Aktuelle Pharmakotherapie der COPD
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DIPLOMARBEIT Aktuelle Pharmakotherapie der COPD Wirksamkeit und Vergleich eingereicht von Valentina Höfferer Geb.Dat.: 09.05.1990 zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experime ntelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Betreuer Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr.med.univ Josef Donnerer Graz, am 05.12.2013 Valentina Höfferer Eidesstattliche Erklärung Ich, Valentina Höfferer, erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 05.12.2013 Valentina Höfferer Anme rkung: Diese Arbeit ist geschlechtergerecht und macht keine Differenzierung zwischen Männern und Frauen. Es unterscheidet nur soweit zwischen den Geschlechtern, wie es aus wissenschaftlichen Gründen notwendig ist. Wo immer möglich, wurde im Sinne der Lesbarkeit das Maskulinum verwendet. I Vorwort Diese Diplomarbeit behandelt im Rahmen einer Literaturrecherche den derzeitigen Stand der medikamentösen Therapie bei COPD nach aktuellen internationalen Leitlinien und gibt anhand von Studienergebnissen Einblick in mögliche Vorteile bestimmter Substanzen im Langzeitverlauf. Neben der Beschreibung der klassischen pathogenetischen Faktoren der obstruktiven Lungenerkrankungen, die zum Verständnis der Wirkweise der einsetzbaren Medikamente beitragen soll, wird hier auch kurz auf die Pathophysiologie der COPD am Beispiel des Rauchers eingegangen. Danach werden die aktuellen Therapierichtlinien und Empfehlungen der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) wiedergegeben und durch Tabellen veranschaulicht. Um zum Verständnis der angewendeten Arzneimittel bei COPD beizutragen, gibt es eine genaue Beschreibung der verwendeten COPD-Therapeutika und eine Erklärung ihrer Wirkungsweisen im Körper. Anschließend wird je ein Medikament als Vertreter seiner Substanzgruppe in Bezug auf seine Eigenschaften, Wirkungen und Nebenwirkungen veranschaulicht. Darauf aufbauend werden auch verwendete Arzneimittelkombinationen, mögliche neue Therapieansätze für die COPD, und weitere therapeutische und prophylaktische Maßnahmen wie Impfungen und die Lungenrehabilitation kurz vorgestellt. Danach werden aktuelle ausgewählte Substanzen im Einsatz gegen die COPD anhand der derzeitigen Studienergebnisse auf ihre Effektivität im Sinne ihrer eventuellen Verbesserung des Lungenfunktionsabfalls und/oder Senkung der Mortalität betrachtet. Abschließend werden aufkommende neue therapeutische Vorgehen vorgestellt und in einer Diskussion wird die Autorin subjektive Stellungnahmen zu Prävention, Betreuung und Verbesserungsmöglichkeiten bei der Betreuung von COPD-Patienten geben. Wir wollen am Ende die Frage nach den derzeitigen pharmakologischen Möglichkeiten in der Behandlung der COPD beantwortet wissen, sowie die aktuellen Studienergebnisse über ausgewählte Einzelsubstanzen und Kombinationspräparate bei COPD im Sinne einer Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls oder einer Mortalitätssenkung beleuchten. II Danksagung An erster Stelle möchte ich mich ganz herzlich bei meinem Betreuer, Herrn Univ. Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. Eckhard Beubler bedanken, der mir diese Arbeit ermöglicht hat und mir immer zur Seite stand, wenn Fragen aufgetaucht sind. Weiters ein Dankeschön an Dr. Bernhard Lang, der mich als aktiv tätiger Pulmologe fachlich beraten konnte. Als nächstes danke ich meinen Eltern, die mich geduldig bei der Erstellung der Arbeit, wie auch in meinem gesamten Studium, in materieller und sozialer Hinsicht unterstützt haben. Ansonsten gilt mein besonderer Dank meiner Schwester, ihrem Freund und meinem Partner, die mir nicht nur bei der Erstellung und Bearbeitung dieser Arbeit geholfen, sondern auch mein Leben in den letzten Jahren bereichert haben. III Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung ........................................................................................................ I Vorwort ................................................................................................................................. II Danksagung ......................................................................................................................... III Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................ IV Glossar und Abkürzungen ................................................................................................... VI Abbildungsverzeichnis ..................................................................................................... VIII Tabellenverzeichnis .............................................................................................................. X Zusammenfassung ............................................................................................................ XIII Abstract ............................................................................................................................. XIV 1. Einleitung ....................................................................................................................... 1 2. Pathomechanismus und Entstehung der COPD am Beispiel des Rauchers ................... 3 2.1 Allgemeine Obstruktionsfaktoren ............................................................................... 3 2.2 Chronische Bronchitis................................................................................................ 4 2.3 Lungenemphysem...................................................................................................... 4 3. Aktuelle pharmakologische Therapieleitlinien bei COPD nach der GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) ................................................................. 7 4. 3.1 Bronchodilatator-Empfehlungen ................................................................................. 9 3.2 Corticosteroide und Phosphodiesterase-4-Inhibitoren-Empfehlungen ............................ 9 Therapie der COPD ...................................................................................................... 11 4.1 Lokales Management der Atmung und Therapiestrategien .......................................... 11 4.2 Bronchodilatatoren .................................................................................................. 12 4.2.1 β2 -Agonisten .................................................................................................... 13 4.2.2 Anticholinergika............................................................................................... 15 4.2.3 Methylxanthine ................................................................................................ 18 4.3 Corticosteroide ........................................................................................................ 20 4.3.1 Inhalative Corticosteroide ................................................................................. 25 4.3.2 Systemische Corticosteroide.............................................................................. 25 4.4 Phosphodiesterase-4-Inhibitoren ............................................................................... 26 4.5 Kombinationspräparate ............................................................................................ 28 4.5.1 Kombination β 2 -Agonist plus Anticholinergikum ............................................... 29 4.5.2 Kombination β 2 -Agonist plus inhalierbares Corticosteroid .................................. 29 4.6 Mögliche neue Bronchodilatatoren ........................................................................... 30 4.6.1 K+-Kanal-Öffner............................................................................................... 30 4.6.2 VIP-Agonisten ................................................................................................. 31 IV 4.6.3 Rho-Kinase-Inhibitoren .................................................................................... 31 4.6.4 BNP und Analoga ............................................................................................ 32 4.6.5 NO-Donatoren ................................................................................................. 32 4.6.6 Prostaglandin-E-Rezeptor-4-Agonisten .............................................................. 32 4.6.7 Bitterstoff-Rezeptor-Agonisten.......................................................................... 33 4.7 Weitere Therapiemöglichkeiten ................................................................................ 33 4.7.1 Mukolytika ...................................................................................................... 33 4.7.2 Antitussiva....................................................................................................... 34 4.7.3 Makrolide ........................................................................................................ 34 4.7.4 Impfungen und andere Antibiotika..................................................................... 35 4.8 Lungenrehabilitation ................................................................................................ 35 5. Ausgewählte Substanzen der COPD-Therapeutika und ihre Effektivität in einer Verbesserung des Lungenfunktionsabfalls und/oder Senkung der Mortalität..................... 37 5.1 β2-Agonisten mit dem Beispiel Indacaterol ............................................................... 38 5.2 Anticholinergika mit dem Beispiel Tiotropium .......................................................... 40 5.3 Inhalative Corticosteroide mit den Beispielen Budesonid und Fluticason ..................... 41 5.4 PDE-4-Hemmer mit dem Beispiel Roflumilast .......................................................... 42 5.5 Kombination β 2 -Agonisten plus Anticholinergika ...................................................... 44 5.6 Kombination β 2 -Agonisten plus inhalierbare Corticosteroide ...................................... 45 6. Aufkommende Neuerungen im Therapeutischen Vorgehen ........................................ 47 7. Diskussion .................................................................................................................... 48 Literaturverzeichnis ............................................................................................................. 53 V Glossar und Abkürzungen IP-10 - interferoninduzierbares Protein-10 IL-8 - Interleukin-8 TNF-α - Tumornekrosefaktor MMP-12 - Matrix-Metalloproteinase-12 CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator FEV1 - forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde FVC - forcierte Vitalkapazität GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Exazerbation - deutliche oft plötzliche Verschlechterung CRH - Corticotropin Releasing Hormon ACTH - Adrenocorticotropes Hormon k.A. - keine Angabe CBG - Corticoid-bindendes Protein z.B. - zum Beispiel PDE - Phosphodiesterase COPD – Chronic Obstructive Pulmonary Disease/Chronisch Obstruktive Lungenkrankheit Ca2+ - Kalzium VIP - Vasoaktives Intestinales Peptid ANP - Atrial Natriuretic Peptide BNP - Brain Natriuretic Peptide cAMP - Cyclisches Adenosinmonophosphat cGMP - Cyclisches Guanosinmonophosphat VI NO - Stickstoffmonoxid PGE2 – Prostaglandin E2 EP – E-Prostaglandinrezeptoren EPDRF - Epithelium Derived Relaxing Factor TORCH - Towards a Revolution in COPD Health UPLIFT - Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium LABA - long-acting beta-adrenergic agonist LAMA - long acting muscarinergic antagonist packyears - Zigarettenpackungen pro Tag x Anzahl der Raucherjahre MABAs - muscarinic antagonist-beta2 - receptor agonist VII Abbildungsverzeichnis Abb. 1 Mortalität der COPD in Europa ................................................................................. 1 Abb. 2 Pathogenese des Lungenemphysems ......................................................................... 6 Abb. 3 Gründe einer Lungenrehabilitation bei Patienten mit COPD .................................. 36 Abb. 4 Jährlicher Abfall der FEV1 bei COPD-Patienten gemäß der Schwere der Erkrankung .......................................................................................................................... 38 Abb. 5 Effekt der Behandlung von Indacaterol und Tiotropium im Vergleich zu Placebo 40 Abb. 6 Verlauf der FEV1 bei Tiotropiumtherapie vor und nach Bronchodilatatorgabe im Vergleich zu Placebo ........................................................................................................... 41 Abb. 7 Veränderung des FEV1 bei Roflumilast und Placebo vor und nach Bronchodilatatorgabe über 52 Wochen nach Calverley PMA et al. .................................... 43 Quellen zum Abbildungsverzeichnis Abb.1: Mortalität der COPD in Europa, Abbildung aus http://www.de.european- lungfoundation.org/include/viewFile.php?idtf=425&path=b7%2FWEB_CHEMIN_425_11485 61462.pdf [zitiert am 02.09.2013]. Abb.2: Pathogenese des Lungenemphysems, Abbildung modifiziert nach Mutschler E, Schaible HG, Vaupel P.Obstruktive Ventilationsstörungen.In: Mutschler E, Schaible HG, Vaupel P,Thews G, Hrsg. Anatomie Physiologie Pathophysiologie des Menschen. 6.Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaften; 2007: 338. Abb.3: Gründe einer Lungenrehabilitation bei Patienten mit COPD, Abbildung modifiziert nach http://www.forum- lunge.de/module/diagnostik/rehabilitation.htm [zitiert am 13.09.2013]. Abb.4: Jährlicher Abfall der FEV1 bei COPD-Patienten gemäß der Schwere der Erkrankung, Abbildung aus Rossi A, Polese G. Indacaterol: a comprehensive review. International Journal of COPD. 2013 Jul; 8: 358. Abb.5: Effekt der Behandlung von Indacaterol und Tiotropium im Vergleich zu Placebo, Abbildung aus Rossi A, Polese G. Indacaterol: a comprehensive review. International Journal of COPD. 2013 Jul; 8: 357. Abb.6: Verlauf der FEV1 bei Tiotropiumtherapie vor und nach Bronchodilatatorgabe im Vergleich zu Placebo, Abbildung aus http://www.just- medical.de/medreport.cfm?ID=3957&language=4 [zitiert am 14.09.2013]. VIII Abb. 7: Veränderung des FEV1 bei Roflumilast und Placebo vor und nach Bronchodilatatorgabe über 52 Wochen nach Calverley PMA et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 685–694., Abbildung aus http://www.msd.de/DAXAS/Studienzusammenfassungen.pdf [zitiert am 15.09.2013]. IX Tabellenverzeichnis Tab. 1 Klassifikation des Lungenfunktionsabfalls bei COPD-Patienten mit FEV1 /FVC < 0.70, bezogen auf die FEV1 nach Bronchodilatator (GOLD-Guidelines) ............................. 8 Tab. 2 Kombinierte Abschätzung des COPD-Schweregrades (GOLD-Guidelines) ............. 8 Tab. 3 Pharmakologische Therapie der stabilen COPD (GOLD-Guidelines)..................... 10 Tab. 4 β2 -Agonisten in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ................................................................................................................................. 14 Tab. 5 Anticholinergika in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ................................................................................................................................. 16 Tab. 6 Methylxanthine in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ................................................................................................................................. 18 Tab. 7 Corticosteroide in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ................................................................................................................................. 