoskopie durch Ikeda45 hat sich daher dieses Verfahren für die Untersuchung
von Pat. mit Tumorverdacht zur Diagnosestellung durchgesetzt. Aufgrund der hohen
Aussagekraft dieser Untersuchung sollte die Indikation zur diagnostischen, flexiblen
Bronchoskopie daher großzügig gestellt werden.
12
Tabelle 3: Indikationen zur Bronchoskopie bei V.a. Bronchialkarzinom, nach12
"!$# # % & '
() *
+" , •
•
•
•
•
Bronchialkarzinom : hist ologische Sicherung, Lokalisat ion, Einschät zung der anat om ischen
Oper abilit ät
Pneum onie z.B. bei V.a. post st enot ische Pneum onie, endot racheale Absaugung, BAL, ggf.
t ransbronchiale Biopsie für m ikrobiologische Unt ersuchungen
Bei Häm opt ysen: I nspekt ion ( Blut ungsquelle) , Ther apie ( s.u.)
At elekt ase: I nspekt ion, ggf. Wiederer öffnung
Pleuraer guß unklarer Ät iologie: Tum ornachweis, m ikr obiologische Diagnost ik
- , +" % & '
•
•
•
Absaugen von Aspirat en und verm ehrt en Sekret en z.B. bei At elekt ase ( »m ucoid im pact ion«)
lokale Blut st illung bei Häm opt ysen
Lasert herapie bei st enosierenden zent ralen Br onchialkarzinom en, endobronchiale St rahlent herapie
( Brachyt her apie, im Klinikj argon »Aft erloading«) , endobronchiale I m plant at ion eines »St ent s« ( =
Dr aht git t erhülsen, die das bronchiale Lum en offenhalt en sollen) , Bougierung von Tr achealst enosen,
Fibrinklebung von Fist eln ( z.B. br onchopleurale oder t racheoösophageale Fist eln) .
!.+ /*0
nücht erner Pat ., schrift liche Einwilligung. Lufu, BGA, BB ( Throm bopenie, Anäm ie?) ,
Quickwert . Erhöht es Risiko bei paO2 < 60 m m Hg paCO2 > 44 m m Hg, FEV1 < 60 % ( bzw. < 1 l) , Quick <
30 % , Throm bos < 20/ nl, bronchialer Hyperr eagibilit ät , schw erem Lungenem physem , KHK, t achykarder
Herzrhyt hm usst örung.
Hierbei kann folgende Einteilung der bronchoskopisch sichtbaren Befunde erfolgen78:
•
•
•
8QDXIIlOOLJ Normale Bronchialschleimhaut ohne entzündliche- oder maligne
Veränderungen
'LUHNWH7XPRU]HLFKHQIn das Bronchiallumen exophytisch wachsende Neoplasien
,QGLUHNWH7XPRU]HLFKHQ Submuköse Raumforderungen
Bei radiologischem Tumorverdacht kann in etwa 59-74% der Fälle bronchoskopisch ein
Tumor erfasst werden2, 30, 85.
Neben der Sichtung von potentiellem Tumorgewebe ist die Art der Probeentnahme für die
Sicherung der Tumordiagnose entscheidend. Material kann durch Spülung suspekter Areale,
durch Bürstung, aber auch durch invasivere Verfahren, wie Katheter- Zangen- oder
Nadelbiopsie gewonnen werden.
Mit Hilfe konventioneller Sputumuntersuchungen (3-Tage-Sputum) lassen sich nur etwa 40
% der Karzinome diagnostizieren98. Man nutzt diese Technik daher heute nur noch selten
(z.B. bei peripheren Bronchialkarzinomen) in der Routinediagnostik wohingegen ihr Einsatz
als Screening-Untersuchung (evt. auch in Kombination mit der Image-Zytometrie) diskutiert
wird.
In der Literatur finden sich sehr unterschiedliche Angaben zur der Sensitivität der einzelnen
Methoden. Einer Kombination aus verschiedenen Entnahmetechniken wird hierbei jedoch
zusammen mit einer hohen Anzahl an entnommenen Proben die höchste Treffsicherheit
zugesprochen.
13
Zunehmende Bedeutung bei peripheren Karzinomen gewinnt in den letzten Jahren die
Thoraxsonographie, mit deren Hilfe vor allem Thoraxwandinfiltrationen gut dargestellt
werden können.
Neuere Methoden, wie z.B. die floureszenz-gesteuerte Bronchoskopie oder die
transbronchiale Nadelbiopsie (TBNA), haben sich bisher in der Routinediagnostik noch nicht
durchsetzen können, werden jedoch in einigen Zentren seit Jahren mit Erfolg eingesetzt.
Andere Diagnoseverfahren, wie die Bestimmung von Tumormarkern (CEA, CYFRA 21-1,
NSE und Pro GRP), Nachweis von Chromosomenmutationen, usw. haben sich in der
Diagnose von Lungentumoren auf Grund ihrer geringen Sensitivitäts- und Spezifitätswerte
nicht durchgesetzt. Sie dienen daher v.a. als Verlaufsparameter nach Tumorresektion oder
Chemotherapie.
Von entscheidendem Einfluss auf die Diagnosewahrscheinlichkeit von radiologischen,
bronchoskopischen oder sputumzytologischen Verfahren ist sicherlich die Lage des Tumors.
Die zentralen hilusnahen Lungentumoren stellen zwar mit 70 % das Gros der
Bronchialkarzinome, sind aber aufgrund mediastinaler Überlagerungen in der
konventionellen Röntgendiagnostik in frühen Stadien nur schwer zu entdecken. Hier liegen
sicher die Stärken der Schnittbildverfahren und der bronchoskopischen Diagnostik.
14
,,0DWHULDOXQG0HWKRGH
II.1. Patientengut
Für die Erhebung des Datenmaterials folgender Untersuchung bildete das elektronische
Befund-Archivierungssystemen (Patsy) des Pathologischen Instituts der Universität Freiburg
die Basis. Anhand verschiedener Suchalgorithmen wurden für den Zeitraum vom 1.01.1996
bis zum 31.12.2000 sämtliche Befunde ausfindig gemacht, bei denen zum einen eine
bronchoskopisch gewonnene Zytologie vorlag, zum anderen entweder diese einen
Tumorverdacht ergeben hatte oder aber in weiteren Untersuchungen (Biopsie, Resektat,
Obduktion) histologisch ein Tumor nachgewiesen werden konnte.
Für die statistische Auswertungen des Datenmaterials wurden ausschließlich Patienten
ausgewählt die entweder in der Universitätsklinik Freiburg oder im St. HildegardisKrankenhaus in Mainz endoskopiert worden waren.
Wenn in der Lungenzytologie maligne Zellen nachgewiesen wurden, eine histologische
Sicherung des Malignoms jedoch nicht gelang, so wurde versucht durch Archivrecherchen im
Krankenblattarchiv der Lungenchirurgie, der Robert Koch Klinik, sowie der medizinischen
Klinik der Universitätsklinik Freiburg und des St. Hildegardis-Krankenhauses Mainz den
weiteren Krankheitsverlauf und die klinische Diagnose des Patienten nachzuvollziehen, und
damit das Ergebnis der zytologischen Diagnostik zu verifizieren.
Auf diese Weise wurden für die Jahren 1996-2000 insgesamt 1014 Patienten ausfindig
gemacht, bei denen in der bronchoskopisch gewonnenen Lungenzytologie maligne Zellen
nachgewiesen und/oder durch die weitere histologische oder klinische Diagnostik ein
Malignom diagnostiziert worden war.
Bei 838 dieser Pat. konnte histologisch ein Bronchialkarzinom gesichert werden.
206 dieser 838 Fälle (24,6 %) kamen aus der Abteilung von Herrn PD Dr. Kortsik aus dem
St. Hildegardis-Krankenhaus in Mainz.
15
8
1
2+2
132154
Bronchialzytologien bei
Pat. mit Tumorverdacht
6"7+8
132"2+2
9+:"9
9"2+2
Histol. gesichert oder
klin. als Malignome
therapiert
;"2+2
Histologisch gesicherte
Bronchialkarzinome
42+2
8
2+2
7"8
Histologisch gesicherte
andere Tumorentitäten
2
Abb. 3: Verteilung der 1014 Fälle mit positiver Bronchialzytologie bzw. histologisch- oder
klinisch bestätigtem Tumor
II.2. Bronchoskopische Techniken der Materialgewinnung
Sicherheit und Qualität der morphologischen Diagnostik eines Bronchialkarzinoms sind von
der Qualität der diagnostischen Maßnahme, der Erfahrung und dem Geschick des
Untersuchers, der Erfahrung des Pathologen und von der Zusammenarbeit beider abhängig.
Für die zytologische Diagnostik eignen sich spontanes und provoziertes Sputum,
endobronchial abgesaugtes Sekret oder bei der bronchoalveolären Lavage gewonnene
Flüssigkeiten, Aspirate trans- bzw. peribronchialer und transkutaner Nadelpunktionen sowie
bronchiale Bürstenabstriche und Abstriche von einer transbronchialen Biopsie. Proben zur
Histologie werden durch endobronchiale oder transbronchiale Zangenbiopsien oder durch
Biopsien nach perkutaner Punktion , bei Thorakoskopie oder Thorakotomie gewonnen..
Für die tumorspezifische Therapie des Bronchialkarzinoms sollte in erster Linie die
histologische Sicherung angestrebt werden. Ist dies nicht möglich oder Zweifelhaft, ist, wie
später auch in dieser Arbeit gezeigt, eine eindeutige Zytologie genauso aussagekräftig106.
D*HZLQQXQJYRQ]\WRORJLVFKHP0DWHULDO
Die bronchoskopische Gewinnung von Zellmaterial erfolgt über ein Glasfieberbronchoskop
in lokaler Anästhesie oder in tiefer Sedierung bzw. Narkose. Hierbei gelingt es heutzutage in
den meisten Fällen aufgrund der flexiblen, kleinlumigen Bronchoskope bis in den Bereich der
Subsegmentbronchien 5.-6. Ordnung vorzudringen.
Man unterscheidet mehrere Möglichkeiten der Zellentnahme:
%UVWHQDEVWULFK%URQFKXVEUXVK%%
Nach Einführung des Endoskops führt der Bronchoskopeur durch den Arbeitskanal
des Bronchoskops (ggf. unter Röntgenkontrolle) eine Bronchialbürste in das
tumorverdächtige Bronchialsegment. Nach mehrfachem hin und her bewegen der
16
Bürste wird die mit Zellen beladene Bürste entnommen und in 5 ml physiologischer
Kochsalzlösung ausgespült oder direkt auf einem Objektträger ausgerollt.
Möglichst unmittelbar nach der Entnahme des Materials wird dieses bei 2000 U/min
für etwa 15 Minuten zentrifugiert. Der resultierende Zellüberstand wird dann zur
weiteren zytologischen Begutachtung auf einem Objektträger ausgestrichen und in
einer Küvette mit 96%igem Alkohol fixiert.
%URQFKLRDOYHROlUH/DYDJH%$/
Nach Einführen des Bronchoskops schiebt der Untersucher das Gerät soweit in die
tumorverdächtige Region vor, dass die Instrumentenspitze das Bronchiallumen
abdichtet (sog. „ Wedge“ -Position). Durch den Instrumentierkanal des Bronchoskops
wird nun ungepuggerte, sterile, physiologische Kochsalzlösung (20-50 ml) instilliert
und sofort sanft aspiriert.
Das zürückgewonnene Flüssigkeitsvolumen beträgt zwischen 40 und 70%.
Die Aufarbeitung im Labor sollte so rasch wie möglich erfolgen.
Nach Filterung durch ein bis zwei Lagen Mull erfolgt die Zentrifugation, der
Ausstrich und die Fixierung mit 96%igem Alkohol.
(QWQDKPHYRQ%URQFKLDOVHNUHW6SOXQJ
Bei der Bronchiallavage versucht der Bronchoskopeur durch Instillation und darauf
folgende Aspiration von physiologischer (0,9%) Kochsalzlösung aus dem
betreffenden (tumorverdächtigen) Bronchialsegment Zellmaterial zu asservieren. Ist
ausreichend körpereigenes Bronchialsekret vorhanden, so kann in Einzelfällen auf
eine Kochsalzinstillation verzichtet werden.
Die weitere Verarbeitung erfolgt analog der Vorgehensweise bei der
bronchoalveolären Lavage
Diese Methode der Zellentnahme wird im Universitätsklinikum Freiburg und im St.
Hildegardis-Krankenhaus Mainz wegen der dabei auftretenden hohen Anzahl
unzureichender Materialien nur noch relativ selten eingesetzt.
4. Endobronchiale- bzw. transbronchiale Punktion (transbronchial
needle
aspiration (TBNA) / endobronchial needle aspiration (EBNA))
Für Veränderungen, die von der Bronchialwand weiter entfernt liegen, vor allem für
Probenentnahmen aus Lymphknoten in der Nachbarschaft von Bronchien ist die
Nadelbiopsie mit Hilfe des Bronchoskops eine zusätzliche Möglichkeit der
Probengewinnung. Hierbei wird über den Instrumentierkanal eine feine Nadel
vorgeschoben und schließlich durch die Wand der Bronchien hindurch in das
benachbarte Gewebe eingebracht, wo dann die Probennahme durch Sog an der Nadel
mit einer Spritze erfolgen kann.
E *HZLQQXQJYRQKLVWRORJLVFKHP0DWHULDO
17
1. Bronchialschleimhautbiopsie/ endobronchiale Biopsie (Schleimhaut
PE / forceps
biopsy FB)
Verschiedene Biopsiezangen
können zur Gewinnung von Material für die
histologische Untersuchung eingesetzt werden. Werden hier nur die Schichten der
Bronchialschleimhaut erfasst, spricht man von einer Schleimhautbiopsie
In der bronchoskopischen Diagnostik bei Verdacht auf ein Bronchialneoplasma
werden in den allermeisten Fällen Bronchialschleimhautbiopsien aus dem
tumorverdächtigen Bronchus zur histologischen Sicherung der Tumordiagnose
entnommen.
2. Transbronchiale Biopsie
Als transbronchiale Biopsie bezeichnet man die Entnahme einer Gewebeprobe durch
die Bronchien hindurch. Dabei kann nicht nur Gewebe aus der oberflächlichen
Bronchialschleimhaut gewonnen werden, sondern auch tieferliegendes Gewebe aus
der Bronchialwand und dem umgebenden Lungengewebe, einschließlich der
Lungenbläschen und der Lungengefäße. Dieses Gewebe kann anschließend ebenfalls
histologisch untersucht werden. Bei dieser Biopsietechnik ist das Risiko einer
behandlungsbedürftigen Blutung größer als bei der einfachen Schleimhautbiopsie.
Ebenso ist die Gefahr eines Pneumothorax vergleichsweise größer. Diese Technik
wird daher meist bei der starren Bronchoskopie angewandt.
7UDQVWKRUDNDOH%LRSVLH3HUNXWDQH)HLQQDGHOSXQNWLRQ3&1$
Je nach Lokalisation der Raumforderung erfolgt die Punktion unter Durchleuchtung
(meist peripher gelegene Lungenherde) oder unter CT-Kontrolle (Lungenherde unter
Durchleuchtung schwer zu lokalisieren, mediastinale Raumforderungen). Der Eingriff
ist nur zu empfehlen, wenn bronchoskopische Verfahren nicht zur Diagnose geführt
haben.
Bei peripher gelegenen Herden kann eine perkutane Feinnadelpunktion
möglicherweise eine Operation umgehen. Handelt es sich um solitäre Herde und
befindet sich der Patient in einem operablen Zustand, wird man aber wegen der
größeren diagnostischen Sicherheit und des möglichen kurativen Ansatzes primär eine
Operation anstreben.
3OHXUDSXQNWLRQ3OHXUDELRSVLH
Die Pleurapunktion und/oder die Pleurabiopsie sind bei Pleuraerguß und/oder
pleuraler Raumforderung indiziert. Oft ergibt die Untersuchung des Ergusses
(Zytologie, Bakteriologie, Eiweißgehalt, Tumormarker) bereits wichtige diagnostische
Hinweise. Die Pleurabiopsie hat zugunsten der Thorakoskopie an Bedeutung verloren.
18
7KRUDNRVNRSLH, YLGHRDVVLVWLHUWH7KRUDNRVNRSLH9$76
Die Thorakosokopie ermöglicht die direkte Inspektion des Pleuraraumes und die
gezielte Entnahme von Gewebeproben. Diese Untersuchung ist besonders effektiv bei
Pleurakarzinose, beim Pleuramesotheliom und bei sehr peripher gelegenen
Lungenprozessen. Die videoassistierte chirurgische Thorakoskopie ist das geeignete
Verfahren zur Abklärung gleichzeitig bestehender mediastinaler Prozesse, sowie zur
Beurteilung
der
Lymphknoten
im
aortopulmonalem
Fenster
oder
metastasenverdächtiger pleuraler intrapulmonaler Herde.
