Diplomarbeit

Diplomarbeit
Neue orale Antikoagulantien
Wirksamkeit - und Kostenanalyse
bei Patienten mit
nicht-valvulärem Vorhofflimmern
eingereicht von
Schemnitzky Klaus
Geb. Dat.: 04.06.1983
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler
Graz, Juni 2013
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht
habe.
Graz am ............................
Unterschrift
Gleichheitsgrundsatz
Um den Lesefluss nicht zu stören wurde auf die Verwendung geschlechtsneutraler Formulierung
verzichtet. Die Formulierungen beziehen sich jeweils auf beide Geschlechter.
i
Danksagung
Ich möchte mich bei Herrn Univ.-Prof. i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhardt Beubler, für die
Unterstützung, die Betreuung, die Begutachtung und vor allem die Vermittlung zu diesem sehr
interessanten Thema, ganz herzlich bedanken!
Ganz großen Dank an meine gesamte Familie und besonders an meine lieben Eltern, die mich
stets unterstützt haben!
Lieben Dank auch an meine guten Freunde und Wegbegleiter über die Jahre.
ii
Zusammenfassung
Das Ziel dieser Arbeit, welche als Literaturrecherche im ersten Halbjahr 2013 durchgeführt
wurde,
ist
es,
einen
aktuellen
Überblick
über
die
therapeutisch
wertvollste
Antikoagulationstherapie für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zu liefern. Es
wurde hierfür Literatur zu den gebräuchlichsten Vitamin K-Antagonisten (Warfarin,
Phenprocoumon und Acenocoumarol) wie auch Literatur zu den in diesem Zeitraum meist
diskutierten Faktor Xa - Hemmer (Apixaban, Rivaroxaban) und direkten Thrombin - Hemmer
(Dabigatran) - als neue orale Antikoagulantien bezeichnet - untersucht.
Als Ergebnis dieser Literaturrecherche zeigen sich die drei neuen oralen Antikoagulantien,
in Hinsicht
auf die größten Risikofaktoren für
Patienten
mit
nicht-valvulärem
Vorhofflimmern, gegenüber den Cumarinderivaten als therapeutisch ebenbürtig bis
wertvoller. Vor allem für Apixaban und Dabigatran 150 mg konnte aus vorhandener Literatur
ein mehrfach gesteigerter, therapeutischer Nutzen zu den VKA festgehalten werden; dies bei
vergleichbaren bis teilweise verminderten Nebenwirkungen.
Danach wurden diese Ergebnisse in Hinsicht auf gesteigerte Kosten zu einer Therapie mit
Vitamin K-Antagonisten verglichen. Auch hier zeigte sich, aufgrund der zu erwartenden
therapeutischen Überlegenheit, vor allem für Patienten in höheren Risikogruppen eine
gesteigerte Kosteneffektivität.
Diese positiven Ergebnisse wurden, in der für diese Arbeit verwendeten Literatur, meist
den fehlenden Langzeitdaten der neuen oralen Antikoagulantien, der strikt notwendigen
Patientencompliance, dem Fehlen eines Antidots und den oftmals nicht unabhängigen
Studiendaten gegenüber gestellt.
Wodurch als Schlussfolgerung der Einsatz der neuen oralen Antikoagulantien für Patienten
mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, besonders für Patienten in höheren Risikogruppen, als
wirksamste und kosteneffektivste Antikoagulationstherapie gewertet werden kann; jedoch
hundertprozentiges Vertrauen in der Anwendung als auch ausreichende Therapieerfahrung
noch nicht gegeben sind.
iii
Abstract
The aim of this thesis, which started as a literature research in the first half of the year 2013, is
to give an up-to-date review about the best available Anticoagulation therapy for patients with
non-valvular atrial fibrillation.
Therefore literature of the most common vitamin K antagonists (Warfarin, Phenprocoumon
and Acenocoumarol) as well as in that time heavily discussed factor Xa inhibitors (Apixaban,
Rivaroxaban) and direct thrombin inhibitor (Dabigatran) – described as new oral
anticoagulants - was examined.
As a result the new oral anticoagulants showed to be non-inferior if not superior in terms of
major efficacy and safety outcomes in patients with non-valvular atrial fibrillation compared
to vitamin K antagonists. Especially for Apixaban and Dabigatran at a dosage of 150 mg, a
significant therapeutic enhancement is reported with adverse effects remained equal or
partially reduced.
The next step was to compare the results in terms of elevated costs instead of vitamin K
antagonists therapy. Because of the expected therapeutic improvement, especially for patients
in higher risk groups, the new oral anticoagulants can be considered cost-effective.
These positive results have been opposed to the missing long-time data of the new oral
anticoagulants, the strict necessary patient compliance, the missing of an antidote and the
often not independent study data.
In conclusion, therapy with the new oral anticoagulants can be seen as more efficacious as
well as cost-effective in use for patients with non-valvular atrial fibrillation compared to VKA
therapy, especially at high risk groups. Still the draw-back of missing long-term data as well
as sufficient experience needs to be considered.
iv
Inhaltsverzeichnis
Danksagung ......................................................................................................................................................................... ii
Zusammenfassung ........................................................................................................................................................... iii
Abstract ................................................................................................................................................................................ iv
Inhaltsverzeichnis .............................................................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis .................................................................................................................................................viii
Tabellenverzeichnis......................................................................................................................................................... ix
Abkürzungsverzeichnis.................................................................................................................................................... x
1. Einleitung ................................................................................................................................................................................... 1
2. Beschreibung Cumarinderivate ....................................................................................................................................... 3
2.0.1.Allgemein ................................................................................................................................................................... 3
2.0.2. Cumarinderivate - eine enden wollende Liebe? ...................................................................................... 3
2.0.3. Wirkungsmechanismus Cumarine ................................................................................................................ 4
2.1. Phenprocoumon (Marcoumar®) ........................................................................................................................... 5
2.1.1. Pharmakokinetik................................................................................................................................................... 6
2.1.2. Nebenwirkungen u. Interaktionen ................................................................................................................ 6
2.2. Warfarin ............................................................................................................................................................................ 7
2.2.1. Pharmakokinetik................................................................................................................................................... 7
2.2.2. Nebenwirkungen u. Interaktionen ................................................................................................................ 8
2.3. Acenocoumarol (Sintrom®) ..................................................................................................................................... 9
2.3.2. Pharmakokinetik................................................................................................................................................... 9
2.3.4. Nebenwirkungen u. Interaktionen ................................................................................................................ 9
2.4. Warum neue orale Antikoagulantien? .............................................................................................................. 11
2.4.1. Anpassung u. Dosierung Cumarinderivate ............................................................................................. 11
3. Vorstellung neuer oraler Antikoagulantien ............................................................................................................. 13
3.1. Dabigatran...................................................................................................................................................................... 14
3.1.1. Wirkmechanismus .............................................................................................................................................. 15
3.1.2. Nebenwirkung/Interaktion............................................................................................................................ 15
v
3.1.3. Dosierung/Monitoring ..................................................................................................................................... 16
3.1.4. klinische Anwendbarkeit ................................................................................................................................. 18
3.2. Rivaroxaban ................................................................................................................................................................... 21
3.2.1. Wirkmechanismus .............................................................................................................................................. 21
3.2.2. Nebenwirkung/Interaktion............................................................................................................................ 21
3.2.3. Dosierung/Monitoring ..................................................................................................................................... 22
3.2.4. klinische Anwendbarkeit ................................................................................................................................. 22
3.3. Apixaban .......................................................................................................................................................................... 24
3.3.1. Wirkmechanismus .............................................................................................................................................. 24
3.3.2. Nebenwirkung/Interaktion............................................................................................................................ 24
3.3.3. Dosierung/Monitoring ..................................................................................................................................... 25
3.3.4. klinische Anwendbarkeit ................................................................................................................................. 25
4. NOAC bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ............................................................................. 28
4.1. Auswertung wichtigster Phase III Studien zu den NOAC .......................................................................... 29
4.1.1. Dabigatran - Auswertung der RE-LY Studie........................................................................................... 29
4.1.2. Rivaroxaban - Auswertung der ROCKET-AF - STUDIE ...................................................................... 30
4.1.3. Apixaban - Auswertungen ARISTOTELE - Studie ................................................................................. 30
4.1.4. Überblick Studiendaten.................................................................................................................................... 32
4.2. Vergleich Dabigatran - Rivaroxaban - Apixaban in Bezug auf .............................................................. 33
4.2.1. Hirnblutung ........................................................................................................................................................... 33
4.2.2. Hirninfarkt ............................................................................................................................................................. 33
4.2.3. Gesamtsterblichkeit ........................................................................................................................................... 33
4.2.4. Myokardinfarkt .................................................................................................................................................... 34
4.2.5. schwere Blutungen ............................................................................................................................................. 34
4.2.6. gastrointestinale Blutungen .......................................................................................................................... 35
4.3. Schlaganfall Vorsorge mit NOAC.......................................................................................................................... 35
4.4. Compliance NOAC ........................................................................................................................................................ 36
5. Ergebnisse ................................................................................................................................................................................ 38
5.1. Kosten- Wirksamkeitsanalyse im Vergleich zu Vitamin K Antagonisten .......................................... 39
vi
5.1.1. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel USA ..................................................................................... 40
5.1.2. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel Schweiz ............................................................................ 40
5.1.3. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel United Kingdom ........................................................... 40
5.1.4. Kosten - Wirksamkeitsanaylse im Vergleich zu Genotyp - gestützter Antikoagulation .... 41
5.2. klinische Pros und Contras NOAC ......................................................................................................................... 42
5.2.1. Einschränkungen der NOAC: ......................................................................................................................... 42
5.2.2. Vorteile der NOAC:.............................................................................................................................................. 43
5.3. Diskussion - der Kampf um die Markherrschaft ............................................................................................ 44
6. Literaturverzeichnis ............................................................................................................................................................ 46
vii
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Wirkmechanismus der K-Vitamine ...................................................................................... 5
Abbildung 2: Häufigste Arzneimittelinteraktionen unter Warfarin ................................................. 8
Abbildung 3: Wirkungmechanismus NOAC................................................................................................13
Abbildung 4: Dabigatran Monitoring ...........................................................................................................17
Abbildung 5: Risikoreduktion apoplektischen Insult .............................................................................36
Abbildung 6: Kosten - Effektivität's Analyse ..............................................................................................41
viii
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Blutungen assoziiert mit Medikamenteninteraktion ......................................................... 7
Tabelle 2: Renale Eliminationzeiten Dabigatran ....................................................................................19
Tabelle 3: Studiendaten ......................................................................................................................................28
Tabelle 4: Studienergebnisse ............................................................................................................................32
Tabelle 5: Inzidenz klinischer Ereignisse ....................................................................................................32
ix
Abkürzungsverzeichnis
OR
Odds ratio
NOAC
Neue orale Antikoagulantien
VKA
Vitamin K-Antagonist
CYP3A4
Cytochrom P450 3A4
VKORC1
Vitamin K-Epoxidreduktase Komplex
TPZ
Thromboplastinzeit
aPTT
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit
FXa
Faktor Xa
NSAR
Nichtsteroidalen Antirheumatika
INR
International Normalised Ratio
TTR
Time in Therapeutic Range (Zeit im therapeutischen Fenster)
TIA
Transitorische ischämische Attacke
NYHA
New York Heart Association
HR
Hazard ratio
RR
Relatives Risiko
CI
Confidence interval (Konfidenzintervall)
IQR
Interquartilsabstand
RE-LY
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
ROCKET AF
Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With
Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in
Atrial Fibrillation
ARISTOTLE
Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in
Atrial Fibrillation
AVERROES
Apixaban Versus Acetylsalicylacid to Prevent Stroke in AF patients who
have failed or are unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment
QALY
Quality adjusted life year (qualitätskorrigiertes Lebensjahr)
EMA
European medicines agency (Europäische Arzneimittel Agentur)
CHADS2 Score Schlaganfall-Risiko-Rating (Congestive heart failure/Herzinsuffizienz,
Hypertension, Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, Stroke/durchgemachter
Schlaganfall)
x
1. Einleitung
Vorhofflimmern ist weltweit die häufigste Herzrhythmusstörung und die Inzidenzrate ist
weiter steigend. Es wird prognostiziert, dass jeder vierte Mensch einmal in seinem Leben an
dieser Herzrhythmusstörung erkrankt. Die Prävalenz nimmt mit steigerndem Alter stark zu.
Auch wenn viele Patienten von einer Vorhofflimmern - Attacke keine Notiz nehmen, ist es für
25% aller Schlaganfälle verantwortlich. Darüber hinaus ist die Sterblichkeitsrate sowie das
Invaliditätsrisiko nach apoplektischen Insult, bei absoluter Arrhythmie stark erhöht. (1,2)
Orale Antikoagulationstherapie mit Vitamin K - Antagonisten vermindert das
Schlaganfall-Risiko bei Patienten mit Vorhofflimmern um bis zu 64% im Vergleich zu einer
Placebo-Therapie und gilt international als anerkannt und empfohlen. Trotzdem ergeben sich
mit dem Einsatz von Vitamin K - Antagonisten einige Hindernisse - sowohl für den Patienten
als auch für das medizinische Personal. (Punkt 2.0.2.) Aufgrund dieser Einschränkungen ist
der Wunsch nach neuen Therapiemöglichkeiten seit Langem groß. Der gute Therapieerfolg
und die langjährigen Erfahrungswerte mit den VKA's führen aber zu einer zögerlichen
Haltung, was die Umstellung auf die neuen oralen Antikoagulantien betrifft. Diese lassen
zwar mit guten Studienergebnissen aufhorchen, sind aber noch weit davon entfernt, als
klinische Standard Therapie zu gelten. Außerdem lassen hohe Medikamentenkosten, im
Vergleich zu den VKA, zusätzlich kritische Stimmen laut werden.
Welche Eigenschaften müsste also ein ideales Antikoagulans aufweisen, um die VKA vom
"Thron" verdrängen zu können?