24 Tab. 8 Phosphodiesterase-4-Inhibitoren in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ............................................................................... 27 Tab. 9 Kombination β2 -Agonisten plus Anticholinergikum in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD)......................................................................... 29 Tab. 10 Kombination β2 -Agonisten plus inhalierbare Corticosteroide in der COPDMedikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) ........................................... 30 Tab. 11 Ergebnisse der Studienlage über den Nutzen der heutigen COPD-Medikation ..... 46 Quellen zum Tabellenverzeichnis: Tab. 1: Klassifikation des Lungenfunktionsabfalls bei COPD-Patienten mit FEV1 /FVC < 0.70, bezogen auf der FEV1 nach Bronchodilatator (GOLD-Guidelines) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 03.06.2013]:URL: www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf Tab.2: Kombinierte Abschätzung des COPD-Schweregrades (GOLD-Guidelines) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL X STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 03.06.2013]:URL: www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf Tab.3: Pharmakologische Therapie der stabilen COPD (GOLD-Guidelines), modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 08.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 4: β2 -Agonisten in der COPD-Medikation, modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 10.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 5: Anticholinergika in der COPD-Medikation modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 12.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 6: Methylxanthine in der COPD-Medikation modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 17.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf XI Tab. 7: Corticosteroide in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 23.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 8: Phosphodiesterase-4-Inhibitoren in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 28.07.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 9: Kombination kurzwirksame β2 -Agonisten plus Anticholinergikum in der COPDMedikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 07.08.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 10: Kombination langwirksame β2 -Agonisten plus inhalierbare Corticosteroide in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) modifiziert nach Decramer M, Vestbo J, Bourbeau J, Celi BR, Hui, DSC, López Varela MV, Nishimura M, Rodriguez Roisin R, Stockley RA, Vogelmeier C, Hurd SS. GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. Februar 2013 [zitiert am 07.08.2013]:URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_AtAGlance_2013_Feb20.pdf Tab. 11: Ergebnisse der Studienlage über den Nutzen der heutigen COPD-Medikation XII Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) steht zurzeit an sechster Stelle der Todesursachen weltweit und wird voraussichtlich im Jahr 2020 an dritter Stelle stehen. Die häufigste Ursache dieser Erkrankung ist das Zigarettenrauchen. Durch die inhalativen Noxen entwickelt sich über die chronische Bronchitis und das Emphysem die COPD. Zurzeit gibt es noch keine Heilungsmöglichkeit, man kann aber versuchen die Symptome mittels einer pharmakologischen Therapie auf Basis der neuesten internationalen Leitlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) zu verbessern. Diese beinhalten die zurzeit effektivsten Substanzen im Einsatz gegen die COPD. Dazu gehören Bronchodilatatoren wie β2 -Agonisten, Anticholinergika und Methylxanthine, Corticosteroide, Phosphodiesterase-4-Inhibitoren und Kombinationen. Eine wichtige Neuerung sind vor allem die länger wirksamen β2 -Agonisten und Anticholinergika, die LABAs und LAMAs, die in Kombination mit effizienten Inhalationsgeräten meistens nur mehr einmal täglich anzuwenden sind. Daneben sucht man aber auch neue Angriffspunkte für die Bronchodilatation oder Entzündungshemmung in den Atemwegen, wie zum Beispiel K+-Kanal-Öffner oder immunmodulierende Makrolide. Wichtig sind auch nichtpharmakologische Maßnahmen wie eine pulmonale Rehabilitation, die die COPDPatienten körperlich und geistig unterstützen kann. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der eingesetzten Substanzen und Kombinationen auf eine Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalles, gemessen an der FEV1 und eine Mortalitätssenkung. Die derzeitige Studienlage berücksichtigend, gibt es bei einigen Substanzen eine nachgewiesene Verbesserung der Verlangsamung des Abfalls der FEV1 , jedoch eine nachweisliche Senkung der Mortalität bei bis jetzt nur einer Substanz, dem Tiotropium. XIII Abstract Chronic obstructive pulmonary disease is currently the sixth leading cause of death worldwide and is expected to be in third place by 2020. The most common cause of this disease is chronic cigarette smoking. Due to the chronic toxicants, COPD develops over the chronic bronchitis and emphysema. There is currently no cure, but one can try to improve the symptoms with a pharmacological therapy based on the latest international guidelines published by the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). These involve effective substances currently in use for treating COPD, including bronchodilators such as β2 -agonists, anticholinergics and methylxanthines, corticosteroids, phosphodiesterase-4-inhibitors and combinations. Latest developments are especially longer-acting β2-agonists and anticholinergics, LABAs and LAMAs, mostly to be applied only once daily in combination with efficient inhalation devices. In addition, research is aiming at new targets for bronchodilatory or anti- inflammatory effects in the airways, such as K +-channel-openers or immunomodulatory macrolides. Of great importance are also non-pharmacological measures such as pulmonary rehabilitation, which is proven to help COPD-patients both physically and mentally. The aim of this work is the investigation of the used drugs and combinations in a slowing of a lung function drop indicated by FEV1 and a reduction in mortality. Taking the current study situation into account, there are some substances which have proven an advantage in slowing the drop in FEV1, but a demonstrable reduction in mortality has only been reported in one substance until now, on Tiotropium. XIV 1. Einleitung COPD ist die sechsthäufigste Todesursache weltweit und die Bedeutung dieser Erkrankung für das Gesundheitswesen nimmt stetig zu. In den USA und den Industrieländern ist sie bereits an vierter Stelle und man nimmt an, dass sie im Jahr 2020 weltwe it zur dritthäufigsten Todesursache aufgerückt sein wird. Abb. 1 Mortalität der COPD in Europa Risikofaktor Nummer eins für diese Erkrankung ist das Zigarettenrauchen, das hauptsächlich für die Mortalität und die Verminderung des forcierten exspiratorischen Volumens in der ersten Lungenfunktionsdiagnostik, Sekunde (FEV1 ), verantwortlich ist. ein wichtiger Die Parameter kumulative in Menge der des Zigarettenkonsums wird in packyears angegeben (Zigarettenpackungen pro Tag x Anzahl der Raucherjahre). Man fand heraus, dass die Prävalenz der COPD aufgrund ihrer DosisWirkungs-Beziehung des Tabakkonsums mit dem Alter zunimmt. Meist tritt sie in einem Alter über 40 Jahren auf. Wenngleich ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Rauchen und dem Auftreten einer COPD nachgewiesen wurde, sind die Folgen des Rauchens sehr variabel und nur 15 Prozent der FEV1 -Variabilität lassen sich durch die Menge der packyears zweifelsfrei begründen. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Umwelteinflüsse oder genetische Aspekte die Entwicklung einer COPD zusammen mit dem Rauchen beeinflussen. 1 Bezogen auf die Geschlechtsverteilung ist die Erkrankungsrate der COPD bei Männern höher als bei Frauen. Grund dafür dürfte das längere und stärkere Zigarettenrauchen der männlichen Bevölkerung sein. Frauen holen jedoch langsam auf, da deren Zigarettenkonsum im Laufe der letzten 50 Jahre stetig angestiegen ist. (1, 6) Diese epidemiologischen Fakten und die Tatsache, dass immer mehr Menschen an COPD erkranken, muss uns bewusst werden lassen, wie wichtig Antworten auf die Frage nach den genauen Entstehungsmechanismen und die darauf aufbauenden pharmakologischtherapeutischen Möglichkeiten geworden sind. 2 2. Pathomechanismus und Entstehung der COPD am Beispiel des Rauchers Die COPD ist eine Erkrankung, die durch eine fortschreitende Atemflussminderung gekennzeichnet ist, die nicht reversibel ist. Diese beruht meist auf chronisch inhalierten Schadstoffen, wie Partikeln und Gasen, die eine Entzündung der Atemwege verursachen. Charakteristisch für den Entzündungsprozess sind Neutrophile Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten, die entzündungsfördernde Mediatoren, Proteinasen und Oxidantien freisetzen. Das hat eine chronische Entzündung in den Atemwegen und pulmonalen Gefäßen und damit eine Zerstörung des Lungenparenchyms zur Folge. Klinische Hinweise sind eine Lungenüberblähung, übermäßige Schleimproduktion, fixierte Atemwegsobstruktion und die Ausbildung einer pulmonalen Hypertonie mit der Entwicklung eines Cor pulmonale. Die pathogenetischen Prozesse und die damit einhergehenden ersten Symptome gehen der manifesten COPD oft schon Jahre voraus, da für diese Diagnose klar festgelegte Kriterien erfüllt sein müssen (siehe unten). Grundsätzlich sind es aber zwei Krankheitsbilder, die der manifesten chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorangehen. Einerseits die chronische Bronchitis und andererseits das Lungenemphysem. (2, 14) 2.1 Allge meine Obstruktionsfaktoren Die COPD gehört zu den obstruktiven Ventilationsstörungen, das heißt, dass es zu einer Einengung der Atemwege kommt. Dadurch ist der Atemwegswiderstand, insbesondere bei der Ausatmung erhöht und es kann dabei, bezogen auf die Zeit, nicht genügend Luft aus der Lunge entweichen. Typisch, vor allem nach chronischer Inhalation von Zigarettenrauch, ist der sogenannte Raucherhusten. Hier ist die Produktion von zähem Schleim aufgrund einer Steigerung der Aktivität von schleimproduzierenden Zellen erhöht und die Zilientätigkeit eingeschränkt, die normalerweise für einen Abtransport von Sekreten in den Atemwegen zuständig ist. Folge ist eine vermehrte Schleimretention in den Atemwegen, die nur durch kräftiges Husten entfernt werden kann. Weiters kommt es direkt zu einer Verengung des Lumens der Atemwege. Einerseits wird durch inhalative Noxen die Bronchialwand gereizt und dadurch der Parasympathikus aktiviert, der mit einem erhöhten Tonus der Bronchialmuskulatur zur Bronchokonstriktion führt. Andererseits kommt es auch direkt durch Entzündungsmediatoren zur Kontraktion der Bronchialmuskulatur und auch die 3 elastischen Fasern, die vor allem die kleineren Atemwege offen halten, werden zerstört, was das Lumen zusätzlich einengt. (3) 2.2 Chronische Bronchitis Die chronische Bronchitis zeichnet sich durch eine übermäßige Schleimproduktion in den Atemwegen aus, die mit Husten und Auswurf einhergeht. Diese müssen –laut Diagnosekriterien- zumindest drei Monate lang täglich innerhalb von zwei Jahren auftreten. Hauptsächlich ist wieder der Tabakkonsum als Auslöser Nummer eins der chronischen Bronchitis zu betrachten. Die inhalierten Noxen führen zu einer Freisetzung von Acetylcholin, das zusammen mit freigesetzten Entzündungsmediatoren eine Bronchokonstriktion, vermehrte Schleimsekretion und ein Wandödem verursacht. Zusammen mit der Störung der Zilienfunktion kommt es häufig zu sekundären bakteriellen Infektionen, wobei durch Freisetzung von Toxinen und Mediatoren der chronische Entzündungsprozess in Gang gehalten wird. (3) 2.3 Lungene mphysem Das Emphysem ist durch eine irreversible Zerstörung der kleineren Atemwege wie Bronchiolen, Alveolargänge und Alveolen gekennzeichnet, wo normalerweise der Gasaustausch stattfindet. Durch den pathologischen Zusammenschluss dieser kleineren Atemwege können große abnorme Lufträume entstehen. Zudem findet sich dort vor allem bei Rauchern eine Ansammlung von Makrophagen und T-Lymphozyten, die in Entzündungsvorgängen eine wichtige Rolle spielen. Die wichtigsten Formen sind das zentroazinäre Emphysem, bei dem vor allem die Lufträume bei den Bronchiolen erweitert sind und das panazinäre Emphysem, das sich durch gleichmäßig vergrößerte und abnorme Lufträume im Azinus auszeichnet. Die derzeitige Theorie zur Pathogenese des Emphysems bei Rauchern stützt sich auf vier Prozesse, die miteinander verflochten sind. Man nimmt an, dass es durch chronisches Zigarettenrauchen zu einer Einwanderung von Entzündungszellen wie Makrophagen kommt. Diese werden durch Oxidantien im Rauch aktiviert und setzen Proteinasen und Chemokine frei, die wieder andere Entzündungszellen anlocken. Es kommt zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, wie IL-8 und TNF-α, sowie durch die ebenfalls angelockten CD8+-T-Lymphozyten zur Freisetzung von interferoninduzierbarem Protein-10 (IP-10), das in Folge die Ausschüttung von 4 Makrophagen-Elastase (Matrix-Metalloproteinase 12 [MMP-12]) erhöht. Diese vermehrt produzierten Proteinasen und Elastasen führen zu einem Ungleichgewicht mit ihrem jeweiligen Inhibitor, wodurch es in Summe zur Zerstörung von Lungengewebe kommt. Neben dieser Zerstörung von Lungengewebe und Erweiterung der Luftwege kommt es auch direkt durch erhöhten oxidativen Stress zum Zelltod von Endothel- und Epithelzellen. Man hat auch festgestellt, dass der Abbau von abgestorbenen Zellen durch Makrophagen durch den Zigarettenrauch behindert wird und sich die Möglichkeiten einer Reparatur beschädigter Alveolen und vor allem der Elastin-reichen elastischen Fasern der Lunge allgemein in Grenzen halten. (1) Generell hat man herausgefunden, dass die Einengung und das Verschwinden der kleineren Atemwege, bevor es zum klinisch feststellbaren Emphysem kommt, den erhöhten Atemwegswiderstand bei Patienten mit COPD erklärt. (4) Der vermehrte Schleim und die Infiltration von Entzündungszellen in den Atemwegen führen zu einem Wandödem, zu einer Fibrose und oft auch zu einer Hypertrophie der glatten Muskulatur der Atemwege, die eine Einengung der Atemwege hervorrufen und die Atmung erschweren. (1) Überdies zeigen neuere Erkenntnisse, dass Zigarettenrauch auch direkt die CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Funktion hemmt, welche die abnormale Schleimsekretion ähnlich der Zystischen Fibrose erklären könnte. (5) Darüber hinaus geht man davon aus, dass sich der Entzündungsprozess mit oxidativem Stress, Entzündung und Apoptose bei COPD-Patienten selbstständig aufrechterhält, weil auch trotz späterer Nikotinkarenz weiterhin entzündliche Reaktionen stattfinden, deren Ursache bis heute ungeklärt ist. (1,5) 5 Mangel an Antiproteasen Tabakrauch bakterielle Infekte Zerstörung elastischer Fasern Überschuss an Proteasen Bronchokonstriktion Schleimretention Wandödem Entspannungsobstruktion der kleinen Atemwege Zerstörung des alveolentragenden Gewebes Atemwegsobstruktion Abb. 2 Pathogenese des Lungenemphysems 6 3. Aktuelle pharmakologische Therapieleitlinien bei COPD nach der GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) Die Therapie der COPD richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrank ung und ihrem Einfluss auf den Gesundheitszustand des Patienten. Daher muss man zunächst die Symptome, das Ausmaß des Lungenfunktionsabfalls, das Risiko von Exazerbationen (deutliche, oft plötzliche Verschlechterung) und mögliche Begleiterkrankungen ermitteln. Von einer COPD im Sinne der GOLD spricht man erst ab einem spirometrisch erhobenen FEV1 /FVC-Quotienten unter 0.70. Um die