0HGLDVWLQRVNRSLH Gerade beim mediastinalen Staging ist ein histomorphologisch exakter pN-Deskriptor
an die Voraussetzung einer adäquaten Probengewinnung gebunden. Mit dem
Mediastinoskop sind die Strukturen in unmittelbarer Umgebung von Trachea,
Hauptcarina und oberen Hohlvene erreichbar.
Für die Empfehlung zur Durchführung der Mediastinoskopie gibt es derzeit keinen
allgemeinen Konsens.
II.3. Befunderhebung und zytologische Befundkategorien
Nach der Aufarbeitung des Materials und der Vormusterung der Präparate durch die
zytologisch-technische Assistentin nimmt der Zytopathologe die endgültige Befundung vor.
Das Ergebnis wird auf einem Befund Formular dokumentiert und ein zytologisches Gutachten
erstellt.
19
Abb. 4: Befundformular der Sektion Zytopathologie der Universitätsklinik Freiburg
Die zytologischen Befunde werden in fünf Befundkategorien eingeteilt.
Diese werden folgendermaßen definiert:
)UHLQHQ7XPRUQLFKWGLDJQRVHZHLVHQG (keine Tumorzellen)
20
Unter diesem Begriff werden alle unauffälligen Zellbilder, regressiven Veränderungen
und Entzündungen zusammengefasst. Insbesondere sind keine Tumorzellen
nachweisbar. Bei den Bürstenräparaten sind hier zilienbesetzte Zylinderzellen
charakteristisch.
XQNODUHV=HOOELOG (ohne sicheren Nachweis von Tumorzellen)
Unter diesen Begriff werden abnorme Zellbilder zusammengefasst, die keine sichere
Einordnung als Tumorzellen erlauben. Hinter diesem Zellbild können sich entzündliche
oder degenerative Erkrankungen, Metaplasien, Dysplasien, benigne und maligne Tumoren
verbergen.
9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ
Bei diesen Zellbildern können zwar atypische Zellen nachgewiesen werden, doch wird
wegen ihrer geringen Zahl oder einer nicht sicher durchführbaren Klassifizierung dieser
atypischen Zellen keine sichere Tumordiagnose ausgesprochen.
Für das weitere Vorgehen in der Klinik bedeutet dies, dass von zytopathologischer Seite
aus der Patient als Tumorträger betrachtet werden muss und eine weitere Abklärung zur
endgültigen Dignitätsbestimmung und Klassifizierung dringlich erforderlich ist.
PLWPDOLJQHQ7XPRU]HOOHQ (sicher positiv)
Bei diesen Zellbildern erfüllen sowohl Einzelzellen als auch das gesamte Zellbild die
Kriterien der Malignität und lassen eine Klassifizierung des Tumors aus zytologische
Sicht zu.
Die Indikation zur Behandlung ist folglich gegeben.
XQ]XUHLFKHQGHV0DWHULDO
Keine oder zu wenige Zellen aus den tiefen Atemwegen verhindern eine zytologische
Diagnose.
Eine Wiederholung der Untersuchung wird empfohlen.
II.4. Histologische Tumorklassifikation
Nach der WHO-Klassifikation von 1981114 können folgende vier Haupttumortypen des
Bronchialkarzinoms unterschieden werden.
21
3ODWWHQHSLWKHONDU]LQRP$EE
• Häufigstes Bronchialkarzinom in Europa
• In 75 % zentrale Lage des Tumors
• Mittlere Überlebenszeit ohne Therapie: 7 Monate
• Sonderform PANCOAST-Tumor: Plattenepithelkarzinom der oberen Thoraxapertur
mit früher Invasionsneigung in den Plexus brachialis und den Halssympathikus
D 9HUKRUQWHV3ODWWHQHSLWKHONDU]LQRP$EEXQG
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: mäßig zellreich mit isoliert liegenden Tumorzellen.
- Zellkerne
: polymorph, Anisonukleose, grobschollig, kondensiert,
hyperchromatisch, leichte Karyopyknose, Nukleolen
unauffällig oder völlig fehlend.
- Zytoplasma
: groß, eosinophil, pleomorph, mit z.T. großen Unterschieden in
Gestalt (caudate cells, spindle cells) und Kern-PlasmaRelation.
- Beimengungen
: Detritus, Granulozyten, Hornschüppchen, Hornperlen, wenig
Gewebsfragmente.
Abb. 5: Histologisches Bild eines verhornten Plattenepithelkarzinoms
22
Abb. 6: Zytologisches Bild eines verhornten Plattenepithelkarzinoms
E 8QYHUKRUQWHV3ODWWHQHSLWKHONDU]LQRP$EEXQG
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: lose Zellverbände (clusters).
- Zellkerne
: polymorph, Anisonukleose, prominente Nukleoli.
- Zytoplasma
: gering.
- Beimengungen
: Detritus.
23
Abb. 7: Histologisches Bild eines unverhornten Plattenepithelkarzinoms
Abb. 8: Zytologisches Bild eines unverhornten Plattenepithelkarzinoms
.OHLQ]HOOLJDQDSODVWLVFKHV.DU]LQRP$EEXQG
•
•
•
Zweithäufigster Bronchialkarzinomtyp in Deutschland
In 90 % zentrale Lage
Mittlere Überlebenszeit ohne Therapie 3-5 Monate
D ,QWHUPHGLlUHU=HOOW\S
E 2DWFHOO.DU]LQRP
24
F .RPELQLHUWHVNOHLQ]HOOLJHV.DU]LQRP
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: mäßig zellreich, einzeln oder in losen Gruppen (clusters), z.T.
fadenförmig angeordnet.
- Zellkerne
: klein, bis ca. doppelt so groß wie Lymphozyten, rund bis
unregelmäßig, zentral gelegen, grobschollig,
hyperchromatisch, z.T. mit Kerneindellungen (nuclear
molding), Nukleoli meist unauffällig oder fehlend.
- Zytoplasma
: selten sichtbar (Nacktkerne).
- Beimengungen : Detritus.
25
Abb. 9: Histologisches Bild eines kleinzellig-anaplastischen Karzinoms
Abb. 10: Zytologisches Bild eines kleinzellig-anaplastischen Karzinoms
$GHQRNDU]LQRP$EE
•
•
•
•
•
•
Dritthäufigster Bronchialkarzinomtyp in Deutschland
In 50 % periphere Lage
Mittlere Überlebenszeit ohne Therapie: 8 Monate
Häufigster Krebstyp der Raucherinnen und der nichtrauchenden Bevölkerung
Tritt häufig als Narbenkarzinom auf, z.T. Auftreten als PANCOAST-Tumor
In den letzten Jahren deutlich ansteigende Inzidenz (bis 30 % der
Bronchialkarzinome)
D EURQFKRJHQHU7\S$EEXQG
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: mäßig zellreich, Zellen in clusters, z.T. azinär, z.T. papillär
26
- Zellkerne
- Zytoplasma
angeordnet.
: mäßige Anisonukleose, gelappte exzentrische Kerne, sehr
feines Chromatin, zentral gelegene „ macronucleoli“ .
: groß, vakulisiert, eosinophil, z.T. sehr große Kern-PlasmaRelation.
E EURQFKLRORDOYHROlUHU7\S$EEXQG
•
Klinisch Verwechslungsgefahr mit Herdpneumonie
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: mäßig zellreich bis sehr zellreich, einzeln und in clusters,
geringere Zellaggregation und weniger pleomorph als beim
bronchogenen Typ.
- Zellkerne
: oval, feines Chromatin, unauffällige Nukleolen.
- Zytoplasma
: geringere Kern-Plasma-Relation als beim bonchogenen Typ.
27
Abb. 11: Histologisches Bild eines bronchogenen Adenokarzinoms
Abb. 12: Zytologisches Bild eines Adenokarzinoms vom bronchogenen Typ
Abb. 13: Histologisches Bild eines bronchiolo-alveolären Karzinoms
28
Abb. 14: Zytologisches Bild eines bronchiolo-alveolären Karzinoms
*UR‰]HOOLJDQDSODVWLVFKHV.DU]LQRP$EEXQG
•
•
•
Bevorzugt peripherer Lokalisationstyp
Gelegentlich als „ nichtkleinzellig-undifferenzierte Karzinome“ apostrophiert
Mittlere Überlebenszeit ohne Therapie 4 Monate
D ULHVHQ]HOOLJHU7\S
E KHOO]HOOLJHU7\S
=\WRORJLVFKH'LDJQRVHNULWHULHQ
- Zellbild
: zellreich, isoliert oder in clusters, z.T. mit Riesenzellen.
- Zellkerne
: polymorph, Anisonukleose, grobschollig, hyperchromatisch,
große Nukleoli.
- Zytoplasma
: vakuolisiert, z.T. PAS-, Mucicarmin- oder Alcianpositiv,
29
- Beimengungen
gelegentlich glykogenhaltig, eosinophil, große Kern-PlasmaRelation (oft Nacktkerne).
: Detritus.
Abb. 15: Histologisches Bild eines großzellig-anaplastischen Karzinoms
30
Abb. 16: Zytologisches Bild eines großzellig-anaplastischen Karzinoms
,,,(UJHEQLVVH
III.1. Ergebnisse der histologischen- und zytologischen Untersuchungen im
Überblick
In dieser Arbeit wurden insgesamt 1014 Patienten erfasst, die in den Jahren 1996-2000
unter der Verdachtsdiagnose eines Bronchialkarzinoms bronchoskopiert wurden und
deren Bronchialzytologie am Pathologischen Institut der Universität Freiburg untersucht
worden war.
Der überwiegende Anteil der Pat. kam hierbei aus der Pneumologie (Chefarzt Herr Prof.
Dr. Matthys) und Lungenchirurgie (Chefarzt Herr Prof. Dr. Hasse) der Universitätsklinik
Freiburg.
26% der Fälle kamen aus der Abteilung von Herrn PD Dr. Kortsik aus dem St.
Hildegardis-Krankenhaus in Mainz.
In diesem Patientengut konnte bei 838 Patienten (83 %) die Diagnose des vermuteten
Bronchialkarzinomes eindeutig histologisch bestätigt werden.
31
%URQFKLDO]\WRORJLHQEHL
3DWPLW7XPRUYHUGDFKW
+LVWROJHVLFKHUWRGHUNOLQ
DOV0DOLJQRPHWKHUDSLHUW
+LVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
%URQFKLDONDU]LQRPH
+LVWROJHVLFKHUWH
.DU]LQRPHPLW]\WRORJLVFK
EHXUWHLOEDUHP0DWHULDO
$QGHUHKLVWRORJLVFK
JHVLFKHUWH7XPRUHQWLWlWHQ
Abb. 17: Verteilung der erfassten 1014 Patienten aus den Jahren 1996-2000 Bei 72 der 1014 Pat. (7 %) zeigten sich histologisch pulmonale Filiae extrapulmonaler
Malignome.
Bei 105 der 1014 Pat. (10 %) wurde zytologisch der Verdacht auf ein Malignom geäußert,
konnte jedoch histologisch nicht, oder nicht eindeutig bestätigte werde. (Diskrepante
Befunde).
Bei diesen Pat. wurde versucht, durch Studium der Krankenakten über die klinisch
behandelte Diagnose und die daraus folgende Therapie Aufschluss zu erlangen. Dies
gelang bei 71 der 105 Pat.
Bei 34 der 105 Pat. gelang es trotz intensiver Recherchen nicht, klinische Unterlagen zu
erlangen. Hier kann daher keine Aussage gemacht werden, inwieweit der zytologische
Nachweis maligner Zellen durch andere Befunde bestätigt werden konnte.
9 Bronchialzytologien waren aufgrund unzureichendem Materials nicht verwertbar.
Folgende Grafik veranschaulicht die prozentuale Verteilung des Patientengutes in die
oben genannten Kategorien:
32
<= > ?A@B @C= >D<ECF >= D<FGH?AFJIKGA@MLD<= NB O"NGHP= L@QEF
RS?T@B @C= >D<FGUI)V$W X)FGAYND< ?UO B = L= >D<JZF> ?A[?&= C?
\$= > ?T@B @C= >D<FGU].ND<^_F= >ENLYFG`FGabQJ@G`FL ?= ?A[?`FL
RS?T@B @C= >D<EabQJ@G c FGAYND<?TdOF= LFe^eF= ?`FGAFJfK= NCL@>?&= O
Abb. 18: Verteilung der untersuchten 1014 zytologischen Befunde
Sieht man sich die Verteilung der 1014 erfassten zytologischen Befunde auf die
jeweiligen zytologischen Diagnosegruppen an, ergibt sich folgendes Bild:
Mit malignen Tumorzellen 458 Fälle
V.a. Tumorzellen
163 Fälle
Unklares Zellbild
155 Fälle
Nicht diagnoseweisend
229 Fälle
Unzureichendes Material
9 Fälle
________________________________
1014 Fälle
33
q n5t q s +
o h ƒ3„3o+n3‚+o
ˆ k j o+sHh k+l
z w
n"h ƒ3„5j
‚h k3mn3r3o|…Uo+h 3o+n3‚
†5‡ w
gih jg$k+l h mn3on
pq g$rs to+l l o+n
uv,w
} n"~l k+s o)€o+l l "h l ‚
z vw
xy k y,pq g rs to+l l o+n
z|{ w
Abb. 19: Verteilung der 1014 Bronchialzytologien auf die 5 zytologischen Befundkategorien
III.2. Ergebnisse der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome
Die folgenden statistischen Aussagen beziehen sich auf die 838 tatsächlich histologisch
bestätigten Bronchialkarzinome.
Die histologische Sicherung der Tumordiagnose erfolgte bei 657 der 838 Patienten
(= 78 %) durch die bronchoskopisch gewonnene Biopsie, bei 128 Patienten (= 15 %)
durch das operativ gewonnene Lungenresektat, bei 12 Patienten (= 1 %) durch die
Obduktion sowie bei 5 Pat. (> 1%) durch eine transthorakale Punktion (TTP). Bei 36 der
838 Pat. (=4 %) konnte die Tumordiagnose nur indirekt durch die histologische
Aufarbeitung von Lymphknoten- oder Organmetastasen gestellt werden.
34
Q %LRSVLH
5HVHNWDW
)LOLDH
2EGXNWLRQ
773
Abb. 20: Art der Materialgewinnung zur histologischen Begutachtung bei 838
histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen
%LRSVLHTumorgewebe durch bronchoskopische Zangenbiopsie gewonnen
5HVHNWDW Tumorgewebe durch Lungen(-teil)resektion gewonnen
)LOLDH Tumorgewebe durch mediastinoskopische Lymphknotenbiopsie oder Punktion
einer Organmetastase (Leber, Knochen, usw.) gewonnen
2EGXNWLRQ Tumorgewebe post mortem durch Obduktion gewonnen
773 Tumorgewebe durch transthorakale Feinnadelpunktion gewonnen
Der Bronchialbrush stellte in der Gruppe der zytologischen Präparate den ganz
überwiegenden Anteil, da sowohl im Universitätsklinikum Freiburg, als auch im St.
Hildegardis Krankenhaus Mainz in den letzten Jahren zunehmend weniger
Bronchiallavagen durchgeführt werden.
Dies beruht u.a. auf den Erkenntnissen einer Arbeit von N. Freudenberg und R. Pfänder
(unpubliziert), die in der Gruppe der Bronchiallavagen einen hohen Anteil an nicht
diagnoseweisendem zytologischen Material nachweisen konnten.
Bei den bronchoskopisch entnommenen Zytologien konnte nur in 9 Fällen aufgrund
unzureichenden Materiales keine diagnostische Aussage getroffen werden. Dies entspricht
etwa 1% der Fälle.