Es müsste in erster Linie nachgewiesen sein, dass sich die Wirkung im Vergleich zu den
Vitamin K - Antagonisten zumindest als ebenbürtig darstellt; es oral mit einer eindeutigen
Dosierung verabreicht werden kann. Dazu sollte es ein breites therapeutisches Fenster
aufweisen, mit geringen Nahrungsmittel- und Medikamenteninteraktionen und einer
vorhersagbaren pharmakokinetischen als auch pharmakodynamischen Wirkung, mit geringer
Schwankungsbreite für alle Patienten. (1)
Von entscheidender Bedeutung für ein neues Therapieschema bleibt aber die Frage nach
der Sicherheit in der Anwendung, sowie die Frage nach der Verträglichkeit. Nebenwirkungen
sollten so selten wie möglich auftreten und dürften nicht zu gravierend sein. Außerdem sollte
ein permanentes Monitoring der Vergangenheit angehören. (1)
1
Die Entscheidung, ob sich ein neues Medikament am Markt durchsetzen kann, liegt im
Endeffekt aber wohl zu einem großen Teil daran, ob es sich für Patienten und
Gesundheitssystem als kosteneffektiv herausstellen kann.
Wie viele dieser Kriterien durch die neuen oralen Antikoagulantien erfüllt werden können,
sollte im Rahmen dieser Arbeit geklärt werden.
2
2. Beschreibung Cumarinderivate
2.0.1.Allgemein
Cumarinderivate sind Vitamin K - Antagonisten, sie hemmen die Vitamin K - Synthese und
somit die Synthese wichtiger Gerinnungsfaktoren. Ihre Wirkung tritt erst auf wenn alle bereits
synthetisierten Gerinnungsfaktoren verbraucht sind und tritt dementsprechend verzögert ein,
weshalb sie u.a. für die Langzeitprophylaxe und Therapie von Thromboembolien eingesetzt
werden. (3)
Ihre Entdeckung geht auf eine Anfang der 20er Jahre in Kanada als "Sweet Clover
Disease" bekannte Erkrankung bei Rindern zurück, welche bei den Tieren zu schweren, oft
tödlichen, Blutungen führte. Als man das Phänomen untersuchte, wurde klar, dass dies die
Folge eines Prothrombinmangels war, hervorgerufen durch Dicoumarol, welches in dem
verdorbenen Klee, nach Gärung aus Cumerinen, enthalten war. Schon 1944 wurde
Dicoumarol zur Langzeitprophylaxe des rezidivierenden Myokardinfarkts empfohlen (4).
Man kann sich gut vorstellen, dass als Karl Paul Link die Substanz 1939 isolierte, er wohl
nicht daran geglaubt hätte, dass die Vitamin K-Antagonisten auch noch gut 70 Jahre später ein
wesentlicher Bestandteil der medikamentösen Therapie, der westlichen Gesellschaft darstellen
würden.(5)
Ihren festen Platz in der antithrombotischen Therapie haben inzwischen die 4-HydroxyCumarin-Derivate Phenprocoumon (Marcoumar®), Warfarin (u.a. Coumadin®) und
Acenocoumarol (Sintrom®). (4)
2.0.2. Cumarinderivate - eine enden wollende Liebe?
Vitamin K - Antagonisten bilden inzwischen seit fast 70 Jahren die weltweite Standard Therapie in der Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Trotz ihrer
unbestrittenen Wirkung blieb stets der bittere Beigeschmack, dass Cumarinderivate ein enges
therapeutisches Fenster besitzen und gerade in der Anfangsphase einer Therapie, ein stark
erhöhtes Risiko für schwere Blutungen mit sich bringen. Zusätzlich erschwerend für Patienten
wiegen die sehr unterschiedlichen, individuellen Reaktionen auf eine VKA - Therapie, mit
daraus resultierenden, engmaschigen Überwachung mit häufiger Dosierungsanpassung.(6)
Doch wo liegen die genauen Gründe warum sich ein seit über 70 Jahren bewährtes
Therapieschema gegen thromboembolische Erkrankungen nun vermehrt im Wandel befindet?
Die zuvor erwähnten engmaschigen klinischen Kontrollen und der damit verbundene
regelmäßigen Kontakt, ist sowohl aus Sicht des Patienten, als auch aus Sicht der Ärzte zu
einer unliebsamen Notwendigkeit geworden. Volle Wartezimmer in den Allgemeinmediziner
3
Praxen, regelmäßige Blutabnahmen, Laborkosten und Anfahrtskosten schlagen sich dem
Gesundheitssystem wie auch den Patienten auf die Brieftasche. (7)
Das enge therapeutische Fenster der Vitamin K - Antagonisten verlangt jedoch nach
regelmäßiger Kontrolle. Die zahlreichen Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen
erschweren diese noch zusätzlich, womit der therapeutische Zielbereich, mit einer INR von
2.0 - 3.0, oft nur schwankend erreicht wird. Eine optimal eingestellte Therapie mit Vitamin K
- Antagonisten wird üblicherweise ab einer Zeit im therapeutisch wirksamen Bereich (TTR)
von über 60% definiert; tatsächlich findet es sich im Leben nur selten, dass ab einer 60%igen
Erfolgsrate ein Ergebnis als optimal eingestuft wird.(8)
Der verzögerte Wirkungseintritt, sowie die Latenzzeit nach Absetzen einer VKA Therapie führt im Schnitt zu einer 3-6-tägigen Verzögerung bis das gewünschte
therapeutische Level erreicht ist. Besonders Warfarin besitzt zusätzlich auch eine sehr lange
Halbwertszeit (ca. 36h).(1)
Wie bereits erwähnt sind die VKA in die Liste jener Medikamente einzuordnen, welche
mit die meisten Interaktionen mit anderen Wirkstoffklassen aufweisen. Dazu zeigen etliche
Studien den essentiellen Einfluss des Cytochrom-P450 Protein Polymorphismus auf die
Verstoffwechselung der VKA und damit auf die Wirkung, die Nebenwirkung und die
Toxizität. (siehe Kapitel 2.4.1.) (1,9)
Diese wohl bekannten Einschränkungen ließen den Ruf nach neuen potentiellen
Therapiealternativen zu Cumarinderivaten im letzten Jahrzehnt noch lauter werden.(2)
Doch bevor das Hauptaugenmerk auf die NOAC gerichtet wird, noch ein Blick auf den
Wirkungsmechanismus und die einzelnen Interaktionen der VKA's.
2.0.3. Wirkungsmechanismus Cumarine
Die gerinnungshemmende Wirkung der Cumarine beruht darauf, dass die Vitamin Kabhängig gebildeten Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X sowie Protein C und Protein S in der
Leber als unvollständige Vorstufen synthetisiert werden, die keine γ-Carboxyglutamyl-Reste
enthalten. (Abbildung 1) γ-Carboxyglutamyl-Reste sind jedoch für die Bindung von
Calciumionen notwendig, welche wiederum für die Bindung der Faktoren II, VII, IX, und X
an Phospholipidoberflächen erforderlich sind. (4)
4
Abbildung 1: Wirkmechanismus der K-Vitamine und Angriffspunkte von Cumarinen(4)
Die Hemmwirkung der Cumarine kann durch hohe Dosen von Vitamin K aufgehoben werden.
Bis zum Erreichen des maximalen Cumarineffektes, welcher je nach Halbwertszeit der
Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren 24 bis 36 Stunden beträgt, müssen die Patienten
noch mit Heparin antikoaguliert werden.(4)
Bei Gabe von Cumarinderivaten kann das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses in
der initialen Phase aus Mangel an Inhibitoren erhöht sein.
2.1. Phenprocoumon (Marcoumar®)
Phenprocoumon ist der in Deutschland am häufigsten eingesetzte Vitamin K - Antagonist.
Verglichen mit Warfarin und Acenocoumarol ist der Metabolismus von Phenprocoumon
weniger Abhängig von Polymorphismen des Cytochrom P450 2C9 Enzym und stärker
assoziiert mit CYP3A4 verbunden Medikamenteninteraktionen. (10)
5
2.1.1. Pharmakokinetik
Cumarinderivate werden enteral fast vollständig resorbiert. Die Plasmaproteinbindung von
Phenoprocoumon, hauptsächlich an Albumin, beträgt 97%. Der Wirkungseintritt und Dauer
des therapeutischen Effektes sind abhängig davon, wann in den Leberparenchymzellen eine
ideale Cumarinkonzentration erreicht und aufrechterhalten werden kann.(4)
Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt zum größten Teil durch Hydroxylierungsund Konjugationsreaktionen in der Leber, wobei ein Teil der konjugierten Muttersubstanz den
entero-hepatischen
Kreislauf
durchläuft.
Weniger
als
15%
der
ursprünglichen
Arzneimittelmenge werden unverändert im Urin ausgeschieden. Phenprocoumon besitzt eine
niedrige hepatische Extraktionsrate, die hepatische Clearance beträgt weniger als 1 ml/min,
die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel ca. 6,5 Tage, womit es zu den langwirkenden
Cumarinderivaten
gehört.
Seine
lange
Halbwertszeit
verdankt
es
seiner
hohen
Lipidlöslichkeit.(11,12) (12)
In Fällen von Hypoproteinämie, wie z.B. beim nephrotischen Syndrom, ist die Wirkung
von Phenprocoumon aufgrund erhöhter Clearance vermindert.(13)
2.1.2. Nebenwirkungen u. Interaktionen
Die meist gefürchtete und auch am häufigsten auftretende Nebenwirkung aller
Cumarinderivate sind Blutungen, wobei von leichten Hämorrhagien wie z.B. Nasen-oder
Zahnfleischblutungen bis zu bedrohlichen Hämorrhagien in ableitenden Harnwegen oder
akuten Magen-Darm-Trakt Blutungen die Möglichkeiten stark variieren. Lebensbedrohliche
intrakranielle Blutungen treten dagegen weit seltener auf und machen ca. 1% aller
cumarininduzierten Blutungen aus.(4)
Zu den limitierensten Faktoren, in Hinsicht auf den Einsatz von Cumarinderivaten, zählen
ihre häufigen - und teils problematischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln. In einer
2011 veröffentlichten Fall-Kontroll-Studie in Deutschland, wurden 246,220 Phenprocoumon
Anwender auf das Risiko schwerer Blutungen, im Zusammenhang mit der gemeinsamen
Einnahmen von Phenprocoumon und potentiell interagierenden Medikamenten, untersucht.
Aus einer Reihe von möglich Blutungsrisiko-steigernden Medikamenten stachen v.a.
Clopidogrel, die Antibiotika der Chinolon-Gruppe, Ketoprofen und Naproxen heraus. (10)
Bei gemeinsamer Einnahme von Phenprocoumon und Clopidogrel wurde im Vergleich zur
alleinigen Phenprocoumon Einnahme eine OR von 1.83 (95% CI: 1.41-2.36) für das Risiko
einer schweren Blutung festgestellt; für Ciprofloxacin betrug die OR 2.74 (95% CI: 1.804.18); für Levofloxacin eine OR von 4.40 (95% CI: 2.45-7.89); für Amoxicillin plus
6
Clavulansäure ergab sich eine OR von 2.99 (95% CI: 1.39-6.42); für Cotrimoxazol eine OR
von 3.57 (95% CI: 2.36-5.40); und in der Gruppe der NSAR wurde für Ketoprofen (OR 8.06
95% CI: 2.74-23.75) und Naproxen (OR 4.29 95% CI: 1.03-17.95) das am höchsten
gesteigerte Risiko festgestellt.(10)
Tabelle 1: Odds ratios und 95% confidence interval für das Auftreten schwerer Blutungen, assoziiert mit der
gemeinsamen Einnahme potentiell interagierender Medikamente zu Phenprocoumon (10)
2.2. Warfarin
Mit jährlich mehr als einer Million Verschreibungen allein in den Vereinigten Staaten von
Amerika, ist Warfarin eines der am 15. häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. In Hinsicht
auf die demographische Alterung ist von einer weiteren Steigerung auszugehen.(9)
Die primären Indikationen für eine Warfarin - Therapie liegen in der Prävention und der
Behandlung von venösen Thromboembolismen, in der Behandlung systemischer Embolie
und zerebrovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern, sowie in der primären
Prävention von Myokardinfarkten und Behandlung von Patienten welche bereits einen
Myokardinfarkt erlitten haben.(9)
2.2.1. Pharmakokinetik
Warfarin besitzt eine hohe Bioverfügbarkeit. Es besteht zu zirka zwei gleichen Teilen aus
einer rechts-und einer linksdrehenden Form, wobei die linkdrehende Form eine etwa 5mal
stärkere gerinnungshemmende Aktivität aufweist als die rechtsdrehende Form. Warfarin wird
durch das Cytochrom P450-System in der Leber metabolisiert. Die rechtsdrehende Form wird
v.a. zu Warfarin-Alkoholen abgebaut und über den Urin ausgeschieden, während die
7
linksdrehende Form nach Oxidation überwiegend über Galle und Stuhl ausgeschieden wird.
Die Eleminationshalbwertszeit schwankt zwischen 36 und 42 Stunden.(14)
2.2.2. Nebenwirkungen u. Interaktionen
Der gemeinsame Gebrauch mehrerer Medikamente ist gerade bei Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen eine gebräuchliche Methode. Oft leiden solche Patienten
auch stark psychisch unter ihrer physischen Kondition, weshalb der Einsatz von
Antidepressiva meist in das Therapieschema mit einbezogen wird. Daher sind v.a. bei der
Darreichung von Warfarin die zahlreichen Interaktion mit diversen Antidepressiva zu
beachten, welche sich sowohl in einer verstärkten als auch verminderten antikoagulanten
Wirkung äußern können.(9)
In einem Zeitraum von einem Jahr , wurde in einer retrospektiven Studie ärztlicher Rezepte
festgestellt, dass 81,6% der Patienten die bereits Warfarin erhielten, zumindest ein weiteres
Medikament verschrieben bekamen, welches zu einer Arzneimittelreaktion führte. Dabei
wurden jene Medikamente, welche zu einer Steigerung der antikoagulanten Wirkung führten,
weit häufiger verschrieben. (Abb. 2) (15)
Abbildung 2:Anzahl an Patienten unter Warfarin Therapie, welche gleichzeitig ein Rezept für
ein Medikament mit potentieller Arzneimittelreaktion verschrieben bekamen (9,15)(9)
Die
dabei
am
häufigsten
verschriebenen
Medikamente
waren
Paracetamol,
Schilddrüsenhormone T3/T4 , Simvastatin und Ciprofloxacin.(15)
Speziell auch in Hinsicht auf die zahlreichen Interaktionen von Warfarin mit
Antidepressiva gesehen, fallen zwei Punkte auf, die unaufhaltsam aufeinander zusteuern:
Punkt 1 ist die bereits erwähnte Alterung der Weltbevölkerung und der damit verbundene
8
stetige Anstieg an Gebrauch von Antikoagulantien. Punkt 2 ist der ebenfalls rasant steigende
Gebrauch von Antidepressiva, welche z.B. in Nordamerika bereits zu den am häufigsten
verschriebenen Arzneimitteln gehören. (16)
In der Gruppe der Antidepressiva gehören zu den am stärksten mit Warfarin
interagierenden Medikamenten - in absteigender Reihenfolge - Paroxetin, Venlafaxin und
Fluoxetin.(9)
2.3. Acenocoumarol (Sintrom®)
Weltweit gesehen, wird Acenocoumarol weit seltener verschrieben als Warfarin. Dies wegen
seiner kürzeren Halbwertszeit - im Mittelmaß 10h gegenüber 36h von Warfarin - einem
theoretisch kürzeren, effektiv-stabilen Antikoagulationsfenster und wegen potentiell häufiger
auftretender Faktor VII Schwankungen.(17)
In einer Vergleichsstudie von Barcellona et al. wurde Acenocoumarol hinsichtlich dessen
aber als klinisch nicht weniger effektiv bestätigt.(17)
2.3.2. Pharmakokinetik
Acenocoumarol, ein racemisches Gemisch der optischen R(+) und S(-) Enantiomere wird
nach oraler Gabe rasch resorbiert und ist zu mindestens 60% systemisch verfügbar.