Symptome zu bewerten verwendet man mehrere validierte Fragebögen. Die GOLD empfiehlt die Verwendung des Modified British Medical Research Council (mMRC) und des COPD Assessment Tests (CAT). Der mMRC schätzt anhand des Schweregrades der Dyspnoe auf einer Skala von 0-4 den Gesundheitszustand und das zukünftige Mortalitätsrisiko des Patienten ein. Der CAT wiederum besteht aus 8 Fragen mit Punkten von 0-40, bei dem auch subjektive Alltagsbeschwerden abgefragt werden, um den Allgemeinzustand des Patienten zu ermitteln. (6) Um die neuen Leitlinien der GOLD von 2013 verstehen und genau beachten zu können, ist es notwendig die GOLD-Klassifikationen des durch die Spirometrie erhobenen Lungenfunktionsabfalls darzustellen (Tab 1.) und die Patienten in Risikogruppen von A bis D einzuteilen (Tab 2.). Für die Bestimmung des Lungenfunktionsabfalls werden die Werte der forcierten exspiratorischen Ventilation in der ersten Sekunde (FEV1 ) nach der Gabe eines Bronchodilatators herangezogen und auf den Normalwert bezogen. Auf der GOLD-Klassifikation aufbauend, kann man dann mit de n Zusatzinformationen der Symptome, der Exazerbationen pro Jahr sowie der oben beschriebenen Tests, den Schweregrad der COPD herausfinden und einer Patientengruppe von A-D zuordnen (siehe Tab 1. und Tab 2.). (7) 7 GOLD 1 Leicht FEV1 ≥ 80% GOLD 2 Moderat 50% ≤ FEV1 < 80% GOLD 3 Schwer 30% ≤ FEV1 < 50% GOLD 4 Sehr Schwer FEV1 < 30% Tab. 1 Klassifikation des Lungenfunktionsabfalls bei COPD-Patienten mit FEV1 /FVC < 0.70, bezogen auf die FEV1 nach Bronchodilatator (GOLD-Guidelines) Patient A Charakteristika Geringes Risiko Klassifikation des Exazerbationen mMRC COPD Lungenfunktionsab pro Jahr Dyspnoe Assessment falls Skala Test GOLD 1-2 ≤1 0-1 < 10 GOLD 1-2 ≤1 ≥2 ≥ 10 GOLD 3-4 ≥2 0-1 < 10 GOLD 3-4 ≥2 ≥2 ≥ 10 Leichte Symptome B Geringes Risiko Schwere Symptome C Hohes Risiko Leichte Symptome D Hohes Risiko Schwere Symptome Tab. 2 Kombinierte Abschätzung des COPD-Schweregrades (GOLD-Guidelines) Die medikamentöse Therapie der COPD sollte nicht nur an den erhobenen Schweregrad, sondern auch individuell an jeden Patienten angepasst werden. Ziel sollte eine Reduktion der Symptome sein. Dazu gehören auch eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und des Gesundheitsstatus. Weiters muss man das Risiko einer akuten Verschlechterung der Erkrankung reduzieren. Das geschieht durch die Prävent ion und Behandlung von Exazerbationen, wodurch die Mortalität verringert wird. Außerdem sind häufige Exazerbationen mit einem schnelleren Abfall der FEV1 assoziiert. Mehr als 20 Prozent der Patienten mit COPD im GOLD Stadium 2 haben öfters akute Verschlechterungen. Deshalb sollte man schon in frühen Stadien der COPD eine effektive Behandlung anstreben, um die Rate von Exazerbationen zu minimieren und so den Lungenfunktionsabfall zu reduzieren. Diese Ziele sollte man am besten mit minimalen 8 Nebenwirkungen der Behandlung erreichen. Um diese zu verhindern, gibt es Empfehlungen für die Präferenz und Dauer der Medikamentenanwendung. (7, 40, 41) 3.1 Bronchodilatator-Empfehlungen Man sollte bei β2 –Agonisten und Anticholinergika langwirksame Substanzen gegenüber den kurzwirksamen bevorzugen, und wenn notwendig eine Kombination der beiden anwenden. Weiters sollte man aufgrund der möglichen systemischen Nebenwirkungen inhalative Präparate den oralen vorziehen. Theophyllin sollte überhaupt nur angewandt werden, wenn die anderen Bronchodilatoren für eine Dauerbehandlung nicht leistbar oder nicht verfügbar sind. (7) 3.2 Corticosteroide und Phosphodiesterase-4-Inhibitoren-Empfehlungen Corticosteroide sind Bronchodilatatoren nur anzuwenden, wenn eine Therapie mit langwirksamen nicht ausreichend ist, sowie bei Patienten mit schwerer Lungenfunktionseinschränkung und häufigen Exazerbationen. Daneben sollte man inhalierbare Corticosteroide nicht als alleinige Dauertherapie verwenden, sondern immer in Kombination mit β2 –Agonisten und/oder Anticholinergika. Orale Monotherapie mit Corticosteroiden bei COPD wird nicht empfohlen, wie auch die außerhalb ihrer Indikationen verwendete Langzeittherapie, da sie viele systemische Nebenwirkungen verursachen kann. Der Phosphodiesterase-4-Inhibitor Roflumilast sollte auch nur als Zusatz zu Bronchodilatatoren zur Anwendung kommen. Das betrifft vor allem Patienten mit schwerer Lungenfunktionseinschränkung und häufigen Exazerbationen, welche durch inhalative Substanzen nicht genügend beeinflussbar sind. (7) Unter Berücksichtigung der oben dargestellten Empfehlungen, kann man sich nun an den von der GOLD herausgegebenen Stufenplan richten (Tab3.). 9 Patienten- Empfohlene erste Alte rnative Wahl gruppe Wahl A KW Anticholinergikum LW Anticholinergikum oder oder KW β2 -Agonist LW β2 -Agonist Ande re Behandlungs- möglichkeiten Theophyllin oder KW β2 -Agonist und KW Anticholinergikum B LW Anticholinergikum LW Anticholinergikum oder LW β2 -Agonist und KW Anticholinergikum LW β2 -Agonist C KW β2 –Agonist und/oder Theophyllin ICS + LW β2 –Agonist LW oder LW β2 –Agonist KW Anticholinergikum LW Anticholinergikum oder Theophyllin LW Anticholinergikum Anticholinergikum und KW β2 –Agonist und/oder und PDE-4-Inhibitor oder LW β2 –Agonist und PDE-4Inhibitor D ICS + LW β2 –Agonist ICS + LW β2 –Agonist und LW Carbocystein und/oder KW β2 –Agonist und/oder LW Anticholinergikum Anticholinergikum oder KW Anticholinergikum ICS + LW β2 –Agonist und Theophyllin PDE-4-Inhibitor oder LW Anticholinergikum und LW β2 –Agonist oder LW Anticholinergikum und PDE-4-Inhibitor Tab. 3 Pharmakologische Therapie der stabilen COPD (GOLD-Guidelines) Glossar: KW: kurz-wirksam LW: lang-wirksam ICS: inhalatives Corticosteroid PDE-4: Phoshodiesterase-4-Inhibitoren 10 4. Therapie der COPD 4.1 Lokales Management der Atmung und Therapiestrategien Die COPD ist eine chronische Atemwegserkrankung, die man mit Medikamenten beeinflussen kann. Vor allem die Vorstufen dieser Erkrankung werden erst spät erkannt. Daher sind die wichtigsten Maßnahmen präventiver Natur. Es gilt schädliche Umwelteinflüsse zu meiden und vor allem das Rauchen aufzugeben. (2) Die Regulation der Atemwegsweite erfolgt einerseits über den Sympathikus und den Parasympathikus. Bei Stimulierung des Sympathikus ziehen sich die Blutgefäße zusammen und die Schleimsekretion wird gedrosselt. Wenn der Parasympathikus über den Nervus vagus gereizt wird, kommt es zu einer Konstriktion der Bronchialmuskulatur und einer Sekretion von Schleim. Andererseits gibt es noch körpereigene Substanzen, die über diverse Rezeptoren einen direkten Einfluss auf die Atemwege nehmen, wie Stickstoffmonoxid (NO), das kontraktionshemmende Eigenschaften hat und Neuropeptide (Substanz P und Neurokinin A.). Sie spielen ebenfalls eine Rolle in der Atemregulation, kommen aber in der Therapie der COPD bis jetzt nicht zum Einsatz. (8) Eine wichtige Rolle spielen noradrenerge und adrenerge Systeme. Hier gibt es neun Adrenorezeptoren, jeweils drei α1 -Adrenorezeptoren (α1A, α1B, α1C), α2 -Adrenorezeptoren (α2A, α2B, α2C), sowie β-Rezeptoren (β1 , β2 , β3 ). Für die Behandlung der COPD sind aber hauptsächlich die β2 -Rezeptoren relevant. So kommt es durch Adrenalin über β2 Adrenorezeptoren zu einer Erschlaffung der Muskulatur in den Bronchien. (12, 16) Weitere wichtige Angriffspunkte stellen die cholinergen Systeme dar, mit dem Überträgerstoff Acetylcholin. Dazu gehören Neurone im Zentralnervensystem und Gastrointestinaltrakt, alle präganglionären autonomen und postganglionären parasympathischen Neurone, sympathische Neurone zu den Schweißdrüsen und alle Motoneurone der quergestreiften Muskulatur. Acetylcholin ist der typische Neurotransmitter im parasympathischen Nervensystem. Es wird aus Cholin und AcetylCoenzym A gebildet und in Vesikeln gespeichert bis es durch Stimulierung der Nervenendigungen freigesetzt wird. Für Acetylcholin gibt es zwei Rezeptortypen, die Nicotinrezeptoren und die Muscarinrezeptoren. Für die Behandlung der COPD sind die Muscarinrezeptoren bedeutend. Hier gibt es fünf Untergruppen von Rezeptoren, M 1 bis M5 . Alle Acetylcholin-ähnlichen Substanzen passen zu diesen Rezeptoren und besetzen sie, lösen aber keine Aktivität dieser Rezeptoren aus. Weiters gibt keine strikte Spezifität 11 der Stoffe, das heißt sie haben nicht nur einen einzigen Wirkort. Für die therapeutischen Zwecke in der Behandlung der COPD sind hauptsächlich die M3 -Rezeptoren wichtig. Sie kommen vermehrt in den glatten Muskelzellen der Atemwege vor und bewirken durch Acetylcholin eine Konstriktion der Bronchien, eine Dilatation der Blutgefäße der Atemwege und eine vermehrte Produktion von Schleim. Effekte, die man durch die Anticholinergika antagonisieren kann. Überdies hat man herausgefunden, dass diese Rezeptoren, die durch Zigarettenrauch stimulierte Sekretion des Entzündungsmediators Interleukin 8 aus den glatten Muskelzellen erleichtern. (11, 16) Viele Wirkstoffe in der Therapie der COPD werden durch Inhalation aufgenommen. Dadurch kommen die Arzneistoffe direkt an den Ort, an dem sie wirken sollen und es werden leichter wirksame Konzentrationen am Wirkort erreicht und Nebenwirkungen minimiert. Am häufigsten kommen Dosieraerosole und Pulverinhalationssysteme zur Anwendung. Dosieraerosole beinhalten das Medikament mit einem Treibstoff in Lösung, wodurch dieses auch die kleinen Bronchienverzweigungen erreichen kann. Beim Pulverinhalationssystem kommt es durch einen kräftigen Atemzug zur Zerstäubung. Wichtig ist eine entsprechende Schulung und Dosisanpassung für jeden Patienten, da die Wirkspiegel bei den einzelnen Inhalationssystemen stark variieren können. (2) Zum Schluss gibt es noch für die Patienten, bei denen eine effektive Inhalation nicht realisierbar ist, die Möglichkeit der Benutzung eines Verneblers. Dieser funktioniert mit Hilfe einer intermittierenden Überdruckinhalation (IPPB) und die Wirkstoffe sind meist höher dosiert. (9) 4.2 Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren spielen eine zentrale Rolle in der Behandlung von Atemwegserkrankungen. Sie führen durch unterschiedliche Mechanismen zu einer Bronchospasmolyse, also Erschlaffung der Bronchialmuskulatur, und damit zur Erweiterung der Atemwege. Hauptsächlich zielen sie auf eine Linderung der Symptome wie Atemnot ab. Zu dieser Gruppe gehören β2 -Agonisten, (=Muscarinrezeptor-Antagonisten) und Methylxanthine. Es Anticholinergika hat sich in letzter Zeit als schwierig erwiesen neue Klassen von Bronchodilatatoren zu entwickeln, obwohl man wieder neue mögliche Angriffspunkte für die bronchodilatatorische Therapie entdeckt hat (siehe 4.6 Mögliche neue Bronchodilatatoren). Deshalb versucht man die existierenden Brochodilatatoren weiterzuentwickeln und zu verbessern. Dabei geht es vor allem darum, 12 die Compliance der Patienten zu verbessern, indem man die Dosis und die Frequenz der Medikamenteneinnahme auf ein Minimum reduziert. Es gibt nun einige neue langwirkende β2 -Agonisten und auch Anticholinergika, die man mit ihrer langen Wirkdauer nur einmal täglich einnehmen muss. (2, 1, 16) 4.2.1 β2 -Agonisten Adrenorezeptor-Agonisten imitieren den Effekt des Sympathikus in der Peripherie. βRezeptoren kommen überwiegend als β1 -Rezeptoren am Herzen und β2 -Rezeptoren an den Blutgefäßen der Skelettmuskulatur, der Skelettmuskulatur selbst, der Leber, dem Uterus und den Atemwegen vor. Da man nur die Wirkung der β2 -Rezeptoren nutzen will, also eine bestimmte Komponente des Sympathikussystems, verwendet man selektive β 2 -Agonisten. Diese sind chemisch β-Phenylethylamin- Derivate und gekennzeichnet durch einen großmolekularen Substituenten am Stickstoff. Wenn ein β2 -Rezeptor besetzt wird, bewirkt dies über G-Proteine eine Aktivierung der Adenylylcyclase. Dadurch wird in der Zelle mehr cAMP gebildet, was zu einer Aktivierung der Proteinkinase A führt, die über Phosphorylierungsvorgänge zu einer Muskelrelaxation in den Bronchien führt. Die hauptsächliche Wirkung der β2 -Agonisten ist die Bronchodilatation. Bei längerer Anwendung kann es aber zu einer Down-Regulation der β-Rezeptoren kommen, das heißt die Zahl der Rezeptoren sinkt, was sich klinisch jedoch selten bemerkbar macht. (12, 2, 13) Am Herzen bewirkt die Stimulierung der β-Rezeptoren eine Steigerung der Frequenz, der Leitungsgeschwindigkeit im AV-Knoten, der Kontraktionskraft und der Geschwindigkeit der Erschlaffung des ganzen Herzens. In der Skelettmuskulatur kommt es zu einer Dilatation der Gefäße, Glykogenolyse (auch in der Leber), Lipo lyse und einer Aufnahme von Kalium in die Muskulatur, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Am Uterus können über β2 -Rezeptoren Wehen gehemmt werden und in den Atemwegen kommt es zu einer Entspannung der Bronchialmuskulatur. Weiters werden die Zilien der Atemwege in ihrer Flimmerbewegung angekurbelt, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wird nur geringfügig gehemmt. (12, 2) β2 -Sympathomimetika sind die stärksten bekannten Bronchodilatatoren in der Therapie der COPD und haben aber auch andere positive Wirkungen. Dazu zählen eine Hemmung der Mastzelldegranulation und damit der Freisetzung des Entzündungsmediators Histamin, eine Steigerung der mukoziliären Clearance und dadurch eine Verhinderung der 13 Schleimretention in den Bronchien, sie beeinflussen die Schleimsekretion aber nicht direkt. Daneben wird eine vermehrte Freisetzung von Epithelium Derived Relaxing Factor (EDRF) bewirkt, der auch muskelrelaxierend wirkt. Weiters wird die Freisetzung von Acetylcholin verhindert, welches wie oben beschrieben, ein Triggerfaktor für Entzündungsreaktionen ist. Schließlich wirken sich β2 -Sympathomimetika auch ein wenig auf den Lungenkreislauf aus, wo sie den Blutdruck senken. (14) Es gibt kurzwirkende und langwirkende β2 -Agonisten. Die langwirksamen werden als LABA (long-acting beta-adrenergic agonists) bezeichnet und werden heute in der COPDTherapie bevorzugt eingesetzt. Deshalb wird hier besonders auf die wichtigsten Vertreter dieser Medikamentengruppe wertgelegt und stellvetretend für die Übrigen eine Substanz beispielhaft in ihrer Wirkung auf die Atemwege und ihren möglichen Nebenwirkungen beschrieben. Substanz Applikationsform Wirkdauer kurzwirksam Fenoterol Dosieraerosol, Sirup 4-6 Stunden Levalbuterol Dosieraerosol 6-8 Stunden Salbutamol Dosieraerosol & 4-6 Stunden Pulverinhalator, Sirup, Tablette Terbutalin Pulverinhalator 4-6 Stunden langwirksam Formoterol Dosieraerosol & 12 Stunden Pulverinhalator Arformoterol keine Infos 12 Stunden Indacaterol Pulverinhalator 24 Stunden Salmeterol Dosieraerosol & 12 Stunden Pulverinhalator Tulobuterol transdermal 24 Stunden Tab. 4 β2 -Agonisten in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 14 Indacaterol (Onbrez Breezhaler®) Das neuere β2 -Sympathomimetikum Indacaterol wurde speziell zur Behandlung der COPD entwickelt. Es verbindet zwei langwirksame β2 -Agonisten, nämlich Salmeterol und Formoterol. Indacaterol wirkt selektiv auf die β2 -Rezeptoren an der glatten Muskulatur der Bronchien und bringt diese zur Relaxation. (2, 13) Die empfohlene tägliche Dosis beträgt derzeit in Deutschland 150μg, wobei eine Menge von 300μg nicht überschritten werden sollte. In den USA werden nur 75μg empfohlen, obwohl bis jetzt keine Sicherheitsbedenken vorhanden sind. Nach Inhalation wirkt es innerhalb von 5 Minuten, und hat eine Wirkdauer von mindestens 24 Stunden, wie in Tab. 4 ersichtlich, daher braucht man es nur einmal täglich zu verabreichen. Es reichert sich im Fettgewebe besser an als andere β2 -Sympathomimetika, weil es durch seine chemischen Eigenschaften lipophiler ist. Dadurch bleibt es auch relativ lange im Lungengewebe und wird nur langsam abgebaut. Die Halbwertszeit beträgt dadurch 40 bis 