Vergleichsstudie zwischen Pankreas
Werbung
Aus der Chirurgischen Klinik im St. Josef-Hospital Bochum - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Waldemar Uhl Vergleichsstudie zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum, sowie oralem und intravenösem Glucosetoleranztest zur Beurteilung der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion nach Pankreasoperation Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Johanna Irene Schlichtherle (geb. Krause) aus Filderstadt 2013 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. W. Uhl Korreferent: Prof. Dr. med. M. Büsing Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2014 Abstract Schlichtherle (geb. Krause) Johanna Irene Vergleich zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum, sowie oralem (OGTT) und intravenösem (i.v.-GTT) Glucosetoleranztest zur Beurteilung der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion nach Pankreasoperation. Problem: Die frühzeitige Erkennung einer exokrinen und/ oder endokrinen Pankreasinsuffizienz ist zur Prävention von Folgeerkrankungen wichtig. Hierzu bedarf es Testverfahren, die möglichst empfindlich eine entsprechende Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse erkennen. Um eine Aussage für die exokrine Pankreasfunktionsleistung treffen zu können, sind im klinischen Alltag die Bestimmung der PankreasElastase 1 im Stuhl, für die endokrine Pankreasfunktionsleistung die Durchführung eines OGTTs (oraler Glucosetoleranztest) gängig. Beides sind in Materialbeschaffung und Durchführung eher aufwendige Verfahren, da es insbesondere postoperativ zu Irritationen des Magen-Darm-Traktes kommen kann. Methode: Im St. Josef-Hospital Bochum werden pro Jahr über 300 Operationen an der Bauchspeicheldrüse durchgeführt. Im Jahr 2009 wurden möglichst viele dieser Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen (139 Patienten). Ein Follow-Up (1 Woche präoperativ sowie 1 Woche und 3, 6, 12 Monate postoperativ) folgte bis in das Jahr 2010 hinein. Als klinisch prospektive Vergleichsstudie wurden zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion die Elastase 1 und das ß-Carotin im Serum, für die endokrine Pankreasfunktion ein OGTT (oraler Glucosetoleranztest) und i.v.-GTT (intravenöser Glucosetoleranztest) durchgeführt und miteinander verglichen. Ergebnis: Die Aussagekraft der Elastase 1 im Stuhl und die des ß-Carotins im Serum ist bezüglich einer exokrinen Pankreasinsuffizienz als annähernd gleich gut zu beurteilen. Der i.v.-GTT (intravenöser Glucosetoleranztest) ist empfindlicher als der OGTT (oraler Glucosetoleranztest) einen Diabetes mellitus zu erkennen. Bei einem identischen Patientenkollektiv wurden über den i.v.-GTT circa doppelt so viele Patienten als Diabetiker getestet als über den OGTT. Diskussion: Bei Auswertung der vorliegenden Studie hat sich gezeigt, dass das ß-Carotin als Parameter für die exokrine Pankreasfunktion ebenso gut ist, wie die Elastase 1 und diese in Zukunft möglicherweise ersetzen könnte. Für die endokrine Funktion erkennt der i.v.-GTT (intravenöser Glucosetoleranztest) früher als der OGTT (oraler Glucosetoleranztest) eine Insuffizienz. Allerdings ist er in der Durchführung aufwendiger, kostenintensiver und für den Patienten belastender als der OGTT, womit sich der i.v.-GTT wohl weiterhin im klinischen Alltag nicht etablieren wird. FÜR MEINE TOCHTER FRIDA LOTTA UND MEINEN MANN CHRISTOPH IN LIEBE UND DANKBARKEIT. INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG ......................................................................................................... 9 1.1 Historisches zum Pankreas .......................................................................................... 9 1.2 Embryologie .............................................................................................................. 10 1.3 Anatomie ................................................................................................................... 12 1.4 Physiologie ................................................................................................................ 15 1.5 Pathophysiologie ....................................................................................................... 17 1.5.1 Tests zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion .....................................................18 1.5.2 Tests zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion ...................................................21 1.6 Akute Pankreatitis...................................................................................................... 22 1.7 Chronische Pankreatitis ............................................................................................. 22 1.7.1 Definition und Klassifikation ..............................................................................................22 1.7.2 Epidemiologie und Ätiologie ..............................................................................................23 1.7.3 Klinik ..................................................................................................................................23 1.7.4 Komplikation und OP-Indikation ........................................................................................23 1.7.5 Diagnostik ...........................................................................................................................24 1.7.6 Therapie ..............................................................................................................................26 1.8 Tumore des Pankreas ................................................................................................. 27 1.9 Operationverfahren des Pankreas .............................................................................. 28 1.9.1 Nicht resezierende Verfahren ..............................................................................................28 1.9.1.1 Biliodigestive Anastomose ........................................................................................................... 28 1.9.1.2 Doppel-Bypass ............................................................................................................................. 28 1.9.1.3 Drainierende Verfahren (Pankreatiko- und Zystojejunostomie) ................................................... 29 1.9.2 1.10 Operativ resezierende Verfahren.........................................................................................29 1.9.2.1 Klassische Duodenohemipankreatektomie nach Kausch-Whipple............................................... 29 1.9.2.2 Pyloruserhaltende Duodenohemipankreatektomie nach Traverso-Longmire ............................... 30 1.9.2.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) .............................................................. 30 1.9.2.4 Pankreaslinks- und Segmentresektion .......................................................................................... 31 1.9.2.5 Totale Pankreatektomie ................................................................................................................ 31 Pankreaskarzinom ...................................................................................................... 32 1.10.1 Epidemiologie ................................................................................................................32 1.10.2 Risikofaktoren/ Screening/ Risikogruppen .....................................................................32 1.10.3 Klinik .............................................................................................................................33 1.10.4 Diagnostik/ Staging ........................................................................................................34 1.10.5 Therapie .........................................................................................................................37 1.10.6 Prognose .........................................................................................................................38 1 2. ZIELSETZUNG DER ARBEIT .......................................................................... 39 3. MATERIAL UND METHODE ........................................................................... 40 4. 3.1 Studiendesign............................................................................................................. 40 3.2 Patienten bezogene Basisdaten .................................................................................. 41 3.3 Exokrine Pankreasinsuffizienz .................................................................................. 41 3.4 Endokrine Pankreasinsuffizienz ................................................................................ 43 3.5 Datenbearbeitung ....................................................................................................... 45 ERGEBNISSE ....................................................................................................... 46 4.1 Exokrine Pankreasfunktion ........................................................................................ 46 4.1.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl ..............................................................................................47 4.1.2 ß-Carotin .............................................................................................................................48 4.1.3 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin ...................................................................49 4.2 Endokrine Pankreasfunktion ...................................................................................... 65 4.2.1 Oraler Glucosetoleranztest (OGTT) ....................................................................................66 4.2.2 Intravenöser Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) ......................................................................76 4.2.3 Oraler versus intravenöser Glucosetoleranztest ..................................................................81 4.2.4 HbA1c .................................................................................................................................85 5. BEANTWORTUNG DER FRAGEN DER ZIELSETZUNG ........................... 89 6. DISKUSSION ........................................................................................................ 92 7. 6.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin im Serum ......................................... 93 6.2 OGTT versus i.v.-GTT .............................................................................................. 98 6.3 Gesundheitsspezifische Lebensqualität ................................................................... 102 ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................... 104 LITERATURVERZEICHNIS ................................................................................... 106 2 VERZEICHNIS DER ABKÜRZUNGEN A. Arteria Abb. Abbildung Ala Alanin AP Alkalische Phosphatase BZ Blutzucker bzgl. bezüglich bzw. beziehungsweise °C Grad Celsius CCK Cholecystokinin Cl Chlorid cm Zentimeter CRP C-reaktives Protein CT Computertomographie d Tage d.h. das heißt EIA enzymatischem Immunadsorptionsverfahren ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie FAMMM-Syndrom Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome FAP Familiäre adenomatöse Polyposis g Gramm ggf. gegebenenfalls GGT Gamma-Glutamyl-Transferase GOÄ Gebührenordnung für Ärzte HbA1c Glykohämoglobin HCO3 His Histidin HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie i.v. intravenös i.v.-GTT intravenöser Glucosetoleranztest K Kalium kDa Kilodalton KG Assimilationskoeffizient l Liter 3 Leu Leucin m männlich Max. Maximum Med. Median mg Milligramm Min Minimum ml Milliliter MW Mittelwert NaCl Natriumchlorid nm Nanometer µg Mikrogramm MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie MRT Magnetresonanztomographie N. Nervus OGTT oraler Glucosetoleranztest OP Operation p.c. post conceptionem prä-op präoperativ post-op postoperativ s. siehe Ser Serin sog. sogenannte SSW Schwangerschaftswoche Std Standardabweichung t Zeit Tab. Tabelle Thr Threonin V. Vena v.a. vor allem Val Valin VIP Vasoaktives Polypeptid vs. versus w weiblich z.B. zum Beispiel 4 VERZEICHNIS DER ABBILDUNGEN Abbildung 1: Entwicklung des Pankreas aus dorsaler und ventraler Anlage. (a) Anfang 5. SSW p.c.; (b) Ende 5. SSW p.c.; (c) 6. SSW p.c.; (d) Adult; (e) Pancreas anulare ...... 11 Abbildung 2: Das menschliche Pankreas in der Ansicht von ventral. ....................................... 12 Abbildung 3: Darstellung des Ductus pancreaticus und der Papilla duodeni. ........................... 14 Abbildung 4: Palliativer Doppelbypass durch Hepatikojejunostomie und Gastrojejunostomie. 28 Abbildung 5: Klassische Whipple-Operation. ........................................................................... 29 Abbildung 6: Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie. ....................................... 30 Abbildung 7: Boxplot über Pankreas-Elastase 1 im Stuhl zu Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................. 47 Abbildung 8: Boxplot über ß-Carotin im Serum zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). ..................... 48 Abbildung 9: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ... 57 Abbildung 10: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. . 59 Abbildung 11: Boxplot über ß-Carotin nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ................ 61 Abbildung 12: Boxplot über ß-Carotin nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t.................. 63 Abbildung 13: Boxplot über Nüchtern-OGTT zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). ..................... 66 Abbildung 14: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ..... 67 Abbildung 15: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. ..... 69 Abbildung 16: Boxplot über 2-Stunden-OGTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). ..................... 71 Abbildung 17: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ... 72 Abbildung 18: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. ... 74 Abbildung 19: Boxplot über i.v.-GTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................................. 76 Abbildung 20: Boxplot über i.v.-GTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. ................. 77 Abbildung 21: Boxplot über i.v.-GTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t................... 79 5 Abbildung 22: Boxplot über HbA1c zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). .................................. 85 Abbildung 23: Boxplot über HbA1c nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. .................... 86 Abbildung 24: Boxplot über HbA1c nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. .................... 87 6 VERZEICHNIS DER TABELLEN Tabelle 1: Enzyme des Pankreassaftes. ...................................................................................... 16 Tabelle 2: Pankreasfunktionstests. ............................................................................................. 25 Tabelle 3: UICC-Stadium/ TNM-System Pankreaskarzinom. ................................................... 36 Tabelle 4: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 7...................................................................... 47 Tabelle 5: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 8...................................................................... 49 Tabelle 6: Vergleich Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. ................. 50 Tabelle 7: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. ... 50 Tabelle 8: Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin 1 Woche post-op. ........................................... 51 Tabelle 9: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche post-op. . 51 Tabelle 10: Elastase 1 im Stuhl vs ß-Carotin 3 Monate post-op. ............................................... 52 Tabelle 11: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 3 Monate post-op. ............... 53 Tabelle 12: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. .............................................. 53 Tabelle 13: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. ............... 54 Tabelle 14: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. ............................................ 55 Tabelle 15: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. ............. 55 Tabelle 16: Gesamtdarstellung Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert, negativ prädiktiver Wert für Elastase 1 und ß-Carotin zu Zeitpunkt t. ............................ 56 Tabelle 17: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 9.................................................................... 58 Tabelle 18: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 10.................................................................. 60 Tabelle 19: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 11.................................................................. 62 Tabelle 20: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 12.................................................................. 64 Tabelle 21: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 13.................................................................. 66 Tabelle 22: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 14.................................................................. 68 Tabelle 23: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 15.................................................................. 70 Tabelle 24: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 16.................................................................. 71 Tabelle 25: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 17.................................................................. 73 Tabelle 26: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 18.................................................................. 75 Tabelle 27: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 19.................................................................. 77 Tabelle 28: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 20.................................................................. 78 7 Tabelle 29: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 21.................................................................. 80 Tabelle 30: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op. ..................................................... 81 Tabelle 31: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op........................................ 81 Tabelle 32: Vergleich OGTT und i.v.-GTT 1 Woche post-op. .................................................. 82 Tabelle 33: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche post-op. ..................................... 82 Tabelle 34: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. .................................................. 83 Tabelle 35: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. .................................... 83 Tabelle 36: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. .................................................. 84 Tabelle 37: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. .................................... 84 Tabelle 38: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 22.................................................................. 85 Tabelle 39: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 23.................................................................. 86 Tabelle 40: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 24.................................................................. 88 8 1. EINLEITUNG 1.1 Historisches zum Pankreas Das Wissen um das Pankreas reicht bis in das Zeitalter der Antike zurück. Hippokrates (460 v. Chr. - 370 v.Chr.) dachte sich die Drüsen des Körpers als „ganz aus Fleisch“ (gr. pan = alles, kreas = Fleisch), woraufhin der Name „Pankreas“ für die Bauchspeicheldrüse bis heute beibehalten wurde [41]. Bis in das 17. Jahrhundert wurde der Funktion des Pankreas nicht näher auf den Grund gegangen. Man ging von einer Stützfunktion, insbesondere für den Magen als Polster vor der harten Wirbelsäule, aus. Die eigentliche Drüsenfunktion kam erst mit der Entdeckung des Pankreasganges durch Georg Wirsung und Moritz Hoffmann 1642 ins Gespräch. Mit der Entdeckung des bis heute nach ihm benannten Ganges, sondierte Wirsung in diesem herum und versuchte verwirrt die Frage zu klären, ob es sich um ein Blutgefäß handele. Er war irritiert, dass der trübe Saft ätzende Wirkung auf seine Sonde hatte [41]. Erste Hinweise auf eine Trennung zwischen exokriner und endokriner Pankreasfunktion beschrieb Johann Conrad Brunner (1653-1727). Experimentell schaltete er unter Unterbindung des Pankreasganges den exokrinen Anteil aus und beschrieb nebenbei unbewusst die drei Kardinalsymptome des Diabetes mellitus: Polydipsie, Polyurie und Polyphagie [41]. 1720 knüpfte Abraham Vater an die Entdeckung des Ductus pancreaticus durch Wirsung an. Er befasste sich mit der Einmündungsstelle dieses Ganges und beschrieb erstmals die Papilla duodeni major, in die in den überwiegenden Fällen der Ductus pancreaticus und der Ductus choledochus ins Duodenum einmünden [41]. Paul Langerhans (1847-1888) schließlich entdeckte 1869 die im Pankreas verstreut liegenden, endokrinen Zellinseln des Glucagons und Insulins [41]. Erste chirurgische Eingriffe am Pankreas sind gegen Ende des 19. Jahrhunderts beschrieben. 1882 resezierte Trendelenburg erfolgreich ein Sarkom des Pankreasschwanzes. 1884 führte Theodor Billroth eine totale Pankreatektomie bei einem Karzinom durch [41]. 9 1909 folgte die zweizeitige Duodeno-Pankreasresektion bei Papillenkarzinom durch Walter Kausch. 1940 gelang Whipple die erste einzeitige Duodenohemipankreatektomie mit Blindverschluss des Pankreasschwanzes [41]. Erste dekomprimierende Anastomosen sind auf Link (1911) zurückzuführen: bei chronischer Pankreatitis operierte dieser seinen Patienten erstmals eine PankreatikoJejunostomie. Die Pankreas- sowie Inselzelltransplantation gehören der neueren Zeit an: Ihren Ursprung findet die kombinierte Pankreas- und Duodenumtransplantation 1966 durch die Arbeitsgruppe Kelly und Lillehei. Angiographisch und endoskopisch operative Methoden ermöglichten eine optimale operative Vor- und Nachsorge [41]. 