Interindividuelle Plasmaspiegel variieren jedoch stark, so dass keine direkte Abhängigkeit
zwischen
der
Acenocoumarolkonzentration
im
Plasma
und
dem
tatsächlichen
Prothrombinspiegel festzustellen ist. (11)
Die Plasmaproteinbindung von Acenocoumarol an Albumin beträgt 98,7%. Es tritt in die
Muttermilch ein und passiert die Plazentaschranke. Acenocoumarol unterliegt einer starken
Metabolisierung, hauptsächliche in der Leber durch die Cytochrom P450 Enzyme. (11)
Mit einer Eliminationshalbwertszeit von 8-11h aus dem Plasma (11) ist Acenocoumarol,
von den in dieser Arbeit präsentierten Cumarinderivaten, das am kürzesten wirkende.
2.3.4. Nebenwirkungen u. Interaktionen
Wie Phenprocoumon und Warfarin weist auch Acenocoumarol eine große Anzahl an
Medikamenten auf, welche den gerinnungshemmenden Effekt sowohl verstärken als auch
verringern können.
Zu diesen mit einer relevant erhöhten Blutungsgefahr gehören "Acetylsalicylsäure,
Phenylbutazon und Analoge, Analgetika aus der Pyrazolonreihe, Piroxicam, Clofibrat und
Bezafibrat, Chloramphenicol, Tetrazykline, Sulfonamide, Imidazol-Derivate, Allopurinol,
9
Disulfiram,
Methyltestosteron
Schilddrüsenhormone,
Cimetidin,
und
andere
Nalidixinsäure,
anabole
Chinidin,
Steroide,
Amiodaron,
N-Methylthiotetrazol-
Cephalosporine." (18)
Auch eine Wirkungsabschwächung ist bei der gemeinsamen Gabe mit einer hohen Anzahl
an Pharmaka nachgewiesen: "Barbiturate, Glutethimid, Rifampicin, Carbamazepin, 6Mercaptopurin, Thiouracil, Colestyramin und Haloperidol." (18,11) (11)
Bei Behandlungen mit Johanniskraut Extrakten kommt es durch eine ausgeprägte
Induktion von CYP3A4 durch Johanniskraut in der Leber zu einem beschleunigten Abbau der
Cumarinderivate. (19)
Zu den unabhängig von Arzneimittelreaktionen möglich auftretenden unerwünschten
Nebenwirkungen zählen bei Acenocoumarol kleinere Blutungen wie Nasenbluten,
Blutergüssen nach Verletzungen sowie mögliche Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt. Bei
chronischer Behandlung mit hohen Dosen können insbesondere Leberparenchymschäden mit
makro- und mikroskopisch feststellbaren Blutungen, infolge toxischer Läsionen der kleinen
Blutgefäße, zu Verfettungen im Leberparenchym, sowie stellenweise umschriebene Nekrosen
der hepatischen Zentralvenen auftreten. (18)
Intramuskuläre Injektionen dürfen aufgrund der Gefahr massiver Einblutungen in die
Muskulatur unter Acenocoumaroltherapie nicht durchgeführt werden. (18)
Bei einer Überdosierung bzw. bei Aufnahme größerer Mengen von Acenocoumarol ist in
den ersten 24h die Kapillarwirkung (mit Hirnödem) im Vordergrund der toxikologischen
Eigenschaften. (18).
10
2.4. Warum neue orale Antikoagulantien?
2.4.1. Anpassung u. Dosierung Cumarinderivate
Die Dosierung erfolgt in Regelfall unter ständiger Kontrolle der Gerinnungshemmung (INRWerte) und ist für die jeweilige Indikation einzustellen. Als Therapiestart wird bei
thromboembolischen Erkrankungen mit einer hochdosierten Gabe von unfraktionierten
Heparin oder niedermolekularen Heparin begonnen, welche sich mit der folgenden
Cumarintherapie überlappt.(4)
Die Dosenanpassung ist eine der limitierenden Faktoren der Cumarinderivate. Eine
Überdosierung kann leicht zu einer unerwünschten Blutung führen, während eine
Unterdosierung zu keinerlei Nutzen für den Patienten führt, weshalb es auch zu einer
Verbesserung der Einstellung mit Cumarinderivaten kommen muss.(20)
Neben Geschlecht, Alter, BMI, Verträglichkeit und der Beachtung von zahlreichen
möglichen Arzneimittelreaktionen, hat sich v.a. der genetische Einfluss als essentieller Faktor
der passenden Dosierung herauskristallisiert. Entscheidenden Einfluss hat hierbei der
genetische Polymorphismus der CYP2C9- und VKORC1- Enzyme. Gemeinsam machen sie
laut Manolopoulos et al. (Pharmacogenomics,2010/04) "35-50% der notwendigen Anpassung
in der Warfarin Start- und Erhaltungstherapie aus."(6)
Genau betrachtet macht das Enzym CYP2C9 den Hauptanteil aller CYP2C-Isoenzyme mit
ungefähr 30% in der menschlichen Leber aus. Dafür verantwortlich sind zwei zum
Aminosäuren-Austausch führende Mutationen die einhergehen mit einem erheblichen
Funktionsverlust. Im Zusammenhang mit Warfarin zeigte sich eine eindeutig erhöhte
Plasmakonzentration bei CYP2C9-Defektallelträgern, was wiederum zu unerwünschten
Arzneimittelreaktionen führte.(21 S. 94)
"So zeigte sich für so genannte langsame Metabolisierer, für CYP2C9 ein signifikant
erhöhtes Risiko unter Standarddosierung in den ersten Wochen nach Therapiebeginn mit
Warfarin, INR-Werte > 4 zu erreichen, was mit schweren Blutungskomplikationen assoziiert
war."(21 S. 95)
Tatsächlich waren sehr viele Studien zu finden, welche sich direkt dafür aussprechen, dass
der Anteil der Enzyme CYP2C9 und VKORC1 zusammen mit Patienten-spezifischenFaktoren, sogar 50% der individuellen Reaktion auf die zu verabreichende Dosis ausmachen.
(20)
Verschiedene Algorithmen für eine individuelle Dosisanpassung, unter Berücksichtigung
individueller Parameter der Patienten, sind inzwischen für alle drei am häufigsten
11
verwendeten Cumarinderivate entwickelt und derzeit in großen klinischen Studien in
Testung.(20) (Stand März 2013)
In einer kürzlich beendeten Studie, mit einer auf Genotyp des Patienten basierenden
Warfarin Dosis- Gabe, wurden tendenziell weniger unerwünschte Nebenwirkungen, als auch
eine höhere Quote an Patienten in TTR proklamiert. Diese Ergebnisse erfordern jedoch noch
weiterer Bestätigung. (20)
Während viele Patienten erfolgreich mit Cumarinderivaten behandelt werden, bleiben
jedoch ungefähr 10% der europäischen Bevölkerung - und weit mehr in anderen ethnischen
Gruppen - welche nicht mit der üblichen Dosis von Warfarin behandelt werden sollten.
Da die erforderliche Dosis oft weit unter der Standarddosis angesetzt sein sollte, weisen
solche Patienten, vor allem in den ersten Therapiewochen, ein stark erhöhtes Blutungsrisiko
auf.(22)
So wird sich die Dosierungsanpassung für Cumarinderivate in den nächsten Jahren mehr
darauf ausrichten müssen, welcher Genotyp besser für welches Derivat und in weiterer
Hinsicht, für welche Dosierung geeignet ist. In manchen Studien ist auch von einer
zukünftigen Standard - Genotyp - Bestimmung vor Beginn einer Antikoagulationstherapie mit
Cumarinderivaten die Rede. Die zusätzlichen Kosten dadurch sind, auch für die weiter unten
angeführte Kosten-Nutzen- Diskussion, im Vergleich zu den NOAC herauszuheben.
Falls sich diese bereits positiven Meinungen bestätigen, könnte jedoch in naher Zukunft
eine laut Daly et al. "relativ kostengünstige Vor - Ort - Genotyp Diagnose" jeder Therapie mit
Cumarinderivaten bevorstehen.(20)
Sollte sich dadurch die TTR für Patienten unter Vitamin K - Antagonisten Therapie
verbessern lassen, ist eine Kosten-Nutzen Effektivität für die neuen oralen Antikoagulantien
weit weniger wahrscheinlich. (23)
12
3. Vorstellung neuer oraler Antikoagulantien
Neue direkte und indirekte Faktor Xa - Inhibitoren werden seit über zehn Jahren erforscht um
den
unerwünschten
Nebenwirkungen
der
konventionellen
Antikoagulantien
(den
unfraktionierten oder niedermolekularen Heparine und der Vitamin K-Antagonisten ) zur
Sicherung und zur Verbesserung der Patientenpflege beizukommen. (24)
In den meisten Fällen sind diese neuen oralen Antikoagulantien synthetisch hergestellte,
kleine Moleküle mit spezifischen Ansatzpunkten in der Gerinnungskaskade. Die etablierteste
Gruppe der NOAC setzt seine gerinnungshemmende Wirkung entweder an Faktor Xa oder
direkt an Thrombin an. (24)
Faktor Xa, eine Trypsin-ähnliche Serinprotease, wandelt
Prothrombin zu Thrombin um, welches das finale Enzym der Gerinnungskaskade darstellt
und verantwortlich für die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin ist, dem vernetzten "Klebstoff"
der plasmatischen Blutgerinnung. Forschungen zeigen, dass direkte Faktor Xa Hemmer
hervorragende antithrombotische Wirkungen mit einem minimalen Blutungsrisiko verglichen
zu den direkten Thrombin - Hemmer aufweisen können. (25)
Gerinnungsfaktor Xa kann indirekt durch Antithrombin, oder direkt durch Inaktivierung der
Umwandlung von Prothrombin zu Blutgerinnungsfaktor Thrombin gehemmt werden.
(Abbildung 3) (26)
Abbildung 3: Gerinnungskaskade und Lokalisation der Wirkung der NOAC (27)
13
Idraparinux, ein selektiver Faktor Xa - Inhibitor und Ximelagatran, ein direkter
Thrombininhibitor, waren unter den Ersten dieser Wirkstoffklasse. Die Therapien waren aber
mit unzureichender Patientensicherheit verbunden. (24)
Ximelagatran war um das
Jahr 2005 der erste direkte, orale Thrombininhibitor der in klinischen Phase III Studien
getestet und bereits als vielversprechende neue Alternative zu den üblichen Antikoagulantien
gezählt
wurde. (28) Ximelagatran musste jedoch aufgrund seiner
lebertoxischen
Eigenschaften wieder vom Markt genommen werden. (29)
Idraparinux wurde in einer randomisierten Studie 2008 (AMADEUS) bei 4576 Patienten
mit Warfarin verglichen (2283 bekamen Idraparinux, 2293 wurden mit VKA behandelt). Die
Studie musste vorzeitig abgebrochen werden aufgrund häufig auftretender, klinisch relevanter
Blutungen unter Idraparinux. Vor allem ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz
waren einem stark erhöhten Risiko ausgesetzt. (30)
Unter den oralen Faktor Xa-Inhibitoren sind derweil Rivaroxaban und Apixaban jene, in
aktuellen klinischen Phase III - Studien, die in der Schlaganfallprävention bei Patienten mit
nicht-valvulärem Vorhofflimmern als am verheißungsvollsten beschrieben werden. (26)
Dabigatranetexilat, ein direkter Thrombininhibitor, ist schon seit längere Zeit auf "der
Landkarte" der neuen oralen Antikoagulantien eine fixe Größe. So wurde bereits in 2009
(Yusuf S. et al., N Engl J Med 2009) auf eine höhere Effektivität in der Prävention von
ischämischen Schlaganfällen, bei keinerlei Steigerung des Blutungsrisikos, im Vergleich zu
Warfarin hingewiesen. (2)
3.1. Dabigatran
Dabigatran (Pradaxa ®, Hersteller Boehringer-Ingelheim) ist sicherlich das am häufigsten
diskutierte der NOAC und auch jenes, welches sich bereits am längsten am Markt befindet.
