Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes
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Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Tina Vilsbøll, MD, DMSc Mikkel Christensen, MD Dieses Programm wird durch eine unabhängige Ausbildungsförderung von Dieses Dokument ist nur für Ausbildungszwecke bestimmt. Es werden keine Kredits für das Lesen des Inhalts dieses Dokuments gewährt. Um an dieser Fortbildungsmaßnahme teilzunehmen, besuchen Sie http://www.medscape.org/viewarticle/766278 oder http://theheart.medscape.org/viewarticle/766278 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Zielgruppe Diese Maßnahme ist für eine internationale Zielgruppe von medizinischem Fachpersonal mit Ausnahme von US-amerikanischem Fachpersonal bestimmt. Diese Maßnahme ist für Allgemeinmediziner und anderes medizinisches Fachpersonal bestimmt, die Patienten mit Typ-2-Diabetes behandeln oder pflegen. Ziel Das Ziel dieser Maßnahme ist, die klinischen und evidenzbasierten Unterschiede zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen bei der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes zu prüfen, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf den nichtglykämischen Effekten der Diabetes-Therapien liegt. Lernziele Nach Abschluss dieser Bildungsmaßnahme sollen die Teilnehmer zu Folgendem in der Lage sein: 1. Die Bedeutung einer ausreichenden glykämischen Kontrolle zu beurteilen, um mikro- und makrovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu minimieren. 2. Die Wirksamkeit und Sicherheit von GLP-1-Rezeptoragonisten mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen, ein schließlich DPP-4-Inhibitoren, bei der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes zu vergleichen und gegenüberzustellen. 3. Die Auswirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten auf kardiovaskuläre Risikomarker, einschließlich Körpergewicht, Blutdruck und Lipidprofil zu erörtern. 4. Zu beschreiben, wie GLP-1-Rezeptoragonisten in einen Behandlungsplan für Patienten mit Typ-2-Diabetes integriert werden können. Wenn Sie Fragen zum Inhalt dieser Fortbildungsmaßnahme haben, nehmen Sie bitte Kontakt zum akkreditierten Anbieter dieser CME/CE-Maßnahme auf unter [email protected]. Hardware/Software-Anforderungen Um auf Medscape Education zugreifen zu können, müssen Benutzer über Folgendes verfügen: • Einen Computer mit Internet-Anschluss • Internet Explorer 6.x oder höher, Firefox 2.x oder höher, Safari 2.x oder höher oder einen anderen W3C-konformen Browser. • Adobe Flash Player und/oder ein HTML5-fähiger Browser sind möglicherweise für Video- oder Audio-Playback erforderlich. • Gelegentlich ist zusätzliche Software erforderlich, wie zum Beispiel PowerPoint oder Adobe Acrobat Reader. Pg.2 http://medscape.org/case/glp-1 Autoren und finanzielle Offenlegung AUTOR Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Associate Professor and Head of Diabetes Research, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Kopenhagen, Dänemark Tina Vilsbøll, MD, DMSc, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: War als Beraterin oder Consultant für folgende Firmen tätig: Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk War als Rednerin oder Mitglied einer Redneragentur tätig für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk Erhielt Forschungsbeihilfen für klinische Forschung von: Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk Dr Vilsbøll hat nicht die Absicht, über Off-Label-Uses von Arzneimitteln, mechanischen Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der Europäischen Arzneimittelagentur genehmigt wurden. und Dr. Vilsbøll hat die Absicht, über Prüfpräparate, mechanische Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der Europäischen Arzneimittelagentur nicht genehmigt wurden. AUTOR Mikkel Christensen, MD, Specialist Registrar, Diabetes Research Division, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Kopenhagen, Dänemark Mikkel Christensen, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Dr. Christensen hat nicht die Absicht, über Off-Label-Uses von Arzneimitteln, mechanischen Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der Europäischen Arzneimittelagentur genehmigt wurden. und Dr. Christensen hat nicht die Absicht, über Prüfpräparate, mechanische Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der Europäischen Arzneimittelagentur nicht genehmigt wurden. REDAKTEUR Anne M. Sendaydiego, PharmD, Scientific Director, WebMD Global, LLC Anne M. Sendaydiego, PharmD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. MEDIZINISCHER TEXTER Gillian Griffith, BS (Mod), MA, Medical Writer, WebMD Global, LLC Gillian Griffith, BS (Mod), MA, Medical Writer, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. INHALTSPRÜFER Nafeez Zawahir, MD CME Clinical Director Nafeez Zawahir, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Pg.3 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung FALL 1 Anna, eine 50-jährige Frau, ist vor kurzem in das Einzugsgebiet Ihrer Praxis umgesiedelt und möchte ihr Medikament nachbestellen. Vor zwei Jahren wurde bei ihr Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) diagnostiziert, und sie leidet seit ca. fünf Jahren unter Bluthochdruck und seit vier Jahren unter Dyslipidämie. Ihre antihyperglykämische Medikation besteht derzeit aus 1000 mg Metformin zweimal täglich . Außerdem nimmt sie eine Kombinationspille aus Losartan 100 mg/Hydrochlorothiazid (HCZT) 12,5 mg zur Behandlung des Bluthochdrucks und 40 mg Simvastatin zur Behandlung der Dyslipidämie. Sie hat keine Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie, und es liegt keine Familienanamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen (KVE) vor. Sie haben vor drei Tagen eine ärztliche Untersuchung durchgeführt und festgestellt, dass sie adipös ist (Body Mass Index [BMI] 31 kg/m2), einen Blutdruck von 135/80 mm Hg und eine Herzfrequenz (HR) von 70 Schläge/Minute hat, und dass ihr EKG-Wert im normalen Rahmen liegt. Heute ist sie erneut in Ihrer Sprechstunde, um sich die Ergebnisse eines von Ihnen in Auftrag gegebenen Labortests abzuholen, bei dem ein glykolysierter Hämoglobinspiegel (HbA1c) von 7,6 % festgestellt wurde. Sie teilen Anna diesen HbA1c-Spiegel mit und sagen ihr, 7,6 % sei etwas zu hoch. Sie empfehlen einen niedrigeren Zielwert. Anna möchte wissen, welche Risiken mit einem erhöhten HbA1c-Wert verbunden sind. Frage: Was ist laut den jüngsten Empfehlungen der European Association for the Study of Diabetes (EASD), der American Diabetes Association (ADA), und den neuesten Richtlinien der International Diabetes Federation (IDF) zur Behandlung von T2DM das angemessenste HbA1c-Ziel für Anna? ADA/EASD 6,0 %-6,5 % ; IDF <6,5 % ADA/EASD 6,5 %-7,0 % ; IDF <6,5 % ADA/EASD 7,0 %-7,5 % ; IDF <7,0 % ADA/EASD 7,5 %-8,0 % ; IDF <7,5 % Erklärung der Antwort: Anna hat erst seit zwei Jahren T2DM, keine Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie und keine signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, deshalb kann für sie ein strengeres HbA1c-Ziel zwischen 6,0 % und 6,5 % gesetzt werden. Für Patienten wie Anna empfiehlt die EASD/ASA Stellungnahme aus dem Jahr 2012 die Erwägung strengerer HbA1c-Zielwerte als in vorangehenden Richtlinien. Der Zielwert sollte mit Anna besprochen werden. HbA1c-Zielwerte Die glykämische Kontrolle ist ausschlaggebend für die Behandlung des T2DM. Das Hauptbehandlungsziel ist die Kontrolle der HbA1c-Spiegels unter Meidung von Hypoglykämie. Es wurden mehrere evidenzbasierte Behandlungsrichtlinien herausgegeben, die die Ergebnisse von Landmark-Studien einbeziehen, und die hinsichtlich der empfohlenen HbA1c-Spiegel in hohem Maße übereinstimmen. Die European Association for the Study of Diabetes (EASD) und die American Diabetes Association (ADA) empfehlen für die meisten Patienten einen HbA1c-Wert von < 7 %, um mikro- und makrovaskuläre Komplikationen zu vermeiden.[1-3] In einer vor kurzem herausgegebenen Stellungnahme empfiehlt die EASA/ADA das individuelle Abstimmen von HbA1c-Zielwerten. Für Patienten mit kurzer Krankheitsdauer, hoher Lebenserwartung und ohne schwere kardiovaskuläre Erkrankung wird empfohlen, strengere HbA1c-Ziele zu setzen (z.B. 6,0 % - 6,5 %), sofern dies ohne schwere Hypoglykämie oder sonstige nachteilige Auswirkungen erreicht werden kann.[1] Die International Diabetes Federation (IDF) empfiehlt für Patienten mit T2DM einen HbA1c-Spiegel von < 6,5 %, um das Risiko mikro- und makrovaskulärer Komplikationen zu mindern.