1984 konnte Sutherland über einige Inselzelltransplantationen mit akzeptabler Erfolgsquote berichten [41]. 1.2 Embryologie Die menschliche Entwicklung wird grob in drei Abschnitte unterteilt: die Blastogenese (1./ 2. SSW p.c.), die Embryogenese (3.- 8. SSW p.c.) und die Fetogenese (9.- 40. SSW p.c.). Mit Abschluss der Blastogenese beginnt mit der Embryogenese die eigentliche Kindsentwicklung, es erfolgt die Anlage aller Organe. Während der Fetogenese finden Organreifung und Größenwachstum statt. Die Entwicklung des Pankreas beginnt in der 4. SSW p.c. mit der Ausbildung des sog. Vorderdarms. Mit Abfaltung der Kopfregion des Embryos wird ein Teil des Dottersackes in die sich entwickelnde Kopfregion als Vorderdarm mit einbezogen [78]. Aus zwei Ausstülpungen im kaudalen Teil des Vorderdarms entwickeln sich dann die ventrale und dorsale Pankreasknospe, die jeweils an der ventralen und dorsalen Seite des Vorderdarms zu liegen kommen (s. Abbildung 1) [78]. 10 Abbildung 1: Entwicklung des Pankreas aus dorsaler und ventraler Anlage. (a) Anfang 5. SSW p.c.; (b) Ende 5. SSW p.c.; (c) 6. SSW p.c.; (d) Adult; (e) Pancreas anulare aus: Embryologie, Thieme, ISBN 3-13-139581-1, S. 112. Im weiteren Verlauf kommt es durch Drehung des Vorderdarms zur Verlagerung der ventralen Pankreasknospe und der Gallengangsanlage nach dorsal, um das Dudenum herum. Mit Verschmelzung beider Knospen fusionieren auch deren Ausführungsgänge und bilden gemeinsam den Ductus pancreaticus major, der gemeinsam mit dem Gallengang ins Duodenum mündet. Der proximale Teil des Ausführungsganges der dorsalen Knospe kann als Ductus pancreaticus accessorius bestehen bleiben, der dann kranial des Ductus pancreaticus major ins Duodenum mündet. Der größere Anteil des Pankreas, der Pankreaskopf, geht aus der ventralen, Pankreaskörper und -schwanz aus der dorsalen Pankreasknospe hervor [78]. 11 Weitere Abkömmlinge des Vorderdarms sind: der Pharynx, die unteren Atemwege, Ösophagus, Magen, Duodenum kranial des Gallengangs, Leber, Gallenblase und Gallengänge [78]. 1.3 Anatomie Das Pankreas ist ein längliches, etwa 65-100 g schweres Organ mit retroperitonealer Lage. Auf Höhe des ersten und zweiten Lendenwirbels erstreckt es sich quer gestellt mit einer Länge von 12-25 cm, ist ca. 4-5 cm hoch und 2-3 cm dick. Anatomisch wird das Organ in einen Pankreaskopf, -körper und –schwanz unterteilt, wobei der Pankreaskopf dorsal der C-förmigen Duodenalschlinge zu liegen kommt, der Körper ventral der Aorta und A. mesenterica inferior liegt und der Schwanz eine enge topographische Beziehung zum Milzhilus aufweist [7, 8]. Abbildung 2: Das menschliche Pankreas in der Ansicht von ventral. aus: Anatomie, Benninhoff, ISBN: 3-541-00245-X, S. 928. 12 Die arterielle Gefäßversorgung des Pankreaskopfes erfolgt aus der A. gastroduodenalis und der A. mesenterica superior, die mit der A. pancreaticoduodenalis eine Arkade bildet. Pankreaskörper und –schwanz werden arteriell aus der A. lienalis, der A. colica dextra sowie der A. colica sinistra gespeist. Der venöse Abfluss des Kopfes erfolgt über die V. pancreaticoduodenalis via V. mesenterica superior in die V. portae. Der venöse Abfluss des Korpus und Schwanzes erfolgt über die Milzvene [8]. Über die peripankreatisch lokalisierten Lymphknotenstationen erfolgt ein Abfluss der Lymphe über Gefäßarkaden im Pankreaskopfgebiet, im Kaudabereich über die Milzhilusregion [8]. Die Innervation der Bauchspeicheldrüse erfolgt sympathisch (exokrin hemmend) über den Truncus coeliacus, parasympathisch (exokrin stimulierend) über den N. vagus [8]. Funktionell vereinigen sich in der Bauchspeicheldrüse ein exkretorischer und ein inkretorischer Anteil miteinander, wobei der exkretorische die bei weitem größere Organmasse ausmacht. Aufgebaut ist sie aus kleinen serösen Drüsenläppchen, die an das hepatobiliäre Gangsystem angeschlossen sind. Die inkretorischen Drüsen machen etwa 2% des Organgewichtes aus und bilden in einzelnen Zellgruppen, zwischen den exkretorischen Drüsenstücken eingelagert, die sog. Langerhansschen Inseln [8]. Diese bestehen maßgeblich aus drei Zellarten: - Den B-Zellen, die ungefähr 80% der Inselzellen ausmachen, das Peptidhormon Insulin bilden und somit zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Eine Ausschüttung von Insulin erfolgt nach Einstrom von Glucose in die B-Zelle. Die B-Zellen speichern den Insulinbedarf von 2 Tagen. Eine einmalige komplette Ausschüttung würde eine letale Hypoglykämie mit Bewusstlosigkeit und Atemlähmung verursachen. Damit dies nicht geschieht, hemmen verschiedene Hormone (Glucagon, Kortisol, Katecholamine, Somatotropes Hormon) die Insulinsekretion. - Die A-Zellen (ca. 20% der Inselzellen) produzieren das Hormon Glucagon. Es gilt als eines der Gegenspieler des Insulins, erhöht durch Aktivierung der Glykogenolyse den Blutzuckerspiegel und sichert somit die Versorgung der Gewebe, insbesondere des Gehirns, mit Glucose bzw. Ketonkörpern. Ebenfalls kommt es zu einer Steigerung der Lipolyse und Ketogenese. 13 - Die D-Zellen (ca. 5% der Inselzellen) kommen im gesamten Verdauungstrakt vor und produzieren das Hormon Somatostatin. Somatostatin hemmt die Sekretion von Magensaft und Bauchspeichel, sowie die Ausschüttung von Insulin und Glucagon [7]. Das Pankreassekret (exkretorisch) wird über den Ductus pancreaticus major (Ductus Wirsungianus, Wirsung-Gang) drainiert. Dieser Hauptausführungsgang der Bauchspeicheldrüse ist etwa 2 mm dick und verläuft mehr der Hinterfläche genähert durch die gesamte Länge der Drüse. In den meisten Fällen vereinigt er sich mit dem Ductus choledochus und mündet gemeinsam auf der Papilla duodeni major (Papilla vateri) in den Zwölffingerdarm. In etwa 40% der Fälle kommt außerdem ein durchgängiger akzessorischer Ausführungsgang, der Ductus pancreaticus minor (Ductus Santorini, Ductus pancreaticus accessorius) vor, der auf der Papilla duodeni minor mündet [103]. Abbildung 3: Darstellung des Ductus pancreaticus und der Papilla duodeni. aus: Anatomie, Benninhoff, ISBN: 3-541-00245-X, S. 928. 14 1.4 Physiologie Der exkretorische Drüsenanteil des Pankreas produziert den Bauchspeichel. Die inkretorischen Zellen produzieren die blutzuckerregulierenden Hormone Insulin und Glukagon, sowie Somatostatin und ein Pankreaspolypeptid. Der Verdauungssaft ist eine bikarbonatreiche Flüssigkeit mit stark alkalischem pH, in der Proenzyme und Enzyme mit Molekulargewichten zwischen 5.000 und 53.000 Dalton zum Darm befördert werden. Gesteuert wird die Pankreassekretion im Wesentlichen durch die Hormone Sekretin und Cholecystokinin, sowie den N. vagus. Insgesamt werden etwa 1-1,5 Liter Pankreassekret täglich sezerniert, die 20-50 g Enzyme enthalten. Damit hat das Pankreas den höchsten Eiweißumsatz im Körper. Zeichen der Mangelverdauung treten jedoch erst bei einer Reduktion der Enzymsynthese unter 10% auf [53]. Pankreassekret: Das Pankreassekret (1-1,5 l pro Tag) setzt sich zusammen aus Wasser, Elektrolyten und Enzymen [7]. Die Hauptelektrolyte sind die Anionen Chlorid (Cl ) und Bikarbonat (HCO3 ), sowie die Kationen Natrium (Na⁺) und Kalium (K⁺). Der Bauchspeichel ist isoton zum Blutplasma. Bei der Stimulation bleibt die Konzentration der Kationen konstant. Die Konzentration von Bikarbonat und Chlorid ändert sich spiegelbildlich zueinander. Auf dem Höhepunkt der Sekretion betragen die Bikarbonatkonzentration 130-140 mmol/l und der pH-Wert 8,2. Daneben enthält der Pankreassaft Calcium, Magnesium, Zink, Sulfat und Phosphat in niedrigen Konzentrationen. Die Abgabe von Wasser und Bikarbonat dient der Ausschwemmung der Pankreasfermente aus dem Gangsystem und der Neutralisation des sauren Mageninhaltes (sog. Hydrokinetische Funktion) [53]. 90% der Proteine im Pankreas sind Verdauungsenzyme, meist Hydrolasen, wovon die Peptidasen überwiegen. Sie müssen ebenso wie Phospholipase A erst aktiviert werden, während Lipase, Amylase und Ribonukleasen bereits in aktiver Form sezerniert werden. Die Aktivierung erfolgt im Dünndarm durch die Enterokinase. Das hierdurch aktivierte Trypsin setzt die einmal in Gang gekommene Aktivierung von Trypsinogen autokatalytisch und die Aktivierung anderer Proteasen weiter fort. Umgekehrt hemmen 15 Trypsininhibitoren (α2-Makroglobulin, α1-Antitrypsin, „pancreatic secretory Trypsininhibitor”) die Wirkung von Trypsin und wirken damit einer Autodigestion entgegen [53]. Tabelle 1: Enzyme des Pankreassaftes. aus: Anatomie, Benninhoff, ISBN: 3-541-00245-X, S. 933. Enzyme Spezifität Proteasen Trypsin Endopeptidase, basische Reste Chymptrypsin Endopeptidase, aromatische Reste Elastase Endopeptidase, hydrophobe Reste (Elastin) Carboxypeptidase A Exopeptidase, nicht basische Reste Carboxypeptidase B Exopeptidase, basische Reste Aminopeptidasen Exopeptidase, Aminoende Glykosidasen α-Amylase Endoglykosidase, 1,4-α-Glucosidbindung (u.a. Stärke) Nukleasen Ribonuklease Phosphodiesterbindungen in Ribonukleinsäure Desoxyribonuklease Phosphodiesterbindungen in Desoxyribonukleinsäure Lipasen Cholinesterase Cholesterinester Phospholipase A Fettsäureester in Position 2 (z.B. in Lecithin) Lipase Fettsäureester in Position 1 und 3 Die Regulation der Pankreassekretion erfolgt durch hormonale und neuronale Aktivierung. Die Hormone Sekretin und Cholecystokinin (CCK= Pankreozymin) sind die stärksten Stimulatoren des exkretorischen Pankreas. Sekretin stimuliert die Zellen des Gangsystems, welche hauptsächlich Elektrolyte und Wasser sezernieren, und CCK die Drüsenazini, die ein enzymreiches Sekret produzieren. Beide haben aber auch einen schwachen Effekt auf das jeweils andere System. Vasoaktives Polypeptid (VIP) hat strukturelle Ähnlichkeit mit Sekretin, Gastrin mit CCK, ihre Wirkung ist jedoch 16 schwächer, aber sie hemmen die Haupthormone kompetitiv. Schwächere stimulatorische Wirkung haben Substanz P und Neurotensin, sekretionshemmende Wirkung pankreatisches Polypeptid, Somatostatin und Glucagon [53]. Die neuronale Aktivierung vermittelt der N. vagus. Außer Acetylcholin wirkt auch VIP als Neurotransmitter. Ein neuronaler Stimulus ist gefolgt von einer Freisetzung enzymreichen Sekrets. Die Freisetzung kann durch Atropin unterdrückt werden [53]. In Ruhe besteht eine Basalsekretion mit einem Bikarbonatausstoß von 2-3% und Enzymsekretion von 10-15% der Maximalmenge. Die cephalische Phase (durch den N. vagus vermittelt) wird durch Vorstellung, Geruch, Geschmack, Kauen und Schlucken ausgelöst und führt zu einem Anstieg der Sekretion von 10-15% beim Bikarbonat und 25% bei den Enzymen. Durch Eintritt von Speisen in den Magen wird die gastrale Phase begonnen, mit weiterer Steigerung der Sekretionsmenge, ausgelöst durch die gleichen Stimuli, die auch die Magensekretion fördern. Mit Eintritt des sauren Chymus ins Duodenum beginnt die intestinale Phase unter Freisetzung von Sekretin (durch den pH unter 4,5) und CCK (durch Abbauprodukte von Eiweiß und Fett sowie zusätzliche humorale Stimulation durch vagovagale Reflexe). Die hierdurch augelöste Bikarbonatsekretion neutralisiert die Magensäure und stellt den für die Wirkung der Pankreasenzyme notwendigen pH von 6-8 her [53]. 1.5 Pathophysiologie Exokrine Insuffizienz Die Funktionsreserven des Pankreas sind so groß, dass eine exkretorische Insuffizienz erst bei Zerstörung von 90% des exokrinen Pankreasparenchyms auftritt. Sie kommt vor allem bei Pankreatitis, zystischer Fibrose und Pankreaskarzinom vor und führt zu einer Maldigestion infolge der mangelhaften Aufspaltung der Nahrungsbestandteile mit Fettstühlen, Gewichtsverlust, Schwäche und Muskelschwund sowie spezifischen Mangelerscheinungen (Eisenmangel, Vitaminmangel (A, D, E, K), Kalium- und Calciummangel, Eiweißmangel) [20, 26, 62]. Aufgrund von extrapankreatischen Amylasen ist die Kohlenhydrataufnahme kaum gestört. 17 Endokrine Insuffizienz Eine endokrine Insuffizienz mit Reduktion der Insulinsekretion führt zu dem klinischen Bild eines Diabetes mellitus. 1.5.1 Tests zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion Zur Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion stehen direkte und indirekte Pankreasfunktionstests zur Verfügung. Direkte Methoden, wie der Sekretin-Pankreozymin-Test, stellen bis heute, aufgrund ihrer hohen Sensitivität und Spezifität, den Goldstandard der Pankreasfunktionstestung dar. Sie haben allerdings den großen Nachteil, dass sie sehr kosten- und personalaufwendig sind, aufgrund ihrer Invasivität den Patienten belasten und eine radiologische Sondenkontrolle erfordern. Außerdem bestehen bezüglich der Normalwerte keine internationalen Standards [60]. Da für die Ausführung außerdem speziell ausgerüstete Laboratorien erforderlich sind, bleiben diese Tests wenigen ausgewählten gastroenterologischen Zentren vorbehalten. Allgemein werden die invasiven gegenüber den nichtinvasiven Pankreasfunktionstests als die mit deutlich höherer Sensitivität und Spezifität beschrieben [50, 117]. Etabliert und empfohlen zur Erkennung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz hat sich die laborchemische Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl, dessen Bestimmung von den indirekten Pankreasfunktionstests als die mit der höchsten Sensitivität und Spezifität gilt [70, 117]. Dieses Enzym, welches von der Bauchspeicheldrüse sezerniert wird, wurde erstmals von Mallory und Travis 1975 unter der Bezeichnung Protease E näher charakterisiert [72]. Einige Zeit später isolierten Largman und Mitarbeiter zwei elastolytische Enzyme, die Elastase 1 und 2, wobei die Daten der Elastase 1 denen der Protease E weitgehend glichen [60]. Sziegoleit und Linder isolierten das Enzym zunächst aus menschlichen Darmspülflüssigkeiten, fanden darin jedoch nur wenig freies Enzym, während die Hauptmenge zusammen mit Cholesterin und Gallensäuren einen stabilen ProteinSterolkomplex gebildet hatte. Im Pankreassaft selbst oder im Duodenalaspirat wurde 18 ausschließlich freies Enzym gefunden. Es scheint so zu sein, dass zunächst Komplexe mit Gallensäure überwiegen, die noch relativ locker an das Enzym gebunden sind, im Verlauf der Darmpassage werden die Gallensäuren im Komplex zunehmend durch Neutralsteroide ersetzt. Im Enddarm kommen auf ein Elastase 1 Molekül durchschnittlich 75 Moleküle der Neutralsteroide, wobei es sich hauptsächlich um Cholesterin und dessen bakterielle Abbauprodukte Koprostanon und Koprostanol handelt. Die Bedeutung dieses Komplexes liegt wahrscheinlich in einer Förderung der Cholesterinresorption [36]. Die Konzentration der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl ist etwa fünfmal so hoch wie im Duodenalsaft und beträgt beim Gesunden in einer mittleren Konzentration etwa 200 µg/g Feuchtstuhl. Ferner konnte eine proteolytische Aktivität nachgewiesen werden. Die Konzentration der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl spiegelt somit die exokrine Pankreasfunktion wieder. Andererseits wird die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl in der Entzündungsphase retrograd in das Serum abgegeben, sodass die Quantifizierung der Pankreas-Elastase 1 im Serum die Diagnose oder den Ausschluss der akuten Pankreatitis erlaubt. Charakteristika der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl: - Molekulargewicht: ca. 28 Kda - Molekülradius: 2,3 nm - Isoelektrischer Punkt (pH): 4,9 - Sedimentationskoeffizient (S20w): 2,8 S Konzentration im Pankreassaft: - 0,17-0,36 mg/ml (entspricht 4-6% des Gesamtproteingehalts) Stabilität des Enzyms: - Ca. 3 Tage bei + 2°C bis + 8°C (ohne Aktivitätsverlust), bei 22°C: etwa 8% Aktivitätsverlust pro Woche, bei 56°C Inaktivierung innerhalb von 5 Minuten. Struktur: - Glykoprotein, Kohlenhydratseitenketten entsprechen dem Baumuster der Blutgruppenantigene [36] 19 Vorteile der Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl sind: 1. Die Elastase 1 ist absolut pankreasspezifisch. 2. Die Elastase 1 ist darmstabil. 3. Die Elastase 1 korreliert mit dem invasiven Sekretin-Pankreozymintest bzw. Sekretin-Caerulintest. 4. Die intraindividuelle Variation ist gering. 5. Eine Substitutionstherapie (z.B. mit Pankreatin/ Kreon®) hat keinen Einfluss auf das Testergebnis. 6. Die Elastase 1 tritt wie die üblichen Pankreasenzyme während akuter Entzündungsphasen ins Blut über, bleibt darin aber länger nachweisbar als z.B. Lipase oder Amylase, sodass ein akuter Krankheitsschub auch 3-4 Tage nach Krankheitsbeginn nachweisbar ist. Insgesamt werden je nach Stadium des potenziellen Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz unterschiedliche Sensitivitäten für die Elastase 1 zur Erkennung der Insuffizienz diskutiert. Naruse et al beschreiben für die milde Pankreasinsuffizienz eine Sensitivität der Elastase 1 von 17%, für die moderate eine von 13% und für die fortgeschrittene von 72% [83]. ß-Carotin im Serum: Alternativ zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktionsleistung eignet sich die Bestimmung des ß-Carotins im Serum, dessen Konzentration reziprok mit der Fettausscheidung im Stuhl korreliert. Das ß-Carotin gilt als indirekter Parameter zur Erfassung einer Statorrhoe, d.h. einer Malassimilation von Fett. Es wird photometrisch gemessen und ist somit eine einfach zu handhabende Untersuchungsmethode. Da es sich um eine Blutuntersuchung handelt, werden praktische Probleme der Stuhlsammlung und –untersuchung umgangen. Störungen der Fettassimilation führen zu einer Erhöhung des Löslichkeitspotentials für ß-Carotin (auch anderer fettlöslicher Vitamine A, D, E, K) woraufhin ß-Carotinoide aus der Nahrung vermindert resorbiert werden. Anders als z.B. das Vitamin A, wird das ß- 20 Carotin kaum gespeichert, sodass dessen Konzentration bei Malassimilation von Fett (oder Carotin-Mangelernährung) bereits nach 1-4 Wochen absinkt [113]. Das ß-Carotin im Serum ist vermindert (< 150 µg/l Blut) bei z.B. Pankreatitis, Morbus Whipple, einheimischer Sprue/ Zöliakie, bakteriellem Overgrowth-Syndrom des Dünndarms und Gallensäuremangel. Zur Erfassung einer Steatorrhoe weist die ß-Carotin Bestimmung im Serum eine Spezifität von 93% und eine Sensitivität von 88% auf. Somit stellt dessen Bestimmung eine zuverlässige und praktikable Alternative zur Stuhlfettuntersuchung dar [113]. 1.5.2 Tests zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion haben sich in der klinischen Praxis die Bestimmung der Blutzuckerkonzentration nüchtern (Normwert < 126 mg/dl) und postprandial (Normwert < 200 mg/dl) sowie bei Unklarheit, ein oraler Glucosetoleranztest mit ggf. Bestimmung von Insulin und C-Peptid bewährt [14, 57]. Zur groben Orientierung der Blutzuckerwerte der letzten sechs bis acht Wochen kann außerdem der sog. HbA1c-Wert bestimmt werden. Hierbei handelt es sich um ein Glykohämoglobin, d.h. einen roten Blutfarbstoff (Hämoglobin) der an Glucose gebunden ist. Dessen Angabe erfolgt mit der Einheit % und kann mit Hilfe entsprechender Umrechnungstabellen in Blutzuckerwerte (mg/dl) umgerechnet werden (Normwert < 6,5% bzw. 130 mg/dl) [57, 113]. Im Rahmen unserer Studie haben wir außerdem den in Vergessenheit geratenen i.v.GTT zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion herangezogen. Hierbei wird die Glucoselösung nicht, wie beim OGTT, oral, sondern direkt in die Vene appliziert. Anschließend erfolgt zu definierten Zeitpunkten eine Blutzuckermessung, über die dann die Glucoseabbaurate ermittelt werden kann (Normwert > 0,7%). 21 1.6 Akute Pankreatitis Die Diagnosestellung der akuten Pankreatitis beruht auf dem klinischen Bild plötzlich auftretender starker Abdominalschmerzen, kombiniert mit einer Erhöhung der Serumlipase auf mindestens das Dreifache der Norm [101]. Man unterscheidet zwischen der milden (ödematösen) und der schweren (nekrotisierenden) Verlaufsform der akuten Pankreatitis. Zu den häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis zählen Gallenwegserkrankungen (Cholelithiasis) und Alkoholabusus. In den überwiegenden Fällen handelt es sich um die milde, ödematöse Verlaufsform, dessen Therapie streng konservativ mit parenteraler Ernährung, Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, Schmerztherapie, ggf. antibiotischer Therapie und Cholezystektomie (bei biliärer Genese) erfolgt. Nur bei der gefürchteten Komplikation einer akut nekrotisierenden Pankreatits mit drohendem Multiorganversagen oder Sepsis besteht eine Indikation zur operativen Therapie mit der Entfernung intra- und peripankreatischer Nekrosen [6, 85]. 1.7 Chronische Pankreatitis 1.7.1 Definition und Klassifikation Die chronische Pankreatitis ist definiert als eine anhaltende, progredient verlaufende, entzündliche Erkrankung des Pankreas, die in den überwiegenden Fällen in einem Terminalstadium mit endo- und exokriner Insuffizienz mündet [14]. Die Klassifikation der chronischen Pankreatitis erfolgt morphologisch: - chronische Pankreatitis mit fokaler Nekrose (Fibrose), - chronische Pankreatitis mit segmentaler/ diffuser Fibrose, - chronische Pankreatitis mit/ ohne Verkalkungen. Als Sonderform zu nennen ist die: - Obstruktiv chronische Pankreatitis (z.B. Tumor oder Narbe) [14]. 22 1.7.2 Epidemiologie und Ätiologie Die Prävalenz der chronischen Pankreatitis liegt bei 274 Fällen auf 1.000.000 Einwohner, die Inzidenz bei 8,2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Inzidenz für die Entwicklung eines duktalen Adenokarzinoms bei Patienten mit chronischer Pankreatitis liegt bei ungefähr 5% [14, 31]. In den westlich industrialisierten Ländern gilt ein erhöhter Alkoholkonsum als häufigste Ursache eine chronische Pankreatitis zu entwickeln (75-90%) [54]. Zu weiteren metabolischen Ursachen zählen die Hyperkalzämie und die chronische Urämie. Außerdem sind hereditäre autosomal-dominante und -rezessive Mutationen beschrieben, sowie ätiologisch nicht einzuordnende Ursachen, die dann als "idiopatisch chronische Pankreatitis" betitelt werden. Die Sonderform der "chronisch obstruktiven Pankreatitis" findet sich bei angeborenen anatomischen Varianten (Pancreas divisium, Papillenstenose, Duodenaldivertikel) sowie bei Narben am Ductus pancreaticus und bei Tumoren [14]. 1.7.3 Klinik Leitsymptom der chronischen Pankreatitis ist der rezidivierende Schmerz, der nicht kolikartig ist, Stunden bis Tage anhält und sich typischerweise in der Tiefe des Oberbauches findet. Nicht selten strahlt er nach beiden Seiten gürtelförmig in den Rücken aus. Häufig anzutreffen sind außerdem Zeichen der Maldigestion: Gewichtsabnahme, Fettstuhl, Meteorismus und Diarrhoe. Mit fortschreitender Erkrankung kann als Zeichen der endokrinen Insuffizienz ein Insulinmangeldiabetes auftreten [42, 54]. 