Dabigatran wurde in der Europäischen Union bereits im Jahr 2008 zur Prophylaxe venöser
Thromboembolien nach Hüft-oder Kniegelenksersatz-Operationen zugelassen. (31) Im April
2011 wurde seitens der European Medicines Agency auch der Nutzen gegenüber der Risiken
in Hinsicht auf Verringerung des Schlaganfalls Risikos bei Patienten mit Vorhofflimmern
bestätigt und die Markteinführung empfohlen. (32,33)
Bei Dabigatran handelt es sich um ein kleines Molekül welches als direkt reversibler
Thrombininhibitor agiert und oral verabreicht werden kann. Seine Darreichung erfolgt meist
als Prodrug, dem sogenannten Dabigatranetexilat, welches rasch resorbiert wird. Von seiner
14
Grundsubstanz unterscheidet sich Dabigatranetexilat durch eine veresterte Carboxylgruppe
und eine Hexylcarbamatgruppe, welche im Plasma und in der Leber mittels Esterasen
gespalten werden. (34,35)
3.1.1. Wirkmechanismus
Dabigatran bindet direkt an Thrombin, interagiert sowohl am freien als auch am
fibringebundenen Thrombin, blockiert die Serinprotease und hemmt somit die Thrombin
induzierte Thrombozytenaggregation. Die vorhandene Plasmakonzentration korreliert in
direkten Zusammenhang mit der antikoagulanten Wirkung. (33)
Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat sehr schnell in seine aktive Form, Dabigatran,
umgewandelt. Der Wirkungseintritt tritt unmittelbar nach Einnahme auf, mit maximalen
Plasmakonzentrationen und maximaler antikoagulanten Wirkung beginnend nach 30 Minuten,
bis hin zu 2-3 Stunden. Die Halbwertszeit wird, je nach Quelle, mit bis zu 10 bis 17 Stunden
angegeben. (33,36,37) Die Wirkungsdauer beträgt je nach Nierenfunkton im Durchschnitt 23
Stunden. (36,37)
Einer für die inter- und intraindividuellen Wirkungsschwankungen wichtiger Punkt ist die
nahezu unabhängige Metabolisierung Dabigatrans vom Cytochrom-P450-System, welche z.B.
einen Nachteil der Vitamin K - Antagonisten darstellt. Stattdessen wird es nahezu unverändert
renal eliminiert, wobei die dabei anfallenden Acylglucuronide selber noch eine
gerinnungshemmende Wirkung aufweisen. (38)
3.1.2. Nebenwirkung/Interaktion
Dabigatran kann zu einigen unerwünschten Begleitreaktionen führen. Am häufigsten wurde
bisweilen über verstärkte Blutungen, funktionelle Dyspepsie bis hin zu Gastritis, als auch über
Hypersensitivitätsreaktionen (Urtikaria, Juckreiz, Exantheme oder anaphylaktischen Schock)
berichtet. (37)
In einer klinischen Phase III - Studie, der RE-LY - Studie, traten Blutungen als die
häufigste Nebenwirkung bei ca. 14% der Studienteilnehmer auf - davon waren weniger als
2% zu schweren Blutungen zu zählen. (35) Im Vergleich mit Warfarin wurde das Risiko
intrakranieller Blutungen von Dabigatran 150 mg, zweimal täglich verabreicht, jedoch als
stark vermindert beobachtet. (2,37,39,40) Für genaue Zahlen zu den Blutungsrisiken wird auf
Punkt 4.2.1. verwiesen.
Gastrointestinale Beschwerden traten hingegen häufiger bei Patienten unter Dabigatran- als
unter Warfarin Therapie auf. Patienten welche die Medikation aufgrund der Nebenwirkungen
15
abbrechen mussten waren ebenfalls häufiger in der Dabigatran - Gruppe zu finden. (21%
Dabigatran gegenüber 16% Warfarin) (37,41,42)
Im Vergleich zu den Vitamin K-Antagonisten haben die neuen oralen Antikoagulantien
den Vorteil, nur wenige, klinisch signifikante Wechselwirkungen zu verursachen. Einige
Wirkstoffe sollten jedoch nicht oder nur unter verstärkter Beobachtung gleichzeitig
verschrieben werden:
Der bakterizid wirkende RNA - Polymerasehemmer Rifampicin kann den antikoagulanten
Effekt von Dabigatran um bis zu 66% vermindern womit das Therapieziel verfehlt und das
Patientenrisiko erhöht
ist. (37,43) Bei der gleichzeitiger Verabreichung von P-
Glykoproteinhemmern wie zum Beispiel Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Clarithromycin
sind leicht erhöhte - und in Kombination mit Ketoconazol und Dronedaron - stark erhöhte
Dabigatran - Plasmakonzentrationen zu erwarten. Bei kombinierter Gabe sind entsprechende
Dosisanpassung sowie engmaschige Kontrollen zu empfehlen. (32)
Das Blutungsrisiko ist zusätzlich erhöht bei kombinierter Einnahme mit anderen
Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, NSAR's sowie Salicylaten und
diverser Kräuter, mit denen eine blutverdünnende Wirkung einhergeht. Auch auf die
Einnahme von Johanniskraut sollte aufgrund starker Wirkungsverminderung von Dabigatran
gänzlich verzichtet werden. (37)
Die Einnahme zu Mahlzeiten hat keinerlei Auswirkung auf die Absorption von Dabigatran,
manche Quellen berichten aber von einer verzögerten maximalen Plasmakonzentration.
(35,37,43)
Die Absorption im Gastrointestinaltrakt ist abhängig von einem sauren Milieu, welches
Dabigatran durch seine Rezeptierung selbst zur Verfügung stellt. Gleichzeitige Einnahme von
Protenpumpeninhibitoren und H2 - Rezeptor - Antagonisten kann zu einer leicht verminderten
Bioverfügbarkeit führen, welche jedoch keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit
darstellt. (43)
3.1.3. Dosierung/Monitoring
Für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurde Dabigatran in der Dosierung von
110 mg oder 150 mg, zweimal täglich, verabreicht. In diesen Dosierungen wurden auch über
18.000 Patienten der RE-LY Studie randomisiert behandelt. Den größeren Nutzen erbrachte
hier die Behandlung mit 150 mg zweimal täglich. (1,27,44) (siehe Ergebnisse Punkt 4.1.1.)
In der Präventionsbehandlung venöser Thromboembolien nach chirurgischem Knie- oder
Hüftgelenksersatz wird eine Dosis von 220 mg, zweimal täglich eine Kapsel zu 110 mg,
16
empfohlen. (27,32) Hier wurde eine vergleichbare Wirksamkeit mit Enoxaparin-natrium mit
ähnlichen Blutungsrisiko festgestellt. (27)
Mit der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit kann eine qualitative Abschätzung der
Anwesenheit
von
Dabigatran
im
Plasma
ermessen
werden.
(Abbildung
4)
Für Rivaroxaban (und andere Faktor Xa - Hemmer) wird hierfür die Thromboplastinzeit
genommen. Diese Testungen sind anerkannt für den Wirksamkeitsnachweis, nicht aber
sensitiv für die quantitative Abschätzung der Mengen im Plasma. Testungen, für die
quantitative Wirksamkeit der direkten Thrombinhemmer als auch der Faktor Xa - Inhibitoren,
sind vorhanden, jedoch nicht routenmäßig im klinischen Alltag verfügbar. (43)
Heidbuchel et al. merken in ihrem Paper "Practical Guide on the use of new oral
anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation" auch an, dass Vor-OrtTestungen zur Bestimmung des INR nicht für Patienten mit NOAC angesetzt werden müssen.
Dies da Dabigatran in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen nur einen sehr geringen
Effekt auf die partielle Thromboplastinzeit und den INR auswirkt; weswegen auch der INR
für die antikoagulante Wirkung von Dabigatran nicht aussagekräftig ist. (43)
Trotz Einschränkungen, dürfte also die aktivierte partielle Thromboplastinzeit die
effektivste Methode zur Messung der Plasmakonzentrationen von Dabigatran sein. (36)
Abbildung 4: Dabigatran Monitoring (36)
17
3.1.4. klinische Anwendbarkeit
Da die Elemination von Dabigatran zu 80-85% über die Nieren geschieht, ist gerade bei
langfristiger Anwendung verstärkt auf die renale Clearance von Patienten zu achten, da es bei
Insuffizienzen leicht zu Anhäufungen im Organismus kommen kann. (31)
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer Kreatinin Clearance über 50 ml/min
sind
bereits
von
verlängerten
Ausscheidungsraten
betroffen
und
haben
erhöhte
Plasmakonzentrationen. Für Patienten mit einer Kreatinin Clearance von unter 30 ml/min ist
Dabigatran kontraindiziert. (36) (siehe auch Tabelle 2)
Für ältere Personen (>75 Jahren), Personen mit weniger als 50 kg bzw. mit über 110 kg
und für Personen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur begrenzt bis keine klinischen
Daten vor, weshalb ältere Patienten bei Anwendung engmaschig auf Blutungen oder Anämie
überwacht werden sollten. (32,44)
3.1.4.1. Vorteil Dabigatran unabhängig von schwächelnder VKA Einstellung?
Der Nutzen der NOAC wird sehr stark an den Nachteil der stark schwankenden TTR bei
Patienten mit Vitamin K - Antagonisten assoziiert. In einer Studie von Wallentin et al. 2010
wurde versucht die Wirksamkeit von Dabigatran unabhängig davon zu untersuchen. Dafür
wurde die 3 Behandlungsgruppen der RE-LY Studie in 4 Gruppen geteilt, definiert durch die
Quartile der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Fenster. (41)
Dabei wurde auch ein unabhängiger Vorteil von Dabigatran 150 mg in der
Schlaganfallprävention, von Dabigatran 110 mg im reduzierten Blutungsrisiko, als auch ein
Vorteil beider Dosen in Hinsicht auf intrakraniellen Blutungen ungeachtet der TTR der
jeweiligen Warfarin Gruppe berichtet.
Für alle vaskulären Ereignisse, nicht-blutungsrelevanten Ereignisse als auch für die
Gesamtsterblichkeit, wurde ein Vorteil von Dabigatran gegenüber schlecht eingestellten
Patienten unter INR Kontrolle errechnet. Im Gesamten wurde - fast erwartungsgemäß - ein
linearer Zusammenhang der Wirksamkeit von Dabigatran in Abhängigkeit von den jeweiligen
Behandlungsstandards festgestellt. (41)
Diese "Follow - up -Studie" wurde von Boehringer Ingelheim, dem Inhaber der Zulassung
von Pradaxa® (Dabigatran etexilate), finanziert.
18
3.1.4.2. Dabigatran und chirurgische Eingriffe
Einer der meist bemängelten Punkte an NOAC ist das Fehlen eines Antidots. Ab wann müsste
daher bei elektiven Eingriffen die Dabigatran Verabreichung pausieren? Wie in Tabelle 2 zu
erkennen ist die Halbwertszeit stark von der jeweiligen Kreatininclearance abhängig. Das
Risiko auf schwere Blutungen bei operativen Eingriffen dadurch abzuschätzen.
Tabelle
2:
Richtlinien zur Elemination von Dabigatran (einfache oder zweifache tägliche
vor elektiv chirurgischen Eingriffen, mit Hinweis auf zu erwartendes Blutungsrisiko (36)
Dosis)
3.1.4.3. Nachteil Dabigatran
Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Dabigatran wurde insgesamt ein gesteigertes
Myokardinfarktrisiko beobachtet; und auch wenn die klinischen Vorteile im Vergleich dazu
als überwiegend eingestuft werden, lassen sich einige Nachteile aufzählen. (23)
Altman und Vidal fassen diese zusammen: (44)
1) Die übliche Darreichungsform mit zwei Mal täglicher Einnahme kann leicht zu
vergessenen Einnahmen führen.
2) Nichteinnahme bzw. vergessen mehrerer Dosen kann zu einem erhöhten
thromboembolischen Risiko für den Patienten führen.
3) Öfter auftretende gastrointestinale Beschwerden führen leicht zu Verzicht auf die
Einnahme.
4) Kein allzu großes, aber ein gesteigertes Risiko auf Myokardinfarkt. (siehe auch Punkt
3.1.4.5.)
5) Fehlen eines Antidots, besonders in Fällen der verstärkten Blutung oder der akut
notwendigen chirurgischen Intervention.
6) Der antikoagulante Effekt lässt sich nicht monitorisieren, die therapeutische Breite somit
schwer zu kontrollieren.
7) Im Falle von eingeschränkter Nierenfunkton ist Vorsicht bei der Anwendung geboten.
Individuell angepasste Patientendosen sind zu empfehlen, jedoch noch wenige Studiendaten
über etwaig optimale Dosen vorhanden.
8) Ausständige Phase IV - Studien welche ein, oder auch kein, gesteigertes Blutungsrisiko
verifizieren. (Punkt 3.1.4.5.)
19
9) Die Haltbarkeit nachdem eine Packung geöffnet wurde.
10) Wechselwirkungen v.a. mit P-Glykoproteinhemmer.
11) Zusätzliches Blutungsrisiko - wie bei allen Antikoagulantien - für ältere Patienten.
12) Die Patienten Compliance ist schwer zu evaluieren.
13) Eine routinemäßige Überbrückung vor elektiven chirurgischen Eingriffen hat sich noch
nicht herauskristallisiert.
14) Die gesteigerten Kosten (44)
3.1.4.5. Neueste Ergebnisse
In einer neuen klinischen Studie (veröffentlicht im "Journal of the American College of
Cardiology am 4.Juni 2013) von Larsen et al. (45), wurde das Ergebnis einer in Dänemark
durchgeführten, retrospektiven Kohortenstudie mit 13.914 Teilnehmer (Dabigatran n= 4.978,
Warfarin n= 8.936, durchschnittlichen CHADS2 - Score von 1,16) präsentiert.
In dieser werden die Punkte 4 und 8 von oben (gesteigertes Myokardinfarktrisiko und
gesteigerte Blutungsgefahr ) nicht bestätigt.
Dafür wurde in dieser Patientengruppe das bisher überzeugende, verminderte SchlaganfallRisiko und das Risiko auf systemische Embolien, nicht als signifikant gegenüber der mit
Warfarin behandelten Patientengruppe bestätigt. Weiter war die Gesamtsterblichkeitsrate
signifikant vermindert mit beiden Darreichungsformen von Dabigatran. Lungenembolien
traten ebenfalls in beiden Darreichungsformen seltener auf. Intrakranielle Blutungen ebenfalls
mit beiden Dosen seltener.
Zusammenfassend - der große Unterschied zu bisherigen Studienergebnissen - traten
Myokardinfarkte sowohl in der Dosierung von 110 mg zweimal täglich als auch bei 150 mg
zweimal täglich
seltener auf
als unter Warfarin. Auch das bisher als gesteigert
angenommene Risiko auf gastrointestinalen Blutungen wurde in dieser Patientengruppe mit
Dabigatran 110 mg zweimal täglich als vermindert bewertet; nicht so - wie gehabt - in der
Dosierung zu 150 mg zweimal täglich.
Laut Autoren wurde diese Studie völlig unabhängig durchgeführt. (45)
20
3.2. Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto®, Hersteller Bayer AG) war der erste oral verabreichte direkte Faktor
Xa Hemmer, der in klinischen Phase III Studien getestet wurde. Es ist in der Prävention von
Schlaganfall und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern bereits in Kanada
und bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern in der EU, den USA und Japan
zugelassen. Es wird in einer fixen Dosierung von 20 mg einmal täglich verabreicht. Die Dosis
kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angepasst und auf 15 mg einmal täglich
reduziert werden. (46)
Wie bei Dabigatran sind auch bei Rivaroxaban keine regelmäßigen Kontrollen zur
Überprüfung der antikoagulanten Wirkung notwendig.
