Movectro (Re-examination) Negative Opinion

ANHANG
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER
EMA FÜR DIE VERSAGUNG
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von Movectro
•
Qualität
Die Qualität von Movectro ist angemessen dokumentiert. Prinzipiell wurden zufriedenstellende
chemisch-pharmazeutische Angaben für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen
gemacht. Es finden sich keine nennenswerten Abweichungen von den EU- und ICH-Anforderungen.
•
Nicht klinische Angaben
Die nicht klinischen Eigenschaften von Cladribin sind angemessen dokumentiert und erfüllen die
Anforderungen zur Stützung des Antrags.
•
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Cladribin bei rezidivierend-remittierender (schubförmiger) Multipler Sklerose
(RRMS) wurde in einer einzelnen zulassungsrelevanten Studie – einer doppelblinden,
placebokontrollierten Multicenterstudie der Phase III (CLARITY) – sowie in einer unterstützenden
doppelblinden, placebokontrollierten Einzelzentrumstudie der Phase II (Scripps-C) bewertet. Im
Rahmen der Scripps-C-Studie wurde eine kumulative Gesamtdosis von 2,1 mg/kg als parenterale
Formulierung (subkutan verabreicht) untersucht, während in der CLARITY-Studie eine orale
Formulierung (Tabletten) in einer kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg und 5,25 mg/kg angewendet
wurde. Es wurden keine Dosisfindungsstudien bei der Population der vorgesehenen Zielindikation und
mit der vorgesehenen oralen Formulierung durchgeführt.
Primäres Ziel der Phase-III-Studie war es, die qualifizierende Schubrate nach 96 Wochen für Cladribin,
verabreicht in kumulativen Dosierungen von 3,5 mg/kg und 5,25 mg/kg, im Vergleich zu Placebo zu
bewerten. Die Zeit bis zur Progression der Behinderung, ein klinisch hochrelevanter sekundärer
Endpunkt dieser Studie, wurde anhand einer nachhaltigen Veränderung des EDSS-Wertes über drei
Monate ermittelt. Bezüglich der primären Analysen wurde für Cladribin 3,5 mg/kg und 5,25 mg/kg für
alle Endpunkte eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen. Allerdings zeigte die
niedrigere Dosis im Vergleich zu der höheren Dosis bei den meisten Parametern eine vergleichbare
oder sogar eine bessere klinisch relevante Wirkung.
Der primäre Endpunkt, die qualifizierende Schubrate nach 96 Wochen, verringerte sich bei beiden
Verum-Gruppen im Vergleich zu Placebo in statistisch signifikantem Umfang (p<0,001). In Bezug auf
die Zeit bis zur Progression der Behinderung erreichten die Analysen in der Gesamtpopulation
gegenüber Placebo statistische Signifikanz. Die klinische Bedeutung der absoluten Wirkung auf die
Progression der Behinderung ist jedoch zweifelhaft. Gemäß der CHMP-Leitlinie zur klinischen
Untersuchung von Arzneimitteln zur Behandlung von Multipler Sklerose (CPMP/EWP/561/98 Rev. 1) ist
der wichtigste Parameter bei einem krankheitsmodifizierenden Arzneimittel zur Behandlung von MS die
Akkumulation von Behinderung, und die Schubrate kann nicht als Surrogatparameter für die
Krankheitsprogression herangezogen werden.
Ausgehend von den Baseline-Merkmalen der CLARITY-Studie bestand die eingeschlossene
Studienpopulation aus RRMS-Patienten mit eher leichten Einschränkungen und geringer
Krankheitsaktivität. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden für eine Population mit geringem Risiko als
eher unbedeutend eingestuft. Der CHMP ersuchte den Antragsteller, eine eingeschränkte Zielpopulation
mit hoher Krankheitsaktivität zu definieren, bei der das ungünstige Sicherheitsprofil als eher vertretbar
betrachtet werden könne. Daher schlug der Antragsteller die folgende Indikation bei einer
eingeschränkten Zielpopulation vor:
MOVECTRO ist als krankheitsmodifizierende Behandlung bei rezidivierend-remittierender Multipler
Sklerose (MS) bei folgenden Patienten angezeigt:
- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und/oder dem Risiko einer Krankheitsprogression, definiert
als zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und sowie mindestens eine Gadolinium-anreichernde T1-Läsion
oder
- Patienten, die eine Therapie mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht vertragen.