1.7.4 Komplikation und OP-Indikation Neueste Untersuchungen haben gezeigt, dass das Hauptproblem der chronischen Pankreatitis die Umwandlung von Pankreasgewebe in fibrotisches Gewebe ist [97]. Typische Komplikationen sind somit die Entwicklung von Pankreaspseudozysten 23 (50%), Stenosen des Ductus choledochus sowie benachbarter viszeraler Organe (1040%) und die Entwicklung eines Pankreasadenokarzinoms (5%) [68]. Seltener finden sich ein Pleuraerguss oder Aszites. Häufiger als bei der Durchschnittsbevölkerung bilden sich peptische Ulzera (aufgrund fehlender Neutralisation der Säure im Duodenum durch die gestörte Bikarbonatsekretion) sowie gastrointestinale Blutungen (schmerzbedingte NSAR-Einnahme). Auf dem Boden einer Milzvenenthrombose kann es zu Blutungen aus dem Fundus, sehr selten aus Duodenalvarizen, kommen. Ebenfalls selten sind Blutungen aus dem Pankreasgang ins Duodenum, dem sog. "Haemosuccus pancreaticus" [14, 71]. Die wichtigste Operationsindikation bei der chronischen Pankreatitis stellen heutzutage chronische Schmerzen dar [3]. Ebenfalls operationswürdig sind Pankreaspseudozysten größer 6 cm und/ oder weitere Komplikationen der Pankreaspseudozysten, wie Kompression vom Duodenum oder Ductus choledochus [14]. 1.7.5 Diagnostik Die Diagnosestellung der chronischen Pankreatitis beginnt neben Anamnese und Klinik mit der körperlichen Untersuchung. Bei einigen Patienten lassen sich ein epigastrischer und periumbilikaler Druckschmerz auslösen. Häufiger jedoch liegt kein spezifisches klinisches Zeichen vor und es müssen speziellere Untersuchungen zum Einsatz kommen [74]. Hierzu zählen zunächst nichtinvasive Methoden, wie die Sonographie, Computertomographie und Kernspintomographie ("All-in-one"-MRT/ MRCP, d.h. die gleichzeitige Darstellung von Morphologie und Gangverhältnissen des Pankreas). Zu beobachten ist das progrediente Fortschreiten der Entzündung bei der chronischen Pankreatitis. Sie verläuft meist in folgenden Stadien: anfänglich fokal, dann segmental und im Endstadium diffus. Bei der fokal verlaufenden Frühphase gelingt es nicht, mit derzeit verfügbaren Methoden die Diagnose zu sichern. Bei begründetem Verdacht (anhaltende Schmerzsymptomatik, Alkoholabusus) sollten nach 4-6 Monaten die bildgebenden Verfahren Endosonographie und erneut ERCP angewendet zur werden. Anwendung. Invasiv Letztere ist kommen das die sensitivste 24 Nachweisverfahren für die chronische Pankreatitis (> 90%) und ist unbedingt bei Patienten mit Verschlussikterus indiziert, da gleichzeitig therapeutisch interveniert werden kann (z.B. Stenting) [14, 71]. Zur Früherkennung, d.h. vor Manifestation der Funktionseinbuße mit klinischer Symptomatik, einer exokrinen oder endokrinen Insuffizienz bieten sich folgende Funktionstests an: Tabelle 2: Pankreasfunktionstests. aus: Pankreaserkarnkungen, Büchler/ Uhl/ Malfertheiner, Karger-Verlag, 2.Auflage, ISBN: 3-8055-74606, S. 115. Exokrine Funktion Intubationstests Sensitivität [%] Spezifität [%] Sekretin 80-90 > 90 Sekretin-Cholezystokinin 80-90 > 90 Sekretin-Zärulein (Takus) 80-90 > 90 Lundh-Testmahlzeit 70-90 > 80 Orale Funktionstests Pankreolauryltest 70-85 75 NBT-PABA-Test 70-80 75 Stuhlfett nicht relevant Chymotrypsin 60-80 70 Elastase 1 80-90 80-90 Pankreatische Isoamylase 30-40 > 90 Pankreatische Lipase 30-40 > 90 Stuhltests Serumenzyme Endokrine Funktion Blutzuckertagesprofil Orale Glucosetoleranz mit Bestimmung von Blutzucker, Insulin und C-Peptid Durchgesetzt hat sich für die exokrine Insuffizienz derzeit die Elastase 1-Bestimmung im Stuhl, da diese neben hoher Sensitivität und Spezifität, verglichen mit den anderen 25 gelisteten Tests, ebenfalls relativ praktikabel, nicht invasiv und kostengünstig ist. Die unterschiedlichen Sekretin-Tests haben zwar die höchste Sensitivität und Spezifität, sind aber nur unter invasivem Aufwand durchführbar und haben sich in der Praxis nicht durchgesetzt. Zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion hat sich, wie bereits unter 1.5.2 beschrieben, in der klinischen Routine die Blutzuckermessung nüchtern (BZ < 126 mg/dl) und postprandial (BZ < 200 mg/dl) durchgesetzt. Bei Unklarheiten kann ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) mit Insulin- und C-Peptid-Bestimmung folgen [14]. Glasbrenner et al beschreiben die Diagnosestellung der chronischen Pankreatitis in Spätstadien als leicht, in Frühstadien hingegen als schwer erkennbar [35]. 1.7.6 Therapie Die chronische Pankreatitis bedarf eines interdisziplinären Therapiekonzeptes. Zur Erstellung eines solchen ist zunächst die Beurteilung des Schweregrades entscheidend. Hierzu werden neben der klinischen Symptomatik das laborchemisch zu bestimmende CRP herangezogen. Bei einem CRP > 100 mg/l, sowie bei extrapankreatischen Komplikationen oder sonographisch gesehener Nekrosestraßen empfiehlt es sich auch eine Computertomographie mit Kontrastmittel durchzuführen. Für die klinische Beurteilung sind Score-Systeme (z.B. Ranson, APACHE II, Glascow) hilfreich. Die konservative Therapie ähnelt der Therapie der akuten Pankreatitis: orale Nahrungskarenz, parenterale Ernährung, Schmerztherapie, ggf. intensivmedizinische Überwachung und ggf. Therapie von Komplikationen, z.B. die endoskopische Behebung einer Stenose an der Papilla duodeni Vateri [55, 80]. Längerfristig ist eine Alkoholkarenz [86] sowie der Verzicht auf das Rauchen wichtig, beide haben einen negativen Einfluss auf die Prognose der betroffenen Patienten und beeinflussen außerdem die Schmerzsituation positiv [69, 110]. Als Operationsindikationen gelten die infizierte Nekrose und der Abszess, die durch eine interventionelle Therapie nicht erfolgreich behandelt werden konnten [43, 80]. Anzuwendende Operationsverfahren s. unter 1.8.5. 26 1.8 Tumore des Pankreas Die Tumore der Bauchspeicheldrüse lassen sich in vier große Gruppen einteilen: - Maligne Pankreastumore: mit 80% ist das duktale Pankreaskarzinom der häufigste maligne Tumor; seltener sind das Riesenzellkarzinom, das Zystadenokarzinom, das Azinuszellkarzinom oder die intraduktal muzinöse Neoplasie. - Benigne Pankreastumore: gutartige Raumforderungen, hormonaktiv oder hormoninaktiv, haben langfristig eine Potenz zu maligner Entartung, daher besteht immer eine Operationsindikation; Beispiele: seröses oder muzinöses Zystadenom, IPMN (intraduktal papillär-muzinöse Neoplasie). - Endokrine Tumore: NET (Neuroendokrine Tumore) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) sind sehr selten. Sie werden nach den Hormonen benannt, die sie produzieren. Die beiden häufigsten endokrinen GEP-Tumore der Bauchspeicheldrüse sind das Insulinom (etwa 75% der Fälle) und das Gastrinom (etwa 20% der Fälle). Alle anderen endokrinen Bauchspeicheldrüsentumore sind äußerst selten (VIPom, Glukagonom, Somatostatinom, PPom, Karzinoid, Kortikotropinom, Parathyrinom, Neurotensinom, Kalzitoninom, „Non-peptide“-Tumore). Die Prognose der GEP-Tumore ist meist gut, da sie überwiegend gutartig sind und mit einer chirurgischen Therapie eine Heilung erreicht werden kann. - Periampulläres Karzinom: entstammt histologisch dem Ductus choledochus, der Papilla Vateri oder dem Duodenum; Es führt zu einer ähnlichen Symptomatik wie das Pankreaskopfkarzinom, weist allerdings wesentlich seltener Fernmetastasen auf, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 30-40%. 27 1.9 Operationverfahren des Pankreas 1.9.1 Nicht resezierende Verfahren 1.9.1.1 Biliodigestive Anastomose Zur Beseitigung einer Cholestase können inoperable Pankreastumore durch eine biliodigestive Anastomose palliativ therapiert werden. Hierbei wird operativ eine Verbindung zwischen dem Gallengang und dem Duodenum (Choledochoduodenostomie), alternativ mit dem Jejunum (Hepatikojejunostomie), geschaffen. In beiden Fällen wird zusätzlich die Gallenblase entfernt. Bei fortgeschrittenem Tumorleiden und Fernmetastasierung kann alternativ zur Erhaltung des Galleabflusses endoskopisch ein Metallstent implantiert werden [8]. 1.9.1.2 Doppel-Bypass Zur palliativ chirurgischen Therapiemöglichkeit zählt außerdem die Anlage eines sog. Doppelbypasses. Hierbei wird neben einer biliodigestiven Anastomose eine Verbindung zwischen Magen und Jejunum geschaffen (Gastroenterostomie) [98]. Abbildung 4: Palliativer Doppelbypass durch Hepatikojejunostomie und Gastrojejunostomie. aus: Weitz, J., Kienle, P., Büchler, M.W. (2007) Bypass surgery for advanced pancreatic cancer. In: Beger, H. G., Warshaw, A. L., Büchler, M. W. et al. (eds) The Pancreas. Blackwell Science (in press). 28 1.9.1.3 Drainierende Verfahren (Pankreatiko- und Zystojejunostomie) Bei dem Befund von symptomatischen Pankreaspseudozysten, ist eine Pseudozystojejunostomie indiziert, d.h. es wird operativ eine Verbindung zwischen Zyste und Jejunum geschaffen. Reine Gangdrainageverfahren, wie z.B. die Pankreatikojejunostomie nach Puestow oder Partington-Rochelle, sind bei homogen dilatiertem Pankreasgang über 8 mm indiziert. Für die Durchführung beider Drainageverfahren gilt, dass keine weiteren Komplikationen einer chronischen Pankreatitis vorliegen dürfen [8]. 1.9.2 Operativ resezierende Verfahren 1.9.2.1 Klassische Duodenohemipankreatektomie nach Kausch-Whipple Die klassische Whipple-Operation gilt als Standardverfahren zur Entfernung von Pankreaskopf- und periampullären Karzinomen. Therapieprinzip ist die radikale Entfernung des Tumors inklusive einer ausgedehnten Lymphknotendissektion. Zusätzlich erfolgt die Cholezystektomie, Duodenektomie, Resektion extrahepatischer Gallenwege und im speziellen Fall auch eine Magenteilresektion. Die Rekonstruktion erfolgt als Pankreatikojejunostomie und Hepatikojejunostomie. Bei duodenumnahem Sitz muss eine Billroth-II-Resektion erfolgen [14]. Abbildung 5: Klassische Whipple-Operation. aus: Pankreaserkarnkungen, Büchler/ Uhl/ Malfertheiner, Karger-Verlag, 2.Auflage, ISBN: 3-8055-74606, S. 175. 29 1.9.2.2 Pyloruserhaltende Duodenohemipankreatektomie nach TraversoLongmire Die sog. pp-Whipple-Operation (magen- und pyloruserhaltende partielle Duodenohemipankreatektomie) zählt neben der klassischen Whipple-Operation ebenfalls zu den Standardverfahren zur Entfernung von Pankreaskopf- und periampullären Karzinomen. Der einzige Unterschied zum klassischen Verfahren liegt darin, dass auf eine Resektion des Duodenums proximal vom Pylorus verzichtet wird und konsequenterweise eine Rekonstruktion ohne Braunsche Fußpunktanastomose erfolgt, da durch die erhaltende Funktion des Pylorus kein Risiko von Gallerückfluss in den Magen besteht. Die pyloruserhaltende sollte der klassischen Whipple-Operation aus Gründen der Lebensqualität vorgezogen werden [8, 14]. Abbildung 6: Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie. aus: Pankreaserkarnkungen, Büchler/ Uhl/ Malfertheiner, Karger-Verlag, 2.Auflage, ISBN: 3-8055-74606, S. 177. 1.9.2.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) Die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion ist indiziert bei Lokalisation der chronischen Pankreatitis im Pankreaskopf. Der Pankreaskopf wird unter Belassung von -korpus und -schwanz reseziert. Am Duodenum und an der Pfortader bleiben jeweils 30 eine dünne Pankreasparenchymscheibe erhalten (Durchblutungssicherheit des Duodenums). Die Rekonstruktion erfolgt durch eine nach Roux ausgeschaltete Jejunumschlinge. Die Patienten erlangen in den überwiegenden Fällen postinterventionell Schmerzfreiheit [8, 14]. 1.9.2.4 Pankreaslinks- und Segmentresektion Indikation zur Pankreaslinksresektion sind u.a. Pankreaskorpus- und -schwanztumoren sowie endokrine Pankreastumoren. Bei benignen (endokrinen) Tumoren wird sie milzerhaltend, bei Malignomen zusammen mit einer Splenektomie durchgeführt [14]. Eine weitere Indikation besteht zur Entfernung von Pankreaspseudozysten. 1.9.2.5 Totale Pankreatektomie Die totale Pankreatektomie geht mit einer extrem hohen Morbidität und Mortalität einher und sollte durch Anwendung anderer Resektionsverfahren umgangen werden [47, 82, 108]. Außerdem resultiert in den meisten Fällen eine postoperative exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz [6, 114]. Diese schwerwiegenden Auswirkungen auf den Stoffwechsel machen dieses Operationsverfahren zum Mittel der letzten Wahl [9]. Dennoch bestehen Indikationen für einen derartigen Eingriff: - bei auf andere Weise nicht entfernbaren, z.B. multifokalen Karzinomen; - bei sehr weichem Pankreasgewebe, das eine Anastomosierung unmöglich macht; - bei Pankreatitiden, bei denen die Schmerzsymptomatik mittels einer Teilresektion nicht zu verbessern ist [94]. - je nach Tumorausdehnung muss die Mitresektion von Nachbarorganen individuell diskutiert werden. 31 1.10 Pankreaskarzinom Bei den insgesamt am häufigsten vorkommenden duktalen Adenokarzinomen unterscheidet man, je nach Lokalisation, das Pankreaskopf- (ca. 70%), -korpus- (ca. 10%) und -schwanzkarzinom (ca. 20 %) [6]. 1.10.1 Epidemiologie Im Jahr 2008 erkrankten in der Bundesrepublik Deutschland nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts knapp 15.000 Menschen an Bauchspeicheldrüsenkrebs (dies entspricht circa 0,018% der Bevölkerung), womit das Pankreaskarzinom zu den zehn häufigsten Tumorarten in Deutschland zählt [100]. Es macht circa 10% aller Neoplasien des Gastrointestinaltraktes aus [6, 48]. Männer und Frauen erkranken in etwa gleich häufig. Das mittlere Erkrankungsalter für Männer lag im Jahr 2007/2008 bei 70 Jahren, für Frauen bei 74 Jahren. Die Erkrankung hat insgesamt eine ungünstige Prognose. Mit 6,3% aller Krebstodesfälle bei Männern sowie 7,5% bei Frauen zählt der Bauchspeicheldrüsenkrebs zu der vierthäufigsten Krebstodesursache. Die relative 5Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland für Männer bei 8% und für Frauen bei 7%. Somit weist das Pankreaskarzinom die niedrigste Überlebensrate unter allen Krebserkrankungen auf [100]. 1.10.2 Risikofaktoren/ Screening/ Risikogruppen Als gesicherte Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms gelten aktiver und passiver Tabakkonsum [33, 87] sowie Adipositas (BMI > 30) [63]. Weitere lebensstilbezogene Risikofaktoren, insbesondere der Einfluss von Lebensmitteln, sind nicht eindeutig geklärt [61, 67]. In zahlreichen Studien wurde kein Zusammenhang zwischen moderatem Alkoholkonsum und Pankreaskarzinom festgestellt [13, 65, 77, 107]. Allerdings wird ein Zusammenhang zwischen exzessivem Alkoholkonsum bei Männern und der Entwicklung eines Pankreaskarzinoms beschrieben [39]. Da auch andere Studien [13, 112, 120] darauf hinweisen, dass ein sehr hoher Alkoholkonsum mit 32 einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert ist, empfiehlt eine S3-Leitlinie aus dem Jahr 2007 generell den Alkoholkonsum auf ein moderates Maß einzuschränken [1]. Zu weiteren Erkrankungen/ Syndromen, die mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind, zählen: der Diabetes mellitus Typ II [27], das Peutz-Jeghers-Syndrom [34], das FAMMMSyndrom (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome), hereditäres Ovarialund Mammakarzinom mit BRCA 1 und 2 Genmutation [38], die FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis) [89]; möglicherweise auch das Li-Fraumeni-Syndrom [10], das Hippel-Lindau-Syndrom [44] sowie die Fanconi-Anämie [1]. Verwandte ersten Grades von Patienten mit Pankreaskarzinom haben statistisch ein im Vergleich zur Normalbevölkerung um 2-fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem solchen zu erkranken. Liegt das Erkrankungsalter des Patienten mit Karzinom unter 60 Jahren, erhöht sich das Risiko auf das 3-fache. Sind in der Familie mindestens zwei erstgradig Verwandte an einem Pankreaskarzinom erkrankt, spricht man von dem sog. familiären Pankreaskarzinom (FPC= familiar pancreatic cancer kindred), welches sich aber histologisch nicht von sporadischen Tumoren unterscheiden lässt [1]. Austin et al weisen in ihrer PACIFIC-Studie auf den dringenden Zusammenhang zwischen positiver Familienanamnese (für Diabetes mellitus und/ oder Pankreaskarzinom) und der Entwicklung eines Pankreaskarzinoms hin [4, 102,109]. Ein allgemeines Screening der asymptomatischen Bevölkerung zur Frühdiagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs wird in den aktuellen Leitlinien nicht empfohlen [1, 37]. Allerdings ist es sinnvoll Patienten mit in der Familie vorkommendem Pankreaskarzinom Untersuchungen zur Früherkennung anzubieten [12]. 1.10.3 Klinik Häufig macht sich das Pankreaskarzinom erst im fortgeschrittenen Stadium bei den Betroffenen bemerkbar. Neben unspezifischen Hinweisen auf ein Tumorleiden, der sog. B-Symptomatik (ungewollter Gewichtsverlust > 10% des Ausgangsgewichts in den vergangenen 3 33 Monaten, massiver Nachtschweiß, Fieber > 38°C) kommt es mit Fortschreiten der Erkrankung auch zu spezifischerer Symptomatik [6]. Zu den häufigsten Erstsymptomen zählen ein unklarer Gewichtsverlust mit Verdauungsstörungen, Steatorrhoe und Völlegefühl, dumpfe und tief empfundene Oberbauchschmerzen, die nicht selten gürtelförmig in den Rücken ausstrahlen sowie eine tastbar vergrößerte, schmerzlose Gallenblase (Courvoisier-Zeichen) als Zeichen eines chronischen Gallestaus, der letztendlich zum Ikterus führt. Ist primär die endokrine Funktion beeinträchtigt, fallen Pankreaskarzinome manchmal auch über die Erstdiagnose eines Diabetes mellitus auf. Seltener können auch Phlebitiden oder Phlebothrombosen Erstsymptom sein. Thrombosen am ehesten verursacht durch den Druck des Tumors auf die entsprechende Vene [99]. 1.10.4 Diagnostik/ Staging Ergibt sich aus Anamnese und Klinik, z.B. neu aufgetretene Oberbauch- und Rückenschmerzen, schmerzloser Ikterus und/ oder eine akute Pankreatitis bzw. ein akuter Schub einer chronischen Pankreatitis, der klinische Verdacht auf ein Pankreaskarzinom, sollte zur genaueren Abklärung eine weitere, leitlinienorientierte Diagnostik folgen. Zunächst ist eine Oberbauchsonographie empfohlen, zum einen zur Darstellung der potentiellen Raumforderung, zum anderen auch zur Metastasendiagnostik [1, 16, 79]. Tumore, die kleiner als 2 cm, oder im Bereich des Pankreasschwanzes lokalisiert sind, werden sonographisch häufig nicht erfasst. Hier ist eine computertomographische Schichtbildaufnahme des Abdomens indiziert. Sie bringt außerdem ein organübergreifendes Tumorwachstum und Lymphome zur besseren Darstellung [6, 79]. Es sollte eine Multidetektorcomputertomographie mit einem zumindest biphasischen Kontrastmittel und einer Schichtdicke < 3 mm durchgeführt werden [1]. Alternativ und/ oder ergänzend können an dieser Stelle auch eine MRT (Magnetresonanztomographie) und MRCP (Magnet-Resonanz-Cholangio- Pankreatikographie) durchgeführt werden. Vorteil gegenüber der Computertomographie 34 (CT) ist eine geringere Strahlenbelastung. Außerdem können die Gangsysteme von Bauchspeicheldrüse und Galle dargestellt werden [99]. Die MRT/ MRCP sollte mit einer Feldstärke von mindestens 1,5 Tesla Standartabweichungen (T1 und T2 inklusive MRCP) und einer Schichtdicke von 5-7 mm durchgeführt werden [1]. Die diagnostische Wertigkeit der Kernspin- und Computertomographie ist miteinander vergleichbar [99]. Die ERCP zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität und Spezifität aus [6], wobei sie zur Diagnose eines duktalen Pankreaskarzinoms nicht geeignet ist, da sie lediglich Gangveränderungen nachweist und nicht die Raumforderung selbst zur Darstellung bringt [1, 79, 111]. Auch wenn die Multidetektor-CT und das MRT in Kombination mit der MRCP generell als die beiden sensitivsten Verfahren zur Detektion eines Pankreaskarzinoms gelten, erreicht die Endosonographie in der Hand erfahrener Untersucher eine noch höhere Sensitivität [1]. Wurde mittels der oben Pankreasraumforderung genannten nachgewiesen, diagnostischen sollte bei Verfahren potentiell eine resektablen, karzinomverdächtigen Raumforderungen eine primäre Resektion ohne vorangehende Gewebediagnostik erfolgen. Letztere wird mittels endosonographisch gesteuerter Biopsie gewonnen, histologisch aufgearbeitet und ist primär bei z.B. Metastasenverdacht oder anderem Malignom in der Vorgeschichte empfohlen. Vor Durchführung einer palliativen Therapie ist eine bioptische Diagnosesicherung obligat [1]. Bei Nachweis einer Pankreasraumforderung sollten ergänzend Tumormarker, insbesondere das CA 19-9, aber auch CEA bestimmt werden [99]. Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Tumormarker zwar niemals zur Diagnosestellung beitragen, aber dennoch zur Verlaufskontrolle bei nachgewiesenem Tumorleiden von Relevanz sind. Zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung ist immer eine Abdomensonographie obligat, insbesondere zum Nachweis von Lebermetastasen. Nur wenn es zu keinem Nachweis einer systemischen Metastasierung kommt, muss eine 35 Multidetektor-Computertomographie als sensitiveres Verfahren folgen. Eine RöntgenThorax Aufnahme gehört zu jedem Tumorstaging dazu [1]. Häufig erlaubt erst eine Laparotomie eine endgültige Abschätzung der Tumorausdehnung und damit der Resektabilität [6]. Jeder Tumor kann zu Irritationen und Funktionseinbußen wichtiger Organfunktionen führen. Hier können neben entsprechender Klinik Laborparameter wichtige Hinweise liefern. Bei V.a. Pankreasraumforderung bietet es sich z.B. an, ergänzend die Cholestaseperameter Alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Bilirubin sowie Hämoglobin zu bestimmen. Außerdem sollten die Elastase 1 im Stuhl als Marker für die exokrine Pankreasfunktion und Blutzuckerkontrollen inklusive HbA1c als Marker für die endokrine Funktion bestimmt werden. Nach TNM-Klassifikation werden Pankreaskarzinome folgendermaßen eingeteilt: Tabelle 3: UICC-Stadium/ TNM-System Pankreaskarzinom. aus: Innere Medizin, Gerd Herold und Mitarbeiter, 2013, S. 507. Stadium (UICC 2010) Stadium 0 Stadium IA Stadium IB Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IV TNM-System Tis (Carcinoma in situ) T1 bis 2 cm } begrenzt auf T2 > 2 cm Pankreas T3 (organübergreifend) T1 - T3 T4 (infiltriert Tr. coeliacus oder A. mesenterica superior) jedes T N0 N0 M0 M0 N0 N0 N1 jedes N M0 M0 M0 M0 jedes N M1 Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung haben bereits zwei Drittel aller Pankreastumoren metastasiert, in den überwiegenden Fällen lymphogen. Hämatogen insbesondere in Leber und Lunge, seltener in Niere, Nebenniere, Pleura, Peritoneum oder in das Skelettsystem [8]. 