3.2.1. Wirkmechanismus
Rivaroxaban wirkt sowohl auf intrinsischem als auch auf extrinsischem Wege der
Gerinnungskaskade entgegen, indem es sowohl den freien Faktor Xa als auch den
Prothrombinase-Komplex gebundenen Faktor Xa hemmt. Es
ist
ein
hoch
selektiver,
reversibler, schnell verfügbarer und dosisabhängiger Faktor Xa Hemmer. Dabei ist die
hemmende Wirkung auf FXa mehr als 100.000fach stärker als bei biologisch relevanten
Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin, Faktor VIIa, Faktor IXa, Urokinase oder bei
aktivierten Protein C. (46)
Von der eingenommen Dosis werden ca. 2/3 metabolisiert, diese werde dann je zur Hälfte
über Niere und Fäzes ausgeschieden. Die restlichen 1/3 werden unverändert direkt über die
Nieren ausgeschieden. (47)
3.2.2. Nebenwirkung/Interaktion
Das Auftreten von Nebenwirkungen unter Rivaroxaban ist bei Patientengruppen mit einer
Häufigkeit von 1-10% beobachtet worden. Davon traten bei 1% der Patienten Übelkeit und
Anämie auf. Schwerere Blutungen traten bei 1-2% der Patienten auf. Leichte Blutungen
waren mit 4-7% die häufigste Nebenwirkung. Erhöhte Lebertransaminasen waren bei 2% der
Patienten aufgetreten. (37)
Mit vermehrtem Gebrauch stieg auch die Anzahl der bekannten Interaktionen von
Rivaroxaban. Wie bei Dabigatran ist bei zusätzlicher Einnahme anderer Antikoagulantia, von
NSAR sowie von Salicylaten und diverser Kräuter wie Anis oder der Luzerne Vorsicht
geboten; die antikoagulante Wirkung gesteigert und das Blutungsrisiko erhöht. (37)
Starke Cytochrom P450 3A4 - Hemmer wie Erythromycin, Amiodaron und Verapamil
führen zu verstärkten Plasmakonzentrationen und erhöhtem Blutungsrisiko. Vor allem
21
Ketoconazole können bei Rivaroxaban zu gesteigerten Plasmakonzentrationen von bis zu
160% führen, HIV - Proteaseinhibitoren zu einer bis 153% gesteigerten Konzentration.
(37,43) Auch Grapefruitsaft kann zu gesteigerten Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban
führen und sollte aufgrund des gesteigerten Blutungsrisikos vermieden werden. (37)
Cytochrom P450 3A4 - Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut steigern
die Metabolisierung von Rivaroxaban und vermindern die antikoagulante Wirkung.
3.2.3. Dosierung/Monitoring
Wie in der Einleitung erwähnt ist die empfohlen Dosis von Rivaroxaban zur Prävention von
Schlaganfällen
oder
systemischen
Embolien
bei
Patienten
mit
nicht-valvulärem
Vorhofflimmern 20 mg einmal täglich. (47)
Da gleichzeitige Nahrungsaufnahme einen starken Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von
Rivaroxaban hat » 66%ige Bioverfügbarkeit ohne bzw. nahezu komplette Aufnahme und
100%ige Bioverfügbarkeit mit Nahrung « sollte die vorgeschriebene Einnahme gleichzeitig
zu Mahlzeiten erfolgen. (43)
Bei maximaler Wirkung - ungefähr 3 Stunden nach Einnahme - wird die FXa Aktivität zu
ca. 20% gehemmt bei einer minimalen Dosis von 5 mg und bis zu 75% bei einer maximalen
Dosis von 80 mg. Die Halbwertszeit beträgt 5-9h bei jüngeren und 11-13h bei älteren
Menschen. (43,46,48)
Die unterschiedlichen Faktor Xa - Hemmer beeinflussen die Thromboplastinzeit und die
aktivierte partielle Thromboplastinzeit in unterschiedlichen Ausmaß und können nur bedingt
verwendet werden. Für Rivaroxaban ist der Quickwert nicht direkt aussagekräftig, kann aber
zur Informationsgewinnung über die mengenmäßige Verteilung herangezogen werden. (43)
3.2.4. Klinische Anwendbarkeit
Auch wenn die Ergebnisse, in bisher durchgeführten klinischen Studien, Rivaroxaban als das
wenigst- effektive NOAC im Vergleich zu VKA präsentiert haben, bietet Xarelto® einen
wichtigen Vorteil:
Rivaroxaban ist das Einzige der neuen oralen Antikoagulantien, das in kombinierter Gabe
mit P-Glykoproteinhemmer nicht zu stark erhöhten Plasmakonzentrationen führt, da es im
Gegensatz zu Dabigatran, Apixaban oder auch Edoxaban nicht an weitere Sekretion über PGlykoprotein - Transporter gebunden ist. (43)
Dies erleichtert das Therapieschema bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern,
wo Antiarrhythmika wie Amiodaron und Chinidin oder der Calciumkanalblocker Verapamil
häufig Teil der medikamentösen Therapie sind.
22
Im Vergleich zu Dabigatran ist Rivaroxaban weniger stark an eine normale Nierenfunktion
gebunden, ab einer verminderten Kreatinin - Clearance von 50-80 ml/min finden sich, je nach
Funktionseinschränkung,
gesteigerte
Rivaroxaban
Plasmaspiegel
mit
gesteigerten
pharmakodynamischen Effekten. (47)
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden mit einer geringeren Dosis von
Rivaroxaban (15 mg einmal täglich) behandelt. Diese reduzierte Dosierung zeigte im
Vergleich zur Behandlung von Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit Rivaroxaban 20
mg, einen ebenbürtig - effektiven Wirkungserfolg. (49)
3.2.4.1.Rivaroxaban bei Patienten ≥ 75 Jahren
In einer Subanalyse der Daten aus ROCKET-AF Studie (siehe 4.1.) wurde die Wirksamkeit
und Sicherheit von Rivaroxaban bei Patienten mit einen Alter von 75 Jahren oder älter
untersucht. Es zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den gesamten
Studienergebnissen und der Ergebnisse bezogen auf die ältere Patientenpopulation. Schwere
Blutungen traten in Patienten ≥ 75 Jahren mit einer Häufigkeit von 4.86% pro Jahr in der
Rivaroxabangruppe gegenüber 4.40% pro Jahr in der Warfaringruppe auf, verglichen mit
2.69% und 2.79% pro Jahr für Patienten < 75 Jahren mit Rivaroxaban bzw. Warfarin.
Klinisch relevante, nicht-schwere Blutungen waren signifikant höher bei Patienten über 75
Jahren als in der Gruppe der unter 75 jährigen.
Intrazerebrale
Blutungen
traten
bei
Patienten ≥ 75 Jahren zu 0.66% pro Jahr mit Rivaroxaban gegenüber 0.83% pro Jahr mit
Warfarin auf. (50)
3.2.4.2. Rivaroxaban und chirurgische Eingriffe
Bei geplanten invasiven Verfahren sollte Xarelto® mindestens 24 Stunden vorher abgesetzt
werden um ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermeiden. Is dies nicht möglich sollte lt.
Hersteller "das Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffes abgewogen
werden." (47) Nach Eingriffen sollte möglichst bald wieder mit der Medikation begonnen
werden. (47)
23
3.3. Apixaban
Apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG), war anfangs, wie die andern
NOAC, hauptsächlich noch zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten nach
elektivem Knie- oder Hüftgelenkersatz im Einsatz. Apixaban ist ein oral verabreichter,
reversibler, direkt wirkender, hochselektiver Hemmer des aktiven Zentrums von Faktor Xa.
(27,51)
Apixaban ist der erste Wirkstoff unter den neuen oralen Antikoagulantien, welcher eine
signifikante Verminderung des Risikos sowohl von Schlaganfällen, Blutungen als auch der
Gesamtsterblichkeit in klinischen Phase III - Studien aufweisen konnte. Es wird somit womöglich zurecht - unter den NOAC als der vielversprechendste Nachfolger der VKA
angesehen. (43,52)
Apixaban
bietet
vorhersagbare
pharmakodynamische
und
pharmakokinetische
Eigenschaften und benötigt ebenfalls keiner routinemäßiger Kontrolle der antikoagulanten
Wirkung. (43,53)
3.3.1. Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Apixaban ist dem von Rivaroxaban sehr ähnlich. Auch Apixaban
hemmt sowohl den freien als auch den Prothrombinasekomplex gebundenen Faktor Xa. Seine
Wirkung ist hoch selektiv mit einer über 30.000fach stärkerer Selektivität gegenüber anderen
Serinproteasen. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt zirka 50%. (25)
Apixaban hat eine vorwiegen nicht-renale Clearance - bis zu 75% metabolisieren über die
Leber (Cytochrom P450 3A4 involviert). Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 12h. (51)
3.3.2. Nebenwirkung/Interaktion
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern unter Apixaban Therapie waren Epistaxis, Hämatome, Hämaturie, Blutungen
am Auge als auch gastrointestinale Blutungen. (54)
Durch die hauptsächlich hepatische Clearance in welcher nur ein geringer Teil durch
Cytochrom P450 3A4 Enzyme metabolisiert wird - der Rest wird als unverändertes Molekül
ausgeschieden - ist Apixaban sowohl für Patienten mit renaler Insuffizienz als auch für
Arzneimittel mit starker CYP3A4 Interaktion weniger risikoreich. (43)
Die Empfehlungen gehen trotzdem, wie bei den anderen NOAC, in Richtung vermehrter
Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4- bzw. P-Glykoprotein- Hemmer und
Induktoren.
Für Apixaban kann es vor allem bei gleichzeitiger Einnahme mit
Ketoconazolen zu einer um 100% - gesteigerten Plasmakonzentration kommen; dem
24
Calciumkanalblocker Diltiazem zu einer bis zu 40% - gesteigerten Plasmakonzentration; und
in Verbindung mit HIV - Proteasehemmer auch zu stark steigenden Plasmakonzentrationen
kommen.
Eine stark verminderte Wirkung (bis 50%) kann durch eine Interaktion mit Rifampicin,
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut verursacht werden. (43)
3.3.3. Dosierung/Monitoring
In der Anwendung zur "Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei
erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren
Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie,
Diabetes mellitus oder symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II)" (55) wird
Apixaban in einer Dosierung von 10mg, zweimal täglich zu je 5 mg, empfohlen. Die
Anwendung erfolgt am besten morgens und abends, die Einnahme mit oder ohne Mahlzeit hat
keinerlei Einfluss auf die Aufnahme bzw. die Bioverfügbarkeit. (43,55)
Apixaban verlängert sowohl die aPTT als auch die PTZ - jedoch in unterschiedlichen
Ausmaßen. Die Prothrombinzeit veränderte sich abhängig von den gebrauchten Reagenzien
der jeweiligen Testung.
Anti - Xa - Levels korrelierten in Testungen sowohl linear zu
den gemessenen Plasmakonzentration von Apixaban als auch zu vergleichbaren Dosen von
niedermolekularen Heparin. Daraus lässt sich schließen, dass Anti - Xa - Testung zur
Evaluierung der antikoagulanten Wirkung unter Apixaban beibehalten werden könnten. (27)
Hingegen liefert der INR keine verlässlichen Daten über die Aktivität der Faktor Xa
Hemmung. (43)
3.3.4. klinische Anwendbarkeit
Apixaban ist, unter den in dieser Arbeit präsentierten neuen oralen Antikoagulantien,
sozusagen das "Neueste". Nach dem primären Einsatz zur Prophylaxe venöser
Thromboembolien nach Knie- und Hüftgelenksersatz - Operationen ist es unter dem
Handelsnamen Eliquis® seit November 2012 in Europa auch für Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern zugelassen.
Die meisten Daten für die Anwendung von Apixaban beziehen sich derweil auf zwei
klinische Phase III - Studien, ARISTOTELE (Ergebnisse 4.1.) und AVERROES, welche mit
durchaus guten Ergebnissen für Apixaban aufhorchen ließen.
25
3.3.4.1. Auswertungen AVERROES - Studie
"Apixaban Versus acEtylsalicylsäure to pRevent stROke in AF patients who have failed or
are unsuitablE for vitamin K antagoniSt treatment" ist eine Studie über Patienten, für welche
eine Therapie mit Vitamin K - Antagonisten ungeeignet war. Die Studienpopulation betrug
5.599 Patienten mit Vorhofflimmern welche entweder Apixaban 5 mg zweimal täglich,
Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bei spezieller Indikation (siehe ARISTOTLE Studie) oder
mit Aspirin (zu einer Dosis von 81 bis 324 mg pro Tag (56)) behandelt wurden. Das
Durchschnittsalter der Patienten betrug 70 Jahre, bei einem durchschnittlichen CHADS2 Score von 2.0. (50,53)
Aufgrund der klaren Überlegenheit von Apixaban gegenüber Aspirin wurde diese Studie
vorzeitig abgebrochen. Apixaban reduzierte das Risiko auf einen Insult oder systemische
Embolie um 55% verglichen mit Aspirin. Ischämische Schlaganfälle waren ebenfalls
signifikant reduziert.
Intrazerebrale Blutungen, hämorrhagische Schlaganfälle oder schwere Blutungen waren
nicht signifikant reduziert. Für das Risiko auf Myokardinfarkt ergaben sich vergleichbare
Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen.
Die Gesamtsterblichkeit war in der Apixabangruppe mit 3,5% pro Jahr, gegenüber 4,4% in
der Aspiringruppe, ebenfalls geringer. (50,53)
Der Wirkungserfolg, bezogen auf nach Alter eingeteilte Subgruppen, zeigte in
AVERROES für die ältere Population ( ≥ 75 Jahre) einen stabilen Wirkungserfolg verglichen
mit der Gesamtstudienpopulation. Beide Mittel wurden gut vertragen und es zeigte sich kein
signifikanter Unterschied in der Gesamtsterblichkeitsrate. Für die Subgruppe in der
Altersklasse von 64 bis 74 Jahren zeigte sich in der Aspiringruppe ein gestiegenes Risiko für
Schlaganfall oder systemische Embolie um 2,7% pro Jahr; für jene ≥ 75 Jahre ein um 6,1 %
gestiegenes Risiko pro Jahr. Das Risiko auf schwere Blutungen stieg sowohl in der Aspirinals auch Apixabangruppe mit zunehmenden Alter an. (50)
3.3.4.2. Apixaban und chirurgische Eingriffe
Das eingeschränkte Monitoring führt für Apixaban, wie für die NOAC im Allgemeinen, zu
präoperativ begrenzt möglichen Einschätzungen der Blutungsgefahr. Dadurch wird vor allem
basierend auf ihren pharmakokinetischen Eigenschaften eine OP - Tauglichkeit angegeben.