Lediglich 41 Patienten in der Placebo-Gruppe und 50 Patienten in der Gruppe unter Cladribin 3,5 mg/kg
erfüllten die Kriterien eine Patientengruppe mit hoher Krankheitsaktivität. Bei dieser kleinen Population
ließen sich statistisch signifikante und klinisch relevante Ergebnisse für den primären Endpunkt, die
jährliche Schubrate, nachweisen: Die jährliche qualifizierende Schubrate betrug für die
Behandlungsgruppe unter Cladribin 3,5 mg/kg 0,22 und für die Placebo-Gruppe 0,67 (p<0,001). Für
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die Zeit bis zur Progression der Behinderung konnte keine statistische Signifikanz nachgewiesen
werden. Es wird festgestellt, dass diese Subgruppe mit hoher Krankheitsaktivität unter Umständen
einen erheblichen Anteil von Patienten umfasst, die bei Baseline noch nicht mit einem
krankheitsmodifizierenden Arzneimittel behandelt worden waren und bei denen eine vergleichbare
Wirkung mit zugelassenen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln hätte erzielt werden können.
Bezüglich der Patienten, die eine Behandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht
vertrugen, war nur ein geringer Anteil – rund 30 % in beiden Behandlungsgruppen – mit
krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln vorbehandelt worden. Patienten, die im Vorfeld auf eine
Behandlung mit zwei oder mehr krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln in Bezug auf die Wirksamkeit
nicht angesprochen hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Letztlich wurden lediglich
44 Patienten, die krankheitsmodifizierende Arzneimittel nicht vertragen hatten, in die Placebo-Gruppe
und 45 entsprechende Patienten in die Gruppe unter der aktiven Behandlung mit 3,5 mg/kg
eingeschlossen, wobei die Dauer der Vorbehandlung ca. 19 Monate betrug. Darüber hinaus kann es
sich bei Patienten, die Beta-Interferone/Glatirameracetat nicht vertragen, u. U. um Patienten mit einer
leichten Form von RRMS bzw. nicht hoher Krankheitsaktivität handeln, bei denen die Vorteile von
Cladribin gegenüber den Risiken nicht überwiegen und die eine Behandlung mit Cladribin nicht
unbedingt benötigen. Aus diesem Grunde kann eine Indikation für Patienten, die eine Behandlung mit
krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln nicht vertragen haben, nicht angemessen gerechtfertigt
werden.
Aus Gründen der Sicherheit schlug der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ein
stringenteres Behandlungsschema vor, bei dem ausschließlich Patienten mit normaler
Lymphozytenzahl bzw. mit einer Lymphozytopenie nicht schlechter als CTCAE-Grad 1 für eine
wiederholte Behandlung mit Cladribin in Frage kämen. Die Subpopulation der CLARITY-Studie, die
diese Kriterien erfüllt, umfasste 263 mit Cladribin und 374 mit Placebo behandelte Patienten, d. h.
61,2 % der „ursprünglich mit niedrig dosiertem Cladribin behandelten Patienten“ sowie 86 % der
„ursprünglich mit niedrig dosiertem Placebo behandelten Patienten“ wurden in diese Subpopulation
eingeschlossen. Die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit in dieser Subpopulation waren in Bezug auf
alle wesentlichen klinischen Befunde und MRT-Outcomes mit denjenigen der Gesamtpopulation der
Studie vergleichbar. Des Weiteren waren die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit im Allgemeinen bei
allen Patienten mit hoher Krankheitsaktivität mit und ohne überarbeitete Leitlinien für eine
Wiederholungsbehandlung konsistent. Allerdings stammen diese Post-hoc-Analysen von einer
einzelnen zulassungsrelevanten Studie. Weiterhin ist zu bedenken, dass im Rahmen der CLARITYStudie eine erneute Behandlung zu einem feststehenden, im Vorfeld festgelegten Termin eingeleitet
wurde und dass das neu vorgeschlagene flexible Behandlungsschema, bei dem die Patienten einen
neuen Cladribin-Zyklus nach Maßgabe der Lymphozytenzahl beginnen, bislang nicht formal bewertet
wurde.
Zusammengefasst stammen die Wirksamkeitsdaten für die beantragten Subpopulationen aus
Subgruppenanalysen und weisen eine mangelnde Aussagekraft auf. Die optimal Dosis und das
überarbeitete Behandlungsschema mit strengeren Kriterien für eine wiederholte Behandlung wurden
für die Zielpopulation nicht in geeigneter Weise untersucht. Schließlich ist die Indikation bei Patienten,
die Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht vertragen, nicht vertretbar, da diese Population
Patienten mit leichter bis mittelschwerer Krankheitsaktivität beinhalten kann.
