Erfahrungen mit dem TB-Screening vor immunsuppressiver Therapien

Erfahrungen mit dem TB-Screening
vor immunsuppressiver Therapien
Möglichkeiten und Grenzen
in der Dermatologie
SYSTEMISCHE IMMUNSUPPRESSIVA
IN DER DERMATOLOGIE
•
•
•
•
•
•
•
•
Kortikosteroide
Azathioprin
Cyclophosphamid
Methotrexat
Cyclosporin
Mycophenolatmofetil
hochdosierte intravenöse Immunglobuline
Biologika (z.B. TNF-alpha-Antagonisten)
SYSTEMISCHE THERAPIEN IN DER RHEUMATOLOGIE
TNF-Antagonisten
• Remicade (Infliximab)
• Enbrel (Etanercept)
• Humira (Adalimumab)
• Simponi (Golimumab)
• Cimzia (Cerolizumab)
• Kineret (Anakinra) IL-1ra
• MabThera (Rituximab) CD-20
• Orencia (Abatacept) CTLA-4
• Actemra (Tocilizumab) IL-6R
TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung
entzündlicher Erkrankungen
TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung
entzündlicher Erkrankungen
• Psoriasis
• Psoriasis Arthritis
• Morbus Crohn
• Colitis ulcerosa
• Rheumatoide Arthritis
• Ankylosierende Spondylitis
• Juvenile idiopathische Arthritis
Beispiel für den off-label-use
• Pyoderma gangraenosum
• Vaskulitiden
• Pemphigus Erkrankungen
• Sjögren Syndrom
• Morbus Behcet
• M. Kawasaki
• Uveitis, Scleritis
• System. Lupus erythematodes
• Pannikulitiden
• Eosinophile fasciitis
• Dermatomyositis
• Necrobiosis lipoidica
• Hidradenitis suppurativa
TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung
entzündlicher Erkrankungen
• Psoriasis
• Psoriasis Arthritis
• Morbus Crohn
• Colitis ulcerosa
• Rheumatoide Arthritis
• Ankylosierende Spondylitis
• Juvenile idiopathische Arthritis
Beispiel für den off-label-use
• Pyoderma gangraenosum
• Vaskulitiden
• Pemphigus Erkrankungen
• Sjögren Syndrom
• Morbus Behcet
• M. Kawasaki
• Uveitis, Scleritis
• System. Lupus erythematodes
• Pannikulitiden
• Eosinophile fasciitis
• Dermatomyositis
• Necrobiosis lipoidica
• Hidradenitis suppurativa
MANIFESTATIONSFORMEN DER PSORIASIS
PSORIASIS - Epidemiologie
In Deutschland:
• 2,1% Punktprävalenz unter Berufstätigen
•
•
•
•
2,5% Jahresprävalenz 2005
> 4% bei Personen >50 J.
höchste Inzidenz 30-40 J.
0,71% juvenile Psoriasis
SOZIOÖKONOMISCHE RELEVANZ
• > 90% der Fälle chronisch-rezidivierender Verlauf
•
•
•
•
•
•
mittleres Alter 40-45 Jahre (Erwerstätigkeit!)
>75% der Patienten < 60 Jahre
Relevante Rate an Therapieversagern
Hohe Rate an Rückfällen
Hohe Rate an Begleiterkrankungen
Hohe Therapiekosten
MODUL 3
50
THERAPIE DER PSORIASIS
BIOLOGICS
S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ustekinumab
TNF-alpha
Beteiligt an der Bildung und
Stabilisierung von Granulomen
Die Rolle von TNF- bei der Granulombildung
•
•
•
Granulomatöse Läsionen sind sinnvoll und stellen eine erfolgreiche
Immunantwort dar
– Granulome sind die Orte, an denen TB-Partikel innerhalb von
Makrophagen kontrolliert werden
TNF- ist zur Granulombildung erforderlich
TNF- wird durch aktivierte Monozyten, Makrophagen, und T Zellen
gebildet
– Alle genannten Zelltypen sind ebenfalls zur Granulombildung
erforderlich
– TNF- vermittelt seine Wirkung zur Kontrolle der TB-Infektion
über den TNFR
• Blockade von sTNF erhöht das Risiko für TB
• Blockade von tmTNF erhöht das Risiko für TB
TNFR = tumor necrosis factor receptor; sTNF = soluble tumor necrosis factor;
tmTNF = transmembrane tumor necrosis factor.
TUBERKULOSE BEI TNF-α-BLOCKADE
•
Weltweit wurde über Fälle von Tuberkulose unter einer TNFαTherapie berichtet.
• Die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose ist durch Gabe eines
TNFα-Inhibitors möglich.
• Eine aktive TB stellt eine Kontraindikation für die Therapie mit einem
TNFα-Antagonisten dar.