36 1.10.5 Therapie Zur Therapie des Pankreaskarzinoms stehen prinzipiell unterschiedliche Optionen zur Verfügung: operative Verfahren (siehe 1.9), Chemo- und Strahlentherapie [2, 11, 25]. Je nach Tumorstadium kommen die einzelnen Behandlungen alleine oder in Kombination zur Anwendung [90]. Neben dem Tumorstadium müssen auch der Wunsch des Patienten sowie Komorbiditäten Berücksichtigung finden. In der Literatur werden relevante Komorbiditäten nicht als einzelne Krankheitsbilder spezifiziert. Beobachtungen zeigen aber, dass perioperative Komplikationen sowie postoperative Todesfälle bei gleichzeitigem Auftreten von kardialen und respiratorischen Erkrankungen oder bei Patienten mit Leberzirrhose gehäuft zu finden sind. Die chirurgische Therapie ist beim Pankreaskarzinom die einzig kurative Therapieoption [104]. Dennoch liegt die Langzeitüberlebensrate nach Resektion wegen Tumorrezidiven lokal und in Form von Fernmetastasen unter 20% [1]. Eine venöse Gefäßinfiltration stellt per se keine Irresektabilität des Tumors dar. Die Infiltration der Pfortader, seltener auch die der V. mesenterica superior, lassen durchaus eine Resektion im Gesunden (R0) erhoffen. Fast nie gelingt allerdings eine R0 Resektion bei Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior [1]. Es liegen keine gesicherten Daten zum notwendigen Sicherheitsabstand bei Resektion des Pankreaskarzinoms vor. Die AWMF-Leitlinie von 2007 empfiehlt eine makroskopisch eingeschätzte Resektionsgrenze am Pankreasgewebe, bei den Gallengängen und am Magen/ Pylorus von jeweils 10 mm einzuhalten, um eine kurative Resektion (R0) möglich zu machen [1]. Voraussetzung für eine adjuvante Chemotherapie des Pankreaskarzinoms ist eine kurativ intendierte Pankreasresektion (R0/R1) [84, 119]. Nach R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms besteht im UICC-Stadium I-III eine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie. Nach R0-Resektion von Metastasen kann eine adjuvante/ additive Chemotherapie erfolgen. Empfohlen sind folgende Chemotherapieprotokolle: 5FU/ Folinsäure (Mayo-Protokoll), 5FU/ Folinsäure (AIO-Schema), Gemcitabin. Es sollte innerhalb von 6 Wochen nach Operation mit der adjuvanten Chemotherapie für insgesamt 6 Monate begonnen werden. Nach R1-Resektion sollte eine additive 37 Chemotherapie mit Gemcitabin für 6 Monate durchgeführt werden. Palliativ kann als Erstlinientherapie AWMF-leitlinienempfohlen Gemcitabin verabreicht werden, als Zweitlinientherapie 5-FU, Capecitabine oder Raltitrexed, ggf. auch in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Irinotecan. Der Einsatz einer palliativen Strahlentherapie ist bei dem Vorliegen symptomatischer Metastasen, meist Skelett- oder cerebrale Metastasen [1], oder aber auch lokal beim Pankreaskarzinom möglich. In den vergangenen Jahren wurden viele Studien bezüglich einer möglichen Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie beim Pankreaskarzinom publiziert. Allerdings weisen diese, aufgrund kleiner Fallzahlen, eine geringe Aussagekraft auf. Es bleibt spezialisierten Zentren offen, internationale multizentrische klinisch randomisierte kontrollierte Untersuchungen durchzuführen, um ein evidenzbasiertes multimodales Therapiekonzept zu erhalten [14]. Hier ergeben sich ständige Neuerungen in der Therapie. 1.10.6 Prognose Das Pankreaskarzinom gehört mit einer 5-Jahres-Heilungsrate von derzeit international 1-10% zu den Tumoren mit überaus schlechter Prognose. 80% aller Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen. Statistisch gesehen haben Patienten mit einem unbehandelten Pankreaskarzinom eine Überlebenszeit von 1-2 Monaten, mit palliativer Therapie von 3-6 Monaten und mit operativer Therapie von 918 Monaten [14]. 38 2. ZIELSETZUNG DER ARBEIT Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten, die an der Bauchspeicheldrüse erkrankt sind und denen eine resezierende oder nicht resezierende Operation im St. Josef-Hospital Bochum als therapeutische Intervention bevorstand. Dabei sollen im Einzelnen folgende Fragen untersucht werden: 1. Kann durch die Bestimmung des ß-Carotins im Serum frühzeitiger als durch die Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl eine exokrine Pankreasfehlfunktion erkannt werden? a. Gibt es einen Unterschied bei entsprechender Testung vor und nach Operation am Pankreas (zeitliches Follow-Up: 1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ)? b. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich der zugrundeliegenden Erkrankung (Aufschlüsselung nach Diagnose)? c. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich des angewandten Operationsverfahrens (Aufschlüsselung nach Operation)? 2. Kann mittels der Durchführung eines i.v.-GTTs frühzeitiger als durch die Durchführung eines OGTTs eine endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes mellitus, erkannt werden? a. Gibt es einen Unterschied bei entsprechender Testung vor und nach Operation am Pankreas (zeitliches Follow-Up: 1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ)? b. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich der zugrundeliegenden Erkrankung (Aufschlüsselung nach Diagnose)? c. Gibt es Unterschiede bei entsprechender Testung bezüglich des angewandten Operationsverfahrens (Aufschlüsselung nach Operation)? d. Sind die HbA1c-Werte mit den Ergebnissen des OGTTs bzw. i.v.-GTTs stimmig? 39 3. MATERIAL UND METHODE 3.1 Studiendesign Die vorliegende Studie wurde im Zeitraum von Januar 2009 bis Oktober 2010 in der Klinik für Chirurgie St. Josef-Hospital Bochum durchgeführt (Ärztlicher Direktor: Prof. Waldemar Uhl). In dieser Klinik werden pro Jahr über 300 Operationen an der Bauchspeicheldrüse durchgeführt. Es handelt sich um eine klinisch prospektive Vergleichsstudie zur Diagnostik von exokriner und endokriner Pankreasfunktion vor und nach Pankreasresektion mit einem Zwölf-Monats-Follow-Up. Es fand eine Datenerhebung ca. 1 Woche präoperativ sowie 1 Woche und 3, 6, 12 Monate postoperativ statt. Die Bestimmung des ß-Carotins im Serum (exokrine Pankreasfunktion) und der intravenöse Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) (endokrine Pankreasfunktion) wurden zusätzlich zur Routinediagnostik herangezogen. In der Klinik werden üblicherweise als Marker für die exokrine Pankreasfunktion die Pankreas-Elastase 1 Pankreasfunktion ein im Stuhl oraler bestimmt und Glucosetoleranztest zur Testung (OGTT) der endokrinen durchgeführt. Die therapeutischen Entscheidungen der behandelnden Ärzte wurden ausdrücklich nicht berührt. Im Protokoll waren keine therapeutischen Interventionen (z.B. AntibiotikaTherapie) vorgesehen. Um eine hohe Aussagekraft der Studie zu erreichen, wurde versucht eine möglichst hohe Anzahl der betroffenen Patienten präoperativ in die Studie einzuschließen. Einschlusskriterien waren alle Patienten der chirurgischen Klinik des St. Josef-Hospitals Bochum, die eine Pankreasoperation (Kopf- bzw. Linksresektion) im Jahr 2009 erhalten haben. Bei Patienten mit einem vorbekannten Diabetes mellitus gilt dies nur für die Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und des ß-Carotins im Serum, da sich der OGTT sowie der i.v.-GTT in diesem Falle verbieten. Alle Patienten wurden eingehend über die Studie aufgeklärt. Es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das vorliegende Forschungsvorhaben wurde entsprechend §20 Absatz 8 sowie den §§40-42 AMG von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr40 Universität Bochum geprüft, unter der Register-Nr. 3369-08 registriert und ohne Bedenken akzeptiert. 3.2 Patienten bezogene Basisdaten Von den in die Studie einbezogenen Patienten wurden Geschlecht, Alter, BMI, Verweildauer insgesamt und postoperativ, Operationsindikation, Operationsverfahren, vorherige Operation (Relaparotomie), Diagnosen, Nebendiagnosen, vorbekannter Diabetes mellitus, orale Antidiabetika (präoperativ und postoperativ), Insulintherapie (präoperativ und postoperativ, Dosis), Therapie mit Pankreasenzymen (präoperativ und postoperativ, Dosis), erfasst und katalogisiert. Als Operationsindikation wurden komplikative Pankreatitiden, gutartige Pankreastumore, Pankreaskarzinome, endokrine Pankreastumore, sowie Metastasen angesehen. Die Operationen wurden folgendermaßen eingeteilt: - Kopfresektion (pp-Whipple, klassische Whipple, DEPKR). - Linksresektion (mit und ohne Milzresektion). - Andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit und ohne Milzresektion). - Nicht-resezierende Verfahren. 3.3 Exokrine Pankreasinsuffizienz Ziel war es, bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten sowohl die PankreasElastase 1 im Stuhl als auch das ß-Carotin im Serum ca. 1 Woche präoperativ, 1 Woche postoperativ sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ zu bestimmen. Aussagen zum Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wurden primär mit Hilfe der Bestimmung und Bewertung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl getroffen. Dieses von der Bauchspeicheldrüse produzierte Enzym gilt als hochspezifischer Parameter zur Detektion einer exokrinen Pankreasinsuffizienz [28]. Insgesamt hat die Untersuchung eine in der gängigen Literatur beschriebene Sensitivität von 95% für die Diagnose der 41 exokrinen Pankreasinsuffizienz. Die Patienten wurden aufgefordert, zu den entsprechenden Zeitpunkten (1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ) eine kirschgroße Stuhlprobe in ein entsprechendes Transportröhrchen abzugeben. Es wurde darauf geachtet, dass eine eventuelle Lagerung der Proben bei +2°C – +8°C erfolgte und diese nicht länger als 3 Tage bis zur Aufarbeitung liegen blieben. Im Anschluss an die Probengewinnung erfolgte der Versand in das Labor des Medizinischen Versorgungszentrums Dr. Stein und Kollegen in Mönchengladbach. Hier wurden die entnommenen Stuhlproben mit dem Gerät DSX System der Firma RBiopharm mittels enzymatischem Immunadsorptionsverfahren (EIA) aufgearbeitet und die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl bestimmt. Eine Konzentration von - < 200-100 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl wurde in der vorliegenden Arbeit als leichte/ mittlere exokrine Pankreasinsuffizienz, - < 100 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl als schwere exokrine Pankreasinsuffizienz und - Werte ≥ 200 µg Pankreas-Elastase 1/ g Stuhl als normale exokrine Pankreasfunktion gewertet. Als zu vergleichender Parameter wurde ergänzend zu den entsprechenden Zeitpunkten (1 Woche präoperativ, 1 Woche sowie 3, 6 und 12 Monate postoperativ) ß-Carotin im Serum bestimmt. Hierzu wurden 2 ml Serum in ein EDTA- oder HeparinPlasmaröhrchen abgenommen. Es wurde darauf geachtet, dass die Patienten mindestens 12 Stunden vor der Blutentnahme eine Nahrungskarenz für Karotten, Pfirsiche, Früchte und „grünes Gemüse“ (Spinat, Fenchel, Grünkohl) eingehalten haben. Die Röhrchen wurden gekühlt (+2°C – +8°C) und lichtgeschützt (mit Alufolie umwickelt) gelagert. Auch hier erfolgte der Versand in das Labor des Medizinischen Versorgungszentrums Dr. Stein und Kollegen in Mönchengladbach (lichtgeschützt und gekühlt auf Eis). Die Bestimmung des ß-Carotins im Serum fand hier mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit einem HPC-Gerät der Firma Waters statt. 42 Eine Konzentration von - 150-1.250 µg ß-Carotin/ l Blut wurde in der vorliegenden Arbeit als Normwert, - 50-150 µg ß-Carotin/ l Blut als mittlere/ leichte Pankreasinsuffizienz und - Werte < 50 µg ß-Carotin/ l Blut als schwere exokrine Pankreasinsuffizienz mit Steatorrhoe gewertet [73]. 3.4 Endokrine Pankreasinsuffizienz Die wichtigste endokrine Funktion des Pankreas beinhaltet die Produktion von Insulin. Eine Insuffizienz äußert sich schlussendlich in der Manifestation eines Diabetes mellitus. Laborchemisch erfolgte hier, bei allen Patienten ohne vorbekannten Diabetes mellitus, die Durchführung eines OGTTs und i.v.-GTTs (präoperativ, 1 Woche, 3, 6 und 12 Monate postoperativ) sowie die Bestimmung des HbA1c (präoperativ, 3 ,6 und 12 Monate postoperativ). Nach Pankreatektomie wurde auf ein Follow-Up verzichtet. Der orale Glucosetoleranztest wurde morgens zwischen 08:00 und 09:00 Uhr durchgeführt. Die Patienten bekamen, nach kapillärer Blutentnahme zur Bestimmung der Nüchternglucose, 75 g Glucose (WHO-Empfehlung) zu trinken. Diese musste in Ruhe innerhalb von 5 Minuten getrunken werden. Nach 120 Minuten wurde erneut der Blutzucker bestimmt. Die Blutzuckerwerte wurden im Labor des St. Josef-Hospitals Bochum mit dem Gerät Modular Analytics E170 der Firma Rosch bestimmt. In der Zwischenzeit sollte eine stressfreie, inaktive Ruhestellung eingehalten und nicht geraucht werden [113]. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Blutzuckerkonzentration (kapillär) von - ≥ 126 mg/dl (nüchtern) als Diabetes mellitus, - 140-200 mg/dl (2 h nach Glucoseapplikation) als gestörte Glucosetoleranz und - ≥ 200 mg/dl (2 h nach Glucoseapplikation) ebenfalls als Diabetes mellitus gewertet [113]. Der OGTT ist für die klinische Routine nicht empfohlen. Er wird lediglich bei unklaren Fällen herangezogen [42]. Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion ist außerdem der in Vergessenheit geratene i.v.-GTT geeignet. Dieser wurde nach einer Fastenperiode von 8-12 Stunden 43 durchgeführt. Zunächst wurde ein venöser Zugang in die V. mediana cubiti gelegt und ein Nüchtern-Blutzuckerwert bestimmt. Anschließend wurde eine 0,9%-NaClInfusionslösung mit 0,5 g Glucose pro kg Körpergewicht angeschlossen und diese innerhalb von 5 Minuten injiziert. Reines Kochsalz wurde nachinjiziert, um einer Phlebitis, durch die hochmolare Glucoseflüssigkeit, vorzubeugen. Weitere Blutzuckerbestimmungen wurden in folgenden Abständen durchgeführt: 15, 30, 45, 60 Minuten nach Glucoseinjektion. Die Blutzuckerwerte wurden wie beim OGTT im Labor des St. Josef-Hospitals Bochum mit dem Gerät Modular Analytics E170 der Firma Rosch bestimmt. Auch hier war während der gesamten Testdurchführung, eine inaktive, stressfreie Ruheposition von Seiten des Patienten einzuhalten. Grenzbereiche zur Bestimmung der jeweiligen Glucosetoleranz ergaben sich aus der Berechnung des sog. Assimilationskoeffizienten KG. Mit Hilfe von Microsoft Office Excel 2007 erfolgte eine halblogarithmische graphische Darstellung der Messwerte. Anschließend konnte mit folgender Gleichung der Assimilationskoeffizient KG (Glucoseabbaurate) berechnet werden: KG = ln2/t/2 * 100 t=Halbwertszeit Ein Assimilationskoeffizient KG von - ≥ 1% wurde als normale Glucosetoleranz, - 0,7% – 1% als herabgesetzte Glucosetoleranz und - ≤ 0,7% als Diabetes mellitus gewertet. Der HbA1c spiegelt als „Blutzuckergedächtnis" die Blutzuckerstoffwechsellage der letzten 8 Wochen wieder. Bei guter Stoffwechselführung ist ein HbA1c-Wert von - < 6,5% bzw. 130 mg/dl als normal zu werten [42]. 44 3.5 Datenbearbeitung Die oben genannten Daten wurden katalogisiert in die Software SPSS für Windows (zuletzt Version 14) eingetragen. Nach vollständiger Erfassung der Daten wurden diese statistisch mittels Chi-Quadrat-Test und Fischer-Test der Statistik Software SAS, Version 9.2 ausgewertet. Das Literaturverzeichnis wurde mit dem Programm „Citavi“ erstellt. 45 4. ERGEBNISSE 4.1 Exokrine Pankreasfunktion Im Jahr 2009 (präoperative Datenerhebung) wurden im Pankreaszentrum St. JosefHospital Bochum 309 Operationen an der Bauchspeicheldrüse an 296 Patienten durchgeführt. Von diesen 296 Patienten wurden präoperativ 139 Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Hiervon waren 83 Patienten (60%) männlichen und 54 Patienten (40%) weiblichen Geschlechts. Das mittlere Alter lag bei 61 Jahren (18 bis 87 Jahre). 60% aller in die Studie eingeschlossenen Patienten waren normalgewichtig, gefolgt von Präadipositas (24%), Adipositas Grad I (8%), Untergewicht (6%) und Adipositas Grad III (2%). Zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion wurde bei 115 Patienten die PankreasElastase 1 sowie bei 121 Patienten das ß-Carotin bestimmt. Im postoperativen FollowUp (s. Abbildung 7/ Abbildung 8) erfolgte eine natürliche Selektion der Patienten. Die fehlenden Patienten wurden entweder nicht mehr angetroffen, waren nicht mehr zur Teilnahme bereit oder bereits verstorben. Die häufigste zugrunde liegende Diagnose (präoperativ) der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Karzinome und Metastasen (Pankreas-Elastase 1: 58 Patienten/ 50%, ß-Carotin: 66 Patienten/ 54%), gefolgt von akuter und chronischer Pankreatitis (Pankreas-Elastase 1: 39 Patienten/ 40%, ß-Carotin: 36 Patienten/ 30%) sowie gutartigen und endokrinen Tumoren (Pankreas-Elastase 1: 18 Patienten/ 16%, ßCarotin: 19 Patienten/ 16%), s. Abbildung 9/ Abbildung 11 und Tabelle 18/ Tabelle 20. Das am häufigsten angewandte Operationsverfahren war die Pankreaskopfresektion (Pankreas-Elastase 1: 39 Patienten/ 34%, ß-Carotin: 44 Patienten/ 36%), gefolgt von nicht resezierenden Verfahren (Pankreas-Elastase 1: 32 Patienten/ 28%, ß-Carotin: 35 Patienten/ 29%), Zystendrainage/ Pankreassegmentresektion/ Pankreatektomie (Pankreas-Elastase 1: 28 Patienten/ 24%, ß-Carotin: 25 Patienten/ 21%) sowie der Linksresektion (Pankreas-Elastase 1: 16 Patienten/ 14%, ß-Carotin: 17 Patienten/ 14%), s. Abbildung 10/ Abbildung 12 und Tabelle 19/ Tabelle 21. 46 4.1.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl Abbildung 7: Boxplot über Pankreas-Elastase 1 im Stuhl zu Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] Tabelle 4: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 7. Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Median Elastase [µg/ g Stuhl] 51 MW Elastase [µg/ g Stuhl] ±Std 230±216 75 19 130±160 65 75 63 12 96±119 48 55 43 12 135±188 52 46 37 9 121±184 46 Anzahl Patienten gesamt Patienten mit < 200 µg Elastase/ g Stuhl Patienten mit ≥ 200 µg Elastase/ g Stuhl 115 64 94 164 47 Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde mittels einer Stuhlprobe die fäkale Elastase 1 bestimmt. Die Normgrenze unseres Labors lag bei 200 µg Elastase/ g Stuhl, d.h. eine Stuhlelastase < 200 µg/g Stuhl wurde als exokrine Pankreasinsuffizienz gewertet. 4.1.2 ß-Carotin Abbildung 8: Boxplot über ß-Carotin im Serum zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] 48 Tabelle 5: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 8. Zeitpunkt 121 Patienten mit ßCarotin < 150 µg/l Blut 66 Patienten mit ßCarotin ≥ 150 µg/l Blut 55 109 82 72 MW ß-Carotin [µg/l] ±Std Median ß-Carotin [µg/l] 200±203 137 27 126±129 88 51 21 159±232 103 58 39 19 160±198 101 45 36 9 130±196 72 Anzahl Patienten gesamt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde mittels venöser Blutentnahme deren ß-CarotinKonzentration im Serum bestimmt. Die Normgrenze unseres Labors lag bei 150 µg/l Blut, d.h. ß-Carotin < 150 µg/l Blut entsprach dem Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz. 4.1.3 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin Als Marker einer exokrinen Pankreasinsuffizienz erfolgte vergleichend die Bestimmung von Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin im Serum zum jeweils angegebenen Zeitpunkt unter gleichen Bedingungen. Um beide Parameter miteinander vergleichen zu können, wurden bei der Berechnung der Boxplots nur Patienten in die Auswertung einbezogen, bei denen beide Tests zum entsprechenden Zeitpunkt stattgefunden haben. Es zeigte sich eine natürliche Selektion weniger Patienten. 49 Tabelle 6: Vergleich Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 200 56 52.3 ≥ 200 51 47.7 < 150 59 55.1 ≥ 150 48 44.9 ß-Carotin [µg/l] 107 Patienten wurden präoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ßCarotin getestet. Bei 56 Patienten (52,3%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 bei < 200 µg/g Stuhl, bei 51 Patienten (47,7%) bei ≥ 200 µg/g Stuhl. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im Serum lag bei 59 Patienten (55,1%) bei < 150µg/l Blut, bei 48 Patienten (44,9%) bei ≥ 150µg/l Blut. Tabelle 7: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche prä-op. Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 gesamt < 200 41 38.3 15 14.0 56 52.3 ≥ 200 18 16.8 33 30.8 51 47.7 Total 59 55.1 48 44.9 107 100.0 Gleiches Patientenkollektiv mit 107 Patienten bei denen präoperativ sowohl Elastase 1 im Stuhl als auch ß-Carotin im Serum getestet wurde. Zum Zeitpunkt eine Woche präoperativ lässt sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 69% und eine Spezifität von 68% für das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin hingegen lässt sich eine Sensitivität von 73% und eine Spezifität von 65% berechnen. 50 Im Chi-Quadrattest zeigt sich ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als hoch signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf). Tabelle 8: Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin 1 Woche post-op. Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 200 72 81.8 ≥ 200 16 18.2 < 150 67 76.1 ≥ 150 21 23.9 ß-Carotin [µg/l] 88 Patienten wurden 1 Woche postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ß-Carotin getestet. Bei 72 Patienten (81,8%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 im Stuhl bei < 200 µg/g, bei 16 Patienten(18,2%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im Serum lag bei 67 Patienten (76,1%) < 150µg/l, bei 21 Patienten (23,9%) ≥ 150µg/l Tabelle 9: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin im Serum 1 Woche post-op. Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 Total < 200 62 70.4 10 11.4 72 81.8 ≥ 200 5 5.7 11 12.5 16 18.2 Total 67 76.1 21 23.9 88 100.0 88 Patienten zum Zeitpunkt 1 Woche postoperativ, bei denen sowohl Pankreas-Elastase 1 im Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden. 51 Hieraus lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 50% für das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ßCarotin lässt sich eine Sensitivität von 86%, bei einer Spezifität von 69% berechnen. Auch hier zeigt sich im Chi-Quadrattest ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als hoch signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf). Tabelle 10: Elastase 1 im Stuhl vs ß-Carotin 3 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 200 58 82.9 ≥ 200 12 17.1 < 150 50 71.4 ≥ 150 20 28.6 ß-Carotin [µg/l] 70 Patienten wurden 3 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ß-Carotin getestet. Bei 58 Patienten (82,9%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 im Stuhl bei < 200 µg/g, bei 12 Patienten (17,1%) bei ≥ 200 µg/g Stuhl. Das zeitgleich gemessene ßCarotin im Serum lag bei 50 Patienten (71,4%) < 150 µg/l, bei 20 Patienten (28,6%) ≥ 150 µg/l Blut. 52 Tabelle 11: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 3 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 Total < 200 47 67.2 11 15.7 58 82.9 ≥ 200 3 4.3 9 12.8 12 17.1 Total 50 71.4 20 28.6 70 100.0 88 Patienten zum Zeitpunkt 3 Monate postoperativ, bei denen sowohl Elastase 1 im Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden. Es lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 45% bezüglich des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ßCarotin lässt sich eine Sensitivität von 81%, bei einer Spezifität von 75% berechnen. Auch hier zeigt sich im Chi-Quadrattest ein p-Wert von < 0,0001. Somit gilt der Test als hoch signifikant (ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ß-Carotin tritt nicht einfach zufällig auf). Tabelle 12: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 200 41 77.4 ≥ 200 12 22.6 < 150 36 67.9 ≥ 150 17 32.1 ß-Carotin [µg/l] 53 Patienten wurden 6 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ß-Carotin getestet. Bei 41 Patienten (77,4%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 im Stuhl bei < 200 µg/g, bei 12 Patienten (22,6%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im 53 Serum lag bei 36 Patienten (67,9%) bei < 150 µg/l, bei 17 Patienten (32,1%) bei ≥ 150 µg/l. Tabelle 13: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 6 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 Total < 200 32 60.4 9 17.0 41 77.4 ≥ 200 4 7.5 8 15.1 12 22.6 Total 36 67.9 17 32.1 53 100.0 53 Patienten zum Zeitpunkt 6 Monate postoperativ, bei denen sowohl Elastase 1 im Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden. Zum Zeitpunkt 6 Monate postoperativ lassen sich für die Elastase 1 eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 47% bezüglich des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin lässt sich eine Sensitivität von 78%, bei einer Spezifität von 67% berechnen. Der Chi-Quadrattest ist aufgrund von zu wenigen Übereinstimmungen der Patienten in der Kontingenztafel (≥ 5 Patienten erforderlich) nicht anwendbar. Somit findet der Fischer-Test mit einem p-Wert von 0.01 Anwendung. Bei einem Signifikanzniveu α= 0,05 kann also angenommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen PankreasElastase 1 im Stuhl und ß-Carotin besteht. 