•
Sicherheitsaspekte
Der Anteil der Patienten mit schwerer und protrahierter Lymphozytopenie (Toxizität 3. oder 4. Grades)
an der CLARITY-Studienpopulation insgesamt war, insbesondere in der Gruppe mit hoher Dosierung,
groß. Unter denjenigen Patienten, die eine Lymphozytopenie 3. oder 4. Grades entwickelten,
normalisierte sich die absolute Lymphozytenzahl nur bei rund 50 % der Betroffenen wieder auf Grad 0
oder 1. Die Systemorganklasse mit den meisten unerwünschten Ereignissen war die Klasse
„Infektionen und parasitäre Erkrankungen“, und es wurde gezeigt, dass die Entwicklung einer
Lymphozytopenie 3. oder 4. Grades mit dem erhöhten Risiko von Komplikationen bei
Infektionskrankheiten einhergeht. Die Dosis 5,25 mg/kg trug unverhältnismäßig stark zur Häufigkeit
der Entwicklung einer Lymphozytopenie 3. oder 4. Grades bei. Daher wird eine Rücknahme dieser
Dosis durch den Antragsteller unterstützt.
Aus dem derzeitigen klinischen Entwicklungsprogramm bei MS gehen keine Daten über eine
vollständige Normalisierung der Lymphozytopenie und Neutropenie hervor. Aus Daten für Cladribin bei
Haarzellenleukämie ist bekannt, dass eine vollständige Normalisierung der T- und B-Lymphozyten bis
zu zwei Jahre in Anspruch nehmen kann. Die Sicherheitsdaten für die Subpopulation, die die
strengeren Kriterien für eine wiederholte Behandlung erfüllte, nach denen nur Patienten mit normaler
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Lymphozytenzahl bzw. mit einer Lymphozytopenie nicht schlechter als CTCAE-Grad 1 für eine
wiederholte Behandlung mit Cladribin in Frage kommen, lassen auf eine weniger starke
Immunsuppression schließen. Allerdings wurde die Sicherheit des veränderten Behandlungsschemas
bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität – einer nur kleinen Subpopulation in der CLARITY-Studie –
nicht ausreichend nachgewiesen.
Die unverhältnismäßig hohe Anzahl maligner Ereignisse in den Cladribin-Gruppen im Vergleich zu
Placebo während des gesamten klinischen Studienprogramms gibt ebenfalls erheblichen Anlass zur
Sorge. Im gesamten klinischen Studienprogramm wurden in den Cladribin-Therapiearmen 22 maligne
Ereignisse im Gegensatz zu zwei Ereignissen im Placebo-Arm berichtet. In der CLARITY-Studie wurden
bei den Patienten unter Cladribin vier Malignitäten gegenüber keinen Malignitäten in der PlaceboGruppe beobachtet. Darüber hinaus wurden nach Beendigung der Studie zwei Fälle bei CladribinPatienten (Blasenkarzinom und Choriokarzinom) gegenüber einem Fall in der Placebo-Gruppe
berichtet. Mit zunehmender Exposition und Dauer könnte ein noch höheres Malignitätsrisiko zu
erwarten sein. Das relative Malignitätsrisiko scheint in allen Studien bei Patienten mit CladribinExposition um das Fünffache erhöht, wenn auch mit einem breiten Konfidenzintervall (CI) (95-%-CI
0,67 – 38,43). Nicht klinische Daten lassen auf kein Risiko für Kanzerogenität schließen. Die
Genotoxizitätsdaten und die pharmakologischen Eigenschaften (Alkylierung, Beeinträchtigung der
Immunüberwachung) von Cladribin erfordern jedoch äußerste Vorsicht. Eine Immundefizienz kann das
Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen erhöhen. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die mit
viralen Antigenen assoziiert sind, z. B. Karzinome des Urogenitaltrakts (z. B. HPV), Kaposi-Sarkom, BZell-Lymphom (Humanes Herpesvirus 8, EBV). Ferner ist darauf hinzuweisen, dass sekundäre
Malignitäten eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung der Haarzellenleukämie mit Litak
(Cladribin s.c.) darstellen, aber bei Patienten mit Haarzellenleukämie ebenso per se zu erwarten sind.
Da keine Dosisfindungsstudie durchgeführt wurde, könnte es noch eine niedrigere kumulative Dosis
geben, die bei der Population mit hoher Krankheitsaktivität ausreichend wirksam ist und dabei ein
besseres Sicherheitsprofil aufweist.
