Immunmodulation bei atopischer Dermatitis â Wunschdenken oder

Ausgewählter Kongressbeitrag
© Schattauer 2010
Immunmodulation bei atopischer Dermatitis –
Wunschdenken oder Wissenschaft?
R. S. Müller
Medizinische Kleintierklinik (Leitung: Prof. Dr. K. Hartmann) der Ludwig-Maximilians-Universität München
Einleitung
Immunmodulation ist definiert als eine veränderte oder regulierte
Immunantwort (1). Darunter fallen im weitesten Sinne alle Behandlungen, die Komponenten des Immunsystems stimulieren
oder hemmen, wie Impfungen oder wie immunsuppressive Therapien bei Autoimmunkrankheiten. Im vorliegenden Beitrag werden
jedoch vorrangig Therapien diskutiert, die bei atopischer Dermatitis über eine einfache Hemmung der Entzündungsreaktion hinaus die Eigenregulation des Immunsystems aktivieren sollen. Die
älteste und am weitesten verbreitete Form einer solchen Immunmodulation ist die allergenspezifische Immuntherapie (ASIT). Die
Beeinflussung des Immunsystems durch Helminthen steht im Fokus der humanmedizinischen Forschung und wurde auch in der
Tiermedizin schon angewendet. Des Weiteren wird kurz auf die
symptomatische medikamentöse Behandlung der atopischen Dermatitis mit Glukokortikoiden, Cyclosporin und essenziellen Fettsäuren eingegangen.
Allergenspezifische Immuntherapie
Die allergenspezifische Immuntherapie wurde bereits anfang des
20. Jahrhunderts in der Humanmedizin eingesetzt (24). In der
Tiermedizin fand diese Therapie in den letzten Jahren mehr und
mehr Anklang. Die zahlreichen zu dieser Therapieform erschienenen Studien wurden erst kürzlich in einer Übersicht zusammengefasst (16). Prinzipiell werden bei der allergenspezifischen Immuntherapie die durch einen Intrakutantest oder einen Serumtest
auf allergenspezifisches IgE identifizierten beteiligten Allergene
in zunehmender Konzentration subkutan injiziert (Induktionsphase), bis eine Endkonzentration erreicht ist, die als Erhaltungsdosis langfristig über mehrere Jahre verabreicht wird (16).
Der genaue Wirkmechanismus der ASIT ist nicht bekannt,
doch wurden einige Hypothesen in der Human- und zum Teil
auch in der Tiermedizin untersucht. Allergenspezifische IgE-Antikörper in erhöhter Konzentration sind als Mediatoren der Typ-1-
Tierärztl Prax 2010; 38 (Suppl 1): S41–S44
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Ralf S. Müller
Medizinische Kleintierklinik
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Veterinärstraße 13
80539 München
E-Mail: [email protected]
Hypersensibilität bei atopischen Menschen, Hunden, Katzen und
Pferden nachgewiesen und werden zur Diagnostik mittels Hautund Serumtests verwendet. Die Konzentration dieser IgE-Antikörper vermindert sich bei Patienten unter ASIT (ebenso wie die
Hautreaktionen nach intrakutaner Injektion von an der Krankheit
beteiligten Antigenen), doch geschieht dies nur sehr langsam und
oft lange Zeit nach der klinischen Besserung (9). Daher ist es unwahrscheinlich, dass diese Verringerung der IgE-Antikörper-Konzentration tatsächlich zur klinischen Wirkung der ASIT beiträgt.
So genannte blockierende IgG-Antikörper könnten die Allergene
binden, bevor diese Gelegenheit haben, mit IgE-Antikörpern zu
interagieren (daher der Name „blockierende Antikörper“). Ein
Konzentrationsanstieg dieser Antikörper ließ sich bei atopischen
Hunden mit der Desensibilisierung nachweisen (13), doch wurde
in dieser Studie nicht geklärt, ob dieser Anstieg zur Besserung der
Symptomatik beitrug. Beim Menschen erbrachten solche Studien,
die versuchten, die Konzentration allergenspezifischer IgG-Antikörper mit der klinischen Symptomatik während der Behandlung
zu korrelieren, sehr unterschiedliche Ergebnisse. Die meisten Dermatologen sind sich einig, dass T-Zellen bei der Pathogenese der
atopischen Dermatitis eine Schlüsselrolle spielen und in vielen
humanmedizinischen Studien wurde gezeigt, dass die ASIT diese
T-Zellen beeinflusst (3). Das Verhältnis von Th1- zu Th2-Zellen
steigt beim Menschen an, Anergie (Reaktionslosigkeit) der allergenspezifischen T-Zellen wurde ebenso nachgewiesen wie eine
Zunahme von Regulations-T-Zellen und eine zunehmende Konzentration der von solchen Zellen sezernierten Zytokine wie IL-10
und TGF-β (2). Ein Konzentrationsanstieg von IL-10 wurde beim
Hund ebenfalls kürzlich nachgewiesen und korrelierte mit dem
Behandlungserfolg (15).