Als Richtlinie hierfür sollten die NOAC für > 3 Halbwertszeiten pausiert werden.
Für Apixaban gilt daher aufgrund seiner Halbwertszeit, je nach zu erwartender
Blutungsgefahr, mindestens 24h Pause bei niedriger und bis zu 48h Pause bei mittlerer bis
hoher Blutungsgefahr. (54,57)
26
3.3.4.3. Apixaban - soweit, so gut?
Wie sicher bzw. wie euphorisch sollte man beim Lesen der vielversprechenden
Studienergebnisse über Apixaban werden? Nedeltchev (52) beschreibt die Vorteile, die
Apixaban für Patienten bieten kann, noch vorsichtig - zuversichtlich betrachtend:
Zum Einen lässt der Beobachtungszeitraum der Patientendaten mit 1,8 Jahren keinen
gesicherten Schluss auf den Langzeiteffekt von Apixaban für Patienten mit Vorhofflimmern
zu. Als Zugeständnis ist aber der konstante Wirkungserfolg über die Studiendauer positiv
hervorheben, weshalb auch eine "Abnützung" des Effektes als unwahrscheinlich gilt.
Zum Zweiten, auch wenn Apixaban nur zu einem Viertel über die Nieren metabolisiert
wird, ist für Patienten mit renaler Insuffizienz Vorsicht geboten. Ausreichende Studiendaten,
über vermutete gesteigerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und damit erhöhtem
Blutungsrisiko, fehlen. (52)
Drittens ist auch die Frage nach unerwünschten Interaktionen bei kombinierter
Medikamentengabe nicht ausreichend beantwortet. Auch hier fehlen zum Teil noch
Erfahrungswerte (keine sicheren Daten zur kombinierten Eingabe mit u.a. Atorvastatin,
Digoxin, Verapamil, Quinidin, Amiodaron, Fluconazol, Cyclosporin und Clarithromycin),
zum Teil noch die Gewissheit bei langfristigen Anwendungen. Bisherige Studiendaten gehen
aufgrund multipler Eliminationswege jedoch von keinem zu großen Risiko aus. (43,52)
27
4. NOAC bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern
Wie sehen nun die genauen Daten für die häufigsten Risikofaktoren bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern aus und in wie weit lassen sich die verschiedenen Studien
miteinander vergleichen? Ein zahlenmäßiger Überblick der Studiendaten ist aus Tabelle 3
heraus zu lesen.
Tabelle 3: Eckdaten der 3 wichtigsten Studien, in denen die NOAC mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern
verglichen wurden ( Daten aus Miller et al. (38))
Wie in Tabelle 3 zu erkennen, ist der durchschnittliche CHADS2 - Score von Patienten der
ROCKET-AF Studie (Rivaroxaban) mit 3,5 weit höher als jener der RE-LY-Studie
(Dabigatran)
oder jener
der
ARISTOTLE-Studie (Apixaban)
-
mit
einem
je
durchschnittlichen CHADS2-Score von 2,1 - und repräsentiert somit eine höhere
Risikopopulation.
Überhaupt waren in ROCKET - AF sieben von acht Patienten mit einem CHADS 2 - Score
von 3-6 (die meisten in der Gruppe zwischen 3 und 4) zu finden. Dies aufgrund der weit
höheren Patientenzahl mit bereits durchgemachtem Insult, TIA oder systemischer Embolie.(2)
Weiter fällt auf, dass die Patientengruppe unter Warfarin Therapie in ROCKET - AF mit
einer 55%igen Zeit im therapeutischen Fenster (Ziel INR zwischen 2 - 3) einer schlechteren
Einstellung, als die vergleichbaren Warfaringruppen, unterzogen wurden; - auch wenn dies
eher dem angenommen Wert für Patienten unter nicht-stetiger klinischer Kontrolle
entsprechen mag, war die TTR im Vergleich zur ARISTOTELE- Studie mit 62% und RE-LYStudie mit 64%, unter der therapeutisch erwünschten TTR von 60% erniedrigt. Schlecht
adjustierte Vitamin K - Therapie ist eines der Hauptkriterien Pro neue orale Antikoagulantien.
28
Eine größere Anzahl an Patienten in höheren Risikogruppen plus eine verminderte Zeit im
therapeutisch-wirksamen Bereich, führten in der ROCKET - AF Studie, bei direktem
Vergleich der Warfarin Gruppen untereinander, zu überraschend gering erhöhten
Ereignisraten.
In RE - LY waren Patienten mit persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern,
gegenüber den beiden anderen Studien, um ca. 15% weniger stark vertreten. Im Gesamten
waren ca. 1/3 der Patienten der RE - LY Studie Patienten mit paroxysmalen Vorhofflimmern.
In die Population der ARISTOTELE Studie, wurde auch eine geringe Anzahl an Patienten
( 270 (2) ) mit einer Kreatinin Clearance ≤ 30 ml/min mit einbezogen - dem gegenüber stehen
keine Patienten dieser renalen Clearance in den anderen beiden Studien. Patienten mit einer
Kreatinin Clearance > 30 - 50 ml/min und jene > 50 ml/min waren in den Studien statistisch
vergleichbar vertreten. (2)
4.1. Auswertung wichtigster Phase III Studien zu den NOAC
4.1.1. Dabigatran - Auswertung der RE-LY Studie
In der "Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation TherapY" Studie, wurden
18.113 Patienten mit Vorhofflimmern darauf untersucht, ob Dabigatran 150 mg zweimal
täglich (n = 6076), Dabigatran 110 mg zweimal täglich (n = 6015) oder eine entsprechende
Warfarindosis ( n = 6022) das Schlaganfall-Risiko effizienter minimieren.
Es handelte sich dabei um eine prospektive, randomisierte Studie mit offenen
Studiendesign, in der Patienten und Ärzte wussten ob die Patienten Dabigatran oder Warfarin
erhielten, die Dosis hingegen aber unbekannt war. Als primärer Endpunkt wurde das relative
Risiko auf Schlaganfall, einschließlich hämorrhagischen Schlaganfall oder systemischen
Embolien festgesetzt, der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. (58)
Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 71 Jahren und einen durchschnittlichen
CHADS2 - Score von 2.1. (50)
In dieser Studie wurde mit Dabigatran 150 mg zweimal täglich erstmals ein Antikoagulans
beschrieben welches, im Vergleich zu Warfarin, als effektiver in der Prävention
thromboembolischer Ereignisse bestätigt wurde. Eine höhere Rate an aufgetreten
Myokardinfarkten wurde durch die beschriebenen Gesamtvorteile übertroffen. (24,40)
Die genaue Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass Dabigatran 150 mg zweimal täglich das
Risiko für Schlaganfälle signifikant reduziert, bei einem vergleichbaren Risiko für größere
29
Blutungen. Dabigatran 110 mg eine vergleichbare Schlaganfallrate aufweist bei einer
signifikanten
Reduktion
lebensbedrohliche
schwerer
Blutungen
sowie
Blutungen
die
und
sich
Gesamtanzahl
intrazerebrale
an
Blutungen
Blutungen,
reduzierten.
(1,2,23,40,58,59)
Dabigatran weist dabei keine größeren Toxizität auf und agiert nicht lebertoxisch. Dafür
wurde häufiger über Dyspepsie und Gastrointestinalblutungen berichtet. (58,59)
4.1.2. Rivaroxaban - Auswertung der ROCKET-AF - STUDIE
Bei der "Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation" handelt sich
um eine globale Doppelblindstudie in welcher die Behandlung von Patienten mit 20 mg
Rivaroxaban einmal täglich verglichen wurde mit jener einer vergleichbaren Warfarin Dosis.
Die Studie wurde darauf ausgelegt ob keinerlei Minderwertigkeit von Rivaroxaban gegenüber
Warfarin für den primären Endpunkt, Schlaganfall oder systemische Embolien, festzustellen
sei. (60)
Eingeschlossen waren Patienten mit bestehendem nicht-valvulärem Vorhofflimmern plus
einem bereits durchgemachten Schlaganfall, einer transitorischen ischämischen Attacke oder
einer systemischen Embolie. Das Patientengut umfasste 14.264 Patienten mit einem
Durchschnittsalter von 73 Jahren und einem mittleren CHADS 2 - Score von 3.5. (50)
In der Studie zeigte sich Rivaroxaban in der Prävention von ischämischem oder
hämorrhagischem Schlaganfall und dem Auftreten von systemischen Embolien der
Warfaringruppe nicht unterlegen. In Hinblick auf schwere, bis nicht-schwere klinisch
relevante Blutungen, zeigte sich kein signifikanter Unterschied, wobei tödliche Blutungen in
der Rivaroxabangruppe seltener auftraten.
Myokardinfarkte traten in den Behandlungsgruppen vergleichbar häufig auf. Intrazerebrale
Blutungen
traten
signifikant
seltener
in
der
Rivaroxaban
Gruppe
auf.
Die
Gesamtsterblichkeitsrate war ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar. (39,49,50,60)
4.1.3. Apixaban - Auswertungen ARISTOTELE - Studie
In der Studie "Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboEemboLic Events bei
Patienten mit Vorhofflimmern" handelte es sich um eine randomisierte, doppelblind Studie
mit "double dummy" - Technik in welcher Warfarin mit Apixaban 5 mg zweimal täglich
verglichen wurde. Die Studienpopulation umfasste 18.201 Patienten mit Vorhofflimmern plus
mindestens einem weiteren Risiko für Schlaganfall in über 1000 Zentren in ungefähr 40
Ländern. Der durchschnittliche CHADS2 - Score betrug 2.1, Patienten mit Warfarin wurden
30
im Ziel INR von 2.0 bis 3.0 gehalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich
zusammen aus Schlaganfall und systemischer Embolie, der primäre Sicherheitsendpunkt
bestand in schweren Blutungen. (51,52)
Patienten der Apixaban Gruppe, mit mindestens zwei von drei zusätzlichen Risikofaktoren
Alter ≥ 80, Gewicht ≤ 60kg und/oder Serum Kreatinin ≥ 1,5 mg/dL erhielten eine angepasste
Dosis von 2,5 mg zweimal täglich oder entsprechendes Placebo. (50)
Die Ergebnisse zeigten für Apixaban ein signifikantes, um 21% verringertes Risiko für
Schlaganfall oder systemische Embolie verglichen mit der Warfarin Gruppe. Die Rate von
ischämischen oder unsicheren Schlaganfällen war vergleichbar in beiden Gruppen. Die Rate
für hämorrhagische Schlaganfälle war ebenfalls stark signifikant vermindert (49%) in der
Apixaban Gruppe. Schwere Blutungen werden mit 31% geringerer Wahrscheinlichkeit
angegeben. Intrazerebrale Blutungen traten ebenfalls signifikant verringert auf. Für
Myokardinfarkte ergab sich ein vergleichbares Risiko und die Gesamtsterblichkeit der
Apixaban Gruppe war ebenfalls signifikant reduziert gegenüber den Patienten der Warfarin
Gruppe. (39,50,52,61)
Diese Daten können nochmals geteilt in Subgruppen analysiert werden. In der Gruppe der
älteren Patienten (65 bis 74 Jahren und ≥75 Jahre) war das Schlaganfall-Risiko, das Risiko auf
systemischen Embolus und das Risiko auf schwere Blutungen signifikant reduziert verglichen
mit der Warfarin Gruppe. Für Patienten ≤ 65 Jahren konnte kein signifikanter Unterschied
festgehalten werden. (50)
Basierend auf diesen Daten wird Apixaban 5 mg zweimal täglich als relativ sichere und
wirksame Alternative zu Warfarin für Patienten bei nicht - valvulärem Vorhofflimmern mit
mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor und nicht mehr als einer der folgenden
Einschränkungen - Alter über 80 Jahre, Gewicht unter 60 kg oder Serumkreatinin über 1,5
mg/Dl - eingestuft. (61)
31
4.1.4. Überblick Studiendaten
Tabelle 4 zeigt die Wahrscheinlichkeit auf Auftreten eines elektiven Events mit neuen oralen
Antikoagulantien im Vergleich zur Wahrscheinlichkeit des Auftretens mit Warfarin. Daten
aus Thrombosis and Haemostasis 108.3/2012 (2)
Tabelle 4
Tabelle 5 zeigt die Inzidenz der wichtigsten Ereignisse in den großen Phase III - Studien der
NOAC im Vergleich zu Warfarin.
Hervorgehoben die jeweils geringer Zahl an aufgetretenen Ereignissen, zusätzlich
unterstrichen stark abweichende Zahlen zu der Vergleichsgruppe. Daten aus Thrombosis and
Haemostasis 108.3/2012 (2) Daten variieren minimal zwischen den verschiedenen Quellen.
Tabelle 5
32
4.2. Vergleich Dabigatran - Rivaroxaban - Apixaban in Bezug auf
[Anmerkung: Dabigatran in der Dosierung von 110 mg wird untenstehend nur erwähnt, falls
es sich gegenüber der Dosierung von 150 mg als vorteilhaft erwiesen hat.]
4.2.1. Hirnblutung
Für die Prävention eines hämorrhagischen Infarkts bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern haben sich sowohl Dabigatran, Rivaroxaban und auch Apixaban gegenüber
dem VKA Warfarin mit signifikant verringerter Wahrscheinlichkeit aus den drei großen
klinischen Phase III Studien hervorgetan.
