ASCO 2014 Chicago - Aerzteverlag medinfo AG

ASCO 2014
Chicago
Kongressausgabe der info@onkologie
Prävention von Brustkrebsrezidiven
Adjuvantes Exemestan ist effektiver als Tamoxifen bei
Kombination mit Unterdrückung der Ovarialfunktion
Eine bahnbrechende Studie, die aus einer Analyse von zwei Phase-III-Studien, TEXT und SOFT besteht, zeigte,
dass der Aromatase-Hemmer Exemestan Brustkrebs-Rezidive effektiver verhindert als Tamoxifen, wenn er bei prämenopausalen Frauen mit hormonsensitiven Krebserkrankungen zusammen mit einer Unterdrückung der Ovarialfunktion (OFS) gegeben wird.
Inhaltsverzeichnis
Plenary Session
1
Brustkrebs – TEXT und SOFT Studie
3
Brustkrebs – ALTTO Studie
3
Prostata – CHAARTED Studie
5
Kolonkarzinom –
CALGB/SWOG 80405 Studie
7
ASCOSCOPY
11 Melanom
12 Ovarialkarzinom
In der Studie verringerte Exemestan
plus OFS das relative Risiko der Frauen
für die Entwicklung eines nachfolgenden invasiven Krebses um 28 Prozent,
und das relative Risiko des Wiederauftretens von Brustkrebs um 34 Prozent,
verglichen mit Tamoxifen plus OFS „Seit
Jahren war Tamoxifen die StandardHormon-Therapie zur Verhinderung
von Brustkrebs-Rezidiven bei jungen
Frauen mit Hormon-sensitiver Erkrankung. Diese Ergebnisse bestätigen, dass
Exemestan mit Unterdrückung der Ovarialfunktion eine Alternative darstellt“,
sagte die leitende Autorin der Studie
Dr. med. Olivia Pagani, klinische Direktorin des Brustzentrums am Onkologischen Institut der italienischen Schweiz
in Bellinzona. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Exemestan besser ist als Tam-
oxifen, wenn es mit einer Unterdrückung
der Ovarialfunktion gegeben wird. Aber
ein längeres Follow-up ist bei diesen jungen Frauen wichtig, um das Überleben,
sowie die langfristigen Nebenwirkungen und die Fruchtbarkeit beurteilen zu
können“. Die gemeinsame Analyse der
Phase III-Studien Text und SOFT ist die
grösste Studie weltweit zur Bewertung
der adjuvanten Therapie mit AromataseHemmern und OFS bei jungen Frauen
mit Brustkrebs, und es ist die erste, die den
Wert dieser Therapie bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Krebs demonstriert.
wwED
13 POEM Studie
13 SAKK Studie 24/09
14 LUX Lung Studien
16 Nierenzellkarzinom
17 Gliome
17 Kopf- und Halstumore
20 BRAWO Studie
21 PREVAIL Studie
23 PROFILE Studie
Editorial
Liebe Leserinnen, liebe Leser
D
ie Fülle der an der ASCO-Jahrestagung präsentierten Daten haben wir in
diesem Jahr zum Anlass für eine eigene ASCO-Ausgabe genommen. So
halten Sie die erste Kongressausgabe unserer bewährten info@onkologie
in Händen, die den aktuellen News entsprechend im Zeitungsformat erscheint.
Wir waren wieder in Chigago vor Ort und haben – unterstützt von Schweizer Experten – die Highlights des ASCO 2014 zusammengestellt. Darunter die Präsentationen
der in der Plenary Session geehrten Studien, allen voran diejenige von Dr. med. Olivia
Pagani aus Bellinzona. Wir freuen uns besonders, die erste Titelseite unserer ASCOKongressausgabe der info@onkologie einer Schweizer Kollegin widmen zu können!
Ich wünsche Ihnen auf den folgenden Seiten viele für Sie interessante Neuigkeiten aus
der grossen Bandbreite der modernen Onkologie.
Ihre Eleonore E. Droux, Verlegerin
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014: PlenAry session
Brustkrebs – ALTTO Studie
Enttäuschte Hoffnungen bei der dualen
HER2 Blockade und viele neue Fragen
Die ersten DFS Ergebnisse der dualen HER2 Blockade der adjuvanten
ALTTO Studie nach 4.5 Jahren sind unerwartet und enttäuschend. Das
krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren, der primäre Endpunkt, war nicht
besser mit der L+T-Kombination als mit Trastuzumab allein.
Die lang erwarteten Ergebnisse der grossen Phase III ALTTO Studie widerlegen
die Hypothese, dass die duale adjuvante Therapie aus Lapatinib (L) und
Trastuzumab (T) die klinischen Ergebnisse von Patienten mit sich im Frühstadium befindendem HER2-positivem
Brustkrebs (Abstract LBA4). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 4 Jahren, der primäre Endpunkt, war nicht
besser mit der L+T-Kombination als
mit Trastuzumab allein. Prof. Dr.med.
Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD,
von der Institut Jules Bordet, Breast
International Group, Brüssel, stellte die
Ergebnisse der ALTTO Studie in der
Plenarsitzung am Sonntag vor. An dieser randomisierten Studie nahmen 8381
Patienten in 44 Ländern teil, wobei zu
Beginn 4 Behandlungsarme vorlagen
(L+T, T→L, L, oder T). Die HR für den
Überlegenheitstest (L+T vs. T) und für
den Nichtunterlegenheitstest (T→L vs.
T) betrugen 0.84 (97.5% CI, 0.70-1.02;
P=0.048; 4 a DFS%=88% vs. 86%) und
0.93 (97.5% CI, 0.76-1.13; non-inferio-
rity P=0.044; 4 a DFS%=87% vs. 86%).
Diese ersten Ergebnisse der dualen
HER2 Blockade sind unerwartet und
enttäuschend, wenn man die Ergebnisse
der NeoALTTO Studie (Verdopplung
der pathologischen kompletten Remission mit L+T vs. T) vergleicht. Die Verallgemeinerung der Ergebnisse kleiner
adjuvanter Studien ist daher vorsichtig
zu beurteilen und neu zu überdenken.
wwred
Prostata – CHAARTED Studie
Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit durch
Kombination von Chemo- und Hormontherapie
Die Kombination der Hormontherapie (ADT) mit Docetaxel konnte bei
Männern mit neu diagnostiziertem hormonsensitivem Prostatakrebs das
Gesamtüberleben im Vergleich zur Hormontherapie alleine um mehr als
13 Monate steigern.
Am Sonntag stellte Dr. med. Christopher Sweeney, MBBS, vom Dana-Farber Cancer Institute, Boston, auf der
Plenarsitzung die CHAARTED Studie
vor. Diese randomisierte Phase III Studie (E3805) konnte bei 790 Männern mit
neu diagnostiziertem hormonsensitivem
Prostatakrebs zeigen, dass eine Kombination der Hormontherapie (ADT)
mit Docetaxel das Gesamtüberleben
(OS) im Vergleich zur Hormontherapie alleine um mehr als 13 Monate stei-
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
gern konnte. Der Überlebensvorteil war
bei Männern mit high-volume Erkrankung noch bedeutender (17 Monate).
Median OS 57,6 Monate im ADT plus
Docetaxel Arm und 44,0 Monate im
ADT-Arm (HR 0,61 [95% CI, 0,47-0,80,
p = 0,0003]). Bei den Männern mit highvolume Krankheit betrug das mediane OS 49,2 Monate bei Docetaxel plus
ADT gegenüber 32,2 Monaten bei ADTBehandlung, ein Unterschied von 17
Monaten (HR 0,60 [95% CI, 0,4 S, 0,81, p
= 0,0006]). Um den leitenden Autor der
Studie Dr. med. Christopher Sweeney zu
zitieren, ist das eines der besten Ergebnisse in Bezug auf das Gesamtüberleben,
das jemals bei Erwachsenen mit einem
metastasierten soliden Tumor beobachtet wurde.
Die anschliessende Diskussion befand,
dass die Ermittler hinreichend gezeigt
haben, dass Patienten mit fortgeschrittenem hormonempfindlichem Prostatakrebs von Docetaxel profitieren und
ergab dementsprechend eine Befürwortung der Ergänzung der Hormontherapie
mit Docetaxel bei Männern mit hormonsensitivem metastasiertem Prostatakrebs.
Für Patienten mit low-volume Prostata-
krebs waren 29 Monate follow-up jedoch
nicht lange genug, um einen aussagekräftigen Unterschied zwischen der Kombinationstherapie und der Hormontherapie
ausmachen zu können. Auch besteht die
Notwendigkeit, high-volume- und lowvolume-metastasierten Prostatakrebs genauer zu definieren. Obwohl Patienten
mit metastasiertem Prostatakrebs nur
einen kleinen Teil der Prostatakrebspatienten repräsentieren und ein noch
kleinerer Teil dieser Patienten einen
high-volume metastasierten Prostatakrebs aufweist, ändern diese Studienergebnisse dennoch die Standardtherapie
dieser Patienten.
wwred
3
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014: PlenAry session
Kolorektales Adenokarzinom – CALGB/SWOG 80405 Studie
Bevacizumab und Cetuximab im Head-to-Head Vergleich bei mCRC
Bevacizumab oder Cetuximab in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI ergaben ähnliche Gesamtüberlebensergebnisse bei Patienten mit KRAS Exon 2 Wildtyp metastasiertem kolorektalem Adenokarzinom (CRC). Jedoch
erlauben die zurzeit vorliegenden Daten noch keine Interpretation für die klinische Praxis.
1137 Patienten (KRAS Wildtyp (Exon
2, Codons 12 und 13)) mit CRC nahmen an dieser grossen Phase III Studie (Abstract LBA3) teil. Sie wurden
mit Bevacizumab (BV) oder Cetuximab
(CET) in Kombination mit FOLFOX
(Leucovorin/5-Fluorouracil/Oxaliplatin, 73% der Patienten) oder FOLFIRI
(Leucovorin/5-Fluorouracil/Irinotecan; 27% der Patienten) in der Erstlinie
behandelt. Dr. med. Alan P. Venook,
MD, von der University of California,
San Francisco stellte in der Plenarsitzung
die Studienergebnisse vor. Das OS der
Bevacizumab/Chemo­t herapie-Gruppe
betrug 29,0 Monate im Vergleich zu
29,9 Monaten in der Cetuximab/Chemotherapie- Gruppe. Dies ergibt für die
Hazard Ratio folgenden Wert: HR 0,925
[95% CI, 0,78-1,09, p = 0,34]. Das PFS
war ebenfalls ähnlich und lag bei 10,8
Monaten für den Bevacizumab-Arm
und bei 10,4 Monaten für den Cetuximab-Arm (HR 1,04 [95% CI, 0.91-1.17,
p = 0,55]). Auch die spezifische Analyse der Daten nach ChemotherapieKombinationspartner mit BV bzw. CET
ergab keine signifikanten Unterschiede.
Informationen zur Ansprechrate, Therapiedauer und –intensität, sowie ausführliche Patientencharakteristika wurden
nicht präsentiert und stehen laut Venook
auch noch nicht zur Verfügung.
Es besteht eine gewisse Versuchung,
diese Studie als negativ einzustufen, aber
es ist wichtig zu vermerken, dass einerseits das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem CRC eine
neue OS-Dimension von rund 30 Monaten erreicht hat. Andererseits fehlen zurzeit noch die Resultate zur erweiterten
RAS Analyse, welche Gruppen identifizieren könnte, die mehr oder weniger
von einem spezifischen Regime profitieren.
wwred
Quelle: ASCO 2014: AP Venook et al. J Clin Oncol
32:5s, 2014 (Suppl, abstr. LBA3)
Cetuximab plus FOLFIRI bei metastasiertem Kolorektalkarzinom
Erweiterte RAS-Analyse der CRYSTAL-Studie
Die Kombination von Cetuximab mit FOLFIRI verbessert das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben und das Ansprechen in der Erstlinien-Behandlung von Patienten mit KRAS-Codon 12/13 (im Folgenden
Exon 2) Wildtyp metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC). Patienten mit Exon 2 KRAS - Mutationen zeigten keinen Nutzen durch die
Behandlung mit Cetuximab.
Tab. 1
Wirksamkeitsendpunkte der Therapie mit Cetuximab plus FOLFIRI
RAS Wildtyp*
(alle Loci)
Parameter
Ansprechrate, %
Odds Ratio
95% KI
P Wert
Medianes Progressionsfreies Überleben, Monate
HR
95% KI
P-Wert
Medianes Gesamtüberleben, Monate
HR
95% KI
P-Wert
FOLFIRI
+ cet
N=178
66.3
FOLFIRI
N=189
38.6
3.11
2.03–4.78
< 0.0001
11.4
8.4
0.56
0.41–0.76
0.0002
28.4
20.2
0.69
0.54–0.88
0.0024
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
RAS Mt*
Neue RAS mt*
FOLFIRI
+ cet
N=32
34.4
FOLFIRI
N=31
35.5
1.02
0.33–3.15
0.97
7.2
6.9
0.81
0.39–1.67
0.56
18.2
20.7
1.22
0.69–2.16
0.50
(irgend ein Locus
FOLFIRI
+ cet
N=246
31.7
FOLFIRI
N-214
36.0
0.85
0.58–1.25
0.40
7.4
7.5
1.10
0.85–1.42
0.47
16.4
17.7
1.05
0.86–1.28
0.64
Verfügbare KRAS Exon 2 WildtypTumore von Patienten der CRYSTALStudie wurden auf weitere Mutationen
im KRAS-Gen (Exons 3 und 4) und im
NRAS Gen (Exons 2, 3 und 4) mit der
sogenannten BEAMing Technologie
gescreent (für die Analyse wurde eine
5% Grenzempfindlichkeit ausgewählt).
Das Outcome wurde entsprechend dem
RAS-Mutationsstatus beurteilt (KRAS
Exon 2 + neue RAS). Der Mutationsstatus war in 430/666 (65%) der KRASPatienten mit Exon 2 Wildtyp Tumoren
verfügbar. Neue RAS Mutationen wurden bei 63/430 (15%) dieser Population
gefunden. Bei RAS Wildtyp-Patienten wurde ein signifikanter Vorteil für
alle Endpunkte durch die Kombination von Cetuximab mit FOLFIRI erzielt
(Tab. 1). Sowohl bei Patienten mit neuen
RAS- Mutationen als auch bei Patienten
mit irgendeiner RAS Tumor-Mutation (KRAS Exon 2 + neue RAS) wurde
kein Nutzen durch die Kombination von
Cetuximab mit FOLFIRI offensichtlich.
wwred
Quelle: ASCO 2014 : F. Ciardello et al J Clin Oncol
32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506)
Präsentiert von:
Eric Van Cutsem, M.D., Ph.D., Leuven
Fazit
In der Erstlinien-Behandlung von
mCRC Patienten mit RAS Wildtyp
Tumoren ergab sich ein deutlicher
Nutzen in allen Wirksamkeitsparametern durch die Kombination von
Cetuximab mit FOLFIRI, das mediane Gesamtüberleben betrug 28.4 Monate im Cetuximab-Kombinationsarm gegenüber 20.2 Monaten unter
Chemotherapie alleine. Patienten mit
RAS-Mutationen profitierten dagegen nicht. Dieses Ergebnis ermöglicht
eine weitere Optimierung des Patientennutzens einer Cetuximab-basierten Therapie.
