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Dasatinib NEUAUFLAGE ArzneimittelPROFIL Onkologie November 2015 Dasatinib, November 2015 ArzneimittelPROFIL Onkologie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck Univ.w-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. DDr. Thomas Lion, Labdia Labordiagnostik GmbH, St. Anna Kinderkrebsforschung Wien (Präklinik) Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer, Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz (Klinik) Offenlegung von Interessenkonflikten Thomas Lion: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: Novartis Andreas Petzer: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: Novartis Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristen: Denis Martin Freiberg, Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, billich@ arzneimittelprofil.at, ­Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@­medizin-medien.at, Art Directon: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1500 E ­ xemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Bristol-Myers Sqibb: erstellt 11/2015; 729AT15PR10422-01 Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen. ISSN 2220-3842 (Print) ISSN 2220-3850 (Online) www.arzneimittelprofil.at Dasatinib Thomas Lion, Andreas Petzer Abstract Dasatinib ist ein hochpotenter Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation, dessen Zielstrukturen die Genprodukte des Philadelphia-Chromosoms BCR-ABL1 sowie die Mitglieder der SRC-Kinasen-Familie sind. Diese Kinasen sind wesentlich an der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven, akuten lymphatischen Leukämie (Ph+-ALL) beteiligt. Die Wirksamkeit von Dasatinib nach Entwicklung einer Resis­ tenz oder Intoleranz gegen Imatinib konnte in mehreren Phase-IIStudien inklusive einer Langzeitstudie (CA180-034) belegt werden. Auf Basis dieser Studien wurde Dasatinib zur Zweitlinien­ therapie der CML in allen Phasen und der Ph+-ALL zugelassen. In der Phase-III-Studie DASISION, welche Dasatinib mit Imatinib vergleicht, zeigte Dasatinib bei neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase hervorragende Ansprechraten. Zum Zwölf-Monats-Zeitpunkt waren bestätigte vollständige zytogenetische Remissionen (primärer Endpunkt) mit Dasatinib signifikant häufiger als mit Imatinib (77 vs. 66%, p=0,007). Zytogenetische und molekulare Remissionen traten mit Dasatinib deutlich früher auf als mit Imatinib. Da ein frühes molekulares Ansprechen prognostisch für die Wahrscheinlichkeit eines späteren vollständigen zytogenetischen Ansprechens sowie einer tiefen bzw. vollständigen molekularen Remission ist und auch mit einem verbesserten ereignisfreien bzw. progressionsfreien Überleben korreliert, erhofft man sich beim Erstlinieneinsatz von Dasatinib ein langfristig besseres Therapieergebnis als mit Imatinib. Dauerhafte, tiefe molekulare Remissionen MR4.0 bzw. MR4.5, die als Voraussetzung für ein geplantes TKI-Absetzen in klinischen Studien gelten und eine potenzielle Heilung der CML in Aussicht stellen, werden mit Dasatinib häufiger erreicht als mit Imatinib. In der finalen Fünf-Jahres-Analyse liegt die MR4.5-Rate für Dasatinib bei 42%, für Imatinib bei 33%. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse ist Dasatinib seit Dezember 2010 auch für die Erstlinientherapie der CML zugelassen. Inhalt 1.Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.1. Struktur von Dasatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.2. Effekte von Dasatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3.Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4.Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.1. Präklinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.2. Klinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5.Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.1. Erstlinientherapie der CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.2. Zweitlinientherapie der CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . 10 5.3. Real-World-Studien bei CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . . 12 5.4. Zweitlinientherapie der AP-CML und BP-CML . . . . . 12 5.5. Ph+ Akute Lymphoblastische Leukämie (Ph+-ALL) . . 13 6.Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 7.Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.1. Dosisanpassungen wegen Medikamentinteraktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.2. Dosismodifikationen bei Myelosuppression . . . . . . . 16 7.3. Dosismodifikationen bei nicht hämatologischer Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.4. Dosismodifikation bei Pleuraergüssen . . . . . . . . . . . 16 8.Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 9.Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Eigenschaften von Dasatinib Dosierung Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich peroral 100mg bei Erwachsenen mit CML in chronischer Phase bzw. 140mg bei Erwachsenen mit CML in akzelerierter oder blastärer Phase oder Ph+ALL, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, jedoch zwei Stunden vor oder nach Einnahme von Antazida. ArzneimittelPROFIL Dasatinib Aufnahme und Verteilung Cmax.................................... 100 bis 500ng/ml tmax...................................... 0,5 bis 3 Stunden t½....................................... 5–6 Stunden Verteilungsvolumen............. 2.505l Serumproteinbindung.......... 96% Metabolisierung und Elimination Die primäre Metabolisierung erfolgt über CYP3A4, die sekundäre über die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3, die tertiäre über die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT). Keiner der Metaboliten entfaltet biologisch relevante Effekte. Die Elimination erfolgt linear, zu 85% gastrointestinal und nur zu einem geringen Teil über die Niere. November 2015 3 1. Einleitung IC50-Werte von Dasatinib gegen Tyrosinkinasen Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung blutbildender Stammzellen, die durch eine Chromosomenaberration, das Philadelphia-Chromosom, charakterisiert ist. Durch die reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 trägt das Philadelphia-Chromosom ein BCR-ABL1-Fusionsgen, das in die konstitutiv aktive, nicht membrangebundene Tyrosinkinase BCR-ABL1 translatiert wird. Mehr als 95% der CML-Patienten sind Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+; Ravandi et al. 1999). Die Veränderung ist auch bei einem Teil (etwa 25%) der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) vorhanden (Bain et al. 1999). Zur Behandlung der CML wurden daher Target-orientierte Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) entwickelt, die mit unterschiedlicher Selektivität an BCR-ABL1 binden und seine enzymatische Aktivität hemmen (Hehlmann et al. 2007, Druker et al. 1996). Imatinib war der erste TKI, der für die CMLTherapie zugelassen wurde, nachdem in der IRIS-Studie die Überlegenheit von Imatinib gegenüber der damaligen Standardtherapie Interferon-α in Kombination mit Cytosinarabinosid gezeigt werden konnte (O’Brien et al. 2003). Das progressionsfreie Überleben (PFS), das mit Imatinib nach bis zu fünf Jahren medianem Follow-up erzielt werden kann, liegt zwischen 83 und 94% (Baccarani et al. 2013). Ein frühes molekulares Ansprechen stellt dabei einen wesentlichen prognostischen Faktor im Hinblick auf das PFS der Patienten dar (Hanfstein et al. 2012). Neben dem Auftreten von Unverträglichkeit, Toxizität und resistenten BCR-ABL1-Mutationen indiziert inadäquates molekulares Ansprechen einen Therapiewechsel (Baccarani et al. 2013). Auf der Suche nach potenteren Tyrosinkinasehemmern wurde die Substanz BMS-354825 (Dasatinib) aufgrund ihrer Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von Tyrosinkinasen, der oralen Bioverfügbarkeit sowie des günstigen pharmakokinetischen Profils als TKI der zweiten Generation entwickelt. Dasatinib zeigt gegen die meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1Mutationen Aktivität (Lindauer & Hochhaus 2014). Beobachtungen mit Imatinib haben gezeigt, dass ca. 40% der Patienten mit einem dauerhaften, tiefen und stabilen molekularen Ansprechen (MR4.5) dieses Remissionsniveau auch nach Absetzen des TKI halten konnten (STIM-Studie [Mahon et al. 2010, 2013] und TWISTER-Studie [Ross et al. 2013]). Neuere Studien bei CML-Patienten versuchen, die (potenziell) kurativen Möglichkeiten der jeweiligen Therapieansätze zu ermitteln. 2. Wirkmechanismus 2.1. Struktur von Dasatinib Der Multityrosinkinasehemmer Dasatinib (siehe Abbildung 1), der die chemische Bezeichnung N-(2-Chlor-6-­ methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)- Kinase IC50 (nM) Tab. 1 Neoplasie Nicht rezeptorgebundene Kinasen ABL1 0,6 CML, Ph+-ALL SRC 0,5 verschiedene Tumore hämatopoietische Neoplasien BTK2 5 TEC 14 3 CLL, B-Zell-Lymphome Rezeptorgebundene Kinasen c-KIT 5–10 Ephrin-A2Rezeptorkinase PDGFR-β 17 4 CML, AML, systemische Mastozytose GIST, Mammakarzinom Mamma-, Lungenkarzinom GIST, Mammakarzinom, Kopf/ Hals-Tumore Chronische eosinophile Leukämie, hypereosinophile Syndrome 1 IC50-Werte bei Vorliegen von BCR-ABL1-Punktmutationen siehe Tabelle 2; 2 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T474I; 3 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T442I AML=akute myeloische Leukämie; CLL=Chronische lymphatische Leukämie, GIST=Gastrointestinale Stromatumore; PDGFR-β=Platelet-Derived Growth Factor Receptor-beta Quelle: Lindauer & Hochhaus 2014 2-methylpyrimidin-4-ylamino)-thiazol-5-carboxamid hat, wurde durch gezielte Derivatisierung thiazolbasierter, dualer SRC-ABL-Kinaseinhibitoren entwickelt (Lombardo et al. 2004, Das et al. 2006). Der Wirkstoff ist ein hochpotenter, ATP-kompetitiver Inhibitor von Tyrosinkinasen und weist in vitro eine gegenüber Imatinib 325-fach gesteigerte Potenz für Wildtyp-BCR-ABL1 auf (O’Hare et al. 2005). Im Gegensatz zu Imatinib und dessen Derivat Nilotinib bindet Dasatinib sowohl an die inaktive Konformation, bei der das Asp-Phe-Gly-Motiv des Aktivierungsloops die „Out“-Stellung (DFG-out) einnimmt, als auch an die unter Tyrosinkinasen hochkonservierte aktive „DFG-in“-Konformation (Tokarski et al. 2006, Vajpai et al. 2008). Dies erklärt das wesentlich breitere Wirkspektrum von Dasatinib, das nicht nur an BCR-ABL1 und SRC-Familie-Kinasen (SRC sowie YES, FYN, LYN, LCK, HCK, FGR, BLK und YRK), sondern an über 30 weitere Tyrosinkinasen in CML-Zellen bindet (Hantschel et al. 2007, 2008). Auch Mitglieder der TEC-Kinasenfamilie wie Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und TEC sowie der Platelet-Derived Growth Factor Receptor-beta (PDGFR-β) werden inhibiert. Eine Übersicht über das Ausmaß der Hemmung wichtiger Target-Kinasen gibt Tabelle 1. 2.2. Effekte von Dasatinib Chemische Struktur von Dasatinib Abb. 1 CH3 CH3 Cl N N H N S O N H N N N OH Quelle: Lombardo et al. 2004 4 ArzneimittelPROFIL Dasatinib Die konstitutiv aktive, nicht rezeptorgebundene BCR-ABL1-Kinase führt zur Deregulierung und Aktivierung multipler onkogener Signaltransduktionswege wie etwa PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT, RAS/RAF/ERK, EGFR, HER2/neu, PDGFR, FGFR und VEGFR. Diese Signalwege werden normalerweise Zytokin-abhängig zur Regulierung der Hämatopoese aktiviert. Die Deregulation ist Auslöser der BCR-ABL1-mediierten Leukämogenese. Eine direkte Assoziation von BCR-ABL1 mit Mitgliedern der ebenfalls nicht rezeptorgebunde- November 2015 Wirkung von Dasatinib über rezeptorgebundene und zytoplasmatische Tyrosinkinasen Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Abb. 2 Extrazelluläre Matrix Rezeptoren z.B. PDGF-R, cKIT Integrine Dasatinib Dasatinib Plasmamembran Bcr/Abl SFKs z.B. Src, Lyn SFK=Src-Familie-Kinasen Adhäsion, Proliferation, Apoptose-Kontrolle, Angiogenese, Permeabilität der BHS, Migration, Invasion, Wachstum nen SRC-Familie-Kinasen (SFK) stellt eine weitere unmittelbare Kopplung dieses Onkoproteins an Signalwege dar, die direkt in den Prozess der Transformation eingreifen (Lionberger et al. 2000). SFK regulieren Signale von multiplen Zelloberflächenrezeptoren einschließlich Integrinen, Hormonrezeptoren, Zytokinrezeptoren, Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Wie bei anderen Neoplasien sind auch bei CML SRC-Familie-Kinasen oft konstitutiv aktiviert und wesentlich an maligner Transformation, Proliferation, Angiogenese, Langlebigkeit und Motilität beteiligt. Die Überexpression und/oder konstitutive Aktivierung von SFK-Mitgliedern wie z.B. LYN sind als weitere Mechanismen für eine Resistenzentwicklung gegen Imatinib anzusehen (Donato et al. 2003). Dasatinib blockiert über die Hemmung von BCR-ABL1 und SFKs für die CML wichtige onkogene Signalpfade (siehe Abbildung 2) und hat dadurch eine breite antineoplastische Wirkung bei der CML. Darüber hinaus hat die Substanz Potenzial bei anderen Malignitäten. Resistenz gegen Imatinib kann durch Überexpression des BCR-ABL1-Gens, Veränderungen im zellulären Influx bzw. Efflux, klonale Evolution, Aktivierung alternativer Signalwege sowie diverse BCR-ABL1-Punktmutationen verursacht werden (Hochhaus et al. 2011). Dasatinib ist im Gegensatz zu Imatinib kein Substrat der Effluxpumpe P-Glykoprotein, die oft bei Resistenzentwicklung gegen Imatinib hochreguliert ist (Illmer et al. 2004). Darüber hinaus wird die P-Glykoproteinpumpe für den Abtransport von Imatinib in der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich gemacht (Dai et al. 2003). Dasatinib scheint die Blut-Hirn-Schranke besser als andere TKI zu überwinden und sich in der Zerebrospinalflüssigkeit anzureichern: In Fallserien wurde über eine Stabilisierung und Regression der ZNS-Leukämie unter Dasatinib berichtet (Porkka et al. 2008). Ein weiterer Mechanismus der Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib scheint eine Niederregulierung des Organische-Kationen-Transport-Proteins OCT-1 zu sein, dem Haupt­ influxtransporter für Imatinib, wobei zwischen Patienten mit zytogenetischem und molekularem Ansprechen und solchen mit Imatinib-Resistenz ein signifikanter Unterschied im OCT1-mRNA-Spiegel bzw. in der Transporter-Aktivität besteht (Thomas et al. 2004, Crossman et al. 2005, White et al. 2006 und 2007). ArzneimittelPROFIL Dasatinib BCR-ABL1-Mutationen. Mutationen im BCR-ABL1-Gen, insbesondere in der Kinasedomäne, können mit Resistenz einhergehen. Branford et al. (2009) zeigten, dass rund 60% aller Mutationen, die für das klinisch relevante Problem der Resistenzentwicklung gegen Imatinib verantwortlich sind, die sieben Aminosäurepositionen T315, Y253, E255, M351, G250, F359 und H396 im BCR-ABL1-Protein betreffen. Durch seine Bindungseigenschaften zeigt Dasatinib in vitro Wirksamkeit bei den meisten der bisher bekannten BCR-ABL1-Punktmutationen, die eine Resis­ tenz gegen Imatinib vermitteln. Eine wesentliche Ausnahme stellt die Mutation T315I dar, die sogenannte „Gatekeeper“-Mutation, die eine Dasatinib-Kontaktstelle betrifft sowie Mutationen an den Aminosäurepositionen F317 und V299 (Soverini et al. 2006 und 2007; Redaelli et al. 2012). Bei den Mutationen T315I/V sind auch die anderen Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Bosutinib nicht wirksam. Ponatinib, ein TKI der dritten Generation, ist derzeit die einzige zugelassene Substanz, die bei Vorliegen der Gatekeeper-Mutation effektiv ist. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die in vitro gemessenen IC50-Werte der zugelassenen TKI bei BCR-ABL1-Punktmutationen (Redaelli et al. 2012). In späten Therapielinien können in zunehmendem Ausmaß ≥2 Mutationen in der BCR-ABL1-Kinase-Domäne nachgewiesen werden. Dabei handelt es sich entweder um multiple mutante Klone (polyklonale Mutationen) oder um mehrere Mutationen innerhalb desselben BCR-ABL1-Moleküls (CompoundMutationen). Letztere führen in den meisten Fällen zu völliger Resistenz gegenüber den TKI der ersten und zweiten Generation, insbesondere wenn die Aminosäurepositionen T315 oder F317 betroffen sind, aber Compound-Mutationen können auch zu einer hohen Resistenz gegenüber Ponatinib führen. So bewirkt beispielsweise die Doppelmutation T315I+E255V Resis­ tenz gegenüber allen fünf derzeit zugelassenen TKI. In einer In-vitro-Untersuchung dieser fünf TKI bei stabil transfizierten Ba/F3-Zellen hatte Dasatinib aber bei einigen Compound-Mutationen, E255K+F359V, E255K+Y253H, F317L+H396R und F359V+Y253H IC50-Werte im Bereich von 1–5nM, die auf klinische Wirksamkeit schließen lassen (Gozgit et al. 2013). Letztlich kann aber anhand der IC50-Tabellen allein nicht auf eine Wirksamkeit in der Praxis geschlossen werden, denn das Verhalten mutierter Zellen in vitro korreliert nicht zwingend mit dem Resistenzverhalten in vivo. Die quantitative Überwachung November 2015 5 Wirkung verschiedener Tyrosinkinasehemmer bei BCR-ABL1-Punktmutationen BCR-ABL1-Mutation IC50 in Relation zum Wildtyp Imatinib Lokalisation Phosphatbindungsloop C-Helix ATP-Bindungsregion SRC-homologe Region-2-Kontakt Substrat-Bindungsstelle Aktivierungsloop C-terminal lobe <2 Sensitiv Tab. 2 Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Parental 10,8 568,3 38,4 38,8 570,0 Wildtyp 1 1 1 1 1 M244V 0,9 2,0 1,2 0,9 3,2 L248R 14,6 12,5 30,2 22,9 6,2 L248V 3,5 5,1 2,8 3,5 3,4 G250E 6,9 4,4 4,6 4,3 6,0 Q252H 1,4 3,1 2,6 0,8 6,1 Y253F 3,6 1,6 3,2 1,0 3,7 Y253H 8,7 2,6 36,8 0,6 2,6 E255K 6,0 5,6 6,7 9,5 8,4 E255V 17,0 3,4 10,3 5,5 12,9 D276G 2,2 1,4 2,0 0,6 2,1 E279K 3,6 1,6 2,0 1,0 3,0 E292L 0,7 1,3 1,8 1,1 2,0 V299L 1,5 8,7 1,3 26,1 0,6 T315A 1,7 58,9 2,7 6,0 0,4 T315I 17,5 75,0 39,4 45,4 3,0 T315V 12,2 738,8 57,0 29,3 2,1 F317L 2,6 4,5 2,2 2,4 0,7 F317R 2,3 114,8 2,3 33,5 4,9 F317V 0,4 21,3 0,5 11,5 2,3 M343T 1,2 0,9 0,8 1,1 0,9 M351T 1,8 0,9 0,4 0,7 1,2 F359I 6,0 3,0 16,3 2,9 2,9 F359V 2,9 1,5 5,2 0,9 4,4 L384M 1,3 2,2 2,3 0,5 2,2 H396P 2,4 1,1 2,4 0,4 1,4 H396R 3,9 1,6 3,1 0,8 5,9 F486S L248R+F359I 2,1-4 Weniger sensitiv 8,1 3,0 1,9 2,3 2,1 11,7 13,7 96,2 39,3 17,7 4,1-10 Resistent >10 Hochresistent Quelle: adaptiert nach Redaelli et al. 2012 des Proliferationsverhaltens mutierter Subklone unter Behandlung ermöglicht die Erfassung ihrer tatsächlichen Empfindlichkeit gegenüber der jeweiligen TKI-Therapie (Preuner et al. 2012; Kastner et al. 2014). Allerdings spielen auch von BCR-ABL1Mutationen unabhängige Resistenzmechanismen eine Rolle, deren klinische Bedeutung im Einzelnen noch nicht ausreichend geklärt ist. 3. Pharmakokinetik Wichtige pharmakokinetische Daten zu Dasatinib, das in Form von Filmtabletten zu 20, 50, 80, 100 und 140mg erhältlich ist, sind, soweit nicht anders angegeben, in der Fachinformation (Fachinformation Stand März 2015) und bei der EMA ­dokumentiert (http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/docu ment_library/EPAR_-_Product_Information/human/000709/ WC500056998.pdf ). 6 ArzneimittelPROFIL Dasatinib Resorption und Verteilung. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 14 bis 34% bei Tieren, beim Menschen werden 15% angenommen. Die Substanz wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die tmax beträgt 0,5 bis 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 2.505l (Brave et al. 2008, Shayani 2010). Dasatinib passiert die Blut-HirnSchranke und zeigt Aktivität im zentralen Nervensystem. Die klinisch relevante Plasmakonzentration liegt bei 100 bis 500ng/ml. Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei 96% bei einer Konzentration von 100 bis 500ng/ml (93% für einen aktiven Metaboliten). Metabolisierung und Elimination. Dasatinib wird dreifach metabolisiert – primär durch Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4), sekundär durch die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3 und tertiär durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT). Hauptmetaboliten sind BMS-573188 (Carboxylsäure), November 2015 BMS-582691 (N-dealkyliert), BMS-606181 (N-Oxid) und weitere 26 Metaboliten, darunter ein äquipotenter aktiver Metabolit (5% der Gesamtexposition, Christopher et al. 2008). Dasatinib wird im Dosisbereich von 15 bis 240mg/Tag linear eliminiert. Die Elimination erfolgt mit 85% überwiegend gastrointestinal, wobei 19% des Wirkstoffes nicht metabolisiert sind, und zu 4% renal, wobei 0,1% nicht metabolisiert sind (Korashy et al. 2014). Die terminale Eliminationshalbwertzeit t½ beträgt 5–6 Stunden (Fachinformation 2015). Nach einer einzelnen 100mg-Dosis beträgt die Clearance 405ml/h (Brave et al. 2008, Shayani 2010). Arzneimittelinteraktionen Dasatinib ist sowohl Substrat als auch Inhibitor von Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4). Besonderes Augenmerk muss daher auf Begleitmedikationen gelegt werden, die CYP3A4 induzieren oder hemmen und dadurch die Plasmakonzentration von Dasatinib reduzieren bzw. erhöhen. Nach Möglichkeit sollten sie ersetzt werden. Ist dies nicht möglich, so muss im ersten Fall eine verringerte Wirksamkeit bzw. eine gesteigerte Toxizität im zweiten Fall bedacht werden. Allenfalls können entsprechende Dosismodifikationen notwendig werden (siehe 7. Dosierung und Verabreichung). Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib erhöhen können. CYP3A4-hemmende Arzneimittel oder Substanzen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft) können die Dasatinib-Exposition erhöhen (Fachinformation 2015). Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib verringern können. Rifampicin oder andere CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten) Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren: Die langfristige Hemmung der Magensäureproduktion durch Histamin-2-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Pantoprazol u.a.) führt wahrscheinlich zu einer verringerten Dasatinib-Exposition. Ersatzweise sollten Antazida in Betracht gezogen werden. Antazida: Die Löslichkeit von Dasatinib ist pH-abhängig. Hier sollte die Verwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Antazida in Betracht gezogen werden. Dabei sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden vor und nach der Dasatinib-Einnahme eingehalten werden. Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Dasatinib verändert werden können. Da Dasatinib selbst auch Inhibitor von CYP3A4 ist, muss bei der Ko-Administration anderer CYP3A4-Substrate mit einer gesteigerten Toxizität dieser Medikamente gerechnet werden. Die Substanz ist auch ein CYP2C8-Inhibitor. In-vitro-Studien zeigen ein Interaktionsrisiko mit CYP2C8-Substraten wie zum Beispiel Glitazonen auf (Fachinformation 2015). Bei Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, sind additive Effekte zu erwarten. Spezielle Patientengruppen Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit zeigten keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik. Alter. Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Es sind keine spezifischen Dosisempfehlungen erforderlich. Klinische Studi- ArzneimittelPROFIL Dasatinib en bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht durchgeführt (Fachinformation 2015). Bei Patienten ab 65 Jahren ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss und kongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten, und sie sollten engmaschig überwacht werden. Adipöse Patienten. Klinische Studien bei adipösen Patienten wurden bisher nicht durchgeführt. Schwangerschaft und Stillzeit. Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinib kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Fachinformation 2015). Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Dasatinib in die Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann. Während der Behandlung mit Dasatinib sollte das Stillen eingestellt werden (Fachinformation 2015). Leberfunktionsstörungen. Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten, müssen jedoch sorgfältig überwacht werden. Bei acht Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die 50mg Dasatinib erhielten, waren Cmax und die AUC gegenüber der von Probanden mit normaler Leberfunktion (70mgDosis) um 47 bzw. 8% erniedrigt, bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (20mg) um 43 bzw. 28% (Fachinformation 2015). Nierenfunktionsstörungen. Bisher wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt – Patienten mit einem mehr als 1,5-fachen Kreatininwert (oberer Normbereich) waren von den Studien ausgeschlossen. Da die renale Clearance weniger als vier Prozent beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Beeinflussung der Gesamtkörperclearance zu erwarten (Fachinformation 2015). Monitoring. Entsprechend den Empfehlungen des Europäischen Leukämienetzes (ELN) ist eine Überwachung des Therapieansprechens mittels zytogenetischer und molekularer Analysen angezeigt (Baccarani et al. 2013). Ein zytogenetisches Monitoring soll vor Therapiebeginn und nach drei und sechs Monaten Therapie durchgeführt werden. Bis zum Erreichen eines stabilen, kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR, d.h. keine Ph+-Metaphasen im Knochenmark mehr nachweisbar) sollten die Analysen alle sechs Monate weitergeführt werden. Auch das molekulare Ansprechen auf die Therapie sollte alle drei Monate überprüft werden. Das molekulare Ansprechen wird über den Abfall in LogStufen der BCR-ABL1-Transkripte gegenüber einem Standardwert (angegeben gemäß Internationalem Standard [IS]) ermittelt. Die Anzahl der BCR-ABL1-Transkripte wird dabei als Prozentsatz der BCR-ABL1-Transkripte zu den Kontrollgentrans­ kripten gemessen. MR3 (BCR-ABL1-Transkriptniveau ≤0,1%) entspricht einem guten molekularen Ansprechen („major molecular response“, MMR). Tiefes molekulares Ansprechen wird als MR4 (BCR-ABL1-Transkriptmenge ≤0,01%IS), als MR4.5 (BCR- November 2015 7 Definitionen des Ansprechens auf Erst- bzw. Zweitlinientherapie bei Therapieversagen von Imatinib Optimales Ansprechen Warnzeichen1 Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie BCR-ABL1 und/oder ≤10%2 ≤10%2 >10%2 >10%2 - - Ph+ und/oder ≤35%3 <65%3 36-95%3 65-95%3 >95%3 >95%3 keine CHR keine CHR oder neue Mutationen >10%2 >10%2 >35%3 >65%3 Zeitpunkt (nach Therapiebeginn) 3 Monate Therapieversagen andere 6 Monate BCR-ABL1 und/oder <1%2 ≤10%2 1-10%2 Ph+ und/oder 03 <35%3 1-35%³ 35-65%3 andere 12 Monate Tab. 3 BCR-ABL1 und/oder neue Mutationen ≤0,1%2 Ph+ und/oder - <1%2 >0,1-1%² 03 - 1-10%2 >1%² >10%2 1-35%3 >0%³ >35%3 andere neue Mutationen ≤0,1% ≤0,1% (MMR oder (MMR oder MR3) MR3) 2 BCR-ABL1 2 danach und jederzeit im Verlauf andere - - - CCA in Ph--Zellen (–7 or 7q–) >0,1%2 CCA in Ph--Zellen (–7 or 7q–) MMR-Verlust MMR-Verlust Verlust von CHR oder CCyR Verlust von CHR, CCyR oder PCyR neue Mutationen neue Mutationen CCA in Ph+-Zellen CCA in Ph+-Zellen 1 Warnzeichen vor Therapiebeginn sind in der Erstlinie ein hoher Risiko-Score (Sokal-, Hasford- oder EUTOS-Score) oder CCA in Ph+-Zellen, in der Zweitlinie keine CHR, Verlust der CHR unter Imatinib, fehlende CyR auf Erstlinien-TKI und ein hoher Risiko-Score; 2 Analyse aus peripherem Blut mittels QRT-PCR und Normierung gemäß Internationalem Standard; 3 Anteil Ph+-Metaphasen im Knochenmark (FISH, Chromosomenanalyse) CCA=Klonale chromosomale Anomalien; CCyR=Komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR=Komplettes hämatologisches Ansprechen; FISH=Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung; MMR=Gutes molekulares Ansprechen; NA= nicht anwendbar; PCyR=Partielles zytogenetisches Ansprechen; Ph=Philadelphia-Chromosom; QRT-PCR=Quantitative Real-Time Polymerasekettenreaktion Quelle: adaptiert nach Baccarani et al. 2013 ABL1-Transkriptmenge ≤0,0032%IS) bzw. als MR5 (BCR-ABL1Transkriptmenge ≤0,001%IS) definiert und ersetzt den nicht klar definierten Ausdruck „vollständiges molekulares Ansprechen“ (complete molecular response; CMR). Damit wird nun auch die Tiefe des Ansprechens molekular festgelegt. Die Monitoring-Intervalle sollten jedoch bei Anstieg der BCR/ABL1-Transkripte, Unterbrechung der Therapie, allogener Stammzelltransplantation oder Warnzeichen während der Therapie verkürzt werden. Im Gegensatz dazu können diese bei einem stabilen, tiefen molekularen Ansprechen auf bis zu sechs Monate verlängert werden (Lion et al. 2013). Trotz ihrer geringen Empfindlichkeit wird die Sanger-Sequenzierung vom ELN als Standardmethode für die Mutationsanalyse im Rahmen des molekularen Monitorings empfohlen (Baccarani et al. 2013). Neue Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing; NGS) liefern jedoch einen vielversprechenden Ansatz für die quantitative Analyse von Einzel- und Mehrfach-Mutationen in der BCR-ABL1-Kinasedomäne, die unter der Therapie mit TKI auftreten können (Soverini et al. 2013, Kastner et al. 2014). Die Definitionen des Ansprechens bei Erstlinientherapie bzw. Zweitlinientherapie sind in Tabelle 3 angeführt. 