• Alle Patienten müssen vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie
auf eine aktive oder latente TB untersucht werden.
• Bei VERDACHT auf eine aktive Tuberkulose:
– Absetzen der Anti-TNFα-Therapie bis zum Ausschluss einer TB
– Behandlung der aktiven TB entsprechend den lokalen
Empfehlungen
Post-marketing-Überwachung
TB-Screening bewirkt eine effektive Risikoreduktion: Erfahrungen
aus der EU und den USA
Rate pro 1.000 exponierte Patienten
Dokumentierte TB-Rate pro 1.000 im Zeitraum Februar 2000 bis August 2007
exponierte Patienten
2,0
Ärzte müssen immer auf TB oder jede
andere Infektion achten, ungeachtet der Dosiszahl
1,5
1,5
0,5
Beginn des
TB-Screenings
(Juni 2001)
0,0
Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug. Feb. Aug.
00
00
01
01
02
02
03
03
04
04
05
05
06
06
07
07
EU/N
Data on file, Centocor (PSUR 16, October 2007).
US
EU/N = Europa und Norwegen
Häufigkeit (E/100 PJ*)
Schwerwiegende Infektionen bei RA –
Tuberkulose unter Screening selten
2
1,5
Adalimumab-Therapie
Prä-Screening
Adalimumab-Therapie
nach Einführung des
Tuberkulose-Screenings
1,3
1
0,5
0,33
0,08
0
n
=
Expositionszeit (PJ) =
Europa
Nordamerika
Europa
7
4
23
534
4 914
7 058
*Ereignisse je 100 Patientenjahre, Daten aus klinischen Adalimumab-Studien bis 15. April 2005
Schiff MH, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 889–894
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse –
Infektionen bei allen Anwendungen am häufigsten
Plaque
Psoriasis
(Ps)
Morbus
Crohn
(CD)
Rheumatoide
Arthritis
(RA)
PsoriasisArthritis
(PsA)
Ankylosierende
Spondylitis
(AS)
Juvenile
idiop.
Arthritis
(JIA)
n = 12 345
18 284,3 PJ
(E/100 PJ*)
n = 837
997,5 PJ
(E/100 PJ*)
n = 1 641
1 255,2 PJ
(E/100 PJ*)
n = 171
n = 1 819
398,4 PJ
2 424,7 PJ
(E/100 PJ*) (E/100 PJ*)
n = 2 228
2 373,7 PJ
(E/100 PJ*)
Schwere
Infektionen
gesamt
4,65
2,81
1,11
2,76
1,32
5,18
Tuberkulose
0,29
0,30
0
0
0,12
0,13
Opportunistische
Infektionen
0,09
0
0
0
0
0,08
darunter:
Histoplasmose
0,03
0
0
0
0
0
AdalimumabIndikation/uner
wünschtes
Ereignis
*Ereignisse je 100 Patientenjahre
Schwere Infektionen sind definiert als solche, die zum Tod oder zur Hospitalisierung führten oder eine intravenöse Antibiose
erforderten.
Burmester et al., Ann Rheum Dis., 2009, 68(12):1863-9; Daten aus klinischen Adalimumab-Studien bis 15.04.2007
Algorithmus für die TB-Testung
Empfehlungen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) (neu)
ALGORITHMUS FÜR TBC-SCREENING
EMPFEHLUNGEN DES PEI
• → falls IGRA negativ: keine Chemoprävention
→ falls IGRA positiv, nach Ausschluss einer
behandlungsbedürftigen TB:
→ chemopräventive Therapie
• bei röntgenologischen Zeichen einer durchgemachten,
aber unzureichend behandelten TB ohne Anhalt für
Aktivität (kalzifizierte Knötchen, Spitzenfibrose,
Pleuraschwielen), unabhängig vom Ergebnis eines
IGRA-Tests
→ chemopräventive Therapie
*Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63:329-334 Isoniazid 5 mg/kg/Tag (max. Tagesdosis 300 mg) über 9 Monate
TB-SCREENING IN KLINIK UND PRAXIS
Von der Theorie in die Routine
TUBERKULINTEST NACH MENDEL-MANTOUX
•
Mendel-Mantoux-Test 10 TE wird als positiv bewertet, wenn die
Induration >5mm beträgt
•
Bei schwacher Reaktion des Tuberkulinteste sollte ein zweiter Test
am Ablesetag durchgeführt werden (kontraletraler Arm)
•
Das 2. Testergebnis ist dann als valide zu bewerten
Ablesung des Testergebnisses immer durch einen Arzt !