Die oben genannte Induktionsphase erstreckt sich je nach Protokoll über 4–16 Wochen. Beim Menschen wird eine so genannte
Rush-Immuntherapie (RIT) ebenfalls regelmäßig angewendet,
um die Wirkung der Behandlung zu beschleunigen, insbesondere
bei Bienen- oder Wespenstichallergien (5). In der Tiermedizin
kommt die RIT seit ungefähr 10 Jahren zum Einsatz (20, 22, 30). In
einer randomisierten Doppelblindstudie, die konventionelle ASIT
mit RIT verglich, war die Erfolgsquote mit RIT etwas höher und
die maximale Wirkung wurde etwas früher erzielt, doch erreichten
die Unterschiede (wahrscheinlich aufgrund der geringen Gruppengröße von 11 Tieren pro Gruppe) keine statistische Signifikanz
(22).
Allergene wurden beim Menschen und beim Hund auch mit
Toll-like-Rezeptor-9-Liganden kombiniert (8, 17, 23). Eine solche
Kombination von Allergen und bakterieller DNA ergab beim Menschen eine höhere Wirkungsdauer und längere Wirkungszeit nach
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einer Therapie von nur 6 Wochen (8). Die T-Zell-Balance verschob
sich von Th2 auf Th1 (17). Auch beim Hund ließ sich eine verminderte Expression von IL-4-mRNA feststellen (23).
Die Wirksamkeit der ASIT wurde in vielen Studien untersucht
(15, 19, 22, 26, 31, 33, 34, 41, 42). Leider differieren diese Studien
sehr in ihrer Methodik, hinsichtlich der verwendeten Allergenen
und der Beurteilung der Patienten, sodass ein Vergleich der Ergebnisse dieser Studien schwierig ist. Weiterhin werden bei den meisten tiermedizinischen Studien lediglich klinische Parameter bewertet. Erschwerend kommt hinzu, dass lediglich zwei Studien
randomisiert und verblindet waren (22, 41). Nichtsdestotrotz unterscheiden sich die Studien mit großen Fallzahlen von über 100
Patienten nicht sehr in ihren Ergebnissen (19, 33, 34, 42). Zusammenfassend kann man sagen, dass es bei ungefähr einem Fünftel
der Patienten mit ausschließlicher ASIT ohne irgendwelche andere Medikation zu einer kompletten Remission kommt, weitere
40–50% zeigen eine deutliche Besserung und die Besitzer sind mit
den Therapieergebnissen zufrieden. Bei einigen Tieren verbessert
sich die Symptomatik unzureichend und bei einigen überhaupt
nicht. Aufgrund der Tendenz, dass sich bei längerer Krankheitsdauer ohne Behandlung eine schwerere klinische Symptomatik
entwickelt, durch die Notwendigkeit eines längeren Behandlungszeitraums, die häufige zusätzliche Therapie mit anderen Medikamenten gerade in den ersten Monaten der ASIT und die erhöhten
Ansprüche an Ausdauer und Konsequenz der Besitzer ist die ASIT
allerdings nicht einfach durchzuführen und zu bewerten. Wenn
diese Therapieform von Tierarzt und Besitzer in Betracht gezogen
wird, sind mehrere Punkte zu berücksichtigen:
1. Die Diagnose der atopischen Dermatitis sollte nicht ausschließlich auf einem Allergietest beruhen, da auch Hunde mit anderen Hautkrankheiten bei Haut- und Bluttests positive Ergebnisse zeigen. Differenzialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden und die Diagnose muss klinisch schlüssig sein.
2. Der Allergenextrakt sollte nur relevante Allergene beinhalten,
also Allergene, mit denen der Patient tatsächlich in Berührung
kommt und die zu den erhobenen Befunden passen. Bei einem
Hund, der nur im Sommer bei Aufenthalt im Freien Symptome
zeigt und weder im Haus noch im Winter draußen irgendwelche Probleme hat, sollte nicht nur eine Desensibilisierung gegenüber Staub- oder Vorratsmilben erfolgen!