5
Eine Auswahl der Highlights von der
ASCO Conference durch Schweizer Experten
Fast schon zur Tradition ist das alljährliche ASCOSCOPY das am Rande des ASCO stattfindet. Von Schweizer
Experten werden in einer medizinischen Session, die wesentlichen Botschaften des diesjährigen Jahresmeetings
zusammengefasst. Das Ziel von ASCOSCOPY ist es, aus der enormen Vielfalt der verschiedenen Informationen,
die wichtigsten – aus Sicht unabhängiger Schweizer Experten – zu präsentieren.
Melanom: einige ausgewählte Resul-
tate präsentiert von Prof. Dr. med.
Olivier Michielin, Lausanne
–Die COMBI-D Studie, eine Phase-III
Studie, bei Patienten mit BRAF V600positivem metastatischem Melanom,
zeigte, dass die Kombination von
Dabrafenib plus Trametinib Dafradenib plus Placebo überlegen war. Dabrafenib plus Trametinib verbesserte das
PFS mit einer 25% igen Reduktion des
Risikos für Progression und einer HR
von 0.75 und einem P-Wert von 0.035.
Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen und eine aktualisierte OS-Analyse
wird bei 70% der Todesfallereignisse
geplant.
–Die Ergebnisse einer grossen PhaseI Studie mit 411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zeigen, dass der
PD-1-gerichtete-Antikörper Pembrolizumab (MK-3475) Ansprechen
in 34% der Patienten ergab, darunter
28% der Patienten, deren Krankheit
unter der vorherigen Behandlung mit
Ipilimumab (Yervoy®) progredient war.
Unter denen, die auf Pembrolizumab
ansprachen, zeigten 88% ein Ansprechen bei einem medianen Followup von 12 Monaten.
–Ipilimumab mit Nivolumab erreicht
langfristiges Überleben bei fortgeschrittenem Melanom: Langzeit-Follow-up-Ergebnisse von einer erweiterten Phase-I Studie zeigen, dass
die gleichzeitige Immuntherapie mit
Ipilimumab und Nivolumab eine
beispiellose mittlere Überlebensrate von rund dreieinhalb Jahren
(40 Monate) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ergab.
–Adjuvantes Ipilimumab verbessert
das rezidivfreie Überleben bei Hochrisiko-Melanom-Patienten: Die abschliessende Analyse zur Auswirkung
von Ipilimumab auf das rezidivfreie
Überleben in einer randomisierten
Phase-III Studie EORTC 18071, zeigt,
dass die adjuvante (postoperative)
Therapie mit Ipilimumab bei Patienten
mit Hochrisiko-Melanom im Stadium
III das relative Risiko für ein Rezidiv
um rund 25 Prozent im Vergleich zu
Placebo senkt.
Bronchus-Karzinom:
eine Auswahl präsentiert von Dr. med. Solange
Peters, Lausanne
–Die RADIANT-Studie verglich adjuvant Erlotinib mit Placebo nach kompletter Tumorresektion bei Patienten
mit Stadium IB-IIIA EGFR-positivem NSCLC. Nach einem Follow-up
von 47 Monaten wurde zwischen der
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
Erlotinib- und der PBO-Gruppe keine
signifikanten Unterschiede im mittleren DFS beobachtet. Das mediane OS
war in beiden Gruppen nicht erreicht
worden. Doch in der Subgruppe mit
EGFR-Mutation betrug das mediane
DFS 46.4 Monate in der ErlotinibGruppe und 28.5 Monate in der PBOGruppe (p = 0.0391). Eine weitere
Prüfung dieses Medikaments sollte bei
Patienten mit EGFR-Mutationen in
Erwägung gezogen werden.
–
Erstmalig konnte ein Gesamtüberlebensvorteil für NSCLC Patienten
mit EGFR Mutation (Del19/L858R)
gezeigt werden. In den LUX Lung
3 und LUX Lung 6 Studien wurde
Afatinib mit Chemotherapie verglichen. Die gepoolte Analyse ergab,
dass die First-Line-Therapie mit Afatinib ein signifikant verbessertes OS bei
der häufigen EGFR-Mutation Del19/
L858R ergibt. Der Überlebensvorteil
war besonders deutlich bei den Patienten mit Deletionen im Exon 19,
deren Gesamtüberleben im Median
Das Moderatoren-Team:
Prof. Dr. med. Beat Thürlimann und
PD Dr. med. Roger von Moos
um 11 Monate durch Afatinib im Vergleich zur Chemotherapie zunahm.
–Profile 1014 Studie: Erstlinie Crizotinib vs Pemetrexed-Cisplatin oder
Pemetrexed-Carboplatin bei fortgeschrittenem ALK-positivem nicht
Epithel NSCLC. Die Resultate dieser Phase-III Studie ergaben, dass Patienten mit einer ALK-Mutation, die
zu Crizotinib randomisiert waren,
ein PFS von 10.9 Monaten gegenüber
Pemetrexed/Cisplatin Dublett von 7.0
Monaten hatten (p< 0.0001)
–Gemcitabin-Cisplatin (GC) Chemotherapie plus Necitumumab versus GC
allein in der First-Line-Behandlung
von Stadium IV NSCLC. Die Zugabe
von Necitumumab zu GC verbesserte
OS, PFS und DCR statistisch signifikant. Das Sicherheitsprofil der Kombination ist akzeptabel.
–Onartuzumab plus Erlotinib versus
Erlotinib in vorbehandeltem Stadium
IIIb oder IV NSCLC. Diese Phase-III
7
Studie bestätigte die Wirksamkeitsresultate, die in der Phase-II beobachtet
wurden, nicht. Exploratorische Analysen in molekularen Subgruppen stehen noch aus.
–Phase-III REVEL Studie: Patienten
mit Stadium IV NSCLC, die nach
einer initialen Platin-basierten Therapie einen Rückfall erlitten, zeigten ein
längeres OS mit einer Kombination
des anti-angiogenen Medikaments
Ramucirumab (Cyramza®) und Standard Chemotherapie mit Docetaxel im
Vergleich zu Patienten, die Docetaxel
und Placebo erhielten. Das mediane
OS betrug 10.5 Monate unter Ramucirumab gegenüber 9.1 Monaten in der
Placebogruppe.
–Die interessanteste Studie, so die Referentin untersuchte MK-3475, einen
potenten, hoch selektiven, humanisierten Antikörper gegen PD-1. Die
PD-1
Rezeptor-Ligand-Interaktion
inhibiert die T-Zellaktivierung gegen
Tumorzellen. MK-3475 führte zu verlängerter Anti-Tumor Aktivität in vorbehandelten NSCLC Patienten. Die
Phase-I Studie untersuchte die Sicherheit, die Verträglichkeit und die klinische Aktivität von MK-3475 als
initiale Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem
NSCLC. Die Daten deuten darauf hin,
dass MK-3475 im Allgemeinen gut
verträglich ist und eine starke Antitumor-Aktivität bei Patienten mit lokal
fortgeschrittenem NSCLC, welches
PD-L1 exprimiert, aufweist.
Obere GI-Tumoren: Aus der Sicht
von Dr. med. Michael Montemurro,
Zürich sind die folgenden Studien zu
den Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts besonders erwähnenswert.
–RTOG 0436, eine Phase-III Studie,
die durch Zugabe von Cetuximab
8
zu Paclitaxel, Cisplatin und Bestrahlung Patienten mit Oesophaguskarzinom ohne Operation behandelt. Die
Zugabe von Cetuximab zur gleichzeitigen Radiochemotherapie verbesserte
das OS nicht. Diese Phase-III Ergebnisse weisen auf wenig Nutzen für
aktuelle gegen EGFR gerichtete Substanzen in der Therapie des Oesophaguskarzinoms hin.
–Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX
als Frontline Therapie bei fortgeschrittenem Magen- oder Oesophagus Adenokarzinom. Es handelt sich um eine
randomisierte, doppelblinde, Multicenter, Phase-II Studie. Die erste
Untersuchung von RAM, einem antiVEGFR2 monoklonalem Antikörper,
plus FOLFOX als First Line Behandlung für Magen/Oesophagus Karzinom verbesserte das mediane PFS
nicht, zeigte aber eine PFS Differenz
nach 3 Monaten und verbesserte das
DCR. Das längere PFS bei RAM vs.
Placebo wurde im Magen / GEJ Krebs
Patienten beobachtet. Eine höhere
Nicht-PD Abbruchrate und niedrigere
Arzneimittelexposition im RAM-Arm
kann die PFS Einschätzung beeinflusst
haben. Diese Daten sind entscheidend
für die klinische Entwicklung von
RAM bei Magenkrebs
–RAINBOW, eine globale Phase-III,
randomisierte, doppelblinde Studie,
untersuchte Ramucirumab (RAM)
plus Paclitaxel (PTX) gegenüber Placebo plus PTX bei Patienten mit gastrooesophagalem Übergangskarzinom
und Magenadenokarzinom nach
Krankheitsprogression unter Platinund Fluoropyrimidin. Der primäre
Endpunkt, verbessertes OS, wurde
erreicht. Ein statistisch signifikanter
und klinisch bedeutsamer OS Nutzen
von > 2 Monaten für RAM + PTX vs.
PTX wurde bei Magen- und MagenOesopagus Übergangskarzinom nach
Progression unter First Line Therapie beobachtet, wie auch signifikanter
Nutzen bei PFS und ORR. Über Neutropenie wurde häufiger im RAM +
PTX Arm berichtet, aber die Inzidenz
von febriler Neutropenie war zwischen
den beiden Armen vergleichbar.
–RTOG 0436, eine randomisierte PhaseIII Studie, untersuchte Cetuximab zusätzlich zu Radiochemotherapie bei
Patienten mit nicht-operativer Be-
handlung eines Oesophaguskarzinoms. Cetuximab zusätzlich zu Radiochemotherapie verbesserte das OS
nicht. Diese Resultate tragen zur wachsenden Erkenntnis bei, dass die derzeitigen EGFR-gerichteten Medikamente
bei unselektierten Patienten mit Oesophaguskarzinom keinen Nutzen haben.
–Die ARTIST Studie zur adjuvanten Radiochemotherapie bei Magenkarzinom ist die erste Studie, die
die Wirksamkeit der postoperativen
Radiochemotherapie als adjuvante
Behandlung bei Magenkarzinom mit
kurativer Resektion und extensiver
D2-Lymphknotendissektion
untersuchte. Die Studie war insgesamt negativ mit keiner signifikanten Differenz
im DFS. Sie zeigte aber ein verlängertes DFS beim intestinalen Typ nach
Laurenklassifikation.
Zu den wichtigsten Studien über Tumoren des unteren Gastrointestinaltrakts äusserte sich Prof. Dr. med.
Bernhard Pestalozzi, Zürich.
–Irinotecan/5-FU/Leucovorin (FOLFIRI) oder Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (mFOLFOX6), kombiniert mit
Bevacizumab (BV) oder Cetuximab
(CET), sind die First Line Behandlungen bei metastatischem Adenokarzinom des Kolons oder Rektums
(mCRC). Die optimale Antikörperkombination ist unbekannt. Chemo/
CET und Chemo/BV sind äquivalent
im OS bei Patienten mit KRAS Wildtyp-mCRC (codons 12 + 13) beide eignen sich für die First Line. Gesamt OS
von >29 Monate und 8% Langzeitüberlebende bestätigten den Fortschritt
bei mCRC. Der Vorzug für FOLFOX
limitiert den Chemotherapievergleich.
–Crystal-Studie: In der First Line Behandlung von mCRC zeigten Patienten mit
RAS Wildtyp-Tumoren einen ausge-
prägten Nutzen von der Zugabe von
Cetuximab zu FOLFIRI. Patienten mit
RAS Tumormutationen zeigten dagegen keinen Nutzen. Dies erlaubt eine
weitere Verfeinerung der CetuximabTherapie für einen maximalen Patienten-Nutzen.
Über Highlights auf dem Gebiet der
Urogenitaltumoren berichtete PD
Dr. med. Richard Cathomas, Chur.
–In einer Studie über die Verzögerung
der Androgendeprivationstherapie
bis zum Auftreten von Symptomen
wurde keine wesentliche Beeinträchtigung des langfristigen Überlebens
beobachtet. Diese Ergebnisse an ca
60.000 US-Männern legen nahe, dass
es sicher ist, eine Androgendeprivationstherapie zu verschieben, und
/ oder zu verzögern und die mit der
Behandlung verbundenen Nebenwirkungen und Kosten zu senken.
–In einer Untersuchung über den Nutzen einer offenen Chemohormontherapie bei mPrCa verbesserte die
Androgendeprivationstherapie plus
Docetaxel das OS gegenüber der alleinigen bei Männern mit hochvolumigem mPrCa. Dies stellt einen neuen
Behandlungsstandard für diese Population dar. Für Männer mit niedrigvolumigem mPrCa ist ein längerer
Follow-up notwendig.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
–Enzalutamid (XTANDI®),
ein Androgenrezeptorinhibitor, verlängerte das radiographische progressionsfreie Überleben und die Zeit bis
zur toxischen Chemotherapie, dem ersten knochenbezogenen Ereignis und
der PSA-Progression bei Männern
mit kastrationsresistentem metastatischem Prostatakarzinom
–Management des Stadium 1 seminomatösen Hodenkrebses, ein Bericht
der SWENOTECA. In dieser Populations-basierten, grossen prospektiven
Studie wurde die früher berichtete
niedrige Rückfallquote bei Patienten
ohne Risikofaktoren unter Überwachung bestätigt. Diese Art der
Behandlung sollte bei Patienten ohne
Risikofaktoren angewandt werden.
–Eine Phase-I Studie mit Anti-PDL1 bei
fortgeschrittenem Blasenkrebs ergab
wichtige neue Daten zur Gesamtansprechrate und Sicherheit des Medikaments zusätzlich zu Informationen
über Biomarker. Anti-PDL1 ist die
am weitesten fortgeschrittene KrebsImmuntherapie in der klinischen Entwicklung des Herstellers Roche.