[4] Dieses Ziel wird auch von der American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) empfohlen.[5-6] Pg.4 http://medscape.org/case/glp-1 Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen T2DM verursacht eine Reihe mikro- und makrovaskulärer Komplikationen. Zu den mikrovaskulären Komplikationen gehören Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie, die zu Amputationen, Erblindung bzw. Nierenversagen führen können.[7] Makrovaskuläre Komplikationen umfassen koronare Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK). Obwohl T2DM allein ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist, liegen bei den meisten Patienten zusätzliche Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen vor, wie Bluthochdruck, Adipositas und Dyslipidämie. Hyperglykämie trägt erheblich zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen bei, und die glykämische Kontrolle spielt eine zentrale Rolle beim Reduzieren des Risikos dieser Komplikationen und beim Erzielen von Behandlungserfolgen bei T2DMPatienten.[8-10] Adipositas als Risikofaktor Adipositas ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung von T2DM – schätzungsweise 60 % - 90 % aller T2DMErkrankungen sind mit Adipositas verbunden.[11] Das Diabetesrisiko unter adipösen Erwachsenen kann über 90 Mal größer sein als das Risiko von nicht übergewichtigen Erwachsenen.[11] Wie bereits erwähnt ist Adipositas auch ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit T2DM.[11] Die Gesamtprävalenz von Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) in Europa schwankt zwischen 5 % und 30 %, mit zunehmender Tendenz.[12] Es gibt erhebliche Unterschiede zwischen Ländern und Regionen, mit Prozentsätzen von 4 % bis 28 % für Männer und 6 % bis 37 % in Frauen (höhere Prävalenz in Mittel-, Ost- und Südeuropa).[13-14] In anderen Regionen in der Welt liegt die Adipositasprävalenz sogar bei bis zu 50 %.[15] FALL 1 (Fortsetzung) Anna erzählt Ihnen, ihr derzeitiger HbA1c-Spiegel von 7,6 % sei im Grunde gar nicht so hoch. Dann sagt sie: „Ich bin doch eigentlich ziemlich nahe an einem Ziel von 6,5 %, warum kann ich meinen HbA1c-Wert nicht einfach auf dem jetzigen Stand halten?“ Frage: Welche der folgenden Aussagen ist die angemessenste Antwort auf Annas Frage? Sie empfehlen eine Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie, erklären sich aufgrund Annas Bedenken jedoch mit einem anfänglichen HbA1c-Zielwert von 7,0 % einverstanden und treffen Vorkehrungen für eine erneute Überprüfung ihres HbA1c-Spiegels in drei Monaten. Sie sagen Anna, dass sie ihren HbA1c-Wert so schnell wie möglich auf unter 7,0 % senken muss, um das Risiko der mit T2DM verbundenen Komplikationen zu reduzieren. Sie erklären sich einverstanden, sich vorerst auf das Senken von Annas Blutdruck und Körpergewicht zu konzentrieren und die Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie für drei Monate aufzuschieben. Sie erklären sich einverstanden, Annas gegenwärtiges Behandlungsregime vorerst beizubehalten und ihren HbA1c-Wert, ihren Blutdruck und ihr Gewicht in drei Monaten einer erneuten Prüfung zu unterziehen. Erklärung der Antwort: T2DM wird durch einen progressiven Rückgang der Betazellfunktion charakterisiert, wodurch sich die glykämische Kontrolle bei längerer Krankheitsdauer zunehmend erschwert. Sobald feststeht, dass HbA1C-Ziele nicht erreicht werden, darf nicht gewartet werden, bis die Krankheit weiter fortschreitet, sondern muss die antihyperglykämische Therapie unbedingt sofort intensiviert werden, um so das Risiko makro- und mikrovaskulärer Komplikationen einzuschränken. Eine gleichzeitige Behandlung zur Senkung von Blutdruck und Lipiden ist ebenfalls von größter Wichtigkeit. Bedeutung der glykämischen Kontrolle Die Ergebnisse mehrerer großer Studien haben gezeigt, dass die meisten T2DM-Patienten ihre HbA1c-Ziele nicht erreichen. So wurde zum Beispiel in einer beobachtenden, multizentrischen Querschnittsstudie in sieben europäischen Ländern mit über 2000 T2DM-Patienten, die mit einer antihyperglykämischen Kombinationsmitteltherapie behandelt wurden, festgestellt, dass knapp über ein Viertel dieser Patienten nach 2,6 Jahren HbA1c-Spiegel von > 7,6 % hatten, und dass der mittlere HbA1c-Spiegel bei 7,2 % lag.[16] In der Coronary Risk Management (CoRiMa) Studie, einer großen, von deutschen Hausärzten durchgeführte Studie über die Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und/oder Diabetes, hatten 40 % der 700.000 Patienten HbA1c-Spiegel ≥ 7,0 %.[17] Die Phenomenon-Studie mit 16.358 Bluthochdruckpatienten in 8177 Hausarztpraxen in Frankreich stellte fest, dass über die Hälfte der 2000 Patienten HbA1c-Spiegel von 6,6 % bis 8,0 % hatte, und ein Fünftel HbA1c-Spiegel von > 8 %.[18] Die CoRiMa- und Phenomenon-Studien sind besonders deshalb so wichtig, weil sie die Tatsache reflektieren, dass in den Pg.5 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung meisten Ländern der Hausarzt der Hauptprovider – in manchen Fällen sogar der einzige Provider – von Gesundheitsdienstleistungen für T2DM-Patienten ist. Alle Studien verdeutlichen den progressiven Charakter des T2DM und die Notwendigkeit eines effektiveren Krankheitsmanagements. Aufgrund des progressiven Charakters des T2DM wird die glykämische Kontrolle mit zunehmender Krankheitsdauer immer schwieriger. Progressiver Rückgang der Betazellfunktion im Pankreas und fortdauernde Insulinresistenz in Muskeln und Leber führen zu erhöhten Glukosespiegeln (Abbildung 1)[19].[20-22] Ein weiterer wichtiger Faktor: Auch gesteigerte Glukagonsekretion im Nüchtern- und postprandialen Zustand trägt zur Hyperglykämie des Diabetes bei. Abbildung 1. Progressiver Rückgang der Betazellfunktion bei Patienten mit T2DM. Basierend auf Daten aus der United Kingdom Prospective Diabetes Study 16 (UKPDS 16). Diabetes 1995;44:1249-1258.[19] Wie bereits beschrieben konzentrieren sich die Behandlungsrichtlinien für T2DM auf Wirkstoffe, die primär auf ihrer Fähigkeit zur Senkung des HbA1c-Spiegels beruhen. Die vielschichtigen, mit der Entwicklung des T2DM verbundenen metabolischen Anomalitäten jedoch deuten darauf hin, dass ein breiter gefasster Behandlungsansatz notwendig ist, der darauf abzielt, alle mit der Krankheit verbundenen, modifizierbaren Risikofaktoren zu reduzieren. Hierzu sind vermutlich eine frühere Diagnose und der Einsatz aggressiverer Kombinationstherapien notwendig.[8,21,23] Pg.6 http://medscape.org/case/glp-1 FALL 1 (Fortsetzung) Nachdem Sie die Bedeutung der glykämischen Kontrolle beim Mindern der Komplikationsrisiken erläutert haben, stimmt Anna einem HbA1c-Ziel von 6,5 % und der Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie zu. Frage: Was ist die beste Beschreibung des Begriffs „klinische Trägheit“ in Verbindung mit T2DM? Wenn ein Arzt die Symptome des T2DM nicht erkennt und die Krankheit deshalb nicht diagnostiziert. Wenn ein Arzt nicht weiß, dass die Behandlungsziele eines Patienten nicht erreicht worden sind. Wenn ein Arzt nicht bereit ist, Kollegen bezüglich der besten Behandlung des T2DM um Rat zu fragen. Wenn ein Arzt weiß, dass Behandlungsziele nicht erreicht werden, aber keine Abhilfemaßnahmen ergreift. Erklärung der Antwort: Klinische Trägheit liegt vor, wenn ein Arzt weiß, dass gewisse Behandlungsziele, z.B. Blutdruck und HbA1c, nicht erreicht werden, aber keine diesbezüglichen Abhilfemaßnahmen ergreift. Die könnte zur Folge haben, dass Patienten in einem Zustand chronischer Hyperglykämie belassen werden, was die Komplikationsrisiken steigert und den Rückgang der Betazellfunktion beschleunigt. T2DM und klinische Trägheit Viele Patienten erreichen ihre glykämischen Ziele nicht – einer der Gründe hierfür ist, dass Gesundheitsdienstleister die antihyperglykämische Therapie häufig nicht rechtzeitig einleiten oder intensivieren. Das Erkennen eines Problems, ohne diesbezüglich Maßnahmen zu ergreifen, wird als klinische Trägheit bezeichnet.[24] Klinische Trägheit hat mehrere Gründe: der Arzt überschätzt die zur Verfügung gestellte Behandlung (z.B. Wahrnehmung einer vermeintlichen Verbesserung der glykämischen Kontrolle); Vorschieben von „weichen“ Gründen, um eine Intensivierung der Therapie zu vermeiden (z.B. Bedenken, die Therapie könne die Wirkung der anderen Arzneimittel des Patienten beeinträchtigten); mangelnde Aus- und Fortbildung und organisatorische Unterstützung beim Erzielen therapeutischer Ziele (z.B. wurde keine „zielwert-orientiertes Behandeln“ erlernt); keine effektive Kommunikation zwischen Patient und Arzt.