35
Nach Aufschlüsselung der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome in die 5
zytologischen Befundkategorien ergab sich folgende Aufteilung:
Mit malignen Tumorzellen
V.a. Tumorzellen
Unklares Zellbild
Nicht diagnoseweisend
Unzureichendes Material
§+¨ "
• ‘+Š 3‘ ’“ ‰$”• "Š œŒ
›Š 3”3£3‘,©U‘+Š £5‘+›
ª¦ ™
389 Fälle
136 Fälle
112 Fälle
192 Fälle
9 Fälle
“ 5– “ • ‘ Š œ3‘›+‘,£
«  Œ ‘+•HŠ +Ž
Ÿ ™
‰‹Š Œ ‰K+Ž Š 3‘+
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¡ "¢5Ž +• ‘,£)¤‘Ž Ž ¥"Š Ž ›
Ÿ|¦ ™
š ‘ • ›3œ5Œ" “5ž
’“ ‰”• –‘Ž Ž ‘+
Ÿ| ™
Abb. 21: Verteilung der 838 histologisch gesicherten Karzinomfälle auf die 5 zytologischen
Befundkategorien
Zur histologischen Bestätigung der zytologischen Befunde wurden verschiedene Arten der
Gewinnung histologischen Materials eingesetzt.
Werden diese getrennt nach den einzelnen zytologischen Befundkategorien betrachtet, so fällt
die, parallel zur zytologischen Diagnosesicherheit, abfallende Anzahl an positiven Befunden
der Bronchialbiopsie auf.
So konnte der zytologische Befund in den Befundkategorien „ mit malignen Tumorzellen“
und „ V.a. Tumorzellen“ in jeweils 87 % der Fälle durch die endobronchiale Biopsie bestätigt
werden.
36
In der zytologischen Befundkategorie „ nicht diagnoseweisend“ gelang es dagegen der
endobronchialen Biopsie nur in 55 % der Fälle, den Tumorverdacht zu bestätigen. In dieser
Gruppe konnte dieser in 35 % der Fälle erst nach Tumorresektion bestätigt werden.
Tabelle 4: Art der der Histologiegewinnung zur Bestätigung der Tumordiagnose in den
einzelnen zytologischen Befundkategorien bei 838 histologisch gesicherten
Bronchialkarzinomen
%HVWlWLJWGXUFK Bronchoskopische Resektat TTP Obduktion LK/Organpunktion 6XPPH
Biopsie
=\WRORJLVFKH
'LDJQRVHNULWHULHQ
Mit malignen
338
35
0
7
9
389
Zellen
(87%)
()
(2%)
(2%)
Verdacht auf
118
9
3
0
6
136
Tumorzellen
(87%)
()
(2%)
(4%)
Unklares Zellbild
88
(79%)
17
(15%)
1
(1%)
2
(2%)
4
(3%)
112
Nicht
diagnoseweisend
105
(55%)
67
1
() (<1%)
3
(2%)
16
(8%)
192
Unzureichendes
Material
8
(89%)
0
1
(11%)
9
0
0
III.3. Ergebnisse der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome unter
Berücksichtigung des histologischen Tumortyps
Die 838 im Patientenkollektiv histologisch nachgewiesenen Tumoren verteilten sich
folgendermaßen auf die vier WHO-Haupttypen114:
145
kleinzellige Karzinome
(17 %)
693
nicht kleinzellige Karzinome (83 %)
37
224
219
64
186
Adenokarzinome
(26,7%)
Plattenepithelkarzinome
(26,1%)
Großzellig-undifferenzierte Karzinome
(7,6%)
nicht kleinzellige Karzinome konnten histologisch nicht näher klassifiziert
werden
(22,2%)
In der Gruppe der nicht weiter differenzierten, nicht-kleinzelligen Karzinome wurden alle
Fälle mit undifferenzierten, gering differenzierten oder nicht sicher klassifizierbaren
Karzinomen subsummiert, welche nicht eindeutig einer der WHO-Tumortypen zuzuorden
waren. Diese Tumoren werden im Weiteren der Gruppe der nicht-kleinzelligen Karzinome
zugeschlagen.
À|Á+‹¹ µ ¶° ¯+·¶µ µ ¶»
À5Ã5¿
¬3­®¯° ±+²"³
´ µ ¶° ¯+·¶µ µ ° ¸¶
¹"º"»A·° ¯¼½_¶
¾3®5¿
Abb. 22: Verteilung der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome in die beiden
therapeutisch entscheidenden Tumorklassen
Bei den weiteren Überlegungen wurde bewusst auf die neun zytologischen Befunde mit
unzureichendem Material verzichtet, da in
diesen Fällen zwar histologisch ein
Tumornachweis gelang, jedoch kein verwertbares Material für eine zytologische
Untersuchung zur Verfügung stand.
Insofern beziehen sich die nun folgenden statistischen Aussagen auf die 829 histologisch
gesicherten Bronchialkarzinome mit bronchoskopisch gewonnenem, zytologisch
verwertbarem Material.
Die höchste Sensitivität der zytologischen Tumordiagnostik weisen damit die Kleinzeller auf.
Hier gelang in 61% der Fälle ein Nachweis maligner Zellen.
38
Tabelle 5:Aufschlüsselung der 829 histologisch gesicherten Karzinome mit zytologisch
verwertbarem Material nach den WHO Tumorentitäten114
Mit malignen V.a.
Zellen
Tumorzellen
88
26
.OHLQ]HOOLJH
(61%)
(18%)
.DU]LQRPH
96
25
$GHQR
(43%)
(11%)
NDU]LQRPH
85
32
3ODWWHQHSLWKHO
(39%)
(15%)
NDU]LQRPH
29
11
*UR‰]HOOLJ
(46%)
(18%)
XQGLIIHUHQ]LHUWH
.DU]LQRPH
91
42
1LFKWQlKHU
(50%)
(23%)
NODVVLIL]LHUWH
QLFKW
NOHLQ]HOOLJH
.DU]LQRPH
6XPPH
Unklares
Zellbild
9
(6%)
28
(13%)
43
(20%)
9
(14%)
6XPPH
Nicht
diagnoseweisend
21
(15%)
75
(33%)
57
(26%)
14
(22%)
23
(13%)
25
(14%)
III.4. Verteilung der 972 Pat. mit histologisch oder klinisch gesicherter Diagnose
Um Aussagen über die Sensivität der einzelnen diagnostischen Verfahren und damit auch
über die Aussagekraft der verschiedenen zytologischen Diagnosegruppen machen zu können,
wurden im Folgenden nicht nur die histologisch bewiesenen Karzinome herangezogen,
sondern auch die Fälle, bei denen eine Diskrepanz zwischen Zytologie und Histologie vorlag
(z.B. Zytologisch Nachweis von Tumorzellen, bronchoskopische PE jedoch negativ).
Hier wurde versucht durch Studium der klinischen Krankenakten zu klären, ob bei dem
betreffenden Pat. durch andere diagnostische Verfahren die Diagnose eines
39
Bronchialneoplasmas gestellt werden konnte und dieser ggf. weiter als Karzinompatient
therapiert wurde.
Dies gelang bei 71 von 105 Pat. mit diskrepanten Befunden.
Bei 34 z.T multimorbiden. oder moribunden Pat. wurde nach Erhalt der positiven
Bronchialzytologie aufgrund der malignen Erkrankung auf weitere Diagnostik und Therapie
verzichtet.
Von einigen Pat. waren trotz intensiver Recherchen keine Krankenakten auffindbar.
Tabelle 6: Aufschlüsselung der 972 Pat. mit histologisch oder klinische gesicherter Diagnose
in die einzelnen zytologischen Diagnosegruppen (ohne unzureichendes Material)
Keine
6XPPH
Histologisch Histologisch Kein
gesichert
kein einhistologischer
Histologie
deutiger
Tumornachweis vorliegend
Nachweis
(Biopsie
eines
negativ)
Malignoms
Mit malignen
401
32
22
3
Tumorzellen
Verdacht auf
143
5
14
1
Tumorzellen
Unklares
127
7
17
4
Zellbild
Für einen Tumor
229
nicht
diagnoseweisend
Klinische
Klinische
Klinische
Unterlagen in Unterlagen in
Unterlagen
GDYRQ
30 Fällen
36 Fälle
in
VWDWLVWLVFK
6 Fällen
YHUZHUWEDU
In der Patientengruppe ohne histologisch eindeutigen Malignomnachweis wurden alle Pat.
Subsumiert, in deren Histologie abnorme Zellproliferate, abnorme Epithelgruppen oder
anderweitige, hochgradige Veränderungen auffielen. Die Dignität des jeweils vorliegenden
Materials war jedoch in diesen Fällen durch den befundenden Pathologen nicht eindeutig
festzulegen.
Folgende Aussagen beziehen sich daher auf 972 Pat. von denen in den Jahren 1996-2000
eine bronchoskopisch gewonnene Lungenzytologie gewonnen wurde und es aufgrund
histologischer Gutachten oder klinischer Angaben möglich war, die klinische Diagnose zu
eruieren.
III.5. Aussagekraft der einzelnen zytologischen Befundkategorien bei 972 Pat. mit
histologisch oder klinisch gesicherter Diagnose
=\WRORJLVFKH%HIXQGNDWHJRULHPLWPDOLJQHQ7XPRU]HOOHQ
%HLGHULQVJHVDPW)lOOHNRQQWHQLQGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ
/XQJHQ]\WRORJLHPDOLJQH7XPRU]HOOHQQDFKJHZLHVHQZHUGHQ
40
Hierbei gelang in 401 Fällen die histologische Sicherung der Tumordiagnose. In 389 Fällen
handelte es sich hierbei um Bronchialkarzinome, in 12 Fällen wurden histologisch pulmonale
Filiae anderer Neoplasmen nachgewiesen.
In dieser Diagnosegruppe gelang es bei 30 der 57 diskrepanten Befund anhand Krankenakten
die klinische Diagnose zu eruieren.
Hierbei wurde in 28 Fällen klinisch ein Bronchialkarzinom diagnostiziert (oft aufgrund des
klinischen Verlaufes, der bildgebenden Diagnostik, der Tumormarkerkonstellation oder einer
auswärtigen Histologie).
In zwei weiteren Fällen wurden ebenfalls pulmonale Filiae anderer Neoplasmen
nachgewiesen.
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Abb. 23: Verteilung der 458 Pat. mit zytologischem Nachweis maligner Zellen
Abzüglich der 27 Pat. mit fehlenden Krankenakten wurde bei den 431 Pat. mit Unterlagen
zytologisch zurecht eine Tumorerkrankung diagnostiziert.
7UHIIHUTXRWHLQGHU'LDJQRVHJUXSSHÄPLWPDOLJQHQ7XPRU]HOOHQ³
Betrachtet man in dieser zytologischen Befundkategorie die Anzahl der Karzinome, die durch
eine bronchoskopische PE diagnostiziert werden konnten so gelang dies in 346 der 458 Fälle.
7UHIIHUTXRWHGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ%LRSVLHLQGLHVHU'LDJQRVHJUXSSH
=\WRORJLVFKH%HIXQGNDWHJRULH9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ
%HLGHULQVJHVDPW)lOOHZXUGHLQGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ/XQJHQ]\WRORJLH
GHU9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQJHlX‰HUW
Hierbei gelang in 143 Fällen die histologische Sicherung der Tumordiagnose. In 136 Fällen
handelte es sich hierbei um Bronchialkarzinome, in 7 Fällen wurden histologisch pulmonale
Filiae anderer Neoplasmen nachgewiesen.
41
In dieser Diagnosegruppe gelang es bei 17 der 20 diskrepanten Befund anhand Krankenakten
die klinische Diagnose zu eruieren.
Hierbei wurde in 10 weiteren Fällen klinisch ein Bronchialkarzinom diagnostiziert
In zwei weiteren Fällen wurden pulmonale Filiae extrapulmonaler Karzinome diagnostiziert.
Weiterhin wurden zwei Lungentuberkulosen (davon eine Silikotuberkulose) eine exogen
allergische Alveolitis, ein Morbus Wegener und eine bronchiolitis obliterans mit
organisierender Pneumonie (BOOP) diagnostiziert.
Somit lag bei 155 von 163 Pat. mit zytologischem Verdacht auf Tumorzellen eine
Tumorerkrankung vor. Bei fünf Pat. ergab sich im weiteren klinischen Verlauf kein Hinweis
auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung. Diese Fälle sind als falsch positiv zu werten.
)lOOHPLW]\WRORJLVFKHP
9D7XPRU]HOOHQ
KLVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
1HRSODVPHQ
KLVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
%URQFKLDONDU]LQRPH
GXUFKEURQFKRVNRSLVFKH
%LRSVLHJHVLFKHUWH
.DU]LQRPH
SXOP)LOLDHH[WUDSXOP
0DOLJQRPH
NOLQLVFKH'LDJQRVH
%URQFKLDONDU]LQRP
GLVNUHSDQWH%HIXQGH
NOLQLVFKH'LDJQRVH
SXOPRQDOH)LOLDH
Abb. 24: Verteilung der 163 Pat. mit zytologischem Verdacht auf maligne Zellen
Abzüglich der 3 Pat. mit fehlenden Krankenakten wurde bei 155 der 160 Pat. zytologisch
zurecht eine Tumorerkrankung diagnostiziert.
7UHIIHUTXRWHGHU'LDJQRVHJUXSSHÄ9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ³
Betrachtet man in dieser zytologischen Befundkategorie die Anzahl der Karzinome, die durch
eine bronchoskopische PE diagnostiziert werden konnten so gelang dies in 121 der 156 Fälle.
7UHIIHUTXRWHGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ%LRSVLHLQGLHVHU'LDJQRVHJUXSSH
=\WRORJLVFKHV%HIXQGNDWHJRULH8QNODUHV=HOOELOG
,QGHULQVJHVDPW)lOOH]HLJWHVLFKLQGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ
/XQJHQ]\WRORJLHHLQXQNODUHV=HOOELOG
Hierbei gelang in 127 Fällen die histologische Sicherung der Tumordiagnose. In 112 Fällen
handelte es sich hierbei um Bronchialkarzinome, in 15 Fällen wurden histologisch pulmonale
Filiae anderer Neoplasmen nachgewiesen.
42
In dieser Diagnosegruppe gelang es bei 16 der 28 diskrepanten Befunde anhand
Krankenakten die klinische Diagnose zu eruieren.
Hierbei wurde in 2 Fällen klinisch ein Bronchialkarzinom diagnostiziert, in zwei weiteren
Fällen pulmonale Filiae eines andernorts lokalisierten Karzinomes.
Weiterhin wurden zwei Lungentuberkulosen, sieben Pneumonien, eine COPD, eine
Sarkoidose und eine akute lymphatische Leukämie diagnostiziert.
Somit lag bei 131 von 155 Pat. mit zytologisch unklarem Zellbild eine maligne Erkrankung
vor. Bei 12 Pat. lies sich weder histologisch noch durch den weiteren klinischen Verlauf eine
maligne Erkrankung nachweisen. (diskrepante Befunde)
)lOOHPLW]\WRORJLVFK
XQNDUHQ=HOOELOGHUQ
ñ"ù ö
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KLVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
1HRSODVPHQ
KLVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
%URQFKLDONDU]LQRPH
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GXUFKEURQFKRV%LRSVLH
GLDJQRVWL]LHUWH.DU]LQRPH
ñ"ö ö
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SXOP)LOLDHH[WUDSXOP
0DOLJQRPH
ù ö
NOLQLVFKH'LDJQRVH
%URQFKLDONDU]LQRP
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NOLQLVFKH'LDJQRVH
SXOPRQDOH)LOLDH
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ñ"ò
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ñ"ó
ö
ó
ó
ñ"ó
GLVNUHSDQWH%HIXQGH
.HLQH8QWHUODJHQ
Abb. 25: Verteilung der 155 Pat. mit zytologisch unklaren Zellbildern
Abzüglich der 12 Pat. mit fehlenden Krankenakten verbarg sich bei 131 der 143 Pat. hinter
diesen zytologischen Befunden eine maligne Erkrankung.
7UHIIHUTXRWHGHU'LDJQRVHJUXSSHÄXQNODUHV=HOOELOG³
Betrachtet man in dieser zytologischen Befundkategorie die Anzahl der Karzinome, die durch
eine bronchoskopische PE diagnostiziert werden konnten so gelang dies in 97 der 131 Fälle.
7UHIIHUTXRWHGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ%LRSVLHLQGLHVHU'LDJQRVHJUXSSH
=\WRORJLVFKH%HIXQGNDWHJRULH)UHLQHQ7XPRUQLFKWGLDJQRVHZHLVHQG
In der zytologischen Befundgruppe der nicht diagnoseweisenden Zellbilder wurden nur
diejenigen Fälle erfasst, bei denen histologisch eine maligne Erkrankung diagnostiziert
worden war. Im Kontext dieser Arbeit interessierten vor allem die Fälle, bei denen trotz nicht
diagnoseweisendem Zellbild histologisch ein Bronchialkarzinom diagnostiziert werden
konnte.
43
Die vielen Fälle mit zytologisch nicht diagnoseweisenden Zellbildern und benignen
pulmonalen Erkrankungen (zum Großteil Pneumonien und Bronchitiden) wurden hier nicht
zahlenmäßig erfasst.