50 Stunden. Eliminiert wird Indacaterol zu etwa 60% unverändert über den Stuhl und 25% als Hydroxy-Metabolit über die Niere. (2, 13) Die am häufigsten vorkommenden allgemeinen Nebenwirkungen bei β2 - Sympathomimetika sind Kopfschmerzen, Tremor, Herzrhythmusstörungen, vor allem Tachykardien, Blutdruckabfall, Unruhe, Muskelkrämpfe, Angina pectoris-ähnliche Symptome und Hypokaliämie (8). Bei Indacaterol im Speziellen sind Kopfschmerzen, Husten, Infektionen des oberen Respirationstrakts und Nasen-Rachenentzündungen die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten beobachtet wurden. (2) 4.2.2 Anticholinergika Anticholinergika hemmen die Wirkung des Parasympathikus. Sie werden auch Muscarinrezeptor-Antagonisten genannt, weil sie eine Affinität zu Muscarinrezeptoren haben, daraufhin aber keine Aktivität der Rezeptoren auslösen. Eine weitere Bezeichnung ist auch muscarinischer Acetylcholin-Rezeptor-Antagonist, was die Wirkung gut beschreibt. Wie erwähnt, können sie an fünf Rezeptoren, die eigentlich für Acetylcholin gedacht sind, angreifen und deren Wirkungen antagonisieren. M1 -Rezeptoren sind charakteristisch für Nervenzellen, M2 -Rezeptoren für das Herz und M3 -Rezeptoren für die Drüsenzellen und glatten Muskelzellen, wie auch die Bronchialmuskulatur. (11, 15) 15 Im Zentralnervensystem können Anticholinergika daher in höheren Dosen erregend wirken und zu Unruhe, Desorientiertheit und Halluzinationen führen, sie verringern aber auch etwaige Übelkeit und Erbrechen. Am Herzen bewirken sie eine Steigerung der Herzfrequenz. (11, 14) Ihre Hauptwirkung bezogen auf das Atemsystem ist die Bronchodilatation, wobei sie sind in der Behandlung der COPD in etwa gleich potent wie die β2 -Sympathomimetika wirken, weshalb sie auch als Monopräparate eingesetzt werden können. Daneben wirken sie schützend gegen die vom Nervus vagus vermittelte Bronchokonstriktion durch Reize wie Staub, Zigarettenrauch, Histamin und mechanische Reize sowie auch durch die von β-Blockern oder anderen Medikamenten provozierte Bronchokonstriktion. Dabei haben sie kaum Einfluss auf die Flimmerbewegungen der Zilien und die Kapillaren in den Atemwegen, aber sie hemmen, zwar nur in geringem Maße, die erhöhte Schleimproduktion. (15, 14, 17) Bei den Anticholinergika gibt es wiederum auch kurzwirkende und langwirkende Substanzen. So wie bei den β2 -Agonisten werden für die Behandlung der COPD vorzugsweise langwirkende Substanzen eingesetzt, die man LAMA (long-acting antimuscarinic agonists) nennt. Daher wird auch hier besonders auf die wichtigsten Vertreter dieser Arzneimittelgruppe wertgelegt und eine Substanz beispielhaft in ihrer Wirkung auf die Atemwege und ihre möglichen Nebenwirkungen beschrieben. Substanz Applikationsform Wirkdauer Ipratropiumbromid Dosieraerosol 6-8 Stunden Oxitropiumbromid Dosieraerosol 7-9 Stunden Aclidiniumbromid Pulverinhalator 12 Stunden Glycopyrroniumbromid Pulverinhalator 24 Stunden Tiotropium Pulverinhalator & Vernebler 24 Stunden kurzwirksam langwirksam Tab. 5 Anticholinergika in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 16 Tiotropium (Spiriva ®) Obwohl Glycopyrronium und Aclidinium als die neuesten Parasympatholytika für die COPD-Behandlung vor kurzer Zeit präsentiert wurden, soll hier weiterhin Tiotropium als Beispiel dieser wichtigen Gruppe der Bronchodilatatoren herangezogen und näher betrachtet werden. Dies geschieht aus Gründen der zurzeit noch unklaren Informationsund Studienlage zu den beiden neueren Substanzen. Tiotropium ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist und wurde hauptsächlich für die COPD-Behandlung als Bronchodilatator entwickelt. (6, 2) Die täglich empfohlene Dosis beträgt 18μg für den Trockenpulverinhalator Spiriva® Handihaler® und 5μg für Spiriva® Respimat®. Die Wirkdauer von Tiotropium beträgt 24 Stunden (siehe Tab 5.), daher muss man es nur einmal täglich inhalativ anwenden. Tiotropium hat durch seine chemischen Eigenschaften eine hohe Affinität zu den Muscarinrezeptoren, viel höher als jene der kurzwirksamen Substanzen. Es bindet zwar an alle muscarinischen Acetylcholinrezeptoren, nur dissoziiert es etwa von M2 viel schneller als von M1 und M3 . Der genaue Mechanismus dieses Vorgangs, ist noch nicht bekannt, jedoch spricht das für eine gewisse zeitliche Selektivität von Tiotropium. Es wird innerhalb von 5 Minuten nach Inhalation in den Organismus aufgenommen, wobei nach zirka einer Stunde gleichbleibende wirksame Plasmakonzentrationen erreicht werden. Die dosisunabhängige Halbwertszeit beträgt 5 bis 6 Tage. Tiotropium wird kaum metabolisiert und hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. (2, 6, 16, 17) Typische anticholinergische Nebenwirkungen sind Tachykardie, eventuell auch Angina pectoris und Störung der Selbstreinigung in den Brochien, da es die Schleimproduktion kaum verringert. Daneben kann es zu einer Verlangsamung der Verdauung, zu Störungen beim Harnlassen und zu Mundtrockenheit, Sprech-und Schluckschwierigkeiten kommen. Weiters kann eine Lichtempfindlichkeit der Augen, sowie ein akuter Glaukomanfall bei zu engem Kammerwinkel auftreten, zusätzlich wurden Müdigkeit und Konzentrationsschwäche beschrieben. Bei Tiotropium im Speziellen kommen diese Nebenwirkungen selten vor. Am häufigsten wird von Mundtrockenheit berichtet, daneben gibt es auch Hinweise darauf, dass es durch aktive Sekretion in den Nierentubuli diese schädigen kann, sodass man hier bei Nieren-Vorerkrankungen aufpassen sollte. (2, 14, 17) 17 4.2.3 Methylxanthine Methylxanthine haben zwei Eigenschaften, die man sich pharmakologisch zu Nutze machen kann. Einerseits stimulieren sie die Psyche, wirken gegen Müdigkeit und erhöhen die Konzentration und Aufmerksamkeit. Andererseits haben sie bronchodilatatorische Eigenschaften, die denen der β-Sympathomimetika ähneln. Die Hauptvertreter der Methylxanthine sind Theophyllin, Coffein und Theobromin. Sie blockieren die Adenosinrezeptoren, die auch P1 -Rezeptoren genannt werden. Adenosin entsteht beim Abbau von ATP, welches ein wichtiger Energieträger und Neurotransmitter ist. Adenosin hemmt im Gehirn gewisse Neurone und hat so eine sedierende und krampflösende Wirkung. Daneben wird durch Adenosin die Sympathikuswirkung vermindert und somit am Herzen die Frequenz-und Kontraktionskraft reduziert. Es führt zu einer Dilatation von Blutgefäßen im Gehirn und hat in den Atemwegen über A1 -Rezeptoren eine Bronchokonstriktion zur Folge. Es gibt allgemein vier Typen von Adenosinrezeptoren, A1 , A2A, A2B, und A3 . Methylxanthine besetzen aber nur die A1 -und A2A-Rezeptoren und üben hier ihre antagonistische Wirkung aus. Methylxanthine haben nun drei Hauptwirkungen. Erstens besetzen und blockieren sie bei geringen Dosen die bronchokonstriktorisch wirkenden A1 -Rezeptoren und die auf cerebrale Blutgefäße wirkenden A2A-Rezeptoren. A1 -Rezeptoren sind wieder mit G-Proteinen gekoppelt und wirken über die Adenylylcyclase, was die Konzentration von cAMP erhöht. Dadurch kommt es über die Proteinkinase A und Phosporylierungsprozesse wieder zu einer Relaxation der Bronchialmuskulatur. Zweitens hemmen sie bei höheren Dosen Phoshodiesterasen, die cAMP zu AMP spalten und verhindern dadurch zusätzlich den Abbau von cAMP. Drittens können sie in noch höheren Konzentrationen Ca2+ aus den Speichern im Inneren der Zellen freisetzen, wodurch sich Muskelzellen verstärkt kontrahieren können, was aber keine therapeutische Bedeutung hat. (2, 12, 14) Substanz Applikationsform Wirkdauer Aminophyllin Tablette variabel, bis 24 Stunden Theophyllin Tablette variabel, bis 24 Stunden Tab. 6 Methylxanthine in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 18 ® Theophyllin (z.B. Euphyllin ) Theophyllin ist das vielleicht am längsten verwendete COPD-Medikament. Es ist ein Xanthin-Derivat mit 2 Methylgruppen (1-3 Dimethylxanthin) und wird schnell und fast vollständig resorbiert. Ursprünglich wurde es jedoch nicht aufgrund seines bronchospasmolytischen Effektes wertgeschätzt, sondern wegen seiner „diuretischen und herzschützenden“ Eigenschaften, die man lange Zeit den Methylxanthinen zuschrieb. Die erwünschte Spasmolyse der Bronchien ist bei Theophyllin nicht so groß wie bei anderen Bronchodilatatoren. Weitere erwünschte Eigenschaften sind die Verbesserung des Abtransportes von Schleim in den Bronchien, die Zunahme der Atemmuskelkontraktilität und ein entzündungshemmender Effekt durch eine unselektive Hemmung der Phoshodiesterasen. Theophyllin ist weltweit immer noch der am häufigsten oral verwendete Bronchodilatator. Es gibt auch die Möglichkeit der intravenösen Gabe, doch muss man hier darauf achten die Substanz langsam zu injizieren, da es sonst zu Herzrhythmusstörungen, Hypotonie und Krampfanfällen kommen kann und bei zu rascher Injektion sogar Todesfälle beschrieben wurden. Die empfohlenen Plasmakonzentrationen liegen zwischen 5μg und 15μg, wobei es ziemlich große individuell verschiedene Plasmahalbwertszeiten gibt. Im Durchschnitt wird eine Dosis von 200mg bis 800mg empfohlen, wobei retardierte Präparate bevorzugt werden sollten, um nicht gewollte Plasmaspiegelspitzen zu vermeiden. Zudem hat Theophyllin, oral eingenommen, eine eigene zirkadiane Rhythmik in seiner Kinetik und eine geringe therapeutische Breite. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 1 bis 2 Stunden, die Wirkdauer beträgt bis zu 24 Stunden, was aber individuell sehr variabel sein kann. Metabolisiert wird Theophyllin zu 90% in der Leber und nur in geringen Mengen unverändert über die Niere ausgeschieden. (8, 2, 14, 16) In höheren Dosen kann Theophyllin erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Dazu gehören Störungen des zentralnervösen Systems wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Unruhe, Schlafstörungen sowie Herzrhythmusstörungen und gastrointestinale Beschwerden, da durch die Hemmung der Phosphodiesterasen die Magensäuresekretion gesteigert wird. (8, 2, 12) Aufgrund der Tatsache, dass Theophyllin im Vergleich zu den anderen Bronchodilatatoren eine geringere Wirksamkeit, viel geringere therapeutische Breite, große individuelle Spiegelschwankungen und beachtliche Nebenwirkungen haben kann, sollte es nur als 19 Reservemedikament Verwendung finden, wenn die Gabe von β 2 -Sympathomimetika und/oder Anticholinergika keine ausreichende Wirkung zeigt. (2) 4.3 Corticosteroide Corticosteroide sind einerseits Steroidhormone die in der Nebennierenrinde gebildet werden. Andererseits zählen dazu aber auch ihre synthetischen Derivate, die man sich pharmakologisch zu Nutze macht. In der Nebennierenrinde werden zwei Klassen von Hormonen gebildet. Die Glucocorticoide, die hauptsächlich in der Zona fasciculata gebildet werden und Kohlenhydratstoffwechsel unter anderem haben, und Einfluss die auf Entzündungsreaktion Mineralocorticoide, die auf und den Elektrolythaushalt wirken. Das bedeutendste Glucocorticoid, das der Körper selbst herstellt, ist das Cortisol. Die Ausschüttung dieses wichtigen Steroidhormons wird durch einen speziellen Regelkreis von Peptiden, die als Freisetzungs- und Hemmhormone wirken, gesteuert. Im Hypothalamus wird CRH gebildet, welches direkt auf den Hypophysenvorderlappen wirkt und zur Freisetzung von ACTH führt. Dieses regt in der Nebenniere die Synthese und Sekretion von Nebennierenrindenhormonen an, überwiegend die der Glucocorticoide. Wenn von diesen genügend vorhanden sind, kommt es in Folge zu einer negativen Rückkopplung auf ACTH und dessen Produktion wird herabgesetzt. Durch tageszeitlich unterschiedliche Schwankungen in diesem Regelkreis kommt es auch zu der typischen zirkadianen Rhythmik der Sekretion von ACTH, sodass man CortisolHöchstwerte am Morgen und Tiefstwerte am Abend findet. Diese Tatsache ist bei der medikamentösen Gabe von Corticosteroiden zu bedenken. Denn bei längerer oraler Therapie mit Glucocorticoiden sollte die Einnahme am besten immer frühmorgendlich erfolgen, damit der natürliche Regelkreis nicht so stark gehemmt wird. Der Rhythmus der ACTH-Sekretion kann aber auch durch Umwelteinflüsse, vor allem Stress, gestört werden. So kann es durch Infektionen, Operationen, Traumen, Kälte, schwere körperliche Anstrengung und psychischen Stress zu Schwankungen den ACTH-Sekretion kommen. Cortisol und auch die chemisch hergestellten Glucocorticoide ermöglichen das „Überleben“ bei Stress jeglicher Art. Sie haben aber auch entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften, welche die Hauptindikationen dieser wichtigen Substanzengruppe darstellen. (18, 19, 14) 20 Um die Wirkung beziehungsweise vor allem die Zeitspanne bis zum Wirkeintritt und die Dauer der Wirkung der pharmakologisch nutzbaren Corticosteroide zu verstehen, ist es notwendig kurz auf den molekularen Wirkmechanismus dieser bedeutenden Substanzen einzugehen. Sie wirken über eine Änderung der Transkriptionsrate von spezifischen Genen, die für bestimmte Proteine kodieren. Dafür binden die Glucocorticoide an einen Glucocorticoidrezeptor, der sich intrazellulär im Cytosol der Zelle in einem Komplex mit anderen Proteinen befindet. Nach der Bindung eines Glucocorticoids kommt es zu einer Konformationsänderung, der Rezeptor kann sich von den Proteinen lösen und in den Zellkern wandern, wo er nun die Transkription von gewissen Genen beeinflusst. Man weiß heute, dass Glucocorticoide einerseits über die Bindung an spezifische Abschnitte der DNA wirken, indem sie hier Koaktivatoren der Transkription aktivieren und so die Transkriptionsrate von speziellen Proteinen steigern. Zielgene sind hier unter anderem Gene von Enzymen der Gluconeogenese und von β 2 -Adrenozeptoren. Andererseits können sie aber auch wirken ohne direkt an die DNA zu binden. Dazu interagiert der Glucocorticoidrezeptor mit seinem gebundenen Glucocorticoid-Liganden vermutlich über direkte Wechselwirkungen mit bestimmten Transkriptionsfaktoren, wobei die Transkription aber gehemmt wird. Einige dieser Transkriptionsfaktoren sind wichtig bei Immunreaktionen und Entzündungsprozessen, sodass die Glucocorticoide vermutlich deshalb ihre immunsuppressiven und entzündungshemmenden Eigenschaften entfalten. Wenn ein spezifisches Gen über den Glucocorticoidrezeptor aktiviert und die Transkription durchgeführt wurde, muss dieses Transkript noch zur mRNA umgebaut werden um wieder ins Cytosol der Zelle zu gelangen. Dort wird es dann in den Ribosomen durch Translation zu einem Protein, das eventuell noch weiter verarbeitet werden muss. Da diese Vorgänge einiges an Zeit in Anspruch nehmen, haben die Glucocorticoide einen verzögerten Wirkungseintritt, der Stunden bis Tage betragen kann. Auch die Hemmung der Transkription braucht Zeit, weil die bereits hergestellten Proteine und die mRNA erst abgebaut werden müssen. (19) Ausgehend vom Cortisol hat man eine ganze Reihe synthetischer Glucocorticoide entwickelt. Sie sind Derivate des Pregnans und sind Agonisten des Cortisols. Das heißt, sie haben das gleiche Wirkspektrum der Glucocorticoide, nur die mineralcorticoide Wirkung ist bei den künstlich hergestellten Substanzen geringer ausgeprägt. Daneben haben sie eine höhere Affinität am Glucocorticoidrezeptor als ihre natürlichen Verwandten. Die orale Bioverfügbarkeit der Corticosteroide ist sehr unterschiedlich. Manche werden sehr gut oral 21 aufgenommen, andere werden aber schon in der Leber inaktiviert, sodass sie fast keine systemischen Wirkungen haben. Diesen hohen First-pass-Metabolismus einiger Substanzen macht man sich bei der lokalen Anwendung von Corticosteroiden zu Nutze. Zirka 90% des Cortisols liegen im Blut an Proteine gebunden vor, das meiste an ein eigenes Transportprotein, das Corticoid-bindende Protein (CBG), ein kleiner Anteil an Albumin und nur zirka 10% sind frei