Zusammengefasst haben sich schwerwiegende Bedenken in Bezug auf die Sicherheit, insbesondere die
erhöhte Anzahl maligner Ereignisse im Rahmen der klinischen Studien, ergeben. Mit zunehmender
Exposition und Dauer könnte ein noch höheres Malignitätsrisiko zu erwarten sein. In Bezug auf die
strengeren Kriterien für eine wiederholte Behandlung lassen die Daten auf eine geringe Größenordnung
der Immunsuppression schließen. Allerdings wurde die Sicherheit des veränderten
Behandlungsschemas bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität – einer nur kleinen Subpopulation in
der CLARITY-Studie – nicht ausreichend nachgewiesen.
Beurteilung der Voraussetzungen für die Erteilung einer bedingten Zulassung
•
Standpunkt des Antragstellers
Rezidivierend-remittierende (schubförmige) Multiple Sklerose ist eine schwerwiegende, zu Invalidität
führende Erkrankung. Es gibt eine erhebliche medizinische Versorgungslücke in Bezug auf Arzneimittel
mit
vereinfachtem
Dosierungsschema,
verbesserter
Verabreichungsart
und
neuartigem
Wirkmechanismus zur Verbesserung der Wirksamkeit und Compliance unter gleichzeitiger
Aufrechterhaltung eines vertretbaren Sicherheitsprofils. Dies rechtfertigt eine sofortige Verfügbarkeit
von Cladribin.
Die Daten zeigen eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirkung auf alle primären und
sekundären Endpunkte in der RRMS-Gesamtpopulation der CLARITY-Studie. Die Ergebnisse bleiben
auch bei der Untersuchung von Patienten-Subgruppen mit hoher Krankheitsaktivität klinisch relevant
und sind mindestens vergleichbar mit denjenigen Ergebnissen, die für derzeit zugelassene
krankheitsmodifizierende Arzneimittel dokumentiert sind. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse eine
statistisch signifikante und medizinisch bedeutsame Behandlungswirkung auf schubbezogene
Outcomes sowie sämtliche ausschlaggebenden MRT-Befunde für die Subgruppe von Patienten, die eine
Vorbehandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht vertrugen. In Bezug auf die Sicherheit
gelten Lymphozytopenie, Infektionen und Malignitäten als nachgewiesene oder potenzielle Risiken. Der
Antragsteller geht jedoch davon aus, dass der Nutzen von Cladribin unter Anwendung gezielter
Risikominimierungsmaßnahmen gegenüber den Risiken überwiegt.
Der Antragsteller schlug die Durchführung einer neuen klinischen Studie mit einem aktiven
Vergleichspräparat vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Movectro bei hoher Krankheitsaktivität
– definiert als zwei Schübe pro Jahr und eine Gd-anreichernde Läsion bei Studieneintritt – eingehender
zu klären.
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Zurzeit sind die Optionen für RRMS-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität sowie für Patienten, die die
aktuellen injizierbaren Therapien nicht vertragen, äußerst beschränkt. Die derzeitigen
Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, weisen
schwerwiegende, potenziell tödliche Nebenwirkungen auf, so dass Patienten mit hoher
Krankheitsaktivität keine Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Daher hält es der
Antragsteller für wichtig, Patienten, die eine Behandlungsalternative benötigen, den Zugang zu
Movectro sofort zu ermöglichen.
•
Standpunkt des CHMP:
Alle vier in Artikel 4 der Verordnung (EG) Nr. 507/2006 der Kommission genannten Voraussetzungen
müssen erfüllt sein, d. h.:
1. Durch das Arzneimittel kann eine medizinische Versorgungslücke geschlossen werden,
2. der Antragsteller ist voraussichtlich in der Lage, die umfassenden klinischen Daten nachzuliefern,
3. das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels ist positiv und
4. der Nutzen für die öffentliche Gesundheit, den die sofortige Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem
Markt mit sich bringt, überwiegt die Gefahr aufgrund noch fehlender zusätzlicher Daten.