Die Studien zu gynäkologischen
Karzinomen wurden von Frau Prof.
Dr. med. Christina Sessa, Bellinzona
vorgestellt.
–PARP-Inhibitoren und Anti-angiogenika sind bei wiederkehrendem
Eierstockkrebs (OvCa) klinisch wirksam. Präklinische Studien legen nahe,
dass diese Mittel synergetisch wirken
und gut verträglich sind. Bei wiederkehrendem Platin-sensitivem hochgradigem serösem oder BRCA-bezogenem Ovarialkarzinom wurde die Aktivität von Olaparib (OLAP) allein und
kombiniert mit Cediranib (Ced) verglichen. Die Kombination Ced / OLAP
verlängerte PFS und ORR deutlich im
Vergleich zu OLAP allein. Weitere Studien dieser oralen Kombination bei
Platin-sensitivem
Ovarialkarzinom
sind gerechtfertigt.
–In MITO 11, einer Phase-II Studie,
ergab die Zugabe von Pazopanib zu
wöchentlichem Paclitaxel bei Patienten
mit Platin-resistentem, refraktärem,
fortgeschrittenem
Ovarialkarzinom
eine signifikante Verlängerung des PFS
und des OS. Eine Phase-III Studie
wird daher stark empfohlen.
–
In der ersten internatinalen, randomisierten Phase-III Studie mit Paclitaxel/Carboplatin (PC) versus
Cisplatin/Irinotecan (CPT-P) als First
Line Chemotherapie bei Patientinnen
mit Klarzelltumoren des Ovars (CCC)
wurde kein Überlebensnutzen durch
CPT-P beobachtet. Da beide Regimes
gut vertragen wurden und die Toxizitätsprofile verschieden waren, kann
CPT-P ein alternatives Regime bei
CCC sein.
Im Rahmen der Highlights auf dem
Gebiet des Mammakarzinoms berichtete Prof. Dr. med. Stefan Aebi,
Luzern über die Studien SOFT und
TEXT, den ALTTO-Trial, POMS und die
24/09-Studie der SAKK.
–
Eine bahnbrechende von Dr. Olivia
Pagani, Bellinzona, vorgestellte Studie,
die aus einer Analyse von zwei Phase-III
Studien, TEXT und SOFT, besteht,
zeigte, dass der Aromatase-Hemmer
Exemestan Brustkrebs-Rezidive effektiver verhindert als Tamoxifen, wenn
er bei prämenopausalen Frauen mit
hormonsensitiven Krebserkrankungen
zusammen mit einer Unterdrückung
der Ovarialfunktion (OFS) gegeben
wird. In der Studie, verringerte Exemestan plus OFS das relative Risiko
der Frauen für die Entwicklung eines
nachfolgenden invasiven Krebses um
28%, und das relative Risiko des Wiederauftretens von Brustkrebs um 34%,
verglichen mit Tamoxifen plus OFS.
–
Die lang erwarteten Resultate der
ALTTO-Studie (Adjuvant Lapatinib
and/or Trastuzumab Treatment Optimization) zeigen, dass das Experiment
fehlgeschlagen ist. Ein Ergebnis, das
eine potentielle therapeutische Abkürzung beseitigt und viel darüber erzählt,
wie Studien zu planen sind.
Die Ergebnisse zeigen, dass die postoperative (adjuvante) Behandlung mit
der Kombination von zwei HER2-zielgerichteten Therapien, Trastuzumab
und Lapatinib, nicht wirksamer ist
als Trastuzumab allein für Frauen mit
frühem HER2-positivem Brustkrebs.
Zudem deuten die Resultate an, dass
pathologische komplette Remission
(pCR) kein verlässlicher Ersatz für das
krankheitsfreie Überleben und das
Gesamtüberleben in einem präoperativen (neoadjuvanten) Setting ist, eine
wichtige Entdeckung.
–Die Studie POEMS zeigte, dass Frauen
unter Chemotherapie, die Goserelin
erhielten, 2 Jahre nach der Therapie
eher schwanger wurden und seltener
eine Amenorrhoe aufwiesen. Unter
218 auswertbaren Patientinnen traten
22 Schwangerschaften im GoserelinArm und 13 im Standard-Arm (OR
= 2.22, 95% CI; 1.00-4.92, p = 0.05);
20% der Patientinnen im GoserelinArm gegenüber 45% im StandardArm hatten eine Amenorrhoe oder
einen erhöhten FSH-Spiegel (OR 0,29,
95% CI, 0,12-0,70, p = 0,006).
–Die SAKK-Studie 24/09 verfehlte den
primären Endpunkt einer reduzierten
Rate an präspezifizierten unerwünschten Grad 3–5 Nebenwirkungen von
metronomischem Bevacizumab, Cyclophosphamid und Capecitabin, aber
diese Kombination könnte eine pas sende Behandlung bei HER-2 negativem metastatischem Brustkrebs sein.
Last but not least erreicht Prof. Dr. med.
Thomas Cerny, St. Gallen, mit seiner
Zusammenfassung die volle Aufmerksamkeit der Zuhörer.
–
Die Aktivität des mTOR Inhibitors
Sirolimus und des HDAC Inhibitors
Vorinostat wurde bei stark vorbehandeltem refraktärem Hodgkin Lymphom
untersucht. Diese Kombination ist gut
verträglich mit einer ermutigenden
Wirksamkeit in diesem für Standardtherapien refraktären Patientengut.
–R-CHOP (Rituximab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin,
und Prednison) ist die Standardbehandlung bei aggressivem B-Zelllymphom. In einer prospektiven Studie
setzte die zusätzliche Radiotherapie die
tumorbedingte Mediastinalverbreiterung und extralymphatische Krankheit
ausser Kraft und verbesserte das Outcome bei älteren Patienten mit aggressivem B-Zelllymphom.
–Erhöhte Rituximab (R) Dosen eliminieren in der SEXIE-R-CHOP-14 Studie bei alten männlichen Patienten mit
aggressiven CD20+ B-Zelllymphomen
das erhöhte Risiko und das schlechtere
Outcome.
–Preliminäre Resultate der ROMULUS
Studie, einer Phase-II Studie mit
Polatuzumab vedotin oder Pinutuzumab vedotin plus Rituximab bei
Patienten mit wiederkehrendem/
refraktärem Non-Hodgkin Lymphom,
zeigten eine generell gute Verträglichkeit bei diffusem grosszelligem B-Zelllymphom. Die Wirksamkeit war mit
beiden Behandlungen ähnlich.
wwBerichterstattung: Eleonore E. Droux
Redaktion: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter Riesen
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
9
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Ermutigende Ergebnisse beim Melanom zum Gesamtüberleben
Nivolumab bei fortgeschrittenem Melanom in Phase I Studie
Der PD1-Antikörper Nivolumab zeigte positive 2 und 3 Jahres OS-Raten
bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Bei einem Teil der Patienten hielt die Tumorregression über die Beendigung der Therapie noch an.
Nivolumab wurde gut vertragen, ohne neue Safety Signals zu zeigen.
(abstract 9002)
In der nicht-randomisierten, offenen
Phase I Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, welche eine Vortherapie ausser Ipilimumab erhalten hatten, mit
unterschiedlichen Dosierungen von
Nivolumab behandelt (anti-PD-1, BMS936558, ONO-4538).
Prof. Dr. med. Stephen Hodi vom
Dana-Farber Cancer Institute in Boston
stellte als leitender Autor dieser Studie
die Ergebnisse mit dem PD-1 Antikörper Nivolumab vor.
Das mediane OS lag bei 17.3 Monaten
für alle Dosierungen und bei 20.3 Monaten für die Dosierung von 3 mg/kg. Die
Überlebensrate nach einem, zwei bzw.
drei Jahren lagen bei 63%, 48% bzw. 41%
(95% CI). Die mediane PFS betrug für
alle Dosierungen 3.7 Monate und für
die 3 mg/kg Dosierung 9.7 Monate. Zum
Zeitpunkt eines medianen follow-up
von 22 Monaten leben noch 47 Patienten
(Range: 14-51 Monate). Ein Drittel der
Patienten zeigte über die Beendigung
der Therapie hinaus anhaltende ORR.
Ein Ansprechen auf die Monotherapie
konnte innerhalb der gesamten Studienpopulation nachgewiesen werden. Unter
Nivolumab zeigten sich die bekannten
potenziell immun-vermittelten Nebenwirkungen und es wurden keine neuen
Sicherheitshinweise detektiert. Weitere
prospektive Studien sind notwendig, um
die positiven Ergebnisse bezüglich ORR,
PFS und OS und deren Zusammenhang
mit der PD-L1 Expression der Tumoren weiter zu charakterisieren. Zur Zeit
werden drei Phase III Melanom Studien (NCT01721746, NCT01721772,
NCT01844505) durchgeführt, die Nivolumab mit Ipilimumab und anderen
Wirkstoffen aus der Immunonkologie
(anti-KIR. LAG-3, CD27) einsetzen.
Dies war die bisher längste beschriebene
Beobachtung von Patienten unter Therapie mit einem PD1-Antikörper.
wwhd
Quelle: J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9002)
Hodi et al.
Fortgeschrittenes Melanom
Nivolumab und Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom
Wirksamkeit von Ipilimumab
im adjuvanten Setting
BRAF Mutationsstatus unabhängige
Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit
Ipilimumab 10 mg/kg als adjuvante Therapie zeigte bei Patienten mit
einem rezesierten Melanom im Stadium III mit hohem Rezidivrisiko klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen des Recurrence-free survivals (RFS) im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Das Sicherheitsprofil
entsprach weitgehend dem bekannten Profil von Ipilimumab 3mg/kg,
wenn auch mit einer höheren Inzidenz von Endokrinopathien. (abstract
LBA9008)
Die duale Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
mit Nivolumab (Nivo, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) und
Ipilimumab (Ipi) zeigte eindrückliche Überlebensraten und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse waren unabhängig vom BRAF
Mutationsstatus und bei den meisten Patienten dauerhaft. (abstract
LBA9003)
951 Patienten, denen ein Stage III Melanom entfernt wurde, nahmen an dieser
randomisierten, doppelblinden Placebo
kontrollierten Phase III Studie teil und
wurden mit Ipilimumab 10 mg/kg behandelt (EORTC 18071 study).
Prof. Dr. med. Alexander M. Eggermont vom Gustav-Roussy Cancer Campus Paris stellte als leitender Autor dieser
Studie die Ergebnisse vor. Die Patienten
erhielten eine Induktionstherapie von
10 mg/kg Q3Wx4 und erhielten dann
eine Erhaltungstherapie von 10 mg/kg
alle 12 Wochen bis zu 3 Jahren.
Der primäre Endpunkt RFS zeigte
eine signifikante Überlegenheit vs. Placebo (26.1 Monate vs. 17.1 Monate;
HR=0.75 [95% CI, 0.64-0.90; p=0.0013]).
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
Der Vorteil im RFS von Ipilimumab war
konsistent in allen Subgruppen (z.B.
Stage, Type of LN+, Ulceration).
Die häufigsten Grad 3/4 immun-vermittelten unerwünschten Ereignisse
(irAEs) in den Ipi- und Placebo-Armen
betrafen
den
Gastrointestinaltrakt
(16.0% vs 0.8%), die Leber (10.7% vs
0.2%) und das Hormonsystem (8.5% vs
0%). Die meisten irAEs konnten mit etablierten Algorithmen behandelt werden.
Diese Studie ist die dritte positive Phase
III Studie mit Ipilimumab. Eine weitere
Phase III Studie im adjuvanten Setting
untersucht aktuell Ipi 3 oder 10 kg/mg
vs. Interferon.
wwhd
Quelle: J Clin Oncol 32:5s, 2014
(suppl; abstr LBA9008), Alexander M. Eggermont et al.
53 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nahmen an dieser
nicht-randomisierten, offenen Phase I
Studie teil und wurden mit Nivo und Ipi
in unterschiedlichen Dosierungskombinationen behandelt.
Prof. Dr. med. Mario Sznol von der
Yale School of Medicine in New Haven
stellte als leitender Autor dieser Studie die Ergebnisse vor. Das mediane
Gesamtüberleben nach 2 Jahren unter
der Kombination von Nivo mit Ipi lag
bei 79%, ein für die untersuchte fortgeschrittene Patientenpopulation bis dato
beispielloses Ergebnis. In der Dosierung von Nivo 1mg/kg und Ipi 3mg/kg
lag das mediane Gesamtüberleben nach
1 Jahr und 2 Jahren bei 94% und 88%.
Die ORR lag bei 42% über alle Dosierungen, im 1+3 mg/kg Kohort bei 53%.
Das Sicherheitsprofil der Kombination
zeigte eine höhere Nebenwirkungsrate
an Grad 3/4 Nebenwirkungen als in der
jeweiligen Monotherapie (62%), 23%
der Patienten stoppten die Behandlung
aufgrund von Nebenwirkungen.
Der BRAF-Status und eine niedrige
PD-L1 Expression hatten keinen klaren
Einfluss auf die Wirksamkeit. Aktuell
werden diese Ergebnisse in Phase II und
III Studien untersucht.
wwhd
Quelle: J Clin Oncol 32:5s, 2014
(suppl; abstr LBA9003) Mario Sznol et al.
11
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Rezidivierendes Ovarialkarzinom
Längeres progressionsfreies Überleben
mit Olaparib plus Cediranib
Patientinnen mit wiederkehrendem Platin-sensitivem Ovarialkarzinom
zeigen bei Behandlung mit einer Kombination von Olaparib und Cediranib
ein 58% verringertes Risiko der Krankheitsprogression im Vergleich zu
Olaparib allein.
"Der Grad der Wirkung unterstütze die
zusätzliche klinische Evaluierung der
Kombination von Olaparib und Cediranib bei Ovarialkarzinom", so Joyce
Liu, MD, MPH, vom Dana-Farber Cancer Institute. In veröffentlichten Studien
haben-Inhibitoren von PARP oder Poly
(ADP-Ribose)-Polymerase, wie Olaparib und Anti-angiogenetische Medikamente wie Cediranib eine Wirkung bei
Ovarialkarzinom gezeigt.