54 Tabelle 14: Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 200 36 81.8 ≥ 200 8 18.2 < 150 35 79.6 ≥ 150 9 20.4 ß-Carotin [µg/l] 44 Patienten wurden 12 Monate postoperativ sowohl auf Elastase 1 im Stuhl, als auch auf ß-Carotin getestet. Bei 36 Patienten (81,8%) lag der gemessene Wert der Elastase 1 im Stuhl bei < 200 µg/g, bei 8 Patienten(18,2%) bei ≥ 200 µg/g. Das zeitgleich gemessene ß-Carotin im Serum lag bei 35 Patienten (79,5%) < 150µg/l, bei 9 Patienten (20,5%) ≥ 150µg/l. Tabelle 15: Gesamtdarstellung Elastase 1 im Stuhl vs. ß-Carotin 12 Monate post-op. Elastase 1 [µg/g] ß-Carotin [µg/l] Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] < 150 ≥ 150 Total < 200 33 75.0 3 6.8 36 81.8 ≥ 200 2 4.6 6 13.6 8 18.2 Total 35 79.6 9 20.4 44 100.0 44 Patienten zum Zeitpunkt 12 Monate postoperativ, bei denen sowohl Elastase 1 im Stuhl als auch ß-Carotin getestet wurden. Es lassen sich für die Elastase 1 zum Zeitpunkt 12 Monate postoperativ eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 67% bezüglich des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz berechnen. Für das ß-Carotin lässt sich eine Sensitivität von 92%, bei einer Spezifität von 75% berechnen. 55 Auch hier kann der Chi-Quadrattest aufgrund von zu wenigen Übereinstimmungen der Patienten in der Kontingenztafel (≥ 5 Patienten erforderlich) nicht angewendet werden. Somit findet der Fischer-Test mit einem p-Wert von 0,00029 Anwendung. Bei einem Signifikanzniveau α=0,05 kann also auch hier ein Zusammenhang zwischen PankreasElastase 1 im Stuhl und ß-Carotin angenommen werden. Tabelle 16: Gesamtdarstellung Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert, negativ prädiktiver Wert für Elastase 1 und ß-Carotin zu Zeitpunkt t. Zeitpunkt Elastase 1 ß-Carotin präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Positiv Negativ Sensitivität Spezifität prädiktiver prädiktiver [%] [%] Wert [%] Wert [%] 69 68 73 65 90 50 86 69 94 45 80 75 88 47 78 66 94 67 92 75 73 65 69 69 86 69 92 52 81 75 94 45 78 67 89 47 92 75 94 67 56 Abbildung 9: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] 57 Tabelle 17: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 9. Diagnose 1 2 3 Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Anzahl Patienten gesamt Elastase < 200 µg/g Elastase ≥ 200 µg/g 39 28 11 MW Elastase [µg/g] ±Std 145±136 25 22 3 95±104 60 22 17 5 100±104 46 18 13 5 142±185 62 15 11 4 115±134 35 18 3 15 448±223 412 16 9 7 259±220 156 15 12 3 127±112 94 13 8 5 257±264 171 11 7 4 262±299 107 58 34 24 215±209 159 53 44 9 110±147 44 38 34 4 83±131 39 24 22 2 70±109 29 20 19 1 57±98 19 Median Elastase [µg/g] 115 Die mittleren 50% (Interquartilsabstand) der Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis (Diagnose 1) liegen, mit minimaler Abweichung zu den Zeitpunkten eine Woche präoperativ und 12 Monate postoperativ, unterhalb des Elastase 1 Referenzwertes. Mit Ausnahme der Werte eine Woche präoperativ liegen die mittleren 50% der Patienten mit Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) deutlich unter dem Referenzwert der Elastase 1 im Stuhl. Ab 3 Monaten postoperativ liegt sogar der obere 58 Zaun der Boxplots unter der Referenzlinie. Im Zeitverlauf dieser Patienten fällt auf, dass der Elastase 1 Wert zunehmend geringer wird. Die Streuung der Werte verringert sich. Die Elastasewerte von Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren (Diagnose 2) schwanken deutlich über den Zeitverlauf. So liegen die mittleren 50% dieser Patienten zum Zeitpunkt eine Woche präoperativ noch deutlich oberhalb der Referenz. Eine Woche postoperativ streuen die Elastasewerte bereits um die Referenz. Das arithmetische Mittel liegt hier über dem Referenzwert, der Median darunter. 3 Monate postoperativ liegen die mittleren 50% unter der Referenz. Danach steigen die Elastasewerte wieder und streuen um den Referenzwert. Abbildung 10: Boxplot über Elastase 1 im Stuhl nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] 59 Tabelle 18: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 10. OperationsZeitpunkt verfahren 1 2 3 4 präoperativ 1 Woche postoperativ 3Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 39 Elastase 1 < 200 µg/g 20 Elastase 1 ≥ 200 µg/g 19 35 29 6 113±138 59 31 30 1 61±55 43 22 22 0 60±45 50 19 19 0 51±36 43 16 5 11 275±157 251 12 8 4 235±194 146 7 4 3 194±108 186 8 3 5 365±232 269 6 2 4 246±115 243 28 15 13 226±218 177 21 19 2 68±95 33 22 18 4 79±104 17 17 13 4 97±139 28 14 11 3 116±207 17 32 24 8 159±164 116 26 19 7 153±188 77 15 11 4 149±189 65 8 5 3 192±287 50 7 5 2 212±325 49 Anzahl Patienten gesamt MW Median Elastase Elastase [µg/g] [µg/g] ±Std 273±259 194 Bei Patienten mit Kopfresektion und anderen Resektionen (OP-Verfahren 1 und 3) liegt eine Woche präoperativ das arithmetische Mittel oberhalb des Pankreas-Elastase 1 60 Referenzwertes, der Median knapp unter diesem Wert. Danach fallen die Elastase 1 Werte dieser Patienten über die Zeit ab. Ab einem Monat postoperativ liegen die mittleren 50% (Interquartilsabstand) dieser Patienten deutlich unter der Referenz. Die Streuung der Pankreas-Elastase 1 Werte von Patienten mit nicht resezierenden Verfahren (OP-Verfahren 4) steigt über die Zeit. Der große Unterschied zwischen arithmetischem Mittel und Median, gerade 6 und 12 Monate postoperativ weist auf starke Ausreißer hin. Die Pankreas-Elastase 1 Werte im Stuhl von Patienten mit Linksresektion (OPVerfahren 2) geben weder ein einheitliches Bild, noch einen Trend über die Zeit wieder. Abbildung 11: Boxplot über ß-Carotin nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] 61 Tabelle 19: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 11. Diagnose 1 2 3 Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 36 ßCarotin < 150 µg/l 25 ßCarotin ≥ 150 µg/l 11 32 26 6 88±75 65 21 16 5 108±75 102 21 12 9 163±155 118 14 11 3 101±80 74 19 7 12 369±336 250 20 10 10 221±181 152 16 7 9 330±423 171 13 8 5 243±342 130 11 7 4 273±364 120 66 35 31 190±161 144 57 46 11 116±121 82 35 28 7 118±138 72 24 20 4 114±121 76 20 18 2 78±88 57 Anzahl Patienten gesamt MW Median Elastase Elastase [µg/g] [µg/g] ±Std 131±132 99 Abgesehen vom Zeitpunkt 6 Monate postoperativ liegen die mittleren 50% der Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis (Diagnose 1) unterhalb des Referenzwertes von ß-Carotin. Der Mittelwert der Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren (Diagnose 2) liegen bis zu 6 Monate postoperativ über der Referenz von 150 µg/l Blut. Danach liegt das arithmetische Mittel oberhalb und der Median unterhalb der Referenz. Dies spricht für eine Ausreißerverzerrung nach oben. 62 Die ß-Carotinwerte von Patienten mit Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) streuen eine Woche präoperativ um die Referenz von 150 µg/l. Danach verringert sich die Streuung der mittleren 50% und die Werte der mittleren 50% sinken auch. Abbildung 12: Boxplot über ß-Carotin nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] 63 Tabelle 20: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 12. Operationsverfahren 1 2 3 4 Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 44 ßCarotin < 150 µg/l 25 ßCarotin ≥ 150 µg/l 19 39 33 6 100±81 90 30 22 8 132±114 116 24 18 6 126±123 83 19 17 2 99±126 65 17 5 12 330±285 209 17 9 8 212±199 141 7 1 6 506±578 255 8 2 6 345±390 186 5 3 2 170±78 144 25 15 10 186±221 119 23 17 6 105±97 82 21 18 3 102±97 88 18 14 4 135±166 87 14 11 3 102±83 68 35 21 14 169±141 126 30 23 7 125±139 71 14 10 4 129±150 67 8 5 3 129±77 128 7 5 2 240±441 62 Anzahl Patienten gesamt MW Median Elastase Elastase [µg/g] [µg/g] ±Std 184±184 132 Zum Zeitpunkt 3 Monate postoperativ haben die mittleren 50% der Patienten nach Linksresektion (OP-Verfahren 2) einen ß-Carotinwert deutlich über der Referenz. 64 Wohingegen die mittleren ß-Carotinwerte bei Patienten nach Einlage einer Zystendrainage, nach Pankreassegmentresektion oder nach Pankreatektomie (OPVerfahren 3) sich unter der Referenzlinie befinden. Auch zum Zeitpunkt 6 Monate postoperativ zeigt sich eine ähnliche Verteilung der ßCarotinwerte nach Abhängigkeit des jeweils angewandten Operationsverfahrens. Ein Trend über die Zeit ist nicht erkennbar. 4.2 Endokrine Pankreasfunktion Von den 139 Patienten, die präoperativ in die vorliegende Studie eingeschlossen wurden, wurde zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion (präoperativ) bei 89 Patienten ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) sowie bei 57 Patienten ein intravenöser Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) durchgeführt. Bei 130 Patienten wurde außerdem (präoperativ) der HbA1c-Wert bestimmt. Ausschlusskriterien zur Durchführung eines OGTTs bzw. i.v.-GTTs waren eine fehlende schriftliche Einverständnis sowie das Vorliegen eines Diabetes mellitus. Im postoperativen Follow-Up erfolgte eine natürliche Selektion der Patienten (s. Abbildung 13/ Abbildung 19/ Abbildung 22). Die fehlenden Patienten hatten entweder postoperativ einen Diabetes mellitus entwickelt, waren nicht mehr zur Teilnahme bereit, wurden nicht mehr angetroffen oder waren bereits verstorben. Patientenstammdaten, zugrunde liegende Diagnose und angewandtes Operationsverfahren s. 4.1. 65 4.2.1 Oraler Glucosetoleranztest (OGTT) Abbildung 13: Boxplot über Nüchtern-OGTT zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] Tabelle 21: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 13. Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Anzahl Patienten gesamt 89 58 MW Median Patienten Patienten BZ BZ mit BZ mit BZ [mg/dl] [mg/dl] < 126 mg/dl ≥ 126 mg/dl ±Std 81 8 98±21 93 51 7 101±26 98 46 41 5 101±28 94 38 36 2 96±19 94 27 26 1 92±14 93 Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde der Nüchtern-Blutzucker bestimmt. Ein Wert ≥ 126 mg/dl wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes mellitus gewertet. Präoperativ wurden 89 Patienten, 12 Monate postoperativ 27 Patienten, getestet. 66 Der Gesamtmittelwert (über alle Zeitpunkte hinweg) liegt für den Nüchtern-OGTT bei 98 mg/dl. Insgesamt haben mehr als die mittleren 50% der Patienten (Interquartilsabstand) einen Blutzuckerwert von < 126 mg/dl. Abbildung 14: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] 67 Tabelle 22: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 14. Diagnose 1 2 3 Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 26 Patienten mit BZ < 126 mg/dl 24 Patienten mit BZ ≥ 126 mg/dl 2 18 16 2 103±18 99 14 14 0 91±19 94 13 12 1 99±14 98 9 9 0 95±11 95 18 18 0 91±11 92 12 11 1 93±18 93 10 10 0 92±8 92 11 11 0 87±13 89 8 8 0 87±13 89 45 39 6 102±26 97 28 42 4 103±32 101 22 17 5 111±35 99 14 13 1 96±28 94 10 9 1 93±19 95 Anzahl Patienten gesamt MW Median BZ BZ [mg/dl] [mg/dl] ±Std 96±16 93 Abbildung 14/ Tabelle 22 differenziert die Werte des Nüchtern-OGTT nach der Diagnose der Patienten. Es wird sichtbar, dass die größte Streuung bei Patienten mit Karzinomen und Metastasen (Diagnose 3) liegt. Unabhängig vom Zeitpunkt der Messung und der Diagnose liegen die Nüchtern-OGTTWerte der mittleren 50% (Interquartilsabstand) unter der Referenz. 68 Abbildung 15: Boxplot über Nüchtern-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] Der Nüchtern-OGTT aufgeteilt nach OP-Verfahren ist in Abbildung 15 wieder gegeben. Auch hier liegen die mittleren 50% unabhängig vom OP-Verfahren unter der Referenz. 69 Tabelle 23: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 15. Operationsverfahren 1 2 3 4 Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 39 Patienten mit BZ < 126 mg/dl 33 Patienten mit BZ ≥ 126 mg/dl 6 MW BZ [mg/dl] ±Std 100±25 29 26 3 99±24 97 22 22 3 98±36 91 18 18 1 96±25 92 14 14 1 92±16 93 14 14 0 90±12,7 92 9 8 1 104±18 104 4 4 0 107±10 106 7 6 1 101±18 103 4 4 0 91±18 89 17 17 0 94±9 93 7 5 2 116±49 93 7 7 0 94±8 93 7 7 0 94±6 94 5 5 0 84±8 87 19 17 2 104±24 98 13 12 1 95±17 98 10 8 2 108±19 98 6 6 0 95±5 94 4 4 0 101±5 101 Anzahl Patienten gesamt Median BZ [mg/dl] 93 70 Abbildung 16: Boxplot über 2-Stunden-OGTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] Tabelle 24: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 16. Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Anzahl Patienten gesamt 89 58 MW Median Patienten Patienten BZ BZ mit BZ mit BZ [mg/dl] [mg/dl] < 200 mg/dl ≥ 200 mg/dl ±Std 73 16 145±65 125 47 11 163±87 142 46 40 6 153±81 130 38 33 5 138±70 119 27 26 1 116±44 102 Bei N Patienten zum Zeitpunkt t wurde der 2-Stunden-Blutzuckerwert bestimmt (identisches Patientenkollektiv, wie beim Nüchtern-OGTT). Ein Wert ≥ 200 mg/dl wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz, d.h. Diabetes mellitus gewertet. Präoperativ wurden 89 Patienten, 12 Monate postoperativ 27 Patienten, getestet. 71 Der Gesamtmittelwert (über alle Zeitpunkte hinweg) liegt für den 2-Stunden-OGTT bei 147 mg/dl. Auch hier haben mehr als die mittleren 50% der Patienten (Interquartilsabstand) einen Blutzuckerwert unterhalb der Referenz (< 200 mg/dl). Vom Zeitpunkt 1 Woche postoperativ zu 12 Monate postoperativ verringert sich der Mittelwert von 163 mg/dl auf 116 mg/dl (d.h. um 21%). Die Ergebnisse scheinen über die Zeit recht stabil zu sein. Abbildung 17: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] 72 Tabelle 25: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 17. Diagnose Zeitpunkt 1 2 3 präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 26 Patienten mit BZ < 200 mg/dl 19 Patienten mit BZ ≥ 200 mg/dl 7 MW BZ [mg/dl] ±Std 152±68 18 13 5 169±70 161 14 13 1 138±45 129 13 10 3 133±57 131 9 9 0 107±38 99 18 16 2 125±37 114 12 11 1 137±55 131 10 10 0 112±35 99 11 10 1 138±83 103 8 8 0 115±48 102 45 38 7 150±70 130 28 23 5 172±106 138 22 17 5 180±104 156 14 13 1 143±79 119 10 9 1 120±49 109 Anzahl Patienten gesamt Median BZ [mg/dl] 123 Abbildung 17/ Tabelle 25 differenziert die Werte des 2-Stunden-OGTT nach der Diagnose der Patienten. Die markantesten Veränderungen im Vergleich zum NüchternOGTT zeigen sich bei Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis (Diagnose 1). 73 Abbildung 18: Boxplot über 2-Stunden-OGTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] 74 Tabelle 26: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 18. OperationsZeitpunkt verfahren 1 2 3 4 präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 39 Patienten mit BZ < 200 mg/dl 32 Patienten mit BZ ≥ 200 mg/dl 7 MW BZ [mg/dl] ±Std 142±69 29 27 2 139±72 122 25 23 2 143±87 123 19 17 2 713±70 121 15 15 0 107±32 102 14 13 1 126±29 116 9 6 3 200±87 178 4 4 0 139±45 147 7 5 2 165±92 151 4 4 0 115±57 108 17 13 4 152±73 126 7 5 2 189±151 131 7 7 0 130±23 129 6 5 1 120±49 101 4 4 0 105±29 87 19 15 4 161±66 148 13 9 4 178±65 160 10 6 4 199±94 190 6 6 0 131±68 138 4 3 1 163±67 123 Anzahl Patienten gesamt Median BZ [mg/dl] 115 Der 2-Stunden-OGTT aufgeteilt nach Operationsverfahren ist in Abbildung 18/ Tabelle 26 wiedergegeben. 75 Die Werte unter OP-Verfahren 3 (nach Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie) nehmen vom Zeitpunkt 1 Woche postoperativ zu 12 Monaten postoperativ ab. Nach Anwendung der übrigen OP-Verfahren (OP-Verfahren 1/ 2/ 4) ist kein linearer Trend sichtbar. Die mittleren 50% der Patienten nach Pankreaskopfresektion (OP-Verfahren 1) und anderen Resektionen (OP-Verfahren 3) haben zu allen Zeitpunkten einen Wert unterhalb der Referenz. 4.2.2 Intravenöser Glucosetoleranztest (i.v.-GTT) Abbildung 19: Boxplot über i.v.-GTT zu den Zeitpunkten t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] 76 Tabelle 27: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 19. Zeitpunkt präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Anzahl Patienten gesamt Patienten mit KG > 0,7% Patienten mit KG ≤ 0,7% 57 52 28 14 29 38 MW KG Median [%] KG [%] ±Std 0,7±0,5 0,7 0,5±0,3 0,5 19 8 11 0,6±0,7 0,6 10 5 5 0,9±0,4 0,9 8 3 5 0,7±0,4 0,6 Der i.v.-GTT konnte bei 57 Patienten der in die Studie eingeschlossenen Patienten präoperativ durchgeführt und entsprechende Werte erhoben werden. 12 Monate nach der Operation stehen nur noch die Werte von 8 Patienten zur Verfügung. Ein KG-Wert < 0,7% wurde als endokrine Pankreasinsuffizienz im Rahmen eines Diabetes mellitus gewertet. Abbildung 20: Boxplot über i.v.-GTT nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] 77 Tabelle 28: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 20. Diagnose Zeitpunkt 1 präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 2 3 Anzahl Patienten gesamt Patienten mit KG > 0,7% Patienten mit KG ≤ 0,7% 9 5 4 MW KG Median [%] KG [%] ±Std 0,8±0,4 0,7 10 4 6 0,6±0,4 0,5 1 1 0 1,5 1,5 2 1 1 1,0±0,5 1,0 0 0 0 0 0 10 5 5 0,7±0,4 0,6 9 3 6 0,6±0,3 0,5 3 1 2 0,6±1,2 0,6 3 2 1 1,0±0,8 1,0 3 1 2 0,3±0,1 0,3 38 18 20 0,7±0,5 0,7 33 7 26 0,5±0,3 0,5 15 6 9 0,6±0,5 0,6 5 2 3 0,8±0,4 0,6 5 2 3 0,7±0,3 0,6 78 Abbildung 21: Boxplot über i.v.-GTT nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] 79 Tabelle 29: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 21. OperationsZeitpunkt verfahren 1 2 3 4 präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 1 Woche postoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 23 12 11 MW KG Median [%] KG [%] ±Std 0,8±0,5 0,7 21 6 15 0,6±0,3 0,5 11 6 5 0,6±0,8 0,8 7 4 3 1,0±0,4 1,1 6 3 3 0,8±0,4 0,7 8 6 2 0,9±0,5 0,9 9 0 9 0,4±0,1 0,4 1 0 1 0,6 0,6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 3 6 0,7±0,4 0,7 9 4 5 0,7±0,4 0,7 3 1 2 0,8±0,7 0,6 2 1 1 0,9±0,7 0,9 1 0 1 0,2 0,2 17 7 10 0,6±0,4 0,7 13 4 9 0,4±0,4 0,5 4 1 3 0,3±0,7 0,5 1 0 1 0,6 0,6 1 0 1 0,6 0,6 Anzahl Patienten gesamt Patienten Patienten mit KG mit KG > 0,7% ≤ 0,7% 80 4.2.3 Oraler versus intravenöser Glucosetoleranztest Als Marker einer endokrinen Pankreasinsuffizienz erfolgte vergleichend die Bestimmung von OGTT und i.v.-GTT zum jeweils angegebenen Zeitpunkt unter gleichen Bedingungen. Um beide Parameter miteinander vergleichen zu können, wurden beim Vergleich nur Patienten in die Auswertung einbezogen, bei denen beide Tests zum entsprechenden Zeitpunkt stattgefunden haben. Es zeigte sich eine natürliche Selektion weniger Patienten. Aufgrund zu geringer Fallzahl wurde auf die Berechnung von Sensitivität und Spezifität verzichtet. Tabelle 30: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op. OGTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus 10 20.8 kein Diabetes mellitus 38 79.2 Diabetes mellitus 24 50.0 kein Diabetes mellitus 24 50.0 i.v.-GTT Tabelle 31: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche prä-op. OGTT i.v.-GTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus kein Diabetes mellitus Total Diabetes mellitus 1 2.1 9 18.7 10 20.8 kein Diabetes mellitus 23 47.9 15 31.3 38 79.2 Total 24 50.0 24 50.0 48 100.0 Tabelle 31 gibt die Anzahlen der Diabetes mellitus Diagnosen unter den zwei verschiedenen Diagnostikverfahren (OGTT versus i.v.-GTT) 1 Woche präoperativ wieder. 81 Der OGTT diagnostiziert bei 10 Patienten einen Diabetes mellitus, wohingegen der i.v.GTT bei 24 Patienten einen Diabetes mellitus diagnostiziert. Die Rate der Diabetes mellitus Diagnosen ist also unter dem intravenösen Test doppelt so hoch wie unter dem oralen Test. Insgesamt werden 16 Patienten in beiden Tests gleich diagnostiziert. Bei 32 Patienten kommen die beiden Testverfahren auf unterschiedliche Ergebnisse. Davon bekommen 23 Patienten mit dem intravenösen Test eine positive Diagnose und mit dem oralen eine Negative. Im Fischer-Test zeigt sich ein p-Wert von 0.01. Bei einem Signifikanzniveau α= 0,05 kann also angenommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen OGTT und i.v.-GTT besteht. Tabelle 32: Vergleich OGTT und i.v.-GTT 1 Woche post-op. OGTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus 5 16.1 kein Diabetes mellitus 26 83.9 Diabetes mellitus 10 32.3 kein Diabetes mellitus 21 67.7 i.v.-GTT Tabelle 33: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 1 Woche post-op. OGTT i.v.-GTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus kein Diabetes mellitus Total Diabetes mellitus 0 0.0 5 16.1 5 16.1 kein Diabetes mellitus 10 32.3 16 51.6 26 83.9 Total 10 32.3 21 67.7 31 100.0 Es wird ersichtlich, dass eine Woche postoperativ 16 Patienten bei beiden Tests gleich bewertet werden konnten (kein Diabetes mellitus). 15 Patienten wurden unterschiedlich diagnostiziert: Mittels OGTT wurde bei 5 Patienten (16,1%) ein Diabetes mellitus 82 diagnostiziert, während dieselben Patienten im i.v.-GTT als gesund getestet wurden. Bei 10 weiteren Patienten (32,3%) hingegen, wurde im i.v.-GTT ein Diabetes mellitus getestet, während dieselben Patienten im OGTT eine normale Glucosetoleranz aufwiesen. Insgesamt zeigt sich also, dass bei einem identischen Patientenstamm mittels i.v.-GTT häufiger ein Diabetes mellitus diagnostiziert wird, als mittels OGTT. Aufgrund einer zu geringen Fallzahl wurde im weiteren Verlauf auf die Anwendung von Testverfahren verzichtet. Tabelle 34: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. OGTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus 3 15.8 kein Diabetes mellitus 16 84.2 Diabetes mellitus 8 42.1 kein Diabetes mellitus 11 57.9 i.v.