- Schließung einer medizinischen Versorgungslücke und Nutzen für die öffentliche Gesundheit, den die
sofortige Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem Markt mit sich bringt:
In der Verordnung (EG) Nr. 507/2006 über die bedingte Zulassung von Humanarzneimitteln wird der
Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch die sofortige Bereitstellung eines Arzneimittels auf dem
Markt zur Schließung einer Versorgungslücke anerkannt. Nach der Verordnung wird eine „medizinische
Versorgungslücke“ als Erkrankung definiert, für die „kein zufriedenstellendes Mittel zur Diagnose,
Vorbeugung oder Behandlung in der Gemeinschaft zugelassen ist oder, selbst wenn dies der Fall ist,
das betreffende Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Nutzen für die von dieser Erkrankung
betroffenen Patienten mit sich bringt“. Der CHMP räumt ein, dass für die beantragten Populationen kein
allgemein zugelassenes krankheitsmodifizierendes Arzneimittel zur oralen Anwendung zur Verfügung
steht. Es gebe jedoch sehr wohl zugelassene therapeutische Alternativen. Es ist strittig, ob die orale
Verabreichungsart von Movectro per se einen bedeutenden therapeutischen Vorteil gegenüber anderen
zugelassenen Therapien darstellt, und es liegen keine Daten über einen Vergleich zwischen Movectro
und anderen zugelassenen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln vor. Darüber hinaus haben sich im
Zusammenhang mit Movectro schwerwiegende Sicherheitsbedenken ergeben, und es liegen keine
geeigneten Untersuchungen über die optimale Dosis sowie über das überarbeitete Behandlungsschema
mit strengeren Kriterien für eine wiederholte Behandlung für die Zielpopulation vor. Daher vertritt der
CHMP nicht die Auffassung, dass der potenzielle Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch eine
sofortige Verfügbarkeit des betreffenden Arzneimittels auf dem Markt gegenüber der Gefahr aufgrund
noch fehlender zusätzlicher Daten überwiegt.
- Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis und zusätzliche umfassende klinische Daten:
In der Verordnung (EG) Nr. 507/2006 über die bedingte Zulassung von Humanarzneimitteln heißt es:
„Auch wenn eine bedingte Zulassung auf weniger umfangreichen Daten beruhen kann, sollte das in
Artikel 1 Nummer 28a der Richtlinie 2001/83/EG definierte Nutzen-Risiko-Verhältnis dennoch positiv
sein“. Der CHMP nahm das laufende klinische Programm und die vom Antragsteller für den Fall der
Erteilung einer bedingten Zulassung vorgeschlagene neue Studie zur Kenntnis. Dennoch gelangte der
CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Movectro bei der beantragten Indikation
zum aktuellen Zeitpunkt ungünstig ist.
Insgesamt wurden nicht alle Kriterien für die Erteilung einer bedingten Zulassung erfüllt.
ERNEUTE PRÜFUNG
Am 23. September 2010 gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass Movectro für die folgende Indikation
nicht genehmigungsfähig ist:
MOVECTRO ist als krankheitsmodifizierende Behandlung bei rezidivierend-remittierender Multipler
Sklerose (MS) bei folgenden Patienten angezeigt:
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•
Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und/oder dem Risiko einer Krankheitsprogression,
definiert als zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und sowie mindestens eine Gadoliniumanreichernde T1-Läsion
oder
•
Patienten, die eine Therapie mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht vertragen.
Die Entscheidung wurde wie folgt begründet:
•
Es haben sich schwerwiegende Bedenken in Bezug auf die Sicherheit ergeben, insbesondere im
Hinblick auf die im Rahmen der klinischen Studien beobachtete erhöhte Anzahl maligner
Ereignisse. Mit zunehmender Exposition und Dauer könnte ein noch höheres Malignitätsrisiko zu
erwarten sein. Die Wirksamkeitsdaten bei der Zielpopulation mit hoher Krankheitsaktivität
stammen von einer kleinen Subpopulation der klinischen Studie und sind nicht aussagekräftig
genug, um gegenüber den Sicherheitsbedenken zu überwiegen. Daher wird das Nutzen-RisikoVerhältnis gemäß Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 nicht als günstig bewertet.
•
Die optimale Dosis sowie das überarbeitete Behandlungsschema mit strengeren Kriterien für eine
wiederholte Behandlung wurden für die Zielpopulation nicht in geeigneter Weise untersucht. Dies
wirft vor allem angesichts des beobachteten Deckeneffekts in der Gesamtpopulation der Studie,
der fraglichen dosisabhängigen Wirkung in der kleinen Patientenpopulation mit hoher
Krankheitsaktivität sowie des dosisabhängigen Sicherheitsprofils Bedenken auf.
•
Die Indikation bei Patienten, die Beta-Interferon oder Glatirameracetat nicht vertragen, wird
ebenfalls als nicht vertretbar beurteilt, da diese Population Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Krankheitsaktivität beinhalten kann und Cladribin aufgrund der derzeitigen Sicherheitsbedenken
bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden sollte.