In einer multizentrischen, open label
Studie erhielten die Patientinnen randomisiert Olaparib 400 mg zweimal täglich
(46 Patientinnen) oder eine Kombination von Olaparib 400 mg zweimal täglich plus Cediranib 30 mg einmal täglich
(44 Patientinnen) bis zur Krankheitsprogression. Die Patientinnen mussten
wiederkehrende, Platin-sensitive, hochgradige, seröse oder BRCA-bezogene
Ovarialkarzinome, mit messbarer Krankheit, basierend auf RECIST-Kriterien 1.1
und die Fähigkeit, orale Arzneimittel einzunehmen, aufweisen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre
Endpunkt der Studie. Der mediane Follow-up betrug 16,6 Monate. Das PPS
betrug 17,7 Monate für Patientinnen,
die die Kombination von Olaparib plus
Cediranib erhielten, gegenüber 9 Monaten für Patientinnen, die Olaparib allein
erhielten (HR 0,42, 95% CI [0,23, 0,76]
was eine deutliche Verbesserung darstellt
(p = 0,005; Abb. 1). Die objektive Ansprechrate betrug 80% für Patientinnen
im Kombinationsarm im Vergleich zu 48%
bei Patientinnen unter Olaparib allein
(p = 0,002). Komplettes Ansprechen wurde
bei 5 Patientinnen, die die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet, partielles
Ansprechen bei 30 Patientinnen aus der
gleichen Population. Bei Patientinnen,
die Olaparib allein erhielten, wurde komplettes Ansprechen in zwei Fällen gesehen
und partielles Ansprechen in 20 Patientinnen. Grad 3 oder höhergradige Toxizitäten unter der Kombinationsbehandlung
waren Müdigkeit (27% vs 11% für Olaparib), Durchfall (23% vs 0% für Olaparib)
und Bluthochdruck (41% vs 0% für Olaparib). "Diese Toxizitäten waren in der
Regel durch Symptom-Management oder
durch Aufrechterhaltung oder Verringerung der Dosis beherrschbar", sagte Dr.
Liu. Obwohl die Patientinnen in der Studie auf der Basis von BRCA-Mutationen
stratifiziert wurden, war die Analyse des
PFS basierend auf dem BRCA-Status kein
vorgegebener Endpunkt der Studie. In
einer explorativen Analyse zeigte Dr. Liu,
für Patientinnen mit BRCA-Mutationen
ein verbesserte PFS. Bei Patientinnen
mit Wildtyp- BRCA oder in denen
der BRCA-Status unbekannt oder inexistent war, war das PFS signifikant
länger unter der Kombinationstherapie
(p = 0,008) (Abb. 2).
wwred
Quelle: Gynäkologischen Krebs Oral Session
(Abstract LBASSOO)
Fazit
• Olaparib plus cediranib war
wirksamer als Olaparib allein in
einer Phase II Studie bei Frauen
mit rekurrentem Platin-sensitivem Ovarialkarzinom
• Das progressionsfreie Überleben
betrug 17.7 Monate mit der Kombinationsbehandlung gegenüber
9 Monaten mit Olaparib allein
• Das Gesamtansprechen war deutlich höher mit der Kombinationstherapie mit 80% gegenüber 48%
mit Olaparib allein
Panibostat oder Placebo plus Bortezomib und Dexamethason
Phase 3 Studie bei rückfälligem und nicht
rückfälligem refraktärem Myelom
Panibostat (PAN) ist ein potenter Pan-Deacetylase Inhibitor, welcher synergistische Anti-Myelomaktivität in Kombination mit Bortezomib BTZ) und
Dexamethason DEX) entfaltet. Frühere Studien demonstrierten dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit rückfälligem und rückfälligem/refraktärem multiplem Myelom, welche mit AB und BTZ und DEX behandelt
wurden. Dies führte zur Panorama 1 Studie.
Für die Studie wählbare Patienten hatten ein rückfälliges oder rückfällig und
refraktäres multiples Myelom (ausser Patienten mit BTZ refraktärem und primär
refraktärem multiplem Myelom) nach
1–3 vorherigen Regimes. Die Patienten
erhielten oral PAN (20 mg) oder Placebo
dreimal/Woche* IV BTZ /1.3 mg/m2 Tag
1, 4, 8, 11) während der Wochen 1–2 mit
oralem DEX (20mg) an den Tagen mit
und nach Bortezomib in der Behandlungsphase 1, acht dreiwöchigen Zyklen. Patienten, die einen Nutzen zeigten,
konnten zur Behandlungsphase 2 mit
aufrechterhaltener PAN-Dosierung und
weniger häufigem BTZ/DEX übergehen.
12
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) mit Beurteilung des Ansprechens mit modifizierten
EBMT Kriterien. Andere Endpunkte
schlossen das Gesamtüberleben (OS), die
Gesamtansprechrate (ORR), fast komplette/komplette (nCR/CR) Ansprechrate, Dauer des Ansprechens (DOR) und
Sicherheit ein. PFS/ORR wurde durch
einen unabhängigen Prüfungsausschuss
bestätigt.
Insgesamt 768 Patienten (Pan +BTZ
+ Dex (n=387), Placebo +BTZ + Dex
(n=381) wurden randomisiert. Das mittlere Alter war 63 Jahre (42% ≥ 65 Jahre)
und 48% erhielten ≥ 2 vorherige Regi-
mes. Vorherige Therapien umfassten
BTZ (43%), Thalidomid (51%), Lenalidomid (20%) und 25% erhielten beides
BTZ und IMiDs.
Der primäre Endpunkt wurde mit
einem medianen PFS von 12 Monaten
von Patienten unter PAN gegenüber 8.1
Monaten von Patienten unter Placebo
erreicht (p=0.0001, HR 0.63; 0.52-0.76).
In den PAN und Placebo Armen war das
ORR 61% vs 55% und die nCR/CR Rate
betrug 28% vs 16% mit DOR von 13.1 vs
10.9 Monaten. OS Daten sind noch nicht
reif.
Unerwünschte Nebenwirkungen führten in 36% im PAN Arm und in 20%
im Placebo Arm zum Abbruch. Häufige
Grad 3/4 Abnormalitäten und unerwünschte Nebenwirkungen (unabhängig
von der Beziehung zum Studienmedikament) umfassten Thrombozytopenie
(67% vs 31% PAN vs Placebo), Neutropenie (35% vs 11%) und Diarrhoe (26%
vs 8%). Diese waren im Allgemeinen
beherrschbar durch Dosisreduktion/
unterstützende Therapie. Todesfälle
während der Behandlung geschahen in
8% vs 5%.
wwWFR
Fazit
Diese gepoolte Analyse zeigt, dass
PAN + BTZ das PFS bei Patienten
mit rückfälligem oder refraktärem
multiplem Myelom signifikant mit
beherrschbarer Toxizität verbessert.
Quelle:ASCO Annual Confernce 2014, Richardson
PG et al J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl,
Abstract 8510
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
POEM Studie: Fruchtbarkeitserhaltung bei jungen Frauen mit ER-Brustkrebs
Die Kombination von Standard-Chemotherapie und
Goserelin zeigt überraschenden doppelten Behandlungserfolg
Die Therapie mit dem LHRH-Analogon Goserelin und Standard-Chemotherapie ging seltener mit Ovarialinsuffizienz (POF) einher und führte häufiger
zu Schwangerschaften als die Standard-Chemotherapie. Überraschenderweise kam es auch zu Verbesserungen der DFS und OS. (abstract LBA505)
257 ER- und PR- Brustkrebspatientinnen, die weder mit Progesteron,
Östrogen, einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator, noch einem Aromatase
Inhibitor vorbehandelt waren, nahmen
an dieser randomisierten, offenen Phase
III Studie teil (POEMS). Eine Gruppe von
Patientinnen wurde mit Goserelin und
Standard-Chemotherapie (GN) und die
zweite Gruppe nur mit Standard-Chemotherapie (CT) behandelt.
Prof. Dr. med. Halle C. F. Moore aus
Cleveland stellte als leitende Autorin dieser Studie die Ergebnisse mit Goserelin,
einem LHRH (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon)
Agonisten,
vor. Der primäre Endpunkt, die ovarielle Insuffizienz (POF Rate), betrug 22%
im Standard-Arm und 8% im GN-Arm
(OR=0.30 [95% CI, 0.10-0.87, p=0.03 für
die nicht Alter und Therapieart bereinigte Analyse]) und (OR=0.36 [95% CI:
0.11-1.14, p=0.08 für die Alter und Therapieart bereinigte Analyse]). Die Analyse der sekundären Endpunkte, ovarielle
Dysfunktion und Schwangerschaft, ergab
13 Schwangerschaften im CT-Arm und
22 im GN-Arm (OR=2.22 [95% CI, 1.004.92, p=.05]).Die ovarielle Dysfunktion
lag nach einem Jahr CT-Behandlung bei
37% vs. 23% bei GN-Therapie (OR=64
[95% CI, 0.30-1.37, p=0.25]), nach zwei
Jahren bei 33% vs. 14% (OR=035 [95%
CI [0.13-0.93, p=0.03]). Die Analyse
der explorativen Endpunkte DFS und
OS erbrachte das überraschende Ergebnis einer Verbesserung beider Werte. Die
DFR im CT-Arm lag bei 78% vs. 89% im
GN-Arm (HR 0.49 [95% CI, 0.24-0.97,
p=0.04], bereinigt für Alter, Therapieart
und Stage). Die OS betrug 82% in der CTGruppe und 92% in der GN-Gruppe (HR
0.43 [95% CI, 0.18-1.00, p=0.05], bereinigt für Alter, Therapieart und Stage).
Sicher hat diese Studie noch ein paar
Schwachstellen, aber dennoch ist die
GN-Therapie eine gute Behandlungsoption für junge ER-Brustkrebspatientinnen mit Kinderwunsch oder zur
Vermeidung frühzeitiger Menopause.
wwred
Tab. 1
Ovarialversagen in POEM
Ovarialversagen
Standard Chemotherapie
Chemotherapie + Goserelin
15/69 = 22%
5/66 = 8%
Resultate der Logistischen Regression
Analyse
Odds Ratio
95% KI
p-Wert
Einseitig
Zweiseitig
Univariat
0.30
0.10 – 0.87
P = 0.01
p = 0.03
Stratifiziert*
0.30
0.09 –0.97
P = 0.02
p = 0.04
Multivariat
0.36
0.11– 1.14
P = 0.04
p = 0.08
*unter Einbezug von Alter und Therapie durch Stratifizierung („stratifiziert“) oder kovariate Anpassung
(multivariat)
Tab. 2 Sekundäre Ovarialoutcomes in POEM
Standard
Chemotherapie
Chemotherapie +
Goserelin
Multivariate
Regressionsresultate*
OR
Jahr 2 Ovarialversagen Patientinnen = 69
Sensitivitätsanalyse
31 (45%)
Patientinnen = 66
13 (20%)
Jahr 1
Patieninnen = 75
Patientinnen = 78
Dysfunktion
28 (37%)
18 (23%)
Jahr 2
Patientinnen = 67
Patientinnen = 63
Dysfunktion
22 (33%)
9 (14%)
95% KI
p-Wert
0.29
0.12 – 0.70 p = 0.006
0.64
0.30 – 1.37 p = 0.25
0.35
0.13 – 0.93
p = 0.03
*angepasst für Alter und Regime
SAKK-Studie 24/09 in Chicago präsentiert:
Sicherheit und Vertäglichkeit von Bevacizumab plus Paclitaxel vs
Bevacizumab plus metronomisch Cyclosphosphamid und Capecitabin
Es hat sich gezeigt, dass Bevacizumab
in Kombination mit Chemotherapie
die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben bei metastatischem
Brustkrebs verbessert. Das Ziel der vorliegenden Studie war eine verminderte
Toxizität der metronomischen Chemotherapie / Bevacizumab im Vergleich zu
Paclitaxel / Bevacizumab nachzuweisen
In dieser multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurde Bevacizumab (10 mg / kg iv q 2 Wochen)
entweder mit Paclitaxel (90 mg/m2) iv
an den Tagen 1, 8 und 15 von einem
4-Wochen-Zyklus (Arm A) oder täglich orales Capecitabin (3 x 500 mg) und
Cyclophosphamid (50 mg) (Arm B) als
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
First-Line-Behandlung bei Patienten
mit HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs gegeben. Primärer
Endpunkt war die Inzidenz von Grad
3–5 unerwünschten Ereignissen (AE):
febrile Neutropenie, Infektionen, sensorische und motorische Neuropathie,
Mukositis und Hand-Fuss-Syndrom.
Sekundäre Endpunkte waren: die
objektive Ansprechrate (OR), die
Krankheitskontrollrate (DCR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das
Gesamtüberleben (OS), sowie andere
unerwünschte Ereignisse (UE) und die
Lebensqualität (QoL).
Zwischen September 2010 und Dezember 2012 wurden 147 Patienten in 22
Zentren in der Schweiz, 73 in Arm A
und 74 in Arm B rekrutiert. Die Inzidenz primärer Endpunktereignisse war
25% (18/71, 95% CI; 15–35 %) für Arm
A und 24% (16/68; 95% CI; 13–34%)
für Arm B (p = 0,96). Die objektiven
Ansprechraten waren 58% (42/73, 95%
CI 0,46 bis 0,69) im Arm A und 50%
(37/74; 95% CI; 0,39 – 0,61) im Arm
B (p = 0,45). Das mediane PFS betrug
10,3 Monate (95% CI; 8,7-11,3) im Arm
A und 8,5 Monate (95% CI 6,5-11,9) im
Arm B, p = 0,90; auch andere sekundäre
Wirksamkeitsendpunkte (DCR, OS)
unterschieden sich nicht signifikant
zwischen den beiden Armen. Weniger Haarausfall in Arm B war der ein-
zige klinisch und statistisch signifikante
Unterschied in der Lebensqualität.
wwWFR
Quelle: Rochlitz C et al ASCO Conference 2014,
J Clin Oncol.;32:5s,2014 (suppl; abstact 518)
Fazit
Diese Studie verpasst ihren primären Endpunkt einer Senkung der
vorgegebenen Grad 3–5 AEs von
metronomischem Bevacizumab,
Cyclophosphamid und Capecitabin aber die Kombination könnte
eine aktive, bequeme Behandlung von HER-2-negativem metastatischem Brustkrebs darstellen.
13
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
LUX Lung 3 und LUX Lung 6 – zwei grosse Studien mit Afatinib vs Chemotherapie
Erstmalig Gesamtüberlebensvorteil für Patienten mit fortgeschrittenem
NSCLC mit (Del19/L858R) EGFR-Mutationen gezeigt
Das Vorhandensein einer EGFR-Mutation (M +) definiert einen bestimmten
Untertypen des NSCLC, welcher gegenüber EGFR TKIs empfindlich ist. Die
Aktivierungsmutationen Del19, L858R machen ca. 90% der Fälle aus.
EGFR-TKI gelten als Standard-First-Line-Behandlung bei EGFR M + NSCLC.