Unter den NOAC, zeigt hier Dabigatran 150 mg zweimal täglich mit einer
Wahrscheinlichkeit von 0,10% pro Jahr (hazard ratio: 0,26; 95% CI: 0,14 - 0,50; p < 0,001)
und Dabigatran 110 mg zweimal täglich mit 0,12% pro Jahr (HR: 0,31; 95% 95% CI: 0,17 0,56; p < 0,001) den größten Therapieerfolg, gegenüber 0,38% Hirnblutungen pro Jahr in der
Warfaringruppe. (2,39,59)
Auch boten Apixaban, mit einer signifikant reduzierten Wahrscheinlichkeit von 0,24% pro
Jahr (HR: 0,51; 95% CI: 0,35 - 0,75; p < 0,001) gegenüber Warfarin mit 0,47% pro Jahr
(2,39,62) und Rivaroxaban 0,26% pro Jahr (HR: 0,58; 95% CI: 0,37 - 0,92; p < 0,02)
gegenüber 0,44% pro Jahr in Warfarin Gruppe, gute Ergebnisse. (2,39,60)
4.2.2. Hirninfarkt
Auch zur Prävention eines ischämischen Insults zeigte vor allem Dabigatran 150 den
effektivsten Nutzen und Überlegenheit gegenüber Dabigatran 110 mg, Rivaroxaban 20 mg
und Apixaban 5 mg. (40,50)
In Daten Dabigatran 150 mg 0,92% pro Jahr (HR: 0,76; 95% CI: 0,60 - 0,98; p < 0,03)
gegenüber Warfarin mit 1,20% pro Jahr;
Rivaroxaban 20 mg 1,62% pro Jahr (HR: 0,91;
95% CI: 0,73 - 1,13; p < 0,92) gegenüber Warfarin Gruppe mit 1,64% pro Jahr und Apixaban
5 mg 0,97% pro Jahr(HR: 0,92; 95% CI: 0,74 - 1,14; p < 0,42) gegenüber Warfarin Gruppe
mit 1,05% pro Jahr. (2,59,60,62)
4.2.3. Gesamtsterblichkeit
Die Zahl der Todesfälle war bei Dabigatran 150 mg mit 3,64% pro Jahr (HR: 0,88; 95% CI:
0,77 - 1,00; p = 0,051) ebenfalls gegenüber Warfarin mit 4,13% pro Jahr erniedrigt.
Bei Apixaban zeigt sich der Erfolg ähnlich mit 3,52% pro Jahr (HR: 0,89; 95% CI: 0,80 0,99; p = 0,047) gegenüber 3,52% mit Warfarin Therapie. Für Rivaroxaban ebenso, 4,5% pro
33
Jahr (HR: 0,92; 95% CI: 0,82 - 1,03; p = 0,15) verglichen mit Warfarin mit 4,9% pro Jahr.
(2,59,60,62)
4.2.4. Myokardinfarkt
Unter den NOAC zeigt sich das Myokardinfarktrisiko unter Rivaroxaban vermindert
gegenüber beiden Dosen von Dabigatran, während Apixaban mit Rivaroxaban gleichzustellen
ist. (40)
Für Dabigatran 110 mg stieg das Risiko auf Myokardinfarkt auf 0,72% pro Jahr (HR: 1,35;
95% CI: 0,98 - 1,87; p = 0,07), für Dabigatran 150 mg auf 0,74% pro Jahr (HR: 1,38; 95% CI:
1,00 - 1,91; p = 0,048) [Anmerkung: Daten variieren in Studien für Dabigatran 150 mg von
HR: 1,27 bzw. 1,29 (2,39)] Für Rivaroxaban hingegen zeigte sich eine knapp nichtsignifikante Risikoreduktion von 0,9% pro Jahr (HR: 0,81; 95% CI: 0,63 - 1,06; p = 0,12)
verglichen mit 1,1% pro Jahr in der Warfarin Gruppe.
Bei
Patienten
unter
Apixaban
Therapie zeigte sich ebenfalls kein signifikantes, aber verringertes Myokardinfarktrisiko (HR:
0,88; 95% CI: 0,66 - 1,17; p = 0,37) (59,60,62)
Vergleicht man die bisher verwendeten Daten mit jenen von Larsen et al. zeigt sich
hingegen für beide Dosen von Dabigatran ein vermindertes Myokardinfarktrisiko.
(Dabigatran 110 mg: HR: 0,30; 95% CI: 0,18 - 0,49; und für 150 mg: HR: 0,40; 95% CI: 0,21
- 0,70) (45)
4.2.5. schwere Blutungen
Das Auftreten schwerer Blutungen war mit 2,13% pro Jahr (HR: 0,69; 95% CI: 0,60 - 0,80; p
< 0,001) für Apixaban signifikant verringert gegenüber Warfarin mit 3,09% pro Jahr.
Unter den anderen NOAC zeigte sich noch für Dabigatran 110 mg (HR: 0,80; 95% CI:
0,69 - 0,93; p = 0,003) eine signifikante Reduktion mit 2,71% pro Jahr gegenüber 3,36% der
Warfarin Gruppe. Bei Dabigatran 150 mg (HR: 0,94; 95% CI: 0,81 - 1,08; p = 0,31) traten
schwere Blutungen zu 3,11% pro Jahr auf. Für Rivaroxaban war der Unterschied mit 3,6%
zu 3,4% pro Jahr im Vergleich zu Warfarin, bei einem p - Wert von 0,58, verschwindend
klein. (59,60,62)
Für Dabigatran scheint das Alter des Patienten der wichtigste Indikator für ein gesteigertes
Blutungsrisiko dar zu stellen, für Apixaban scheint das Risiko vor allem für Diabetiker erhöht.
(63)
34
4.2.6. gastrointestinale Blutungen
Apixaban geht aus den Daten in Hinsicht gastrointestinale Blutungen als das Sicherste der
NOAC, mit einer HR von 0,89 (95% CI: 0,70 - 1,15; p = 0,37) hervor.
Die Anderen gehen
mit einem gesteigerten Risiko, Dabigatran 110 mg HR: 1,10 (95% CI: 0,86 - 1,41; p = 0,43),
Rivaroxaban HR: 1,47 (95% CI: 1,20 - 1,81; p < 0,001) und Dabigatran 150 mg HR: 1,50
(95% CI: 1,19 - 1,89; p < 0,001) einher. (59,60,62)
Auch in diesem Punkt werfen neue Daten von Larsen et al. die bisherigen Annahmen
etwas über den Haufen: Hier wird bei Dabigatran 110 mg sogar von einem verminderten
gastrointestinalen Blutungsrisiko gegenüber Warfarin gesprochen. (HR: 0,60; 95% CI: 0,37 0,93; p = 0,075 (45))
4.3. Schlaganfall Vorsorge mit NOAC
Das Schlaganfall-Risiko für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern war in allen
Studien als der primäre Endpunkt definiert. Die Daten zeigten gerade in diesem Punkt, für alle
hier besprochenen neuen oralen Antikoagulantien, vorteilhafte Ergebnisse gegenüber dem
Vitamin K Antagonisten Warfarin.
Das diese Überlegenheit mit manch gesteigertem Risiko (v.a. Dabigatran: Risiko auf
gastrointestinale Blutungen, leicht gesteigertes Myokardinfarktrisiko) einhergeht, kann
derweil nicht ausgeschlossen werden.
Mantha und Ansell zeigen in ihrer Arbeit das sich Dabigatran(Pradaxa®) 150 mg zweimal
täglich verabreicht in der Schlaganfallprävention effektiver als Dabigatran 110 mg zweimal
täglich, sowie gegenüber Rivaroxaban(Xarelto®) 20 mg einmal täglich verabreicht, erwiesen
hat. (2,40)
Apixaban(Eliquis®) reduziert das Risiko auf Schlaganfall oder arterielle Embolie statisch
signifikanter (p = 0,01) zu 21% verglichen mit Warfarin.
35
Abbildung 5: Risikoreduktion für apoplektischen Insult, in verschiedenen klinischen Studien mit jeweiligem
Antikoagulans für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Granger, Armaganijan, Circulation 2012)
Abbildung 5 zeigt den Effekt verschiedener antikoagulanten Therapien in Hinsicht auf
Schlaganfall-Risiko mit einer willkürlichen Skala bis 10 für keinerlei Therapie. Es zeigt sich
vor allem für Dabigatran in der Schlaganfallvorsorge eine deutliche Risikominderung.(64)
4.4. Compliance NOAC
Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeiten verbunden mit nicht notwendiger stetiger
klinischer Monitorisierung, wird die Compliance von Patienten unter NOAC Therapie zu
einem noch entscheidenderen Faktor. Patienten unter klinischen Studien waren davon weit
weniger betroffen als es die Erfahrung im nicht-klinischen Alltag erwarten lässt. Tatsächlich
ist eine hohe Rate an Morbidität und Mortalität und in weiterer Folge steigende
Gesundheitskosten auf schlechte Patientencompliance zurück zu führen. (5)
12 - 24 h nach der letzten Einnahme nimmt der antikoagulante Effekt der NOACs rasch ab,
das Risiko für Patienten steigt. Für eine fehlende Compliance von Patienten wird eine
Vielzahl an Ursachen angenommen und geschätzte 50% der Patienten - ungeachtet ihres
Geschlechts, Alters oder ethnischer Herkunft - nehmen ihre Medikation nicht nach
verordnetem Therapieplan ein. (65,66)
Von den zahlreichen Gründen welche für
die Therapietreue eines Patienten
ausschlaggebend seien können - Lifestyle, Bildungsniveau, Gesundheitsbewusstsein,
Medikamentennebenwirkung - scheinen offensichtlich die Kosten (Selbstbehalt) die größte
Rolle zu spielen. (66)
36
In einer Befragung von 700 Medizinern ihren Patienten gegenüber, Gründe für negative
Compliance zu nennen, gaben die meisten an, regelmäßig Einnahmen auszusetzen um länger
mit der verordneten Menge auszukommen. (5) Dies könnte sich vor allem für Patienten in
Ländern mit "kostensparenderem" Gesundheitswesen, aber auch für die, im Vergleich zu
Marcumar, sehr teuren NOAC (siehe Punkt 5.1.) negativ auswirken.
Ein weiterer wichtiger Faktor der Patientencompliance stellt die einzunehmende
Tagesdosis dar. Claxton et al. zeigten in einer Studie dass es zirka zu einem 10%igen Abfall
der Patientencompliance kommt, wenn die verordnete Tagesdosis von einer Dosis auf zwei
ansteigt. (1 Einnahme = 79% ± 17%, 2 Einnahmen = 69% ± 15%, 3 Einnahmen = 65% ±
16%, 4 Einnahmen = 51% ± 20%; p < 0,001) Sowohl Dabigatran als auch Apixaban werden
lege artis zweimal täglich eingenommen werden. (67)
37
5. Ergebnisse
Granger et al. halten fest, dass Apixaban für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern
und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, das Risiko auf Schlaganfall oder arterielle
Embolie, im Vergleich zu Warfarin signifikant um 21%, das Risiko auf schwere Blutungen
um 31% und die Gesamtsterblichkeit um 11% reduziert.
Das ergibt für eine Gruppe von 1000 Patienten die 1,8 Jahre mit Apixaban behandelt
werden 6 Patienten weniger welche einen Schlaganfall erleiden, 15 weniger mit schweren
Blutungen und 8 Patienten weniger die verstorben sind, im Vergleich mit Warfarin. Diese
Ergebnisse zeigen sich auch in Untergruppen - eingeteilt nach Alter, Geschlecht, ethnischer
Herkunft, etwaiger renaler Insuffizienz oder CHADS2 - Score - konstant.
Dazu werden die Nebenwirkungen von Apixaban als akzeptabel beschrieben, mit keinerlei
unerwarteter Nebenwirkung, was sich auch darin ausdrückt, dass die Drop-out-Rate von
Patienten der Apixaban Gruppe niedriger als jene der Warfarin Gruppe war. (62)
Connolly et al. halten für Dabigatran fest, dass mit Dabigatran 150 mg das Risiko auf
Schlaganfall oder arterielle Embolie signifikant vermindert wurde gegenüber Warfarin bei
ähnlichem Blutungsrisiko. Bei Dabigatran 110 mg zeigt sich das Schlaganfall-Risiko
vergleichbar mit Warfarin bei signifikant verringerter Blutungsgefahr.
Die Zahl an Myokardinfarkten war bei beiden Dosen höher als in der Warfarin Gruppe.
Dies wird einer kardioprotektiven Wirkung von Warfarin zugeschrieben. Zu den allgemein
verringerten Blutungsraten werden auch die unter Dabigatran 150 mg stark erhöhten
gastrointestinalen Blutungen erwähnt. (59)
Patel et al. halten in ihrer Zusammenfassung fest, dass für Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern in einem moderaten bis hohen Schlaganfall-Risiko, Rivaroxaban in der
Präventionstherapie Warfarin nicht unterlegen ist. Es gab keine signifikanten Unterschiede in
Bezug auf schwere Blutungen, wobei intrakranielle und tödliche Blutungen seltener unter
Rivaroxaban auftraten.
Gastrointestinale Blutungen traten jedoch signifikant häufiger auf als unter Warfarin.
Hervorgehoben wird auch der Punkt, dass es trotz der höheren Risikopopulation zu quantitativ
vergleichbaren Blutungsereignissen kam. (60)
38
5.1. Kosten- Wirksamkeitsanalyse im Vergleich zu Vitamin K Antagonisten
Vitamin K Antagonisten sind nicht nur schon seit vielen Jahren ein treuer Begleiter vieler
Patienten mit erhöhten Schlaganfall-Risiko, sie sind vor allem auch ein für das
Gesundheitssystem finanzierbarer Begleiter.
Sieht man rein auf den Preis der NOAC, dürfte eine Entscheidung zugunsten einer
Therapie mit Vitamin K Antagonisten nicht lange auf sich warten lassen. Die Therapiekosten
betragen pro Tag für Marcoumar® zirka 0,20 Euro, für Pradaxa® zirka 3,40 Euro.
Das deutsche Ärzteblatt rechnet an einem Beispiel vor, dass wenn in Deutschland 300.000
Patienten mit Vorhofflimmern anstatt mit Marcoumar mit Dabigatran behandelt werden
würden, käme das auf eine Differenz von 960.000 Euro pro Tag - was 350,4 Millionen Euro
pro Jahr entsprechen würde. Dies wäre bereits zirka 1/10 der Summe, welche die deutsche
Krankenkasse in einem Jahr für alle Arzneimittel ausgibt. (68)
Die entscheidende Frage sollte aber nicht lauten wie teuer ist welches Medikament, die Frage
lautet, welches Medikament kann sich in Hinsicht auf Lebensqualität und Gesundheitskosten
für Patient und Krankenkasse rechnen. Dieser Frage sind bereits einige Studien
nachgegangen.
Die Annahmen gehen in erster Linie auch dahingehend, dass nach der Zulassung für die
Verwendung zur Prophylaxe bei Patient mit Vorhofflimmern durch die EMA für alle NOAC,
die Preise zugunsten der Marktdominanz weiter fallen werden. (40)
Mehrere Studien, welche die Kosteneffektivität der NOAC mit Warfarin (vom Preisniveau
etwas teurer als Marcoumar) verglichen haben, kamen zu dem Schluss, dass sie in Hinsicht
auf quality adjusted life years (qualitätskorrigiertes Lebensjahre) kosteneffektiv wirken.