In 229 der insgesamt 972 erfassten Fälle zeigte die bronchoskopisch gewonnene
Lungenzytologie ein nicht diagnoseweisendes Zellbild. Histologisch konnte in all diesen
Fällen eine maligne Erkrankung diagnostiziert werden.
In 192 Fällen handelte es sich hierbei um Bronchialkarzinome, in 37 Fällen wurden
histologisch pulmonale Filiae anderer Neoplasmen nachgewiesen.
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ÿ
+LVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
1HRSODVPHQPLW
]\WRORJLVFKQLFKW
GLDJQRVHZHLVHQGHQ
=HOOELOGHUQ
KLVWRORJLVFKJHVLFKHUWH
%URQFKLDONDU]LQRPH
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%LRSVLHGLDJQRVWL]LHUW
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SXOPRQDOH)LOLDH
H[WUDSXOPRQDOHU
0DOLJQRPH
Abb. 27: Verteilung der 229 Pat. mit zytologisch nicht diagnoseweisenden Zellbildern
und histologischem Malignomnachweis
Betrachtet man in dieser zytologischen Befundkategorie die Anzahl der Karzinome, die durch eine
bronchoskopische Biopsie diagnostiziert werden konnten, so gelang dies in 117 der 229 Fälle.
7UHIIHUTXRWHGHUEURQFKRVNRSLVFKJHZRQQHQHQ%LRSVLHLQGLHVHU'LDJQRVHJUXSSH
In dieser Diagnosegruppe zeigte sich auch die niedrigste Trefferquote der bronchoskopischen
Biopsie bezüglich der Diagnose des Malignoms.
So konnten in dieser Gruppe bei 38 % der Pat. die Diagnose des Malignoms erst nach der
Resektion des Tumors gestellt werden.
Diese Tumoren entziehen sich also zu fast 50% der bronchoskopischen Diagnostik und bereiten
damit dem Kliniker die größten diagnostischen Schwierigkeiten.
Auffallend war in dieser Gruppe weiterhin die hohe Anzahl an Adenokarzinomen (39%) und die
niedrige Anzahl an großzelligen- und nicht näher klassifizierbaren nicht kleinzelligen Karzinomen.
.XPXOLHUWH7UHIIHUTXRWHQGHU]\WRORJLVFKHQ'LDJQRVHJUXSSHQ
Werden die beiden zytologischen Befundkategorien
mit Tumorzellnachweis
zusammengenommen (Befundgruppe „ mit malignen Tumorzellen“ und „ Verdacht auf
Tumorzellen“ )
so wurde bei 586 der 591 Pat. zurecht eine maligne Erkrankung diagnostiziert
.XPXOLHUWH7UHIIHUTXRWHGHU'LDJQRVHJUXSSHQ
44
ÄPLWPDOLJQHQ=HOOHQ³XQGÄ9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ³
Hier zeigt sich die hohe Aussagekraft der Lungenzytologie in der Tumordiagnostik.
Bei Patienten mit zytologischem Tumorzellnachweis muss lediglich mit einer Quote von etwa
einem Prozent falsch positiver Befunde gerechnet werden. Bezieht man hierbei noch die
Aussagekraft der weiteren klinischen Diagnostik ein, so steht dem Kliniker mit dem
Instrument der Bronchialzytologie ein ausgesprochen aussagekräftiges Diagnostikum zur
Verfügung.
Unter den Patienten aus der Befundkategorie „ unklare Zellbilder“ verbargen sich in 92 % der
Fälle Karzinomträger.
Würden daher auch Patienten mit zytologisch unklaren Zellbildern als karzinomverdächtig
gewertet, so ließe sich eine kumulierte Trefferquote der drei Diagnosekategorien („ mit
malignen Tumorzellen“ , „ Verdacht auf Tumorzellen“ und „ unklares Zellbild“ ) errechnen.
Bei einem solchen Vorgehen würde bei 717 der 734 Pat. zurecht eine maligne Erkrankung
diagnostiziert
.XPXOLHUWH7UHIIHUTXRWHGHU'LDJQRVHJUXSSHQ
ÄPLWPDOLJQHQ=HOOHQ³Ä9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ³XQGÄXQNODUHV=HOOELOG³
Selbst bei Einbeziehung der zytologischen Befunde mit unklaren Zellbildern muss der
Kliniker daher nur mit einer Quote von etwa zwei Prozent falsch positiver Befund rechnen.
III.6. Sensitivität der Bronchialzytologie im Vergleich zur bronchoskopischen
Biopsie bei 972 Pat. mit histologisch oder klinisch gesichertem Malignom
Werden die beiden zytologischen Befundkategorien mit Tumorzellnachweis („ mit malignen
Zellen“ und „ Verdacht auf Tumorzellen“ ) zusammengefasst so konnten durch die
bronchoskopisch gewonnene Lungenzytologie 587 der 972 Karzinome diagnostiziert
werden.
45
6HQVLWLYLWlWGHU%URQFKLDO]\WRORJLHLQGLHVHP3DWLHQWHQNROOHNWLY Durch die bronchoskopisch gewonnene Biopsie war es in 681 der 972 Fällen möglich die
Diagnose des Malignoms zu stellen.
6HQVLWLYLWlWGHUEURQFKRVNRSLVFKHQ%LRSVLHLQGLHVHP3DWLHQWHQNROOHNWLY III.7. Sensitivität der Bronchialzytologie im Vergleich zur endobronchialen Zangenbiopsie bei 829 Pat. mit histologisch gesichertem Bronchialkarzinom und
zytologisch verwertbarem Material
Werden die beiden zytologischen Befundkategorien mit Tumorzellnachweis („ mit malignen
Zellen“ und „ Verdacht auf Tumorzellen“ ) zusammengefasst, so konnten durch die
bronchoskopisch gewonnene Lungenzytologie 525 der 829 histologisch gesicherten
Bronchialkarzinome diagnostiziert werden.
6HQVLWLYLWlWGHU%URQFKLDO]\WRORJLHLQGLHVHP3DWLHQWHQNROOHNWLY Durch die bronchoskopisch gewonnene PE war es in 649 der 829 Fällen
Diagnose des Bronchialkarzinoms zu stellen.
möglich die
6HQVLWLYLWlWGHUEURQFKRVNRSLVFKHQ%LRSVLHLQGLHVHP3DWLHQWHQNROOHNWLY Werden auch die zytologischen Befunde mit unklaren Zellbildern als stark tumorverdächtig
gewertet (Trefferquote in diesem Patientenkollektiv 92%, Kumulative Trefferquote der drei
Diagnosegruppen 98 %) war es in 637 der 829 Fälle möglich allein durch die zytologische
Diagnostik die Diagnose eines Bronchialkarzinomes zu stellen.
6HQVLWLYLWlWGHU%URQFKLDO]\WRORJLHLQGLHVHP3DWLHQWHQNROOHNWLY 46
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%URQFKLDONDU]LQRPH
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! 7 Abb. 27: Diagnostische Sensitivitäten der Bronchialzytologie und Bronchialbiopsie bei 829
Patienten mit histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen im Vergleich
III.8. Einfluss des histologischen Tumortyps auf die diagnostische Sensitivität.
Betrachtet man die Sensitivität der beiden diagnostischen Methoden für die einzelnen
Tumortypen so ergibt sich folgendes Bild:
47
Tabelle 7: Sensitivität der Bronchialzytologie bei den einzelnen Tumortypen
7XPRUW\S 'LDJQRVWLVFKH6HQVLWLYLWlW
%URQFKLDO]\WRORJLH 7UDQVEURQFKLDOH%LRSVLH
Kleinzeller
(114/144 Patienten)
(122/144 Patienten)
Plattenepithelkarzinome
(117/217 Patienten)
(167/217 Patienten)
Adenokarzinome
(121/224 Patienten)
(148/224 Patienten)
Großzellige und
nicht näher differenzierte
Karzinome
(173/244 Patienten)
(212/224 Patienten)
.OHLQ]HOOHU
$GHQRNDU]LQRPH
3ODWWHQHSLWKHO
NDU]LQRPH
*UR‰]HOOLJ
XQGLIIHUHQ]LHUWH
.DU]LQRPH
QLFKWZHLWHU
GLIIHUHQ]LHUWH
QLFKWNOHLQ]HOOLJH
.DU]LQRPH
]\WRORJLVFKHU7XPRU]HOOQDFKZHLVQ +LVWRORJLVFKJHVLFKHUWH.DU]LQRPHQ %URQFKRVNRSLVFKELRSWLVFKJHVLFKHUWH.DU]LQRPHQ Abb. 28: Vergleich der diagnostischen Sensitivität von Bronchialzytologie und Zangenbiopsie bei
829 Pat. mit histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen.
III.9. Kombinierte Sensitivität der bronchoskopisch routinemäßig angewanden
Methoden bei 829 histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen
48
Werden beide diagnostische Methoden (wie in der Praxis üblich) kombiniert, konnte im hier
betrachteten Patientenkollektiv bei
87 % der Pat. die Diagnose des vermuteten
Bronchialkarzinomes gesichert werden.
6HQVLWLYLWlWGHU%URQFKLDO]\WRORJLHXQG%URQFKLDO%LRSVLHLQ.RPELQDWLRQ
63%
78%
87%
=\WRORJLVFKGLDJQRVWL]LHUWH
.DU]LQRPH'LDJQRVHJUXSSHQ
PLWPDOLJQHQ=HOOHQXQG
9HUGDFKWDXI7XPRU]HOOHQ
]XVDPPHQJHIDVVW
'XUFKEURQFKRVNRSLVFKH%LRSVLH
GLDJQRVWL]LHUWH.DU]LQRPH
6XPPHGHUEURQFKRVNRSLVFK
GLDJQRVWL]LHUEDUHQ.DU]LQRPH
%URQFKLDONDU]LQRPH
*HVDPW]DKOGHUKLVWRORJLVFK
JHVLFKHUWHQ.DU]LQRPH
Abb. 30: Sensitivität der bronchoskopischen Diagnostik in der Tumordiagnostik
,9'LVNXVVLRQ
Aufgrund der schlechten Prognose fortgeschrittener Bronchialkarzinome ist die sichere und
frühe Tumordiagnose für den weiteren Krankheitsverlauf entscheidend.
49
Hier muss oberstes Ziel sein, den oft radiologisch geschöpften Tumorverdacht durch eine
frühe und gezielte Diagnostik zu bestätigen.
Dabei spielt neben der Anamnese, der klinischen Befunderhebung, Laboruntersuchungen und
den bildgebenden Verfahren (Röntgen-Thorax, CT-Thorax, evt. PET), vor allem die flexible
Bronchoskopie die entscheidende Rolle zur Bestätigung des Tumorverdachtes.
Speziell durch die Möglichkeit, in einer Untersuchung Makro- und Mikroskopie zu vereinen,
gelingt durch die flexible Bronchoskopie meist der wesentliche diagnostische Schritt auf dem
Weg zur Sicherung der Diagnose des Karzinoms.
Hier haben sich in den letzten Jahren in der Routinediagnostik vor allem die endobronchiale
Zangenbiopsie und der Bronchialbrush etabliert. Die früher routinemäßig durchgeführte
bronchoalveoläre Lavage (BAL) hat dagegen aufgrund ihrer hohen Rate an nicht
verwertbarem, unzureichendem Material in den letzten Jahren an Bedeutung verloren.
Auch die Sputumzytologie wird in den letzten Jahren am Klinikum Freiburg kaum mehr
angefordert.
Dies dürfte verschiedene Ursachen haben:
Zum einen konnte in mehreren Arbeiten eine, gegenüber der Brushzytologie deutlich
niedrigere Sensitivität der Sputumzytologie, speziell bei zentralen Tumoren, belegt werden98.
Dies mag zum anderem auch an der mühsamen Materialgewinnung liegen, die bei
unzureichender Kooperation oft nur unzureichendes Zellmaterial liefert. Speziell die
Gewinnung von Drei-Tages-Sputum bedarf hier einer guten Kooperation des Patienten und
einer guten klinikinternen Logistik.
Trotz diagnostischer Vorteile speziell bei peripher gelegenen Bronchialkarzinomen sank die
Zahl der angeforderten Sputumzytologien in den letzten Jahren deutlich.
Weiterhin wird eine zunehmende Anzahl von Bronchoskopien in tiefer Sedierung, bzw.
Kurznarkose durchgeführt und daher von den Pat. meist gut toleriert.
Ein großer Vorteil der bronchoskopischen Materialgewinnung ist zudem die Möglichkeit, die
Aussagekraft zweier diagnostischer Methoden (Zytologie und Histologie) in einer
Untersuchung zu kombinieren. Zusätzlich ist die makroskopische Beurteilung des
Bronchialsystems und damit bei zentralen Tumoren auch die gezielte Biopsie bzw.
Bebürstung möglich.
Bei peripher gelegenen Karzinomen muss jedoch auch in der Bronchoskopie auf Verdacht hin
biopsiert und gebürstet werden. Hier kann die bronchoalveoläre Lavage trotz schlechter
Ausbeute diagnostische Vorteile bringen.
Ziel dieser Arbeit war es daher, die Wertigkeit der beiden diagnostischen Methoden
Bronchialbrush (BB) und Zangenbiopsie (FB) (sowohl einzeln, als auch in Kombination
angewandt) darzustellen.
Zum einen sollen die ermittelten Daten einer internen Qualitätssicherung dienen, zum
anderen die Literaturrecherchen die stark schwankenden Sensitivitäten der einzelnen
diagnostischen Verfahren aufzeigen, die eine reelle Einschätzung der Wertigkeit dieser
Verfahren bis heute erschweren.
Somit sollte am untersuchten Patientengut eine Zahlenbasis geschaffen werden, die es auf für
zukünftige Studien ermöglicht, z.B. den diagnostischen Profit neuer Methoden im Vergleich
zur Standartdiagnostik zu bewerten.
Um möglichst praxisrelevante Daten zu erhalten, wurde keine Vorauswahl bezüglich der
Tumorlokalisation getroffen, sondern alle Pat die im Untersuchungszeitraum (Januar 1996 –
Dezember 2000) unter dem Verdacht auf einen Lungentumor bronchoskopisch untersucht
50
wurden, und bei denen sich im Verlauf eine maligne Erkrankung entweder klinisch oder
histologisch/zytologisch bestätigt hatte, in die Studie aufgenommen. Benigne
Lungenerkrankungen wurden nur dann erfasst, wenn bei der Beurteilung der Lungenzytologie
der Verdacht auf ein Malignom geäußert wurde, dieser sich aber histologisch nicht bestätigen
ließ. Diese Fälle wurden in den weiteren Analysen als falsch positiv gewertet.
IV.1. Morphologie der Lungentumoren
Die WHO erstellte 1971 erstmalig eine Tabelle der verschiedenen Lungentumoren, welche
1980 revidiert wurde und heute die weltweit gültige Klassifikation ist114.
Nach dieser werden unterschieden:
1. Plattenepithelkarzinom
2. Kleinzelliges Karzinom
3. Adenokarzinom
4. Großzelliges Karzinom
5. Gemischtes Plattenepithel- und Adenokarzinom
6. Karzinoid
7. Tumoren der Bronchialdrüsen
8. Papilläre Tumoren des Oberflächenepithels
9. Sarkome
10. Nicht klassifizierbare Tumoren
In der /LWHUDWXU finden sich folgende Häufigkeitsverteilungen62, 69:
1. Plattenepithelkarzinom
2. Kleinzellige Karzinome
3. Adenokarzinome
4. Großzellige Karzinome
30-50 %
15-30 %
10-15 % (in den letzten Jahren ansteigende Häufigkeit
bis 30 %)
5-15 %
Im XQWHUVXFKWHQ 3DWLHQWHQNROOHNWLY wurde bei den 838 histologisch gesicherten
Bronchialkarzinomen folgende Häufigkeitsverteilung gefunden:
1.
2.
3.
4.
5.
Adenokarzinome
27 %
Plattenepithelkarzinome
26 %
Nicht weiter differenzierte, nicht kleinzellige Karzinome 22 %
Kleinzellige Karzinome
17 %
Großzellige Karzinome
8%
Bei einem Teil der Pat. wurde am endobronchialen Biopsat nur zwischen kleinzelligen und
nicht-kleinzelligen Karzinomen unterschieden. Finden sich in dem Biopsat keine eindeutigen
morphologischen Kriterien, die eine sichere Zuordnung des Tumors ermöglichen, so vertritt
z.B. Chuang et al21 die Ansicht, man solle diese Fälle als „ lung cancer non-small cell type“
bezeichnen.