[24-25] Patienten selber könnten Angst vor Gewichtszunahme oder Hypoglykämie haben, zwei mit den häufig angewendeten Behandlungsformen verbundene Nebenwirkungen. Die daraus resultierende Abneigung der Patienten gegen eine Behandlungsintensivierung könnte die Entscheidung des Arztes beeinflussen. Möglicherweise meinen Ärzte nach Versagen der Metformin-Therapie in der tolerierten Höchstdosis, dass alle als Add-On-Therapie verfügbaren Mittel ein Hypoglykämie- und/oder Gewichtszunahmerisiko mit sich bringen.[26] Zudem kann sich der Übergang auf injizierbare Arzneimittel auch deshalb verzögern, weil der Patient Angst vor Nadeln hat[27], weil Arzt und Patient das Regime als unangenehm empfinden, weil es als Bestrafung für eine gescheiterte Behandlung oder als Verschlimmerung der Krankheit wahrgenommen wird.[24] Klinische Trägheit und die damit verbundenen Bedenken und Vorbehalte des Patienten sind ein ernsthaftes Problem bei der hausärztlichen Versorgung.[24,26] Angst vor Spritzen zum Beispiel ist bei Diabetespatienten mit schlechter glykämischer Kontrolle, vaskulären Komplikationen und einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden.[28] Hausärzte müssen lernen, klinische Trägheit zu bekämpfen und die Behandlung zu intensivieren, sobald klar wird, dass die glykämischen Zielwerte nicht erreicht werden. Ansätze zur Verbesserung dieses Aspekts der Diabetesbehandlung umfassen verbesserte klinische Managementsysteme sowie Ausbildungsprogramme, die die Wichtigkeit der glykämischen Kontrolle und von Behandlungsrichtlinien betonen.[24] Die aktuellen Richtlinien reflektieren einen zunehmenden Trend zur frühen Intensivierung der Behandlung. EASD/ADA empfehlen Metformin und Änderungen der Lebensgewohnheiten bei Diagnose oder kurz danach, gefolgt von einem Übergang auf Dualtherapie, wenn die HbA1c-Ziele nach drei Monaten nicht erreicht worden sind.[1] Auch die IDF-Richtlinien empfehlen eine Dualtherapie bei Nichterreichen der HbA1c-Ziele.[4] Ärzte müssen sich ebenfalls mit neuen Behandlungen vertraut machen, die gegenüber den traditionellen antidiabetischen Arzneimitteln Vorteile wie Gewichtsverlust und ein geringes Hypoglykämierisiko bieten, und zu Gewichtsverlust führen. Ferner müssen sie sich die Zeit nehmen, Patienten die potenziellen Vorteile zu erklären.[29] Pg.7 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung FALL 1 (Fortsetzung) Sie besprechen mit Anna die Notwendigkeit, eine Diät zu beginnen, aber sie ist nicht überzeugt, dass dies wirklich notwendig ist. Sie erklären ihr die Rolle von Gewichtsverlust beim allgemeinen Management ihres T2DM: Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Ein Gewichtverlust von circa 10 % des Anfangsgewichts führt zu einer drastischen Verbesserung der glykämischen Kontrolle und mindert andere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei 20 % aller T2DM-Patienten besteht offenbar eine Verbindung mit Adipositas oder Gewichtszunahme. Adipositas oder Gewichtszunahme kann das Risiko verdoppeln, an T2DM zu erkranken. Für Patienten mit T2DM wird ein Gewichtsziel von BMI ≤ 30 kg/m2 empfohlen. Erklärung der Antwort: Eine wichtige, 2003 veröffentliche Auswertung kam zu dem Schluss, dass ein 7 - 10 %iger Verlust des anfänglichen Körpergewichts zu einer drastischen Verbesserung der glykämischen Kontrolle und zur Senkung anderer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen führte.[11] In 60 % bis 70 % von T2DM-Fällen scheint eine Verbindung mit Adipositas oder Gewichtszunahme zu bestehen. Adipositas oder Gewichtszunahme können das Risiko, an T2DM zu erkranken, um das 90-Fache steigern, und für T2DM-Patienten wird ein BMI-Zielwert von ≤ 25 kg/m2 empfohlen. Management des kardiovaskulären Risikos Wie bereits erwähnt ist Adipositas ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von T2DM und kardiovaskulärer Erkrankungen. Da kardiovaskuläre Erkrankungen für 70 % - 80 % der Todesfälle unter Diabetespatienten verantwortlich sind, müssen Ärzte unbedingt die Verbindung zwischen Adipositas und Diabetes ansprechen. Eine umfassende Auswertung von Studien mit adipösen Diabetespatienten kam zu dem Schluss, dass mehr körperliche Bewegung und nachhaltiger Gewichtsverlust das Risiko einer T2DM-Erkrankung erheblich mindern können, und bei bereits erkrankten Patienten zu einer erheblichen Senkung aller Risikofaktoren führen können.[11]Selbst kleine Steigerungen der körperlichen Bewegung und nachhaltige Gewichtsverluste von 5 % des Anfangskörpergewichts können das Risiko einer T2DM-Erkrankung um 58 % mindern. Bei Patienten mit T2DM führten Gewichtsverluste von 7 % - 10 % durch intensive Diäten zu einer Reduzierung der Nüchternplasmaglukose (FPG) von 25 % und zu erheblichen Verbesserungen bei Serumlipoproteinen und Blutdruck (Tabelle 1).[11] Für T2DM-Patienten könnte die wichtigste therapeutische Aufgabe daher darin bestehen, die Notwendigkeit des Gewichtsverlusts zu betonen.[11] Pg.8 http://medscape.org/case/glp-1 Tabelle 1. Auswirkungen von Gewichtsverlust bei Patienten mit T2DM auf die kardiovaskulären Risikofaktoren DBP = diastolischer Blutdruck; HDL-C = HDL-Cholesterin; LDL-C = LDL-Cholesterin; SBP = systolischer Blutdruck; SEM = Standardfehler des Mittelwertes Nach Anderson JW, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.[11] Die Phenomenon-Studie hat gezeigt, dass für die meisten Patienten mit T2DM das allgemeine Management der Risikofaktoren trotz häufiger Kontrolle durch Hausärzte unzulänglich war.[18] Ein erfolgreiches Management des T2DM erfordert einen umfassenden Behandlungsansatz, um die vielen Faktoren in den Griff zu bekommen, die zum Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen. Neben der glykämischen Kontrolle müssen Ärzte also auch den Blutdruck des Patienten unter Kontrolle behalten, aggressive Lipidsenkungsziele erreichen und Gewichtsverlust und sonstige Änderungen der Lebensgewohnheiten (körperliche Bewegung, Aufgabe des Rauchens) empfehlen. Patienten mit T2DM fällt das Abnehmen oft schwer. Einer der Gründe hierfür ist, das Metformin (die geläufigste First-LineOralbehandlung für T2DM) zwar gewichtsneutral ist, Insulin und bestimmte Klassen oraler antihyperglykämischer Wirkstoffe, die bei einer Behandlungsintensivierung eingesetzt werden, jedoch mit Gewichtszunahmen verbunden sind.[8,31-34] Ärzte müssen sich über die Notwendigkeit des Gewichtsverlusts bei Patienten mit T2DM im Klaren sein, und sollten beim Verschreiben antihyperglykämischer Mittel (AHA), die bei bereits übergewichtigen oder adipösen Patienten zu Gewichtszunahme führen, Vorsicht walten lassen. Pg.9 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung FALL 1 (Fortsetzung) Sie sagen Anna, dass Ihrem Behandlungsregime ein neues antihyperglykämisches Arzneimittel hinzugefügt werden muss, so dass sie ihr HbA1c-Ziel von 6,5 % bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme erreichen kann. Inkretin-basierte Therapien sind vor einigen Jahren auf den Markt gekommen, und Sie halten Anna für eine gute Kandidatin für diese Therapie. Sie sagt, dass es ihr mit ihrem derzeitigen Behandlungsregime gut geht, und will wissen, warum die Inkretin-basierte Therapie vorteilhaft für sie wäre. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Alle Inkretin-basierten Therapien fördern Gewichtsverlust. Inkretin-basierte Wirkstoffe können nicht im Rahmen einer Dreifachkombinationstherapie angewendet werden. Eine Inkretin-basierte Therapie ist mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko assoziiert. Alle Inkretin-basierten Therapien werden oral verabreicht. Erklärung der Antwort: Alle Inkretin-basierten Therapien haben ein niedriges Hypoglykämierisiko. GLP-1-Rezeptoragonisten werden subkutan injiziert und fördern den Gewichtsverlust. DPP-4-Inhibitoren werden oral verabreicht und sind gewichtsneutral. Es gibt mehrere Inkretin-basierte Wirkstoffe, die im Rahmen einer Dreifachkombinationstherapie angewendet werden können. Krankheitsfortschritt – Einschränkungen von Metformin Da es sich beim T2DM um eine progressive Krankheit handelt, muss die Behandlung auf jeden Patienten persönlich abgestimmt werden, um eine glykämische Kontrolle zu erzielen und aufrechtzuerhalten, und um die anderen, voranstehend beschriebenen Risikofaktoren unter Kontrolle zu bringen.[1] Metformin wird als First-Line-Behandlung nach der T2DM-Diagnose betrachtet und ist weitläufig im Einsatz.[1,4] Es senkt HbA1c-Spiegel um circa 1 bis 2 %, ist normalerweise gut verträglich und gilt als gewichtsneutral. Allerdings gelten für Metformin gewisse Einschränkungen, besonders bei Patienten mit hohem HbA1c-Ausgangsspiegel (≥ 9 %), die nur eine geringe Chance haben, die HbA1c-Zielwerte mit Monotherapie zu erreichen.