•
Die folgenden Kriterien für die Erteilung einer bedingten Zulassung wurden nicht erfüllt:
o Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist ungünstig;
o die Schließung einer medizinischen Versorgungslücke wurde nicht hinlänglich
nachgewiesen.
Der Nutzen für die öffentliche Gesundheit, den die sofortige Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem
Markt mit sich bringt, überwiegt nicht die Gefahr aufgrund noch fehlender zusätzlicher Daten.
Der Antragsteller legte detaillierte Gründe für die erneute Prüfung der Begründung für eine Versagung
vor. Der CHMP beurteilte sämtliche vom Antragsteller schriftlich und in einer mündlichen Erörterung
vorgebrachten detaillierten Gründe für eine erneute Prüfung und Argumente und berücksichtigte die
Ansichten der wissenschaftlichen Beratungsgruppe für Neurologie.
Die vom Antragsteller zuletzt beantragte beschränkte Indikation lautet wie folgt:
Movectro ist angezeigt als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei hochaktiver rezidivierendremittierender Multipler Sklerose (MS) für die folgenden erwachsenen Patientengruppen:
- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, definiert durch zwei oder mehr zu Invalidität führende
Schübe im Vorjahr sowie mindestens eine Gadolinium-anreichernde T1-Läsion oder mindestens
neun hyperintense T2-Läsionen
oder
- Patienten, die trotz mindestens einjähriger Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln
eine persistierende Krankheitsaktivität aufweisen, definiert durch einen oder mehr Schübe im Vorjahr
unter der Behandlung sowie mindestens eine Gadolinium-anreichernde T1-Läsion oder mindestens
neun hyperintense T2-Läsionen.
Der CHMP stimmte darin überein, dass die Wirksamkeit von Cladribin 3,5 mg/kg in Bezug auf die
jährliche Schubrate, den Anteil der schubfreien Patienten und eine Reihe von MRT-Variablen für beide
Subpopulationen derjenigen von Placebo statistisch signifikant überlegen war. Die Unterschiede
beurteilt der CHMP als klinisch bedeutsam aber geringfügig. Die Unterschiede im Hinblick auf
invaliditätsbezogene Endpunkte im Vergleich zu Placebo fielen zugunsten von Cladribin aus, erreichten
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eine statistische Signifikanz jedoch nur für die Subpopulation mit hoher Krankheitsaktivität. Der CHMP
stellte bezüglich der Wirksamkeitsdatenbank gewisse Einschränkungen fest, die sich auf die
Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auswirken. In Anbetracht dessen, dass die Population
den Behauptungen zufolge eine hohe (oder persistierende) Krankheitsaktivität aufweist, legen die
Analysen der Wirksamkeitsdaten bei Placebo-behandelten Patienten nahe, dass die in die Studie
eingeschlossene Population möglicherweise eher leicht betroffen ist und eine niedrige Progressionsrate
aufweist. Darüber hinaus hatte die Mehrheit der Patienten in der CLARITY-Studie (ca. 70 %) vor der
Randomisierung keine krankheitsmodifizierenden Arzneimittel angewendet. Es bleibt unklar, ob nicht
sogar bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität dieselbe Wirkung mit krankheitsmodifizierenden
First-Line-Therapien hätte erzielt werden können, vor allem, da kein aktives Vergleichspräparat in den
Studien herangezogen wurde.
Im Rahmen seiner Argumente für eine erneute Überprüfung legte der Antragsteller eine aktualisierte,
umfassende Beurteilung maligner Ereignisse als eigenständige Sicherheitsprüfung vor, die die
Bewertung aller bis zum 5. November 2010 vorliegenden Daten, unabhängig von Quelle oder
Studiendesign, beinhaltete. Übergreifend räumt der Antragsteller einen zahlenmäßigen Unterschied
zwischen der Anzahl der Malignitäten bei Patienten unter Cladribin und der entsprechenden Anzahl in
den Placebo-Gruppen ein. Bis zum 5. November 2010 wurden insgesamt 33 maligne Ereignisse aus
allen klinischen Studien bei Patienten unter Cladribin berichtet; zwei Ereignisse wurden bei Patienten
berichtet, die Placebo erhielten. Weiterhin argumentierte der Antragsteller, ein Vergleich sei nur dann
möglich, wenn er anhand von Daten aus der placebokontrollierten Phase der drei Studien erfolge. Jede
vergleichende Analyse nach dieser Phase müsse Unterschiede bezüglich der Patientenzahl, der
Gesamtexposition und der Follow-up-Dauer berücksichtigen. Der Antragsteller war der Auffassung,
dass die vorliegenden Daten einen kausalen Zusammenhang zwischen der Behandlung von MSPatienten mit Cladribin und dem Malignitätsrisiko nicht stützen. Er gelangte zu dem Schluss, dass eine
Beurteilung der verfügbaren Daten in Bezug auf maligne Ereignisse keine eindeutigen Ergebnisse liefert
und dass die Anzahl der berichteten Fälle nicht ausreicht, um das Risiko exakt einzuschätzen.