im Blut vorhanden. Dagegen werden die synthetischen Substanzen fast gar nicht an CBG gebunden, sondern binden verstärkt an Albumin oder zirkulieren bei höheren Konzentrationen überhaupt frei. Die Ausscheidung der Corticosteroide wird hauptsächlich durch Metabolisierung in die Leber bewerkstelligt und nur wenig wird unverändert renal ausgeschieden. (19) Corticosteroide haben nun vielfältige Wirkungen, deren Zustandekommen noch nicht ganz verstanden ist. Sie spielen eine große Rolle im Stoffwechsel, fördern Gluconeogenese und kurbeln den Glucoseumsatz an. Daneben steigern sie den Proteinabbau, wodurch vermehrt Aminosäuren und Harnsäure ausgeschieden werden. Das wirkt sich vor allem in einem Katabolismus an Muskeln, Haut und Knochen aus. Zusätzlich verstärken sie die lipolytischen Wirkungen von Catecholaminen und Wachstumshormonen und bewirken bei zu hoher Dosierung eine Fettumverteilung am Körper, welche zu dem charakteristischen Bild der Stammfettsucht führt, die man beim Cushing Syndrom beobachten kann. Da die Glucocorticoide über den Glucocorticoidrezeptor auch mineralcorticoide Wirkungen haben, können sie in gewissem Maße auch den Wasser- und Elektrolyhaushalt beeinflussen. So erhöhen sie in der Niere die glomeruläre Filtration und die Ausscheidung von Wasser. Weiters behindern sie die Aufnahme von Calcium über den Darm und kurbeln die renale Ausscheidung von Calcium an. Die Effekte am Herzen sind einerseits durch die mineralcorticoide Wirkung bedingt, wobei durch verminderte Natrium- Ausscheidung der Blutdruck erhöht wird. Andererseits verstärken die Glucocorticoide auch die Kontraktionskraft des Herzens und verbessern die adrenerge Reaktion der kleinen Gefäße, was die Durchblutung verbessert. Im ZNS wirken sie direkt erregend, die Reizschwelle für diverse Stimuli wird herabgesetzt und im Blut kann es zu einer Umverteilung der Zellpopulationen kommen. So nimmt die Erythrozytenzahl, Thrombozytenzahl und die Zahl der Neutrophilen Granulozyten zu, jedoch auf Kosten der anderen Zelltypen. Dies geschieht vermutlich aufgrund einer Verlangsamung des Abbaus dieser Zellen. Durch die Wirkungen der Corticosteroide auf genetischer Ebene, können auch die Zellteilung und das Wachstum beeinflusst werden. So wird allgemein die Zellteilung und Synthese der DNA 22 von Zellen verschiedener Gewebe gehemmt, z.B. bei den Fibroblasten, aber auch in der Magenschleimhaut und der Epidermis. Die eigentliche therapeutische Anwendung der Glucocorticoide beruht aber auf ihren hemmenden Eigenschaften auf Entzündung und Immunsystem. Was auch immer der Entzündung zu Grunde liegt, Glucocorticoide hemmen die frühen und späten entzündlichen Reaktionen. So wirken sie sowohl auf Ödeme, dilatierte Kapillaren, Ablagerung von Fibrin, Leukozytenwanderung als auch auf die Proliferation von Kapillaren und Fibroblasten und Kollagenablagerungen. Das funktioniert, weil Glucocorticoide viele Gene für Entzündungsmediatoren hemmen und auch einige Gene für entzündungshemmende Proteine aktivieren. Mit dieser Entzündungshemmung geht über ähnliche Mechanismen eine Immunsuppression einher. Auf die Atemwege wirken die Glucocorticoide nun auch stark antiphlogistisch, sie reduzieren die Bildung von Schleim in den Bronchien und steigern die mukoziliäre Clearance. Außerdem führen sie zu einer Verstärkung der Wirkung von β 2 Sympathomimetika. Dieser sogenannte β-permissive Effekt der Glucocorticoide kommt durch eine Up-Regulation der β-Rezeptoren zustande. Sie sind aber selbst keine starken Bronchodilatatoren und führen erst in sehr hohen Dosen direkt zu einer Spasmolyse in den Bronchien. (19, 2, 12) Auf Grund ihrer vielen Angriffspunkte und Wirkungen, haben Corticosteroide auch dementsprechend viele Nebenwirkungen. Diese sind meist von der Dauer der Glucocorticoideinnahme und der Höhe der Dosis abhängig. Bei einer Einmalgabe, auch von höchsten Dosen, treten erfahrungsgemäß selten Nebenwirkungen auf. Prinzipiell sollte man immer darauf achten, systemisch wirkende Corticosteroide nur so lange wie notwendig zu verabreichen und vor allem bei längerer Gabe höherer Dosen die Substanz wieder langsam auszuschleichen. Bekannteste unerwünschte Wirkungen bei langer Dauer der Glucocorticoidtherapie sind das iatrogene Cushing Syndrom, eine plötzliche Verschlechterung der Grundkrankheit bei zu schnellem Absetzen, ein Corticoidentzugssyndrom mit Fieber, Krankheitsgefühl, Muskel- und Gelenksschmerzen, sowie im schlimmsten Fall eine lebensbedrohliche akute Nebenniereninsuffizienz. Zu dieser fatalen Nebenwirkung kommt es, weil der Regelkreis der HypothalamusHypophysen-Nebennierenachse durch die Glucocorticoidtherapie gehemmt wird und die Nebennierenrinde ohne Stimulus atrophiert und selbst keine Hormone mehr herstellt. Weitere unerwünschte Wirkungen leiten sich von den Wirkungen der Glucocorticoide ab. Dazu zählen Diabetes, Muskelschwund und Fettstammsucht, Osteoporose und 23 Hypokalzämie, Hypertonie, Entstehung eines Katarakts, Euphorie bis Dysphorie und motorische Unruhe, Schlafstörungen, Depressionen, erhöhte Infektanfälligkeit aufgrund der Immunsuppression sowie diverse lokale Nebenwirkungen. Bei Kindern muss man besonders darauf achten, dass bei längerer Gabe hoher Dosen mentale Retardierung und eine Hemmung des Wachstums die Folge sein können. Zu den wichtigsten lokalen Nebenwirkungen bei chronischer inhalativer Anwendung von Corticosteroiden gehören Heiserkeit durch eine Myopathie der Muskulatur des Kehlkopfs, Mundtrockenheit und Husten. Weiters kommt es nicht selten zu Pilzinfektionen durch Candida in Mund und Rachen, weil dieser Bereich hohen Arzneistoffkonzentrationen ausgesetzt ist und durch Reste der Substanz im Mundbereich die immunsupprimierende Wirkung der Medikamente zum Tragen kommt. Um das zu verhindern, sollte man den Mund gleich nach der Anwendung immer mit Wasser ausspülen oder die Medikation vor den Mahlzeiten applizieren. (8, 2, 19) In der Behandlung der COPD können inhalative und orale Corticosteroide eingese tzt werden. Hauptsächlich werden inhalative Substanzen angewendet und zwar meist in fixen Kombination mit einem Bronchodilatator. Substanz Applikationsform Wirkdauer Dosieraerosol& variabel inhalative Beclomethason Pulverinhalator Budesonid Pulverinhalator variabel Fluticason Dosieraerosol& variabel Pulverinhalator orale Prednison Tablette variabel Methyl-Prednisolon Tablette variabel Tab. 7 Corticosteroide in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 24 4.3.1 Inhalative Corticosteroide Die lokal angewendeten inhalierbaren Glucocorticoide sind in der längerfristigen Therapie der COPD gegenüber den oralen Präparaten Mittel der Wahl. Sie hemmen die Entzündung in den Atemwegen, haben aber selbst keine ausreichende bronchodilatatorische Wirkung und der Wirkeintritt kann erst nach Tagen erfolgen, sodass sie für die Therapie in der akuten Exazerbation nicht geeignet sind. Der Erfolg der Behandlung hängt hier auch sehr von der richtigen Inhaliertechnik, der regelmäßigen Anwendung und der Compliance der Patienten ab. Es gibt aber auch Inhalationshilfen, sogenannte „Spacer“, die helfen sollen, dass die Arzneistoffe auch wirklich nach intrabronchial gelangen. Bei Verschlucken der Substanz sind jedoch nur minimale bis keine systemischen Wirkungen aufgrund des hohen first-pass-Metabolismus zu erwarten. (2, 14) Budesonid (z.B. Pulmicort®) Ein häufig verwendetes inhalatives Glucocorticoid ist Budesonid (siehe Tab 7.). Die gebräuchliche Dosis liegt bei 0,4 bis 0,8mg pro Tag per Pulverinhalator. Bei richtiger Inhalation gelangen 10% bis 20% bis in die Alveolen. Wenn es über die Bronchialschleimhaut resorbiert und systemisch aufgenommen wird, werden sofort 90% an Plasmaproteine gebunden. Zudem werden auch 90% über den First-pass-Effekt der Leber sofort metabolisiert, weshalb Budesonid hauptsächlich hepatisch und nur geringfügig über die Niere ausgeschieden wird. Es hat also vorwiegend eine lokale Wirkung und wirkt nur sehr gering systemisch. In den Atemwegen hat es antientzündliche, antiexsudative und antiödematöse Wirkungen. Als Nebenwirkungen kommen am häufigsten die typischen oben beschriebenen lokalen Glucocorticoidnebenwirkungen wie Heiserkeit und Pilzinfektionen in der Mundhöhle vor. (2, 20) 4.3.2 Systemische Corticosteroide Für die systemische Glucocorticoidtherapie wird eine orale Dauertherapie mit niedrig dosierten Glucocorticoiden bevorzugt. Die Substanzen, die meist in Tablettenform eingenommen werden, haben eine hohe orale Bioverfügbarkeit (siehe Tab 7.). Es gibt aber auch wasserlösliche Substanzen, die für die intravenöse Gabe zur Verfügung stehen. Diese kommen meist nur bei akuter, schwerer Dekompensation der COPD zum Einsatz. Jedoch wird generell in der Behandlung der COPD von der längerfristigen Gabe von systemischen Glucocorticoiden abgeraten, da sie sehr viele Nebenwirkungen haben und außerhalb der 25 akuten Exazerbation keine Vorteile gegenüber anderer COPD-Medikation aufweisen. (19, 1, 21) ® Methylprednisolon (z.B. Urbason ) Ein typisches synthetisches Glucocorticoid für die systemische Anwendung bei COPD ist Methylprednisolon. Es wird bei akuten Verschlechterungen der COPD für eine maximale Behandlungsdauer von 10 Tagen empfohlen. Die Dosis beträgt zu Beginn 32 bis 40mg täglich, die einmalig morgens bis 8 Uhr eingenommen werden sollte. In der Folge sollte die Dosis alle 4 Tage um etwa 8mg reduziert werden. Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 89% hoch. Die höchsten Konzentrationen im Serum finden sich nach zirka 1 ½ Stunden und die Plasmahalbwertszeit beträgt 2 bis 3 Stunden. Die Dauer der Wirkung ist durch den komplexen Wirkmechanismus der Glucocorticoide oft um einiges länger und beträgt um die 12 bis 36 Stunden. Die Elimination erfolgt, wie für die anderen Glucocorticoide üblich, durch Metabolisierung in der Leber. Die hormonell inaktiven Metaboliten werden großteils über die Niere ausgeschieden. Die Nebenwirkungen sind die üblichen für die systemische Applikation von Glucocorticoiden (siehe 4.3 Corticosteroide). (22) Im Gegensatz zur Therapie des Asthma bronchiale, spielen Glucocorticoide bei der Behandlung der COPD nur eine untergeordnete Rolle. Wie auch in den Empfehlungen der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ersichtlich, sollten sie nur bei spezieller Indikation oder kombiniert mit Bronchodilatatoren zur Anwendung kommen (siehe 3.2 Corticosteroide und Phosphodiesterase-4-Inhibitoren-Empfehlungen). Inhalativ sollte man sie erst bei höherem Schweregrad der COPD anwenden und oral beziehungsweise intravenös nur bei akuten Exazerbationen der COPD. Der Grund dafür ist die geringe Wirksamkeit und die hohe Nebenwirkungsrate der Glucocorticoidgabe bei der Dauertherapie COPD. (14) 4.4 Phosphodiesterase-4-Inhibitoren Diese Substanzen sind speziell zur Therapie der COPD entwickelt worden und hemmen selektiv die Phosphodiesterase 4. Im Gegensatz zu Theophyllin, das zu einer unselektiven 26 Hemmung der Phosphodiesterasen führt, versucht man hier speziell die Phosphodiesterase 4 zu hemmen, weil es das dominierende Isoenzym in einem Großteil von Entzündungszellen ist, welche in der Entwicklung der COPD eine Rolle spielen. Sie gehört zu einer Gruppe von Enzymen, den Phosphodiesterasen, die den Abbau von cAMP und anderen second messengern in Gang bringen. Die Entzündungsreaktion bei COPD führt zu einer Aktivierung von Makrophagen und Epithelzellen in den Atemwegen, die Lockstoffe für Neutrophile Granulozyten und T-Lymphozyten aussenden. Diese Zellen sondern eine Reihe von Proteasen und Enzymen ab, unter anderem auch Phophodiesterase 4. Die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren verhindern nun durch die Hemmung dieses Enzyms den Abbau von cAMP und führen damit zu einer intrazellulären Akkumulation desselben. Man geht davon aus, dass dieser Anstieg von cAMP in der Zelle die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren hemmt. PDE-4-Hemmer haben aber im Gegensatz zu der entzündungshemmenden Wirkung nur schwache bronchodilatatorische Effekte. Es wurde nachgewiesen, dass die Ausschüttung von Phosphodiesterase 4 aus den Makrophagen bei Patienten mit leichter bis moderater COPD im Vergleich zu gesunden Patienten oder Rauchern ohne COPD gesteigert ist. Man weiß auch, dass Phophodiesterase-4-Inhibitoren die durch das Rauchen ausgelöste Rekrutierung von Neutrophilen Granulozyten und die Freisetzung von entzündungsfördernden Lockstoffen abschwächen und dadurch die Entwicklung eines Lungenemphysems hemmen. (2, 13, 16, 23) Substanz Applikationsform Wirkdauer Roflumilast Tablette 24 Stunden Tab. 8 Phosphodiesterase-4-Inhibitoren internationalen Guidelines der GOLD) in der COPD-Medikation (nach den Roflumilast (z.B. Daxas ®) Roflumilast ist der einzige in Europa zurzeit zugelassene PDE-4-Hemmer. Es soll erst bei einer COPD mit einem forcierten exspiratorischen Volumen in der ersten Sekunde (FEV1) unter 50% des Sollwertes sowie häufigen Exazerbationen angewandt werden. Es hemmt inflammatorische Zellen wie Neutrophile Granulozyten und Lymphozyten und dere n bei COPD vermehrt exprimierten Sekretionsprodukte wie IL-8 und Elastasen. Roflumilast wird oral in einer Dosierung von 0,5mg pro Tag als Tablette eingenommen. Die 27 Bioverfügbarkeit beträgt zirka 80% und die Plasmahalbwertszeit liegt ungefähr bei 17 Stunden. Daneben ist metabolisiertes Roflumilast ebenfalls noch durch seinen N-OxidMetaboliten wirksam, welcher eine Halbwertszeit von 30 Stunden hat. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Niere. (2, 13, 23) Roflumilast hat aber einige dosisabhängige Nebenwirkungen, die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt mit Durchfall, Übelkeit, Appetitsverlust und daraufhin auch Gewichtsverlust. Diese sind auch der häufigste Grund für einen Therapieabbruch seitens der Patienten. Daneben kommen aber auch häufiger Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Schlaflosigkeit, und Schwindel vor. Es wurde aber auch von einigen psychiatrischen Nebenwirkungen wie Angstgefühlen, Depression und Suizidgedanken berichtet. (13, 23) 4.5 Kombinationspräparate Kombinationspräparate, die verschiedene für die COPD eingesetzte Einzelsubstanzen enthalten, gibt es in der COPD-Behandlung schon lange. Hier wird nur kurz auf die erprobten und von der GOLD für die aktuelle Behandlung der COPD empfohlenen Kombinationen eingegangen. Grundsätzlich kommen Kombinationspräparate erst bei fortgeschrittener COPD ab einer FEV1 von unter 60% zum Einsatz, wenn die Einzelsubstanzen keinen ausreichenden Therapieerfolg mehr zeigen. Kommt es zu anhaltender Dyspnoe trotz einer inhalativen Monotherapie mit Bronchodilatatoren, sollte man zwei Substanzen aus zwei verschiedenen bronchodilatatorischen Substanzgruppen einsetzen. In Frage kommt dabei hauptsächlich eine Kombination von β 2 -Agonisten und Anticholinergika. Die gängigsten auf dem Markt befindlichen und von der GOLD empfohlenen Fixkombinationen sind in Tab.9. dargestellt. Bei fortgeschrittener Erkrankung, häufigen Exazerbationen der COPD und einer FEV1 von unter 60% sollte man inhalative Corticosteroide mit Bronchodilatatoren kombinieren. Die Verbindung von β2 -Agonisten und inhalativen Corticosteroiden zeigt synergistische Effekte, wie den βpermissiven Effekt, der schon bei den Corticosteroiden beschrieben wurde (siehe 4.3 Corticosteroide). Fixkombinationen. Desweiteren erhöht sich die Compliance der Patienten bei Kombinationen von langwirksamen Anticholingergika und inhalierbaren Corticosteroiden sind noch unzureichend erforscht und die klinischen Effekte 28 unbekannt. Trotzdem sollte in der bedarfsorientierten Therapie laut Stufenplan eine bestehende Gabe von Anticholinergika fortgeführt werden. (16, 25) 4.5.1 Kombination β2 -Agonist plus Anticholinergikum Der Grund warum man zwei Bronchodilatatoren wie β2 -Agonisten und Anticholinergika kombiniert, liegt in den verschiedenen Angriffspunkten der Substanzen. Der Tonus der Atemwegsmuskulatur wird von beiden, dem sympathischen und parasympathischen Nervensystem reguliert. Die Interaktionen zwischen diesen beiden Systemen sind zwar noch nicht ganz verstanden, aber man geht davon aus dass diese Kombinationn durch das Zusammenwirken zweier Angriffspunkte größere Effekte erzielt. Zum Einen vermindert der β2 -Agonist die Ausschüttung von Acetylcholin über eine Modulation der cholinergen Neurotransmission und führt dadurch zu einer Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung von Anticholinergika. Zum anderen vermindert das Anticholinergikum die bronchokonstriktorischen Effekte des Acetylcholins und verstärkt somit die bronchodilatatorische Wirkung des β2 -Agonisten, der direkt die glatten Muskelzellen stimuliert. Eine weitere Möglichkeit für das gute Zusammenwirken ist die Tatsache, dass Anticholinergika, aber nicht die β2 -Agonisten, die Schleimsekretion hemmen. Das Risiko einer dadurch entstehende Oberflächenspannungsänderung in den Atemwegen, welche zu einem Kollaps der Atemwege führen könnte, wird dadurch vermindert. (16) Substanz Applikationsform Wirkdauer Fenoterol/Ipratropium Dosieraerosol 6 bis 8 Stunden Salbutamol/Ipratropium Dosieraerosol 6 bis 8 Stunden Tab. 9 Kombination β2 -Agonisten plus Anticholinergikum in der COPD-Medikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 4.5.2 Kombination β2 -Agonist plus inhalierbares Corticosteroid Die Verwendung von inhalativen Corticosteroiden in der Behandlung der COPD hat sich zunehmend etabliert. Vor allem symptomatische Patienten erfahren durch eine Symptomenverbesserung wie Verminderung der Atemnot und Verringerung von Exazerbationen eine Verbesserung der Lebensqualität. Entzündungsreaktionen spielen eine 29 wichtige Rolle in der Pathogenese der COPD (siehe 2. Pathomechanismus und Entstehung der COPD am Beispiel des Rauchers). Zusätzlich zu den anti-entzündlichen Wirkungen der Corticosteroide sind für die Kombination von β 2 -Agonisten und Corticosteroiden weitere zusammen wirkende Effekte beschrieben worden. Man geht davon aus, dass durch die Stimulierung von β2 -Adrenorezeptoren durch die β2 -Agonisten eine Art Vorbereitung des Glucocorticoidrezeptors geschieht und dass es auch zu einer vermehrten Translokation dieses Rezeptors in den Zellkern führt. Dadurch verstärken sich die anti- inflammatorischen Effekte der inhalativen Corticosteroide zusätzlich. Daneben spielt der bereits erwähnte βpermissive Effekt der Glucocorticoide durch eine Up-Regulation der β-Rezeptoren auch eine wichtige Rolle in dem guten Zusammenspiel dieser beiden Substanzgruppen. (16) Substanz Applikationsform Wirkdauer Formoterol/Budesonid Dosieraerosol& variabel Pulverinhalator Formoterol/Mometason Dosieraerosol variabel Salmeterol/Fluticason Dosieraerosol& variabel Pulverinhalator Tab. 10 Kombination β2 -Agonisten plus inhalierbare Corticosteroide in der COPDMedikation (nach den internationalen Guidelines der GOLD) 4.6 Mögliche neue Bronchodilatatoren Die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind bis heute die einzig wirklich validierte und zugelassene neue Substanzgruppe im Einsatz für die Behandlung der COPD. Als Ausblick auf neue Bronchodilatatoren werden hier einige neue mögliche Ansätze vorgestellt. 4.6.1 K+-Kanal-Öffner In der glatten Muskulatur der Atemwege spielen Kalium-Kanäle eine wichtige Rolle in der Regulation der Kontraktilität. Eine Aktivierung dieser Kanäle führt zu einer Hyperpolarisation, welche verhindert dass Ca 2+ durch die spannungsabhängigen Kalziumkanäle in die Zelle transportiert werden kann. Dadurch kommt es zu einer 30 Relaxation der glatten Muskelzellen. Kalium-Kanal-Modulatoren könnten deshalb einen Nutzen in der Behandlung der COPD bringen. Jedoch kann man diese in der Behandlung noch nicht einsetzen, da sie zwar in vitro zu einer Bronchodilatation führen, aber noch viel potenter vasodilatatorisch wirken, sodass eine sichere Dosierung bis jetzt nicht möglich ist. (16) 4.6.2 VIP-Agonisten Das Vasoaktive Intestinale Peptid (VIP) ist ein wichtiger Transmitter im zentralen und peripheren Nervensystem. Es ist auch in der menschlichen Lunge reichlich vorhanden, man hat VIP-reaktive Nervenenden in der glatten Muskulatur und in den Drüsen der Atemwege gefunden, so wie auch in pulmonalen und bronchialen Gefäßen. Der bronchodilatatorische Effekt von VIP über G-Protein- gekoppelte Rezeptoren ist hundertmal so stark wie der eines adrenergen β-Mimetikums. Leider kann man VIPAgonisten bis jetzt in der Klinik aus mehreren Gründen nicht einsetzen, primär wegen ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit. Weiters würde es bei intravenöser Gabe zwar zu einer enormen Bronchodilatation kommen, aber auch zu einer Vasodilatation, die nicht erwünscht ist. Bei inhalativer Gabe werden sie zudem sofort von in der Lunge befindlichen Proteasen abgebaut. Dafür hat man zwar einige Protease-resistente VIP-Analoga entwickelt, jedoch haben viele auch nur eine sehr kurze Wirkdauer, sodass bis jetzt noch keines einsetzbar ist. (16) 4.6.3 Rho-Kinase-Inhibitore n Die Rho-Kinase bewirkt eine Bronchokonstriktion über verschiedene Mechanismen. Man hat festgestellt, dass die durch cholinerge Stimulation ausgelöste Kontraktion teilweise auf einer Aktivierung der Rho-Kinase beruht. Man geht davon aus, dass die Rho-Kinase in verschiedenen Prozessen der Signalübertragung eine Rolle spielt. Durch eine Hemmung der Rho-Kinase kann man kontraktile Antworten, durch die Spasmen ausgelöst werden, verringern. Dieser Signalweg und die Wirkungen dieser Substanzen sind noch nicht vollständig verstanden, was einem Einsatz bei COPD bis dato noch in die Ferne rückt. (16) 31 4.6.4 BNP und Analoga Das Brain Natriuretic Peptide (BNP) gehört, wie das Atrial Natriure tic Peptide (ANP) und das C-Typ Natriuretic Peptide zu einer Gruppe von Peptiden, die eine wichtige Bedeutung in der Physiologie des renalen und kardiovaskulären Systems haben. Teilweise agieren Guanylylcyclasen (cGMP) als Rezeptoren für Natriuretische Peptide und andere Peptide im Plasma. cGMP hat einige Parallelen zu der Adenylylcyclase (cAMP) in den glatten Muskelzellen der Atemwege. Beide regulieren deren konstriktorische und proliferative Funktionen und führen bei Erhöhung der Konzentration durch eine Verringerung des intrazellulären Ca+ zu einer Relaxation. Man hat herausgefunden, dass BNP einen zeit-und konzentrationsabhängigen Anstieg von cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur der Atemwege bewirkt. Aber nicht alle Studien unterstützen den cGMP-Signalweg und es werden immer mehr mögliche andere Signalwege gefunden. Daneben vermutet man, dass auch die Antworten auf cholinerge und histaminerge Reize verringert werden. Bis jetzt liegen leider nur Forschungsergebnisse von in vitro-Untersuchungen vor. (16) 4.6.5 NO-Donatoren Stickstoffmonoxid hat bronchodilatierende Eigenschaften und kommt auch vermehrt im Lungengewebe vor, es wirkt aber auch sehr stark relaxierend an der glatten Gefäßmuskulatur. Deshalb ist man bemüht, geeignete NO-Donatoren zu entwickeln, die minimale Effekte an der Gefäßmuskulatur haben. Die Hauptvertreter der NO-Donatoren, die man schon länger in der Kardiologie nutzt, wie Nitroprussid und Nitrogycerin, haben bekannte unerwünschte Wirkungen wie Tachykardie und schnelle Toleranzentwicklung und auch andere NO-Donatoren wie die Sydnonimine haben einen geringen therapeutischen Index. Zurzeit sind eine Reihe weiterer NO-Donatoren in Entwicklung, die einen gezielteren Angriffspunkt haben sollen. Die größte Herausforderung ist aber zurzeit noch eine ausreichend hohe Konzentration von NO spezifisch in den Lungen aufzubauen und zugleich keine unerwünschten Wirkungen, vor allem im kardiovaskulären Bereich, hervorzurufen. (16) 4.6.6 Prostaglandin-E-Rezeptor-4-Agonisten Prostaglandine haben Einfluss in verschiedenen Bereichen des menschlichen Körpers und sie entfalten ihre Wirkung an unterschiedlichen E-Prostaglandinrezeptoren (EP). Man hat 32 herausgefunden, dass Prostaglandin E2 bronchodilatorische Effekte bei Asthma hat. Daneben führt es bei Inhalation aber auch zu Husten und retrosternalem Brennen. Man nimmt an, dass diese unerwünschten Effekte hauptsächlich über den EP 3 -Rezeptor vermittelt werden, wogegen der EP 4 -Rezeptor für eine Relaxation der glatten Muskulatur in den Atemwegen verantwortlich ist. Eine Stimulation des EP 4 -Rezeptors mit PGE2 führt zu einer direkten Stimulation der Adenylylcyclase und in weiterer Folge zu einer Erhöhung von cAMP. Deshalb glaubt man, dass zukünftig potente selektive Prostaglandin- ERezeptor-4-Agonisten mit hohem therapeutischem Potential ohne wesentliche Nebenwirkungen zum Einsatz kommen könnten. (16) 4.6.7 Bitterstoff-Rezeptor-Agonisten Zudem hat man herausgefunden, dass auch Bitterstoffrezeptoren ein möglicher neuer Ansatzpunkt für die bronchodilatorische Therapie bei COPD sein könnte n. Bitterstoffrezeptoren sind Chemorezeptoren, die Geschmackseindrücke an das Gehirn weiterleiten und in bitteren Geschmack vermitteln. Genau diese hat man vermehrt in der glatten Muskulatur der Atemwege gefunden. Wenn sie aktiviert werden, führen sie über einen Ca2+-anhängigen Mechanismus zu einer Relaxation. Rezeptoragonisten würden eine mögliche neue Klasse von direkten Bronchodilatatoren darstellen. Mögliche Vetreter wären Saccharin, Chloroquin, Denatonium und Quinin. Quinin wird in geringen Dosen gegen Muskelkrämpfe eingesetzt und hat im Vergleich zum Placebo keine wesentlichen Nebenwirkungen gezeigt. Deshalb wird in Erwägung gezogen Quinin als Inhalation zu entwickeln, um weitere Nachforschungen im Einsatz als Bronchodilatator anstellen zu können. (16) 4.7 Weitere Therapie möglichkeiten 4.7.1 Mukolytika Schleimlösende Substanzen wie Ambroxol, Carbocystein oder N-Acetylcystein sind in der Behandlung der COPD nicht empfohlen. Man konnte feststellen dass sie keine verbessernden Effekte auf die COPD oder auf Exazerbationen haben, obwohl manche Patienten mit zähem Sputum davon profitieren können. Allerdings gibt es für N- 33 Acetylcystein Hinweise, dass es antioxidativ wirkt und dadurch einen günstigen Einfluss haben könnte. (6) 4.7.2 Antitussiva Sie hemmen den Hustenreflex über eine Unterdrückung des Hustenzentrums im Stammhirn. Husten hat eine bedeutende schützende Rolle im Atmungssystem, da es für einen Abtransport des Schleims aus den Bronchien sorgt. Antitussiva wie Codein, Dihydrocodein, Nascapin und Dextromethorphan sollten deshalb nur bei trockenem Reizhusten gegeben werden. Bei stabiler COPD verabreicht man, wenn möglich, keine Husten- hemmenden Mittel, auch wenn der Husten manchmal als lästig und störend empfunden werden kann. (8) 4.7.3 Makrolide Man hat festgestellt, dass Makrolide unabhängig von den antimikrobiellen Eigenschaften auch immunmodulatorische Effekte haben. Die Wirkung scheint bei Patienten mit COPD unabhängig von einer Immunsuppression oder Entzündungshemmung zu sein. Der Effekt der Makrolide scheint auf einer nicht-linearen Neueinstellung der entzündlichen Antwort zu beruhen, indem Funktionen des Immunsystems modifiziert oder reguliert werden. Immunmodulation heißt hier Downregulation eines gesteigerten Immunsystems oder der Entzündung ohne die normale Immunantwort gegen Infektionen zu beeinflussen. So kommt es zu einer Verminderung der Produktion von proinflammatorischen Entzündungsmediatoren, vermutlich auch selteneren Exazerbationen und zu der Hemmung einer übermäßigen Schleimproduktion in den Atemwegen, ohne die physiologische Sekretion zu beeinträchtigen. Für diese immunmodulierenden Effekte ist nur eine geringe Dosis notwendig. Allerdings besteht aber durch eine solche Langzeitanwendung von Makroliden die Gefahr der Entwicklung von Resistenzen unter den gram-positiven Bakterien. Darum versucht man neue Makrolide zu entwickeln, die keine antimikrobiellen Eigenschaften haben, wohl aber die immunmodulatorischen Effekte vermitteln, damit das Risiko der Resistenzentwicklung vermindert werden kann. (25) 34 4.7.4 Impfungen und andere Antibiotika Patienten mit COPD leiden häufig an Infekten der Atemwege, oft besteht auch eine asymptomatische Besiedlung der Atemwege mit pathologischen Erregern. B Bakterienstämme wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis werden mit gehäuften COPD-Exazerbationen assoziiert. Es soll aber prinzipiell nur bei begründetem Verdacht auf eine bakterielle Superinfektion der Atemwege entsprechend antibiotisch behandelt werden. Studien haben erwiesen, dass eine prophylaktische längerfristige Gabe von Antibiotika nicht von Vorteil ist. Eine Senkung der Häufigkeit von Exazerbationen konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden und auch aufgrund der Nebenwirkungen ist eine vorbeugende Antibiotikagabe nicht empfehlenswert. Da aber Infektionen für Patienten, die ohnehin schon mit den Atemwegen Probleme haben, sehr gefährlich werden können, werden vorsorglich entsprechende Impfungen empfohlen. Eine Impfung gegen Influenza kann sich positiv auswirken, da man zeigen konnte, dass sie das Auftreten ernsterer Infekte im unteren Atmungstrakt reduzieren kann. Weiters sollten alle COPD-Patienten eine Impfung gegen Pneumokokken in Anspruch nehmen. Diese verhindert wirkungsvoll die häufigste Form einer bakteriellen Pneumonie. (1, 2, 6) 4.8 Lungenre habilitation Unter Lungenrehabilitation versteht man eine evidenzbasierte, multidisziplinäre und umfassende Intervention für Patienten mit COPD, die symptomatisch sind und dadurch eine Einschränkung ihres täglichen Lebens erfahren. Mittlerweile stellt sie einen festen Bestandteil im klinischen Management von Patienten mit COPD dar, deren Symptome und Lungenfunktionseinschränkung sich trotz medikamentöser Therapie nicht ausreichend verbessern. Trotz der Versuche der Patienten sich ein geeigneteres Atemmuster anzugewöhnen, sind die Patienten bei körperlicher Belastung mit akuter Steigerung des ventilatorischen Bedarfs meist überfordert. Man konnte zeigen, dass eine akute und chronische Überblähung der Lungen zu einer Belastungsdyspnoe, reduzierter ventilatorischer Kapazität und verschlechterter körperlicher Leistungsfähigkeit beiträgt. Weiters steigert eine unökonomische Atemtechnik den ohnehin schon erhöhten ventilatorischen Bedarf, der für die Beibehaltung des Gleichgewichts der Blutgase notwendig ist. Darüber hinaus führt eine mit dem Fortschreiten der Erkrankung assoziierte Reduktion der körperlichen Aktivität und psychische Probleme, zusätzlich zu 35 Beeinträchtigungen. Dazu zählen eine Abnahme der Muskelmasse, kardiale Beeinträchtigungen, skelettale und sensorische Defizite, Malnutration, Schlafstörungen und psychische Störungen wie Angst und Depression. Psychische Störungen treten oft gemeinsam mit der COPD auf und können auch schon bei nur leichten Symptomen und leichter Lungenfunktionseinschränkung in Erscheinung treten. Die Bestandteile einer pulmonalen Rehabilitation variieren, ein umfassendes Programm sollte zumindest 6 Wochen dauern und körperliches Training, Patientenschulungen, Atemübungen, Ernährungstherapie, Raucherentwöhnung und eine psycho-soziale Betreuung beinhalten. Ziele sind, die Symptome zu reduzieren, die Lebensqualität zu verbessern sowie die physische und emotionale Bewältigung und Teilnahme an alltäglichen Aktivitäten zu optimieren. In einer Reihe von Studien wurden die Auswirkungen der pulmonalen Rehabilitation untersucht. Dadurch konnten wesentliche Vorteile für COPD-Patienten sowie eine Verbesserung beinahe