[35] Bei den meisten Patienten scheint Metformin nur eine geringe Wirkung auf die Betazellfunktion und die Nachhaltigkeit der glykämischen Kontrolle zu haben.[8] Metformin mit einem zweiten antihyperglykämischen Mittel ergänzen In den Behandlungsrichtlinien wird der Übergang auf eine Dualkombinationstherapie empfohlen, wenn die HbA1c-Ziele nach drei Monaten nicht erreicht wurden.[1,4] Die jüngste EASD/ASA Konsenserklärung empfiehlt in dieser Phase das Hinzufügen eines zweiten oralen antihyperglykämischen Wirkstoffs, eines GLP-1-Rezeptoragonisten oder eines Basalinsulins (Abbildung 2).[1] Da nicht für jedes Mittel vergleichende Langzeitstudien vorliegen, wird ebenfalls empfohlen, die Vor- und Nachteile bestimmter Arzneimittel für jeden Patienten abzuwägen. Unnötige Gewichtszunahmen sollten durch Optimierung der Arzneimittelwahl und Titrieren der Dosierung vermieden werden. Weitere einzubeziehende Faktoren sind die Gesamtverträglichkeit, das Hypoglykämierisiko und Nebenwirkungen wie gastrointestinale Symptome und Flüssigkeitsretention. Auch die Kosten der Arzneimittel können eine große Rolle spielen.[1] Pg.10 http://medscape.org/case/glp-1 Abbildung 2. Allgemeine Empfehlungen für eine antihyperglykämische Therapie bei Patienten mit T2DM. A1c = HbA1c, glycolisiertes Hämoglobin; DPP-4i = Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor; GI = gastrointestinal; GLP-1RA = Glucagon-like-Peptide-1 Rezeptoragonist; SU = Sulfonylharnstoff; TZD = Thiazolidinedion. Nach Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1] Die empfohlenen Zusatztherapien sind Sulfonylharnstoffe (SH), Thiazolidinedione (TZDs), Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten und Insulin. Sulfonylharnstoffe senken HbA1c-Spiegel wirksam durch Steigern der Insulinsekretion. Zudem sind sie kostengünstig, führen aber häufig zu Hypoglykämie und Gewichtszunahme.[35] TZDs steigern die Insulinsensitivität von Muskeln, Fett und Leber und senken HbA1c-Spiegel wirksam ohne Hypoglykämie. Allerdings sind sie mit Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention sowie einem gesteigerten Risiko für dekompensierte Herzinsuffizienz verbunden.[35-36] Rosiglitazon, ein TZD, wurde aufgrund des gesteigerten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse in mehreren Ländern vom Markt genommen, und Sicherheitshinweise gegen die Verwendung dieses Wirkstoffs wurden herausgegeben.[35,37] Insulin ist die wirksamste Behandlung zum Senken des HbA1c-Spiegels, ist jedoch mit Hypoglykämie und Gewichtszunahme verbunden, und viele Patienten gehen nur ungern auf dieses als komplexer wahrgenommene Behandlungsregime über.[38-40] Inkretin-basierte Therapien, einschließlich Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren, sind ebenfalls wichtige Optionen - für die Add-On-Therapie. Diese in den letzten zehn Jahren eingeführten antihyperglykämischen Mittel wurden entwickelt, um die mit traditionellen Therapien verbundenen Probleme anzusprechen. Sie senken den Blutglukosespiegel wirksam auf glukose-abhängige Weise, was ein geringes Hypoglykämierisiko zur Folge hat.[21,41-43] GLP-1Rezeptoragonisten werden subkutan injiziert und bewirken Gewichtsverlust, wogegen DPP-4-Inhibitoren oral gegeben werden und gewichtsneutral sind. Sie könnten das Potenzial haben, mehrere der modifizierbaren Faktoren positiv zu beeinflussen und möglicherweise die Betazellmasse durch ihren neuartigen Wirkmechanismus zu steigern.[8] Ältere antihyperglykämische Mittel sind u.a. Alpha-Glucosidase-Hemmer und Pramlintid (Tabelle 2).[44] Glinide senken den HbA1cSpiegel zwar wirksam, müssen aber häufig verabreicht werden. Zudem sind sie mit Gewichtszunahmen verbunden.[35] Pramlintid mindert postprandiale Exkursionen durch Verzögerung der Magenentleerung. Sie sind mit Gewichtsabnahmen verbunden, können aber auch Übelkeit auslösen.[35] Alpha-Glucosidase-Hemmer sind mit geringen Senkungen der HbA1c-Spiegel assoziiert, gehen aber mit erheblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen einher.[35,45] Pg.11 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Tabelle 2. Eigenschaften von antihyperglykämischen Wirkstoffen bei der Behandlung von Patienten mit T2DM CVD = kardiovaskuläre Erkrankung; DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4; GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1; HbA1c = glycolysiertes Hämoglobin; PO = oral; SC = subkutan; Wt = Gewicht Nach Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2010;33:428-433.[44] FALL 1 (Fortsetzung) Anna möchte Näheres über eine Inkretin-basierte Therapie wissen. Sie sagen ihr, dass es zwei Therapieklassen gibt – GLP-1Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren – und sie fragt Sie nach dem Unterschied zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren. Question : laquelle des affirmations suivantes est correcte ? GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP-1 zu hemmen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP-1 zu hemmen. GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. Erklärung der Antwort: GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Verstärker bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP-1 zu hemmen und demzufolge die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. Les incrétines et l’effet incrétine Der „Inkretin-Effekt“ ist die Steigerung der Insulinsekretion pankreatischer Betazellen (Abbildung 3[21]).[43,47] Der Inkretin-Effekt ist auf zwei Hormone zurückzuführen – gastroinhibitorisches Peptid (GIP) und GLP-1 – die eine wichtige Rolle bei der Regulierung Pg.12 http://medscape.org/case/glp-1 der postprandialen Glukosewerte (PPG) spielen. GLP-1 regt die Insulinproduktion und -sekretion in den Betazellen an. Diese Effekte treten nur ein, wenn die Glukosewerten erhöht sind. Zudem senkt GLP-1 die Glukagonsekretion in den pankreatischen Alphazellen und vermindert so die Glukoseabgabe. GLP-1 senkt die Sekretion von Nüchternglukagon und postprandialem Glukagon aus den Alphazellen und verlangsamt die Magenentleerung.[46,48] Es gibt auch Anzeichen dafür, dass GLP-1 durch Fördern der Betazellproliferation und Senken der Apoptose die Betazellmasse wahrt oder steigert.[49-51] Abbildung 3. Der Inkretin-Effekt und die Rolle von DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten. DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4; GI = gastrointestinal; GIP = gastroinhibitorisches Peptid (Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid); GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1. Nach Davidson JA. Mayo Clin Proc. 2010; 85:S27-S37.[21] In Patienten mit T2DM ist der Inkretin-Effekt abgeschwächt, und die Entwicklung neuartiger Inkretin-basierter Therapien zielt darauf ab, die physiologische Funktion von GLP-1 in T2DM-Patienten wieder herzustellen.[52] Weil GIP und GLP-1 nach der Freisetzung aufgrund ihres Abbaus durch DPP-4 schnell abnehmen, sind sie nicht zur klinischen Verwendung geeignet.[21] GLP1-Rezeptoragonisten, auch als Inkretin-Mimetika bekannt, wurden entwickelt, um die GLP-1-Funktion wieder herzustellen. Sie liefern eine Stimulation der GLP-1-Rezeptoren, die im pharmakologischen Bereich liegt und die des natürlichen Hormons übertrifft. Eine zweite Strategie bestand aus der Entwicklung oraler DPP-4-Inhibitoren, auch als Inkretin-Verstärker bekannt, die den Abbau von GLP-1 und GIP hemmen und demzufolge die natürliche GLP-1-Funktion wieder herstellen.[21, 48] Die Gesamtwirkung jeder dieser Wirkstoffe besteht darin, die Wirkdauer von GLP-1 zu verlängern und die FPG (Nuechtern-PlasmaGlukose)- und PPG (Postprandiale-Plasma-Glukose)-Spiegel zu senken.[52] Zudem beeinflussen sie möglicherweise auch die Betazellfunktion und -masse sowie die Nachhaltigkeit der glykämischen Effekte.[8] Obwohl beide Wirkstoffklassen auf GLP-1 basieren, sind bei klinischen Vergleichsstudien erhebliche Unterschiede zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren nachgewiesen worden (Tabelle 3).[53-55] Zwar gilt für beide, dass sie den HbA1cSpiegel senken und ein niedriges Hypoglykämierisiko aufweisen, GLP-1-Rezeptoragonisten jedoch scheinen mit höheren Senkungen von HbA1c und FPG verbunden zu sein.[56] GLP-1-Rezeptoragonisten fördern Sättigungsgefühl und Gewichtsverlust (1-4 kg), wogegen DPP-4-Inhibitoren gewichtsneutral sind.[50,57-58] Außerdem haben GLP-1-Rezeptoragonisten kleine, aber positive Auswirkungen auf Blutdruck und Lipidprofil.