Hierdurch ist die relativ hohe Zahl von 22 % nicht weiter differenzierten, nicht-kleinzelligen
Karzinomen erklärbar. Da die Unterscheidung in „ Kleinzeller“ und „ nicht-Kleinzeller“
derzeit zur Festlegung des weiteren therapeutischen Procederes ausreicht erscheint dieses
Vorgehen im klinischen Alltag sinnvoll.
51
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DE; F*F*@)CB@)GH; @9CI>*@"J
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Abb. 30: Verteilung der 838 histologisch gesicherten Bronchialkarzinome in die WHOHaupttypen114
Die Verteilung der Tumortypen im vorliegenden Patientenkollektiv stimmt somit weitgehend
mit den in der Literatur zu findenden Angaben überein62, 69.
Insgesamt war die Gruppe der Adenokarzinome mit 27% aller Tumoren die größte
Untergruppe. Dies entspricht einer in den letzten Jahren vielfach beobachteten ansteigenden
Inzidenz der Adenokarzinome.
Noch in den Jahren 1977-1980 waren die Adenokarzinome mit einem Anteil von 8,2% in
einer Studie von Pfändner81 am Pathologischen Institut der Universität Freiburg die seltensten
Lungenkarzinome!
In einer retrospektiven Arbeit von Sing98, ebenfalls am Pathologischen Institut der Universität
Freiburg durchgeführt, war in den Jahren 1980-1990 der Anteil der Adenokarzinome bereits
auf 29,6 % angestiegen.
IV.2. Qualität der Materialgewinnung
Von den histologisch nachgewiesenen 838 Bronchialkarzinomen konnte in der
Bronchoskopie in 829 Fällen zytologisch verwertbares Material gewonnen werden. Der
52
prozentuale Anteil der Proben mit unzureichendem Material lag somit bei etwa einem
Prozent.
Hierzu lassen sich in der Literatur keine Vergleichsdaten finden.
Mögliche Ursachen für zytologisch unzureichendes Material sind:
• Falsche Entnahmetechniken
• Verarbeitungsfehler
• Überlagerung des Zellbildes durch Blut, Schleim oder Fremdmaterialien
Die niedrige Rate an unzureichenden Zellmaterialien spricht für eine optimierte Entnahmeund Verarbeitungstechnik der bronchoskopisch gewonnenen Materialien.
Speziell die Sputumzytologie und die BAL haben hier, methodisch bedingt, das Problem
eines vielfach höheren Anteils an unzureichenden Proben.
IV.3. Sensitivität der einzelnen diagnostischen Methoden
Um die Bedeutung der Brushzytologie im Vergleich zur endobronchialen Biopsie beurteilen
zu können, sollen hier zunächst nochmals die Sensitivitäten der einzelnen Methoden
dargestellt werden. Im Literaturvergleich soll im weiteren die nicht unerhebliche Schwankungsbreite in der
diagnostischen Sicherheit der einzelnen Methoden aufgezeigt werden.
In den folgenden Ausführungen wurden jeweils die zytologischen Befundkategorien „ mit
malignen Tumorzellen“ und „ Verdacht auf Tumorzellen“ , d.h. die Befundgruppen mit
Tumorzellnachweis als positiver zytologischer Befund gewertet.
Die Befundkategorien „ unklares Zellbild“ und „ nicht diagnoseweisend“ wurden als negativ
gewertet.
Betrachtet man die 829 Patienten mit histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen näher
und bezieht sich hierbei rein auf die bronchoskopische Diagnostik so können folgende
Aussagen getroffen werden:
53
•
•
•
•
•
•
•
•
Werden in der Routinediagnostik sowohl die Lungenzytologie als auch die
endobronchiale Biopsie angewandt, so können 88 % der Bronchialkarzinomträger
durch die Bronchoskopie diagnostiziert werden (727 Patienten)
Bei 63 % der histologisch gesicherten Tumorpatienten (525 Patienten, vgl. Abb. 28)
gelang es in der Lungenzytologie, den Tumorverdacht zu bestätigen
Die endobronchiale Biopsie führte in 78 % der Fälle zur Diagnose zur Diagnose des
Bronchialkarzinoms (649 Patienten, vgl. Abb. 28)
Ausschließlich durch den zangenbioptischen Befund konnten 23 % (193 Patienten)
der Tumoren diagnostiziert werden – %LRSVLHSRVLWLY=\WRORJLHQHJDWLY
Ausschließlich durch die Zytodiagnostik konnten 8 % (69 Patienten) der Tumoren
diagnostiziert werden – =\WRORJLHSRVLWLY%LRSVLHQHJDWLY
In 55 % der Fälle (456 Patienten) erbrachte sowohl die endobronchiale PE, als auch
Zytodiagnostik den Tumornachweis – %LRSVLHXQG=\WRORJLHSRVLWLY
In 13 % der Fälle (111 Patienten) konnte durch die bronchoskopische Diagnostik kein
Tumornachweis erbracht werden.
Die Zytodiagnostik erhöht somit die Sensitivität der bronchoskopischen Diagnostik
um 0,08
Summe der
Bronchialkarzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und Zytologie
positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
kein
bronchoskopischer
Tumornachweis
Abb. 31: Wertigkeit der bronchoskop. Diagnostik bei 829 Pat. mit histologisch gesichertem
Bronchial-NPL und diagnostisch verwertbarem zytologischem Material
.
I.V.4. Literaturübersicht der diagnostischen Sensitivität der Lungenzytologie
und der endobronchialen Zangenbiopsie bei zentralen Bronchialtumoren
54
=HQWUDOHEURQFKRVNRSLVFKVLFKWEDUH.DU]LQRPH
Tabelle 7: Literaturübersicht zentrale Bronchialkarzinome
$XWRU -DKU
)lOOH
Popp85
1992
130
Matos64
1995
150
118 (79 %)
Govert41
De Villaine26
1996
201
162 (81 %)
1996
330
254 (77 %)
Sing98
1997
142
Bilaceroglu10
1997
151
Dasgupta25
1999
Govert42
Jones 50
)%
%URQFKLDO]\WR
6XPPH
104 (80 %) nach 1 x Brush bis 121 (93 %) nach 5 x Brush
87 (58 %)
171 (85 %)
(BW, BB, FB)
304 (92 %) nach 3 x Brush
91 (64 %)
38/53 (72 %)
(BB, Sputumzyto.)
118 (78 %)
100 (66 %)
139 (92 %)
55
40 (72 %)
32 (59 %)
42 (76 %) -BW, BB, FB, (96 % +TBNA)
1999
57
42 (74 %)
36 (63 %)
47 (82 %)
(BW, FB, (95 % +TBNA))
2001
514
368 (72 %)
369 (72 %)
457 (89 %)
(BW, BB, FB)
(BB, FB, TBNA)
__________________________________________________________________________________________
Summe
1730
1102/1458
1123/1529
717/827
%: EURQFKLDOZDVKF\WRORJ\ %$/
)% IRUFHSVELRSV\
3&1$ SHUFXWDQHRXVQHHGOHDVSLUDWLRQ
%% EURQFKLDOEUXVKF\WRORJ\
7%1$ WUDQVEURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQ
=HQWUDOHEURQFKRVNRSLVFKVLFKWEDUH.DU]LQRPH
hEHUVLFKWVDUEHLWHQ
55
Tabelle 8: Literaturübersicht „ Übersichtsarbeiten zentraler Bronchialkarzinome“
$XWRU -DKU
)lOOH
Sing98
1997
779
2001
2002
1520
120
Savage91
Mazzone 67
)%
%URQFKLDO]\WR
6XPPH
79 %
Daten aus44, 47, 55, 59, 80, 82, 99, 101, 103, 105, 119,
55-85 %
62-79 %
Daten aus3, 8, 18, 47, 55, 87
51-97 %
44-94 %
79-98 %
Daten aus17, 18, 25, 41, 42, 55, 56, 61, 63, 74, 83, 95, 103,
115, 119
__________________________________________________________________________________________
'XUFKVFKQLWWOLFK
%: EURQFKLDOZDVKF\WRORJ\ %$/
)% IRUFHSVELRSV\
3&1$ SHUFXWDQHRXVQHHGOHDVSLUDWLRQ
%% EURQFKLDOEUXVKF\WRORJ\
7%1$ WUDQVEURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQ
Bei den endoskopisch sichtbaren, zentralen Karzinomen ergibt sich in der Literaturübersicht
somit ein relativ homogenes Bild, mit einer Sensitivität der Zangenbiopsie und der
Bronchialzytologie zwischen 0,70 – 0,8.
56
In sämtlichen zitierten Arbeiten zeigt sich bei genauerer Analyse der Daten bei den zentralen
Karzinomen eine deutliche Überlegenheit der transbronchialen Biopsie gegenüber der
Bronchialzytologie.
Einzig De Villaine26 konnte in seiner Arbeit von 1996 eine deutlich höhere Sensitivität der
Bronchialzytologie gegenüber der endobronchialen Biopsie belegen.
Mehrere Übersichtsarbeiten mit insgesamt über 2500 Pat. bestätigen jedoch die Zahlen der
eigenen Literaturübersicht aus den letzten Jahren.
Insgesamt ergänzen sich die beiden Methoden und können gemeinsam bei zentralen Tumoren
Sensitivitäten um 0,9 erzielen.
Beachtenswerterweise gelingt es in etwa 10 % der Fälle trotz zentraler Tumorlage nicht, den
Tumorverdacht histologisch zu bestätigen.
Dies mag zum einen an der oft ausgeprägten, oberflächlichen Nekrose liegen, die eine histooder zytologische Diagnostik erschweren. Zum anderen ist es oft nur möglich Randbereiche
des Tumors zu biopsieren. In diesen Fällen ist es für den Pathologen schwierig, sich mit der
Diagnose eines Neoplasmas festzulegen. In vielen dieser Fälle können sich Zytologie und
Histologie ideal ergänzen, um dem Kliniker eine sichere Diagnose zu liefern.
Exophytische Tumoren lassen sich hierbei oft leichter diagnostizieren als submuköse oder
peribronchiale Karzinome25, 40, 41. Zunehmende Bedeutung erlangt speziell bei diesen
Tumoren die trans- bzw. endobronchiale Nadelaspirationszytologie. Wird diese ergänzend zur
konventionellen Diagnostik eingesetzt so, kann durch die bronchoskopische Diagnostik eine
Sensitivität von bis zu 0,96 erzielt werden25, 42, 67. Speziell bei ausgeprägt nekrotisierenden
Tumoren gelingt es, durch die Punktion häufig, Material aus dem „ Kern“ des
malignomverdächtigen Areals zu erhalten.
In welcher Reihenfolge hierbei die einzelnen Techniken zur Anwendung kommen sollten, ist
bisher noch nicht eindeutig geklärt.
Meist wird in der Routinediagnostik primär eine bronchioalveoläre Lavage (BAL), sekundär
ein Bronchialbrush und erst als letzte Maßnahme eine endobronchiale Biopsie entnommen.
Eine Studie von Chaudhary18 konnte jedoch mehr maligne Zellen nachweisen, wenn die
bronchoalveoläre Lavage erst am Ende der Untersuchung durchgeführt worden war.
Hier besteht auch noch Unklarheit bezüglich der Wertigkeit der bronchioalveolären Lavage.
Es liegen kontroverse Daten aus verschiedenen Studien vor, die eine abschließende
Beurteilung der Wertigkeit der BAL in Kombination mit der FB und dem BB bei zentralen
Tumoren nicht zulassen18, 20, 47, 55, 61. Aus Gründen der Kosteneffizienz wird von manchen
Autoren empfohlen, sämtliches Aspirat, das während der Bronchoskopie anfällt, zu sammeln
und nur dann zytologisch zu beurteilen, wenn in der Durchsicht der FB und des BB keine
eindeutige Diagnose gestellt werden konnte3, 61.
In der Routinediagnostik werden drei oder vier Biopsien aus dem tumorverdächtigen Areal
für ausreichend erachtet83, 96.
Einige Autoren experimentieren hierbei mit der Art der Aufbereitung des bioptisch
gewonnenen Materials (Abrollen des Materials auf einem Objektträger und zytologische
Beurteilung derselben, „ rinse fluid cytology“ )84, 89. Diese Techniken haben bisher jedoch
noch keine breite Anwendung gefunden und müssen daher primär in weiteren Studien ihren
Nutzen unter Beweis stellen.
IV. 5. Literaturübersicht der diagnostischen Sensitivität der Lungenzytologie
und der endobronchialen Zangenbiopsie bei peripheren Bronchialtumoren
57
3HULSKHUHEURQFKRVNRSLVFKQLFKWVLFKWEDUH.DU]LQRPH
Tabelle 9: Literaturübersicht periphere Bronchialarzinome
$XWRU -DKU
)lOOH
)%
Shure95
1985
31
17 (55 %)
Popp85
1992
140
Gasparini39
1995
404
218 (54 %)
Chechani19
1996
49
12 (24 %)
Sing98
1997
64
Bilaceroglu11
1998
43
19 (44 %)
Baaklini 4
2000
151
6XPPH
%URQFKLDO]\WR
6XPPH
97 % (BW, BB, FB, TBNA)
92 (66 %) nach 1 x Brush bis 121 (86 %) nach 5 x Brush
95 % (FB, TBNA, PCNA)
25 (52 %)
73 % (BW, BB, FB, (S)TBNA)
14 (21 %)
10/22 (45 %) (BB, Sputumzytologie)
85 (57 %)
73 (48 %)
64 % (BW, BR, FB)
332/635
204/404
(
(
hEHUVLFKWVDUEHLWHQ
Tabelle 10: Literaturübersicht „ Übersichtsarbeiten peripherer Bronchialkarzinome“
$XWRU Sing98
103, 105, 108, 119, 120
-DKU
)lOOH
1997
1082
Savage91
2001
Mazzone67
2002
)%
%URQFKLDO]\WR
59 %
6XPPH
Daten aus23, 37, 43, 44, 47, 55, 59, 68, 72, 80, 82, 87, 101,
40-80 %
Daten aus3, 8, 18, 47, 55, 87
1556
13-83 %
6-83 %
48-80 %
Daten aus 4, 11, 19, 23, 31, 35, 39, 52, 83, 87, 93, 96, 103,
111, 115
__________________________________________________________________________________________
Durchschnittlich
1338/2638
%: EURQFKLDOZDVKF\WRORJ\ %$/
)% IRUFHSVELRSV\
3&1$ SHUFXWDQHRXVQHHGOHDVSLUDWLRQ
%% EURQFKLDOEUXVKF\WRORJ\
7%1$ WUDQVEURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQ
Bei den endoskopisch nicht sichtbaren, peripheren Tumoren ergibt die Literaturübersicht ein
sehr inhomogenes Bild mit stark schwankenden Sensitivitätswerten der einzelnen
58
diagnostischen Methoden, die insgesamt jedoch deutlich unter denen der zentralen Tumoren
liegen.
Bei den peripheren Karzinomen erzielen in der Literaturübersicht Lungenzytologie und
transbronchiale Biopsie etwa die gleiche Sensitivität.
Auch bei peripheren Karzinomen ergänzen sich die beiden diagnostischen Methoden und
können gemeinsam angewandt eine Sensitivität von etwa 0,7 erzielen.
Typischerweise wird bei peripheren Karzinomen unter Durchleuchtung gearbeitet.
Gerade bei den peripheren Karzinome spielen die bronchoalveoläre Lavage und auch die
Sputumzytologie eine wichtige Rolle. Hier konnten Sensitivitätswerte von etwa 0,28 für die
BAL67 und 0,4 für die Sputumzytologie98 dokumentiert werden.
Hierbei sollte die BAL vor der FB durchgeführt werden, um eine Verunreinigung des
Aspirats mit Blut zu verhindern.
Durch den Bronchialbrush gelingt es bei peripheren Karzinomen in etwa 45-50 % der Fälle
den Tumorverdacht zu bestätigen. Auch hier sollte der BB vor der Biopsie oder der TBNA
durchgeführt werden, um eine Verunreinigung des Materiales mit Blut zu vermeiden.
Durch mehrfaches Wiederholen des Bronchialbrush lässt sich die diagnostische Sensitivität
der Untersuchung deutlich steigern55, 85. In einer Arbeit von Popp85 konnte hierbei die
Sensitivität der Untersuchung bei peripheren Karzinomen von 0,66 (1 x Brush) auf 0,86 (5 x
Brush) gesteigert werden. In der Praxis erscheint es daher sinnvoll bei peripheren
Karzinomen mindestens drei BB durchzuführen.