-GTT Tabelle 35: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 3 Monate post-op. OGTT i.v.-GTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus Kein Diabetes mellitus Total Diabetes mellitus 1 5.3 2 10.5 3 15.8 kein Diabetes mellitus 7 36.8 9 47.4 16 84.2 Total 8 42.1 11 57.9 19 100.0 Es zeigt sich also, dass 10 Patienten gleich getestet wurden: nur 1 Patient wird von beiden Testverfahren als Diabetiker diagnostiziert. 9 Patienten haben nach beiden Testverfahren keinen Diabetes. 9 weitere Patienten (47,4%) wurden unterschiedlich getestet: 7 (36,8%) von ihnen hatten im i.v.-GTT einen Diabetes und im OGTT keinen, 2 (10,5%) Patienten im OGTT einen Diabetes und im i.v.-GTT keinen. 83 Tabelle 36: Vergleich OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. OGTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus 0 0 kein Diabetes mellitus 10 100 Diabetes mellitus 5 50 kein Diabetes mellitus 5 50 i.v.-GTT Während im OGTT kein Patient als Diabetiker diagnostiziert wird, werden dieselben Patienten im i.v.-GTT zu 50% als Diabetiker und zu 50% als nicht Diabetiker getestet. Tabelle 37: Gesamtdarstellung OGTT vs. i.v.-GTT 6 Monate post-op. OGTT i.v.-GTT Anzahl Patienten [absolut] Anzahl Patienten [in %] Diabetes mellitus kein Diabetes mellitus Total kein Diabetes mellitus 5 50.0 5 50.0 10 100.0 Total 5 50.0 5 50.0 10 100.0 84 4.2.4 HbA1c Abbildung 22: Boxplot über HbA1c zum Zeitpunkt t (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Avg= average, arithmetisches Mittel aller Patienten zu einem Zeitpunkt, Max= maximaler Wert, Mean= arithmetisches Mittel aller Patienten über alle Zeitpunkte, Min= minimaler Wert, N= Anzahl der Patienten] Tabelle 38: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 22. Zeitpunkt präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Anzahl Patienten gesamt Patienten mit HbA1c < 6,5% Patienten mit HbA1c ≥ 6,5% 130 92 38 MW Median HbA1c HbA1c [%] [%] ±Std 6,4±1,1 6,1 75 47 28 6,5±1,1 6,3 59 36 23 6,7±1,1 6,3 46 27 19 6,7±1,4 6,2 Von den ursprünglich 130 Patienten verblieben bis zum Zeitpunkt 12 Monate postoperativ 46 Patienten in der Studie. Das gesamt arithmetische Mittel (gemittelt über die Zeit) liegt bei 6,5%. 85 Abbildung 23: Boxplot über HbA1c nach Diagnose-Einteilung zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [Diagnose 1= akute und chronische Pankreatitis, Diagnose 2= gutartige und endokrine Tumoren, Diagnose 3= Karzinome und Metastasen] Tabelle 39: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 23. Diagnose 1 2 3 Zeitpunkt präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ 41 Patienten mit HbA1c < 6,5% 27 24 15 9 6,5±1,3 6,1 21 13 8 6,7±1,2 6,3 15 8 7 7,0±1,5 6,2 19 17 2 6,0±0,7 5,9 15 11 4 6,4±1,0 6,1 13 10 3 6,4±1,2 5,9 11 8 3 6,1±1,3 5,6 70 48 22 6,5±1,1 6,2 36 21 15 6,6±1,0 6,4 25 13 12 6,8±1,1 6,5 20 11 9 6,8±1,4 6,3 Anzahl Patienten gesamt Patienten MW Median mit HbA1c HbA1c HbA1c [%] [%] ≥ 6,5% ±Std 14 6,6±1,3 6,2 86 Abbildung 23/ Tabelle 39 differenziert die HbA1c-Werte nach der zugrunde liegenden Diagnose der Patienten. Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis (Diagnose 1) oder mit Pankreaskarzinom/ Metastasen (Diagnose 3) scheinen postoperativ häufiger in eine hyperglykäme Stoffwechsellage (HbA1c-Werte ≥ 6,5%) zu geraten, als Patienten mit gutartigem oder endokrinem Tumor (Diagnose 2). Abbildung 24: Boxplot über HbA1c nach Operationsverfahren zum Zeitpunkt t. (t= 0: präoperativ , t= 1: 1-Woche postoperativ, t= 3, 6, 12: 3-, 6-, 12-Monate postoperativ). [OP-Verfahren 1= Kopfresektion (pp-Whipple/klass. Whipple/DEPKR), OP-Verfahren 2= Linksresektion (mit/ ohne Milz), OP-Verfahren 3= andere Resektionen (Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie mit/ohne Milz), OP-Verfahren 4= nicht resezierende Verfahren] 87 Tabelle 40: Tabellarische Beschreibung zu Abb. 24. OperationsZeitpunkt verfahren 1 2 3 4 45 Patienten mit HbA1c < 6,5% 39 32 25 7 6,2±1,3 5,9 24 19 5 6,3±1,1 6,0 19 16 3 6,2±1,3 5,9 18 14 4 6,2±0,8 6,0 9 5 4 6,6±0,8 6,3 8 6 2 6,4±0,8 6,3 6 4 2 6,4±1,1 6,1 28 16 12 6,6±1,0 6,1 20 9 11 7,0±1,0 7,2 18 6 12 7,3±1,2 7,2 14 4 10 7,6±1,5 7,8 39 23 16 6,7±1,5 6,2 14 8 6 6,5±0,8 6,5 9 5 4 6,5±1,0 6,5 7 3 4 6,3±1,1 6,6 Anzahl Patienten gesamt präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ präoperativ 3 Monate postoperativ 6 Monate postoperativ 12 Monate postoperativ Patienten MW Median mit HbA1c HbA1c HbA1c [%] [%] ≥ 6,5% ±Std 6 6,2±0,9 6,1 Der HbA1c-Wert aufgeteilt nach Operationsverfahren ist in Abbildung 24/ Tabelle 40 wiedergegeben. Patienten mit hyperglykämer Stoffwechsellage (HbA1c ≥ 6,5%) nehmen durch Operationsverfahren 3 (nach Zystendrainage, Pankreassegmentresektion, Pankreatektomie) vom Zeitpunkt 1 Woche präoperativ, zu 12 Monaten postoperativ, zu. Patienten nach Pankreaskopfresektion (OP-Verfahren 1) hingegen geraten selten, auch im gesamten postoperativen Follow-Up, in eine hyperglykäme Stoffwechsellage, als Indiz eines Diabetes mellitus und damit einer endokrinen Pankreasinsuffizienz. 88 5. BEANTWORTUNG DER FRAGEN DER ZIELSETZUNG Zu 1. Bei Betrachtung der Ergebnisse zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion zeigt sich, dass die Aussagekraft der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und die des ß-Carotins als annähernd gleich gut zu beurteilen ist. Zu 1a. Präoperativ wurden über die ß-Carotin-Bestimmung geringfügig mehr Patienten als exokrin insuffizient getestet, als über die Bestimmung der Pankreas-Elastase 1. Bei einem Cut-Off-Wert von 150 µg/l Blut für das ß-Carotin wurden von den (präoperativ) 107 getesteten Patienten 59 Patienten (55%) als exokrin insuffizient getestet. Bei der Elastase 1 lag der Cut-Off-Wert bei 200 µg/g Stuhl, hier wurden von den 107 getesteten Patienten 56 Patienten (52%) als exokrin insuffizient getestet. Entsprechend lässt sich präoperativ für das ß-Carotin eine geringfügig höhere Sensitivität von 73% und für die Elastase 1 eine etwas geringere Sensitivität von 69% berechnen. Postoperativ zeigt sich eine genau entgegengesetzte Tendenz: sowohl 1 Woche, als auch 3, 6 und 12 Monate postoperativ, lassen sich über die Bestimmung der Elastase 1 etwas mehr Patienten als exokrin insuffizient testen, als über die ß-Carotin-Bestimmung. Bei Elastase 1 versus ß-Carotin sind dies 1 Woche postoperativ 72 versus 67 Patienten bzw. 82% versus 76%, 3 Monate postoperativ 58 versus 50 Patienten bzw. 83% versus 71%, 6 Monate postoperativ 41 versus 36 Patienten bzw. 77% versus 68% und 12 Monate postoperativ 36 versus 35 Patienten bzw. 82% versus 80 %. Entsprechend ist hier die Sensitivität der Elastase 1 geringfügig höher als die des ß-Carotins: 1 Woche postoperativ 90% versus 86%, 3 Monate postoperativ 94% versus 81 %, 6 Monate postoperativ 88% versus 78% und 12 Monate postoperativ 94% versus 92%. Im Chi-Quadrattest (1 Woche prä- und postoperativ, 3 Monate postoperativ) und im Fischer-Test (6 und 12 Monate postoperativ) zeigen sich hoch signifikante p-Werte, womit ein gemessener Zusammenhang zwischen Pankreas-Elastase 1 im Stuhl und ßCarotin nicht einfach zufällig auftritt. 89 Zu 1b. Abhängig von der zugrunde liegenden Diagnose zeigt sich, insbesondere über die Zeit, ein unterschiedliches Verhalten bezüglich des Auftretens einer Pankreasinsuffizienz bzw. Pankreassuffizienz. So testeten wir Patienten mit akuter und chronischer Pankreatitis als überwiegend pankreasinsuffizient. Im postoperativen Verlauf zeigten sich keine dramatischen Schwankungen, d.h. entsprechende Patienten blieben im insuffizienten Bereich. Bei Patienten mit Karzinomen und Metastasen zeigte sich eine ähnliche Tendenz. Die größten Schwankungen über die Zeit zeigten sich bei Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren: präoperativ liegen diese noch deutlich oberhalb der Referenz, 1 Woche postoperativ streuen diese dann bereits um die Referenz, fallen 3 Monate postoperativ überwiegend in den insuffizienten Bereich um dann 6 und 12 Monate postoperativ wieder um die Referenz zu streuen (s. Abbildung 9). Zu 1c. Je nach angewandtem Operationsverfahren zeigt sich im postoperativen Follow-Up ein unterschiedliches Verhalten eine Pankreasinsuffizienz bzw. -suffizienz zu entwickeln. Am häufigsten tritt eine Pankreasinsuffizienz nach Pankreaskopfresektionen, Zystendrainagen, Pankreassegmentresektionen und Pankreatektomien mit und ohne Milz auf. Nach Pankreaslinksresektionen verbessert sich die exokrine Pankreasfunktion im postoperativen 12 Monats-Follow-Up. Durch die Anwendung nicht resezierender Verfahren geraten Patienten aus einer präoperativ eher pankreasinsuffizienten in eine zunehmend pankreassuffiziente Stoffwechsellage (s. Abbildung 10). Zu 2. Bei der Betrachtung der Ergebnisse des OGTTs und i.v.-GTTs zeigt sich, dass über den i.v.-GTT doppelt so viele Patienten als Diabetiker getestet und gewertet wurden als über den OGTT. Dies bestätigt die Annahme, dass der i.v.-GTT der empfindlichere Test ist, einen Diabetes mellitus zu erkennen. Zu 2a. Auch im zeitlichen Follow-Up werden durchweg über den i.v.-GTT mindestens doppelt so viele Patienten als Diabetiker getestet als über den OGTT. Betrachten wir i.v.-GTT versus OGTT wurden 1 Woche präoperativ 24 Patienten (50%) versus 10 Patienten (21%), 1 Woche postoperativ 10 Patienten (32%) versus 5 Patienten (16%) und 3 90 Monate postoperativ 8 Patienten (42%) versus 3 Patienten (16%) als Diabetiker getestet. 6 Monate postoperativ wurde die Hälfte der über den i.v.-GTT getesteten Patienten als Diabetiker, während keiner dieser Patienten über den OGTT als solcher gewertet wurde (s. Kapitel 4.2.3). Zu 2b. Über den i.v.-GTT wurden (präoperativ) Patienten mit Karzinomen und Metastasen prozentual am häufigsten (53%) als Diabetiker getestet. Bei Patienten mit gutartigen und endokrinen Tumoren waren es 50% und bei Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis 44% (s. Abbildung 20). Über den OGTT wurden Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis (27%) am häufigsten, gefolgt von Patienten mit Karzinomen/ Metastasen (16%) und gutartigen/ endokrinen Tumoren (11%) als Diabetiker getestet (s. Abbildung 14/ Abbildung 17). Zu 2c. Je nach angewandtem Operationsverfahren fällt die Diagnosestellung eines Diabetes mellitus im zeitlichen Follow-Up unterschiedlich aus. Nach angewandter Pankreaslinksresektion wurden präoperativ verhältnismäßig wenig Patienten (25%), postoperativ dann alle Patienten (100%) als Diabetiker getestet. Bei der Anwendung nicht resezierender Verfahren war ein ähnlicher Trend zu beobachten, allerdings konnten bereits präoperativ mehr Patienten (59%) als Diabetiker getestet werden, 6 und 12 Monate postoperativ dann ebenfalls 100%. Wenig Entwicklung zeigte sich bei Patienten, die eine Kopfresektion erhielten: präoperativ wurden 48%, 3 Monate postoperativ 45%, 6 Monate postoperativ 43% und 12 Monate postoperativ 50% dieser Patienten als Diabetiker getestet (s. Abbildung 21). Zu 2d. Am häufigsten wurden Patienten über den i.v.-GTT als Diabetiker getestet: präoperativ 51%, 3 Monate postoperativ 58%, 6 Monate postoperativ 50%, 12 Monate postoperativ 62% (s. Tabelle 28). Über die Bestimmung des HbA1c-Wertes wurden präoperativ 29%, 3 Monate postoperativ 37%, 6 Monate postoperativ 39% und 12 Monate postoperativ 41% als Diabetiker getestet (s. Tabelle 39). Mittels der Anwendung des OGTTs wurden am seltensten Patienten als Diabetiker getestet und gewertet (s. Tabelle 22/ Tabelle 25). 91 6. DISKUSSION Pankreaserkrankungen zählen zu den Wohlstandserkrankungen mit der höchsten Prävalenz in der westlichen Welt. Zu den wesentlichen Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse zählen die akute und die chronische Pankreatitis sowie benigne und maligne Tumoren. Lebenserwartung der Aufgrund verbesserter Bevölkerung ist Diagnostik zukünftig von sowie einer einer höheren Zunahme der Pankreaserkrankungen auszugehen. Entsprechend wichtig werden eine optimale Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen. Das klinische Beschwerdebild von Pankreaserkrankungen ist zwar charakteristisch, tritt häufig aber erst in Spätstadien der Erkrankung auf. Dann kann es bereits zum Parenchymuntergang mit exokrinem und endokrinem Funktionsverlust, d.h. Maldigestion (Steatorrhoe) und/ oder Diabetes mellitus gekommen sein. Hintergrund unserer klinischen Studie ist es, möglichst frühzeitig eine Funktionsstörung bei Patienten mit komplikativer Pankreatitis, gutartigem Pankreastumor, Pankreaskarzinom, endokrinem Pankreastumor oder Metastasen des Pankreas zu erkennen. Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde entweder ein resezierendes oder ein nicht resezierendes Operationsverfahren angewandt. Durch ein möglichst frühzeitiges Erkennen einer bestehenden exokrinen oder endokrinen Pankreasfunktionsstörung kann gefürchteten Folgeerkrankungen (z.B. pankreatischer Diabetes mellitus und Malnutrition mit Mangelerscheinungen) frühzeitig entgegen gewirkt werden. Zusätzlich kann das Auftreten weiterer Komplikationen (z.B. Makro- und Mikroangiopathie) vermieden werden. So haben wir in der vorliegenden Studie sowohl Testverfahren zur Früherkennung einer exokrinen als auch endokrinen Pankreasinsuffizienz vergleichend angewandt. Als Marker für die exokrine Insuffizienz wurde die im klinischen Alltag angewandte Stuhluntersuchung auf Elastase-1 im Stuhl gegen ß-Carotin im Serum bestimmt und bzgl. der diagnostischen Aussagekraft vergleichend ausgewertet. Für die endokrine Insuffizienz wurde entsprechend ein OGTT gegen einen i.v.-GTT getestet und ausgewertet. 92 Ergänzend wurde außerdem in Zusammenarbeit mit Johann Kimmich (Dissertation „Lebensqualität nach Pankreaschirurgie“, Prof. Waldemar Uhl, St. Josef-Hospital Bochum, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, 2011) anhand des SF-36Fragebogens die präoperative und postoperative Lebensqualität des in unsere Studie eingeschlossenen Patientenkollektivs erfasst und statistisch ausgewertet. Im Folgenden werden die einzelnen Messergebnisse diskutiert. 6.1 Pankreas-Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin im Serum Um möglichst frühzeitig Pankreaserkrankte mit exokriner Insuffizienz zu erkennen, bedarf es spezieller Funktionstests. Hier unterscheidet man zwischen direkten (z.B. Sekretin-Pankreozymin-Test) und indirekten (z.B. Pankreas-Elastase 1 im Stuhl) Testverfahren. Chowdhury und Forsmark beschreiben die direkten Pankreasfunktionstests als die einzigen, die auch in Frühstadien eine exokrine Pankreasinsuffizienz erkennen, bedauern allerdings gleichzeitig, dass diese für die meisten Kliniken nicht anwendbar sind. Der Sekretin-Pankreozymin-Test ist in der Durchführung aufwendig und kostenintensiv und bleibt speziellen Zentren vorbehalten [59, 64]. Indirekte Testverfahren würden erst bei einer Pankreasrestfunktion von 10% eine Insuffizienz erkennen [17]. Dominquez und Erchinger beschreiben für die chronische Pankreatitis die Anwendung von indirekten Pankreasfunktionstests (Elastase 1 und Chymotrypsin) lediglich für fortgeschrittene Krankheitsstadien als sinnvoll, leichte und mittelschwere Stadien könnten durch diese nicht erkannt werden [23]. Auch wenn der Sekretin-Pankreozymin-Test als Goldstandard der Pankreasfunktionsdiagnostik gilt, hat sich im klinischen Alltag die Bestimmung der Pankreas-Elastase 1 im Stuhl durchgesetzt. Die Bestimmung der Elastase 1 im Stuhl wurde von Dominici und Franzini als hoch sensitives, nicht invasives Verfahren zur Erkennung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis beschrieben [22]. Differenzierter äußerten sich Siegmund et al: Die Sensitivität nicht invasiver Pankreasfunktionstests reiche nicht aus für die zuverlässige Diagnose einer leichten bis 93 moderaten exokrinen Pankreasinsuffizienz [106], woraus zu schlussfolgern ist, dass nur die schweren Stadien über die Elastase 1-Bestimmung hinreichend erkannt werden. Zur Bestimmung der Elastase 1 im Stuhl bedarf es einer kirschgroßen Stuhlprobe, der Stuhlgang darf nicht flüssig oder sehr weich sein. Insbesondere postoperativ kommt es jedoch zu Irritationen des Magen-Darmtraktes, einhergehend mit Diarrhoen, Obstipation oder völligem Ausbleiben der Defäkation über mehrere Tage. Ist der Stuhl zu dünnflüssig kommt es zu falsch niedrigen Elastase 1 Werten [75]. Ein weiteres Problem bei der Stuhlprobengewinnung ist, dass die häufig schwerkranken Patienten insbesondere postoperativ in der Mobilität eingeschränkt sind und auch aufgrund von Schmerzen die Compliance eine Stuhlprobe abzugeben abnimmt. So haben wir in der vorliegenden Studie, zusätzlich zur Elastase 1-Bestimmung im Stuhl, das in Vergessenheit geratene ß-Carotin im Serum bestimmt und bezüglich der Aussagekraft zum Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz miteinander verglichen. Zur ß-Carotin-Bestimmung bedarf es einer einfachen Blutentnahme [75], d.h. die Gewinnung des Probenmaterials ist einfacher als bei der Elastase 1 (Stuhlprobe). Allerdings ist die Bestimmung des ß-Carotins im Serum geringfügig teurer als die der Elastase 1. Die Elastase 1 im Stuhl wird nach GOÄ (Gebührenordnung für Ärzte) 4062 (30,16 €) abgerechnet. ß-Carotin im Serum: wird nach GOÄ 4145 (33,22 €) abgerechnet. In der vorliegenden Studie wurden in der präoperativen Testung 107 Patienten sowohl auf die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl, als auch auf das ß-Carotin im Serum getestet. Bei der Auswertung der Elastase 1 im Stuhl befanden sich 52,3% (präoperativ) der getesteten Patienten im Insuffizienzbereich, beim ß-Carotin waren es 55,1% (präoperativ). Präoperativ wurden also mittels ß-Carotin-Bestimmung im Serum, geringfügig mehr Patienten als exokrin pankreasinsuffizient getestet, als mittels der Pankreas-Elastase 1-Bestimmung im Stuhl (55,1% versus 52,3%), s. Tabelle 7. Postoperativ zeigt sich ein genau umgekehrtes Verhältnis, es werden im gesamten Follow-Up (d.h. 1 Woche, 3, 6 und 12 Monate postoperativ) mehr Patienten über die Elastase 1 im Stuhl als über die ß-Carotin Bestimmung im Serum als exokrin 94 insuffizient getestet und gewertet. Hier tut sich eine Differenz von bis zu 10% zu Gunsten der Elastase 1 auf. Insgesamt nimmt das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz postoperativ im Vergleich zu präoperativ deutlich zu. Im Vergleich Elastase 1 im Stuhl versus ß-Carotin im Serum liegen 1 Woche postoperativ 81,8% versus 76,1%, 3 Monate postoperativ 82,9% versus 71,4%, 6 Monate postoperativ 77,4% versus 67,9% und 12 Monate postoperativ 81,8% versus 79,5% der getesteten Patienten im Insuffizienzbereich. Dies bedeutet, dass die ß-Carotin-Bestimmung im Serum ein vergleichbar guter Funktionstest zur Erkennung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz ist. Präoperativ scheint die ß-Carotin-Bestimmung etwas besser zu sein, postoperativ die PankreasElastase 1-Bestimmung. Das Medizinische Versorgungszentrum Dr. Stein und Kollegen beschreibt für die Pankreas-Elastase 1 im Stuhl eine allgemeine Sensitivität von 95% [75]. Thomas hingegen beschreibt für alle Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz eine Sensitivität von 93% [113]. Naruse et al differenzieren, je nach Schweregrad der exokrinen Pankreasinsuffizienz, unterschiedliche Sensitivitäten für die Elastase 1: für die milde Form 17%, für die moderate 13% und für die fortgeschrittene 72% [83]. Lüth et al beschreiben zur Erkennung einer fortgeschrittenen exokrinen Pankreasinsuffizienz sogar 89% und für die moderate 65% [70]. In unserer Studie fiel die berechnete Sensitivität für die Elastase 1 im Stuhl abhängig vom erhobenen Zeitpunkt unterschiedlich aus: 1 Woche präoperativ 69%, 1 Woche postoperativ 90%, 3 Monate postoperativ 94%, 6 Monate postoperativ 88% und 12 Monate postoperativ 94%. Für das ß-Carotin beschreibt L. Thomas bei einem Referenzwert von < 0,47 mg/l Blut (= 470µg/l Blut) nur eine Sensitivität von 57% [113]. Unser Labor gab einen anderen Referenzwert (< 150 µg/l Blut) vor, woraus sich deutlich höhere Sensitivitäten ermitteln ließen: 1 Woche präoperativ erhielten wir mit 73% sogar eine höhere Sensitivität für das ß-Carotin als für die Elastase 1 (präoperativ 69%). Im postoperativen Follow-Up hingegen fiel die Sensitivität für das ß-Carotin durchweg etwas geringer als für die Elastase 1 (s. oben) aus: 1 Woche postoperativ 86%, 3 Monate postoperativ 81%, 6 Monate postoperativ 78% und 12 Monate postoperativ 92%. 95 Ein großer Vorteil der Pankreas-Elastase 1 ist das Wissen um die Unabhängigkeit einer Substitutionstherapie (z.B. mit Pankreatin/ Kreon®). Die Elastase 1 spaltet als Protease Elastin im Darmlumen (Duodenum). Anders als bei der Lipase, Amylase und dem Trypsin wird die Elastase 1 bei der weiteren Darmpassage nicht weiter abgebaut, sondern in inaktiver Form angereichert und mit dem Stuhl ausgeschieden. Somit kann von einer Substitutionstherapie unabhängig die exokrine Pankreasfunktion beurteilt werden. Außerdem handelt es sich beim häufig verabreichten Pankreatin (Kreon®) um tierische Enzyme, die vom monoklonalen Antikörper des Testsystems nicht erkannt werden. Beim ß-Carotin hingegen ist die Compliance der Patienten bezüglich diätetischer Maßnahmen gefragt: es muss eine Nahrungskarenz von mindestens 12 Stunden eingehalten werden, bei der auf bestimmte Speisen (Karotten, Pfirsiche, Früchte, grünes Gemüse wie Spinat, Fenchel, Grünkohl) verzichtet werden muss [75]. Bei unserer Auswertung der Daten erfolgte zusätzlich eine Einteilung der in die Studie eingeschlossenen Patienten zum einen nach gleichen bzw. ähnlichen Diagnosen und zum anderen nach angewandtem Operationsverfahren. Bei der Aufteilung nach Diagnose zeigte sich prä- und postoperativ ein unterschiedliches Verhalten bzgl. des Vorliegens einer exokrinen Pankreasinsuffizienz abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung. Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis erwiesen sich präoperativ als überwiegend exokrin insuffizient, während Patienten mit gutartigen oder endokrinen Tumoren in der Mehrheit der Fälle als exokrin suffizient getestet wurden. Letztere zeigten nach 3 Monaten postoperativ durch die Bestimmung der Elastase 1 ein überwiegend exokrin insuffizientes Patientengut, nach 6 und 12 Monaten postoperativ zeigte sich dann aber ein deutlicher Rückgang der pankreasinsuffizienten Patienten. Anders sieht es bei Patienten mit Karzinomen oder Metastasen aus: Hier zeigte sich präoperativ sowohl über die Elastase 1 Bestimmung als auch die ß-Carotin Bestimmung ein etwa gleiches Verhältnis von dem Vorliegen einer Pankreasinsuffizienz bzw. einer Pankreassuffizienz. Im Follow-Up wurde dann der überwiegende Teil dieser Patienten als pankreasinsuffizient getestet, die Insuffizienz schien sich auch nach 12 Monaten nicht geändert zu haben (s. Abbildung 9/ Abbildung 11). 