[50,52,59] Potenzielle kardioprotektive Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten werden in Fall 2 besprochen. Bei vielen Patienten kommt es in den Anfangsphasen der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten zu gastrointestinalen Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.[50] Pg.13 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Tabelle 3. Vergleich von GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren DPP-4 = Dipeptidylpeptidas-4; GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1 Nach Stolar M. Mayo Clin Proc. 2010;85:S50-S59.[8] Obwohl sowohl GLP-1-Rezeptoragonisten als auch DPP-4-Inhibitoren Annas HbA1c-Spiegel in Kombinationstherapie mit Metformin wahrscheinlich wirksam auf den Zielwert von 6,5 % senken würden, macht der zusätzliche Vorteil des Gewichtsverlusts die GLP-1-Rezeptoragonisten in dieser Phase zur besseren Wahl. FALL 2 Ihr Kollege, ebenfalls ein Hausarzt, bittet Sie in einem komplexen Fall um Rat. Peter ist 72 Jahre alt und hat seit 18 Jahren T2DM. Außerdem leidet er seit 25 Jahren unter Bluthochdruck und seit 18 Jahren unter Dyslipidämie. Vor zwei Jahren hatte er einen Myokardinfarkt (MI). In einer vor kurzem durchgeführten ärztlichen Untersuchung wurden ein BMI von 34 kg/m2 (adipös), Blutdruck von 145/88 mmHg und Herzfrequenz von 78 Schlägen/Minute festgestellt. Seine Vorgeschichte in puncto antihyperglykämische Medikation und seine HbA1c-Werte lauten wie folgt: • Vor 12 Monaten: HbA1c 9,0 % auf Metformin 500 mg zweimal täglich plus Glimepirid 1 mg einmal täglich • Vor 6 Monaten: HbA1c 8,8 % auf Metformin 1000 mg zweimal täglich plus Glimepirid 2 mg einmal täglich • Derzeit: HbA1c 8,4% auf Metformin 1000 mg zweimal täglich plus Glimepirid 4 mg einmal täglich Zu seinen sonstigen derzeitigen Arzneimitteln gehören ein Statin, ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyme), Kalziumkanalblocker (CCB) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) für leichtere Beschwerden und Schmerzen. Die Lipidwerte des Patienten liegen derzeit im normen Rahmen. Pg.14 http://medscape.org/case/glp-1 Frage: Welches HbA1c-Ziel würden Sie Ihrem Kollegen für Peter unter Einbeziehung der neuen EASD/ADA-Empfehlungen empfehlen? 6,5 % - 7,0 % 7,0 % - 7,5 % 7,5 % - 8,0 % 8,0 % - 8,5 % Erklärung: Da Peter 72 ist, einen MI hatte, wegen kardiovaskulärer Erkrankung und Bluthochdruck in Behandlung ist und schon lange unter T2DM leidet, sollte das HbA1c-Ziel bei ihm weniger streng gefasst werden, wobei jedoch ein noch höherer Wert von 8,0 % - 8,5 % vermutlich nicht notwendig ist. Die EASD/ADA Stellungnahme aus dem Jahr 2012 empfiehlt, für Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie, längerer Krankheitsdauer und Komorbiditäten wie kardiovaskulären Erkrankungen weniger strenge HbA1c-Zielwerte zu setzen. Der Zielwert sollte mit Peter besprochen und vereinbart werden. Glykämische Zielwerte Die Kontrolle anderer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen könnte bei T2DM ebenso wichtig sein wie die Glukosekontrolle. Wie in Fall 1 beschrieben, empfiehlt die jüngste EASA/ADA-Stellungnahme das individuelle Abstimmen von HbA1c-Zielwerten. Bei Festlegen einer HbA1c-Zielwertspanne für einen T2DM-Patienten muss der Hausarzt eine Reihe von Faktoren einbeziehen, u.a. die Krankheitsdauer, Komorbiditäten sowie eine etwaige Vorgeschichte von Hypoglykämie. Dies reflektiert die Tatsache, dass T2DM eine heterogene Krankheit ist. Zudem reflektiert dies die aktuelle Debatte über die Auswirkungen einer intensiven glykämischen Kontrolle auf T2DM-Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, und über die Frage, ob alle Patienten davon profitieren. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine intensive glykämische Kontrolle mit kardiovaskulären Vorteilen verbunden ist,[31,33] allerdings wurde auch ein Anstieg der Gesamtmortalität berichtet.[32] Vor kurzem durchgeführte klinische Studien mit älteren T2DM-Patienten konnten keinen positiven Einfluss intensiver glykämischer Therapie auf den Verlauf kardiovaskulärer Krankheiten nachweisen.[1,33,60] So kam zum Beispiel eine große, retrospektive Kohortenstudie in Großbritannien zu dem Schluss, dass bei Patienten, die einer intensiven Insulintherapie unterzogen wurden, niedrige und hohe HbA1c-Werte mit einer Steigerung der Gesamtmortalität und kardialen Ereignissen verbunden waren.[61] Abbildung 4 zeigt die Elemente des Entscheidungsprozesse, die der Arzt bei der Bestimmung des entsprechenden glykämischen Zielwerts heranziehen sollte.[1] Höhere Zielwerte (z.B. 7,5 % - 8,0 %) werden für Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie, kurzer Lebenserwartung, Komorbiditäten (wie kardiovaskuläre Erkrankungen) und fortgeschrittenen Komplikationen empfohlen.[1] Glykämische Zielwerte sollten als flexibel betrachtet werden und sind an Veränderungen der gesundheitlichen Verfassung des Patienten anzupassen.[60] Pg.15 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Abbildung 4. Elemente der Entscheidungsfindungsprozesse zum Festlegen geeigneter glykämischer Zielwerte. Nach Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1] FALL 2 (Fortsetzung) Ihr Kollege möchte Peter die Anwendung eines Inkretinpräparates empfehlen, um seinen HbA1c-Spiegel auf einen Zielwert von 7,5 % zu senken. Er weiß nicht, ob er einen GLP-1-Rezeptoragonisten oder einen DPP-4-Inhibitor einsetzen soll. Frage: Welches Behandlungsregime würden Sie Ihrem Kollegen angesichts Peters Fallgeschichte empfehlen? Behandlung mit Metformin und Glimepirid fortsetzen und einen GLP-1-Rezeptoragonisten hinzufügen. Behandlung mit Metformin fortsetzen, Glimepirid absetzen, und einen GLP-1-Rezeptoragonisten hinzufügen. Behandlung mit Metformin und Glimepirid fortsetzen und einen DPP-4-Inhibitor hinzufügen. Behandlung mit Metformin fortsetzen, Glimepirid absetzen und einen DPP-4-Inhibitor hinzufügen. Erklärung der Antwort: Peter hat Übergewicht und leidet unter kardiovaskulären Erkrankungen, Dyslipidämie und Bluthochdruck. Da ein GLP-1Rezeptoragonist zu Gewichtsverlust führen würde und zunehmend Beweise für die positiven Auswirkungen dieser Mittel auf kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen, wäre ein GLP-1-Rezeptoragonist einem DPP-4-Inhibitor vorzuziehen. Glimepirid sollte abgesetzt werden, da es in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten das Hypoglykämierisiko steigern könnte. Inkretine und kardiovaskuläre Erkrankungen Ein potenzieller Hauptvorteil Inkretin-basierter Therapien ist deren Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Frühe präklinische Studien und klinische Kurzzeitstudien deuten darauf hin, dass GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren bei T2DMPatienten den Verlauf kardiovaskulärer Krankheiten positiv beeinflussen könnten.[62] Die potenziellen kardiovaskulären Vorteile von mehreren DPP-4-Inhibitoren (Alogliptin, Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin) und GLP-1-Rezeptoragonisten (Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid) werden derzeit in einer Reihe groß angelegter klinischer Langzeitstudien untersucht (Tabelle 4).[62] Pg.16 http://medscape.org/case/glp-1 Tabelle 4. Kardiovaskuläre Endpunktstudien mit Inkretin-basierten Wirkstoffen A = laufend aber nicht rekrutierend; ACS = akutes Koronarsyndrom; CAROLINA = Kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Linagliptin versus Glimepirid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes; CV = kardiovaskulär; ELIXA = Beurteilung der kardiovaskulären Endpunktergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach akutem Koronarsyndrom während der Behandlung mit AVE0010 (Lixisenatid); EXAMINE = Kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und akutem Koronarsyndrom; EXSCEL = „Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial“ (Exenatid-Studie zur Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse); LEADER = „Liraglutide Effect and Action in Diabetes“ (Effekt und Wirkung von Liraglutid bei Diabetes): Beurteilung der kardiovaskulären Endpunktergebnisse - Eine Langzeitbeurteilung; MI = Myokardinfarkt; R = rekrutierend; SAVOR TIMI-53 = Beurteilung der vaskulären Endpunktergebnisse unter Saxagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitus; T2DM = Typ-2-Diabetes mellitus; TECOS = Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Endpunktergebnisse unter Sitagliptin [a]Informationen von http://clinicaltrials.gov. Nach Plutzky J. Circulation. 2011;124:2285-2289.[63] Die gegenwärtige Beweislage deutet darauf hin, dass die potenziellen kardiovaskulären Vorteile Inkretin-basierter Therapien für GLP-1-Rezeptoragonisten größer sind als für DPP-4-Inhibitoren (Tabelle 5).