Das Studiendesign von LUX Lung 3
(LL3) und LUX Lung 6 (LL6) ist in der
Abb. 1 wiedergegeben. LL3 verglich Afatinib mit Cisplatin/Pemetrexed bei 345
Patienten, die weltweit rekrutiert wurden und LL6 verglich Afatinib mit Gemcitabin/Pemetrexed in 364 asiatischen
Patienten. Die primäre Analyse im Jahre
2012 zeigte ein verbessertes PFS unter
Afatinib gegenüber Cisplatin/Pemetrexed sowohl in der gesamten EGFRMutations-positiven Population (11.1.
vs 6.9 Mte) als auch bei Patienten mit
der häufigen EGFR-Mutation (Del19/
L858R) (13.6 vs 6.9 Mte) (Abb. 2). Swissmedic genehmigte Afatinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit
fortgeschrittenem NSCLC mit gewöhnlicher EGFR Mutation. Am ASCOMeeting 2014 wurde nun eine gepoolte
Analyse der Gesamtüberlebensdaten der
Patienten aus LL3 und LL6 präsentiert.
Der primäre Endpunkt war das PFS
(nach RECIST 1.1, unabhängige Beurteilung). Sekundäre Endpunkte waren
OS, PRO, ORR, DCR, DOR, Tumorschrumpfung und Sicherheit.
LL3 und LL6 sind beides randomisierte
Studien an nicht vorbehandelten Patienten
mit NSCLC im Stadium IIIB/IV mit EGFR
Mutation. Sie erhielten randomisiert
40 mg Afatinib oral einmal täglich oder
bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (LL3
Cisplatin + Pemetrexed, n = 345; LL6
Cisplatin + Gemcitabin, n = 364). Unerwünschte Ereignisse wurden ebenfalls
registriert.
Die vorliegende gepoolte Analyse von LL3
und LL6 umfasste 631Patienten mit den
häufigen EGFR-Mutationen (Del19 = 355,
L858R = 276); 419 Patienten erhielten
Afatinib und 212 Chemotherapie. Zum
Zeitpunkt der Analyse (Januar 2014)
waren 404 (64%) Patienten verstorben.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für
das OS betrug 36,5 Monate. Infolge Progression erhielten 70,1% der Patienten
eine anschliessende systemische Therapie
(Median der drei Regimen); und 73.8% in
der Afatinib-Gruppe erhielten Chemotherapie.
Afatinib verbessert das Gesamtüberleben in der grössten Subgruppe der
14
häufigen Mutationen von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
(NSCLC), wie die gepoolte Analyse
zeigte. (Abb. 3)
Das OS war unter Afatinib gegenüber
der Chemotherapie signifikant besser
(Median 27,3 vs 24,3 Monate, HR = 0,81
[CI 0,66, 0,99, p = 0,037]) (Abb. 3).
Dieser 19% Vorteil über die beiden LL3
und LL6 Studien schien alleinig auf
diejenigen Patienten mit der Exon19-Deletion (del19) zurückzuführen zu
sein, berichteten Dr. James Chih-Hsin
Yang und Kollegen von der National Taiwan University in Taipei auf dem Meeting der American Society of Clinical
Oncology.
Für die Patienten mit del19 Mutationen
wurde ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil von einem Jahr gegenüber
Chemotherapie auch in den Einzelanalysen von LL3 und LL6 erreicht (Abb. 4).
„Auch wenn diese Resultate nur für
eine begrenzte Gruppe gelten, zeigen
diese ersten Ergebnisse, dass EGFRTKI [Tyrosin-Kinase-Inhibitoren] im
Front-Line-Setting eine Verbesserung
der Gesamtüberlebenszeit im Vergleich
zur Chemotherapie zeigen und das ist
schon bemerkenswert“, sagte Ramaswamy Govindan, MD, ein Onkologe an
der Washington University School of
Medicine in St. Louis.
First-Line-Afatinib sollte nun der Standard in der Pflege für die Gruppe mit
der del19 Mutation sein und eine Option
für diejenigen mit der anderen häufigen
EGFR-Mutation, empfahl Dr. Yang.
Über die Patienten mit der L858R Mutation im Exon 21 war hingegen keine
Aussage möglich, da die Daten statistisch nicht signifikant sind (p=0,16).
„Del19 und L858R Patienten sind zwei
verschiedene Populationen und sollten
in Zukunft separat untersucht werden“
schlug Dr. Yang vor. Auf die Mutation
del19 entfielen etwa die Hälfte der Patienten in den LL3 und LL6 Studien.
Die einzelnen HRs für OS in LL3 und
LL6 für die Subgruppe mit Del19 betrugen 0.54 in LL3 (p=0.0015) bzw 0.64 in
LL6 (p=0.0229). Sie waren konsistent mit
der gepoolten Analyse beider Studien
mit einem HR von 0.59 (CI 0.45, 0.77,
p=0.0001). Die aktualisierten PFS- und
Sicherheitsergebnisse waren konsistent
mit früheren Primärberichten.
wwWFR
Fazit
Diese gepoolte Analyse von LL3 und
LL6 zeigt, dass die First-Line-Therapie mit Afatinib ein signifikant verbessertes OS im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit
fortgeschrittenem NSCLC, die die
häufige EGFR-Mutation (Del19/
L858R) aufweisen, ergibt. Dieser
Überlebensvorteil fand sich in der
gepoolten Analyse sowohl in der
Mutation Del19/L858R mit 27.3 vs
24.3 Monaten als auch noch deutlicher in der Del 19 Subpopulation
mit 31.7 vs 20.7 Monaten und einer
HR von 0.59 (p=0.0001).
Der Überlebensvorteil bei Patienten
mit der Del19 Mutation war auch in
der Einzelstudie LL3, der Registrierungsstudie der Schweiz besonders
ausgeprägt mit 33.3 vs 21.1 Monaten
Abb. 1: Studiendesign LUX Lung 3 und LUX Lung 6
Abb. 2: LL3 und LL6: Primärer Endpunkt PFS bei Patienten mit
häufigen EGFR Mutationen
Abb. 3: Kombinierte OS Analyse aus LL3 und LL6: Subgruppe von 631
Patienten mit häufigen Mutationen (Del19/L858R)
Abb. 4: OS in Del19 Subgroup
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Randomisierte LUX Lung 5 Studie beim metastasierten NSCLC
Afatinib plus Chemotherapie nach Progression unter TKI
Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zunächst auf einen epidermalen WachstumsfaktorRezeptor (EGFR) Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) ansprechen, entwickeln möglicherweise eine Resistenz (1, 2). Während
die nachhaltige Hemmung des Treiber-Signalwegs mit gezielten Medikamenten in der Behandlung verschiedener Krebsarten gut eingeführt ist, ist der Nutzen einer nachhaltigen Blockade bei NSCLC-Patienten mit erworbener Resistenz
gegen EGFR TKI unbekannt. Eine verbesserte Krankheitskontrolle wurde zwar in retrospektiven / nicht-randomisierten
Studien festgestellt; dies wurde indessen in keiner randomisierten Studie evaluiert (3,4).
Afatinib ist ein irreversibler ErbB-Familien Blocker (5, 6). Seine Wirksamkeit
wurde bei zuvor unbehandelten NSCLC
Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen sowie bei Patienten mit erworbener Resistenz gegen reversible EGFR-TKI
nachgewiesen (7–10). Die LUX-Lung 5
Studie, eine prospektive, randomisierte
Phase-III-Studie, wurde daher entworfen, um die Wirksamkeit von Afatinib
kombiniert mit Paclitaxel bei NSCLC
Patienten, bei welchen Erlotinib oder
Gefitinib nach ≥ 12 Wochen klinischem
Nutzen versagte und es anschliessend
unter Afatinib zu CR, PR, SD für ≥ 12
Wochen mit anschliessender Krankheitsprogression kam, zu testen. Diese Kombination wurde mit der vom Untersucher
gewählten Chemotherapie (ICC) verglichen.
Paclitaxel wurde als Kombinationspartner für Afatinib basierend auf präklinischer Evidenz für Synergie (11)
ausgewählt. Die Sicherheit der Kombination wurde zuvor in einer Phase I-Studie gezeigt (12). Über die Ergebnisse des
nicht-randomisierten Teils A (Afatinib
Monotherapie) wurde früher berichtet
(13). Die primäre Analyse des randomisierten Teils B wird hier vorgestellt.
Die LUX-Lung 5 Studie (14)
Es handelt sich um eine Open-Label, zweistufige Studie, mit einem ersten Teil (A),
der nicht randomisiert war und einem
zweiten, randomisierten Teil (B). Wählbare Patienten wurden aus 115 Zentren
in 23 Ländern rekrutiert. Patienten, die
einen Nutzen (Krankheits-Stabilisierung
oder Tumoransprechen), entsprechend
der RECIST Kriterien über mehr als 12
Wochen im Teil A der Studie gezeigt hatten und weiteren Auswahlkriterien entsprachen, wurden zu Teil B randomisiert.
Die Randomisierung erfolgte unter Stratifizierung nach Geschlecht und vorheriger Dauer der EGFR TKI Therapie.
Die Einschlusskriterien waren im Teil A:
NSCLC Stadium IIIb oder IV, mindestens eine Linie Chemotherapie mit Platin
und Pemetrexed, Versagen von Erlotinib oder Gefitinib nach ≥ 12 Wochen im
Hinblick auf klinischen Nutzen, ECOG
PS 0-2. Zusätzlich mussten die Patienten
mindestens 18 Jahre alt sein und eine
Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen aufweisen und informed consent schriftlich verfügen. Sie mussten eine adäquate
Organfunktion aufweisen. Patienten
unter Chemotherapie innerhalb von 4
Wochen und/oder TKI/Radiotherapie
innerhalb von 2 Wochen der Studientherapie, solche mit aktiven Hirnmetastasen
oder klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit wurden ausgeschlossen. Einschlusskriterien in Teil B waren
komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder Stable Disease
(SD) ≥ 12 Wochen gefolgt von Progressive Disease (PD). Das Studiendesign ist
in der Abb. 1 wiedergegeben.
Während die Patienten in Teil A 50 mg
Afatinib/Tag erhielten, wurden sie in
Teil B zu 40 mg Afatinib/Tag +Paclitaxel
80mg/m2 wöchentlich, während 7 von 8
Wochen oder Chemotherapie nach Wahl
des Untersuchers randomisiert.
Der primäre Endpunkt in Teil B war progressionsfreies Überleben (PFS) entsprechend RECIST 1.1 (Überprüfung durch
den Untersucher). Sekundäre Endpunkte waren in Teil B Gesamtüberleben
Abb. 1: Studiendesign von LUX Lung 5
Abb. 2: PFS unter Afatinib plus Paclitaxel vs Chemotherapie allein (14)
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
Abb. 3: Objektive Ansprechrate und Krankheitskontrollrate
15
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
(OS), objektive Ansprechrate (ORR) und
Sicherheit, Patient Reported Outcomes
(PRO) wurden unter Zuhilfenahme der
EORTC Quality of Life Questionnaire
Lung Cancer Module (QLQ-LC13),
EQ-5D und EORTC Quality Life Questionnaire C30 (QLQ-C30) gemessen und
definiert als Zeit bis zur Verschlechterung von 3 präspezifizierten Outcomes:
Husten, Dyspnoe und Schmerz. Die
Tumoruntersuchung wurde bei Baseline
und darauf alle 8 Wochen durchgeführt.
Da wo dies möglich war, wurden archivierte Tumorbiopsien auf EGFR Mutationen untersucht. In Anbetracht der
Tatsache, dass die Rekrutierung in einer
Zeit geschah, wo die Untersuchung der
EGFR Mutation noch nicht Standard der
Pflege war, konnte nur eine begrenzte
Anzahl Proben erwartet werden.
Signifikante Verbesserung von
PFS und ORR unter Afatinib
Es wurden 202 Patienten randomisiert,
134 zu Afatinib plus Paclitaxel und 68 zu
einer vom Untersucher gewählten Chemotherapie. Die Patientengruppen waren
gut abgestimmt, 49% waren Frauen, das
mittlere Alter betrug 60 Jahre, ECOG
PS 0-1 bei 91% insgesamt. Eine statistisch signifikante Verbesserung im PFS
wurde unter Afatinib + Paclitaxel mit
einem Medianen PFS von 5.6 Monaten
gegenüber der Chemotherapie mit 2.8
Monaten festgestellt (Hazard Ratio 0.60
(0.43–0.85, p = 0.003) (Abb. 2). Das ORR
war im Afatinib + Paclitaxel Arm gegenüber der Chemotherapie ebenfalls signifikant höher (32.1% vs 13.2%; p = 0.005).
OS war in beiden Behandlungsarmen
gleich (12.2 vs 12.2 Monate).
Die Krankheitskontrollrate (DCR) war
unter der Afatinib-Therapie bedeutend
höher als bei der durch den Untersucher
gewählten Behandlung (Abb. 3).
Sicherheit und Verträglichkeit
Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen unter Afatinib plus Paclitaxel gegenüber der Kontrollgruppe unter
Chemotherapie waren Diarrhoe (53.8%
vs 6.7%), Alopezia (32.6% vs 15.0%) und
Asthenie (27.3% vs 28.3%). wwWFR
Quelle: ASCO Conference, Chicago 2014
Literatur:
1. Paz-Ares L et al. Clinical outcomes in non-smallcell lung cancer patients with EGFR mutations:
pooled analysis. J Cell Mol Med 2010;14:51-69
2. Jackman D et al. Clinical definition of acquired
resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2010;28:357-60
3. Goldberg SB et al. Chemotherapy with Erlotinib or chemotherapy alone in advanced nonsmall cell lung cancer with acquired resistance
to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncologist.
2013;18:1214-20
Fazit
LUX-Lung 5 erfüllte den primären Endpunkt indem es ein überlegenes PFS bei
fortgesetzter Afatinib-Behandlung (plus Paclitaxel) gegenüber der durch den
Untersucher gewählten Chemotherapie bei Patienten, die vorher einen Nutzen
der Behandlung mit einem EGFR TKI und Afatinib gezeigt hatten, zeigte.
Die Kombination Afatinib plus Paclitaxel hatte ein beherrschbares und vorhersehbares Sicherheitsprofil mit Diarrhoe, Rash/Akne, Alopecia, Nagelerkrankungen und Stomatitis, die als häufigere unerwünschte Nebenwirkungen in dieser
Kombination gegenüber der durch den Untersucher gewählten Chemotherapie
auftraten
Der allgemeine Gesundheitszustand/die Lebensqualität blieb während der
Behandlungsperiode erhalten
LUX Lung 5 ist die erste prospektive, randomisierte Studie, die einen Nutzen der
fortgesetzten Blockade des onkogenen EGFR Signalwegs mit Afatinib bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit EGFR TKIs behandelt wurden, gezeigt hat.