3. Die Therapie muss an den Patienten angepasst werden. Die
meisten Hunde, Katzen oder Pferde mit ASIT benötigen eine
Anpassung des Dosierungsplans, um eine optimale Wirkung zu
erzielen, was ohne regelmäßige Kommunikation von Besitzer
und Tierarzt nicht möglich ist (31).
4. Die minimale Zeitdauer dieser Therapie vor Bewertung des Erfolgs sollte 12 Monate betragen. Bei erfolgreicher Therapie sollten die Injektionen über 2–3 Jahre fortgesetzt werden (wobei
natürlich das Intervall zwischen den Injektionen immer weiter
verlängert werden kann).
Allergene oder Art der Identifizierung dieser Allergene (Hautoder Serumtest) die Wirkung beeinflussen. Zusammenfassend
wurden in den meisten Studien für keinen dieser Faktoren ein
maßgeblicher Einfluss festgestellt (16).
Helminthentherapie
Beim Menschen vermutet man, dass ein Befall mit Helminthen gegen atopische Krankheiten schützen kann (7). Atopie kommt in
Entwicklungsländern, wo Verwurmungen die Regel sind, wesentlich weniger häufig vor als in Industrienationen, in denen sie eher
eine Ausnahme darstellen. Eine negative Korrelation von Helmintheninfestation mit Atopie und der Prävalenz atopischer Krankheiten ließ sich nachweisen (6). Wie oben schon erwähnt, herrscht
bei Allergien initial eine Th2-Immunantwort vor. Dies trifft auch
auf Infektionen mit Würmern zu. Allerdings ist bei Allergien diese
Antwort exzessiv. Bei einer Helmintheninfektion werden erhöhte
Konzentrationen von IL-10 and TGF-β festgestellt. Diese Zytokine
werden von regulatorischen T-Zellen produziert und schützen das
Gewebe zu einem gewissen Grad vor Schäden durch die Parasiten. Diese Zytokine sind möglicherweise für den protektiven Effekt
gegen eine Sensibilisierung und die nachfolgende klinische Symptomatik allergischer Krankheiten verantwortlich (6). Eine Schistosoma-mansoni-Infektion ist bei asthmatischen Patienten mit einer geringeren Asthmasymptomatik korreliert (18). Der schützende Effekt von Helmintheninfektionen durch Immunmodulation
wurde durch Mäuse- (4), Schweine- (14) und Rindermodelle (10)
weiter unterstützt.
Hinweise auf eine Immunmodulation von atopischer Dermatitis beim Hund wurden 2008 auf dem Weltkongress für Veterinärdermatologie zum ersten Mal vorgestellt. Der Einfluss von Helminthen auf die klinische Symptomatik sowie die histopathologischen Veränderungen der kaninen atopischen Dermatitis war Gegenstand einer Pilotstudie (12). Zwölf Hunde mit ganzjähriger
atopischer Dermatitis erhielten entweder 500–2500 Trichuris-vulpis-Eier oder 100–2500 L3-Larven von Uncinaria stenocephala per
os. Der Pruritus wurde mithilfe einer visuellen Analogskala und
klinische Symptome mit dem etablierten „Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index“ (CADESI) bewertet (27). Vor der
Studie und nach 3 Monaten wurden Hautbioptate genommen. In
den 3 Monaten nach der Infektion besserte sich bei allen Hunden
der CADESI, bei 9/12 Hunden ging der Juckreiz zurück. Die mittleren CADESI-Werte verringerten sich von 93 auf 25 und die
durchschnittlichen Juckreizwerte von 4,7 auf 2,7. Die Anzahl der in
den Hautbioptaten nachgewiesenen eosinophilen Granulozyten,
Mastzellen und Lymphozyten nahm ab, allerdings nicht statistisch
signifikant. Diese vorläufigen Resultate deuten auf eine Immunmodulation allergischer Hautkrankheiten beim Hund durch Helminthen hin. Solche Ergebnisse müssen aber durch plazebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudien bestätigt werden.
In vielen Studien wurde untersucht, ob Alter, Geschlecht, Dauer
oder Schwere der Krankheit, Anzahl der am Geschehen beteiligten
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R. S. Müller: Immunmodulation bei atopischer Dermatitis
Medikamentöse Immunmodulation
Glukokortikoide werden seit vielen Jahren zur Therapie der atopischen Dermatitis bei Mensch und Tier eingesetzt (28). Sie sind sehr
wirksam und beeinflussen viele Zellen des Immunsystems. Die zelluläre Immunantwort wird gehemmt, während die humorale Immunantwort zumindest kurzfristig bei einer nur einige Wochen
dauernden Therapie unbeeinflusst bleibt. Langfristige Wirkungen
der Glukokortikoide auf die Antikörperproduktion wurden beim
Tier nach Wissen des Autors noch nicht systematisch untersucht.