[57] Zudem wurde in präklinischen und anderen Studien festgestellt, dass Liraglutid sich positiv auf Biomarker für kardiovaskuläre Risiken und auf Lipidprofile auswirkt (Senkungen der Triglyceridspiegel von bis zu 36 mg/dl).[63] Ebenfalls wurde nachgewiesen, dass es den systolischen Blutdruck senkt (1-7 mmHg)[63-66] und klinisch signifikanten Gewichtsverlust auslöst.[50] Die Langzeitbehandlung mit Exenatid hat nachweislich zu Senkungen des Gesamt-Cholesterins und zu verbesserten Lipidprofilen geführt[63], mit einer über drei Jahre lang anhaltenden Wirkung.[59] Ferner reduzierte es das Körpergewicht und senkte den systolischen Blutdruck.[42,59,67-68] Jüngste Studien zeigen, dass Exenatid die endotheliale Funktion verbessert und bei Patienten mit akutem MI oder dekompensierter Herzinsuffizienz eine verbesserte Herzfunktion zur Folge hat.[69] Andere vor kurzem ausgeführte Studien haben auf eine mögliche Rolle für GLP-1 Therapie bei MI und Herzversagen schließen lassen.[70] Pg.17 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Tabelle 5. Ausgewählte Studien, in denen Endpunkte bezogen auf das kardiovaskuläre Risiko unter Behandlung mit GLP1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren beurteilt werden Wirkstoff / Klinische Prüfung Exenatid (E) Moretto, 2008[a] Blonde, 2006[b] Nauck, 2007[c] Zinman, 2007[d] E, 5 μg BID E, 10 μg BID Placebo E, 5 μg BID E, 10 μg BID E, 10 μg BID Vormischung Aspart 70/30 BID E, 10 μg BID Placebo Sitagliptin (Si) Scott, 2007[e] Si, 25 mg BID Si, 50 mg BID Glipizid, 5 mg OD Placebo Begleitbehandlung; Dauer (Woche) Diät/ Bewegung; 24 Wochen MET + SU; 82 Wochen MET + SU; 52 Wochen TZD ± MET; 16 Wochen Diät/ Bewegung; 12 Wochen Liraglutid (L) L, 1.2 mg OD Garber, 2009[f] L, 1,8 mg OD Glimepirid, 8 mg OD L, 1,8 mg OD Russell-­‐Jones, Insulin glargin 2009[g] Zinman, 2009[d] Buse, 2009[i] Placebo L, 1,2 mg OD L, 1,8 mg OD Placebo L, 1,8 mg OD E, 10 μg BID Saxagliptin (Sa) Hollander, 2009[j] Sa, 2,5 mg OD Sa, 5 mg OD Placebo keine; 52 Wochen MET + Glimepirid; 26 Wochen MET + Rosiglitazon; 26 Wochen MET, SU, MET + SU; 26 Wochen TZD; 24 Wochen Änderung gegenüber dem Ausgangswert SBP (mm Hg) LDL-­C (mg/dl) HDL-­C (mg/dl) TG (mg/dl) -­‐4 NR NR NR 0 NR NR NR -­‐4 -­‐1 -­‐1 NR -­‐2 -­‐2 NR NR +5 -­‐39 NC +5 -­‐39 -­‐5 NC NR NC NC NC NC NR 0 +1 -­‐3 0 0 +3 +1 NC NC NC NR +1 NR 0 NR NR NC +1 NC NC 0 0 +16 -­‐2 NR NR NR -­‐1 NR NR NR +1 NR NR NR -­‐4 -­‐4 -­‐1 NR NR NR NR NR NR -­‐9 -­‐1 -­‐7 -­‐11 -­‐1 NR NR NR -­‐1 -­‐34 -­‐4 -­‐1 -­‐5 -­‐15 -­‐2 -­‐20 NR +4 -­‐1 -­‐1 NR +3 0 -­‐1 -­‐6 -­‐3 -­‐2 NR -­‐17 +9 -­‐2 +2 -­‐29 -­‐36 -­‐4 BID = zweimal täglich; DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4; GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1; HDL-C = HDL-Cholesterin; LDL-C = LDL-Cholesterin; MET = Metformin; NC = kein Unterschied zwischen Studienbeginn und Studienende; NR = nicht dokumentiert; OD = einmal täglich; SBP = systolischer Blutdruck; SU = Sulfonylharnstoff; TG = Triglyceride; TZD = Thiazolidinedion [a] Moretto TJ et al, Clin Ther. 2008;30:1448-1460, [b] Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:436-447, [c] Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267, [d] Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485, [e] Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481, [f ] Russel-Jones D, et al. Diabetalogia. 2009;52:2046-2055, [g] Zinman B, et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230, [h] Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47, [i] Scott R, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:171-180, [j] Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4810-4819. Aus Campbell RK, et al. J Fam Pract. 2010;59(9 suppl 1):S5-S9.[58] Pg.18 http://medscape.org/case/glp-1 FALL 2 (Fortsetzung) Ihr Kollege kommt zu dem Schluss, dass ein GLP-1-Rezeptoragonisten für die Behandlung seines Patienten am angemessensten wäre. Er fragt Sie, ob alle GLP-1-Rezeptoragonisten gleich sind. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Exenatid wird einmal täglich subkutan injiziert. Liraglutid wird einmal täglich subkutan injiziert. Exenatid hat eine längere Halbwertszeit als Liraglutid Exenatid Depot (einmal wöchentlich) wird jede Woche einmal subkutan injiziert, kann jedoch auch einmal täglich injiziert werden, um eine stärkere HbA1c-Reduzierung zu erzielen. Erklärung: Liraglutid hat eine längere Halbwertszeit als Exenatid, hat weniger Spitzen und braucht nur einmal am Tag verabreicht zu werden. Exenatid weist nach 2,5 Stunden Spitzenkonzentrationen auf und muss zweimal täglich gespritzt werden. Exenatid Depot (einmal wöchentlich) hat eine längere Halbwertszeit als Liraglutid oder Exenatid, sollte jedoch nicht einmal täglich injiziert werden. Exenatid Exenatid ist eine synthetische Version des Gila-Monster Speichelpeptids, dessen Sequenz zu 53 % mit humanem GLP-1 identisch ist.[71] Es hat eine kürzere Halbwertszeit als andere GLP-1-Rezeptoragonisten (Wirkdauer < 24 Stunden),[72] und wirkt sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie. Es kann Metformin oder Sulphonylharnstoffen (SH) als Dualtherapie zugefügt werden, und Metformin und SH oder Metformin und TZD als Dreifachtherapie. Es wird zweimal täglich in Dosen von 5 µg bis 10 µg injiziert. Mit Exenatid erzielte Senkungen des HbA1c-Spiegels reichen von 0,5 % bis 0,9 %. In Vergleichsstudien senkte Exenatid die HbA1c- und FPG-Spiegel in geringerem Maß als Liraglutid, die postprandialen Glukosewerte jedoch gingen stärker zurück.[63] Durchschnittliche Gewichtsabnahmen in Kombination mit Metformin liegen bei 2,9 kg.[57] Wie bereits beschrieben führt Exenatid nachweislich zu einer Verminderung der Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Körpergewicht, systolischer Blutdruck und Cholesterin.[57-58,68] Exenatid Depot einmal wöchentlich Exenatid Depot einmal wöchentlich ist eine langwirksame Formulierung, die speziell zur wöchentlichen Anwendung entwickelt wurde. Es wird subkutan in 2 mg Dosierung injiziert. Das DURATION-Programm klinischer Studien hat gezeigt, dass Exenatid einmal wöchentlich zu höheren HbA1c-Senkungen führt als Exenatid zweimal täglich (Durchschnitt 1,9 %), und mit Liraglutid vergleichbar ist.[72] Gewichtsverlust und Hypoglykämierisiko waren ähnlich wie bei Exenatid zweimal täglich, und das Übelkeitsrisiko war geringer.[25,73] Eine Studie aus dem Jahr 2011, in der die Behandlung mit Exenatid einmal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Jahren hinweg mit Exenatid zweimal täglich verglichen wurde, kam zu dem Schluss, dass Exenatid einmal wöchentlich zu größeren Verbesserungen der glykämischen Kontrolle und ähnlichen oder größeren Verbesserungen bei Körpergewicht, systolischem Blutdruck und Lipidprofilen führte. Nach zwei Jahren hatten 60 % der Patienten einen HbA1c von < 7 %, und 39 % hatten einen HbA1c von ≤ 6,5 %.[74] Liraglutid Liraglutid ist ein GLP-1-Rezeptoragonist, dessen Sequenz zu 97 % mit humanem GLP-1 identisch ist.[71] Es hat eine längere Wirkdauer (> 24 Stunden)[72] und wirkt sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie. Wirksamkeit und Sicherheit des GLP-1-Rezeptoragonisten Liraglutid wurden im „Liraglutid Effect and Action in Diabetes“ (LEAD) Programm nachgewiesen.[42,63-66,75] Das Programm umfasste sechs randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studien mit über 4000 T2DM-Patienten in 40 Ländern. In diesen Studien wurde festgestellt, dass Liraglutid sicher und wirksam als Monotherapie nach Scheitern der Änderung der Lebensgewohnheiten eingesetzt werden kann, oder als Dualtherapie mit Metformin oder TZD, oder als Dreifachtherapie entweder mit Metformin und TZD oder mit Metformin und SH. Pg.19 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Es wird subkutan injiziert, mit einer einmal täglichen Dosis von 0,6 mg, 1,2 mg oder 1,8 mg, und in Kombinationstherapie hat Lirglutid zur Senkung der HbA1c-Spiegel um 1,1 % bis 1,4 % geführt. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2011 zeigte, dass ein höherer HbA1c-Ausgangswert mit größeren Gesamtreduzierungen des HbA1c verbunden war, wodurch dieser Wirkstoff für Peter geeignet wäre. Allerdings waren die HbA1c-Senkungen ungeachtet der Ausgangswerte erheblich.[76] FPG-Spiegel können um 47 mg/dL reduziert werden, Körpergewicht um 3,4 kg.[52,57] Wie bereits beschrieben hat Liraglutid nachweislich positive Auswirkungen auf Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Körpergewicht, systolischer Blutdruck und Cholesterin.