4.Yoshimura N et al. Prospective assessment of
continuation of erlotinib or gefitinib in patients
with acquired resistance to erlotinib or gefitinib
followed by the addition of pemetrexed. J Thorac
Oncol. 2013;8:96-101
5. Li D et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2
inhibitor highly effective in preclinical lung cancer
models. Oncogene. 2008;27:4702-11
6. Solca F et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther.
2012;343:342-50
7. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or
cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.
J Clin Oncol. 2013; 31:3327-34
8. Wu YL et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients
with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.
2014;15:213-22
9. Miller VA et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell
lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib,
or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial.
Lancet Oncol. 2012; 13:528-38.
10.Katami N et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of
afatinib in patients with advanced non-smallcell lung cancer who progressed during prior
treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin
Oncol. 2013;31:3335-41
11.Solca F et al. 18th EORTC-NCI-AACR Symposium
on Molecular Targets and Cancer Therapeuitics.
Czech Republic 2006 (poster)
12.Spicer JF et al. Ann Oncol 2008;19 (Suppl 8):
abstract 474P
13.Schuler MH et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.):
abstract 7557
14.Schuler MH et al Continuation of afatinib beyond progression : Results of a radnomized, openlabel, phase III trial of afatinib plus paclitaxel vs
inverstigator’s choice of chemotherapy in patients
with metastatic non small lung Cancer
(NSCLC) progressed on erlotinib/gefitinib and
afatinib: LUX-Lung 5. ASCO 2014, Poster 8019
Phase-I Studie
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC)
Es besteht Bedarf an Medikamenten, die zu dauerhaftem Ansprechen und einer besseren Verträglichkeit bei
Patienten mit mRCC führen. Für Nivolumab, einen vollständig menschlichen IgG4 PD1-Antikörper, konnte eine
positive Wirkung bei mRCC gezeigt werden. Die Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab, einem vollständig
humanen monoklonalen Antikörper gegen CTLA-4, zeigte ermutigende klinische Aktivität und ein akzeptables
Sicherheitsprofil beim fortgeschrittenen Melanom.
In dieser vorliegenden Phase-I Studie
werden die vorläufigen Ergebnisse der
Kombination aus Nivolumab (N) + Ipilimumab (I) beim mRCC vorgestellt: 44
Patienten wurden zu N3 + I1 (n = 21) und
N1 + I3 (n = 23) randomisiert. Die meisten Patienten (n = 34; 77%) hatten zuvor
eine systemische Therapie erhalten (N3
+ I1: 16; N1 + I3: 18). In Zusammenhang
mit der Behandlung stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei 39/44
Patienten (89%) gesehen; 7 Patienten
(16% (n=2): N3 + I1; 84% (n=5): N1 +
I3) unterbrachen die Therapie wegen
eines behandlungsassoziierten uner-
16
wünschten Ereignisses. Unerwünschte
Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 19
Patienten auf. Am häufigsten betraf dies
eine erhöhte Lipase (16%, n = 7), erhöhte
ALT (11%, n = 5), Diarrhoe (9%, n=4),
Kolitis (5%, n=2), erhöhte Amylase (5%,
n=2). Es wurde keine Grad 3–4 Pneumonie festgestellt. Die ORR betrug
29% (N3 + I1) und 39% (N1 + I3). Die
Dauer des Ansprechens lag bei 4.1 bis
22.1 Wochen im N3 + I1-Arm und bei
6.1 bis 18.3 Wochen im N1 + I3-Arm.
Ansprechen trat bei der ersten Tumor­
abschätzung nach 6 Wochen bei 67%
der ansprechenden Patienten in beiden
N- und I-Dosierungen (N3, N1, I1,I3)
auf. Stabile Krankheit (SD) wurde bei 7
(33%) Patienten (N3 + I1) bzw. 9 (39%)
Patienten (N1 + I3) gesehen.
Die Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine ermutigende
Antitumor-Aktivität bei mRCC, mit
dem meisten Ansprechen im Gange. Im
Follow-up werden Expansionskohorten
mit diesen Dosierungen und eine zusätzlichen Dosis Kohorte (Nivolumab 3 mg /
kg + Ipilimumab 3 mg / kg) geprüft.
wwWFR
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Diffuse Gliome
Klare Vorteile der kombinierten Strahlen- und Chemotherapie
Die Chemotherapie hat sich bei der Behandlung aller diffusen Gliome klar
als Vorteil erwiesen. Die Langzeitdaten der RTOG 9802 Studie zeigten signifikante Steigerungen der PFS und OS durch die Ergänzung der Strahlentherapie durch die Chemotherapie. (abstract 2000)
251 Patienten mit diffusem niedriggradigem Gliom nahmen an dieser randomisierten, offenen Phase III Studie teil und
wurden mit Strahlentherapie alleine oder
zusätzlich mit Chemotherapie (Procarbazin/CCNU/Vincristin (PCV) behandelt.
2005 wurden die 5-Jahres Ergebnisse der
RTOG 9802 Studie veröffentlicht (Shaw
et al: J Clin Oncol. 2012; 30(25):306570). Jetzt präsentierte Prof. Dr. med. Jan
C. Buckner, Mayo Clinic, die 10 Jahres
Langzeitergebnisse. Der mediane followup von 5.9 Jahren zeigte eine signifikante
Verlängerung der PFS (HR=0.6 [logrank
p=0.005; Wilcoxon p=0.06]) in der PCVGruppe, das OS war dagegen nicht signifikant erhöht. Zum Zeitpunkt des medianen
follow-up von 11.9 Jahren waren 55% der
Patienten verstorben. Die PFS Langzeitdaten (HR=0.5 [logrank p<0.001; Wilcoxon
p=0.002]) zeigten einen noch deutlicheren Vorteil der PCV-Therpie als die Kurzzeitdaten. Die mediane PFS-Rate lag für
die Strahlentherapie bei 4 Jahren, die der
Kombinationstherapie bei 10.4 Jahren.
Dieser Unterschied zwischen den Therapiearten erhält sich nicht nur über die
Zeit, sondern verstärkt sich noch. Die
absolute Differenz lag nach 5 Jahren bei
17% und nach 10 Jahren bei fast 30%. Die
Verbesserung der OS Werte durch die
Kombinationstherapie war nach 10 Jahren
ebenfalls signifikant (HR=0.59 [logrank
p=0.002; Wilcoxon p=0.03]). Patienten,
die die Kombinationstherapie erhielten,
wiesen eine mediane OS von 13.3 Jahren
vs. 7.8 Jahren für die Monotherapie auf.
Der absolute Überlebensvorteil steigerte
von 10% auf 20% nach 5 bzw. 10 Jahren.
wwred
Kopf- und Halstumore
Induktionstherapie verbessert Therapieerfolg
Induktionstherapie gefolgt von Radiochemotherapie oder Therapie mit
Cetuximab mit Radiotherapie verbesserte signifikant das PFS und OS
(unabhängig von der Art der Begleittherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses. Die
Compliance der Patienten wurde durch die Begleittherapie nicht beeinträchtigt. (abstract 6004)
impress u m
421 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes
und des Halses (LASCCHN) nahmen an dieser randomisierten, offenen
multizentrischen Phase III Studie teil
und wurden in vier Behandlungsarme
randomisiert. Die Induktionstherapie
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Wissenschaftliche Leitung
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR)
CHEFredaktion
Thomas H. Becker (tb)
Redaktion:
Dr. Heidrun Ding (hd)
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
(TPF) bestand aus Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil, daneben gab es
die Radiochemotherapie (CRT) und die
Therapie mit Cetuximab und Strahlentherapie (Cet/RT).
Prof. Dr. med. Maria Grazia Ghi,
Venedig präsentierte als Hauptautorin die
Studienergebnisse. Nach Induktion mit
TPF wurde ein partielles Ansprechen (PR)
bei 68% der Patienten beobachtet und ein
CR bei 8%, mit einer ORR von 76%. Bei
Behandlung mit Cet/RT gab es für die
ORR Werte keinen Unterschied, ob eine
Induktiontherapie voranging oder nicht.
Jedoch waren die CR Werte im Induktionarm (43.5%) denen des Nicht-Induktionsarmes (28%; p=0.0023) überlegen.
Bezüglich hämatotoxischer Effekte unterschieden sich die Behandlungsarme nicht
signifikant (p=0.607), jedoch erreignete
sich eine Neutropenie häufiger im TPF-
Arm (4% vs. 1% im Nicht-Induktionsarm; p=0.037). Das mediane PFS lag bei
29.7 Monaten im Induktionsarm vs. 18.5
im CRT-Arm, mit einer dreijährigen PFS
von 46.8% vs. 36.7% (HR=0.73 [95%CI,
0.57-0.94; p=0.015]). Das mediane OS
lag bei 53.7 Monaten im Induktionsarm
vs. 30.3 Monate im CRT-Arm, mit einer
dreijährigen OS von 57.6% vs. 45.7%
(HR=0.72 [95%CI, 0.55-0.96; p=0.025]).
Die Induktionstherapie beeinflusste die
Therapietreue der Patienten nicht.
wwred
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Alle Rechte beim Verlag. Nachdruck,
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ISSN: 1664-8390
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17
sonderreport
Trabectedin beim Weichteilsarkom und
bei Patienten mit translokationsbezogenen Sarkomen
An der ASCO Conference 2014 wurden zwei neue Studien mit Trabectedin bei Sarkomen präsentiert: eine randomisierte Phase-II-Studie, in welcher Trabectedin mit der besten Unterstützungstherapie bei Patienten mit translokationsbezogenem Sarkom verglichen wurde, und
eine prospektive, randomisierte Phase-II-Studie zum Vergleich von Aussetzen der Therapie
versus Fortsetzung von Trabectedin nach sechs Behandlungszyklen und eine Phase-II-Studie,
in welcher Trabectedin mit der besten unterstützenden Behandlung verglichen wurde.
Wahrscheinlichkeit (%)
Trabectedin bindet an die DNA und
blockiert die DNA-Reparaturmaschinerie nach Hemmung von Zellzyklus und
Proliferation. Ausserdem hemmt Trabectedin die Wechselwirkungen zwischen
translokationsbezogenen Transkriptionsfaktoren und der DNA in kompetitiver Weise (1, 2). Eine Phase-I-Studie
mit Trabectedin zur Bestimmung der
empfohlenen Dosis bei japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Weich­teilsarkom, die refraktär auf Anthrazykline waren, ergab 1,2 mg/m3(3). Die präsentierten Daten stellen die erste Studie
dar, welche das progressionsfreie Überleben (PFS) von Trabectedin mit der
besten Unterstützungstherapie (BSC)
als zweite oder spätere Behandlungs-
Zeit (Monate)
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben unter Trabectedin im Vergleich zu BSC
Wahrscheinlichkeit (%)
Zeit (Monate)
Abb. 2: Gesamtüberleben (OS) unter Trabectedin gegenüber BSC
18
linie bei Patienten mit translokationsbezogenem Sarkom vergleicht (4). Es
handelte sich um eine open-label, randomisierte, parallele, multizentrische Vergleichsstudie. Einschlusskriterien waren
ein histologisch nachgewiesenes translokationsbezogenes Sarkom, bei Nichtansprechen oder Intoleranz auf eine
Standard-Chemotherapie
(Patienten
mit EES (extraskeletal Ewing sarcoma),
MLS (myxoid / round cell liposarcoma)
oder SS (synovial sarcoma) sollten
Anthrazy­
kline erhalten haben), maximal 4 vorherige Chemotherapien, messbare Läsion nach RECIST-Version 1.1,
ECOG-PS: 0-1 und > = 19 Jahre alt,
adäquater Knochenmark­reserve, Nierenund Leberfunktion. Ausschlusskriterien
waren Chirurgie innerhalb von 4 Wochen,
Chemotherapie und Strahlentherapie
innerhalb von 3 Wochen sowie schwere
Begleiterkrankungen.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS),
Ansprechrate (RR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreie Rate (PFR)
nach 3 und 6 Monaten und Sicherheit.
Insgesamt wurden 76 Patienten eingeschlossen, 39 unter Trabectedin, 37 unter
BSC. 3 Patienten (2 unter Trabectedin, 1
unter BCS wurden wegen nicht translokationsbezogenem Sarkom (zentrale pathologische Auswertung) ausgeschlossen.
Das progressionsfreie Überleben nach
unabhängiger Auswertung betrug unter
Trabectedin 5,6 Monate (4,2–7,5) gegenüber 0,9 Monaten (0,9–1,0) unter BCS
(p < 0,0001) (Abb. 1). Das Gesamtüberleben wurde unter Trabectedin noch
nicht erreicht vs. 8 Monate unter BCS
(12,8 – noch nicht erreicht). (Abb. 2)
Die Trabectedin-Erhaltungstherapie nach
6 Zyklen bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom, die auf die
Therapie ansprechen, geht mit verbesserten Ergebnissen einher (gemäss RetrospectYon Datenbankanalyse, ASCO
2013). Die Wirkung des Absetzens von
Trabectedin auf das PFS und das OS
Fazit
llTrabectedin ist ein aktives Medi-
kament bei Patienten mit translokationsbezogenen Sarkomen mit
intensiver Vorbehandlung und
zeigt eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien
Überleben
llDas Gesamtüberleben war unter
Trabectedin signifikant länger
im Vergleich zu BCS obwohl ein
Crossover erlaubt war
llTrabectedin wurde generell gut
vertragen, wenn es japanischen
Patienten in einer Dosierung von
1,2 mg/m2 verabreicht wurde.
Es ergaben sich keine behandlungsbezogenen Todesfälle
wurde nun von der Groupe Sarcome
Français in einer nationalen nicht-vergleichenden, randomisierten Phase-IIStudie prospektiv untersucht.
Behandlungsbezogene Grad 3,4 unerwünschte Nebenwirkungen, die bei
mindestens 10% der Patienten auftraten, waren Knochemarksuppression, erhöhte Transaminasen und gGT.
Erniedrigte Neutrophile, erniedrigte
Thrombozyten und erhöhte Transaminasen waren die Hauptgründe für Zyklusverzögerungen.
Literatur:
1. Forni C, et al. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol
Cancer Ther. 2009; 8: 449-457
2. Grohar PJ, et al. Ecteinascidin 743 interferes with
the activity of EWS-FLI1 in Ewing sarcoma cells.
Neoplasia. 2011; 13: 145-153
3. Ueda T, et.al. Phase I and pharmacokinetic study
of trabectedin, a DNA minor groove binder, administered as a 24-h continuous infusion in Japanese patients with soft tissue sarcoma. Invest New
Drugs. April 2014
4. Takahashi S et al. A randomized phase II study
comparing trabectedin and best supportive care
in patients with translocation-related sarcomas.