(24,50,61,69)
Die ersten Studien bezogen sich vor allem auf Dabigatran, wo mit Daten der RE-LY Studie, Dabigatran 150 mg als kosteneffektiv gegenüber Warfarin, für Patienten ≥ 70 Jahre
mit entweder hohem Blutungsrisiko, hohem Schlaganfall-Risiko oder bereits durchgemachten
Insult - ausgenommen Patienten unter hervorragender INR- Kontrolle - bestätigt wurde.
Für Rivaroxaban und Apixaban wurde, unter gleichen Voraussetzungen, ebenfalls
Kosteneffektivität gegenüber Warfarin festgehalten. (50,61)
Warfarin hingegen wurde als kosteneffektiver eingeschätzt bei Patienten mit moderatem
Schlaganfallrisiko ( CHADS2 Score von 1-2) solange das Blutungsrisiko nicht hoch oder die
TTR niedrig ( <57,1% ) war. (50)
39
5.1.1. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel USA
In einer kürzlich erschienenen (April 2013) unabhängigen Studie, fassen Harrington et al. die
Kosteneffektivität der NOAC, durch Evaluierung eines Markov - Modells aus Sicht eines US
- Zahlers, zusammen:
In einer hypothetischen Modelgruppe von Patienten im 70 Lebensjahr, mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und gesteigertem Schlaganfallriskio (CHADS 2 Score ≥ 1), einer
Kreatinin
-
Clearance
von
≥
50
mL/min
und
keiner
zuvor
erhaltenen
Antikoagulationstherapie, wurden die zu erwartenden Kosten den qualitätskorrigierten
Lebensjahren gegenüber gestellt.
Die Ergebnisse bestätigen eine Kosteneffektivität aller NOACs gegenüber Warfarin.
Apixaban 5 mg zeigte in diesem Modell die höchsten qualitätskorrigierten Lebensjahre (8.47),
gefolgt von Dabigatran 150 mg (8.41), Rivaroxaban 20 mg (8.26) und Warfarin (7.97).
In einer Monte Carlo Wahrscheinlichkeitsanalyse dieses Modells wurde Apixaban in
45,1%, Dabigatran in 40%, Rivaroxaban in 14,9% und Warfarin in 0% als kosteneffektiv
bewertet. (70)
5.1.2. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel Schweiz
Eine
mit
dem
europäischen
Gesundheitssystem
vergleichbarere
Kosten
-
Wirksamkeitsanalyse wurde in der Schweiz durchgeführt. Hier wurde Dabigatran in seiner
Kosteneffektivität mit Phenprocoumon verglichen. Die Studie wurde von BoehringerIngelheim finanziert.
Es wurde ebenfalls ein Markov - Modell mit zu erwartenden klinischen Ereignissen und
daraus resultierenden Therapiepfaden und Kosten simuliert. Als Resultat wurde präsentiert,
dass aufgerechnet auf 10.000 Patienten es mit Dabigatran 110 mg zu 1.949 zusätzlichen
qualitätskorrigierten Lebensjahren und unter Dabigatran 150 mg zu 2.774 zusätzlichen
qualitätskorrigierten Lebensjahren für Patienten komme.
Durch diesen Anstieg an QALY, den verringerten klinisch - relevanten Ereignissen und
den wegfallenden INR Kontrollen kann Dabigatran trotz höherer Arzneimittelkosten als
kosteneffektiv betrachtet werden. (7)
5.1.3. Kosten-Wirksamkeitsanalyse am Beispiel United Kingdom
Neben jener Studie, die für die Kosteneffektivität von Dabigatran in der Schweiz präsentiert
wurden, ist auch eine vergleichbare Studie für Patienten in Großbritannien durchgeführt
worden.
Auch hier wurde ein Markov Modell zum Vergleich Dabigatran's mit Warfarin erstellt.
Diese Studie wurde ebenfalls von Boehringer-Ingelheim finanziert. Die Resultate zeigen auch
40
für Großbritannien eine gesteigerte Kosteneffektivität von Dabigatran gegenüber Warfarin;
diese wird vor allem auf die rückgängigen Raten ischämischer Insulte (3,74 Dabigatran
gegenüber 3,97 Warfarin) und den weit geringer auftretenden intrakraniellen Blutungen bzw.
Hirnblutungen (0,43 zu 0,99) pro 100 Patientenjahren erklärt. (69)
5.1.4. Kosten - Wirksamkeitsanaylse im Vergleich zu Genotyp - gestützter Antikoagulation
Sowohl Dabigatran, Rivaroxaban und auch Apixaban können durch die Minimierung
klinischer Ereignisse, trotz ihres Preisniveaus eine kostengünstige Alternative zu Vitamin K
Antagonisten darstellen. Die anfangs dieser Arbeit erwähnte individuelle Anpassung der
Antikoagulation durch Vor - Ort - Genotyp Testung könnte am Ende aber die
kostengünstigste Alternative sein.
Eine Vergleichsanalyse von Dabigatran 110 mg, Dabigatran 150 mg, Standard Antikoagulationstherapie und Genotyp - gestützter - Antikoagulation wurde von You et al.
verfasst. Darin wird Dabigatran in der Darreichung zu 150 mg kosteneffektiver als Dabigatran
110 mg beschrieben und die Genotyp spezifische Antikoagulation als kosteneffektiver
gegenüber Standard - Antikoagulationstherapie.
Wird die Summe, die man pro qualitätskorrigiertem Lebensjahr zu zahlen bereit ist auf
50.000 Dollar (ungefähr 38.000 Euro) festgesetzt, ist Dabigatran 150 mg die kosteneffektivste
Variante. (siehe Abbildung 6) (23)
Abbildung 6: Kosten - Effektivität's Vergleich Genotyp gestützter Antikoagulation zu Dabigatran(23)
41
Weiters rechnen You et al. vor, dass Genotyp-gestützte-Antikoagulationstherapie die
kosteneffektivste Option wäre, wenn die TTR von Patienten von durchschnittlichen 64% einer
Standardtherapie, auf 77% angehoben werden würde. (23)
In einer vergleichbaren Modellstudie von Shah und Gage wurde Dabigatran 150 mg als das
kosteneffektivste Mittel für Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko (CHADS 2 Score ≥ 3 )
eingeschätzt; außer die TTR war > 72,6%. Für Patienten mit moderatem Schlaganfallrisiko
(CHADS2 Score 1 oder 2) war Warfarin die kosteneffektivste Variante, außer das
Blutungsrisiko war erhöht oder die TTR war < 57,1%. (71)
5.2. klinische Pros und Contras NOAC
Wirksamer als die Cumarinderivate - keine Langzeitdaten.
Kosten u. zeitverschlingende Monitorisierung fällt weg - keine Wirkungskontrollen, zu teuer.
Gut einschätzbare pharmakologische Wirkung - rein abhängig von Patientencompliance.
Die Stimmen pro und contra neue orale Antikoagulantien sind zwiegespalten. Um sich
leichter einen Überblick zu verschaffen, ein zusammenfassender Blick auf beide Seiten der
Medaille:
5.2.1. Einschränkungen der NOAC:
Jack Ansell spricht sich dafür aus, dass die neuen oralen Antikoagulantien nicht das erste
Mittel in der Schlaganfallprävention von Patienten mit Vorhofflimmern sein sollten. Er
begründet diese Meinung mit folgenden sechs Punkten: (5)
1) Die kurze Halbwertszeit der NOAC, wodurch es bei Patienten mit unregelmäßiger
Medikamenteneinnahme zu keinerlei Wirkungsschutz kommen kann.
2) Die fehlenden Routinekontrollen, mit dadurch zusätzlich verminderter
Patientencompliance.
3) Der Mangel an verlässlichen Kontrollen zur präzisen Abschätzung der antikoagulanten
Wirkung. Was nach aufgetretenen klinischen Ereignissen, wie TIA oder Blutung, zur genauen
Abklärung wichtig wäre.
4) Fixe Dosen - Unfähigkeit die Dosierungen anpassen zu können.
5) Fehlen eines Antidot. Die Wirkung der Vitamin K - Antagonisten kann, je nach
Notwendigkeit in kürzester Zeit, mit gefrorenem Frischplasma oder Prothrombin - Komplex Konzentraten wieder aufgehoben werden.
6) Hohe Medikamentenkosten. Über Studien der Kosteneffektivität meint Ansell, dass
42
diese zu stark von der Charakteristik und des Behandlungsschema der einzelnen Patienten
abhängig sind.
In Hinsicht auf Nebenwirkungen sieht Ansell leichte Vorteile zugunsten der NOAC; betont
aber, dass die Tragweite der Interaktionen mit P - Glykoprotein Hemmer, ohne genaue
Monitorisierung, nicht abschätzbar ist. (5)
5.2.2. Vorteile der NOAC:
1) In allen bisherigen Studien zeigten sich die NOAC in Hinsicht auf die Prävention eines
Schlaganfalls oder einer arteriellen Embolie Warfarin zumindest ebenbürtig bis überlegen.
Das Risiko unerwünschter Blutungen war ebenfalls vergleichbar bis vermindert. (40,64)
Das obwohl Patienten dieser Studien um 12% (außer in ROCKET AF Studie) länger im
therapeutischen Bereich gehalten wurden als im klinischen Alltag üblich.
2) Schwankungen der TTR sind bei den NOAC, aufgrund ihrer fixen Dosierung, ihrer
vorhersehbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkung, nicht zu erwarten.
Daraus folgt eine Risikominimierung für viele Patienten unter schlecht eingestellter
Antikoagulationstherapie (39,40)
3) Wegfallen aufwendiger INR - Kontrollen als Entlastung für Patient, Mediziner und
Gesundheitssystem. (40)
4) Weit weniger Medikamenteninteraktionen, weniger Nebenwirkungen und keinerlei
Nahrungsmittelinteraktionen sprechen - neben dem guten Therapieerfolg - für eine sichere
Anwendung für Patienten. (64)
5) Schneller Wirkungseintritt und kurze Halbwertszeiten führen je nach Wirkstoff zu einer
Absetzung des Effekts nach 8 - 17 Stunden und damit zu gut steuerbaren Therapiezeiträumen.
(64)
6) Dazu erlauben die verschiedenen Eliminationswege (renal bzw. hepatisch und renal)
eine an Komorbiditäten angepasste Therapie. (5)
43
5.3. Diskussion - der Kampf um die Marktherrschaft
Die Zahl der Patienten unter Antikoagulationstherapie nimmt weiter zu - die Industrie wächst
fast noch schneller mit. Die neuen oralen Antikoagulantien zeigen, dass sie - gerade spezifisch
eingesetzt - den Cumarinderivaten durchaus ebenwürdig, wenn nicht überlegen sind. Wie
unter 5.2.1. zu lesen, ist aber nicht alles Gold was glänzt.
Sicherlich ein Dorn im Auge bleibt der Mangel eines Antidots was in Notfallsituationen
schnell zum schwerwiegenden Problem für den Patienten werden kann. Nicht nur im Notfall,
auch ganz Allgemein hat sich noch keine genaue Methode zur optimalen Einstellung in
Hinsicht auf nahende chirurgische Eingriffe etabliert.
So sehr das Wegfallen stetiger Kontrollen, mit Anpassung des INR - Wertes begrüßt wird,
so sehr kann auch der Mangel einer Validierungsmöglichkeit zum Test der antikoagulanten
Wirkung vermisst werden.
Bedenkt man die große Anzahl an möglichen Medikamentinteraktionen (2.1.2. / 2.2.2.) die
sich bei einer Therapie mit VKA ergeben, sind die neuen oralen Antikoagulantien hier
sicherlich ein großer Vorteil.
Dabei kritisch zu erwähnen bleibt die Notwendigkeit der absoluten Patientencompliance,
welche ohne Kontrollen als ausreichend angenommen werden muss. Ist dies nicht der Fall,
wird
der
Vorteil
der
wegfallenden
Patientenbeobachtung
schnell
zum
Nachteil.
Längerfristige Therapieerfahrungen sowie Daten von Langzeitstudien fehlen noch,
wogegen die Effekte der Cumarinderivate wohl bekannt sind und auch stetig steigen.
Wirtschaftlich gesehen verhält es sich ähnlich zwiegespalten. Für Patienten ab einer
gewissen Risikostufe können die NOAC als kosteneffektiv angesehen werden (siehe 5.1.),
was aufgrund der erheblich höheren Kosten stark für den Therapieerfolg spricht. Dass viele
Studien allgemein und vor allem auch jene über die Kosteneffektivität nicht unabhängig
durchgeführt wurden, führt zu einem unsicheren Beigeschmack.
Wie während der Erstellung dieser Arbeit zu erkennen ist die Thematik in stetiger Bewegung
und die NOAC noch nicht ganz im klinischen Alltag angekommen. Schon im Zeitraum dieser
Arbeit (Jänner - Juni 2013) wurden wechselnde Meinungen mit teilweise neuen Daten (siehe
Punkt 3.1.4.5.) präsentiert, woraus sich schließen lässt, dass noch Einiges passieren kann.
Die vorhanden Daten erfordern sicherlich weiterer Beobachtung, speziell auch für ältere
Personengruppen (>75 Jahre). Die bisherigen Ergebnisse sind zwar vielversprechend, es wird
aber längerfristiger Phase IV Studien brauchen, um mit dem Erfahrungswert der VKA
ansatzweise mithalten zu können.
44
Nichts desto trotz sind die Ergebnisse so zu deuten, dass der Umstieg auf die NOAC als
Standard Therapieschema eher eine Frage der Zeit sein wird. Jedenfalls zeigen sie, dass die
Vitamin K - Antagonisten sicher nicht mehr die einzige Therapiewahl darstellen. Der wahre
Nutzen der NOAC wird sich aber laut Harenberg et al. erst nach endgültiger Marktübernahme
beweisen können.
Ärzte und Patienten müssen derweil wohl gemeinsam entscheiden, welches Medikament
für den Patienten die beste Lösung darstellt. Braucht der Patient häufig klinische Kontrollen
oder kann von einer hohen Compliance ausgegangen werden. Welche Medikamente werden
zusätzlich
eingenommen
und
sind
beeinflussende
Komorbiditäten
vorhanden.
In welche Risikogruppe fällt der Patient und welches Antikoagulans bietet in dieser Hinsicht
die vielversprechendsten Ergebnisse. Eine klare Richtung gibt es wohl noch nicht, die
Möglichkeiten aber sind weit vielfältiger und auch vielversprechender als noch vor geraumer
Zeit.
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