Bei der Diagnostik peripherer Rundherde konnte in mehreren Arbeiten -analog zu den
Ergebnissen der Brushzytologie- eine deutlich höhere Sensitivität erzielt werden, wenn bis zu
10 Biopsien durchgeführt wurden.
Auf diesen Daten basierend, sollten bei peripheren Karzinomen daher mindestens sechs
Biopsien entnommen werden.
Weiterhin spielt speziell bei peripheren Karzinomen die Erfahrung des Endoskopierenden
eine große Rolle, um eine möglichst hohe Sensitivität der Untersuchung zu erzielen. Vor
allem bei Rundherden in den Oberlappen und den oberen Unterlappensegmenten ist aufgrund
technischer Schwierigkeiten eine große endoskoische Erfahrung hilfreich.71.
Auch die Tumorgröße spielt hierbei eine wichtige Rolle. So können Karzinome < 3 cm
deutlich seltener diagnostiziert werden als solche die mehr als 3 cm Durchmesser haben4, 35, 70,
103
. Dies liegt unter anderem an der tumorgrößenabhängigen Anzahl der tumorinfiltrierten
Subsegmentbronchi. Tsuboi et al konnten diesen Zusammenhang bereits in einer Arbeit von
1967 belegen109.
Speziell die transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) und die transthorakale
Feinnadelpunktion (PCNA) ermöglichen es bei ungünstiger Tumorlage, die diagnostische
Sicherheit weiter zu erhöhen.
Hier konnten in einigen Arbeiten durch Kombination aller Techniken Sensitivitäten um 0,95
erzielt werden39, 95.
IV. 6. Literaturübersicht der diagnostischen Sensitivität von Lungenzytologie
und endobronchialer Zangenbiopsie bei unselektierten Bronchialtumoren
59
=HQWUDOHXQGSHULSKHUH.DU]LQRPH
Tabelle 11: Literaturübersicht unselektierte Bronchialkarzinome
$XWRU -DKU
)lOOH
Sing98
1997
214
Kawan53
1998
120
Debeljak27
1994
39
Popp85
1992
270
Popp84
1991
186
117 (63 %)
150 (81 %)
180 (97 %) Flouresz.. + imprint Zyto.
Wang110
1991
15
7
4
keine histolog. Sicherung der Befunde
Matsuda66
1986
443
287 (65 %)
400 (90, %)
6XPPH
)%
%URQFKLDO]\WR
6XPPH
107 (50 %)
64 % BB und Sputumzytologie
77 (64 %)
78 (65 %)
100 % Zellblocktech. + Immunhistoch.
30 (77 %)
23 (59 %)
196 (73 %) nach 1 x Brush, 243 (90 %) nach 5x Brush
(47%)
(27 %)
416 (94 %) BB, FB
hEHUVLFKWVDUEHLWHQ
Tabelle 12: Literaturübersicht „ Übersichtsarbeiten unselektionierter Bronchialkarzinome“
$XWRU -DKU
)lOOH
Sing97
1991
2328
Alejandro1
1993
)%
%URQFKLDO]\WR
47, 55, 58-60, 80, 82, 94, 101, 103, 105, 108, 119, 120
120
55-85 %
6XPPH
65,9%
Daten von 1970-1991 aus 8, 9, 18, 20, 34, 36, 44,
62-78 %
Daten aus 8, 14, 18, 24, 38, 47, 54, 55, 63, 65, 84, 119,
(LJHQH'DWHQ]HQWUDOHXQGSHULSKHUH.DU]LQRPH
Tabelle 13: Übersicht „ eigene Ergebnisse“
$XWRU 2VFKH
-DKU
)lOOH
)%
%URQFKLDO]\WR
%: EURQFKLDOZDVKF\WRORJ\ %$/
)% IRUFHSVELRSV\
3&1$ SHUFXWDQHRXVQHHGOHDVSLUDWLRQ
6XPPH
%:%%)%
%% EURQFKLDOEUXVKF\WRORJ\
7%1$ WUDQVEURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQ
Auch in der Gruppe der nicht nach ihrer Lage selektierten Bronchialkarzinome ergibt sich in
der Literaturübersicht ein sehr inhomogenes Bild, mit einer z.T. deutlichen diagnostischen
60
Überlegenheit der Bronchialzytologie gegenüber der transbronchialen Biopsie. Dies
verwundert, da sich sowohl bei den peripheren, als auch bei den zentralen Karzinomen
annährend gleiche Sensitivitätswerte beider Methoden gezeigt hatten. Vor allem die Arbeit von Matsuda66 aus Osaka (Japan) erzielt mit einer Sensitivität der
Lungenzytologie von 0,9 einen Wert, der deutlich oberhalb des Durchschnitts der
Literaturübersicht liegt und auch am eigenen Datenmaterial bei weitem nicht erreicht werden
konnte. In dieser Arbeit konnte hingegen die transbronchiale Biopsie nur eine Sensitivität von
0,65 erzielen. Hierbei wurde jedoch in dieser Studie pro Paient jeweils nur eine Biopsie
entnommen, jedoch bis zu drei Brushuntersuchungen zugelassen. Dieses Studiendesign
könnte möglicherweise die deutliche Überlegenheit der Brushzytologie in dieser Arbeit
erklären.
So konnte u.a. von Popp85 gezeigt werden, das die Sensitivität der Brushzytologie mit der
Anzahl der Brush-Untersuchungen deutlich ansteigt. Hier konnte die Sensitivität der
Brushzytologie durch 3-5 Untersuchungen innerhalb der selben Bronchoskopie um 0,13 –
0,21 gesteigert werden. Vor allem bei endoskopisch nicht sichtbaren, peripheren Karzinomen
sollten daher mindestens drei Brush-Untersuchungen durchgeführt werden.
Bei einigen der o.g. Arbeiten wurde weiterhin beim Bronchialbrush die FloureszenzRadiographie zur besseren Ortung des malignomverdächtigen Areals genutzt. Auch diese
Technik vermag die Sensitivität der Lungenzytologie zu verbessern.
Am eigenen Datenmaterial lag die Sensitivität der transbronchialen Biopsie mit 0,78 deutlich
oberhalb des Wertes des Durchschnitts der Literaturübersicht.
Die Lungenzytologie erzielte am eigenen Datenmaterial einen Sensitivitätswert von 0,63.
Vergleicht man diese Daten mit denen einer Arbeit von Sing, die in den Jahren 1980-1990
ebenfalls am Pathologischen Institut der Universität Freiburg durchgeführt worden war, so
erzielte hier die Brushzytologie eine Sensitivität von 0,5. In Kombination mit der
Sputumzytologie konnte in dieser Arbeit eine Sensitivität der Lungenzytologie von 0,64
erreicht werden.
Somit lag die Sensitivität der Lungenzytologie in den Jahren 1980 -1990 und 1990 -2000 auf
annährend gleichem Niveau.
Werden beide diagnostischen Methoden, wie in der Praxis üblich, in Kombination
angewandt, so lässt sich ein Sensitivitätswert von 0,88 erreichen.
IV.7. Sensitivitäten der einzelnen diagnostischen Methoden im Bezug zur
Tumormorphologie
61
$GHQRNDU]LQRPH
Unter den 829 histologisch gesicherten Karzinomen befanden sich 224 Adenokarzinome.
Die Gruppe der Adenokarzinome war somit mit 27 % die größte Subgruppe.
Insgesamt gelang es bei 121 (99+21) der 224 Adenokarzinome (54%) durch die zytologische
Diagnostik die Tumordiagnose zu stellen.
Durch die Zangenbiopsie gelang dies bei 148 (99+49) der 224 Adenokarzinome (66%).
Summe der
Adenokarzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und
Zytologie positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
Abb. 32: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Techniken bei 224 Adenokarzinomen
In 43 Fällen (19 %) gelang es erst durch die Resektion die Tumordiagnose zu bestätigen.
Bei 11 Patienten gelang die histologische Bestätigung des Tumorverdachtes erst durch die
transthorakale Nadelbiopsie, Punktion einer Metastase, Mediastinoskopie oder post mortem
durch die Obduktion.
In der *UXSSH PLW ]\WRORJLVFK QHJDWLYHP %HIXQG (103 Pat.) gelang es auch der
Zangenbiopsie nur in 49 Fällen (48 %), den Tumor zu beweisen.
Hier musste bei immerhin 43 Pat. (42 %) eine Resektion erfolgen, um die Tumordiagnose zu
bestätigen.
In der *UXSSHPLW]\WRORJLVFKSRVLWLYHP%HIXQG(121 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in
99 Fällen (82 %) ebenfalls, den Tumor zu sichern.
Bei 22 Pat. (10 %) konnte somit ausschließlich die Zytologie den sicheren Tumornachweis
erbringen.
3ODWWHQHSLWKHONDU]LQRPH
62
Unter den 829 histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen befanden sich 217
Plattenepithelkarzinome.
Die Gruppe der Plattenepithelkarzinome war somit mit 26 % die zweitgrößte Subgruppe.
Insgesamt gelang es bei 117 (95+22) der 217 Plattenepithelkarzinome (54 %) durch die
zytologische Diagnostik die Tumordiagnose zu stellen.
Durch die Zangenbiopsie gelang dies bei 167 (95+72) der 217 Adenokarzinome (77 %).
Summe der
Plattenepithelkarzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und
Zytologie positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
Abb. 33: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Techniken bei 217
Plattenepithelkarzinomen
In 26 Fällen (12 %) gelang es erst durch die Resektion die Tumordiagnose zu bestätigen.
Bei 2 Patienten gelang die histologische Bestätigung des Tumorverdachtes erst durch die
Obduktion.
In der *UXSSHPLWQHJDWLYHU=\WRORJLH (100 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in immerhin
72 Fällen (72 %), den Tumor zu beweisen.
In 27 Fällen (27 %) konnte erst die Tumorresektion das Bronchialkarzinom bestätigen.
In der *UXSSHPLW]\WRORJLVFKSRVLWLYHP%HIXQG(117 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in
95 Fällen (81 %) ebenfalls, den Tumor zu sichern.
Bei 22 Pat. (10 %) konnte somit ausschließlich die Zytologie den sicheren Tumornachweis
erbringen.
1LFKWZHLWHUGLIIHUHQ]LHUWHQLFKWNOHLQ]HOOLJH.DU]LQRPH
63
Unter den 829 histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen befanden sich 181 nicht weiter
differenzierte, nicht kleinzellige Karzinome.
Diese Gruppe war somit mit 22 % die drittgrößte Subgruppe.
Insgesamt gelang es bei 133 (124+9) von 181 dieser Karzinome (73 %) durch die
zytologische Diagnostik die Tumordiagnose zu stellen.
Durch die Zangenbiopsie gelang dies bei 163 (124+39) der 181 nicht weiter differenzierte,
nicht kleinzellige Karzinome (90 %).
Summe der nicht
weiter diff.
Karzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und
Zytologie positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
Abb. 34: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Techniken bei 181 nicht weiter
differenzierten, nicht kleinzelligen Karzinomen
In 3 Fällen (2 %) gelang es erst durch die Resektion die Tumordiagnose zu bestätigen.
Bei 6 Patienten gelang die histologische Bestätigung des Tumorverdachtes erst durch die
Mediastinoskopie oder durch Punktion von Fernmetastasen.
In der *UXSSH PLW QHJDWLYHU =\WRORJLH (48 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in immerhin
39 Fällen (81 %), den Tumor zu beweisen.
In der *UXSSHPLW]\WRORJLVFKSRVLWLYHP%HIXQG(133 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in
124 Fällen (93 %) ebenfalls, den Tumor zu sichern.
Bei 9 Pat. (5 %) konnte somit ausschließlich die Zytologie den sicheren Tumornachweis
erbringen.
*UR‰]HOOLJH.DU]LQRPH
64
Unter den 829 histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen befanden sich 63 großzellige
Karzinome.
Die Gruppe der großzelligen Karzinome war somit mit 8 % die kleinste Tumorsubgruppe.
Insgesamt gelang es bei 40 (34+6) der 63 großzelligen Karzinome (63 %) durch die
zytologische Diagnostik die Tumordiagnose zu stellen.
Durch die Zangenbiopsie gelang dies bei 49 (34+15) der 63 großzelligen Karzinome (78 %).
Summe der
großzelligen
Karzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und
Zytologie positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
Abb. 35: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Techniken bei 63 großzelligen
Karzinomen
In 6 Fällen gelang es erst durch die Resektion, die Tumordiagnose zu bestätigen.
Bei jeweils einem Patienten gelang die histologische Bestätigung des Tumorverdachtes durch
die Mediastinoskopie und die transthorakale Nadelpunktion.
In der *UXSSH PLW QHJDWLYHU =\WRORJLH (23 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in 15 Fällen
(58 %), den Tumor zu beweisen.
In der *UXSSHPLW]\WRORJLVFKSRVLWLYHP%HIXQG(40 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in
34 Fällen (85 %) ebenfalls, den Tumor zu sichern.
Bei 6 Pat. (10 %) konnte somit ausschließlich die Zytologie den sicheren Tumornachweis
erbringen.
.OHLQ]HOOLJH.DU]LQRPH
65
Unter den 829 histologisch gesicherten Bronchialkarzinomen befanden sich 144 kleinzellige
Karzinome.
Die Gruppe der Kleinzeller war somit mit 17 % die viertgrößte Tumorsubgruppe.
Insgesamt gelang es bei 114 (104+10) der 144 Kleinzellern (79 %) durch die zytologische
Diagnostik die Tumordiagnose zu stellen.
Durch die Zangenbiopsie gelang dies bei 122 (104+18) der 144 kleinzelligen Karzinome
(85 %).
Summe der
kleinzelligen
Karzinome
Endoskopisch
diagnostizierbare
Karzinome
Endobronchiale
Biopsie und
Zytologie positiv
Biopsie positiv,
Zytologie negativ
Zytologie positiv,
Biopsie negativ
Abb. 36: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Techniken bei 124 kleinzelligen
Karzinomen
In 6 Fällen gelang es erst durch die Resektion, die Tumordiagnose zu bestätigen.
Bei 5 Patienten gelang die histologische Bestätigung des Tumorverdachtes erst durch die
Mediastinoskopie oder durch Punktion von Fernmetastasen.
In der *UXSSH PLW QHJDWLYHU =\WRORJLH (30 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in 18 Fällen
(60 %), den Tumor zu beweisen.
In der *UXSSHPLW]\WRORJLVFKSRVLWLYHP%HIXQG(114 Pat.) gelang es der Zangenbiopsie in
104 Fällen (91 %) ebenfalls, den Tumor zu sichern.
Bei 10 Pat. (7 %) konnte somit ausschließlich die Zytologie den sicheren Tumornachweis
erbringen.
IV.8. Zusammenfassung der Ergebnisse der einzelnen diagnostischen Verfahren
aufgeteilt in die einzelnen Tumorsubgruppen
66
Tabelle 14: Effektivität der endoskopischen Diagnostik bei 829 histologisch gesicherten
zentralen und peripheren Bronchialkarzinomen
(QGRVNRSLVFK
(QGREURQFKLDOH 3(SRVLWLY =\WRORJLH
'LDJQRVWL]LHUEDU %LRSVLHXQG
=\WRORJLH SRVLWLY
7XPRUKLVWRORJLH
%URQFKLDO
=\WRORJLH
QHJDWLY
3(QHJDWLY
]\WRORJLHXQG
SRVLWLY
=DQJHQELRSVLH
)RUFHSV %UXVKLQJ
ELRSV\
Adenokarzinome
)lOOH
)lOOH )lOOH
Plattenepithelkarzinome
)lOOH
Nicht näher
differenzierte
nicht kleinzellige
Karzinome
)lOOH
Kleinzellige Karzinome
)lOOH
Großzellige Karzinome
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
™
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
)lOOH
Im Literaturvergleich können aus den Arbeiten von Arroliga3, Barbazza5 und DiBonito28
folgende Vergleichszahlen für endoskopisch sichtbare Tumoren gefunden werden:
Tabelle 15: Literaturvergleich der diagnostischen Sensitivität bronchoskopischer Techniken
der verschiedenen Tumormorphologien
)RUFHSV%LRSV\
%UXVKLQJ
HLJHQH'DWHQ
HLJHQH'DWHQ
7XPRUKLVWRORJLH
Adenokarzinome
54%
Plattenepithelkarzinome 77%
Kleinzellige Karzinome 84%
Großzellige Karzinome
78%
54%
79%
63%
Aus der Zusammenschau dieser Daten ergibt sich folgendes Bild:
67
•
•
Die höchste Sensitivität der kombinierten (histo-/zytologischen) bronchoskopischen
Diagnostik konnte bei den kleinzelligen und nicht näher differenzierten nicht
kleinzelligen Karzinomen erzielt werden. Hier gelang es in 92 % bzw. 95 % der Fälle,
den klinischen Tumorverdacht durch die Endoskopie zu bestätigen.