Weiterhin schlug der Antragsteller vor, die Langzeitsicherheit von oralem Cladribin (Tabletten) anhand
von Anwendungsbeobachtungen sowie von zwei Follow-up-Studien zur Sicherheit zu überwachen.
Der Antragsteller räumte ein, dass eine profunde und persistierende Lymphozytopenie ein
unerwünschtes Ereignis darstellt, das unmittelbar mit dem Wirkmechanismus von Cladribin in
Zusammenhang steht. In der CLARITY-Studie wurde ein vermehrtes Auftreten von Lymphozytopenie
unter der höheren Dosis berichtet. Die Häufigkeit von infektiösen unerwünschten Ereignissen und von
Herpesvirus-Infektionen stieg mit dem Schweregrad der Lymphozytopenie. Um die Entwicklung einer
hochgradigen oder persistierenden Lymphozytopenie und ihrer klinischen Manifestationen zu
minimieren, schlug der Antragsteller Leitlinien für eine wiederholte Behandlung vor. Der Antragsteller
beurteilte
die
Auswirkung
der
Leitlinien
für
eine
wiederholte
Behandlung
als
Risikominimierungsmaßnahme sowie deren Einfluss auf die Wirksamkeit. Laut der Schlussfolgerung des
Antragstellers haben die Leitlinien für eine wiederholte Behandlung einen messbaren Effekt auf die
Minimierung des Patientenrisikos für eine schwere Lymphozytopenie und ihre klinischen
Manifestationen.
Gleichzeitig
bleibe
die
Wirksamkeit
der
Cladribin-Tabletten
bei
der
Patientenpopulation nach Einführung dieser Behandlungsleitlinien unverändert.
Der CHMP bewertete die Schlussfolgerungen des Antragstellers in Bezug auf maligne Ereignisse als
verfrüht. Es besteht mit dem Antragsteller Einigkeit darüber, dass eine Extrapolation von und ein
Vergleich mit Populationen von Krebspatienten im Hinblick auf das Krebsrisiko bei MS-Patienten mit
Vorsicht zu interpretieren sind. In den Cladribin-Studien bei MS zeigte sich jedoch aufgrund einer
unverhältnismäßig hohen Anzahl maligner Ereignisse bei Patienten unter Cladribin im Vergleich zu nicht
exponierten Patienten, für die es keine zufriedenstellende Erklärung gibt, ein potenzielles Signal für ein
erhöhtes Krebsrisiko. Cladribin ist ein zytotoxischer Wirkstoff, der in die DNA-Synthese/-Reparatur
eingreift. Die profunde und persistierende Lymphozytopenie stellt die beabsichtigte Wirkung dar. Diese
verminderte Immunüberwachung geht mit einem Risiko für opportunistische Infektionen und maligne
Ereignisse einher. Angesichts der großen Zahl der in einer beschränkten Sicherheitsdatenbank
registrierten Ereignisse, die in einem kontrollierten klinischen Umfeld beobachtet wurden, sowie des
Wirkmechanismus von Cladribin ist ein kausaler Zusammenhang nicht unwahrscheinlich. Der
Ausschluss der hohen Dosis beschränkt in Kombination mit den strengeren Leitlinien für eine
wiederholte Behandlung übereinstimmend das Risiko einer Lymphozytopenie, aber das potenzielle
Malignitätsrisiko besteht weiter fort. Daher bleiben schwerwiegende Sicherheitsbedenken bezüglich der
Langzeitsicherheit weiterhin bestehen.
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Es wurden keine weiteren zufriedenstellenden Daten in Bezug auf die Auswahl der Dosis vorgelegt. Es
wurden keine geeigneten Dosisfindungsstudien bei der vorgesehenen RRMS-Zielpopulation und mit der
vorgesehenen oralen Formulierung durchgeführt. Simulationen sind mit Vorsicht zu interpretieren und
haben offenkundig nicht dieselbe Beweiskraft wie eine ordnungsgemäße klinische Dosisfindungsstudie.