96 Indikationen zu einem großen operativen Eingriff an der Bauchspeicheldrüse sind Komplikationen der akuten und chronischen Pankreatitis sowie Tumore. Je nach Resektionsverfahren verändert sich die Pankreasfunktion postoperativ [49]. Für die exokrine Verdauungsfunktion müssen dann individuell dosiert Pankreasenzyme (z.B. Pankreatin/ Kreon®) substituiert werden [21, 32]. Bei unseren in die Studie eingeschlossenen Patienten fällt auf, dass nach Aufteilung in Operationsverfahren (s. Abbildung 10/ Abbildung 12) bei allen Patienten 1 Woche postoperativ mehr Insuffizienzen auftreten als präoperativ. Im postoperativen Follow-Up zieht sich dies durch, mit Ausnahme bei Zustand nach Linksresektion (OP-Verfahren 2): bei diesen Patienten lässt sich im postoperativen Verlauf eine Tendenz zurück in den exokrin pankreassuffizienten Bereich beobachten. Dies mag an einer bereits durch Jalleh et al beschriebenen Beobachtung liegen: eine proximale Pankreasresektion würde eher eine exokrine als eine endokrine Pankreasinsuffizienz hervorrufen [46]. Das sich Patienten mit den übrigen Operationsverfahren (Kopfresektion, Segmentresektion, nicht resezierende Verfahren) im postoperativen Follow-Up eher im exokrin pankreasinsuffizienten Bereich halten, ist klinisch von untergeordneter Bedeutung: Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz erhalten zur Erlangung einer optimalen Verdauungsfunktion Pankreasenzyme (z.B. Pankreatin/ Kreon®), welche die Elastase 1 nicht beeinflussen [19, 95]. Bai et al differenzierten hier noch feiner in die genaue Anastomosenbildung und kamen zu dem Schluss, dass eine Mucosa zu Mucosa Pankreatikojejunostomie, verglichen mit einer Invagination und einer unterbindenden Pankreatikojejunostomie, die beste Wahl der Anastomosenbildung zur Erhaltung der exokrinen Pankreasfunktion sei [5]. Allgemein betrachtet könnte zukünftig möglicherweise das ß-Carotin die Elastase 1Bestimmung ergänzen und/ oder ersetzten. Das ß-Carotin scheint ebenfalls unabhängig von der Enzymsubstitution zu sein, da sich die Werte postoperativ, wo Patienten immer Enzyme erhalten, verschlechtern. Hierzu liegen bis dato keine Studien vor. Glasbrenner et al beschrieben die Bestimmung der Elastase 1 bei chronischer Pankreatitis unter Beachtung der Praktikabilität in der klinischen Praxis als limitiert [35]. 97 6.2 OGTT versus i.v.-GTT Häufiger als bisher angenommen gehen Pankreaserkrankungen (insbesondere die chronische Pankreatitis) mit einem Diabetes mellitus einher. Ewald et al beschreiben hier eine Prävalenz von 9,2% [29]. Hardt et al beobachteten, dass bei Patienten mit zugrunde liegender Pankreaserkrankung ein Diabetes mellitus um 8% häufiger auftritt als bei der Durchschnittsbevölkerung [40]. Postoperativ (insbesondere nach Pankreatektomie) kann es durch Resektion von endokrinem Pankreasgewebe zur Entwicklung eines Diabetes mellitus. Kurzfristig kann die im klinischen Alltag mit am meisten gefürchtete Komplikation einer Hypoglykämie auftreten [49]. Somit ist es von großer Bedeutung, die endokrine Pankreasfunktion (insbesondere auch postoperativ, da sich hier ggf. die Resorptionsverhältnisse des oberen Gastrointestinaltraktes verändern) einschätzen zu können. Bei einer bestehenden gestörten Glucose-Toleranz wird der OGTT als Funktionsdiagnostik durchgeführt [35, 57, 71, 88, 115]. Als Alternative zum OGTT bietet sich der selten erwähnte i.v.-GTT an, bei dem eine definierte Menge Glucose intravenös verabreicht wird und so unabhängig von der enteralen Glucose-Absorption ist [118]. Der OGTT hat den großen Vorteil, dass er wesentlich einfacher, praktikabler und kostengünstiger durchgeführt werden kann. Die Abrechnung einer einzelnen Blutzuckerbestimmung erfolgt nach GOÄ (Gebührenordnung für Ärzte) 3560 (2,33), d.h. für die reine Blutzuckerbestimmung des OGTT (2x) 4,66, des i.v.-GTT (5x) 11,65. Hinzu kommen die Materialkosten, wie Blutzuckerstreifen/ -röhrchen, die Zuckerlösung selbst und für den i.v.-GTT ein peripherer Venenkatheter mit Pflaster und NaCl-Lösung. Somit erweist sich der OGTT als kostengünstiger gegenüber dem i.v.-GTT. Außerdem entspricht die orale Glucoseaufnahme beim OGTT dem physiologischen Muster. Dies ist nicht ganz unwichtig, da es durch die orale Glucoseaufnahme zur Freisetzung von Peptidhormonen (Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) und Glucagonlike peptide (GLP-1)) mit insulinotroper Wirkung kommt [53]. Dieser sog. Inkretineffekt induziert eine wesentlich schnellere und konzentriertere Insulinausschüttung als bei der venösen Glucosegabe. 98 Allerdings kommt es insbesondere nach einer Operation im Bereich des Magen-DarmTraktes zu Irritationen mit gestörter Magendarmpassage. In diesem Fall ist nicht sicher nachvollziehbar, wie viel Glucose tatsächlich enteral aufgenommen und verstoffwechselt wird. Außerdem kann es bei Patienten, die bereits an einem Diabetes mellitus erkrankt sind, dieser aber noch nicht diagnostieiert wurden, im Rahmen einer autonom diabetischen Neuropathie zu einer Gastroparese mit fälschlicherweise günstigerer Glucoseverwertung kommen, da pro Zeiteinheit weniger Glucose resorbiert und damit verstoffwechselt werden muss [81, 118]. Es sei auch auf den Zustand nach Whipple-Operation hingewiesen, nach welcher ein beeinträchtigter Inkretineffekt mit ggf. falsch positiven Testergebnissen beim OGTT zu erwarten wäre. Obgleich die intravenöse Glucosegabe unphysiologischer als die orale ist, kann mit dem i.v.-GTT unbeeinflusst von gastrointestinalen Störungen die tatsächliche Glucose induzierte Insulinsekretion gemessen werden. In einer Studie von Elmer at al [24] konnte durch die Bestimmung des KG-Wertes nach i.v.-GTT die Zuverlässigkeit zur Beurteilung der ß-Zellfunktion des Pankreas nachgewiesen werden. Fiel der KG-Wert um ≥ 20% gegenüber einem vorherigen Test konnte dieser Befund eindeutig als schwere Insulinresistenz gewertet werden. Insgesamt findet der i.v.-GTT selten Erwähnung und es gibt kaum veröffentlichte Daten zu diesem. In Studien zu prä- und postoperativen Veränderungen in der endokrinen Pankreasfunktion findet man den i.v.GTT bisher nicht [50, 66, 81]. Lediglich Murakami et al sahen eine Problematik des OGTT postoperativ und zogen den HbA1c-Wert zur Bestimmung der endokrinen Pankreasfunktion heran [81]. Da sich bei bekanntem Diabetes mellitus eine intravenöse oder orale Glucosegabe verbieten, ist der HbA1c ein guter Verlaufsparameter zur Kontrolle der Einstellung des Blutzuckers. In unserer Studie ist zu beobachten, dass bei normalen HbA1c-Werten bereits im OGTT und noch häufiger im i.v.-GTT ein Diabetes mellitus diagnostiziert werden konnte. So wiesen präoperativ 6% einen HbA1c-Wert ≥ 6,5% (hyperglykämer Bereich) auf, im OGTT wies ein Anteil von 20,8%, im i.v.-GTT sogar ein Anteil von 50% der getesteten Patienten einen Diabetes mellitus auf. Ähnliche Ergebnisse konnten auch in vorangegangenen Studien gezeigt werden. Fernandez et al beschreibt einen Anteil von 99 20% beim OGTT mit gestörter Glucosetoleranz [30], Pfeffer et al sogar einen Anteil von 32% [93]. Aufgrund der Tatsache, dass in vielen vergleichbaren Studien [15, 58, 93] bei normalem HbA1c-Wert und auch normalen Nüchtern-Glucosewerten, ein nicht unbedeutender Anteil der Patienten einen pathologischen Glucosebelastungstest aufwies, verdeutlicht die Wichtigkeit der Durchführung eines OGTTs bzw. i.v.-GTTs zur Früherkennung eines Diabetes mellitus. Der i.v.-GTT scheint jedoch gegenüber dem OGTT das aussagekräftigere Verfahren zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktion zu sein. Präoperativ wies bei unseren getesteten Patienten ein Anteil von 20,8% einen Diabetes mellitus auf, wohingegen es sich im i.v.-GTT um einen Anteil von 50% handelte. Die Rate der Diabetes mellitus Diagnosen ist also unter dem intravenösen Test mehr als doppelt so hoch wie unter dem oralen Test. Diese Überlegenheit des i.v.-GTTs setzte sich auch im postoperativen Follow-Up fort: 1 Woche postoperativ wies ein Anteil von 16,1% im OGTT und 32,3% im i.v.-GTT einen Diabetes mellitus auf. 3 Monate postoperativ waren es im OGTT 15,8%, im i.v.-GTT 42,1%. 6 Monate postoperativ im OGTT 0%, im i.v.-GTT 50%. 12 Monate postoperativ war die Fallzahl N zu gering, um einen Vergleich anzustellen, da nur Patienten verglichen wurden, bei denen sowohl ein OGTT, i.v.-GTT und HbA1c durchgeführt/ bestimmt wurde und die im postoperativen Verlauf bisher keinen Diabetes mellitus entwickelt hatten (Ausschlusskriterium). Schlussfolgernd könnte angemerkt werden, dass die derzeit gültigen Kriterien zur Erkennung eines Diabetes mellitus, insbesondere postoperativ, evt. nicht ausreichend sind. Untersuchungen in der DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Studie [105] zeigen die Wichtigkeit der Wiederherstellung des Glucosestoffwechsels nach Pankreasoperation, insbesondere der Normalisierung des HbA1c-Wertes. Aus dieser Studie geht hervor, dass eine intensivierte Diabetestherapie mit langfristig reduzierten HbA1c-Werten zu einer verringerten Inzidenz und weniger stark ausgeprägten Sekundärkomplikationen führt. Aufgrund folgenschwerer Sekundärkomplikationen bei unzureichender endokriner Pankreasfunktion, mit ausbleibender frühzeitiger Erkennung und entsprechender Therapie, wird die Wichtigkeit einer Prävention diabetischer Sekundärkomplikationen 100 deutlich. Hierzu bedarf es Testverfahren zur möglichst frühen (postoperativen) Erkennung einer endokrinen Pankreasinsuffizienz. Wie eingangs bereits beschrieben, scheint hier der i.v.-GTT das empfindlichste diagnostische Instrument zu sein (s. Kapitel 4.2). Auch der OGTT weist deutlich häufiger eine pathologische Glucosetoleranz bzw. einen Diabetes mellitus auf, als HbA1c-Werte oder NüchternBlutzuckerwerte. Bei einem auffälligen i.v.-GTT sollte eine engmaschige Blutzuckerkontrolle folgen, um ggf. frühzeitig mit einer Diabetes mellitus Therapie beginnen zu können. Allerdings scheint das postoperative Auftreten einer endokrinen Pankreasfehlfunktion abhängig zu sein von der zugrunde liegenden Diagnose (in unserer Studie aufgeteilt in akute/ chronische Pankreatitis, gutartige/ endokrine Tumoren, Karzinome und Metastasen) sowie dem angewandten Operationsverfahren (in unserer Studie eingeteilt in Pankreaskopfresektion, Pankreaslinksresektion, andere Resektionen wie Zystendrainage/ Pankreassegmentresektion/ Pankreatektomie und nicht resezierende Verfahren). Ishikawa et al beschreiben in einer Langzeitstudie über 7 Jahre, dass die Einbuße des Pankreasgewebes nach resezierender Operation entscheidend zu einer Entwicklung eines Diabetes mellitus beitrage. Die Art der Anastomosenbildung spiele eine untergeordnete Rolle [45]. Bei unseren in die Studie eingeschlossenen Patienten ist zu beobachten, dass sich nach Pankreaskopfresektion keine relevante Veränderung bzgl. der endokrinen Pankreasfunktionsleistung zeigt. Anders nach der Pankreaslinksresektion: hier wurden präoperativ mittels i.v.-GTT 25% als Diabetiker getestet, postoperativ waren es 100% (s. Abbildung 21/ Tabelle 30). Ein ähnliches Ergebnis beschrieben auch Jalleh et al: eine distale Pankreasresektion würde eher eine endokrine und weniger eine exokrine Pankreasinsuffizienz hervorrufen, während eine proximale Pankreasresektion eher eine exokrine und weniger eine endokrine Pankreasinsuffizienz hervorrufe [46]. Litwin et al beschrieben, dass die Entwicklung eines Diabetes mellitus nach Pankreatikoduodenektomie abhängig sei von der zugrunde liegenden Diagnose. Hier sei bei Tumoren die genaue Entität entscheidend und bei der chronischen Pankreatitis der Schweregrad [66]. Bei unseren in die Studie eingeschlossenen Patienten entwickelten 101 v.a. Patienten mit Karzinomen/ Metastasen (präoperativ 53%, 12 Monate postoperativ 60%) und gutartigen/ endokrinen Tumoren (präoperativ 50%, 12 Monate postoperativ 66%) im Verlauf einen Diabetes mellitus. Bei Patienten mit akuter/ chronischer Pankreatitis entwickelten 6% einen Diabetes mellitus (präoperativ hatten 44% und postoperativ 50% der getesteten Patienten einen Diabetes mellitus) (s. Abbildung 20). 6.3 Gesundheitsspezifische Lebensqualität Allgemein sei anzumerken, dass es von zunehmender Wichtigkeit für den einzelnen Patienten ist, nicht nur das er überlebt und möglichst lange lebt, sondern auch wie er überlebt und weiterlebt [18]. So haben alle in die Studie eingeschlossene Patienten präoperativ und 3 Monate postoperativ die Short Form des SF-36 Fragebogen erhalten. Dieser erfragt in insgesamt 36 Items unter Einbeziehung der Diagnose und Operationsmethode die subjektive Lebensqualität in der Pankreaschirurgie. Zu dem Thema „Lebensqualität nach Pankreaschirurgie“ hat J. Kimmich eine eigene Dissertation mit dem identischen in unsere Studie einbezogenen Patientenkollektiv verfasst [52]. Ich möchte an dieser Stelle nur auf einen, auf die Lebensqualität Einfluss nehmenden Parameter Bezug nehmen: die exokrine bzw. endokrine Pankreasinsuffizienz. Es zeigte sich für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten sowohl präoperativ als auch postoperativ eine schlechtere Lebensqualität als für die gesunde Normalbevölkerung. Dies mag daran liegen, dass es sich bei Erkrankungen des Pankreas mit therapeutischer Operationsindikation um fortgeschrittene Stadien mit erheblichen Einbußen des körperlichen Wohlbefinden handelt. Bei der Unterscheidung zwischen physischer und psychischer Lebensqualität nimmt im Vergleich präoperativ zu postoperativ die physische ab (auf der körperlichen Summenskala präoperativ 43, postoperativ 37 von 100 Punkten, im T-Test p < 0,001), während sich die psychische verbessert (auf der psychischen Summenskala präoperativ 43, postoperativ 45 von 100 Punkten, im T-Test p < 0,029) [52]. Hierzu trägt u.a. die Verschlechterung und/ oder das Neuauftreten einer Pankreasinsuffizienz bei. 102 Eine Abnahme der physischen Lebensqualität mag daran liegen, dass es sich bei Operationen am Pankreas um hoch komplexe Eingriffe mit vergleichbar langer Operationsdauer, hohem Blutverlust, langen Krankenhausaufenthalten und erheblichen Folgen der körperlichen Unversehrtheit handelt [51, 91]. Auch Michalski et al beschrieben Operationen an der Bauchspeicheldrüse als weltweit gesehene, hochkomplexe Eingriffe, die mit einer beträchtlichen perioperativen Morbidität und Mortalität einhergehen [76]. Insgesamt verbessern sich ggf. präoperativ vorhandene Symptome, postoperativ treten jedoch durch die Operation hervorgerufene neue Symptome hinzu [96]. Ein Unterschied zeigte sich, ob eine exokrine und oder endokrine Pankreasinsuffizienz nach Operation bereits präoperativ vorhanden war oder neu auftrat. Entwickelten die Patienten durch die Operation am Pankreas eine exokrine und/ oder endokrine Insuffizienz, so bedeutete dies einen signifikant höheren Verlust der körperlichen Lebensqualität (p= 0,005). Auf die psychische Lebensqualität hatte die Operation keine Auswirkungen (p= 0,219) [52]. Wiesen Patienten vor und nach der Operation dieselbe Insuffizienz auf, gab es präoperativ signifikant schlechtere Werte, als wenn sich die Insuffizienz erst durch die Operation verschlechterte oder neu auftrat [52]. Es bleibt fraglich, ob sich bei einem längeren Follow-Up (hier präoperativ und 3 Monate postoperativ) die Lebensqualität wieder verbessern würde. Allerdings äußerten Dijkum et al, dass eine spätere Lebensqualitätsverbesserung aufgrund der infausten Prognose überschätzt würde [92, 116]. Allgemein ist zu sagen, dass eine totale Pankreatektomie mit einem kompletten Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion einhergeht und außerdem eine hohe Komplikationsrate birgt. Daher sollte von einer solchen nach Möglichkeit abgesehen werden. Es ist eher eine Teilresektion der Bauchspeicheldrüse mit Erhalt von Restgewebe anzustreben um nach Möglichkeit die exokrine und endokrine Pankreasfunktion weitestgehend zu erhalten. 103 7. ZUSAMMENFASSUNG Eine Operation am Pankreas bedeutet immer einen Eingriff in die Unversehrtheit des einzelnen Patienten. Die Bauchspeicheldrüse ist mit ihrer exokrinen und endokrinen Funktion maßgeblich an der Verdauung beteiligt. Kommt es zu Irritationen oder gar zur Entfernung des Organs, kann dies weitreichende Konsequenzen für den Einzelnen haben: Bei Einbuße der endokrinen Funktion leiden die Patienten an einem Diabetes mellitus, der, insbesondere bei mangelhafter Therapie, schwerwiegende Komplikationen aufweist (Makro-/ Mikroangiopathie, Diabetische Kardiomyopathie, Lipidstoffwechselstörungen, Coma diabeticum, Hypoglykämischer Schock etc.). Ein Funktionsverlust der exokrinen Pankreasfunktion geht mit Malnutrition, Steatorrhoe und Gewichtsverlust einher. Außerdem haben beide Parameter, exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz, einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Somit ist es entscheidend, für den klinischen Alltag anwendbare Testverfahren zu haben, die möglichst frühzeitig eine exokrine und/ oder endokrine Insuffizienz erkennen. Zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktionsleistung verglichen wir die PankreasElastase 1 im Stuhl mit dem ß-Carotin im Serum. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass präoperativ das ß-Carotin und postoperativ die Elastase 1 zur Erkennung einer Insuffizienz besser geeignet ist (siehe Tbl. 6/ 8/ 10/ 12/ 14 und Tbl. 16: Sensitivität ßCarotin versus Elastase 1 präoperativ 73% versus 69%, 12 Monate postoperativ 92% versus 94%). Beide Verfahren sind also als annähernd gleichwertig in ihrer Aussagekraft zu beurteilen, womit die ß-Carotin-Bestimmung zukünftig möglicherweise die Elastase 1-Bestimmung ergänzen oder ersetzten könnte, da eine Blutuntersuchung im Vergleich zu einer Stuhluntersuchung eine deutlich einfachere Probengewinnung darstellt. Außerdem können postoperative Irritationen des Magen-Darm-Traktes auf diese Weise als Störfaktoren umgangen werden. Zur Beurteilung der endokrinen Pankreasfunktionsleistung verglichen wir den OGTT mit dem i.v.-GTT. Es zeigte sich, das der i.v.-GTT zwar sehr viel empfindlicher eine 104 Insuffizienz erkennt als der OGTT (über den i.v.-GTT wurden bei den selben Patienten mehr als doppelt so viele als Diabetiker getestet als über den OGTT), in seiner Durchführung aber aufwendiger, für den Patienten invasiver und somit belastender ist. Somit ist anzunehmen, dass sich der i.v.-GTT wohl weiterhin im klinischen Alltag nicht etablieren wird. Es gilt nicht nur das physische Gleichgewicht wieder herzustellen, sondern ebenfalls auf das Allgemeinbefinden des Einzelnen einzugehen. Nach dem SF-36 Fragebogen leidet die Lebensqualität bei Auftreten einer exokrinen und/ oder endokrinen Insuffizienz im Allgemeinen, besondere Einbuße erleidet diese nach dem postoperativen Neuauftreten einer Insuffizienz. 105 LITERATURVERZEICHNIS [1] Adler, G., Seufferlein, T., Bischoff, S. C., Brambs, H., Feuerbach, S., Grabenbauer, G., Hahn, S., Heinemann, V., Hohenberger, W., Langrehr, J. M., Lutz, M. P., Micke, O., Neuhaus, H., Neuhaus, P., Oettle, H., Schlag, P. M., Schmid, R., Schmiegel, W., Schlottmann, K., Werner, J., Wiedenmann, B., Kopp, I. (2007). S3-Leitlinine „Exokrines Pankreaskarzinom“ 2007 - Ergebnis einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz (13.–14.10.2006). Zeitschrift für Gastroenterologie 45 (6), 487–523 [2] Alexakis, N., Halloran, C., Raraty, M., Ghaneh, P., Sutton, R., Neoptolemos, J. P. (2004). Current standards of surgery for pancreatic cancer. The British journal of surgery 91 (11), 1410–1427 [3] Andersen, D. K., Frey, C. F. (2010). The Evolution of the Surgical Treatment of Chronic Pancreatitis. Annals of Surgery 25 (11), 18–32 [4] Austin, M. A., Kuo, E., van Den Eeden, S. K., Mandelson, M. T., Brentnall, T. A., Kamineni, A., Potter, J. D. (2013). Family History of Diabetes and Pancreatic Cancer as Risk Factors for Pancreatic Cancer: The PACIFIC Study. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 22 (10), 1913-1917 [5] Bai, M.-D. (2008). Experimental study on operative methods of pancreaticojejunostomy with reference to anastomotic patency and postoperative pancreatic exocrine function. World Journal of Gastroenterology; 143, 441 [6] Baumann, R. (2004). Chirurgie: Intensivkurs zur Weiterbildung. Thieme Verlag Stuttgart 257-265 [7] Benninghoff, A., Drenckhahn, D., Zenker, W. (2008) Anatomie: Makroskopische Anatomie, Embryologie und Histologie des Menschen. Urban & Schwarzenberg Verlag München 926-937 [8] Berchtold, R., Bruch, H.-P. (2008). Chirurgie. Urban & Fischer Verlag München 943-963 [9] Billings, B. J., Christein, J. D., Harmsen, W. S., Harrington, J. R., Chari, S. T., Que, F. G., Farnell, M. B., Nagorney, D. M., Sarr, M. G. (2005). Quality-of-life after total pancreatectomy: is it really that bad on long-term follow-up? Journal of Gastrointestinal Surgery 98, 1059–1067 [10] Birch, J. M., Alston, R. D., McNally, R. J., Evans, D. G., Kelsey, A. M., Harris, M., Eden, O. B., Varley, J. M. (2001). Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations. Oncogene 20 (34), 4621–4628 106 [11] Bjerregaard, J. K., Mortensen, M. B., Jensen, H. A., Fristrup, C., Svolgaard, B., Schonnemann, K. R., Hansen, T. P., Nielsen, M., Johansen, J., Pfeiffer, P. (2009). Long-term results of concurrent radiotherapy and UFT in patients with locally advanced pancreatic cancer. Radiotherapy and Oncology 92 (2), 226–230 [12] Brentnall, T. A., Bronner, M. P., Byrd, D. R., Haggitt, R. C., Kimmey, M. B. (1999). Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Annals of internal Medicine 131 (4), 247– 255 [13] Brown, L. M. (2005). Epidemiology of alcohol-associated cancers. Alcohol N. Y. 35 (3), 161–168 [14] Büchler, M. W., Uhl, W., Malfertheiner, P. (2004). Pankreaserkrankungen: Akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis, Tumore des Pankreas. Karger Verlag Basel 84-174 [15] Burton, H., Ward, S. M., Sanders, K. M. (1999). Cellular and Molecular basis for electrical rhythmicity in gastrointestinal muscles. Physiology 61, 19–43 [16] Canto, M. I., Goggins, M., Yeo, C. J., Griffin, C., Axilbund, J. E., Brune, K., Ali, S. Z., Jagannath, S., Petersen, G. M., Fishman, E. K., Piantadosi, S., Giardiello, F. M., Hruban, R. H. (2004). Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an EUS-based approach. Clinical Gastroenterology and Hepatology 27, 606–621 [17] Chowdhury, R. S., Forsmark, C. E. (2003). Pancreatic function testing. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 176, 733–750 [18] Crippa, S., Domínguez, I., Rodríguez, J. R., Razo, O., Thayer, S. P., Ryan, D. P., Warshaw, A. L., Fernández, C. C. (2008). Quality of life in pancreatic cancer: analysis by stage and treatment. Journal of Gastrointestinal Surgery 125, 783– 794 [19] DiMagno, E. P., Malagelada, J. R., Vay, L. W., Moertel, C. G. (1977). Fate of Orally Ingested Enzymes in Pancreatic Insufficiency. New England Journal of Medicine 296 (23), 1318–1322 [20] DiMagno, E. P. (1979). Medical treatment of pancreatic insufficiency. Mayo Clinic Proceedings 54 (7), 435–442 [21] Domínguez-Muñoz, J. E. (2007). Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Current Gastroenterology Reports 9 (2), 116–122 [22] Dominici, R., Franzini, C. (2002). Fecal Elastase-1 as a Test for Pancreatic Function: a Review. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 40 (4), 325– 332 107 [23] Dominquez Munoz, J. E. (2010). Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing. Best practice and research. Clinical gastroenterology 24, 233–241 [24] Elmer, D. S., Hathaway, D. K., Shokouh-Amiri, H., Hughes, T., Gaber, A. O. (1994). The relationship of glucose disappearance rate (KG) to acute pancreas allograft rejection. Transplantation, the official journal of the transplantation society 57 (9), 1400–1405 [25] Eng, O. S., Goswami, J., Moore, D., Chen, C., Gannon, C. J., August, D. A., Carpizo, D. R. (2013). Intraoperative fluid administration is associated with perioperative outcome in pancreaticoduodenectomy: A single center retrospective analysis. Journal of surgical oncology 108 (4), 242-247 [26] Evans, W. B., Wollaeger, E. E. (1966). Incidence and severity of nutritional deficiency states in chronic exocrine pancreatic insufficiency: Comparison with nontropical sprue. The American Journal of Digestive Diseases 11 (8), 594–606 [27] Everhart, J., Wright, D. (1995). Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. The journal oft he American Medical Association 273 (20), 1605–1609 [28] Ewald, N., Raspe, A., Kaufmann, C., Bretzel, R. G., Kloer, H. U., Hardt, P. D. (2009). Determinants of exocrine pancreatic function as measured by fecal elastase-1 concentrations (FEC) in patients with diabetes mellitus. European journal of medical research 14 (3), 118–122 [29] Ewald, N., Kaufmann, C., Raspe, A., Kloer, H. U., Bretzel, R. G., Hardt, P. D. (2012). Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes/ Metabolism Research and Reviews 28 (4), 338–342 [30] Fernández, B. M., Esmatjes, E., Ricart, M. J., Casamitjana, R., Astudillo, E., Ferńandez, C. L. (1998). Successful pancreas and kidney transplantation: a view of metabolic control. Clinical Transplantation 126, 582–587 [31] Fernandez, E., La Vecchia, C., Porta, M., Negri, E., d'Avanzo, B., Boyle, P. (1995). Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. Pancreas 11 (2), 185–189 [32] Friess, H., Michalski, C. W. (2009). Diagnosing exocrine pancreatic insufficiency after surgery: when and which patients to treat. The official journal of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association 11 (3), 7–10 [33] Fuchs, C. S., Colditz, G. A., Stampfer, M. J., Giovannucci, E. L., Hunter, D. J., Rimm, E. B., Willett, W. C., Speizer, F. E. (1996). A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Archives of international medicine 156 (19), 2255–2260 108 [34] Giardiello, F. M., Brensinger, J. D., Tersmette, A. C., Goodman, S. N., Petersen, G. M., Booker, S. V., Cruz-Correa, M., Offerhaus, J. A. (2000). Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119 (6), 1447– 1453 [35] Glasbrenner, B., Kahl, S., Malfertheiner, P. (2002). Modern diagnostics of chronic pancreatitis. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 14, 935–941 [36] Gould, S. R., Chinn, G. L., Nobbs, B. T., Lewis, G. A. (1988). Evaluation of a tubeless pancreatic function test in patients with steatorrhoea in a district general hospital. Journal of the Royal Society of medicine 81 (5), 270–273 [37] Greer, J. B., Brand, E. R. (2007). Screening for Pancreatic Cancer: Current Evidence and Future Directions. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 12 (3), 929–938 [38] Greer, J. B., Whitcomb, D. C. (2007). Role of BRCA1 and BRCA2 mutations in pancreatic cancer. Gut 56 (5), 601–605 [39] Gupta, S., Wang, F., Holly, E. A., Bracci, P. M. (2010). Risk of pancreatic cancer by alcohol dose, duration, and pattern of consumption, including binge drinking: a population-based study. Cancer Causes Control 21 (7), 1047–1059 [40] Hardt, P. D., Brendel, M. D., Kloer, H. U., Bretzel, R. G. (2008). Is Pancreatic Diabetes (Type 3c Diabetes) Underdiagnosed and Misdiagnosed? Diabetes Care 31 (2), 165–169 [41] Hartel, W. (2001). Viszeralchirurgie: Quellen, Entwicklung, Status. EinhornPresse Verlag Reinbek 403-419 [42] Herold, G. (2012). Innere Medizin: Eine vorlesungsorientierte Darstellung: unter Berücksichtigung des Gegenstandskataloges für die Ärztliche Prüfung: mit ICD 10-Schlüssel im Text und Stichwortverzeichnis. Herold Verlag Köln 453-724 [43] Ho, C.-K., Kleeff, J., Friess, H., Büchler, M. (2005). Complications of pancreatic surgery. Official Journal of The International Hepato Pancreato Biliary Association 7 (2), 99–108 [44] Hough, D. M., Stephens, D. H., Johnson, C. D., Binkovitz, L. A. (1994). Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings. American Journal of Roentgenology 162 (5), 1091–1094 [45] Ishikawa, O., Ohigashi, H., Eguchi, H., Yokoyama, S., Yamada, T., Takachi, K. I., Murata, K., Doki, Y., Sasaki, Y., Imaoka, S. (2004). Long-term follow-up of 109 glucose tolerance function after pancreaticoduodenectomy: comparison between pancreaticogastrostomy and pancreaticojejunostomy. Surgery 136 (3), 617–623 [46] Jalleh, R. P., (1992). (Zugriff vom 01.09.2013). Pancreatic exocrine and endocrine function after operations for chronic pancreatitis http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1466619. [47] Janot, M. S., Belyaev, O., Kersting, S., Chromik, A. M., Seelig, M. H., Sülberg, D., Mittelkötter, U., Uhl, W. (2010). Indications and Early Outcomes for Total Pancreatectomy at a High-Volume Pancreas Center. HPB Surgery 4, 1–8 [48] Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Hao, Y., Xu, J., Thun, M. J. (2009). Cancer Statistics. A Cancer Journal for Clinicians 59 (4), 225–249 [49] Kahl, S., Malfertheiner, P. (2004). Exocrine and endocrine pancreatic insufficiency after pancreatic surgery. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (5), 947–955 [50] Kataoka, K., Yamane, Y., Kato, M., Kashima, K. (1997). Diagnosis of chronic pancreatitis using noninvasive tests of exocrine pancreatic function-comparison to duodenal intubation tests. Pancreas 15 (4), 409–415 [51] Kim, C.-G. (2012). Impact of surgical volume on nationwide hospital mortality after pancreaticoduodenectomy. World Journal of Gastroenterology 18 (31), 4175 [52] Kimmich, J., Lebensqualität nach Pankreaschirurgie (2012). (Zugriff vom 01.09.2013). http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/KimmichJohann/. [53] Klinke, R., Silbernagl, S. (2003). Lehrbuch der Physiologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart 437-554 [54] König, A., König, U., Gress, T. (2008). Diagnostik und Therapie der chronischen Pankreatitis. Der Internist 49 (6), 695–710 [55] Kozarek, R. A., Traverso, L. W. (1996). Endoscopic Treatment of Chronic Pancreatitis – An Alternative to Surgery? Digestive Surgery 13 (2), 90–100 [56] Kumar, A. F., Gruessner, R. W. G., Seaquist, E. R. (2008). Risk of Glucose Intolerance and Diabetes in Hemipancreatectomized Donors Selected for Normal Preoperative Glucose Metabolism. Diabetes Care 31 (8), 1639–1643 [57] Kuzuya, T., Nakagawa, S., Satoh, J., Kanazawa, Y., Iwamoto, Y., Kobayashi, M., Nanjo, K., Sasaki, A., Seino, Y., Ito, C., Shima, K., Nonaka, K., Kadowaki, T. (2002). Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 55 (1), 65–85 110 [58] Landgraf, R., Nusser, J., Riepl, R. L., Fiedler, F., Illner, W. D., Abendroth, D., Land, W. (1991). Metabolic and hormonal studies of type 1 (insulin-dependent) diabetic patients after successful pancreas and kidney transplantation. Diabetologia 34 (1), 61–67 [59] Lankisch, P. G., Schmidt, I. (2006). Pankreasfunktionstests: Ist der Beste gerade gut genug? Deutsches Ärzteblatt 6, 344–346 [60] Lankisch, P. G. (1993). Function tests in the diagnosis of chronic pancreatitis. Critical evaluation. International journal of pancreatology 14, 9–20 [61] Larsson, S. C. (2006). Fruit and Vegetable Consumption in Relation to Pancreatic Cancer Risk: A Prospective Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 15 (2), 301–305 [62] Leeds, J. S., Hopper, A. D., Hurlstone, D. P., Edwards, S. J., McAlindon, M. E., Lobo, A. J., Donnelly, M. T., Morley, S., Sanders, D. S. (2007). Is exocrine pancreatic insufficiency in adult coeliac disease a cause of persisting symptoms? Alimentary Pharmacology & Therapeutics 25 (3), 265–271 [63] Li, D., Petersen, G., Boffetta, P., Bracci, P. M. (2012). Obesity and pancreatic cancer: Overview of epidemiologic evidence and biologic mechanisms. Molecular Carcinogenesis 51 (1), 53–63 [64] Lieb, J.-G. (2008). Pancreatic function testing: Here to stay for the 21st century. World Journal of Gastroenterology 14 (20), 3149–3159 [65] Lin, Y., Tamakoshi, A., Kawamura, T., Inaba, Y., Kurosawa, M., Ohno, Y. (2002). Risk of pancreatic cancer in relation to alcohol drinking, coffee consumption and medical history: Findings from the Japan collaborative cohort study for evaluation of cancer risk. International Journal of Cancer 99 (5), 742– 746 [66] Litwin, J., Dobrowolski, S., Orłowska-Kunikowska, E., Śledziński, Z. (2008). Changes in Glucose Metabolism after Kausch-Whipple Pancreatectomy in Pancreatic Cancer and Chronic Pancreatitis Patients. Journal of neuroendocrine tumors and pancreatic diseases and sciences 36 (1), 26–31 [67] Löf, M., Sandin, S., Lagiou, P., Trichopoulos, D., Adami, H.-O., Weiderpass, E. (2011). Fruit and vegetable intake and risk of cancer in the Swedish women’s lifestyle and health cohort. Cancer Causes Control 22 (2), 283–289 [68] Lowenfels, A. B., Maisonneuve, P., Cavallini, G., Ammann, R. W., Lankisch, P. G., Andersen, J. R., Dimagno, E. P., Andrén-Sandberg, A., Domellöf, L. (1993). Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. New England Journal of Medicine 328 (20), 1433–1437 111 [69] Lowenfels, A. B., Maisonneuve, P., Cavallini, G., Ammann, R. W., Lankisch, P. G., Andersen, J. R., DiMagno, E. P., Andren-Sandberg, A., Domellöf, L., Di Francesco, V. (1994). Prognosis of chronic pancreatitis: an international multicenter study. International Pancreatitis Study Group. The American Journal of Gastroenterology 89 (9), 1467–1471 [70] Lüth, S., Teyssen, S., Forssmann, K., Kölbe, C., Krummenauer, F., Singer, M. V. (2001). Fecal elastase-1 determination: 'gold standard' of indirect pancreatic function tests? Scandinavian journal of Gastroenterology 36 (10), 1092–1099 [71] Mahlke, R., Lübbers, H., Lankisch, P. G. (2005). Diagnostik und Therapie der chronischen Pankreatitis. Der Internist 46 (2), 145–156 [72] Mallory, P. A., Travis, J. (1975). Human pancreatic enzymes. Purification and characterization of a nonelastolytic enzyme, protease E, resembling elastase. Biochemistry 14 (4), 722–730 [73] Mancilla, A. C., Hurtado, H. C., Tobar, A. E., Orellana, N. I., Pineda, B. P., Castillo, M. I., Ledezma, R. R., Berger, F. Z. (2006). Función pancreática exocrina en diabetes mellitus. Determinación de elastasa fecal. Revista medica de Chile 134 (4), 407–414 [74] Martínez, J., Abad-Gonzalez, A., Aparicio, J. R., Aparisi, L., Boadas, J., Boix, E., de Las Heras, G., Dominquez-Munoz, E., Farre, A. et al (2013). The Spanish Pancreatic Club recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 1 (diagnosis). Pancreatology 13 (1), 8–17 [75] Medizinisches Versorgungszentrum Dr. Stein und Kollegen (2013). (Zugriff vom 01.09.2013). http://www.laborstein.de/service/untersuchungsprogramm/?tx_laboratoryeditor_pi1[s_uid]=863& tx_laboratoryeditor_pi1[scope]=3&tx_laboratoryeditor_pi1[sword]=elastase [76] Michalski, W. C., Weitz, J., Büchler, M. W. (2007). Surgery Insight: surgical management of pancreatic cancer. Nature Clinical Practice Oncology 4, 526–535 [77] Michaud, D. S., Giovannucci, E., Willett, W. C., Colditz, G. A., Fuchs, C. S. (2001). Coffee and alcohol consumption and the risk of pancreatic cancer in two prospective United States cohorts. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 10 (5), 429–437 [78] Moore, K. L. (1996). Grundlagen der medizinischen Embryologie. Enke Verlag Stuttgart 28-102 [79] Moossa, A. R., Levin, B. (1981). The diagnosis of "early" pancreatic cancer: the University of Chicago experience. Cancer 47 (6), 1688–1697 112 [80] Mössner, J., Keim, V., Niederau, C., Büchler, M., Singer, M. V., Lankisch, P. G., Göke, G. (2006). Leitlinien zur Therapie der chronischen Pankreatitis: Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Halle. Zeitschrift für Gastroenterologie 36, 359–367 [81] Murakami, Y., Uemura, K., Hayashidani, Y., Sudo, T., Hashimoto, Y., Ohge, H., Sueda, T. (2008). Long-term pancreatic endocrine function following pancreatoduodenectomy with pancreaticogastrostomy. Journal of Surgical Oncology 97 (6), 519–522 [82] Murphy, M. M., Knaus, W. J., Ng, S. C., Hill, J. S., McPhee, J. T., Shah, S. A., Tseng, J. F. (2009). Total pancreatectomy: a national study. The official journal of the international Hepato Pancreato Biliary Association Oxford 11 (6), 476– 482 [83] Naruse, S., Ishiquro, H., Ko, S.B., Yoshikawa, T., Yamamoto, T., Yamamoto, A., Futakuchi, S., Goto, H., Saito, Y., Takahashi, S. (2006). Fecal pancreatic elastase: a reproducible marker for severe exocrine pancreatic insufficiency. Journal of Gastroenterology 41 (9), 901–908 [84] Neoptolemos, J. P., Stocken, D. D., Friess, H., Bassi, C., Dunn, J. A., Hickey, H., Beger, H., Fernandes-Cruz, L., Dervenis, C., Lacaine, F., Falconi, M., Pederzoli, P., Pap, A., Spooner, D., Kerr, D. J., Büchler, M. W. (2004). A Randomized Trial of Chemoradiotherapy and Chemotherapy after Resection of Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine 350 (12), 1200–1210 [85] Niederau, C. (1985). Parenterale Ernährung bei akuter Pankreatitis. Leber Magen Darm 15 (5), 205–210 [86] Nikkola, J., Räty, S., Laukkarinen, J., Seppänen, H., Lappalainen-Lehto, R., Järvinen, S., Nordback, I., Sand, J. (2013). Abstinence after first acute alcoholassociated pancreatitis protects against recurrent pancreatitis and minimizes the risk of pancreatic dysfunction. Alcohol and Alcoholism Oxford 48 (4), 483–486 [87] Nilsen, T. I. L., Vatten, L. J. (2000). A prospective study of lifestyle factors and the risk of pancreatic cancer in Nord-Trŏndelag, Norway. Cancer Causes and Control 11, 645–652 [88] Ochi, K., Mizushima, T., Harada, H., Matsumoto, S., Matsumura, N., Seno, T. (1998). Chronic pancreatitis: functional testing. Pancreas 16 (3), 343–348 [89] Offerhaus, G. J., Giardiello, F. M., Krush, A. J., Booker, S. V., Tersmette, A. C., Kelley, N. C., Hamilton, S. R. (1992). The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 102 (6), 1980–1982 113 [90] Oliverius, M., Kala, Z., Varga, M., Gürlich, R., Lanska, V., Kubesova, H. (2010). Radical Surgery for Pancreatic Malignancy in the Elderly. Pancreatology 10 (4), 499–502 [91] Park, J. W., Jang, J. Y., Kim, E. J., Kang, M. J., Kwon, W., Chang, Y. R., Han, I. W., Kim, S. W. (2013). Effects of pancreatectomy on nutritional state, pancreatic function and quality of life. The British Journal of Surgery 100 (8), 1064–1070 [92] Parviainen, M., Räty, S., Nordback, I., Sintonen, H., Vehkalahti, P., Sand, J. (2008). Late postoperative quality of life following pancreatic head resections. Hepatogastroenterology 55 (82-83), 711–716 [93] Pfeffer, F., Nauck, M. A., Benz, S., Gwodzinski, A., Zink, R., Büsing, M., Becker, H. D., Hopt, U. T. (1996). Determinants of a normal (versus impaired) oral glucose tolerance after combined pancreas-kidney transplantation in IDDM patients. Diabetologia 39 (4), 462–468 [94] Priestley, J. T., Comfort, M. W., Radcliffe, J. (1944). Total pancreatectomy for hypersplenism due to an islet-cell adenoma: Survival and Cure at sixteen months after operation presentation of metabolic studies. Annals of Surgery 119 (2), 211–221 [95] Rämö, O. J., Puolakkainen, P. A., Seppälä, K., Schröder, T. M. (1989). SelfAdministration of Enzyme Substitution in the Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency. Scandinavian Journal of Gastroenterology 24 (6), 688–692 [96] Rashid, L., Velanovich, V. (2012). Symptomatic change and gastrointestinal quality of life after pancreatectomy. The Official Journal of the International Hepato pancreato Biliary Association 14 (1), 9–13 [97] Ratchik, V. M., Gaidar, I. A. (2013). Surgical correction of complicated forms of chronic pancreatitis. Klinichna Khirurhiia Ukrainy 3, 19–21 [98] Reissfelder, C., Koch, M., Büchler, M. W., Weitz, J. (2007). Pankreaskarzinom. Der Chirurg 78 (11), 1059–1072 [99] Renz-Polster, H. (2008). Basislehrbuch Innere Medizin. Elsevier, Urban & Fischer Verlag München 759-760 [100] RKI. (2009). (Zugriff 02.09.2013). Bauchspeicheldrüsenkrebs http://www.krebsregisterniedersachsen.de/registerstelle/dateien/jahresberichte/jb2009/pdf/Bauchspeichel druesenkrebs%20%28C25%29.pdf [101] Schmiegel, W.-H., Schölmerich, J., Lankisch, P. G., Layer, P., Fölsch, U., Goebell, H., Ell, C., Rünzi, M., Büchler, M. W., Schmidt, W. E. (2001). Therapie der akuten Pankreatitis. Deutsches Ärzteblatt 98 (47), 49–76 114 [102] Schneider, G., Schmid, R. M. (2003). Genetic alterations in pancreatic carcinoma. Molecular Cancer 2, 15 [103] Schünke, M., Schulte, E., Schumacher, U., Rude, J. (2005-2006). Prometheus Lernatlas der Anatomie: Hals und Innere Organe. Thieme Verlag Stuttgart 162165 [104] Shaib, Y., Davila, J., Naumann, C., El-Serag, H. (2007). The impact of curative intent surgery on the survival of pancreatic cancer patients: a U.S. Populationbased study. The American journal of Gastroenterology 102 (7), 1377–1382 [105] Shamoon, H. (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The New England journal of medicine 329 (14), 977–986 [106] Siegmund, E., Löhr, J. M., Schuff-Werne, P. (2004). Die diagnostische Validität nichtinvasiver Pankreasfunktionstests, eine Metaanalyse. Zeitschrift für Gastroenterologie 42 (10), 1117–1128 [107] Silverman, D. T. (2001). Risk factors for pancreatic cancer: a case-control study based on direct interviews. Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis 21 (1), 7–25 [108] Simons, J. P., Shah, S. A., Ng, S. C., Whalen, G. F., Tseng, J. F. (2009). National complication rates after pancreatectomy: beyond mere mortality. Journal of Gastrointestinal Surgery 13 (10), 1798–1805 [109] Sohn, T. A., Yeo, C. J. (2000). The molecular genetics of pancreatic ductal carcinoma: a review. Surgical Oncology 9 (3), 95–101 [110] Strum, W. B. (1995). Abstinence in alcoholic chronic pancreatitis. Effect on pain and outcome. Journal of Clinical Gastroenterology 20 (1), 37–41 [111] Suissa, A., Yassin, K., Lavy, A., Lachter, J., Chermech, I., Karban, A., Tamir, A., Eliakim, R. (2005). Outcome and early complications of ERCP: a prospective single center study. Hepatogastroenterology 52 (62), 352–355 [112] Talamini, G., Bassi, C., Falconi, M., Sartori, N., Salvia, R., Rigo, L., Castagini, A., Di Francesco, V., Frulloni, L., Bovo, P., Vaona, B., Angelini, G., Vantini, I., Cavallini, G., Pederzoli, P. (1999). Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Digestive diseases and sciences 44 (7), 1303–1311 [113] Thomas, L. (2005). Labor und Diagnose: Indikation und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH Frankfurt/Main 143-432 115 [114] Tran, T. C., van Lanschot, J. J., Bruno, M. J., Eijck, C. H. (2009). Functional changes after pancreatoduodenectomy: diagnosis and treatment. Pancreatology 9 (6), 729–737 [115] Unwin, N., Shaw, J., Zimmet, P., Alberti, K. G. (2002). Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabetes medicine: a journal of the British Diabetic Association 19 (9), 708–723 [116] van Nieveen Dijkum, E. J., Kuhlmann, K. F., Terwee, C. B., Obertop, H., de Haes, J. C., Gouma, D. J. (2005). Quality of life after curative or palliative surgical treatment of pancreatic and periampullary carcinoma. The British journal of surgery 92 (4), 471–477 [117] Weitgasser, R., Abrahamian, H., Clodi, M., Fortunat, W., Hammer, H. (2012). Exocrine pancreatic insufficiency and diabetes mellitus. Wiener klinische Wochenschrift 124 (2), 100–103 [118] Willig, F. (2010). Arbeitskreis der Pankreatektomierten e. V. (AdP). Ernährungsmedizin und Diätetik für Pankreasoperierte. Jörg Mitzkat Verlag Holzminden 30-48 [119] Yekebas, E.-F., Bogoevski, D., Bubenheim, M., Link, B.-C., Kaifi, J.-T., Wachowiak, R., Mann, O., Kutup, A., Cataldegirmen, G., Wolfram, L., Erbersdobler, A., Klein, C., Pantel, K., Izbicki, J.-R. (2006). Strong prognostic value of nodal and bone marrow micro-involvement in patients with pancreatic ductal carcinoma receiving no adjuvant chemotherapy. World Journal of Gastroenterology 12 (40), 6515–6521 [120] Ye, W., Lagergren, J., Weiderpass, E., Nyrén, O., Adami, H. O., Ekbom, A. (2002). Alcohol abuse and the risk of pancreatic cancer. Gut 51 (2), 236–239 116 DANKSAGUNG An erster Stelle danke ich meinem Doktorvater, Prof. Dr. med W. Uhl, für die Überlassung des Dissertationsthemas. Ein besonderer Dank gilt meiner Betreuerin Frau Dr. med D. Sülberg für die kontinuierliche Betreuung und Motivation, die vorliegende Studie zu erstellen. Ebenfalls danke ich Fr. Bayh, die mir bei der statistischen Auswertung mit Rat und Tat zur Seite stand. Auch danke ich meiner Familie und allen Freunden, die mich motiviert haben, diese Arbeit fertig zu stellen. Ganz herzlich möchte ich mich bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten bedanken, die sich trotz ihrer schweren Erkrankungen bereit erklärten, an dieser Studie teil zu nehmen. Lebenslauf Johanna Irene Schlichtherle (geb. Krause) * 30.12.1981 in Filderstadt Werdegang: 1988-2001 Rudolf-Steiner-Schule Bochum, Allgemeine Hochschulreife 2001 2001-2004 Ausbildung zur Gesundheits- und Krankenpflegerin am Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke 2004 Krankenpflegeexamen 2004-2005 Neuseeland 10/2005 Aufnahme des Medizinstudiums an der Ruhr-Universität Bochum 09/2007 Erstes Staatsexamen (Physikum) Tätigkeiten während des Studiums: Tutorin im Sektionskurs der Medizinischen Fakultät Studentenkurse zum Thema „klinische Untersuchung“ 08/2010-2011 Praktisches Jahr: Innere Medizin, Chirurgie, Pädiatrie im Marienhospital Witten 11/2011 Staatsexamen und Approbation als Ärztin Seit 01/2012 Assistenzärztin Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum, Medizinische Klinik, Prof. Dr. med. W. Schmiegel