4. Pharmakodynamik 4.1. Präklinische Pharmakodynamik Über Röntgen-Kristallographie konnte gezeigt werden, dass Dasatinib sowohl an die aktive wie inaktive Konformation der 8 ArzneimittelPROFIL Dasatinib ATP-Bindungsstelle in der SH1-Domäne des BCR-ABL1 binden kann (O’Hare et al. 2005, 2009, Cortes et al. 2010a). Die Bindungsaktivität von Dasatinib gegenüber Imatinib ist deutlich erhöht: die für 50%ige Inhibition (IC50) benötigte Konzentration beträgt 0,6nmol/l für Dasatinib gegenüber 280nmol/l für Imatinib (O’Hare 2005). Dasatinib ist gegenüber den meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutationen aktiv (Karaman et al. 2008, Shah et al. 2004, Branford et al. 2009). In-vitro-Assays zeigen jedoch, dass Dasatinib geringe oder keine Aktivität gegenüber T315I/A, F317L/I/C/V oder V299L zeigt und verringerte Aktivität gegenüber Q252H, E255V/K und möglicherweise G250E (Redaelli et al. 2012; Gozgit et al. 2013; Lindauer & Hochhaus 2014). 4.2. Klinische Pharmakodynamik Die klinische Evaluierung von Dasatinib basiert in den Indikationen CML und Ph+-ALL auf einer Dosisfindungsstudie bei 84 Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten (Talpaz et al. 2006), die auf ein hohes Maß an Wirksamkeit und Verträglichkeit schließen ließ. Dasatinib wurde im Dosisbereich von 15 bis 240mg pro Tag in vierwöchigen Zyklen mit ein- bzw. zweimal täglicher („quaque die“ [QD] bzw. „bis in die“[BID]) oraler Gabe untersucht, wobei initial ein „Fünf-Tage-on-zwei-Tage-offSchema“ verwendet wurde. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht bestimmt, und in dieser Studie brach kein einziger Patient die Therapie aufgrund toxischer Effekte ab. Außerdem traten unter Dasatinib dieselben Komplikationen, die zuvor zur Imatinib-Intoleranz geführt hatten, nicht wieder auf. November 2015 Insgesamt 37 von 40 Patienten (92%) in CP-CML (CML in chronischer Phase), neun von elf Patienten in AP-CML (CML in akzelerierter Phase, 82%), 14 von 23 Patienten in MBP-CML (CML in myeloischer blastärer Phase, 61%) und acht von zehn Patienten mit Ph+-ALL bzw. LBP-CML (CML in lymphoider blas­ tärer Phase, 80%) erreichten unter Dasatinib eine vollständige hämatologische Remission („complete hematologic response“, CHR). Das zytogenetische Gesamtansprechen der Studiengesamtpopulation lag bei 60%, davon 30% vollständiges zytogenetisches Ansprechen („complete cytogenetic response“, CCyR) und 44% gutes zytogenetisches Ansprechen („major cytogenetic response“, MCyR). 5. Wirksamkeit 5.1. Erstlinientherapie der CP-CML Neben der Anwendung von Dasatinib in der Zweitlinientherapie wurde auch die Verabreichung dieses ZweitgenerationsTyrosinkinaseinhibitors in der Erstlinie untersucht. Da Dasatinib ein deutlich potenterer Inhibitor von BCR-ABL1 als Imatinib und gegenüber vielen BCR-ABL1-Mutationen wirksam ist (die klinisch wichtigsten Dasatinib-resistenten Mutationen sind T315I/A und F317L/V), erhoffte man sich ein verbessertes klinisches Resultat mit dieser Substanz in der Erstlinientherapie. 5.1.1. Phase-II-Studien nib vs. Dasatinib MMR 43 vs. 59% p=0,042), in den beiden sekundären Endpunkten zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied (jeweils für Imatinib vs. Dasatinib CHR 90 vs. 86%, CCyR 69 vs. 82%, beides nicht signifikant). NordCML006. In einer skandinavischen Phase-II-Studie wurden 46 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten zwischen 100mg QD Dasatinib und 400mg QD Imatinib randomisiert (HjorthHansen et al. 2015). Nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten waren zytogenetisches und molekulares Ansprechen im Dasatinib-Arm überlegen: MR3 zum Zeitpunkt drei Monate 36 vs. 8%, zum Zeitpunkt zwölf Monate 81 vs. 46% (jeweils p=0,02) und zum Zeitpunkt 18 Monate 73 vs. 65% (nicht signifikant). Es gab also die Tendenz, dass Imatinib-Patienten mit der Zeit aufholten. Im Gegensatz dazu waren tiefe molekulare Remissionen (MR4.5) zu jedem Zeitpunkt mit Dasatinib signifikant häufiger, zum Vier-Jahres-Zeitpunkt 61 vs. 21% (p<0,05). 5.1.2. Phase-III-Studien DASISION. In der multinationalen, offenen Phase-III-Studie DASISION (Kantarjian et al. 2010, 2012, Shah et al. 2010b) wurden 519 neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte CP-CML-Patienten zu 100mg QD Dasatinib oder 400mg QD Imatinib randomisiert. In dieser für die Zulassung in der Erstlinie relevanten Studie konnte gezeigt werden, dass die Patienten unter Dasatinib ein schnelleres und tieferes Ansprechen (sowohl zytogenetisches als auch molekulares Ansprechen) erreichten als unter Imatinib (siehe Tabelle 4). Nach zwölf Monaten hatten 77% der Patienten im Dasatinib-Arm eine bestätigte CCyR (cCCyR) erreicht, 66% im Imatinib-Arm (primärer Endpunkt; p=0,007; Kantarjian et al. 2010). Nach einem Mindest-Follow-up von fünf Jahren waren noch 61% der Dasatinib-Patienten und 63% der Imatinib-Patienten in der Studie. Die finale Analyse mit fünf Jahren Followup (Cortes et al. 2014) zeigte, dass mit Dasatinib in 83% eine cCCyR (bestätigte CCyR) erzielt wurde, mit Imatinib in 78,5% (Tabelle 4). Die kumulative MMR-Rate lag mit Dasatinib bei 76%, mit Imatinib bei 64%. Der Anteil von Patienten mit tiefen MDACC. In dieser Phase-II-Studie wurden zunächst 62 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten 1:1 zwischen den beiden Dasatinib-Dosierungen 100mg QD oder 50mg BID randomisiert (Cortes et al. 2010b). Von 50 auswertbaren Patienten mit mindestens drei Monaten Nachbeobachtung erreichten 49 (98%) eine CCyR und 41 (82%) eine MMR, darunter fünf Patienten mit einer CMR (10%). Die Patienten sprachen rasch an, insgesamt 94% erreichten eine CCyR innerhalb von sechs Monaten. Zwischen den beiden Armen gab es keine Unterschiede in den Ansprechraten. Nachdem sich in der CA180-034 Studie die 100mg-QDDosis als besser verträglich erwiesen hatte, wurde der 50mgBID-Arm nach den ersten 66 randomisierten Patienten geschlossen und alle weiteren Patienten in den 100mg-QD-Arm aufgenommen (insKumulative Ansprechraten in der Phase-III-Erstlinienstudie Tab. 4 gesamt 99 Patienten [QD n=66; BID n=33]; PemDASISION bei CP-CML (%) maraju et al. 2011). Von 87 auswertbaren PatiZytogenetisches Ansprechen Molekulares Ansprechen enten mit einem medianen Follow-up von 29 CCyR [cCCyR] MMR [MR4.5] Monaten erreichten 95% eine CCyR und 86% Zeitpunkt eine MMR, darunter 67% eine CMR (BCR-ABL1Dasatinib Imatinib p-Wert Dasatinib Imatinib p-Wert (Monate) IS-Wert ≤0,0032% entsprechend einer MR4.5). 3 54 31 8 0,4 Nach sechs Monaten hatten 94% der Fälle be0,0001 0,001 reits eine CCyR und 63% eine MMR erreicht, 6 73 59 27 8 nach zwölf Monaten betrugen die CCyR- und 85,3 73,5 k.A. 46 28 <0,001 12 MMR-Raten 95 bzw. 73%. S0325. Die S0325-Intergroup-Phase-II-Studie bei 246 CP-CML-Patienten, in der Dasatinib 100mg QD direkt mit Imatinib 400mg QD in der Initialtherapie verglichen wurde, brachte ebenfalls ein günstiges Ergebnis für Dasatinib (Radich et al. 2012). Der primäre Endpunkt dieser Studie war ein gutes („majores“) molekulares Ansprechen (MMR) zum Zeitpunkt von zwölf Monaten, die sekundären Endpunkte waren bes­tes zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen („complete hematologic response“, CHR) nach zwölf Monaten. Dasatinib war Imatinib im primären Endpunkt überlegen (Imati- ArzneimittelPROFIL Dasatinib [76,8]* [66,2]* 0,007* [5] [3] <0,2394 24 87,3 [80,3] 82,3 [74,2] <0,0001 64 [19] 46 [8] <0,001 <0,0008 36 88,0 [82,6] 83,5 [77,3] 0,02 67 [24] 55 [13] <0,0055 <0,013 48 87,6 [82,6] 83,8 [78,5] k.A. 73 [34] 60 [23] <0,0021 <0,0055 60 88,0 [83,0] 83,8 [78,5] k.A. 0,187 76 [42] 64 [33] 0,0022 0,0251 *Primärer Studienendpunkt: cCCyR zum Zeitpunkt 12 Monate CCyR=komplette zytogenetische Remission, cCCyR=durch Doppelbestimmung im Abstand von ≥28 Tagen bestätigte CCyR; k.A.=keine Angabe; MMR=gute molekulare Remission (=MR3; BCR-ABL1-Anteil ≤ 0,1%); MR4.5=tiefe molekulare Remission (BCR-ABL1-Anteil ≤0,0032%) Quellen: Shah et al. 2010b, Kantarjian et al. 2012, Cortes et al. 2014; Fachinformation 2015 November 2015 9 MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit in der Phase-III-Studie DASISION in der finalen Analyse Anteil Patienten mit MR4.5 (in Prozent) 100 Abb. 3 ■ Dasatinib 100mg QD (n=259) ■ Imatinib 400mg QD (n=260) 80 60 1 Jahr p<0,2394 2 Jahre p<0,0008 3 Jahre p<0,0013 4 Jahre p<0,0055 5 Jahre p<0,0251 Arm mit reduzierter Dosis als auch in den beiden Kontrollarmen mit hohem bzw. niedrigem Cmin wurden hohe kumulative molekulare Ansprechraten erzielt (jeweils in der Reihenfolge A1/A2/B): MMR 88%, 82% und 83%, MR4 69%, 67% und 67% und MR4.5 39%, 32% and 34%. Die Dosisadaptierungen reduzierten das Risiko für Pleuraergüsse bei gleichbleibend gutem Ansprechen (siehe auch Kapitel 6). 42% 40 SPIRIT2. Eine groß angelegte, internationale, randomisierte Phase-III-Studie (SPIRIT2, 24% NCT01460693) vergleicht 400mg Imatinib 19% 20 23% versus 100mg Dasatinib bei 814 neu diagnos­ 13% tizierten Patienten (O'Brien et al. 2014). Pri5% 8% 3% märer Endpunkt ist das ereignisfreie Überle 0 6 121824303642485460 ben zum Zeitpunkt fünf Jahre, das ab März Zeit (in Monaten) Quelle: Fachinformation 2015 2018 analysiert werden kann. Erste Daten nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten zeigen, dass mit Dasatinib weniger Studienabbrüche aufgrund von inadäquatem Ansprechen im molekularen Remissionen (gemessen in MR4.5) war im DasaVergleich zu Imatinib auftraten (0,7 vs. 9,1%). Die MR3-Rate tinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (42 vs. 33%), und die tiezum Ein-Jahres-Zeitpunkt betrug 58% für Dasatinib und 43% für fen Remissionen wurden im Dasatinib-Arm früher erreicht Imatinib (p<0,001). Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung fehlten (siehe Tab. 4 und Abb. 3). noch die Daten von 367 Patienten, daher sind die Ergebnisse mit Ein frühes molekulares Ansprechen zum Drei-Monats-ZeitVorsicht zu interpretieren. punkt korreliert mit der Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer CCyR zum Zeitpunkt von sechs und zwölf Monaten (Martinelli et al. 2006) sowie einer MMR (Branford et al. 2003, Hughes 5.1.3. BCR-ABL1-Mutationen et al. 2008a). Weiters scheint es mit einem verbesserten ereignisIn einer retrospektiven Analyse der Drei-Jahres-Daten der freien Überleben (event-free survival [EFS], Quintás-Cardama DASISION-Studie bei CP-CML-Patienten wurden bei insgesamt et al. 2009a, Müller et al. 2008, Osborn et al. 2009, Hughes et al. 35 Patienten Mutationen festgestellt, 17 im Dasatinib-Arm und 2008b, Marin et al. 2012) und progressionsfreien Überleben 18 im Imatinib-Arm (Hughes et al. 2013). Von diesen 35 hatten (PFS) assoziiert zu sein (Hughes et al. 2010, Müller et al. 2008, sieben Patienten zwei Mutationen. Marin et al. 2012). Eine hohe Inzidenz der T315I-Mutation (elf Patienten) wurDie Fünf-Jahres-Überlebensraten waren mit 91% (95% CI de im Dasatinib-Arm gefunden, keine im Imatinib-Arm. Das 87–94) und 90% (95% CI 85–93) im Dasatinib- bzw. ImatinibSpektrum der Mutationen war im Dasatinib-Arm geringer, und Arm ähnlich, ebenso das Fünf-Jahres-PFS mit 85% (95% CI mehr Patienten mit multiplen Mutationen wurden im Imatinib­80–89) bzw. 86% (95% CI 80–89; Cortes et al. 2014). Arm gefunden. In beiden Behandlungsarmen hatten Patienten Der Anteil der Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert unmit Mutationen ein schlechteres Behandlungsergebnis mit kleiter zehn Prozent nach drei Monaten war im Dasatinib-Arm hönem oder keinem initialen Ansprechen oder nur einem transiher (84%) als im Imatinib-Arm (64%). Eine Meilensteinanalyse enten, mittleren Ansprechen. zeigte, dass jene Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert von ≤10% ein signifikant besseres Fünf-Jahres-Überleben (OS) auf5.2. Zweitlinientherapie der CP-CML weisen als Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert >10% (OS 94 vs. 81%, p=0,0028 im Dasatinib-Arm und 95 vs. 81%, p=0,0003 im 5.2.1. Phase-II-Studien Imatinib-Arm; Cortes et al. 2014). Darüber hinaus zeigte sich, Schon in ersten Phase-II-Studien zeigte Dasatinib bei stark dass nach 60 Monaten weniger Patienten (n=12/259; 4,6%) im vorbehandelten CML-Patienten, die bereits Imatinib, Nilotinib, Dasatinib-Arm in AP/BP transformierten als im Imatinib-Arm Interferon-α, Chemotherapien und Stammzelltransplantationen (n=19/260; 7,3%). Patienten mit einem Drei-Monats-BCRerhalten hatten, gutes Therapieansprechen (Quintás-Cardama et ABL1-IS-Wert ≤10% hatten in der 60-Monats-Auswertung ein al. 2007a, Hochhaus et al. 2006, Guilhot et al. 2007, Kantarjian et niedrigeres Transformationsrisiko gegenüber jenen, die dieses al. 2007a, Cortes et al. 2007). Patienten mit CP-CML, nicht jedoch Therapieziel nicht erreicht hatten (3 vs. 13,5%). solche mit AP- oder BP-CML, die mit Zweitgenerations-TKI (Dasatinib oder Nilotinib) behandelt wurden, schienen retrospektiv OPTIM. Eine ähnliche Effektivität von Dasatinib war in der Phaeine bessere Prognose zu haben (Kantarjian et al. 2007a). se-III-Studie OPTIM (Rousselot et al. 2010, 2014) zu sehen, in der In den darauf folgenden Studien des START-Programms eine Dosisoptimierungsstrategie in Abhängigkeit des residualen wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib (70mg BID) Plasmalevels (Cmin) von Dasatinib untersucht wurde. Eingebei Imatinib-resistenten oder -intoleranten CML-Patienten (alle Phasen) gezeigt. schlossen waren 289 französische und kanadische Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML, die 100mg Dasatinib QD erhielSTART-R. In einer der ersten randomisierten Phase-II-Studien ten. Patienten mit Cmin ≥3nM (n=82) wurden zwischen einem (Kantarjian et al. 2007b) wurden 150 Patienten mit CP-CML, Dosisadaptierungsarm A1 (stufenweise Dosis-Senkung um die auf 400 bis 600mg Imatinib inadäquat ansprachen oder ein 20mg QD alle 15 Tage bis zu einer Minimaldosis von 40mg QD) Rezidiv entwickelten, im Verhältnis 2:1 randomisiert und eroder keiner Dosis­adaptierung (Arm A2) randomisiert. Patienten hielten entweder 140mg Dasatinib oder 800mg Imatinib, jemit Cmin <3nM (n=207) wurden in Arm B beobachtet. Sowohl im 10 ArzneimittelPROFIL Dasatinib 34% 33% November 2015 Phase-III-Dosisoptimierungsstudien mit Dasatinib bei CML nach Vortherapie mit Imatinib CA180-034 CA180-035 (CP-CML) n=670 Follow-up 84Mo (AP-CML) n=317 Follow-up 24Mo Tab. 5 (MBP-CML) n=149 Follow-up 24Mo (LBP-CML) n=61 Follow-up 24Mo Dosierung 7-Jahres-PFS (%) 7-Jahres-OS (%) 2-Jahres-PFS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%) 100mg QD 42 65 - - - - 50mg BID - 70 - - - - 140mg QD - 73 51 63 24 21 70mg BID - 68 55 72 28 16 BID=zweimal täglich; AP-CML=chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten Phase; CP-CML=chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; LBP=lymphoide Blastenphase; MBP=myeloide Blastenphase; Mo=Monate; OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben, QD=einmal täglich weils aufgeteilt auf zwei Dosen. Dabei wurden bei einem mittleren Follow-up von 15 Monaten mit Dasatinib versus Hochdosis-Imatinib auf allen Ebenen höhere Ansprechraten als mit einer Dosiseskalation von Imatinib erreicht: CHR 93 vs. 82% (p=0,034); MCyR 52 vs. 33% (p=0,023), CCyR 40 vs. 16% (p=0,004) und MMR 16 vs. 4% (p=0,038). Erwähnenswert ist, dass unter Dasatinib ein molekulares Ansprechen nach Imatinib-Versagen möglich war. Auch im Follow-up der START-R nach zwei Jahren (Kantarjian et al. 2009a) war Dasatinib Imatinib nach wie vor sowohl bei CHR (93 vs. 82%, p=0,034) als auch bei MCyR (52 vs. 33%, p=0,017) und CCyR (44 vs. 18%, p=0,0025) überlegen. Mittels unstratifiziertem Log-Rank-Test wurde das PFS beider Gruppen berechnet, Dasatinib war dabei klar überlegen (Zwei-JahresPFS 86 vs. 65%; p=0,0012). START-C war eine offene, einarmige Phase-II-Studie bei 387 Imatinib-resistenten oder -intoleranten CP-CML-Patienten, die zweimal täglich 70mg Dasatinib erhielten (Hochhaus et al. 2008). Nach einem mittleren Follow-up von 15,2 Monaten erreichten 91% der Patienten eine CHR, 59% eine MCyR und 49% eine CCyR. Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 90% und das OS 96%. In der Vorgeschichte hatte die Imatinibresistente Patientenpopulation dieses Medikament bereits über einen langen Zeitraum (53% >3 Jahre) hochdosiert erhalten (72% >600mg pro Tag), aber dennoch nur eine MCyR von 37% und CCyR von 19% erreicht. Im Vergleich Imatinib-Resistenz vs. -Intoleranz schnitten jene mit Intoleranz auch mit Dasatinib deutlich besser ab als jene, die gegen Imatinib resistent waren (MCyR 80 vs. 52%, CCyR 75 vs. 40%), dennoch war aber das Ansprechen auch in der resistenten Gruppe besser als mit hochdosierter Imatinib-Gabe. Im erweiterten Follow-up mit mindes­ tens 24 Monaten erreichten 91% der Patienten eine CHR, 62% eine MCyR, 53% eine CCyR und 47% eine MMR (Mauro et al. 2008). Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 80% und das OS 94%. Eine gepoolte Analyse aus START-R und START-C zeigte, dass Patienten, bei denen eine CCyR erzielt wurde, dieses in 90% der Fälle auch nach 24 Monaten beibehielten (Baccarani et al. 2008). 5.2.2. Phase-III-Studien Dosisoptimierungsstudie CA180-034. In dieser offenen, randomisierten Phase-III-Studie (Shah et al. 2008) wurden 670 CPCML-Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib 1:1:1:1 in folgende Dasatinib-Behandlungsgruppen randomisiert: 100mg QD, 50mg BID, 140mg QD und 70mg BID. ArzneimittelPROFIL Dasatinib Quelle: Shah et al. 2014a, b; Kantarjian et al. 2009b; Saglio et al. 2010 Nach einem Follow-up von 24 Monaten zeigte sich, dass die 100mg-QD-Dosierung ähnlich effektiv war wie die anderen Dosierungen (Shah et al. 2010a): PFS 80, 76, 75 bzw. 76% und OS 91, 88, 94 bzw. 90% (Dosierungsarme in derselben Reihenfolge wie oben). Allerdings traten im Behandlungsarm 100mg QD im Vergleich zur bisher gebräuchlichen 70mg-BID-Dosierung signifikant weniger Pleuraergüsse (14 vs. 23–25% in den anderen Armen, p=0,049) und Grad-3/4-Thrombopenien (p=0,003) auf. Außerdem war die Anzahl der Patienten mit Therapieunterbrechung bzw. Dosisreduktion geringer. Die wichtige Schlussfolgerung dieser Studie ist also, dass die Behandlung mit einer täglichen Einzeldosis von 100mg Dasatinib aufgrund des verbesserten Toxizitätsprofils (siehe Kapitel 6. Verträglichkeit) jener mit 70mg zweimal täglich vorzuziehen ist. In der finalen Analyse mit sieben Jahren Follow-up waren die Sieben-Jahres-OS-Raten in den verschiedenen Dosierungsarmen noch immer ähnlich (65, 70, 73 bzw. 68%; Cortes et al. 2014, siehe Tabelle 5). Eine Meilensteinanalyse ermittelte die Sieben-Jahres-Raten von OS und PFS entsprechend dem molekularen und zytogenetischen Ansprechen nach drei Monaten (Cortes et al. 2014). Hier zeigte sich, dass Patienten, deren BCR-ABL1-IS-Transkriptlevel nach drei Monaten ≤10% lag, ein höheres OS und PFS aufwiesen als jene mit BCR-ABL1-IS-Transkriptlevels über 10% (72 und 56% vs. 56 und 21%). Ähnliche Meilensteinanalysen zu PFS und OS bei Dasatinib in der Zweitlinie nach Imatinib-Versagen zeigten, dass ein frühes molekulares und zytogenetisches Ansprechen für ein gutes PFS und OS prädiktiv ist (Marin et al. 2012, Milojkovic et al. 2012). Weitere Studien sind hier nötig, um festzustellen, ob die frühzeitige Umstellung jener Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Dasatinib auf einen DrittlinienTKI von Vorteil ist. 5.2.3. BCR-ABL1-Mutationen In einer retrospektiven Analyse der Zwei-Jahres-Daten der Studien START-C, START-R und CA180-034 bei CP-CML Patienten nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wurden bei 39% der Gesamtpopulation Baselinemutationen festgestellt (Quintás-Cardama et al. 2010). Aus diesen 39% hatten wiederum 17% mehr als eine Mutation und 4% mehr als zwei Mutationen. Die häufigsten Mutationen waren G250E, M351T, M244V und H396R (n=60, 54, 46 und 33). Die Dasatinib-Resistenz-vermittelnden Mutationen T315I und F317L traten bei 21 (5%) und 14 (3%) Patienten auf. Bei Trägern mehrerer Mutationen war die Kombination H396R/M351T die häufigste, und eine Kombination von G250E mit einer weiteren Mutation erwies sich als ungünstiger als die G250E-Mutation alleine. Bezüglich Ansprechraten schienen November 2015 11 Patienten mit mehr als einer Baselinemutation geringere Ansprechraten zu haben (MCyR 52%, CCyR 36%) als solche mit nur einer (MCyR 56%, CCyR 45%) oder gar keiner Baselinemutation (MCyR 65%, CCyR 56%). Ähnliches zeigte sich beim 24-MonatsPFS (57% bei Vorliegen mehrerer Mutationen, 73% bei einer Mutation und 83% bei nicht mutiertem BCR-ABL1). Wenn allerdings eine CCyR erreicht wurde, so war das 24-Monats-PFS ausgezeichnet, unabhängig davon, ob eine Mutation vorlag oder nicht. Wurde jedoch nur eine partielle zytogenetische Remission erreicht, so war das 24-Monats-PFS bei Trägern mehrerer Mutationen geringer als bei Trägern von nur einer oder gar keiner Mutation. Auch das 24-Monats-OS war bei Patienten ohne Mutation etwas besser (94% als bei Patienten mit einer oder mehreren Mutationen (je 89%). Insgesamt zeigte Dasatinib eine beachtliche Effektivität, aber Patienten mit Mutationen hatten abhängig von der Art und Häufigkeit geringere PFS-Raten als jene ohne Mutationen. 5.3. Real-World-Studien bei CP-CML Eine groß angelegte, prospektive Beobachtungsstudie bei 1.400 CP-CML-Patienten (SIMPLICITY, NCT01244750) vergleicht derzeit die drei zur Erstlinientherapie zugelassenen TKI Dasatinib, Imatinib und Nilotinib im klinischen Alltag. Erste Analysen weisen Unverträglichkeiten als Hauptgründe für einen Switch des TKI innerhalb des ersten Therapiejahres auf (Dasatinib 88%, Imatinib 61%, Nilotinib 81%). Umstellungen wegen primärer Resistenz traten fast nur unter Imatinib auf (13%), kaum bei Dasatinib (3%) oder Nilotinib (0%; Hehlmann et al. 2014). Erste Auswertungen zeigten auch, dass das Monitoring im klinischen Alltag deutlich seltener erfolgt, als dies nach den ELN- bzw. NCCN-Guidelines empfohlen ist (Goldberg et al. 2014a). Bei zwei Dritteln der Patienten wurde zytogenetisches oder molekulares Ansprechen innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn nicht kontrolliert. Nur bei 15% der Patienten wurde nach drei Monaten das zytogenetische Ansprechen kontrolliert. In akademischen Zentren, bei jüngeren Patienten (Alter <65 Jahre) sowie nach einem TKI-Wechsel wurde das Monitoring sorgfältiger durchgeführt (Goldberg et al. 2014b). Mit Imatinib erreichten weniger Patienten ein CCyR oder MMR/MR4.5 als mit Dasatinib oder Nilotinib (Mauro et al. 2014). Im indirekten Vergleich mit den jeweiligen Erstlinienzulassungstudien erreichten in SIMPLICITY mehr Patienten mit den Zweitgenerations-TKI zytogenetische und molekulare Remissionen zum Zeitpunkt sechs bzw. zwölf Monate (zum Beispiel: MMR zu den Zeitpunkten sechs und zwölf Monate in DASISION 27 bzw. 46% und in SIMPLICITY zu denselben Zeitpunkten 31 bzw. 58%). Allerdings waren die Patientenpopulationen gegenüber den Erstlinienzulassungsstudien anders zusammengesetzt und die Monitoringfrequenz wie oben beschrieben deutlich niedriger als in den Zulassungsstudien (Zytogenetik zu den Zeitpunkten sechs und zwölf Monate 29 und 42%, molekulare Analyse zu diesen Zeitpunkten 48 und 65%; jeweils für alle TKI). Zum Zeitpunkt zwölf Monate trat ein Therapieversagen nach der ELN-2013-Definition bei Imatinib-Patienten häufiger auf als bei den Zweitgenerations-TKI. 5.3.1. Adhärenz Mangelhafte Therapietreue kann das klinische Ergebnis entscheidend beeinträchtigen, wie für Imatinib in der ADAGIOStudie gezeigt wurde (Noens et al. 2009). Auch Marin et al. (2010) zeigten in einer Studie bei 87 CML-Patienten des Hammer­ smith-Hospital, London, dass Therapietreue der einzige unabhängige Prädiktor für das Erreichen einer vollständigen molekularen Remission ist. Bei nicht zuverlässiger Imatinib-Einnahme (≤80% der Medikation) ist kein molekulares Ansprechen zu erwarten (p<0,001). 12 ArzneimittelPROFIL Dasatinib Eine amerikanische Studie fand bei 38 von 124 Patienten (31%) eine inadäquate Medikamenteinnahme. Die Therapietreue war bei Patienten, die Imatinib erhielten, schlechter verglichen mit jenen, die auf Dasatinib oder Nilotinib eingestellt waren (Anderson et al. 2015). Des Weiteren war die Adhärenz geringer bei jüngeren Patienten (<50 Jahre) und bei Patienten, die keine Komedikationen erhielten. In einer Untersuchung zu TKI in der Zweitlinie war die Adhärenz (definiert als Einnahme von ≥85% der Medikation) mit Dasatinib bedeutend besser als mit Nilotinib oder Imatinib. Mit Nilotinib versus Dasatinib (100mg-Dosierung) wurde ein doppelt so hohes Risiko für mangelhafte Medikamenteinnahme gefunden (HR 1,9; Ulcickas Yood & Oliveria 2012). Auch in einer italienischen retrospektiven Auswertung von Klinikregistern zeigte sich bei neu diagnostizierten CML-Patienten mit Dasatinib (n=59) eine bessere Adhärenz als mit Imatinib (n=88) oder Nilotinib (n=50): 86,4% der Dasatinib-Patienten nahmen ≥80% der Medikation ein und wurden als voll adhärent eingestuft, bei Imatinib war dies bei 76,9% und bei Nilotinib bei 46,0% der Fall (p=0,026 für den Vergleich Dasatinib vs. Imatinib und p<0,001 für den Vergleich mit Nilotinib; Degli Eposti et al. 2014). 