aller oben genannten Beeinträchtigungen nachgewiesen werden. Deshalb ist die pulmonale Rehabilitation eine wichtige therapeutische Option, um gemeinsam mit der pharmakologischen Therapie ein optimales Management von Patienten mit COPD zu erreichen. (6, 42) Abb. 3 Gründe einer Lungenrehabilitation bei Patienten mit COPD 36 5. Ausgewählte Substanzen der COPD-Therapeutika und ihre Effektivität in einer Verbesserung des Lungenfunktionsabfalls und/oder Senkung der Mortalität COPD ist eine prinzipiell vermeidbare und behandelbare Erkrankung mit persistierender Lungenfunktionseinschränkung, wobei das Verhältnis der FEV1 durch FVC (forcierte Vitalkapazität) nach Bronchodilatatorgabe unter 0,7 beträgt. Daneben kommt es durch schädliche Umwelteinflüsse vermehrt zu chronisch-entzündlichen Reaktionen in den Atemwegen. (26) Der normale Abfall der FEV1 bei gesunden Personen beträgt im Durchschnitt ungefähr 30ml pro Jahr. Dagegen beträgt der Abfall der FEV1 bei Patienten mit COPD nach Bronchodilatatorgabe, die nur Placebo erhalten, zwischen 47ml und 69ml im Jahr. (27) Zurzeit gibt es leider keine heilende Behandlung für die COPD, wenn die Diagnose einmal gestellt ist, sind die Schäden meist schon irreversibel. Deshalb ist man bemüht, die belastenden Symptome der COPD so gut wie möglich zu bekämpfen und damit die Lebensqualität zu verbessern. Zurzeit ist die einzig sicher nachgewiesene effektive Maßnahme, die zu einer Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls und einer Senkung der Mortalität führt, die Einstellung des Rauchens. Durch die pharmakologischen Therapiestrategien kann eine Verlangsamung des bei der COPD typischen progredienten Lungenfunktionsabfalls erreicht werden. Dazu hat eine kürzlich publizierte Studie von Tantucci und Modina spirometrische Daten von Patienten mit COPD untersucht, die in 14 neueren Studien ein Placebo erhielten, um den Abfall der FEV1 in den vier Stadien der GOLD-Klassifikation des Lungenfunktionsabfalls bei COPD-Patienten zu analysieren. Dabei hat man herausgefunden, dass der Verlust der Lungenfunktion, gemessen an der FEV1 , in den früheren Stadien der COPD schneller vor sich geht als in den späteren (vergleiche dazu Tab.1 und Abb.4). Außerdem gibt es Hinweise, dass gewisse Substanzen eine Senkung der Mortalität bei COPD-Patienten bewirken. Anhand der derzeitigen Studienlage werden deshalb ausgewählte Arzneistoffe als Vertreter ihrer Substanzgruppen sowie Kombinationspräparate in Bezug auf die Verlangsamung des Abfalls des forcierten exspiratorischen Volumens in der ersten Sekunde (FEV1 ) und eine mögliche Mortalitätssenkung veranschaulicht. (26, 28) 37 Abb. 4 Jährlicher Abfall der FEV1 bei COPD-Patienten gemäß der Schwere der Erkrankung 5.1 β2-Agonisten mit de m Beispiel Indacaterol Indacaterol ist der erste nur einmal täglich anzuwendende LABA und wird durch seinen schnellen Wirkeintritt und die lange Wirkdauer auch gerne als das „ultra-LABA“ bezeichnet (siehe Seite 15). Man hat herausgefunden, dass Indacaterol durchaus zu einer Verbesserung der FEV1 führt. Gegenüber Placebo steigt die FEV1 fünf Minuten nach der Anwendung um 120 bis 130ml. Sogar im Vergleich zu Tiotropium war Indacaterol um 80ml in der FEV1 überlegen. Es hat sich herausgestellt, dass die minimal effektive Dosis von Indacaterol bei 75μg liegt, aber eine höhere Dosis von 150μg bis 300μg eine noch bessere bronchodilatatorische Wirkung hat, ohne auschlaggebende Nebenwirkungen zu verursachen. Auch die subjektiven Angaben über die Luftnot und die Lebensqualität haben sich in Patienten-zentrierten Befragungen bei Anwendung von Indacaterol gegenüber Tiotropium deutlicher verbessert. Es gibt auch Studien, die Indacaterol mit Kombinationen von anderen LABA plus ICS verglichen haben. Dabei wirkte die einmal tägliche Gabe von Indacaterol als Monotherapie gleich gut wie eine zweimalige Gabe von FormoterolBudesonid oder Salmeterol-Fluticason betreffend die Lungenfunktion, Luftnot und 38 Gesundheitszustand. (28) Bezüglich einer Mortalitätssenkung gibt es zu Indacaterol zurzeit noch wenige Untersuchungen. Ganz im Gegenteil, man ging sogar teilweise davon aus, dass eine Monotherapie allgemein mit LABA die respiratorische Mortalität erhöhen kann. Diese Annahme wurde jedoch von der viel größer angelegten TORCH-Studie widerlegt. (30) 2007 gab es eine große randomisierte Studie, in welcher auch die Mortalität zwischen LABA und Placebo untersucht wurde. Dort hat man diesbe züglich aber keine Reduktion der Sterblichkeit feststellen können. Jedoch gibt es eine neuere 2013 veröffentlichte Untersuchung, die Daten von Patienten mit schwerer COPD und LABA-Therapie gesammelt und in einem follow-up über 6 bis 10 Jahre auf eine Reduktion der Mortalität untersucht hat. Dabei konnte man eine Senkung der Sterblichkeit bei Patienten mit LABATherapie, vor allem mit Salmeterol im Vergleich zum Placebo feststellen. Da es jedoch keine randomisierte Studie war, der Typ des LABA nicht eindeutig festgelegt worden war und einige Patienten im Laufe der Beobachtung von ihrer Therapie abwichen, wären genauere spezifischere Studien in Zukunft wichtig, um eine klare Aussage über eine etwaige Mortalitätsenkung treffen zu können. (29) Insgesamt ist der langwirksame β2 Agonist Indacaterol effektiv und sicher in der Anwendung bei COPD und kann möglicherweise die traditionellen LABAs ersetzen. Daneben kann man ihn auch gut mit LAMAs kombinieren um damit die Bronchodilatation zu maximieren und auch eventuell eine Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls zu bewirken. (28) 39 Abb. 5 Effekt der Behandlung von Indacaterol und Tiotropium im Vergleich zu Placebo 5.2 Anticholinergika mit dem Beispiel Tiotropium Tiotropium ist ein schon länger bekanntes LAMA, das wegen seiner langen Wirkdauer ebenso nur einmal am Tag gegeben werden muss (siehe Seite 17). Decramer et al. haben in der großen UPLIFT Studie vier Jahre lang doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert die Effekte des Tiotropium bei Patienten mit GOLD Stadium II analysiert. Die Patienten erhielten 18μg Tiotropium einmal täglich und man verglich die Auswirkungen im Vergleich zu Placebo. Man fand heraus, dass der Abfall der FEV1 vor Bronchodilatatorgabe bei Patienten unter Tiotropiumtherapie mit zirka 43ml pro Jahr niedriger war im Vergleich zu Patienten mit Placebotherapie, die einen Abfall von ungefähr 49ml pro Jahr zeigten. Dagegen war der Abfall der FEV 1 nach der Bronchodilatatorgabe bei beiden Untersuchungsgruppen mit 35ml pro Jahr für Tiotropium und 37ml pro Jahr für Placebo annähernd gleich. Eine weitere Verbesserung zeigte sich auch beim Gesundheitszustand und der Zeit bis zum Auftreten der ersten Exazerbation bei Patienten mit Tiotropiumtherapie. (31) Ein sekundärer Endpunkt der UPLIFT Studie war auch die Mortalität unter Tiotropium und seine Ursachen. Zu den häufigsten Todesursachen zählten Beeinträchtigungen des unteren Respirationstrakts, andere 40 Erkrankungen der Atemwege wie Lungenkrebs und kardiovaskuläre Störungen. Man konnte feststellen, dass Tiotropium im Vergleich zu Placebo in den vier Jahren der Studiendauer das Überleben der Patienten verbessern und damit die Mortalität bei COPD positiv beeinflussen konnte. Eine weitere Verfolgung der behandelten Patienten, nach der Studie verkleinerte aber die Größe des Vorteils in der Sterblichkeit bei Behandlung mit Tiotropium. Trotzdem konnte man mit Tiotropium insgesamt einen Benefit in der Mortalitätsenkung bei COPD nachweisen. (32) Abb. 6 Verlauf der FEV1 bei Tiotropiumtherapie vor und nach Bronchodilatatorgabe im Vergleich zu Placebo 5.3 Inhalative Corticosteroide mit den Beispielen Budesonid und Fluticason Budesonid ist ein schon länger gebräuchliches inhalierbares Corticosteroid (siehe Seite 25). In einer dreijährigen, randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie untersuchte man den Effekt von inhaliertem Budesonid auf den Abfall der Lungenfunktion und die respiratorischen Symptome bei COPD-Patienten. Die Patienten erhielten eine Dosis von 800μg und eine Dosis von 400μg Budesonid täglich für 6 Monate gefolgt von 400μg zweimal täglich für 30 Monate. Weiters hat man in der ISOLDE Studie den Effekt von längerfristig angewandten inhalierbaren Corticosteroiden auf die Lungenfunktion, die Exazerbationsrate und den Gesundheitsstatus bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD untersucht. Sie wurde 41 doppelblind und Placebo-kontrolliert in Großbritannien durchgeführt. Die Patienten erhielten zweimal täglich 500μg Fluticasonpropionat oder Placebo. In beiden Studien konnte kein Vorteil von inhalierbaren Corticosteroiden auf die Senkung des Lungenfunktionsabfalls gefunden werden, obwohl bei Fluticasonpropionat eine Reduktion von Exazerbationen und eine Verbesserung des Gesundheitsstatus der Patienten nachgewiesen werden konnte. (33, 34) Für die Untersuchung einer eventuellen Mortalitätssenkung von inhalierten Corticosteroiden bei Patienten mit COPD gab es eine 2008 veröffentlichte Meta-Analyse, in der elf relevante randomisierte und doppelblinde Studien herangezogen wurden, um die ICS-Therapie mit nicht Steroid- hältigen inhalativen Therapien zu vergleichen. Dabei konnte man bezüglich der allgemeinen Mortalität innerhalb eines Jahres keinen Vorteil bei der Verwendung von inhalativen Glucocorticoiden bei COPD-Patienten feststellen. Jedoch gab es eine vermehrte Rate an Lungenentzündungen bei den Patienten mit ICS-Therapie, sodass man speziell auch dieses Risiko bei der Verwendung von ICS bei COPD immer bedenken sollte. (35) 5.4 PDE-4-He mmer mit de m Beispiel Roflumilast Der selektive PDE-4-Hemmer Roflumilast ist die neueste Substanz der Behandlung der COPD, welche seit 2010 in Österreich eingesetzt wird (siehe Seite 27). Sie stammt aus einer neuen Arzneimittelgruppe mit anderem Ansatzpunkt wie die bisherigen COPDTherapeutika. Zurzeit ist Roflumilast der einzige in Österreich zugelassene PDE-4Hemmer und wird hauptsächlich als zusätzliche Therapie bei Pa tienten mit schwerer COPD und vermehrten Exazerbationen angewendet. Calverley und seine Kollegen haben zwei randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studien mit Roflumilast bei Rauchern mit mindestens 20 packyears über ein Jahr durchgeführt, um dessen Effekte zu untersuchen. Die Patienten bekamen täglich 500μg Roflumilast oder Placebo in Form einer Tablette. Die Behandlung mit Theophyllin, LAMA oder ICS war nicht erlaubt. Die FEV1 vor Bronchodilatatorgabe stieg bei der Behandlung mit Roflumilast im Vergleich zum Placebo um 48ml. Weiters konnte man eine Reduktion der Exazerbationsrate feststellen, die unabhänging von der Einnahme von β2 -Agonisten war. Zwei andere Studien, wiederum randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert, analysierten die Wirkung von 500μg Roflumilast auf die Lungenfunktion, bei zusätzlicher Gabe von Salmeterol oder Tiotropium. Dabei kam es zu einer deutlichen Verbesserung der FEV1 mit zusätzlicher Therapie von Roflumilast in beiden Studien. Bei Zugabe von Roflumilast zu Salmeterol 42 besserte sich die FEV1 vor Bronchodilatatorgabe um 29ml, bei Zugabe zu Tiotropium sogar um 80ml. Zusätzlich besserte sich auch die FEV1 nach Bronchodilatatorgabe, die Exazerbationsrate sank und bei Zugabe zu Tiotroium gab es Verbesserungen in den subjektiven Angaben der Patienten bei validierten Atemnot-Fragebögen. Weitere Analysen von Roflumilast als Zusatz zu anderen Medikamenten sind aber in Zukunft sicher notwendig, um die Effektivität von Roflumilast im Vergleich zu anderen erhältlichen Behandlungen der COPD zu bestätigen. (31) Hinsichtlich einer etwaigen Mortalitätssenkung gibt es momentan zu Roflumilast noch zu wenig Untersuchungen um eine fundierte Aussage treffen zu können. Es laufen aber derzeit zwei große Studien mit Roflumilast, darunter die REACT-Studie, in denen Roflumilast in Kombination mit β 2 Agonisten und inhalativen Glucocorticoiden beobachtet wird. Die Ergebnisse dieser Studien werden für 2014 erwartet. (36) Abb. 7 Veränderung des FEV1 bei Roflumilast und Placebo vor und nach Bronchodilatatorgabe über 52 Wochen nach Calverley PMA et al. 43 5.5 Kombination β2 -Agonisten plus Anticholinergika In den letzten Jahren ist das Interesse am Einsatz von Kombinationen von langwirksamen Anticholinergika (LAMA) wie Tiotropium mit langwirksamen β2 -Agonisten (LABA) wie Formoterol und Salmeterol bei COPD aufgrund zusätzliche r Benefits gestiegen. Mehrere einmal oder zweimal täglich einzunehmende LAMA/LABA-Kombinationen in fixen Dosierungen sind derzeit in Entwicklung, die oft auch schon die neuesten Monotherapiesubstanzen enthalten. Durch die verschiedenen Angriffspunkte der LABA und LAMA, versucht man die Bronchodilatation zu maximieren, ohne die Dosis einer der beiden Substanzen steigern zu müssen. Die Kombination von kurzwirksamen β2 -Agonisten und Anticholinergika ist dagegen nichts Neues. Eine Kombination in fixer Dosierung von ® ® Salbutamol und Ipratropium (Combivent ) oder Fenoterol und Ipratropium (Berudual ) zeigte eindeutige Vorteile in der FEV1 vor Bronchodilatatorgabe im Vergleich zu den Einzelsubstanzen. Die Studienlage über die Kombination von LABA und LAMA ist dagegen noch ziemlich beschränkt. Es gibt einige randomisierte Untersuchungen von Tiotropium plus Formoterol, welche eine verbesserte FEV1 sowie eine Symptomverbesserung gegenüber Tiotropium allein gezeigt haben. Die derzeitigen Daten von Tiotropium plus Salmeterol sind noch widersprüchlich in Bezug auf eine Verbesserung der FEV1 . Bei ersten Untersuchungen der Kombination Indacaterol plus Tiotropium konnte man auch eine verbesserte FEV1 sowie inspiratorische Kapazität nachweisen. Die neuesten, sich noch in Entwicklung befindlichen Kombinationen von LABA und LAMA in fixen Dosierungen beinhalten Glycopyrronium, Glycopyrrolate, Indacaterol, Formoterol, Tiotropium, Olodaterol, Umeclidinium, Vilanterol oder Aclidinium. Diese oft auch neuen Substanzen sind jedoch noch in der Erprobung und die Informationen darüber sind limitiert. Trotzdem bestätigen die derzeitige n Daten, dass die Kombination von zwei unterschiedlichen Bronchodilatatoren das Potential zu besseren Ergebnissen verglichen mit der Monotherapie hat. (28, 37) Die Untersuchung einer möglichen Mortalitätssenkung unter der Therapie von LABA und LAMA im Vergleich zu den Einzelsubstanzen hat man in einem kürzlich erschienen Review veröffentlicht. Es wurden fünf Studien herangezogen, die hauptsächlich das Anticholine rgikum Tiotropium mit den β2 -Agonisten Indacaterol, Formoterol oder Salmeterol kombinierten. Dabei konnte man keine Mortalitätssenkung, weder bei den Kombinationen noch bei den Einzelsubstanzen, feststellen. Allerdings konnten aber nur wenige Patienten wirklich bis zum Ende der Studie nachverfolgt werden, wodurch die Einschätzung des Ausmaßes einer 44 Senkung der Mortalität schwierig war und es auf alle Fälle weiterer Untersuchungen bedarf, um genaue Aussagen machen zu können. (38) 5.6 Kombination β2 -Agonisten plus inhalierbare Corticosteroide Die TORCH-Studie war eine randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie, die 3 Jahre lang den Effekt von 50μg Salmeterol plus 500μg Fluticasonpropionat im Vergleich zu den Einzelkomponenten und Placebo auf die Mortalität, die Rate der Exazerbationen, den Gesundheitsstatus und die FEV1 nach Bronchodilatatorgabe bei COPD-Patienten untersuchte. Das Ausmaß des Lungenfunktionsabfalls in einem Jahr war bei den Patienten mit Salmeterol plus Fluticason- Therapie mit 39ml pro Jahr am langsamsten, mittelmäßig für beide Einzelsubstanzen mit 42ml pro Jahr und am schnellsten für die Patienten mit Placebo-Therapie mit einem Verlust von 55ml pro Jahr. Daneben konnte man bei den Patienten unter Kombinationstherapie auch die geringste Exazerbationsrate und einen verbesserten Gesundheitsstatus im Vergleich zum Placebo feststellen. Die Mortalität unter den ausgewählten Therapien bei COPD-Patienten war eine Hauptzielgröße dieser Studie. Die Mortalitätsrate betrug für die Patienten mit Kombinationstherapie 12,6% und für die Patienten, die Placebo erhielten 15,2%. Im Vergleich zu anderen chronischen Krankheiten wie kardiovaskuläre n Erkrankungen ist dieses Ergebnis allerdings sehr bescheiden, sodass man keine aussagekräftige Senkung der Mortalität beweisen konnte. (27, 39) 45 Verlangsamung Abfall FEV1 Senkung der Mortalität β2 -Agonisten + - Anticholinergika + + inhalative Corticosteroide - - PDE-4-Hemmer + k.A. + - + - Kombination β2 -Agonist +Anticholinergikum Kombination β2 -Agonist +ICS Tab. 11 Ergebnisse der Studienlage über den Nutzen der heutigen COPD-Medikation + … Vorteile bei Gabe an COPD-Patienten - … kein Nutzen bei Gabe an COPD-Patienten k.A. … keine Angabe Bei allen, für die Therapie der COPD zugelassenen Substanzklassen, mit Ausnahme der ICS, gibt es Substanzen, die zu einer Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls führen. Die einzige Substanz für die in Studien eine Mortalitätssenkung nachgewiesen werden konnte, ist bis dato das Anticholinergikum Tiotropium. Für Roflumilast erwartet man sich 2014 Antworten von neuen Studien bezüglich einer Mortalitätssenkung. 