ASCO Conference Chicago 2014, Poster 10524
Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der
Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
sonderreport
Unterbrechung vs. Fortsetzung der
Trabectedin-Therapie beim Weichteilsarkom
In einer zweiten prospektiven, randomisierten Phase-II-Studie (1) wurde die Unterbrechung der Trabectedin-Therapie nach 6 Behandlungszyklen gegenüber der Fortsetzung bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom verglichen.
Nach den ersten 6 Zyklen mit Trabectedin (1,5 mg/m² als 24-h-Infusion alle
3 Wochen) wurden Patienten, die frei
von progressiver Krankheit (PD) waren,
randomisiert entweder einer kontinuierlichen Behandlung mit Trabectedin
(A-Arm) oder einer Therapieunterbrechung (B-Arm) zugeordnet. Patienten,
die die Randomisierung ablehnten,
konnten mit Trabectedin weiterfahren.
Patienten, die dem B-Arm zugeordnet
waren, konnten bei progressiver Krankheit erneut mit Trabectedin starten.
Primärer Endpunkt war die PFS-Rate
6 Monate nach Randomisierung.
Von Februar 2011 bis März 2013 wurden
178 vorbehandelte Patienten rekrutiert.
Beim Einschluss hatten die Patienten
ein mittleres Alter von 57,5 Jahren (19–
82) und einen medianen PerformanceStatus von 1 (Bereich 0–3). Die meisten
hatten ein Leiomyosarkom (30%), ein
Liposarkom (18%) oder ein Synovial­
sarkom (12%). Unter den auswertbaren Patienten (n = 178) lag die Quote
der Nicht-Progression nach den ersten 6 Zyklen mit Trabectedin höher als
erwartet (29,7%). Nach 6 Zyklen unter
Trabectedin wurden 27 nicht-progressive Patienten dem A-Arm und 26 dem
B-Arm zugeordnet (30% der eingeschlossenen Patienten). Nach der Randomisierung war die mittlere Anzahl
von Trabectedin-Zyklen sowohl im
A-Arm 5 (Bereich 2–17) als auch im
B-Arm 5 (Bereich 1–12). Im Dezember 2013 betrug das mediane PFS nach
Randomisierung 7,2 Monate im A-Arm
und 3,7 Monate im B-Arm (p = 0,05) mit
einem 6-m PFS von 51.9% im A-Arm
und 23.1% im B-Arm. Die 12-MonateOS-Rate nach der Randomisierung
betrug 84.6% gegenüber 69.2% für A- vs.
B-Arm. 19 von 21 Patienten, im B- Arm
erhielten erneut eine Therapie mit Trabectedin nach Progress.
Progression-free survival
Fazit
llDie Rate der Nicht-Progression
nach 6 Zyklen unter Trabectedin
war höher als zuvor berichtet,
vermutlich aufgrund einer besseren Auswahl von Patienten mit
fortgeschrittenem Weichteilsarkom in Referenzzentren und
eines besseren Managements
der Trabectedin-Therapie.
llDie Unterbrechung der Trabec-
Abb. 3: Progressionsfreies Überleben bei Fortsetzung der Therapie mit
Trabectedin gegenüber Therapieunterbrechung
A-Arm
B-Arm
% (95%-CI)
% (95%-CI)
3 Mte. PFS
81.5% (61.1-91.8)
53.9% (33.3-70.6)
6 Mte. PFS
51.9% (31.9-68.6)
23.1% (9.4-40.3)
9 Mte. PFS
35.9% (18.4-53.8)
19.2% (7.0-36.0)
12 Mte. PFS
35.9% (18.4-53.8)
15.4% (4.8-31.5)
tedin-Therapie führte zu schneller progressiver Erkrankung in
der überwiegenden Mehrheit
der Patienten, unabhängig vom
Ansprechen nach den ersten
6 Zyklen unter Trabectedin. Daher
sollte Trabectedin bis zur progressiven Erkrankung, Intoleranz oder Verweigerung durch
den Patienten gegeben werden.
Literatur:
1. Le Cesne A et al Results oft he prospective T-DIS
randomized phase II trial compraing interruption vs. continuation of trabectedin after 6 cycles
of treatment in patients with advanced soft tissue
sarcoma. ASCO Conference Chicago 2014, Poster presentation
Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der
Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch
A-Arm
B-Arm
% (95%-CI)
% (95%-CI)
6 Mte. OS
92.4% (73.0-98.1)
96.0% (74.8-99.4)
12 Mte. OS
84.6% (63.9-93.9)
69.2%
IMPRESSUM
Berichterstattung: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
Redaktion: Thomas Becker
Unterstützt von PharmaMar (Group Zeltia), Madrid
Abb. 4: Gesamtüberleben bei Fortsetzung der Therapie mit Trabectedin
gegenüber Therapieunterbruch
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
© Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach
19
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Meta-Analyse zu Inzidenz und Wirksamkeit
Stomatitis bei Everolimus-Therapie
Stomatitis, definiert als Inflammation der Mundschleimhaut, ist eine häufige Nebenwirkung der Therapie mit mTOR Inhibitoren wie Everolimus (1, 2).
Stomatitis assoziiert mit mTOR Inhibitoren weist die folgenden Charakteristika auf: Sie ist gekennzeichnet durch kleine distinkte, eiförmige, graue
Geschwüre ähnlich aphtösen Geschwüren, die von einem erythematösen Ring umgeben sind und die nicht verhornte Schleimhaut der Mundhöhle befallen. Sie unterscheidet sich klinisch von der Mukositis, die bei konventioneller Chemotherapie auftritt. Die Stomatitis tritt typischerweise wenige Wochen
nach Therapiestart auf.
Die Beziehung zwischen Stomatitis und
klinischen Resultaten bei mit mTOR
behandeltem Krebs oder tuberösem
Sklerosekomplex (TSC) ist bis jetzt nicht
untersucht worden.
Die Ziele der Studie waren die Untersuchung der Inzidenz, die Zeit des Auftretens
und die Schwere der Stomatitis und damit
einhergehender Effekte bei Patienten mit
fortgeschrittenen Tumoren und TSC, die
mit Everolimus behandelt wurden. Das
zweite Ziel war die Untersuchung der
Bedeutung der Stomatitis und damit einhergehender Ereignisse auf die klinischen
Outcomes bei diesen Patienten.
In der Studie wurden die individuellen Patientendaten aus 7 randomisierten, doppelblinden, klinischen Studien
mit Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, neuroendokri-
nen Tumoren und Nierenzellkarzinomen
oder TSC eingeschlossen.
1455 Patienten mit fortgeschrittenen
soliden Tumoren, die mit Everolimus
behandelt wurden, wurden in die Analyse eingeschlossen. In diesen Studien
erlitten 66.9% der Patienten eine Stomatitis irgend eines Grades. Die Inzidenz
rangierte zwischen 59.5% in RECORD-1
bis 71.1% in BOLERO-3. Die Inzidenz
in den Kontrollpersonen betrug 18.6%
(Bereich von 10.9% in RECORD-1 (Placebo-Kontrolle) bis 29.4% in BOLERO-3
(Trastzumab+Vinorelbin Kontrolle).
Die meisten Patienten hatten eine Stomatitis vom Schweregrad 1/2. Die Inzidenz von Schweregrad 3/4 Stomatitis
war 8.6%. 25 Patienten (1.7%) brachen
die Therapie in Folge einer Stomatitis ab.
Die Stomatitis erfolgte schnell.
Basierend auf den Kaplan-Meier Schätzungen betrug die Rate an Stomatitis
irgendeines Schweregrades 60.8% (58.3%–
63.3%) nach 2 Monaten und die mittlere
Zeit bis zur ersten Episode war 0.82
Monate (0.7–1.0 Monate). Unter den 973
Patienten, die eine oder mehr Stomatitisepisoden durchmachten wurden 89.4% aller
Erstepisoden innerhalb von 8 Wochen festgestellt. 39.9% machten eine 2. Episode
durch und 1.4% unterbrachen die Everolimus-Therapie vollständig nach der ersten
Episode. Unabhängig davon, ob der Patient
eine oder 2 Stomatitisepisoden erlitt, waren
die meisten Episoden vom Schweregrad
1. oder 2. Dosisreduktionen/Unterbrüche
wurden bei 24.3% der Patienten während
Episode 1 und 22.7% der Patienten während
Episode 2 mitgeteilt. Während der ersten
Stomatitisepisode waren die Dosisredukti-
onen/Unterbrüche häufiger bei Patienten,
die in Brustkrebsstudien eingeschlossen
wurden (32.1% in BOLERO-2 und 33.7%
in BOLERO-3 gegenüber 11.7%-17.5% in
Nicht-Brustkrebs-Studien und sie waren
häufiger bei Patienten, die eine Grad 3/4
Stomatitis erlitten (87.1% vs 17.0% für
Grad 1/2). Der Nutzen der EverolimusTherapie bei Patienten, die eine Stomatitis
erlitten war mit dem in der Gesamtpopulation beobachteten konsistent. Stomatitis
war mit längerem PFS in BOLERO-2,
RADIANT-3 und RE­CORD-1 (nur Trend)
assoziiert. Insgesamt unterstützen diese
Befunde die Fortsetzung von Everolimus
bei Patienten mit Stomatitis mit Dosisanpassungen und Management gemäss der
Verschreibungsinformation.
wwWFR
Quelle: ASCO Conference 2014, Rugo HS,
J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl., abstract 645)
Brustkrebsbehandlung mit Everolimus und Exemestan bei ER+ Frauen
Erste Interimsanalyse der BRAWO-Studie
Die grundlegende Phase III Studie BOLERO 2 zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Everolimus mit Exemestan bei postmenopausalen
Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) lokal fortgeschrittenem oder metastatischem Brustkrebs, welcher trotz Behandlung mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer progredient war. Everolimus plus Exemestan verdoppelte die mediane progressionsfreie Zeit (PFS) um mehr als das doppelte
gegenüber Placebo plus Exemestan (7.8 Monate vs 3.2 Monate) in der lokalen radiologischen Auswertung. Diese Resultate wurden durch die zentrale
radiologische Auswertung mehr als bestätigt (11.0 vs 4.1 Monate).
An der ASCO Conference wurde nun
die erste geplante Interimsanalyse von
BRAWO vorgestellt. BRAWO ist eine
grosse deutsche nicht interventionelle
Studie an 3000 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastatischem
Hormonrezeptor-positivem und HER2
negativem Brustkrebs, in welcher Daten
über die klinische Routinebehandlung
mit Everolimus und Exemestan an ungefähr 400 Orten gesammelt wurden.
Hauptziele der Studie waren a) Wirksamkeit b) Porphylaxe und Management
der Stomatitis und c) Therapiesequenz
und die Medikamentennutzung, bei täglichem Gebrauch von Everolimus und
Exemestan in der üblichen Pflege. Es
wurden Resultate der Studienziele b)
und c) päsentiert.
Für die Studie wählbar waren sämtliche Patientinnen, die dem Labeling Text
entsprechend behandelt wurden. Die
20
Beobachtungsintervalle entsprachen der
klinischen Routine, d. h. ungefähr 2
Wochen, 1 Monat und 3 Monate und
danach in einem 3 Monate-Intervall nach
dem Beginn der Behandlung mit EVE/
EXE. Lebensqualität und körperliche Aktivität wurden mit den folgenden Patienten-Questionnaires erhoben:
EORTC QLQ-C30/BR23,Godin Leisure
Time Exercise Questionnaire, Physical
Activity Scales delevoped by the Institute of Circulation Research and Sports
Medicine at the Sports University of
Cologne.
Die Resultate von 866 Patientinnen aus
253 Zentren waren bei Datenschluss
verfügbar. Für 461 Patientinnen ging
die Behandlung bei Datenschluss weiter, 405 Patientinnen (46.8%) hatten die
Dokumentation abgebrochen. Die beiden Hauptgründe für Therapieabbruch
waren Progression bei 174 Patientinnen
(20.1%) und unerwünschte Nebenwirkungen bei 120 Patientinnen 13.9%).
Die Daten von BOLERO-2 zeigen, dass
die Behandlung mit EVE/EXE die mediane progressionsfreie Überlebenszeit
gegenüber Placebo + EXE allein mehr
als verdoppelte. Basierend auf der „real
world“ klinischen Evidenz, die hier präsentiert wird, wird EVE/EXE häufiger
in der Erst- oder Zweitlinientherapie im
fortgeschrittenen Setting verordnet, wenn
die Ärzte erfahrener im Umgang damit
werden (53.5% der ersten 200 Patienten
gegenüber 70% der letzten 200 Patienten.
Die Verwendung von EVE/EXE als Erstoder Zweitlinientherapie resultierte in
weniger unerwünschten Nebenwirkungen (69% in Erst- oder Zweitlinie, 81% in
späteren Behandlungslinien, p < 0.001).
im Hinblick auf den gesamten Gesundheitsstatus wiesen die Patienten, die
ohne unerwünschte Nebenwirkungen
waren, bessere Werte auf als solche mit
unerwünschten Nebenwirkungen. Von
445 Patienten mit mindestens 3 monatiger Studiendauer entwickelten 45.8%
eine Stomatitis, 87.2% der Patienten
erhielten Empfehlungen bezüglich Stomatitisprävention durch ihren Arzt. Im
Vergleich zu BOLERO-2 mit 59.1% war
die Inzidenz von Stomatitis in BRAWO
beträchtlich niedriger. Faktoren, die vermutlich mit der geringeren Inzidenz von
Stomatitis assoziiert sind, umfassen die
Erfahrung des Arztes, die Anwendung
prophylaktischer Massnahmen und die
enge Überwachung der Patienten in der
frühen Behandlungsphase.
Diese Daten weisen auf den Bedarf an
proaktiver Kommunikation und Managementstrategien zur Optimierung der
Behandlung hin.
wwWFR
Quelle: ASCO Conference 2014, Lueftner D et al
J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl., abstract 758)
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Enzalutamid beim metastatischen kastrationsresistenten Prostatakarzinom
Resultate der primären und sekundären Endpunkte
und Lebensqualitätsdaten in der PREVAIL Studie
Enzalutamid, ein Androgenrezeptor-Inhibitor verbessert das Gesamtüberleben von Männern mit metastatischem
kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die eine vorgängige Therapie mit Docetaxel erhalten hatten
(Scher HI et al N Engl J Med 2012;367:1187–97). In der PREVAIL Studie wurde nun untersucht, ob Enzalutamid das Gesamtüberleben (OS) und das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) bei Männern mit
mCRPC, die trotz Androgendeprivationstherapie progredient waren, verlängert.