[57,66,77-78] Investigative GLP-1-Rezeptoragonisten Derzeit werden einige andere GLP-1-Rezeptoragonisten entwickelt. Hierzu gehört Lixisenatid, das einmal täglich dosiert werden soll. Ein Zulassungsantrag für die EU wurde gestellt. FALL 2 (Fortsetzung) Ihr Kollege hat einen Termin mit Peter und empfiehlt ihm, sein Behandlungsregime durch einen GLP-1-Rezeptoragonisten zu ergänzen und den SH abzusetzen. Peter sieht die Vorteile ein, die mit dem Ergänzen seines Behandlungsregimes durch GLP1-Therapie verbunden wären, aber als Ihr Kollege erklärt, dass das Mittel gespritzt wird, wird Peter ängstlich und unsicher und sagt, er wolle lieber nicht auf ein injizierbares Präparat umsteigen. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Das Behandlungsregime für GLP-1-Rezeptoragonisten ist ähnlich wie ein Insulinregimen Bei Verwendung eines GLP-1-Rezeptoragonisten muss der Blutzucker gemessen werden Die meisten Patienten, die GLP-1-Rezeptoragonisten verwenden, leiden unter Übelkeit Das Behandlungsregime für GLP-1-Rezeptoragonisten ist nicht komplex Erklärung: Obwohl GLP-1-Rezeptoragonisten wie Insulin injiziert werden müssen, ist das Behandlungsregime an sich nicht komplex, und der Blutzucker braucht nicht gemessen zu werden. Eine Minderheit der Patienten leidet unter Übelkeit, die jedoch meist nur vorübergehend ist. GLP-1-Rezeptoragonisten und Injektionstherapie Vermutlich glaubt Peter, das der Übergang auf GLP-1-Rezeptoragonisten ähnlich ist wie ein Übergang auf Insulin, da beide subkutan injiziert werden. Im Gegensatz zur Insulintherapie jedoch bringen GLP-1-Rezeptoragonisten kein komplexes Regime mit sich. Injektionen erfolgen entweder einmal täglich, zweimal täglich oder einmal wöchentlich, je nach gewähltem GLP-1Rezeptoragonisten. Ein Hauptvorteil ist, das der Blutzuckerwert nicht gemessen zu werden braucht.[47] Dennoch kann die Akzeptanz von Injektionen seitens Patienten in den Anfangsphasen der Behandlung ein Problem darstellen.[46] Wie bereits beschrieben bieten GLP-1-Rezeptoragonisten eine sichere und effektive Möglichkeit, eine glykämische Kontrolle zu erreichen – mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie zu Gewichtsverlust führen und andere Faktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen reduzieren. Sofern sie nicht in Kombination mit einem SH verwendet werden, besteht kein erhöhtes Hypoglykämierisiko.[57,79] Pg.20 http://medscape.org/case/glp-1 FALL 2 (Fortsetzung) Peter ist nun hinsichtlich der Einfachheit des Behandlungsregimes beruhigt und erklärt sich einverstanden, zusätzlich zu Metformin mit der Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten zu beginnen. Er fragt Ihren Kollegen, was er zu erwarten hat, wenn er nach Hause geht und anfängt, das neue Mittel anzuwenden. Frage: Welche der folgenden Anleitungen ist korrekt? Behalten Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis bei; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit bei Beginn der Behandlung Reduzieren Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit während der gesamten Behandlung Reduzieren Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit bei Beginn der Behandlung Behalten Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis bei; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit während der gesamten Behandlung Erklärung der Antwort: Die derzeitige Metformin-Dosis sollte beibehalten werden. Es besteht ein Übelkeitsrisiko bei Beginn der GLP-1-RezeptoragonistTherapie, aber die Übelkeit ist leicht oder mäßig und nur vorübergehend. Das Übelkeitsrisiko ist größer mit kurzwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten. Jeder der GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit Hilfe einer anwenderfreundlichen Fertigspritze injiziert werden, die aussieht wie ein Kugelschreiber. Die Dosis wird subkutan in Bauch, Schenkel oder Oberarm gespritzt. Das Timing der Spritzen und die Titrierung der Dosis ist bei Liraglutid und Exenatid jeweils unterschiedlich, aber in beiden Fällen sollten Patienten die gegenwärtige Metformin-Dosierung beibehalten. Ein Teil der Patienten könnte bei Therapiebeginn unter Übelkeit leiden; bei kurzwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten tritt diese Nebenwirkung häufiger auf.[79] Exenatid ist sicher und gut verträglich. Das Hypoglykämierisiko ist gering, obwohl das Risiko leichter bis mäßiger Hypoglykämie in Dualtherapie mit einem Sulphonylharnstoff steigt.[57,80] Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, einschließlich vorübergehender Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.[58] Etwaige Übelkeitsgefühle dürften leicht oder mäßig und vorübergehend sein.[79] Akute Pankreatitis wurde mit Exenatid verzeichnet, ist jedoch selten. Ärzten wird geraten, bei Patienten auf frühe Anzeichen von Pankreatitis zu achten. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist bei Einleitung einer Behandlung mit Exenatid Vorsicht geboten, und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist diese Behandlung nicht geeignet.[82] Exenatid einmal wöchentlich ist sicher und gut verträglich, mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko. Die häufigste Nebenwirkung ist Übelkeit, die jedoch leicht und vorübergehend ist. Zu sonstigen gemeldeten Nebenwirkungen gehören Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Kopfweh, jedoch sind allgemein nur wenige ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten.[75] Liraglutid ist sicher und gut verträglich, mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko.[58,65] Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, einschließlich vorübergehender leichter bis mäßiger Übelkeit, allerdings in geringeren Maße als bei Exenatid.[64] Mit Liraglutid kommt es bei einem kleineren Teil der Patienten zu Erbrechen als mit Exenatid zweimal täglich (6 % versus 10 %[64,73] ) Durchfall ist eine weitere Nebenwirkung.[58] In seltenen Fällen wurde tödliche Pankreatitis in Zusammenhang mit Liraglutid gemeldet.[44,80] In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Liraglutid Schilddrüsenkrebs auslösen kann, und für Patienten mit einer Familienanamnese von medullärem Schilddrüsenkrebs oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN 2) ist das Mittel kontraindiziert.[83]Jedoch ist das Schilddrüsenkrebsrisiko laut US Food and Drug Administration niedrig.[58] Alle erhältlichen GLP-1-Rezeptoragonisten stellen wertvolle Behandlungsoptionen für Patienten dar, bei denen Gewichtsverlust und Hypoglykämierisiko wichtige Gesichtspunkte sind. Tabelle 6 enthält die Dosierungs- und Verabreichungsdaten für die erhältlichen GLP-1-Rezeptoragonisten.[80,84] Pg.21 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Tabelle 6. Dosierungs- und Verabreichungsinformationen für verfügbare GLP-1-Rezeptoragonisten GLP-1 = Glucagon-like-Peptid-1 Nach Gavin JR 3rd. J Am Osteopath Assoc. 2012;112(1 Suppl 1):S16-S21.[80] Pg.22 http://medscape.org/case/glp-1 Fragen und Antworten Frage: Was ist laut den jüngsten Empfehlungen der European Association for the Study of Diabetes (EASD), der American Diabetes Association (ADA), und den neuesten Richtlinien der International Diabetes Federation (IDF) zur Behandlung von T2DM das angemessenste HbA1c-Ziel für Anna? ADA/EASD 6,0 %-6,5 % ; IDF <6,5 % ADA/EASD 6,5 %-7,0 % ; IDF <6,5 % ADA/EASD 7,0 %-7,5 % ; IDF <7,0 % ADA/EASD 7,5 %-8,0 % ; IDF <7,5 % Erklärung der Antwort: Anna hat erst seit zwei Jahren T2DM, keine Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie und keine signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, deshalb kann für sie ein strengeres HbA1c-Ziel zwischen 6,0 % und 6,5 % gesetzt werden. Für Patienten wie Anna empfiehlt die EASD/ASA Stellungnahme aus dem Jahr 2012 die Erwägung strengerer HbA1c-Zielwerte als in vorangehenden Richtlinien. Der Zielwert sollte mit Anna besprochen werden. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist die angemessenste Antwort auf Annas Frage? Sie empfehlen eine Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie, erklären sich aufgrund Annas Bedenken jedoch mit einem anfänglichen HbA1c-Zielwert von 7,0 % einverstanden und treffen Vorkehrungen für eine erneute Überprüfung ihres HbA1c-Spiegels in drei Monaten. Sie sagen Anna, dass sie ihren HbA1c-Wert so schnell wie möglich auf unter 7,0 % senken muss, um das Risiko der mit T2DM verbundenen Komplikationen zu reduzieren. Sie erklären sich einverstanden, sich vorerst auf das Senken von Annas Blutdruck und Körpergewicht zu konzentrieren und die Intensivierung der antihyperglykämischen Therapie für drei Monate aufzuschieben. Sie erklären sich einverstanden, Annas gegenwärtiges Behandlungsregime vorerst beizubehalten und ihren HbA1c-Wert, ihren Blutdruck und ihr Gewicht in drei Monaten einer erneuten Prüfung zu unterziehen. Erklärung der Antwort: T2DM wird durch einen progressiven Rückgang der Betazellfunktion charakterisiert, wodurch sich die glykämische Kontrolle bei längerer Krankheitsdauer zunehmend erschwert. Sobald feststeht, dass HbA1C-Ziele nicht erreicht werden, darf nicht gewartet werden, bis die Krankheit weiter fortschreitet, sondern muss die antihyperglykämische Therapie unbedingt sofort intensiviert werden, um so das Risiko makro- und mikrovaskulärer Komplikationen einzuschränken. Eine gleichzeitige Behandlung zur Senkung von Blutdruck und Lipiden ist ebenfalls von größter Wichtigkeit. Frage: Was ist die beste Beschreibung des Begriffs „klinische Trägheit“ in Verbindung mit T2DM? Wenn ein Arzt die Symptome des T2DM nicht erkennt und die Krankheit deshalb nicht diagnostiziert. Wenn ein Arzt nicht weiß, dass die Behandlungsziele eines Patienten nicht erreicht worden sind. Wenn ein Arzt nicht bereit ist, Kollegen bezüglich der besten Behandlung des T2DM um Rat zu fragen. Wenn ein Arzt weiß, dass Behandlungsziele nicht erreicht werden, aber keine Abhilfemaßnahmen ergreift. Erklärung der Antwort: Klinische Trägheit liegt vor, wenn ein Arzt weiß, dass gewisse Behandlungsziele, z.B. Blutdruck und HbA1c, nicht erreicht werden, aber keine diesbezüglichen Abhilfemaßnahmen ergreift. Die könnte zur Folge haben, dass Patienten in einem Zustand chronischer Hyperglykämie belassen werden, was die Komplikationsrisiken steigert und den Rückgang der Betazellfunktion beschleunigt. Pg.23 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Ein Gewichtverlust von circa 10 % des Anfangsgewichts führt zu einer drastischen Verbesserung der glykämischen Kontrolle und mindert andere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei 20 % aller T2DM-Patienten besteht offenbar eine Verbindung mit Adipositas oder Gewichtszunahme. Adipositas oder Gewichtszunahme kann das Risiko verdoppeln, an T2DM zu erkranken. Für Patienten mit T2DM wird ein Gewichtsziel von BMI ≤ 30 kg/m2 empfohlen. Erklärung der Antwort: Eine wichtige, 2003 veröffentliche Auswertung kam zu dem Schluss, dass ein 7 - 10 %iger Verlust des anfänglichen Körpergewichts zu einer drastischen Verbesserung der glykämischen Kontrolle und zur Senkung anderer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen führte.[11] In 60 % bis 70 % von T2DM-Fällen scheint eine Verbindung mit Adipositas oder Gewichtszunahme zu bestehen. Adipositas oder Gewichtszunahme können das Risiko, an T2DM zu erkranken, um das 90-Fache steigern, und für T2DM-Patienten wird ein BMI-Zielwert von ≤ 25 kg/m2 empfohlen. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Alle Inkretin-basierten Therapien fördern Gewichtsverlust. Inkretin-basierte Wirkstoffe können nicht im Rahmen einer Dreifachkombinationstherapie angewendet werden. Eine Inkretin-basierte Therapie ist mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko assoziiert. Alle Inkretin-basierten Therapien werden oral verabreicht. Erklärung der Antwort: Alle Inkretin-basierten Therapien haben ein niedriges Hypoglykämierisiko. GLP-1-Rezeptoragonisten werden subkutan injiziert und fördern den Gewichtsverlust. DPP-4-Inhibitoren werden oral verabreicht und sind gewichtsneutral. Es gibt mehrere Inkretin-basierte Wirkstoffe, die im Rahmen einer Dreifachkombinationstherapie angewendet werden können. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP-1 zu hemmen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP-1 zu hemmen. GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. Erklärung der Antwort: GLP-1-Rezeptoragonisten sind auch als Inkretin-Mimetika bekannt und wurden entwickelt, um die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. DPP-4-Inhibitoren sind auch als Inkretin-Verstärker bekannt und wurden entwickelt, um den Abbau von GLP1 zu hemmen und demzufolge die natürliche GLP-1-Funktion wieder herzustellen. Pg.24 http://medscape.org/case/glp-1 Frage: Welches HbA1c-Ziel würden Sie Ihrem Kollegen für Peter unter Einbeziehung der neuen EASD/ADA-Empfehlungen empfehlen? 6,5 % - 7,0 % 7,0 % - 7,5 % 7,5 % - 8,0 % 8,0 % - 8,5 % Erklärung: Da Peter 72 ist, einen MI hatte, wegen kardiovaskulärer Erkrankung und Bluthochdruck in Behandlung ist und schon lange unter T2DM leidet, sollte das HbA1c-Ziel bei ihm weniger streng gefasst werden, wobei jedoch ein noch höherer Wert von 8,0 % - 8,5 % vermutlich nicht notwendig ist. Die EASD/ADA Stellungnahme aus dem Jahr 2012 empfiehlt, für Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie, längerer Krankheitsdauer und Komorbiditäten wie kardiovaskulären Erkrankungen weniger strenge HbA1c-Zielwerte zu setzen. Der Zielwert sollte mit Peter besprochen und vereinbart werden. Frage: Welches Behandlungsregime würden Sie Ihrem Kollegen angesichts Peters Fallgeschichte empfehlen? Behandlung mit Metformin und Glimepirid fortsetzen und einen GLP-1-Rezeptoragonisten hinzufügen. Behandlung mit Metformin fortsetzen, Glimepirid absetzen, und einen GLP-1-Rezeptoragonisten hinzufügen. Behandlung mit Metformin und Glimepirid fortsetzen und einen DPP-4-Inhibitor hinzufügen. Behandlung mit Metformin fortsetzen, Glimepirid absetzen und einen DPP-4-Inhibitor hinzufügen. Erklärung der Antwort: Peter hat Übergewicht und leidet unter kardiovaskulären Erkrankungen, Dyslipidämie und Bluthochdruck. Da ein GLP-1Rezeptoragonist zu Gewichtsverlust führen würde und zunehmend Beweise für die positiven Auswirkungen dieser Mittel auf kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen, wäre ein GLP-1-Rezeptoragonist einem DPP-4-Inhibitor vorzuziehen. Glimepirid sollte abgesetzt werden, da es in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten das Hypoglykämierisiko steigern könnte. Frage: Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? Exenatid wird einmal täglich subkutan injiziert. Liraglutid wird einmal täglich subkutan injiziert. Exenatid hat eine längere Halbwertszeit als Liraglutid Exenatid Depot (einmal wöchentlich) wird jede Woche einmal subkutan injiziert, kann jedoch auch einmal täglich injiziert werden, um eine stärkere HbA1c-Reduzierung zu erzielen. Erklärung: Liraglutid hat eine längere Halbwertszeit als Exenatid, hat weniger Spitzen und braucht nur einmal am Tag verabreicht zu werden. Exenatid weist nach 2,5 Stunden Spitzenkonzentrationen auf und muss zweimal täglich gespritzt werden. Exenatid Depot (einmal wöchentlich) hat eine längere Halbwertszeit als Liraglutid oder Exenatid, sollte jedoch nicht einmal täglich injiziert werden. Pg.25 Praktische Aspekte für die Einleitung einer Diabetes-Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der hausärztlichen Versorgung Question : Laquelle des affirmations suivantes est correcte ? Das Behandlungsregime für GLP-1-Rezeptoragonisten ist ähnlich wie ein Insulinregimen Bei Verwendung eines GLP-1-Rezeptoragonisten muss der Blutzucker gemessen werden Die meisten Patienten, die GLP-1-Rezeptoragonisten verwenden, leiden unter Übelkeit Das Behandlungsregime für GLP-1-Rezeptoragonisten ist nicht komplex Erklärung: Obwohl GLP-1-Rezeptoragonisten wie Insulin injiziert werden müssen, ist das Behandlungsregime an sich nicht komplex, und der Blutzucker braucht nicht gemessen zu werden. Eine Minderheit der Patienten leidet unter Übelkeit, die jedoch meist nur vorübergehend ist. Frage: Welche der folgenden Anleitungen ist korrekt? Behalten Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis bei; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit bei Beginn der Behandlung Reduzieren Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit während der gesamten Behandlung Reduzieren Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit bei Beginn der Behandlung Behalten Sie Ihre derzeitige Metformin-Dosis bei; es besteht ein Risiko leichter bis mittlerer Übelkeit während der gesamten Behandlung Erklärung der Antwort: Die derzeitige Metformin-Dosis sollte beibehalten werden. Es besteht ein Übelkeitsrisiko bei Beginn der GLP-1-RezeptoragonistTherapie, aber die Übelkeit ist leicht oder mäßig und nur vorübergehend. Das Übelkeitsrisiko ist größer mit kurzwirksamen GLP1-Rezeptoragonisten. Pg.26 http://medscape.org/case/glp-1 Referenzen 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al. 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