46 6. Aufkommende Neuerungen im Therapeutischen Vorgehen Bei unzureichender Wirkung der herkömmlichen Therapie-Strategien bei schwerer COPD, kann man versuchen mit Dreifach-Kombinationen eine Verbesserung zu erzielen (siehe Tab.3). Eine Kombination von LAMA plus LABA/ICS konnte in Studien einen Benefit in der Lungenfunktion gegenüber Monotherapien zeigen. Man geht davon aus, dass DreifachKombinationen auch zu einer Senkung der Exazerbationsrate und der Mortalität führen können. Daneben hat man festgestellt, dass der Zusatz einer pulmonalen Rehabilitation zu einer medikamentösen Dreifach-Kombination auch zu einer Verbesserung der Lungenfunktion führen kann. Es bedarf aber noch weiterer längerfristiger Studien mit den verschiedenen, für die COPD-Behandlung zugelassenen Substanzen, um die Vorteile von Dreifach-Kombinationen zu untersuchen. (37) Ein weiteres interessantes Konzept, das sich zurzeit noch in der Erforschung befindet, sind die Dualen muscarinischen Antagonisten-β2 -Agonisten oder MABAs. Dabei werden die Wirkungen von Anticholinergika und β2 -Agonisten in einer Substanz kombiniert und haben dadurch nur ein einziges pharmakokinetisches Profil. Dadurch versucht man eine balancierte hohe bronchodilatatorische Wirksamkeit gleichzeitig an β 2 -Rezeptoren und Muscarinrezeptoren zu erzielen. Das am weitesten entwickelte MABA ist GSK961081, welches schon Effektivität und Bronchoprotektion in vivo gezeigt hat. Man erhofft sich, dadurch dass MABAs wie eine fixe Kombination von muscarinischen Antagonisten und β2 -Agonisten verwendet werden können, die Kombinationstherapien zu vereinfachen. Weiters könnten sie auch in Dreifachkombinationen mit antientzündlichen Substanzen nützlich sein. (37) 47 7. Diskussion Bei der Erstellung dieser Arbeit wurde intensiv auf das heutzutage immer wichtiger werdende Thema COPD, seine Ursachen und Therapiestrategien, vor allem aus pharmakologischer Sicht, eingegangen. Die Tatsache, dass immer mehr Menschen, am häufigsten die Zigaretten-rauchende Bevölkerung, an der COPD erkranken, muss uns bewusst werden lassen, wie wichtig Antworten auf die Frage nach den genaue n Entstehungsmechanismen und den darauf aufbauenden pharmakologisch-therapeutischen Möglichkeiten geworden sind. Die häufigste Ursache der COPD sind schädliche inhalative Noxen, allen voran das Rauchen. Der Tabakkonsum in Form von Zigaretten ist dabei das beliebteste nikotinhältige Genussmittel in der industriellen westlichen Welt. Es muss einem aber klar sein, dass die manifeste COPD schleichend beginnt, meist fängt es mit dem sogenannten „Raucherhusten“ an. Dieser ist im Wesentlichen eine chronische Bronchitis mit viel Schleim in den Atemwegen, die sich mit einem lauten Räuspern, vor allem frühmorgens, äußern kann. Spätestens zu diesem Zeitpunkt kann man von einer chronischen Erkrankung ausgehen. Ignoriert man diese Frühzeichen, ist die Entwicklung eines Emphysems und die weitere Schädigung der Lunge und der Atemwege unausweichlich. Ein wichtiger Punkt ist deshalb eine frühzeitige Diagnosestellung durch den behandelnden Arzt mittels Lungenfunktionsanalyse sowie eine Vorsorge in Form einer Raucherprävention und Raucherentwöhnung. Die Raucherprävention zielt darauf ab, bereits den Beginn eines Tabakkonsums in der Bevölkerung abzuwenden. Die Nikotinsucht beginnt oft schon in jungen Jahren durch den sogenannten „Gruppenzwang“. Damit wird oftmals der Einstieg in die Raucherkarriere geebnet. Sinnvoll ist die Aufklärung im Alter zwischen zwölf und sechzehn Jahren, damit Bewusstsein für die Risiken und die zwangsläufig auftretenden Folgen des Tabakkonsums geschaffen wird. Nikotin weist ein hohes Suchtpotential auf, weshalb es schwierig ist ohne fremde Hilfe das Rauchen aufzugeben. Es ist bekannt, dass der rauchenden Bevölkerung Informationen über die Risiken des Nikotinkonsums und Möglichkeiten der Raucherentwöhnung in Arztpraxen angeboten werden. Doch welcher junge „gesunde“ Raucher geht häufig zum Arzt? Somit wird die wichtigste Zielgruppe im Sinne einer Raucherprävention und auch Raucherentwöhnung in jungen Jahren schon einmal nicht erreicht. Wichtig wäre eine vermehrte Information auch in öffentlichen Gebäuden, die genauso von der jungen, potentiell rauchenden Bevölkerung frequentiert werden. 48 Österreich ist eines der wenigen Länder, das ein Rauchverbot an allen öffentlichen Plätzen, und vor allem in Lokalen bis jetzt nicht durchsetzen konnte. Man hat sich für eine Mittellösung mit eigenen Nichtraucherbereichen entschieden, die mancherorts recht gut, woanders nicht so gut verwirklicht wurde. Aus Erfahrung kann man sagen, dass man mit dieser Vorschrift oft mehr „Schein als Sein“ bewirkt hat. Besser wäre es, klare Bestimmungen festzusetzen, also entweder ein komplettes Raucherverbot in Lokalen oder gar keines. Die Einführung eines Rauchverbotes würde in Bezug auf das Passivrauchen große Vorteile in der Prävention, nicht nur von Lungenerkrankungen, sondern auch von Herz-, Kreislauf- und Krebserkrankungen bringen. Als Beispielland für eine effektive Vorsorge durch das öffentliche Rauchverbot, auch in Lokalen, sei Italien genannt. Dort konnte bereits nach 3 Jahren eine deutlich geringere Inzidenz von Raucher-assoziierten Erkrankungen erzielt werden. In diesem Sinne wurde für Österreich in der internationalen Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Studie die Prävalenz der COPD in der Salzburger Bevölkerung untersucht und auf die Bevölkerungsentwicklung von Österreich in den kommenden Jahren hochgerechnet. Dabei stellte sich heraus, dass es vom Jahr 2005 bis 2020 einen Anstieg von 24% an COPD-Patienten geben wird. (44) Wenn sich in den kommenden Jahren in diesem Sinne in Österreich nichts ändert, könnte das demnach schwerwiegende Auswirkungen auf die Gesundheit der Bevölkerung nach sich ziehen. Für Patienten mit COPD ist die Raucherentwöhnung überhaupt eine der effektivsten medizinischen Maßnahmen. Es muss aber berücksichtigt werden, dass nicht alle Neuerkrankungen von COPD auf das Rauchen zurückzuführen sind, und dass Umwelteinflüsse auch eine Rolle spielen können. Ungeachtet der anderen potentiellen Ursachen der COPD, hat ein Rauchverzicht dennoch sofort und längerfristig positive Auswirkungen auf die Symptomatik, Lungenfunktion und Mortalität und sollte als primär wichtigste therapeutische Intervention gehandhabt werden. (43) Vorbildlich wären Entwöhnungskonzepte, die sowohl eine Nikotinersatztherapie als auch eine psychosoziale Unterstützung beinhalten, denn es ist allgemein bekannt, dass der Tabakabusus weniger eine körperliche, als eine psychische Abhängigkeit ist. Ein wichtiger Punkt für die erfolgreiche Therapie der COPD sind die neuen, von der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) herausgegebenen und zuletzt 2013 deutlich überarbeiteten Leitlinien für die COPD-Behandlung. Diese haben einige Neuerungen mit sich gebracht, die von COPD-Experten in der Praxis als positiv beschrieben wurden. (45) Meiner Meinung nach könnten sich die neuen Leitlinien vor allem positiv auf die Compliance der Patienten auswirken. Durch die mMRC Dyspnoe 49 Skala und den COPD Assessment Test können die Patienten ihre Symptome subjektiv beurteilen und werden somit selbst in die Erfassung des Schweregrades ihrer Erkrankung mit einbezogen (siehe Tab. 2). Gerade diese Patienten-orientierten Angaben machen es in den neuen Leitlinien möglich, einen individuellen, auf die jeweiligen Bedürfnisse des einzelnen COPD-Erkrankten angepassten Therapieplan zu erstellen. Eine weitere bedeutsame Neuerung war die Miteinbeziehung der Häufigkeit der Exazerbationen in die GOLD-Klassifikation für die Diagnosestellung, um damit geeignete Richtlinien für die Exazerbationsprophylaxe festzulegen. Man geht davon aus, dass sich häufige Exazerbationen negativ auf die Lungenfunktion und den Gesundheitszustand der Patienten auswirken und man versucht nun verstärkt dies durch eine geeignete Prophylaxe zu verhindern. Es konnte festgestellt werden, dass durch diese Maßnahme auch der Fortschritt des Lungenfunktionsverlustes verlangsamt werden kann. (28) Ein weiterer wichtiger Punkt in Sachen Compliance sind die neuen innovat iven Inhalationsgeräte. Durch die Kombination von langwirksamen, nur einmal täglich anzuwendenden Substanzen und vereinfachter Handhabung können diese neben der Compliance, auch zu der richtigen Einnahme der inhalierten Medikation beitragen. Hier gibt es das größte Potential in Sachen Compliance und Therapieoptimierung. Aus Erfahrung kann man berichten, dass einige Patienten die geforderte Medikation unwissend nicht richtig einnehmen, da viele nicht in der Lage sind das Inhalationsgerät richtig anzuwenden, was einen Therapieerfolg unmöglich macht. Mit der Hinsicht auf eine personalisierte Therapie, eine wirkungsvolle Exazerbationsprophylaxe, moderne und leicht handhabbare Inhalationsgeräte mit langwirksamen Substanzen, zusätzlich zu einem rechtzeitigen Beginn der Therapie mit Bronchodilatatoren in einem frühen Stadium der COPD, ist man aber auf dem richtigen Weg in ein besseres Management der COPDPatienten. Der Lungenfunktionsabfall ist noch immer einer der wichtigsten Parameter um die Schwere der COPD abschätzen zu können (siehe Tab.1). Mittlerweile wird Tiotropium (Spiriva®), als langwirksames LAMA, neben den β2 –Agonisten als erste Wahl für die COPD-Dauertherapie eingesetzt. Da Tiotropium ein schon länger bekanntes langwirksames Anticholinergikum ist, existieren bereits viele Studien über die Wirksamkeit desselben, die eindeutige Vorteile in der Behandlung der COPD beweisen (siehe Tab. 3). In der Recherche in den Studien über Tiotropium der letzten Jahre, konnte man feststellen, dass es als einziges, in den Leitlinien der GOLD empfohlenes Medikament, neben einer 50 deutlichen Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls, auch eine Mortalitätssenkung zur Folge hat (siehe Tab. 11). Dies mag bei dieser gut untersuchten und altbekannten Substanz wohl auch daran liegen, dass im Vergleich zu anderen Substanzen wohl auch mehr Forschungsaufwand betrieben wurde. Großes Potential haben aber auch die β2 -Agonsten. Es gibt mittlerweile schon einige neuere Präparate, wie das Indacaterol, die im Sinne einer Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls gut abschneiden und dem Tiotropium zukünftig große Konkurrenz in der Langzeitbehandlung machen werden. In naher Zukunft werden wahrscheinlich die neuen LABAs und LAMAs, allein und in Kombinationen, in der Behandlung der COPD eine große Rolle spielen. Es gibt aber auch noch viel Potential in Richtung der Erforschung der Wirkungen und Vorteile von Roflumilast, welches man sicher als ein bahnbrechendes neueres COPD-Medikament bezeichnen kann, da es als eine der wenigen verfügbaren Substanzen, den Fokus auf eine Entzündungshemmung bei COPD gelegt hat. Der Erfolg von Roflumilast hatte aber auch zur Folge, dass man nun auch vermehrt nach Wirkstoffen mit dem Ziel einer Entzündungshemmung in den Atemwegen sucht. Ich bin der Meinung, dass es vor allem Potential in der Entwicklung von entzündungshemmender Medikation bei bestehenden Substanzen wie den Makroliden gäbe. Wenn man es schaffen sollte, den Makroliden die antibiotischen Eigenschaften zu entziehen und die immunmodulierenden und in diesem Sinn entzündungshemmenden Eigenschaften für eine Therapie nutzbar zu machen, wäre ein großer Schritt in eine neue Richtung der COPD-Medikation gemacht. Doch bisher scheint es noch nicht in Aussicht, dass bald neue entzündungshemmende Medikamente speziell für COPD auf den Markt kommen werden. Um die Corticosteroide nicht unbeachtet zu lassen, muss man sagen, dass diese zwar gute entzündungshemmende Eigenschaften haben, aber durch ihre vielen Nebenwirkungen in der Dauertherapie der COPD nicht zielführend sind, daher sollten sie nur in indizierten Fällen kurzfristig angewendet werden. Wichtig wäre auch eine richtige Aufklärung der Patienten dahingehend, dass Corticosteroide keine Dauermedikation sein sollten. Vor allem bei Patienten mit neu diagnostizierter COPD wäre hier eine noch intensivere Aufklärung der Anwendung der Medikamente und eine regelmäßige Überwachung durch den Hausarzt, Lungenfacharzt oder in einer speziellen Ambulanz empfehlenswert. Eine besonders wichtige Therapieoption ist die pulmonale Rehabilitation. Nicht nur aus physischen Aspekten, sondern auch aus psychosozialer Sicht sollte jedem COPD-Patienten ein solches Programm angeboten werden. Eine Rehabilitation dauert jedoch, ob ambulant oder stationär, meist nur ein paar Wochen, bevor die Patienten wieder in die 51 Eigenständigkeit entlassen werden. Natürlich ist es sinnvoll, in den ersten Wochen ein umfassendes pulmonales Rehabilitationsprogramm durchzuführen, doch dann wäre auch eine „Erhaltungstherapie“ wichtig. Man konnte feststellen, dass die positiven Effekte der pulmonalen Rehabilitation bei Beendigung des Programms wieder nachlassen, sodass es wichtig wäre die Patienten auch weiterhin physiotherapeutisch und psychosozial zu unterstützen. Wünschenswert wären regelmäßig angebotene Kurse, bei denen sich die Patienten einschreiben könnten und dadurch in körperlicher und sozialer Hinsicht einen dauerhaften Profit hätten. Alles in allem scheint die aktuelle Pharmakotherapie der COPD nach den GOLDLeitlinien hinsichtlich der Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls und damit des Fortschreitens der Erkrankung schon ziemlich effektiv zu sein. Bezüglich der Mortalitätssenkung wären aber noch mehr und genauer definierte Studien notwendig um eine Wirksamkeit zu bestätigen. Eine Heilung der COPD ist zwar noch nicht absehbar, aber wenn man die Prävention weiter verbessern, die Zusammenarbeit von Patienten und Vertretern des Gesundheitssystems forcieren und auch vermehrt auf die subjektiven physischen und psychosozialen Bedürfnisse der Patienten eingehen würde, stünde einer optimalen Betreuung von COPD-Patienten nichts mehr im Wege. 52 Literaturverzeichnis (1) Reilly JJ Jr., Silverman EK, Shapiro SD. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. In Dietel M, Suttorp N, Zeitz M, Hrsg. Harrisons Innere Medizin Band 2. 18.Aufl. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2012: 2322-2331. 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