Diese randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte und multinationale
Studie schloss asymptomatische Patienten
oder solche mit milden Symptomen ein,
die 1:1 zu Enzalutamid 160 mg/Tag oder
Placebo randomisiert wurden. OS und
rPFS waren die primären Endpunkte und
wurden in der Intention To Treat Population untersucht. Die präspezifizierten
sekundären und exploratorischen Endpunkte sind in der Tabelle 1 enthalten.
872 Männer wurden zu Enzalutamid
randomisiert, 845 zu Placebo. Die mediane Behandlungsdauer betrug 16.6 und
4.6 Monate. Basierend auf einer geplanten Interimsanalyse bei 540 Todesfällen
empfahl das Data Monitoring Committee die Studie anzuhalten und PlaceboPatienten zu Enzalutamid zu übertragen.
Die Wirksamkeitsdaten sind in der
Tabelle 1 wiedergegeben.
Unerwünschte Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren im Enzalutamid-Arm
gegenüber dem Placebo-Arm Müdigkeit (35.6% vs 25.8%), Rückenschmerz
(27.0% vs 22.2%), Verstopfung (22.2% vs
17.2%) und Arthralgie (20.3% vs 16.0%).
Krämpfe wurden bei je einem Patienten in
jedem Behandlungsarm gemeldet (0.1%).
Schlussfolgerungen
Bei Männern mit mCRPC, welche unter
der Behandlung mit einer Androgendeprivationstherapie progredient waren,
verbesserte Enzalutamid OS und rPFS
signifikant, sowie sekundäre Messungen des Krankheitsansprechens und der
Progression, bei einem günstigen Sicherheitsprofil.
wwred
Quelle: ASCO Annual Meetings Proceedings,
J Clin Oncol 2014; 32:Suppl 4, Abstract LBA
Tab. 1
Wirksamkeitsresultate Enzalutamid vs Placebo
Primäre Endpunkte
Enzalutamid
Placebo
HR (95% KI)
p-Wert
OS
32.4
(31.5, NYR)
30.2
(28, NYR)
0.71
(0.60,0.84)
<0.0001
rPFS
NYR (13.6,
NYR)
3.9
3.7,5.4)
0.19
(0.15,0.23
<0.0001
Zeit bis zur Toxizität der Chemotherapie
0.35
(0.30,0.40)
<0.0001
Zeit bis zur antineoplastischen Behandlung
(Zytotoxisch, hormonell, investigatorisch)
0.27
(0.24,0.31)
<0.0001
Zeit bis zur ersten unerwünschten
Nebenwirkung
0.72
0.61,0.84)
<0.0001
Zeit bis zur PSA Progression
0.17
(0.15,0.20)
<0.0001
Zeit bis zum FACT-P Abbau
0.63
(0.54.0.72)
<0.0001
Bestes objektives Ansprechen (CR+PR)
Enz:58.8%
PBO: 5.0%
<0.0001
Andere Wirksamkeitsendpunkte
PSA Abnahme gegenüber Baseline
Enzalutamid
Placebo
≥50%
78.0%
3.5%
<0.0001
≥90%
46.8%
1.2%
<0.0001
Enzalutamid in Kombination mit Abirateron Acetat bei kastrations­
resistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit Knochenmetastasen
Das Co-Targeting des Androgenrezeptors und der parakrinen Androgenbiosynthese beim mCRPC kann wirksamer sein
als die Behandlung jedes einzelnen Ziels. In der von Dr. Eleni Efstathiou, Athen, und Kollegen aus Houston, Morgantown, Northbrook und Leiden Niederlande, durchgeführten Studie wurden 60 Patienten im mittleren Alter von 66 Jahren (40–82) mit progressivem Knochen-mCRPC und Kastrat-Testosteronwerten (≤ 50 ng/dl), die einer Knochenmarkbiopsie zustimmten zugelassen. Die Patienten wurden mit Enzalutamid 160 mg/Tag und Abirateron 1 g/Tag+ Prednison 5 mg zweimal täglich behandelt und alle 4 Wochen mit CBC, Chemie, körperlicher Untersuchung überwacht.
Behandlung waren Serum und BMTestosteron nicht messbar (< 1 pg/ml)
bei 29 von 39 (74%). Die nukleäre
Androgenrezeptorexpression war nach
Behandlung bei 5 von 6 auswertbaren
gepaarten Tumorproben reduziert.
Dreissig (50%) hatten >20 Knochenlä­
sionen, 19 von 60 (32%) wiesen Lymphknotenläsionen auf und 2 von 60 (3%)
hatten viszerale Metastasen.
Schlussfolgerungen
Enzalutamid und Abirateron in Kombination hat ein günstiges Sicherheitsprofil
ohne klinisch bedeutsame pharmakokinetische Medikamenteninteraktionen.
Bei beiden Medikamenten beobachtete
Rückkopplungsmechanismen
haben
sich aufgelöst. Diese vielversprechenden
Resultate deuten auf eine wirksamere
Androgensignalwegsinhibition bei Männern mit mCRPC hin.
mCRPC wurde klinisch beurteilt anhand
von PSA, ALP und imaging. Der Tumor
wurde durch IGC und LC Massenspek­
trometrie (Blut und Knochenmark) charakterisiert. Plasmakonzentrationen von
Abirateron wurden an den Tagen 4 und
29 bestimmt, Enzalutamid und sein aktiver Metabolit M2 am Tag 29 in Patientenuntergruppen. Die Patienten wiesen
einen ECOGPerformance Status von 1
(Range 0-2) und PSA-Werten 20.8 ng/
ml (1-670) auf. Der Gleason Score (GS)
bei Diagnosestellung war ≥ 8 bei 38 von
53 Patienten (72%), GS≥9 bei 29 von 53
(55%), bei 7 Patienten war er unbekannt.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
Interimsanalyse
Die Interimsdaten bei den auswertbaren Patienten ergaben PSA-Veränderungen bei 49 Patienten. Der maximale
PSA-Abfall von ≥ 50% trat bei 37 von
49 Patienten ein (76%), ≥ 90% wurde
bei 22 von 49 Patienten (45%) gesehen, PSA ≤ 0.1 ng/ml bei 5 von 49
(10%) und eine PSA Progression bei
6 (12%) der Patienten. Grad 3 uner-
wünschte Nebenwirkungen waren eine
Zunahme der ALT (5), Hypertonie (5),
Zunahme der ALP (4), Athralgie (3),
Knochenschmerzen (2). Es wurden
keine unerwünschten Nebenwirkungen vom Grad 4 gemeldet. Bei Steady
State von Enzalutamid (Tag 29) war die
Plasmakonzentration ca. 23% niedriger als am Tag 4 (Patienten n = 14; das
Least Square Means Ratio war 77.67%
(47.51-126.98) und die Plasmakonzentration von Enzalutamid, dem Metaboliten M2, und die Summe der beiden
(15 Patienten) war mit früher mitgeteilten
Werten vergleichbar. Nach 8-wöchiger
wwred
Quelle: ASCO Annual Meetings 2014, Chicago,
Abstract 5000
21
American society of Clinical oncologY annual meeting 2014
Phase III Studie PROFILE 1014
Erstlinie Crizotinib versus Chemotherapie
bei fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC
Der ALK Inhibitor Crizotinib ist ein wichtiger Durchbruch für die genomische Medizin. Es hat sich gegenüber der Standard Chemotherapie bei vorher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC als überlegen
erwiesen.
Die Wirksamkeit des oralen ALK Inhibitors Crizotinib als Erstlinientherapie bei ALK-positivem NSCLC im
Vergleich zu einer Standardchemotherapie ist jedoch unbekannt. Die
Wirksamkeit und Sicherheit von Crizotinib gegenüber einer Chemotherapie
mit Pemetrexed-Cisplatin oder Pemetrexed-Carboplatin wurde deshalb in
einer multizentrischen, randomisierten
open-label Phase III Studie als Erstlinienbehandlung getestet.
343 Patienten mit fortgeschrittenem
ALK-positivem nicht PlattenepithelNSCLC wurden randomisiert 1:1 mit
Crizotinib 250 mg PO zweimal täglich
(n = 172) oder Pemetrexed 500 mg/m2 +
entweder Cisplatin 75 mg/m oder Carboplatin AUC 5–6 behandelt; ≤ 6 Zyklen
alle IV dreiwöchentlich (n = 171). Fortsetzung/Crossover auf Crizotinib war
nach progressiver Krankheit (unabhängige radiologische Beurteilung) erlaubt
für Patienten, die zu Crizotinib oder
Pemetrexed-Platin-Chemotherapie randomisiert waren.
Primärer Endpunkt war das PFS. Sekundäre Endpunkte schlossen ORR, OS,
Sicherheit und von Patienten berichtete
Ergebnisse ein.
Die Anteile der Patienten in den Crizotinib- und Chemotherapie-Gruppen
mit den jeweiligen Stratifikationsfaktoren waren 45% und 47% Asiaten, 94%
2
und 95% mit ECOG PS 0/1 und 26%
und 28% mit vorher behandelten Hirnmetastasen.
Die Studie erfüllte den primären Endpunkt, indem eine Überlegenheit in der
Verlängerung des PFS durch Crizotinib
gegenüber der Chemotherapie (median
10.9 vs 7.0 Monate; HR 0.454; 0.3460.596; p < 0.0001) gezeigt wurde. Die
ORR war signifikant höher mit Crizotinib (74% vs 45%; p < 0.0001). Bei 68%
der Patienten, die immer noch im Follow up waren, konnte eine signifikante
Verbesserung des OS nicht gezeigt werden (HR:0.821;0.536-1.255; p = 0.1804).
Bei Daten Cut-off hatten 109 Patienten
zu Crizotinib gewechselt. Unerwünschte
Nebenwirkungen mit Crizotinib oder
der Chemotherapie waren konsistent
mit früher bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem oder nicht ausgewähltem NSCLC beobachteten. Die
häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen mit Crizotinib waren Visionsstörungen und gastrointestinale Symptome.
wwWFR
Quelle: ASCO Conference 2014: Mok T et al
J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; Abstract 8002)
Fazit
Die Erstlinientherapie mit Crizotinib zeigte signifikante Verbesserungen in PFS und ORR gegenüber
einer Pemetrexed-Platin basierten
Chemotherapie und hatte ein akzeptables Sicherheitsprofil. Diese Daten
etablieren Crizotinib als Behandlungsstandard für Patienten mit
unbehandeltem fortgeschrittenem
ALK-positivem nicht-Platten­­epithel
NSCLC.
Vaskuläre Toxizität und Tyrokinase-Behandlung
Langzeit-Evaluation der vaskulären Toxizität bei Patienten mit
Ph+ Leukämien unter Behandlung mit Bosutinib
Vaskuläre Toxizitäten, wie beispielsweise periphere arterielle Verschlusskrankheit sind mit der Behandlung durch
BCR-ABL Tyrosinkinaseinhibitoren assoziiert worden. Die durch die Therapie entstandenen vaskulären Toxizitäten (TEAE) (peripher, kardiovaskulär und zerebrovaskulär) wurden daher in 2 laufenden Studien mit Bosutinib
untersucht. Dabei handelte es sich um eine Phase 1 / 2 Studie mit Bosutinib, Zweit-, Dritt- und Viertlinienbehandlung (2L, 3L, 4L bis zu 3 Jahren)) in Ph+ Leukämie-Patienten, welche resistent oder tolerant gegenüber
einer vorhergehenden TKI-Behandlung waren. Als zweite diente eine Phase 3 Studie bei Patienten in chronischer
CML Phase, in welcher Bosutinib mit Imatinib als Erstlinienbehandlung (1l, bis zu 2 Jahren) verglichen wurde.
Tab. 1
Vaskuläre Toxizitäten unter Tyrokinasebehandlungen
Gepoolt
2L/3L/4L
1L
1L
BOS (n=818)
BOS
(n=570)
BOS
(n=248)
IM
(n=251)
11.1
(0.03-83.4)
33.1
(0.03-49.6)
33.3
(0.5-46.9)
Median (Range)
Therapiedauer, Monate
Vaskuläre TEAEs, %
12.7
13.5
10.9
7.6
Kardiovaskuläre
3.4
4.2
1.6
1.2
Zerebrovaskulär
1.8
2.3
0.8
0.4
Peripher vaskulär
8.2
8.2
8.1
4.8
info@onkologie _ ASCO Kongress 2014
12.7% der mit Bosutinib behandelten
Patienten hatten vaskuläre TEAEs (Tab.
1), wobei keine signifikante Differenz
zwischen Bosutinib und Imatinib beobachtet wurde (1L: p≥0.122). Die Inzidenzen für individuelle kardiovaskuläre
TEAE-Inzidenzen waren niedrig. Nur
Angina pectoris (1.2% und koronare
Herzkrankheit (1.2% kamen in mehr als
einem Prozent der Bosutinib-Patienten
vor. Keine individuellen zerebrovaskulären TEAE-Ereignisse kamen in mehr
als 3 Bosutinib Patienten vor. Die individuellen peripheren vaskulären TEAEs
waren selten; nur Hypertonie (6.4%)
kam in mehr als 2 Bosutinib-Patienten vor (1L: 6.0% BOS vs 4.4% IM,
p=0.427). Ein einziger Patient litt unter
einer peripheren Verschlusskrankheit
(BOS 3L, 1 Jahr) Die Raten neu aufgetretener TEAE nahm mit längerer Bosutinib-Behandlung ab (2L/3L/4L: Jahr 1:
40/570 (7%); Jahr 2: 21/273 (7.7%); Jahr
3: 8/208 (3.8%). 1L: Bosutinib vs Imatinib, Jahr 1 16/248 (6.5%) vs 9/251
(3.6%); Jahr 2 : 5/183 (2.7%) vs 5/209
(2.4%. Risikofaktoren für TEAEs waren
Alter≥65 Jahre (beide Studien) und
Vorgeschichte für vaskuläre Störungen (2L/3L/4L). Die vaskulären TEAEs
wurden meistens durch Ko-Medikation
kontrolliert (61.5% der betroffenen Patienten). Wenige Patienten beanspruchten Dosisverschiebungen (n=15) oder
Reduktionen (n=1). Abbruch wegen
TEAE kam in 6 (.6.7%) der BosutinibPatienten vor (2L/3L/4L: KHK n=2:
Myokardinfarkt n=2, Zerebrovaskulärer Vorfall(n=1, 1L: Hirnblutung n=1 vs
0 IM, p=0.497).
wwWFR
Quelle ASCO Conference, Cortes JE et al
J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstract 7060
23