5.3.2. Lebensqualität Zur Lebensqualität der Patienten unter Dasatinib-Behandlung liegen nur wenige Studien vor. In einer Befragung von 303 CML-Patienten in TKI-Behandlung zeigte sich, dass weniger Patienten über Schwierigkeiten mit der Einnahme von Dasatinib berichteten (2,6%; hingegen Imatinib 19,2% und Nilotinib 63,3%; p<0,0001; Hirji et al. 2013). Ausgelassene Einnahmen wurden mit Nilotinib und Imatinib häufiger berichtet als mit Dasatinib (p<0,05). Die Nüchtern-Einnahme von Nilotinib mit ein- bzw. zweistündigem Abstand zu den Mahlzeiten wurde von 86% der Patienten als einschränkend empfunden (Dasatinib 0%, p<0,01; die Einnahme ist mit oder ohne Nahrungsaufnahme entweder morgens oder abends möglich). Eine zweimal tägliche Einnahme von Nilotinib wurde von 65% als belastend eingestuft (Imatinib 7%, Dasatinib 13%). In einer weiteren Befragung von CP-CML-Patienten unter Therapie mit Dasatinib, Imatinib oder Nilotinib wurde die empfundene Beeinträchtigung durch einzelne Nebenwirkungen mit Fragebögen erhoben. Hier zeigten erste Ergebnisse, dass bei Dasatinib-Behandlung die Nebenwirkungen als gleich oder weniger beeinträchtigend erlebt wurden als unter Imatinib oder Nilotinib (Gupta et al. 2013). 5.4. Zweitlinientherapie der AP-CML und BP-CML 5.4.1. Phase-II-Studien START-A. Patienten in der akzelerierten Phase hatten bisher nach Imatinib-Versagen limitierte therapeutische Optionen. Aus diesem Grund wurde die Phase-II-Zweitlinienstudie STARTA mit 70mg Dasatinib BID bei 174 Patienten (davon 161 resis­ tent, 13 intolerant) initiiert (Apperlay et al. 2009). Nach einem medianen Follow-up von 14,1 Monaten erreichten in dieser Patientengruppe immerhin 64% MHR und 45% CHR. MCyR und CCyR wurden in 39 und 32% erreicht. PFS und OS betrugen in dieser gefährdeten Patientengruppe 66 und 88%, und die Verträglichkeit war generell gut. START-B/START-L. CML-Patienten in myeloider oder lymphoider Blastenphase bzw. Ph+-ALL-Patienten haben eine ­besonders schlechte Prognose. In einer Phase-II-Zweitlinienstudie wurde diese Patientengruppe (109 in myeloider und 48 in lymphoider Blastenkrise (BP; Ph+-ALL-Patienten siehe November 2015 ­ apitel 5.5.) mit Dasatinib 70mg BID behandelt (Cortes et al K 2008). Nach zwölf Monaten wurde eine MHR bei 34% der ­Patienten in myeloider und bei 35% in lymphoider BP erreicht. Die MCyR-Raten betrugen 33 und 52% und die CCyR-Raten 26 und 46%. Das mediane PFS betrug 6,7 Monate in myeloider Blastenkrise bzw. drei Monate in lymphoider BP. Das mediane OS wird mit 11,8 und 5,3 Monaten angegeben. Auch in dieser sehr gefährdeten Patientengruppe war also das Ansprechen auf Dasatinib vielversprechend bei gleichzeitig akzeptabler Verträglichkeit. 5.4.2. Phase-III-Studien AP-CML-Studie CA180-035. In dieser Phase-III-Zweitlinienstudie bei 317 AP-CML-Patienten wurde untersucht, ob es in dieser Patientengruppe einen Unterschied zwischen der Behandlung mit Dasatinib 140mg QD oder 70mg BID gibt (Kantarjian et al. 2006, 2009b). Das mediane Follow-up betrug 15 Monate. Dabei wurden weder beim Erreichen einer MHR noch bei einer MCyR signifikante Unterschiede festgestellt (66 vs. 68% und 39 vs. 43%). Allerdings war die QD-Behandlung mit einem verbesserten Toxizitätsprofil assoziiert. BP-CML Studie CA180-035. In dieser Phase-III-Zweitlinienstudie (Saglio et al. 2010) wurden bei 214 Patienten in myeloider oder lymphoider Blastenphase Unterschiede zwischen der Behandlung mit Dasatinib 140mg QD und 70mg BID untersucht. Dabei wurden nach 24 Monaten ein OS von 24 vs. 28% bei MBPCML sowie 21 vs. 16% bei LBP-CML erzielt. Eine ähnliche Wirksamkeit zeigte sich auch hinsichtlich des Erreichens einer MHR und einer MCyR. Die Ergebnisse beider Studien sind in Tabelle 5 zusammengefasst. 5.5. Ph+ Akute Lymphoblastische Leukämie (Ph+-ALL) Das Philadelphia-Chromosom wird bei etwa 20% aller Patienten mit ALL gefunden und stellt somit einerseits die häu­ figste, andererseits die prognostisch ungünstigste, singuläre zytogenetische Aberration dieser Leukose dar (McCormack & Keam 2011, Santos & Cortes 2012). Die kompletten hämatologischen Remissionsraten liegen mit Imatinib bei 19 bis 30%. Unglücklicherweise kommt es sehr rasch zur Ausbildung von Resistenzen gegenüber Imatinib mit unvermeidlicher, unmittelbar bevorstehender Krankheitsprogression. Das Ansprechen von Ph+-ALL auf Dasatinib bei bereits entwickelter ImatinibResistenz lässt sich zum einen aus dem Wirkmechanismus, zum anderen aus der wichtigen Rolle der SFK in der Induktion von Ph+-ALL erklären. 5.5.1. Zweitlinienstudie START-L bei PH+-ALL Bereits in der Phase-I-Dosisfindungsstudie wurden bei Ph+ALL-Patienten unter Dasatinib hämatologische und zytogenetische Remissionen bei guter Verträglichkeit beobachtet (Talpaz et al. 2006). Daraufhin wurden in die START-L-Studie auch 46 Ph+-ALL-Patienten (44 resistent und zwei intolerant gegen Imatinib) inkludiert und erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib (Ottmann et al. 2007a, b). Die mediane Zeit ab der Initialdiagnose betrug 18 Monate, und 37% der Patienten hatten bereits eine Stammzelltransplantation (SCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (78%) hatte zur Baseline BCR/ABL-Mutationen. In der finalen Analyse mit einem Follow-up von bis zu 18,5 Monaten erreichten 41% eine MHR und 57% eine MCyR, davon 41% eine CCyR (Ottmann et al. 2007b). Das mediane Gesamtüberleben betrug acht Monate, und 22% der Patienten waren nach einem Jahr noch progressionsfrei. Insgesamt waren die Ergebnisse für Patienten nach vorangegangener SCT günstiger als ohne (OS 9,0 vs. 5,8 Monate). ArzneimittelPROFIL Dasatinib Phase-III-Studie CA180-035 In der randomisierten, offenen Studie CA180-035 (NCT00123487; n=611) waren auch 84 Patienten mit Ph+-ALL eingeschlossen, die unter Imatinib eine Progression erlitten hatten. Sie wurden nun zwischen zwei Dasatinib-Dosierungen, 140mg QD (n=40) oder 70mg BID (n=44), randomisiert (Lilly et al. 2010). Bestätigte gute hämatologische Remissionen waren mit 38 bzw. 32% in beiden Dosierungsgruppen ähnlich häufig. Die MCyR-Rate war mit 70 vs. 52% in der 140mg-QD-Dosisgruppe höher. Das PFS wird mit 4,0 bzw. 3,0 Monaten angegeben, das mediane Gesamtüberleben mit 6,5 bzw. 9,1 Monaten. Insgesamt waren die Unterschiede zwischen den beiden Dosisarmen nicht signifikant. Diese klinischen Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Dasatinib als Monotherapie bei Patienten mit Imatinib- und Induktionschemotherapie-refraktärer Ph+-ALL. Dennoch stellt das Auftreten von erworbener Resistenz und konsekutiver, kurzer Ansprechdauer ein beträchtliches Problem dar. 6. Verträglichkeit Das Sicherheitsprofil von Dasatinib wurde in klinischen Studien mit insgesamt 2.712 Patienten untersucht. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter bis mäßiger Ausprägung. Bei der Mehrzahl der Patienten traten zu irgendeinem Zeitpunkt Nebenwirkungen auf, in rund einem Fünftel (19%) führten sie zu einem Behandlungsabbruch (Fachinformation 2015). Basierend auf einer Beobachtungsdauer von mindestens zwölf Monaten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei neu diagnostizierten CP-CML-Patienten Flüssigkeitsretention einschließlich Pleuraerguss (19%), Diarrhö (17%), Kopfschmerz (12%), Ausschlag (11%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (11%), Übelkeit (8%), Ermüdung (8%), Myalgie (6%), Erbrechen (5%) und Muskelentzündung (4%). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten waren die kumulierten Häufigkeiten für Ausschlag (14%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (14%), Kopfschmerz (13%), Fatigue (11%), Übelkeit (10%), Myalgie (7%), Erbrechen (5%) und Muskelentzündung oder Krämpfe (5%) um ≤3% erhöht. Die kumulierten Häufigkeiten für Flüssigkeitsretention und Diarrhö lagen bei 39 bzw. 22% (Fachinformation 2015). Auch hämatologische Toxizitäten (Zytopenien) treten im ersten Behandlungsjahr häufig, in weiterer Folge jedoch immer seltener auf. Dies wurde sowohl in der 36-Monats-Auswertung der DASISION-Studie (Jabbour et al. 2014) als auch im SechsJahres-Follow-up der Dosisoptimierungsstudie CA180-034 für die 100mg-einmal-täglich-Dosierung gezeigt (Shah et al. 2014; Tabelle 6). Bestimmte Formen von Nebenwirkungen wie Pleuraerguss und Blutungsneigung sind spezifisch mit Dasatinib assoziiert (Quintás-Cardama et al. 2007b und 2009b). Das Verträglichkeitsprofil von Dasatinib ist nicht nur von der Dosierung, sondern auch von der Häufigkeit der Verabreichung abhängig. Die Gabe von 100mg Dasatinib QD hat sich als am günstigsten für das Toxizitätsprofil bei unverändert gutem Ansprechen erwiesen (Shah et al. 2008, 2010a, 2011, 2014, Porkka et al. 2010). Unter Dauertherapie mit Dasatinib ist u.a. durch Hemmung von TEC-Kinasen – mit einem immunsuppressiven Effekt zu rechnen (Schade et al. 2008, Kreutzman et al. 2010, Sillaber et al. 2009). Infektionen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen im Follow-up nach sechs Jahren (Shah et al. 2014; siehe Tabelle 6). Weiters ist Dasatinib bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen ein potenter Inhibitor der Knochenresorption, wobei potenziell langfristige Auswirkungen auf die Knochenstabilität abzuwarten sind. November 2015 13 Blutungsneigung. Eine Dosis von 500ng/ml Dasatinib entspricht der oberen Grenze an klinisch relevanten Konzentrationen. In-vitro-Versuche zeigen, dass Dasatinib in dieser Konzentration infolge der Scherkraft zu einer 46-prozentigen Inhibition der Plättchenaggregation und zu einer 29-prozentigen Reduktion der Thrombusstärke führt. In einer Analyse zur Blutungsneigung bei 138 CML-Patienten unter Dasatinib in Zweitlinie (Quintás-Cardama et al. 2009b) traten bei 23% der Patienten Hämorrhagien auf (> Grad 3 in 7%), von diesen befanden sich zwölf Prozent in CP, 31% in AP und 35% in BP (p=0,02). Bei der Hälfte der Betroffenen (49%) war die Plättchenzahl (PLT) <30.000/µl. In der Hauptsache war der Gastrointestinaltrakt betroffen (81%), und es fand sich ein dosis­unabhängiger Trend zu erhöhtem Blutungsrisiko bei zweimal täglicher Gabe von Dasatinib (p=0,17). Von den Patienten mit Blutungsepisoden benötigten 72% eine Transfusion, und bei 37% dieser Patienten mit Hämorrhagien musste Dasatinib abgesetzt werden. Zusammengefasst kann aber gesagt werden, dass Blutungskomplikationen während einer Dasatinib-Therapie normalerweise mild und gut behandelbar sind und dass diese am häufigsten bei Patienten in fortgeschrittenen CML-Phasen und bei geringer Plättchenzahl auftreten. Daher wird es von besonderer Relevanz sein, Patienten, die antikoaguliert werden müssen, aber auch Patienten in AP und BC und jene mit Thrombopenie besonders engmaschig zu beobachten. Zytopenie. Vom gleichen Autor wurde eine Analyse zur Zytopenie unter Dasatinib in Zweitlinie bei 130 CP-CML-Patienten aus Phase-I- bis -III-Studien veröffentlicht (Quintás-Cardama et al. 2006, 2009c). In allen Studien zusammengenommen traten Grad-2/3/4-Neutropenien und -Thrombopenien bei 72% der Patienten auf (davon Grad 3/4 bei 52%). Faktoren, die mit einem erhöhten Zytopenie-Risiko einhergingen, waren späte Diagnose Nebenwirkungen in der Erst- und Zweitlinie (in %) Tab. 6 Erstlinie CML-CP DASISION (Jabbour et al. 2014) Zweitlinie CML-CP CA180-034 (Shah et al. 2014) 1. Jahr* 3. Jahr* 8Mo Follow-up Alle Grade (Grad 3/4), % Alle Grade (Grad 3/4), % Alle Grade (Grad 3/4), % Nebenwirkung Dasatinib Imatinib Dasatinib 19 (1) 42 (1) 31 (3) 44 (<1) Flüssigkeitsretentionen Oberflächenödem Pleuraerguss Diarrhoe Fatigue Imatinib 6J Follow-up Alle Grade (Grad 3/4), % 100mg QD 100mg QD 9 (0) 36 (<1) 13 (0) 37 (<1) 14 (0) 26 (<1) 10 (0) 0 (0) 19 (2) <1 (0) 7 (1) 25 (5) 17 (<1) 17 (1) 21(<1) 22 (1) 23 (<1) 41 (4) 8 (<1) 10 (0) 11(0) 20 (1) 37 (4) 12 (0) 10 (0) 13 (0) 11 (0) 30 (<1) 47 (<1) Nausea 8 (0) 20 (0) 10 (0) 24 (0) 15 (<1) 22 (<1) Erbrechen 5 (0) 10 (0) 5 (0) 11 (0) Myalgie 6 (0) 12 (0) 23 (0) 41 (<1) Muskelentzündung 4 (0) 17 (<1) k.A Muskuloskelettale Schmerzen 11 (0) 14 (<1) Rash 11 (0) 17 (1) Kopfschmerz 9(<1) 5 (<1) NR 11 (0) 17 (0) k.A NR NR k.A k.A NR 49 (3) 13 (0) 18 (2) 11 (1) 33 (2) Infektion NR 47 (6) Hämorrhagien 25 (3) Hämatologische Nebenwirkungen Neutropenie 65 (21) 58 (20) (24) (21) 63 (33) (36) Anämie 90 (10) 84 (7) (12) (9) 89 (10) (13) Thrombozytopenie 70 (19) 62 (10) (19) (11) 60 (22) (24) Biochemische Parameter ALT-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3) AST-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3) Kreatinin-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3) Hyperbilirubinämie (1) (0) (≤3) (≤3) Hypokalzämie (3) (2) (≤3) (≤3) Hypokaliämie (0) (2) (≤3) (≤3) Hypophosphatämie (5) (24) (7) (28) NR *Alle verfügbaren Werte zu Nebenwirkungen aller Grade bzw. Grad-3/4-Nebenwirkungen sind angegeben. ALT=Alaninaminotransferase; AST=Aspartataminotransferase; J=Jahre; Mo=Monate; NR=nicht berichtet 14 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015 der Erkrankung, vorhergehende Interferon- oder Imatinib-Therapie sowie eine geringe Anzahl weißer Blutkörperchen bei der Initialisierung der Dasatinib-Therapie. Die Zytopenie war also eine häufige Nebenwirkung der Dasatinib-Therapie, insbesondere bei Gabe von mehr als 100mg pro Tag. Sie konnte aber durch transiente Unterbrechung der Behandlung bzw. durch Gabe von Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) gut behandelt werden. Zytopenien treten früher und häufiger bei Patienten in fortgeschrittenen CML-Stadien oder mit Ph+-ALL als in der chronischen Phase der CML auf. Bei AP/BK-CML- bzw. Ph+-ALL-Patienten sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich und anschließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei CP-CML-Patienten sollte in den ersten zwölf Wochen alle zwei Wochen ein komplettes Blutbild erstellt werden, danach alle drei Monate oder nach klinischer Indikation (Fachinformation 2015). Flüssigkeitsretention. Unter diesem Begriff werden verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Perikarderguss mit oder ohne Oberflächenödem zusammengefasst. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der DASISION-Studie bei neu diagnostizierter CP-CML traten mit Dasatinib in Zusammenhang stehend bei 28% der Patienten Pleuraergüsse auf, davon rund zehn Prozent mit Grad 3/4 (Cortes et al. 2014). Pleuraergüsse waren in der Regel reversibel und wurden durch Therapieunterbrechung unter Anwendung von Diuretika oder anderer Supportivmaßnahmen behandelt. Verschiedene retrospektive Analysen zeigten eine Korrelation zwischen vorliegender Herzerkrankung, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Autoimmunerkrankung, Rash, Lymphozytose und der Inzidenz von Pleuraergüssen (Quintás-Cardama et al. 2007b, de Lavallade et al. 2008, Schiffer et al. 2013). Die Mechanismen, durch die Dasatinib Pleuraergüsse verursacht, sind allerdings nicht vollständig geklärt und mutmaßlich multifaktoriell mit Beteiligung von autoimmunen Faktoren, Inhibition von PDGFR und kardialer Dysfunktion. Eine Analyse der Dosisoptimierungs-Studie CA180-034 (Porkka et al. 2010) zeigte einen Zusammenhang zwischen Dasatinib-Verabreichungsschema und -Dosierung mit Pleuraergüssen: So wird mit einer Dosis von 100mg Dasatinib QD in Zweitlinie das Auftreten von Pleuraergüssen bei gleichbleibender Dasatinib-Effektivität gegenüber der 70mg BID Dosis minimiert (14% alle Grade, 2% Grad 3, 0% Grad 4). Bei Patienten in AP-CML nach Imatinib-Versagen konnte ebenfalls gezeigt werden, dass eine QD-Gabe (140mg) von Dasatinib einer BID-Gabe (70mg) vorzuziehen ist (Kantarjian et al. 2009b). Pleuraergüsse beeinträchtigten nicht das Ansprechen auf Dasatinib: Von den Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96% eine bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response), 82% erreichten eine gute molekulare Remission (MMR), und 50% erreichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen oder -anpassungen (Cortes et al. 2014). In der Dosisoptimierungsstudie OPTIM wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion auf 50mg QD das Risiko für Pleuraergüsse und damit verbundene Therapieabbrüche in Hochrisikopatienten (definiert durch einen residualen Plasmalevel von Dasatinib über 3nM) reduzieren kann, bei gleichbleibend gutem molekularem Ansprechen (Rousselot et al. 2014) QT-Verlängerung. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Dasatinib die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern kann. Im 60-Monats-Follow-up der DASISION-Studie ArzneimittelPROFIL Dasatinib zu Dasatinib als Erstlinie in CP-CML wurde in beiden Gruppen ein Patient mit QT-Verlängerung berichtet. In den Zweitlinienstudien wurde bei 15 von 2.182 Patienten eine QTc-Verlängerung berichtet. Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann, mit Vorsicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte Anthrazyklintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Dasatinib korrigiert werden (Fachinformation 2015). Kardiale Toxizität. Nach sechsmonatiger Therapie mit Dasatinib wurden bei vier Prozent der Patienten kardiale Toxizitäten berichtet: kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien, Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang). Die Hälfte dieser Patienten zeigte schwere kardiale Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4, Force et al. 2007). Daher ist Dasatinib bei Patienten mit struktureller kardialer Vorschädigung und/oder einer Anam­nese von kardialer Dekompensation, rezidivierenden Pleuraergüssen oder hochgradigen obstruktiven pulmonalen Vorerkrankungen mit großer Vorsicht einzusetzen und bedarf einer strengen Risiko-Nutzen-Abwägung (Fachinformation 2015). Der Einsatz neuer Tyrosinkinasehemmer im Rahmen von klinischen Studien oder „Compassionate-use“-Programmen sollte erwogen werden. Pulmonale arterielle Hypertonie. Die Auswertung von französischen Registerdaten und der BMS-Pharmakovigilanz-Datenbank zwischen 2006 bis 2010 wies in Zusammenhang mit Dasatinib 51 Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) auf. Die PAH-Fälle manifestierten sich in einem Zeitraum von acht Monaten bis zu fünf Jahren nach Behandlungsbeginn. Nach Absetzen von Dasatinib besserten sich bei einigen Patienten die hämodynamischen und klinischen Parameter. Betroffene hatten oft zusätzliche Komorbiditäten und erhielten Begleitmedikationen. Nachdem die meisten dieser Nebenwirkungen bei Behandlung mit 70mg zweimal täglich aufgetreten sind, wird auch hier ein Zusammenhang mit dem Dosierungs- und Verabreichungsschema vermutet. Um das Risiko einer PAH zu minimieren, sollte vor Behandlungsbeginn bei jedem Patienten, der Symptome einer Herzerkrankung aufweist, eine Echokardiographie durchgeführt bzw. bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale Erkrankung in Erwägung gezogen werden (Fachinformation 2015). Während der Therapie sollte bei Auftreten von Atemnot und Müdigkeit die Dasatinib-Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden. Falls häufige Ursachen wie Pleuraergüsse, Lungenödeme, Anämien, Lungeninfiltrationen ausscheiden, muss das Vorliegen einer PAH abgeklärt werden. Bestätigt sich der Verdacht einer PAH, wird der dauerhafte Abbruch der Dasatinib-Therapie empfohlen (Galié et al. 2009a, b; McLaughlin et al. 2009 a, b, Fachinformation 2015). Periphere arterielle Verschlusskrankheit. Periphere arterielle Verschlussereignisse (PAOD), die als substanzspezifische Nebenwirkungen von Nilotinib (Aichberger et al. 2011) und Ponatinib (Cortes et al. 2012, 2013 a, b) beschrieben wurden, scheinen keine BCR-ABL-Inhibitor-spezifische Nebenwirkung zu sein. In einer Analyse der Sicherheitsdaten von elf klinischen Studien mit Dasatinib bei CML bzw. Ph+-ALL (Studien des START-Programms, Zweitlinienstudie bei insgesamt 2.705 Pati- November 2015 15 enten) gab es keine Hinweise auf eine Assoziation einer Dasatinib-Therapie mit PAOD oder PAOD-ähnlichen Ereignissen (Le Coutre et al. 2013). 7. Dosierung und Verabreichung Die empfohlene Anfangsdosierung aus Ergebnissen von Phase-I- und -II-Studien lag ursprünglich bei 70mg BID. PhaseIII-Daten weisen jedoch auf eine geringere Rate an Myelosuppression, Pleuraergüssen und gastrointestinalen Blutungsereignissen bei einmal täglicher Verabreichung von 100mg für CPCML bzw. 140mg QD bei AP-CML und BP-CML hin (Dombret et al. 2007, Hochhaus et al. 2006, Kantarjian et al. 2006, Shah et al. 2008, 2010a, 2010b). Auf der Basis dieser Studien empfahl eine Konsensusgruppe eine Anfangsdosierung von 100mg QD bei CP-CML bzw. 140mg QD bei AP/BP-CML oder Ph+-ALL (Lipton et al. 2007), die auch zugelassen wurde. 7.1. Dosisanpassungen wegen Medikamentinteraktionen Dosismodifikationen müssen individuell nach den Kriterien Sicherheit, Verträglichkeit, Begleitmedikation und Wirksamkeit erfolgen. Insbesondere müssen alle gleichzeitig eingenommenen Substanzen erfasst und auf Wechselwirkungspotenzial überprüft werden. CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe 3. Pharmakokinetik) müssen nach Möglichkeit durch andere Medikamente mit minimalem CYP3A4-Interaktionspotenzial ersetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollten Dosisanpassungen unter sorgfältigem Monitoring bezüglich potenzieller Nebenwirkungen erfolgen. Wenn die gleichzeitige systemische Anwendung potenter CYP3A4-Hemmer unvermeidbar ist, sollte eine Reduktion der Dasatinib-Dosis von 100 auf 20mg QD bzw. von 140 auf 40mg QD erwogen werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors sollte eine einwöchige Auswaschphase eingehalten werden, bevor die Dasatinib-Dosis wieder erhöht wird. Bei CYP3A4-Induktoren sollte eine Dosiseskalation erwogen werden (Shayani 2010). Bei Patienten, die kein Ansprechen auf Dasatinib zeigen und bei denen die verabreichte Dosis von 100mg QD bzw. 70mg BID gut verträglich ist, kann eine Dosiseskalation auf bis zu 140mg QD bei CP-CML bzw. 180mg QD bei fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+-ALL in Erwägung gezogen werden. Bei Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen muss eine Dosisanpassung wie nachfolgend dargestellt erfolgen. Tritt die Zytopenie neuerlich auf, sollte erneut auf einen Zusammenhang mit der Leukämie geprüft werden. Wenn dieser nicht besteht, sollte die Behandlung dosisreduziert mit 100mg QD in der zweiten oder 80mg QD in der dritten Episode fortgesetzt werden (Fachinformation 2015). 7.3. Dosismodifikationen bei nicht hämatologischer Toxizität Bei Auftreten einer nicht hämatologischen Toxizität mit Grad 2 muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Beim erstmaligen Auftreten eines Grad-2-Ereignisses kann die Behandlung mit Dasatinib in der gleichen Dosierung wieder begonnen werden, bei einer Wiederholung sollte die Dosis reduziert werden (Fachinformation 2015). Bei einer erstmalig auftretenden schweren nicht hämatologischen Nebenwirkung (Grad 3 oder 4) muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Die Fortsetzung der Behandlung erfolgt unter Dosisreduktion: Bei CML in fortgeschrittenen Stadien und Ph+-ALL wird zuerst auf 100mg QD und falls erforderlich auf 50mg reduziert. Für Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder mit Ph+-ALL soll die Ausgangsdosis 140mg QD auf 100mg QD und, falls erforderlich, auf 50mg QD reduziert werden. Im Falle des zusätzlichen Auftretens von anderen nicht hämatologischen Toxizitäten mit Grad 2 bis 3 muss der behandelnde Arzt sorgfältig und immer neu abwägen, ob die Behandlung mit Dasatinib im Sinne des Patienten beendet werden soll (Fachinformation 2015). 7.4. Dosismodifikation bei Pleuraergüssen Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Patient asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich die Episode nicht innerhalb von etwa einer Woche bessert, sollte die Gabe von Diuretika oder Kortikosteroiden oder beiden gleichzeitig erwogen werden (Fachinformation 2015). Nach Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Therapie mit der ursprünglichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Besserung einer nachfolgenden Episode ist die Behandlung mit Dasatinib mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzunehmen. Nach Abschluss einer Grad-3/4-Episode kann die Behandlung, sofern angemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad des Ereignisses. 7.2. Dosismodifikationen bei Myelosuppression CP-CML. Bei hochgradiger Neutropenie (Absolute Neutrophil Count [ANC] <500/µl) und/oder Thrombozyten <50.000/µl) sollte die Behandlung mit Dasatinib unterbrochen werden, bis sich ANC auf ≥1.000/µl und Thrombozyten auf ≥50.000/µl rekonstituiert haben. Danach kann wieder die Anfangsdosierung angesetzt werden. Sollten für länger als sieben Tage die Thrombozyten <25.000/µl liegen und/oder der ANC erneut unter 500/µl fallen, muss Dasatinib erneut pausiert werden. Die weitere Behandlung nach Rekonstitution sollte dosisreduziert mit 80mg QD in der zweiten oder 50mg QD in der dritten Episode erfolgen (Fachinformation 2015). AP/BP-CML und Ph+-ALL. Bei hochgradiger Neutropenie (ANC <500/µl und/oder Thrombozyten <10.000/µl) sollte geprüft werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder -biopsie). Wenn kein Zusammenhang besteht, sollte die Behandlung mit Dasatinib unterbrochen werden, bis sich ANC auf ≥1.000/µl und Thrombozyten auf ≥20.000/µl rekonstituiert haben. Danach kann wieder die Anfangsdosierung angesetzt werden. 16 ArzneimittelPROFIL Dasatinib 8. Zulassungsstatus Dasatinib ist angezeigt zur Therapie erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Vortherapie einschließlich Imatinib. Darüber hinaus ist Dasatinib indiziert bei Ph+-ALL oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie. Die Zulassung zur Zweitlinientherapie der CML und Ph+-ALL erfolgte in den USA im „Fast-Track-Modus“ im Juni 2006 und fünf Monate später auch in der EU. Auf Basis der DASISION-Studie wurde die Indikation 2010 erweitert um die Erstlinientherapie der CML in der chronischen Phase. 