Das untere Ende der Dosis-Wirkungs-Kurve wurde nicht ausreichend ausgewertet. In Anbetracht der
schwerwiegenden Sicherheitsbedenken hätte ermittelt werden sollen, ob es eine niedrigere Dosis mit
einem besseren Nutzen-Risiko-Verhältnis gibt.
Schließlich untersuchte der CHMP im Rahmen der erneuten Überprüfung, ob der Antrag für Movectro
die Voraussetzungen für eine bedingte Zulassung erfüllt. Inwieweit Movectro eine medizinische
Versorgungslücke schließen würde, ist – wie unter Grund 1 herausgestellt – aufgrund der
Einschränkungen bezüglich der Wirksamkeitsdaten sowie der schwerwiegenden Bedenken bezüglich
der Langzeitsicherheit nicht ausreichend nachgewiesen. Nach Auffassung des CHMP sind die
Wirksamkeitsdaten bei der begrenzten Population mit hoher oder persistierender Krankheitsaktivität
trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln nicht aussagekräftig genug, um
gegenüber den Sicherheitsbedenken zu überwiegen. Daher wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht als
günstig bewertet. Es stützt weder das Argument eines Nutzens für die öffentliche Gesundheit, den die
sofortige Verfügbarkeit von Movectro auf dem Markt mit sich bringen würde, noch den Vorschlag des
Antragstellers in dieser Phase, Daten über die Langzeitsicherheit von oralem Cladribin (Tabletten)
durch Anwendungsbeobachtungen und zwei Follow-up-Studien zur Sicherheit zu erheben.
Zusammengefasst bestätigte der CHMP, dass die Kriterien für eine Erteilung einer bedingten Zulassung
nicht erfüllt werden.
Schlussfolgerungen bezüglich der Gründe für eine erneute Prüfung
Auf der Grundlage seiner Prüfung der Daten zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit überprüfte der
CHMP sein erstes Gutachten und gelangte in seinem endgültigen Gutachten durch
Mehrheitsentscheidung zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Movectro bei der
Behandlung von hochaktiver rezidivierend-remittierender Multiples Sklerose für die folgenden
erwachsenen Patientengruppen:
- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, definiert durch zwei oder mehr zu Invalidität führende
Schübe im Vorjahr sowie mindestens eine Gadolinium-anreichernde T1-Läsion oder mindestens neun
hyperintense T2-Läsionen
oder
- Patienten, die trotz mindestens einjähriger Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln
eine persistierende Krankheitsaktivität aufweisen, definiert durch einen oder mehr Schübe im Vorjahr
unter der Behandlung sowie mindestens eine Gadolinium-anreichernde T1-Läsion oder mindestens
neun hyperintense T2-Läsionen
ungünstig ist und dass der Antrag die Zulassungskriterien nicht erfüllt. Der CHMP empfahl die
Versagung der bedingten Zulassung.
Gründe für die Versagung
In Erwägung der nachstehenden Gründe:
- Es bestehen schwerwiegende Sicherheitsbedenken fort, insbesondere in Bezug auf die in klinischen
Studien beobachtete höhere Anzahl maligner Ereignisse. Aus diesem Grunde bleiben schwerwiegende
Sicherheitsbedenken bezüglich der Langzeitsicherheit bestehen. Die Wirksamkeitsdaten bei der
begrenzten Population mit hoher oder persistierender Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit
krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln sind nicht aussagekräftig genug, um gegenüber den
Sicherheitsbedenken zu überwiegen. Daher wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht als günstig
bewertet.
- Das untere Ende der Dosis-Wirkungs-Kurve wurde nicht ausreichend ausgewertet. In Anbetracht der
schwerwiegenden Sicherheitsbedenken hätte ermittelt werden sollen, ob es eine niedrigere Dosis mit
einem besseren Nutzen-Risiko-Verhältnis gibt.
- Die folgenden Kriterien für die Erteilung einer bedingten Zulassung wurden nicht erfüllt:
•
•
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist positiv;
die Schließung einer medizinischen Versorgungslücke wurde nicht hinlänglich nachgewiesen.
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•
Daher überwiegt der Nutzen für die öffentliche Gesundheit, den die sofortige Verfügbarkeit des
Arzneimittels auf dem Markt mit sich bringt, nicht die Gefahr aufgrund noch fehlender zusätzlicher
Daten.
Der CHMP bleibt bei seiner Position und empfiehlt die Versagung der bedingten Zulassung für
Movectro.
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