Die geringste Sensitivität der kombinierten bronchoskopischen Diagnostik konnte bei
den Adenokarzinomen erzielt werden. Dies dürfte vor allem durch die meist periphere
Lage dieser Karzinome zu erklären sein. Auch in der Literatur findet sich bei den
peripher gelegenen, bronchoskopisch nicht sichtbaren Tumoren eine deutlich
niedrigere diagnostische Sensitivität der bronchoskopischen Diagnostik. In der
Übersichtsarbeit von Mazzone67 konnten diese Tumoren z.B. durchschnittlich nur in
69 % der Fälle endoskopisch diagnostiziert werden.
IV.9. Wertigkeit der zytologischen Gutachten
Im Untersuchungszeitraum konnten die Lungenzytologien von 972 Patienten mit
histologisch- oder klinisch bestätigter Diagnose eines Malignoms ausgewertet werden.
Dabei war besonders die diagnostische Sicherheit der einzelnen zytologischen
Befundkategorien von Interesse.
Hier interessiert den Kliniker vor allem, inwieweit er sich auf den zytologischen Befund
verlassen kann, um hieraus weitere diagnostische oder therapeutische Schritte abzuleiten.
Da es in den meisten Fällen schon im zytologischen Gutachten möglich ist, zwischen
Kleinzellern und nicht-Kleinzellern zu unterscheiden, hängt an dieser diagnostischen
Sicherheit nicht selten die Indikation zu einer Operation oder einer Chemotherapie.
Von besonderem Interesse waren daher diskrepante zytologisch-histologische oder klinische
Befunde.
Die Proben von 458 Patienten wurden in die zytologischen Befundkategorie „ PLW PDOLJQHQ
7XPRU]HOOHQ³eingeordnet.
Bei 401 Pat. (88 %) konnte ein zugehöriges histologisches Gutachten ausfindig gemacht
werden. Bei weiteren 30 Pat. gelang es durch Studium der Krankenakten, die klinische
Diagnose zu eruieren.
Bei allen Pat. wurde histologisch oder klinisch eine maligne Erkrankung diagnostiziert.
Die Rate der IDOVFKSRVLWLYHQ'LDJQRVHQist daher in dieser Befundkategorie Der Kliniker kann sich also in dieser Befundkategorie 100%-ig auf das zytologische
Gutachten verlassen und weitere diagnostische oder therapeutische Schritte daraus ableiten.
Bereits in einer Arbeit von Pfändner81 aus dem Jahr 1982 am Pathologischen Institut der
Universität Freiburg ergab sich bei 191 Patienten in dieser Befundkategorie keine einzige
falsch positive Diagnose.
In die zytologische Befundkategorie „ 9HUGDFKW DXI 7XPRU]HOOHQ³
Untersuchungszeitraum 163 Fälle eingeordnet.
wurden
im
68
Bei 143 dieser Pat. (88 %) konnte durch ein zugehöriges histologisches Gutachten die
zytologische Diagnose eines Malignoms bestätigt werden.
Bei weiteren 17 Fällen gelang es durch Studium der Krankenakten, die klinische Diagnose zu
eruieren, die bei weiteren 12 Pat. den Verdacht auf ein Malignom erhärtet hatte.
Bei 5 Pat. ergaben sich diskrepante Befunde.
Der prozentuale Anteil der „ IDOVFKSRVLWLYHQ³'LDJQRVHQ lag somit in dieser Befundkategorie
bei .
Dem Kliniker bietet also auch diese Befundkategorie eine hohe diagnostische Sicherheit, die
im klinischen Alltag durch weitere Untersuchungsbefunde (Laborchemie, Bakteriologie,
Anamnese, usw.) weiter gesteigert werden kann.
Besteht ein klinischer Verdacht auf eine der folgenden Erkrankungen, ist besondere Vorsicht
geboten:
¾
¾
¾
¾
¾
¾
0RUEXV:HJHQHU6DUNRLGRVH
%URQFKLROLWLVREOLWHUDQVRUJDQL]LQJSQHXPRQLDH%223
([RJHQDOOHUJLVFKH$OYHROLWLV
0RUEXV:HJHQHU
/XQJHQWXEHUNXORVHXQG6LOLNRWXEHUNXORVH
6FKZHUH3QHXPRQLH&23'
Bei diesen Erkrankungen stößt die Lungenzytologie bekanntermaßen an ihre Grenzen. Dies
liegt nicht an der Untersuchungsmethodik als solche, sondern vielmehr an den pathologischen
Veränderungen der Zellen.
Dabei bereiten vor allem degenerative Zellveränderungen und Metaplasien den
Zytopathologen diagnostische Schwierigkeiten.
Summiert man die beiden „ positiven“ zytologischen Befundgruppen „ mit malignen
Tumorzellen“ und „ verdacht auf Tumorzellen“ so wurden bei 621 von 626 Patienten (99 %)
zurecht ein Malignom diagnostiziert. Die Rate der falsch positiven Befunde lag somit bei
unter einem Protzent.
Auch in der Literatur finden sich Daten von falsch positiven Befunden in der Größenordnung
von 0-2 % (z.B. Johnston49 bezogen auf die Gesamtzahl der positiven zytologischen Befunde)
In den Arbeiten von Müller76 und Zimmer 121 wurden bei zytologisch falsch positiven
Diagnosen in bis zu 33,1 % der Fälle Tuberkulosen diagnostiziert.
Auch im eigenen Patientengut waren unter den 5 falsch positiven Befunden zwei
Lungentuberkulosen.
In diesem Zusammenhang sollte von Seiten der Kliniker weiterhin berücksichtigt werden,
dass die geringe Anzahl an falsch positiven Befunden zum Teil Überbewertungen von
intaepithelialen Läsionen, wie schwer atypischer Plattenepithelmetaplasie oder Carcinoma in
situ, darstellen. Zytologisch erkannte okkulte Plattenepithelkarzinome können gelegentlich
erst mit mehrjähriger Verzögerung verifiziert werden
Möglicherweise können immunhistochemische Zusatzuntersuchungen die Rate der falsch
positiven Befunde in Zukunft noch senken.
In die zytologische Befundkategorie „ XQNODUHV=HOOELOG³ wurden im Untersuchungszeitraum
155 Fälle eingeordnet.
Bei 127 dieser Pat. (82 %) konnte durch ein zugehöriges histologisches Gutachten die
zytologische Diagnose eines Malignoms bestätigt werden.
69
Bei weiteren 16 Fällen gelang es durch Studium der Krankenakten, die klinische Diagnose zu
eruieren.
Hier konnte bei weiteren 4 Pat. ein Malignom diagnostiziert werden.
Bei 12 Pat. ergaben sich diskrepante Befunde.
Der prozentuale Anteil der IDOVFK SRVLWLYHQ 'LDJQRVHQ lag somit in dieser Befundkategorie
bei Somit verbargen sich in der Befundkategorie „ unklares Zellbild“ zu 92 % Malignome.
Bei Patienten mit unklaren Zellbildern wird daher vom Pathologen dringlich eine
weiterführende Diagnostik empfohlen.
Hier sollte sich der Kliniker darüber im klaren sein, daß mit hoher Wahrscheinlichkeit eine
Tumorerkrankung vorliegt.
In der Gruppe der falsch positiven Befunde verbargen sich folgende Erkrankungen:
¾
¾
¾
¾
¾
Lungentuberkulose
Pneumonie
COPD
Sarkoidose
Akute lymphatische Leukämie
Bei sämtlichen Erkrankungen zeigen sich zytologisch abnorme Zellen, die eine weitere
Differenzierung in stark entzündlich, degenerativ veränderte gutartige Zellen und Metaplasien
bzw. Dysplasien nicht zulassen. Um hier keinen verfrühten Tumorverdacht zu äußern, werden
diese Fälle vom Zytopathologen in der Befundkategorie der Kontrollbedürftigen „ unklaren
Zellbilder“ subsumiert.
Die oben genannten Zahlen spiegeln die hohe diagnostische Aussagekraft der
Lungenzytologie wieder. Die Zuordnung der Befunde zu den einzelnen Befundkategorien
erfolgt hier nach strengen Kriterien, um dem Kliniker diagnostische Sicherheit zu garantieren.
IV.10. Modell einer rationalen Diagnostik bei Verdacht auf das Vorliegen einer
Bronchialneoplasie
70
Angelehnt an die Arbeit von Savage91 2001 soll abschließend ein Modell zur rationellen
Diagnostik von Bronchialkarzinomen vorgestellt werden.
Klinischer Verdacht auf Bronchialkarzinom
5|QWJHQ7KRUD[ BBB Radiologisch eindeutige Kriterien ________ hEHUZDFKXQJ
für Benignität (Verkalkung usw.)
&77KRUD[
Radiologischer Tumorverdacht
Zentrale Läsion (60-75 %)
%URQFKRVNRSLHPLW
Periphere Läsion (25-40 %)
(YW6SXWXP]\WRORJLH
%URQFKRVNRSLHXQWHU 'XUFKOHXFKWXQJ
%$/HYW=\WRORJLHDXVGHP
JHVDPPHOWHQ$VSLUDW
Sensitivität 0,4
Sensitivität 0,28
[%UXVK [(QGREURQFKLDOH%LRSVLH
HYW=\WRORJLHDXVGHPJHVDPPHOWHQ
$VSLUDW%$/ Sensitivität etwa 0,75
Sensitivität etwa 0,76
Sensitivität etwa 0,68
7UDQVEURQFKLDOH1DGHODVSLUDWLRQ17%$
[%UXVK
Sensitivität etwa 0,5
[HQGREU%LRSVLH
Sensitivität etwa 0,52
7UDQVEURQFKLDOH
1DGHODVSLUDWLRQ 7%1$
Sensitivität etwa 0,6
YDEHLVXEPXN|VHQXQGSHULEURQFKLDOHQ
7XPRUHQ
Sensitivität etwa 0,8
6HQVLWLYLWlWELVPD[LPDO
ELVPD[LPDO
EHL$QZHQGXQJVlPWOLFKHU7HFKQLNHQ Kein Tumornachweis
71
7XPRUUHVHNWLRQ oder WUDQVWKRUDNDOH
)HLQQDGHOSXQNWLRQXQWHU'XUFKOHXFKWXQJ
EHLQLFKWRSHUDEOHQ3DWLHQWHQ
Sensitivität etwa 0,9
5H%URQFKRVNRSLH
6HQVLWLYLWlWGHUELVKHULJHQ'LDJQRVWLNELVPD[LPDO
7XPRUUHVHNWLRQEHLIXQNWLRQHOORSHUDEOHQ3DWLHQWHQDXFKRKQH
KLVWRORJLVFKHRGHU]\WRORJLVFKH6LFKHUXQJ
RGHU
9LGHRDVVLVWLHUWH7KRUDNRVNRSLH9$76
0HGLDVWLQRVNRSLH
Daten aus 25, 39, 42, 48, 67, 77, 85, 86, 91, 95, 98, 107, 113
9=XVDPPHQIDVVXQJ
72
• Im Zeitraum vom 01.01.1996 bis zum 31.12.2000 wurden am Pathologischen
Institut der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg die bronchoskopisch
gewonnenen Proben von 1015 Pat., die unter der Verdachtsdiagnose einer
malignen Erkrankung endoskopiert worden waren, zytologisch untersucht.
Bei 838 dieser Patienten konnte ein Bronchialkarzinom histologisch gesichert
werden.
•
Die Sensitivität der kombinierten (histo-/zytologischen) bronchoskopischen
Diagnostik lag hierbei bei 0,87.
Dabei erzielte die transbronchiale Zangenbiopsie eine Sensitivität von 0,78,
die bronchoskopisch gewonnene Lungenzytologie eine Sensitivität von
0,63.
Bei 69 Patienten (8%) gelang der Tumornachweis ausschließlich durch die
Bronchialzytologie.
•
Die geringste diagnostische Sensitivität weist die kombinierte bronchoskopische
Diagnostik bei den Adenokarzinomen auf. Hier konnte die kombinierte
bronchoskopische Diagnostik wegen ihrer meist peripheren Lage lediglich eine
Sensitivität von 0,76 erzielen.
•
In der zytologischen Befundkategorie „ mit malignen Tumorzellen“ fanden sich
keine falsch positiven Befunde.
In der zytologischen Befundkategorie „ Verdacht auf Tumorzellen“ lag die Rate
der falsch positiven Befunde bei etwa 3 Prozent.
Werden die beiden Befundkategorien mit Nachweis von atypischen Zellen
zusammengenommen, so muss mit einer Rate von falsch positiven Befunden von
nur etwa einem Prozent gerechnet werden.