Zu den Nebenwirkungen zählen unter anderem Polyurie/Polydipsie, Polyphagie, Stammfettsucht, Muskelatrophie, Anfälligkeit für
Infektionen der Blase, Haut und Lunge sowie Hautkalzinose. Um
Nebenwirkungen zu minimieren, sollte bei oral anzuwendenden
Glukokortikoiden immer nur die kleinste mögliche Dosis jeden
zweiten Tag verabreicht werden. Durch ihren schnellen Wirkungseintritt und die kurze Wirkdauer ist eine tägliche Anpassung der
benötigten Dosis möglich. Zeigt der Hund starken Juckreiz, wird
die Dosis erhöht, bei geringem Pruritus bleibt die Dosis unverändert und bei fehlendem Juckreiz erfolgt eine Dosisreduktion. In
der Humanmedizin verursachen oral applizierte Glukokortikoide
Hautatrophie und werden daher sowie aufgrund der systemischen
Nebenwirkungen kaum eingesetzt. Die Anwendung in der Humanmedizin populäreren Cremes und Salben erweist sich bei Tieren wegen des Haarkleids und der oft sehr großen Bezirke, die von
der atopischen Dermatitis betroffen sind, als weniger praktikabel
(28). Eine Ausnahme bildet das erst kürzlich zugelassene Hydrocortisonaceponat-Produkt in Sprayform, das sich bei der atopischen Dermatitis des Hundes als wirksam erwiesen hat (25). Hydrocortisonaceponat wird hauptsächlich in der Haut metabolisiert, sodass systemische Nebenwirkungen weniger wahrscheinlich
sind. Auch Hautatrophie ist weniger ausgeprägt. Bei vielen Patienten kann zudem die Applikationshäufigkeit des Sprays auf jeden
zweiten Tag reduziert werden.
Bei Cyclosporin handelt es sich ebenfalls um einen immunmodulatorischen Wirkstoff. Dieser Calcineurinhemmer vermindert
die IL-2-Synthese und hemmt dadurch die T-Zell-Proliferation.
Allerdings werden auch andere Zelltypen wie dendritische Zellen,
eosinophile Granluozyten, Makrophagen und Mastzellen durch
Cyclosporin beeinflusst. Die Wirksamkeit von Cyclosporin bei der
atopischen Dermatitis des Menschen wurde in Studien nachgewiesen. Beim Hund mit atopischer Dermatitis zeigt die Anwendung
von Cyclosporin in zahlreichen Studien eine gute Erfolgsquote (29,
35, 38). Eine Metaanalyse dieser Studien wurde kürzlich veröffentlicht (36). Als häufigste Nebenwirkungen treten Erbrechen und
Durchfall auf, selten kommt es zu Gingivahyperplasie und papillomatösen Wucherungen. Die Applikation von Cyclosporin lässt
sich nach anfänglicher täglicher Gabe bei einem Viertel der Patienten auf eine zweimal wöchentliche Gabe und bei ungefähr der
Hälfte auf eine Verabreichung jeden zweiten Tag reduzieren.
Essenzielle Fettsäuren können das Immunsystem auf verschiedenste Weise beeinflussen. In der Humanmedizin wurde ein Einfluss auf die Produktion von Zytokinen und Entzündungsmedia-
toren nachgewiesen (40). Auch bei Hunden (Beagles) war eine
Senkung der Produktion von Entzündungsmediatoren feststellbar, indem essenzielle Fettsäuren die LTB4-Freisetzung von Leukozyten hemmten (39). In der Tiermedizin werden Fettsäuren zur
Behandlung von kaniner und feliner atopischer Dermatitis eingesetzt (11, 21). In einer Studie wurde gezeigt, dass mit der zusätzlichen Gabe von Fettsäuren die Glukokortikoidgaben vermindert
werden können (32). In einer kürzlich durchgeführten Studie
hemmten essenzielle Fettsäuren die T-Zell-Proliferation in vitro,
während die Expression von Zytokinen wie IFN-γ und IL-4 unbeeinflusst blieb (37). Nebenwirkungen werden bei der Therapie mit
essenziellen Fettsäuren sehr selten beobachtet. Bei hoher Dosierung ist ein Einschleichen zu empfehlen, da ansonsten Durchfall
auftreten kann.
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