Patienten vor einer TNF-α- Blockade sind häufig
über Jahre bereits immunsupprimiert:
Diagnosen:
Psoriasis + PsA
Vortherapien:
• Fumaderm
• Methotrexat
• Leflunomid
• UV-Lichttherapien
• BCG-Impfstatus unbekannt
• Keine Impfdokumentation
• Kein Aufenthalt in Endemiegebiet
Einfluss von Immunsuppressiva
auf TB-Hauttestergebnisse
Positive Testergebnisse beim TB-Hauttest und QFT bei Patienten mit CED
mit und ohne immunsuppressive Medikation und bei Kontrollen
50
40
Prozent TST+
34%
Prozent QFT+
Patienten (%)
30
p = 0,007
20
14%
10
9%
6%
0
Keine Immunsuppression
Immunsuppression
Entzündliche Darmerkrankungen
Schoepfer AM et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1–8.
Keine Immunsuppression
Kontrollen
Einfluss von Immunsuppressiva und Impfstatus
auf TB-Hauttestergebnisse
•
Der TB-Hauttest wird durch immunsuppressive Medikation
und den BCG-Impfstatus negativ beeinflusst.1, 2, 3, 4
Niedrige Sensitivität → teilweise falsch negative Testergebnisse
bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation
(z. B. MTX, AZA, Ciclosporin, Glukokortikoide)1, 2
•
Bei immunsuppressiv behandelten Patienten mit chronisch entzündlichen
Erkrankungen stimmen die Testergebnisse des TB-Hauttests und des
QuantiFERON®-TB Gold-Test nur wenig überein.1
Der QuantiFERON®-TB Gold-Test ist für das TB-Screening besser geeignet als
der TB-Hauttest.1
Niedrige Spezifität → falsch positive Testergebnisse bei Patienten nach BCGImpfung und nach Infektion mit Mykobakterien, die keine TB verursachen3, 4
•
•
1. Schoepfer AM et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1–8.
2. Piana F et al. Eur Respir J 2006; 28: 31–34.
3. Wang L et al. Thorax 2002; 57: 804–809.
4. Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63:329-334
INTERFERON-γ-TESTUNG vs. HAUTTEST
In Deutschland sind kommerziell erhältlich: QuantiFERON®-TB Gold In-Tube; Fa. Cellestis; T-SPOT.TB®; Fa. Oxford-Immunotec
Interferon-γ-Test
Tuberkulin-Hauttest
BCG Impfung: keine Beeinflussung
BCG Impfung: mögliche
Beeinflussung i. S. einer falschpositiven Reaktion
Sensitivität: höher, jedoch keine
100%
Sensitivität: geringer wegen höherem
Lebensalter sowie
Immunsuppression
Keine Differenzierung zwischen
latenter und aktiver,
behandlungsbedürftiger TB
Keine Differenzierung zwischen
latenter und aktiver,
behandlungsbedürftiger TB
Wichtige Fehlerquellen: Fehler bei
Blutentnahme, Transportfehler,
technische Fehler im Labor
Wichtige Fehlerquellen: Applikationsund Ablesefehler
Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63:329-334
Vergleich IGRA und THT
Nein
Nein
•
•
•
•
•
•
Retrospektive Datenanalyse 2004 - 2008 Genf / Lausanne
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die für eine TNF-alphaBlockade in Frage kammen wurden gescreent:
THT (>5mm) + TSPOT.TB + Röntgen-Thorax
n=50 Patienten
n=10 (20%) lebten oder stammten aus einem Gebiet mit hoher TB-Inzidenz
Follow-up: mindestens 64 Wochen
Ziele:
• Ermittlung der Häufigkeit der LTBI in einer Patientenpopulation mit Psoriasis vor
geplanter TNF-alpha-Blockade
• Vergleich zwischen TST und TSPOT.TB in der Diagnose einer LTBI
Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor
therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009
n=28 Patienten
negativ im THT und TSPOT.TB
Keine TB unter TNF-Blockade
n=12 Patienten
THT >5mm aber TSPOT.TB negativ
12/12 hatten BCG-Impfung
Keine Chemoprävention,
keine TB unter TNF-Blockade
n=8 Patienten
pos.THT und pos. TSPOT.TB
1 Patient Miliar-TB unter TNF-Blockade
Chemoprävention
(9 Rifampicin, 3 Isoniazid)
n=2 Patienten
THT negativ aber TSPOT.TB positiv
keine TB unter TNF-Blockade
n=1 Miliartuberkulose
Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor
therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009
SCHLUSSFOLGERUNGEN
• Ein positiver TPSOT.TB-Test war stark assoziiert mit dem
Vorhandensein von Risikofaktoren für die Entwicklung einer LTBI.
• Die Assoziation konnte beim TST nicht beobachtet werden
• Eine Therapie der LTBI wurde in 12 Fällen durchgeführt
• In 10 Fällen konnte eine Therapie vermieden werden.
• In 22 Fällen wäre eine Therapie der LTBI erfolgt, wenn die
Guidelines befolgt worden wären, die lediglich einen TST +
Röntgen-Thorax empfehlen.