• Die endobronchiale Zangenbiopsie und die Bronchialzytologie sind Verfahren die
sich in der endoskopischen Diagnostik von Bronchialkarzinomen ergänzen. 9,/LWHUDWXUYHU]HLFKQLV
73
$OHMDQGUR&7KHUROHRIEURQFKRVFRS\LQOXQJFDFHU&OLQLFVLQFKHVWPHGLFLQ
$QGHUVHQ+$3UDNDVK8%6'LDJQRVLVRIV\PSWRPDWLFOXQJFDQFHU6HPLQDUV
LQUHVSLUDWRU\PHGLFLQH
$UUROLJD$&7KHUROHRIEURQFKRVFRS\LQOXQJFDQFHU&OLQLFVLQFKHVWPHGLFLQ
%DDNOLQL:$5HLQRVR0$*RULQ$%'LDJQRVWLF\LHOGRIILEHURSWLF
EURQFKRVFRS\LQHYDOXDWLQJVROLWDU\SXOPRQDU\QRGXOHV&KHVW
%DUED]]D57RQLROR/3LQDUHOOR$$FFXUDF\RIEURQFKLDODVSLUDWLRQF\WRORJ\
LQW\SLQJRSHUDEOHVWDJH,,,SXOPRQDU\FDUFLQRPDV'LDJQ&\WRSDWKRO
%HFKHU+:DKUHQGRUI-(SLGHPLRORJLFDOULVNDVVHVPHQWIRUFKHPLFDO
VXEVWDQFHV=HQWUDOEODWW+\JLHQHXQG8PZHOWPHGL]LQ
%HFNHU1:DKUHQGRUI-.UHEVDWODVGHU%XQGHVUHSXEOLN'HXWVFKODQG
6SULQJHU9HUODJ%HUOLQ$XIODJH
%HGURVVLDQ&0:%URQFKLDOEUXVKLQJGXULQJILEHURSWLFEURQFKRVFRS\IRUWKH
F\WRGLDJQRVLVRIOXQJFDQFHU$FWD&\WRORJLFD
%LEER0)HQHVV\--/X&7HWDO%URQFKLDOEUXVKLQJWHFKQLTXHIRUWKH
F\WRORJLFGLDJQRVLVRISHULSKHUDOOXQJOHVLRQV$UHYLHZRIFDVHV$FWD&\WRORJLFD
%LODFHURJOX6&RPSDULVRQRIHQGREURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQZLWKIRUFHSV
DQGEUXVKELRSVLHVLQWKHGLDJQRVLVRIHQGREURQFKLDOOXQJFDQFHU0RQDOGL$UFKLHYHV
IRU&KHVW'LVHDVH
%LODFHURJOX6.XPFXRJOX=$OSHU+&7EURQFKXVVLJQJXLGHG
EURQFKRVFRSLFPXOWLGLDJQRVWLFSURFHGXUHVLQFDUFLQRPDWRXVVROLWDU\SXOPRQDU\
QRGXOHVDQGPDVVHV5HVSLUDWLRQ
%UDXQ-,KPDQQ7'DOKRII.%URQFKLDONDU]LQRP0HGLHQNRQWRU
/EHFN
%UHXHU.&URZWKUDWHDQGUDGLRVHQVLWLYLW\RIKXPDQWXPRUV(XURSHDQ
-RXUQDORIFDQFHU
%XFFKHUL*'LDJQRVWLFPRUSKRORJLFDQGKLVWRSDWKRORJLFFRUUHODWHVLQ
EURQFKRJHQLFFDUFLQRPD&KHVW
%XQGHVDPW67RGHVXUVDFKHQLQ'HXWVFKODQG*HVXQGKHLWVZHVHQ5HLKH
0HWVFKOHU3RHVFKHO9HUODJ6WXWWJDUW
%XQGHVDPW67RGHVXUVDFKHQVWDWLVWLN=ZHLJVWHOOH%RQQ
&DVWHOOD-&\WRORJ\RISRVWEURQFKRVFRSLFDOO\FROOHFWHGVSXWXPVDPSOHVDQG
LWVGLDJQRVWLFYDOXH5HVSLUDWLRQ
&KDXGKDU\%$)LEHURSWLFEURQFKRVNRS\&RPSDULVLRQRISURFHGXUHVXVHGLQ
WKHGLDJQRVLVRIOXQJFDQFHU-RXUQDO7KRUDF&DUGLRYDVF6XUJ
&KHFKDQL9%URQFKRVFRSLFGLDJQRVLVRIVROLWDU\SXOPRQDU\QRGXOHVDQGOXQJ
PDVVHVLQWKHDEVHQFHRIHQGREURQFKLDODEQRUPDOLW\&KHVW
&KRSUD6.*HQRYHVL0*6LPPRQV'+HWDO)LEHURSWLFEURQFKRVFRS\LQWKH
GLDJQRVLVRIOXQJFDQFHU&RPSDULVLRQRISUHDQGSRVWEURQFKRVFRSL\VSXWD
ZDVKLQJVEUXVKLQJVDQGELRSVLHV$FWD&\WRORJLFD
&KXDQJ070DUFKHYVN\$7HLUVWHLQ$6'LDJQRVLVRIOXQJFDQFHUE\
ILEHURSWLFEURQFKRVFRS\SUREOHPVLQWKHKLVWRORJLFDOFODVVLILFDWLRQRIQRQVPDOOFHOO
FDUFLQRPD7KRUD[
&ODDVHQ0'LHKO9.RFKVLHN.,QQHUH0HGL]LQ
&RUWHVH'$0&'RXJDOO-&%LRSV\DQGEUXVKLQJRISHULSKHUDOOXQJFDQFHU
ZLWKIOXRURVFRSLFJXLGDQFH&KHVW
74
&XPPLQJV&,QFUHDVHVLQGLDJQRVWLF\LHOGRIILEHURSWLFEURQFKRVFRS\E\
IOXRURVFRS\-1DWO0HG$VVRF
'DVJXSWD$8WLOLW\RIWUDQVEURQFKLDOQHHGOHDVSLUDWLRQLQWKHGLDJQRVLVRI
HQGREURQFKLDOOHVLRQV&KHVW
'H9LOODLQH6(YDOXDWLRQGXUROHGHODF\WRORJLHGDQVOHGLDJQRVWLFGHV
FDQVHUVGXSRXPRQ5HYXHGHV0DODGLHV5HVSLUDWRLUHV
'HEHOMDN$%URQFKRDOYHRODU/DYDJHLQWKHGLDJQRVLVRISHULSKHUDOSULPDU\
DQGVHFRQGDU\PDOLJQDQWOXQJWXPRUV5HVSLUDWLRQ
'L%RQLWR/&RODXWWL,3DWULDUFD6&\WRORJLFDOW\SLQJRISULPDU\OXQJ
FDQFHU6WXG\RIFDVHVZLWKDXWRSV\FRQILUPDWLRQ'LDJQ&\WRSDWKRO
'ROO5+LOO$%$VWXG\RIWKHHWLRORJ\RIFDUFLQRPDRIWKHOXQJ%ULWLVK
0HGLFDO-RXUQDO
'YDOH3$%RGH)5.LQL6'LDJQRVWLFDFFXUDF\XLQOXQJFDQFHU
&RPSDULVLRQRIWHFKQLTXHVXVHGLQDVVRFLDWLRQZLWKIOH[LEOHILEHURSWLFEURQFKRVNRS\
&KHVW
(OOLV-+-7UDQVEURQFKLDOELRSV\YLDWKHILEHURSWLFEURQFKRVFRSH([SHULHQFH
ZLWKFRQVHFXWLYHFDVHVDQGFRPSDULVLRQZLWKEURQFKLDOEUXVKLQJ&KHVW
(UQVWHU9/0XVWDFFL'32VDQQ.((SLGHPLRORJLHRIOXQJFDQFHU-RXUQDO
RI1HRSODVPVRIWKHOXQJ
([SHUWHQJUXSSHP%GG)/HLWOLQLHQGHU'HXWVFKHQ.UHEVJHVHOOVFKDIWH9]XU
7KHUDSLHGHVQLFKWNOHLQ]HOOLJHQ/XQJHQNDU]LQRPV)RUXP'.*XQG
)HQQHVV\--0DQDOR(VWUHOOD37KHEURQFKLDOEUXVKLQJWHFKQLTXHIRU
REWDLQLQJF\WRORJLFVSHFLPHVIURPSHULSKHUDOOXQJOHVLRQV$FWD&\WRORJLFD
)OHWFKHU(&/HYLQH'&)OH[LEOHILEHURSWLFEURQFKRVFRS\DQG
IOXRURVFRSLFDOO\JXLGHGWUDQVEURQFKLDOELRSV\LQWKHPDQDJHPHQWRIVROLWDU\
SXOPRQDU\QRGXOHV:HVW-RXUQDORI0HGLFLQH
)UDLUH$(8QGHUZRRG5'0F/DUW\-:HWDO&RQYHQWLRQDOUHVSLUDWRU\
F\WRORJ\YHUVXVILQHQHHGOHDVSLUDWLRQF\WRORJ\LQWKHGLDJQRVLVRIOXQJFDQFHU$FWD
&\WRORJLFD
)U\:$7KHWHFKQLFDOGHWDLOVRIEURQFKLDOEUXVKLQ-RXUQDO7KRUDF
&DUGLRYDVF6XUJ
)XQDKDVKL$'LDJQRVWLFYDOXHRIEURQFKLDODVSLUDWHDQGSRVWEURQFKRVFRSLF
VSXWXPLQILEHURSWLFEURQFKRVFRS\&KHVW
*DVSDULQL6)HUUHW\06XFK(,QWHJUDWLRQRIWUDQVEURQFKLDODQG
SHUFXWDQHRXVDSSURDFKLQWKHGLDJQRVLVRISHULSKHUDOSXOPRQDU\QRGXOHVRUPDVVHV
([SHULHQFHZLWKFRQVHFXWLYHFDVHV&KHVW
*HOOHUW$55XGG506LQKD*)LEHURSWLFEURQFKRVFRS\(IIHFWRIPXOWLSOH
EURQFKLDOELRSVLHVRQWKHGLDJQRVWLF\LHOGLQEURQFKLDOFDUFLQRPD7KRUD[
*RYHUW-$&RVWHIIHFWLYHQHVVRIFROOHFWLQJURXWLQHF\WRORJLFVSHFLPHVGXULQJ
ILEHURSWLFEURQFKRVFRS\IRUHQGRVFRSLFDOO\YLVLEOHOXQJWXPRU&KHVW
*RYHUW-$$SURVSHFWLYHFRPSDULVLRQRIILEHURSWLFWUDQVEURQFKLDOQHHGOH
DVSLUDWLRQDQGEURQFKLDOELRSV\IRUEURQFKRVFRSLFDOO\YLVLEOHOXQJFDUFLQRPD
&DQFHU
+DWWRUL60DWVXGD01LVKLKDUD+HWDO(DUO\GLDJQRVLVRIVPDOOSHULSKHUDO
OXQJFDQFHU$FWD&\WRORJLFD
75
+ROEUR3'DOTXHQ33HUUXFKRXG$HWDO=\WRORJLVFKHXQGKLVWRORJLVFKH
8QWHUVXFKXQJVPHWKRGHQEHL/XQJHQWXPRUHQ'HXWVFKH0HGL]LQLVFKH:RFKHQVFKULIW
,NHGD6)OH[LEOHEURQFKRILEHURVFRSH.HLR-RXUQDORI0HG
-DQHULFK'77KRPSVRQ':9DUHOD/5/XQJFDQFHUDQGH[SRVXUHWR
WREDFFRVPRNHLQWKHKRXVHKROG7KH1HZ(QJODQG-RXUQDORI0HGLFLQH
-D\6-'LDJQRVWLFVHQVLWLYLW\DQGVSHFLILFLW\RISXOPF\WRORJ\$FWD
&\WRORJLFD
-HUHE07KHXVHIXOQHVVRIQHHGOHELRSV\LQFKHVWOHVLRQVRIGLIIHUHQWVL]HVDQG
ORFDWLRQV5DGLRORJ\
-RKQVWRQ::)UDEOH:-7KHF\WRSDWKRORJ\RIWKHUHVSLUDWRU\WUDFW$
UHYLHZ$P-3DWKRO
-RQHV$09DOXHDQGDFFXUDF\RIF\WRORJ\LQDGGLWLRQWRKLVWRORJ\LQWKH
GLDJQRVLVRIOXQJFDQFHUDWIOH[LEOHEURQFKRVFRS\5HVSLUDWRU\PHGLFLQH
-RVHSK:/0RUWRQ'/$ONLQV3&3URJQRVWLFVLJQLILFDQFHRIWXPRUGRXEOLQJ
WLPHLQHYDOXDWLQJRSHUDELOLW\LQSXOPRQDU\PHWDVWDWLFGHVHDVH7KH-RXUQDORI
7KRUDFLFDQG&DUGLRYDVFXODU6XUJHU\
.DWLV.,QJOHVRV(=DFKDULDGLV(7KHUROHRIWUDQVEURQFKLDOQHHGOH
DVSLUDWLRQLQWKHGLDJQRVLVRISHULSKHUDOOXQJPDVVHVRUQRGXOHV(XURSHDQ
5HVSLUDWRU\-RXUQDO
.DZDQ(8OULFK:.DZDQEURQFKLDOEUXVK&HOOEORFNWHFKQLTXH)DFLOLWDWLRQ
RIWKHURXWLQHGLDJQRVLVRIEURQFKLDOQHRSODVPV$FWD&\WRORJLFD
.QR[$-)LEHURSWLFEURQFKRVFRS\LQWKHHOGHUO\\HDUVH[SHULHQFH%U-
'LV&KHVW
.YDOH3$'LDJQRVWLFDFFXUDF\LQOXQJFDQFHU&KHVW
/DFKPDQ0)%URQFKRVFRSLFGLDJQRVLVRIPDOLJQDQF\LQWKHORZHUDLUZD\
$FWD&\WRORJLFD
/HYL)7UHQGVLQPRUWDOLW\IURPOXQJFDQFHULQWKH(XURSHDQ8QLRQ
/DQFHW
/LDQJ;0$FFXUDF\RIF\WRORJLFGLDJQRVLVDQGF\WRW\SLQJRIVSXWXPLQ
SULPDU\OXQJFDQFHU$QDO\VLVRIFDVHV-RXUQDO6XUJ2QFRO
/XQGJUHQ5%HUJPDQ)$QJVWU|P7&RPSDULVLRQRIWUDQVEURQFKLDOILQH
QHHGOHDVSLUDWLRQELRSV\DVSLUDWLRQRIEURQFKLDOVHFUHWLRQEURQFKLDOZDVKLQJEUXVK
ELRSV\DQGIRUFHSVELRSV\LQWKHGLDJQRVLVRIOXQJFDQFHUHXURSHDQ-RXUQDORI5HVSL
'LVHDVH
/\DOO-56XPPHUV*'2C%ULHQ,0HWDO6HTXHQWLDOEUXVKELRSV\DQG
FRQYHQWLRQDOQELRSV\GLUHFWFRPDULVLRQRIGLDJQRVWLFVHQVLWLYLW\LQOXQJPDOLJQDQF\
7KRUD[
0DN-+)9DOXHRIZDVKLQJDQGEUXVKLQJDWILEHURSWLFEURQFKRVFRS\LQWKH
GLDJQRVLVRIOXQJFDQFHU7KRUD[
0lNLWDUR053llN|3$QHSLGHPLRORJLHVWXG\RIOXQJFDQFHUKLVWRU\DQG
KLVWRORJLFDOW\SHVLQDJHQHUDOSRSXODWLRQLQQRUWKHUQ)LQODQG(XURSHDQ5HVSLUDWRU\
-RXUQDO
0DUWLQL1$VVHVVPHQWRIHQGRVFRSLDOO\YLVLEOHEURQFKLDOFDUFLQRPDV&KHVW
66
0DWRV5%LRSVLDHFLWRORJLDHQGREURQTXLFD$FWD0HGLFD3RUWXJXHVD
0DWVXGD0%URQFKLDOEUXVKLQJDQGEURQFKLDOELRSV\7KRUD[
0DWVXGD0%URQFKLDOEUXVKLQJDQGEURQFKLDOELRSV\FRPSDULVLRQRI
GLDJQRVWLFDFFXUDF\DQGFHOOW\SLQJUHOLDELOLW\LQOXQJFDQFHU7KRUD[
76
0D]]RQH3%URQFKRVFRS\DQGQHHGOHELRSV\WHFKQLTXHVIRUGLDJQRVLVDQ
VWDJLQJRIOXQJFDQFHU&OLQLFVLQFKHVWPHGLFLQ
0F'RXJDOO-&&RUWHVH'$7UDQVEURQFKRVFRSLFOXQJELRSV\IRUORFDOL]HG
SXOPRQDU\GLVHDVH6HPLQDUVLQUHVSLUDWRU\PHGLFLQH
0HOPHG05)OHKLQJHU%-=DPDQ0%6FUHHQLQJIRUHDUO\OXQJFDQFHU
5HVXOWVRIWKH0HPRULDO6ORDQ.HWWHULQJ6WXG\LQ1HZ<RUN&KHVW
0LOPDQ1)DUVFKRX30XFK(37UDQVEURQFKLDOOXQJELRSV\WKURXJKWKH
ILEHURSWLFEURQFKRVFRSH5HVXOWVDQGFRPSOLFDWLRQVLQH[DPLQDWLRQV5HVSLU0HG
0LQDPL+$QGD<1RPXUD),QWHUEURQFKRVFRSLVWYDULDELOLW\LQWKH
GLDJQRVLVRIOXQJFDQFHUE\IOH[LEOHEURQFKRVFRS\&KHVW
0RUL.<DQDVH1.DQHNR0HWDO'LDJQRVLVRISHULSKHUDOOXQJFDQFHULQ
FDVHVRIWXPRUVFPRUOHVVLQVL]H&KHVW
0RXQWDLQ&5HYLVLRQVLQWKHLQWHUQDWLRQDOV\VWHPIRUVWDJLQJOXQJFDQFHU
&KHVW
0XHUV0)&\WRORJLFDOVDPSOLQJDWILEHURSWLFEURQFKRVFRS\7KRUD[
0OOHU.0%URQFKLDONDU]LQRP9HUVFKLHGHQH)RUPHQ9HUVFKLHGHQH
3URJQRVHQ7KHUDSLHZRFKH
0OOHU.0.UHEVYRUVWDGLHQGHU%URQFKLDOVFKOHLPKDXW9HUK'HXWVFK*HV
3DWK
0QFKHQ70$18$/7XPRUHQGHU/XQJHXQGGHV0HGLDVWLQXPV
1DNKRVWHHQ-$,QGHUELW]L5$WODVXQG/HKUEXFKGHUWKRUDNDOHQ(QGRVNRSLH
%URQFKRVNRSLHXQG7KRUDVNRSLH6SULQJHU9HUODJ%HUOLQ$XIODJH
1HWWHU)+'DV%URQFKLDONDU]LQRP)DUEDWODQWHQGHU0HGL]LQ%DQG
$WPXQJVRUJDQH
3HGHUVHQ8%DOOH9+*UHLVHQ2'LDJQRVWLFYDOXHRIEUXVKELRSV\LQ
VXVSHFWHGEURQFKLDOFDU]LQRPDZLWKWKHXVHRIWKHIOH[LEOHILEUHEURQFKRVFRSH&OLQ
2WRODU\QJRO
3IlQGQHU5=\WRORJLHGHV%URQFKLDONDU]LQRPV(LQ9HUJOHLFKPLW+LVWRORJLH
XQG.OLQLN'LVVHUWDWLRQ)UHLEXUJ
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Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. Nikolaus Freudenberg für die Überlassung des Themas und die
engagierte, zugleich aber menschlich angenehme, unaufdringliche und fachlich
kompetente Betreuung der Dissertation.
Herrn Dr. Eckard Wellens für die Vermittlung der nötigen Kontakte und für die
unkomplizierte und fruchtbare Beratung.
Frau Demuth für ihr freundliches Engagement bei der Literatursuche.
Frau Müller für die zeitaufwendige Hilfe bei den Datenbankrecherchen.
meiner Frau für die Schaffung der nötigen zeitlichen Freiräume, ohne die eine Vollendung
dieser Arbeit nie gelungen wäre.