Die Anzahl der Chemopräventionen konnte durch den
Einsatz des IGRA um 50% verringert werden.
Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor
therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009
BEISPIEL AUS DEM
VERSORGUNGSALLTAG
KASUISTIK
• Patient: männlich, 24 Jahre
• seit 2005 Psoriasis vulgaris mit schubweisen Verlauf
• Gelenkbeteiligung
• Beruf: Student, kinderlos
Nebendiagnosen: Arterieller Hypertonus (Bluthochdruck)
Bisherige Therapien:
• Methotrexat (kein ausreichendes Ansprechen)
• Adalimumab (gutes Ansprechen, Transaminasenanstieg)
• Etanercept (kein ausreichendes Ansprechen)
• UVB-Lichttherapie, PUVA-Lichttherapie
• Ciclosporin wurde aufgrund einer Kontraindikation nicht
verabreicht
- seit 4 Jahren keine Partnerschaft
- seit 4 Jahren keine sportlichen Aktivitäten
- sozialer Rückzug, Depression, C2-Konsum
AUSGANGSBEFUND
AUSGANGSBEFUND
AUSGANGSBEFUND
• „…hin und wieder lerne ich noch jemanden kennen,
spätestens wenn ich mein T-Shirt ausziehe, ist
Feierabend.“
• „Ich schäme mich sogar dann, wenn man meine Haut nicht
sieht.“
• „Wenn ich die Schuppenflechte nicht hätte, wäre mein
Leben ganz anders gelaufen.“
• „Ich mache schon seit Jahren kein Sport mehr; wenn ich
schwitze wird alles schlimmer.“
• „Wenn ich könnte, würde ich noch einmal neu auf die Welt
kommen, mit Schule, Studium und allem, nur keine
Schuppenflechte mehr.“
THERAPIEPLANUNG
•
•
•
•
•
•
•
Ausschluss TBC  Quantiferon Gold-Test: negativ
Röntgen-Thorax: o.p.B.
Hepatitis-Serologie: negativ
Überprüfung des Impfstatus: keine bevorstehende Lebendimpfung
Keine geplanten OPs
Aktuell kein Kinderwunsch
Keine chronischen Infekte oder Störungen des Immunsystems
Start mit Ustekinumab 45mg s.c. Tag 0, Woche 4, Woche 12
Topische Therapie
Körper: Betamethasondipropionat+Calcipotriol als fixe Kombination 1x tgl.
Gesicht: Tacalcitol-Emulsion 1 x tgl.
Kopfhaut: Xamiol-Gel 1 x tgl., Clobex-Shampoo 4/Woche
Hautpflege: 5% Urea in Eucerin
THERAPIEVERLAUF
Tag 0
THERAPIEBEGINN
Woche 12
Woche 24
THERAPIEVERLAUF
Tag 0
Woche 24
THERAPIEVERLAUF
Woche 12
Tag 0
ERGEBNIS
n=3
1
Patient: Justin, 8 Jahre
Berufswunsch: Fußballspieler in Brasilien
oder Zirkusdirektor
Erstdiagnose: Psoriasis 2007
Familienanamnese: negativ
Gelenkbeteiligung: keine
Beginn: Nach Varizellen-Infektion
Bisherige Therapien:
• Vitamin-D3-Analoga
• top. Glukokortokoide
Quantiferon Gold-Test +
Röntgen-Thorax neg.
2
JUSTIN, 8 JAHRE
JUSTIN, 8 JAHRE
AUSGANGSBEFUND
WOCHE 16 - ETANERCEPT
Pyoderma gangraenosum
41-jährige Patientin
Dg.: Pyoderma gangraenosum
Erstdiagnose: 1998
Befund:
Ulzeration am linken US seit 12 J.
19,5 x 6,5 cm
Z.n. Multiple Systemtherapie:
• Immunosporin 250 mg
(Nov 2005 bis Mai 2006)
• Decortin H 50 mg
(ab 09/ 05,ab Nov 05: 5 mg)
• Z.n. multipl. KeratinozytenTransplantationen
• Quantiferon + Röntgen-TX negativ
• seit Mai 2006:
Infliximab-Inf. alle 8 Wochen
(27. Gabe am 12.4.10)
Pyoderma gangraenosum
• Die IGRA-Tests tragen wesentlich dazu bei,
das TB-Screening von Patienten vor Einleitung einer
Anti-TNF-α-Therapie zu optimieren.
• Ob weitere TBspezifische Antigene die diagnostische
Sensitivität bei vorhandener LTBI noch erhöhen können
und idealerweiser eine Differenzierung zwischen
latenter Infektion und aktiver Erkrankung ermöglichen,
bleibt der zukünftigen Forschung vorbehalten.
Das TB-Screening hat in der Dermatologie insbesondere
vor der Einleitung spez. Immunmodulationen einen
festen Stellenwert.
Vielen Dank !