9. Bewertung und Aussichten Im Vergleich zu Imatinib in der Erstlinie werden mit Dasatinib ähnlich gute Ergebnisse hinsichtlich Überleben und progressionsfreiem Überleben erzielt (Cortes et al. 2014). In der DASISION-Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass mit Dasatinib ein schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen er- November 2015 Laufende Studien zu Dasatinib bei hämatologischen Malignitäten Name (NCT-Nummer) n Design Tab. 7 Therapielinie Indikation Endpunkte CP-CML SIMPLICITY (01244750) 1.400 Beobachtungsstudie Dasatinib, Imatinib oder Nilotinib Ansprechen, QoL, Adhärenz, Monitoring, Therapiemanagement SPIRIT2 (01460693) 814 Phase III, randomisierte, kontrollierte Studie Dasatinib vs. Imatinib 5-Jahres-EFS, Wirksamkeit & Sicherheit 500 Multizentrische TKI-Absetzstudie bei tiefer molekularer Remission (MR4 ≥1 Jahr unter Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib und ≥3 Jahren Therapiedauer) Early Switch DASCERN (01593254) 180 Phase IIb; nicht randomisierte, kontrollierte Studie, früher Switch von Imatinib auf Dasatinib Zweitlinie Molekulares Ansprechen (MMR-Rate) DESTINY (01804985) 168 Phase II, nicht randomisierte, kontrollierte Studie Dasatinib, Imatinib oder Nilotinib Erstlinie Anteil an Patienten, die die Therapie de-eskalieren oder beenden können EUROSKI (01596114) Erstlinie Rezidiv-freies Überleben nach TKI-Stopp DASFREE (01850004) 78 Phase II Dasatinib Erst- oder Zweitlinie MMR-Rate 12 Monate nach Absetzen (01805843) 20 Beobachtungsstudie Dasatinib vs. Nilotinib Zweitlinie Pulmonale Gefäßveränderungen (01872442) k.A. Phase II Dasatinib in Kombination mit Peg-IFNβ-2b Erstlinie Wirksamkeit & Sicherheit, Dasatinib-Stopp-Strategie Phase III; randomisierte, kontrollierte Studie Cytarabin/Daunomycin ± Dasatinib CBF-AML Wirksamkeit & Sicherheit Phase I Dasatinib Rezidivierte/refraktäre Leukämie bei Kindern & Wirksamkeit Jugendlichen Andere hämatologische Malignitäten (02013648) 277 (00306202) 58 CBF-AML=Core binding Factor Acute Myeloid Leukemia; CP-CML=Chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; EFS=Ereignisfreies Überleben; k.A.=keine Angabe; MMR=gute molekulare Remission (BCR-ABL1-Anteil <0,1%IS); n=Patientenzahl; Peg-IFNβ-2b=pegyliertes Interferon-α-2b; QoL=Lebensqualität zielt werden kann und es zu weniger Transformationen in die akzelerierte und blastäre Phase kommt (Rousselot et al. 2014, Cortes et al. 2014). Meilensteinanalysen zeigten, dass das Erreichen eines guten molekularen Ansprechens mit ≤10% BCRABL1-IS-Transkripten innerhalb von drei Monaten mit signifikant verbesserten Fünf-Jahres-Überlebensraten assoziiert ist (Cortes et al. 2014). In der Zweitlinie ist die CA180-034-Dosisoptimierungsstudie nach sieben Jahren Follow-up nunmehr abgeschlossen (Shah et al. 2014). Hier zeigte sich, dass die 100mg-QD-Dosis auch bei Imatinib-resistenten bzw. -intoleranten Patienten ein gutes zytogenetisches und molekulares Ansprechen bewirken kann. Die Nebenwirkungen von Dasatinib sind moderat und durch Dosisadaptierungen managebar. Pleuraergüsse sind häufig und können auch noch nach fünf Jahren repetitiv auftreten (Jabbour et al. 2014, Shah et al. 2014). Sie beeinträchtigen das molekulare Ansprechen aber nicht. Die OPTIM-Studie untersucht derzeit, ob eine Dosisreduktion auf 50mg QD bei Hochrisikopatienten das Risiko von Pleuraergüssen bei gleichbleiben- ArzneimittelPROFIL Dasatinib Quelle: www.clinicaltrials.gov der Effektivität senken kann (Rousselot et al. 2010, 2014). Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung von Dasatinib ist die pulmonale arterielle Hypertonie, die einen Therapieabbruch erfordert und sich nach Absetzen von Dasatinib nur teilweise bessert. Erfreulicherweise trat diese bei Verwenden der 100mg-QD-Dosierung in der CA180-034-Studie nur bei einem (von insgesamt 165) Patienten auf. Weitere Untersuchungen zu pulmonalen Vaskulopathien unter Dasatinib laufen gerade (siehe Tabelle 7). Vaskuläre Verschlussereignisse, die unter Nilotinib bzw. Ponatinib auftreten können, werden hingegen mit Dasatinib nicht beobachtet (Le Coutre et al. 2013). Verschiedene Studien untersuchen derzeit, wie die Dasatinib-Therapie in der klinischen Praxis umgesetzt wird. Die Studie CA180-508 untersucht die Therapietreue und den Zusammenhang mit dem klinischen Ergebnis (Di Bella et al. 2013). Auch die SIMPLICITY-Studie (CA180-330) hat als primäres Ziel, die Verwendung von Imatinib, Dasatinib und Nilotinib in der CP-CMLErstlinie, deren Managementmuster in der klinischen Praxis sowie die Therapietreue zu untersuchen (Mauro et al. 2014; Goldberg et al. 2014a, b). November 2015 17 Die Studien STIM (STop IMatinib) und CML-8 zeigten, dass dauerhafte tiefe molekulare Remissionen (MR4.5) ein geplantes Absetzen von Tyrosinkinasehemmern ermöglichen können (Mahon et al. 2010, 2013, 2014 und Ross et al. 2012). Bei rund 40% blieb die Remission bei Therapiefreiheit erhalten. Mit Dasatinib erreichen mehr Patienten tiefe molekulare Remissionen (MR4 und MR4.5) und erfüllen damit die Einschlusskriterien von TKIAbsetzstudien und hätten somit Aussicht auf ein späteres therapiefreies Intervall. Derzeit läuft die vom European Leukemia Network gesponserte Phase-III-Studie EUROSKI (European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Study), in die Patienten eingeschlossen werden, bei denen nach mindestens drei Therapiejahren für mindestens ein Jahr eine MR4 bestanden hat. Erste Daten bestätigen die auch von der STIM-Studie berichtete TKITherapiedauer sowie die Zeit in tiefer molekularer Remission vor dem Absetzen als prognostischen Faktor für einen Remissionserhalt (Mahon et al. 2014). Die Autoren Univ.-Prof. DDr. Thomas Lion Labdia Labordiagnostik GmbH St. Anna Kinderkrebs­forschung Zimmermannplatz 8, 1090 Wien E-Mail: [email protected] Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroentero­logie Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Seilerstätte 4, 4010 Linz E-Mail: [email protected] 18 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015 10. Abkürzungen ABLAbelson-Murine-Leukemia ALL Akute Lymphatische Leukämie ALTAlaninaminotransferase ANC Absolute Neutrophilenzahl AP-CML- CML in der akzelerierten Phase ASTAspartataminotransferase BID bis in die (zweimal täglich) BP-CML- CML in der blastären Phase CCyR Komplette zytogenetische Remission CHR Komplette hämatologische Remission CLL Chronische lymphatische Leukämie CML Chronische myeloische Leukämie CP-CML CML in der chronischen Phase CYP Cytochrom P450 EGFR Epidermal Growth Factor Receptor FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor FMO Flavin-abhängige Monooxygenase GIST Gastrointestinale Stromatumore G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor IFNαInterferon-α LBP lymphoide Blastenphase MBP myeloide Blastenphase MCyR „Major“ (=gute) zytogenetische Remission MHR „Major” (=gute) hämatologische Remission MMR „Major“ (=gute) molekulare Remission MR3, MR4, Reduktion des BCR-ABL-Anteils um 3,4, 4,5 MR4.5, MR5 bzw. 5 Log-Stufe OCT-1 Organic Cation Transporter 1 PCyR Partielle zytogenetische Remission PDGFR Platelet-Derived Growth Factor Receptor PFS Progressionsfreies Überleben P-GpPhospho-Glykoprotein Ph+Philadephia-Chromosom-positiv, QD Quaque die (einmal täglich) QoLLebensqualität QTc Korrigiertes QT-Interval SCTStammzelltransplantation SFKSrc-Familie-Kinasen TTR Time To Remission TKITyrosinkinaseinhibitor(en) ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015 19 11. Literatur Aichberger KJ, Herndlhofer S, Schernthaner G-H, et al.: Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML; Am J Hematol 2011; 86: 533–539 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21538470 Crossman LC, Druker BJ, Deininger MW, et al.: hOCT 1 and resistance to Imatinib; Blood 2005; 106: 1133–1134 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16033955 Anderson KR, Chambers CR, Lam N, et al.: Medication adherence among adults prescribed Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia; J Oncol Pharm Pract 2015; 21(1): 19–25 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24503243 Dai H, Marbach P, Lemaire M, et al.: Distribution of STI-571 to the brain is limited by P-glycoprotein-mediated efflux; J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 1085–1092 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12604685 Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al.: Dasatinib in the Treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after Imatinib failure: the START A trial; J Clin Oncol 2009; 27: 3472–3479 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19487385 Das J, Chen P, Norris D, et al.: 2-Aminothiazole as a novel kinase inhibitor template. structureactivity relationship studies toward the discovery of N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)]2-methyl-4-pyrimidinyl]amino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (Dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinase inhibitor; J Med Chem 2006; 49: 6819–6832 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17154512 Baccarani M, Pane F & Saglio G: Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia; Haematologica 2008; 93(2): 161–9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18245647 Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013; Blood 2013; 122(6): 872–884 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709 Degli Esposti L, Saragoni S, Buda S, et al.: Medication adherence in patients with chronic myelogenous leukemia using tyrosine-kinase inhibitors: a retrospective analysis; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2014; 124(21): Abstract 1808 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper71727.html Bain B: The Relationship between the Myelodysplastic Syndromes and the Myeloproliferative Disorders; Leukemia & Lymphoma 1999, 34, No. 5-6: 443-449 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10492067 De Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al.: Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis; Br J Haematol 2008; 141(5): 745–7 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18331365 Branford S, Rudzki Z, Harper A, et al.: Imatinib produces significantly superior molecular responses compared to Interferon alfa plus Cytarabine in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase; Leukemia 2003; 17: 2401–9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14523461 Di Bella NJ, Bhowmik D, Menaka Bhor M, et al.: Association between treatment adherence and response among patients with chronic myeloid leukemia receiving first-line tyrosine kinase inhibitors in the community setting; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2013: Abstract 2733 https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper64682.html Branford S, Melo JV & Hughes TP: Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL1 mutation status really matter?; Blood 2009; 114: 5426–5435 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19880502 Dombret H, Ottmann O, Goh Y, et al.: Dasatinib 140 mg QD vs 70 mg BID in advanced-phase CML Or Ph+ ALL resistant or intolerant to Imatinib: results from a randomized, phase-III trial (CA180035); Haematologica 2007; 92(suppl 2): 319, Abstract 0859 http://online.haematologica.org/eha12/browserecord.php?action=browse&-recid=859 Brave M, Goodman V, Kaminskas E, et al.: Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of Imatinib mesylate; Clin Cancer Res 2008; 14: 352–359 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18223208 Donato NJ, Wu JY, Stapley J et al.: BCR/ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571; Blood 2003; 101: 690–698 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12509383 Christopher LJ, Cui D, Li W, Barros A Jr, et al.: Biotransformation of [14C]Dasatinib: in vitro studies in rat, monkey, and human and disposition after administration to rats and monkeys; Drug Metab Dispos 2008; 36: 1341–1356 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18420785 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al.: Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells; Nat Med 1996; 2(5): 561–6 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8616716 Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with Imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis; Blood 2007; 109: 3207–3213 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17185463 Fachinformation Dasatinib (Sprycel®), Bristol-Myers Sqibb, Stand November 2014; http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000709/WC500056998.pdf Cortes J, Kim DW, Raffoux E, et al.: Efficacy and safety of Dasatinib in Imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase; Leukemia 2008; 22: 2176–2183 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18754032 Force T, Krause DS, Van Etten RA, et al.: Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition; Nat Rev Cancer 2007; 7: 332–44 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17457301 Cortes J, Talpaz M, Bixby D, et al.: A phase 1 trial of oral ponatinib (AP24534) in patients with refractory chronic myelogenous leukemia (CML) and other hematologic malignancies:Emerging safety and clinical response findings; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2010a; 116(suppl): Abstract 210 https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper31434.html Cortes J, Jones D, O´Brian S, et al.: Results of Dasatinib therapy in patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia; J Clin Oncol 2010b; 28: 398–404 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20008620 Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al.: Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias; N Engl J Med 2012; 367: 2075–2088 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23190221 Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias; N Engl J Med 2013a; 369(19): 1783–96 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24180494 Cortes JE, Borthakur G, Pemmaraju N, et al.: Ponatinib as initial therapy for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP); ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2013b; 122(21): Abstract 1483 https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper64338.html Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al.: Final study results of the phase 3 Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) trial (DASISION, CA180-056); ASH Annual 20 Meeting Proceedings; Blood 2014; 124(21): Abstract 152 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper68183.html ArzneimittelPROFIL Dasatinib Galiè N, Hoeper MM, Humbert M et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. task force for diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT); Eur Respir J 2009a; 34: 1219–63 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19749199 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT); Eur Heart J 2009b; 30: 2493–537 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19713419 Goldberg SL, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al.: Cytogenetic and molecular testing in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY); ASCO Annual Meeting Proceedings; J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl): Abstract 7050 http://meetinglibrary.asco.org/content/125770-144 Goldberg SL, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al.: Predictors of performing response monitoring in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY); ASCO Quality Care Symposium; J Clin Oncol 2014b; J Clin Oncol 32 (suppl 30): Abstract 116 http://meetinglibrary.asco.org/content/103170 Gozgit JM, Schrock AB, Chen T-H, et al.: Comprehensive Analysis of the in vitro potency of Ponatinib, and all other approved BCR-ABL tyrosine kinase November 2015 inhibitors (TKIs), against a panel of single and compound BCR-ABL mutants; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2013, 121: Poster 3992 http://www.bloodjournal.org/content/122/21/3992 Guilhot F, Apperley J, Kim D W, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with Imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase; Blood 2007; 109: 4143–4150 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17264298 Gupta S, Calandriello M, Goren A, et al.: The patient-reported burden of adverse events related to dasatinib versus other BCR-ABL1 inhibitors, from a patient perspective; 18th EHA Annual Congress, Haematologica 2013: Poster 4620 https://b-com.mci-group.com/EventProgramme/EHA18.aspx Hantschel O, Rix U, Schmidt U, et al.: The Btk tyrosine kinase is a major target of the Bcr-Abl inhibitor dasatinib; Proc Natl Acad Sci 2007; 104(33): 13283–8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17684099 Hantschel O, Rix U & Superti-Furga G: Target spectrum of the BCR-ABL inhibitors Imatinib, Nilotinib and Dasatinib; Leuk Lymphoma 2008; 49: 615-619 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18398720 Hehlmann R, Hochhaus A & Baccarani M; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukaemia; Lancet 2007; 370(9584): 342–50 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17662883 Hirji I, Gupta S, Goren A, et al.: Chronic myeloid leukemia (CML): Association of treatment satisfaction, negative medication experience and treatment restrictions with health outcomes, from the patient’s perspective; Health Qual Life Outcomes 2013; 11: 167 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24099272 Hjorth-Hansen H, Stenke L, Söderlund S, et al.: Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006); Eur J Haematol 2015; 94(3): 243–250 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25082346 Hochhaus A, Kim DW, Rousselot P, et al.: Dasatinib (SPRYCEL®) 50mg or 70mg BID versus 100mg or 140mg QD in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) resistant or intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 study; ASH Annual Meeting Proceedings 2006, Blood 108: Abstract 166 http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/short/108/11/166 Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to Imatinib; Leukemia 2008; 22: 1200–1206 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18401416 Hochhaus A, La Rosée P, Müller MC, et al.: Impact of BCR-ABL mutations on patients with chronic myeloid leukemia; Cell Cycle 2011; 10: 250–60 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220945 Hughes TP, Branford S, White DL, et al.: Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy; Blood 2008a; 112: 3965–73 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18768781 Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al.: Reduction of BCR-ABL Transcript Levels at 6, 12, and 18 Months (mo) Correlates with Long-Term Outcomes on Imatinib (IM) at 72 Mo: An Analysis from the International Randomized Study of Interferon versus STI571 (IRIS) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP); ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2008b: Abstract 334 https://ash.confex.com/ash/2008/webprogram/Paper14754.html Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al.: Long-term prognostic significance of early molecular response to Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS); Blood 2010; 116: 3758–65 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20679528 Hughes TP, Saglio G, Quintás-Cardama A, et al.: Response dynamics and outcomes in patients developing mutations during first-line treatment with Dasatinib or Imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up; 18th Congress of the European Hematology Association; Haematologica 2013: Poster P709 https://b-com.mci-group.com/EventProgramme/EHA18.aspx Illmer T, Schaich M, Platzbecker U, et al.: P-glycoprotein-mediated drug efflux is a resistance mechanism of chronic myelogenous leukemia cells to treatment with Imatinib mesylate; Leukemia 2004; 18: 401–408 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14724652 phase chronic myeloid leukemia (ABP-CML) or Ph(+) ALL Who Are Resistant or Intolerant to Imatinib (im): Results of the CA180-035 Study; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2006; 108: Abstract 746 http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/short/108/11/746 Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al.: Dasatinib or high-dose Imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of firstline Imatinib: a randomized phase 2 trial; Blood 2007a; 109: 5143–5150 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317857 Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-Imatinib mesylate failure; Cancer 2007b; 109: 1556–1560 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342766 Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al.: Dasatinib or high-dose Imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily; Cancer 2009a; 115: 4136–4147 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19536906 Kantarjian H, Cortes J, Kim DW et al.: Phase 3 study of Dasatinib 140mg once daily versus 70mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to Imatinib: 15 month follow-up; Blood 2009b; 113: 6322–6329 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19369231 Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia; N Engl J Med 2010; 362: 2260–2270 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20525995 Kantarjian H, Shah NP, Cortes JE, et al.: Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION); Blood. 2012 Feb 2;119(5):1123-9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160483 Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, et al.: A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity; Nat Biotechnol 2008; 26:127–132 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18183025 Kastner R, Zopf A, Preuner S, et al.: Rapid identification of compound mutations in patients with Philadelphia-positive leukaemias by long-range next generation sequencing; Eur J Cancer 2014; 50(4): 793–800 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24365090 Korashy HM, Rahman AF & Kassem MG: Dasatinib. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol 2014; 39: 205–37 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794907 Kreutzman A, Juvonen V, Kairisto V et al.: Mono/oligoclonal T and NK cells are common in chronic myeloid leukemia patients at diagnosis and expand during Dasatinib therapy; Blood 2010; 116: 772–82 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413659 Le Coutre PD, Hughes TP, Mahon F-X, et al.: Peripheral Arterial Occlusive Disease (PAOD) in Patients Receiving Dasatinib: Experience Across Multiple Clinical Trials; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2013: Poster 1489 https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper61668.html Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, et al.: Dasatinib 140mg once daily versus 70mg twice daily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed Imatinib: Results from a phase 3 study; Am J Hematol 2010; 85(3): 164–70 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20131302 Lindauer M & Hochhaus A: Dasatinib; U. M. Martens (ed.), Small molecules in oncology, Recent Results Cancer Res 2014; 201: 27–65 http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-642-54490-3_2 Lion T, Webersinke G, Kastner U, et al.: Aktuelle Anforderungen an die Diagnostik bei chronisch myeloischer Leukämie; Wien Med Wochenschr 2013; 163(21-22): 477–94 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24081749 Lionberger JM, Wilson MB & Smithgall TE: Transformation of myeloid leukemia cells to cytokine independence by Bcr/Abl is suppressed by kinasedefective Hck; J Biol Chem 2000; 275: 18581–18585 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10849448 Lipton JH, Forrest DL, Gambacorti-Passerini C, et al.: Recommendations for the management of Imatinib-resistant/intolerant chronic myeloid leukemia (CML) patients with the kinase inhibitor Sprycel® (Dasatinib) 2007 www.canadianhematologysociety.org/PDF-documents/Sprycel-Consensus. pdf Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with Dasatinib or Imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION); Blood 2014; 123(4): 494–500 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24311723 Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al.: Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays; J Med Chem 2004; 47: 6658–6661 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15615512 Kantarjian H, Ottmann O, Pasquini R, et al.: Dasatinib (SPRYCEL®) 140 mg once daily (QD) vs 70 mg twice Daily (BID) in patients (pts) with advanced Mahon FX, Réa D, Guilhot J, Guilhot F, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015 21 molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial; Lancet Oncol 2010; 11(11): 1029–35 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20965785 Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al.: Long Term Follow-Up After Imatinib Cessation For Patients Indeep Molecular Response:The Update Results Of The STIM1 Study; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2013: Abstract 255 www.bloodjournal.org/content/122/21/255 Mahon F-X, Richter J, Guilhot J, et al.: Interim analysis of a pan european stop tyrosine kinase inhibitor trial in chronic myeloid leukemia : the EUROSKI study: ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2014; 124(21): Abstract 151 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper74060.html Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al.: Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on Imatinib; J Clin Oncol 2010; 28(14): 2381–2388 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20385986 Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al.: Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors; J Clin Oncol 2012, 30: 232–238 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22067393 Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to Imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients; Ann Oncol 2006; 17: 495-502 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16403813 Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al.: Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C); ASCO Annual Meeting Proceedings; J Clin Oncol 2008; 26 (Supplement): Abstract 7009 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/7009 Mauro M, Gambacorti-Passerini C, Goldberg SL, et al.: Cytogenetic and Molecular Responses in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) in a Prospective Observational Study (SIMPLICITY); ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2014; 124(21): Abstract 3151 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper71978.html McCormack PL & Keam SJ: Dasatinib: a review of its use in the treatment of chronic myeloid leukaemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia; Drugs 2011; 71(13): 1771–95 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21902298 McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al.: ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association; J Am Coll Cardiol 2009a; 53: 1573–619 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19389575 McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al.: ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association; Circulation 2009b; 119: 2250–94 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332472 Milojkovic D, Apperley JF, Gerrard G, et al.: Responses to second-line tyrosine kinase inhibitors are durable: an intention-to-treat analysis in chronic myeloid leukemia patients; Blood 2012; 119(8): 1838–1843 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22174159 Müller MC, Hanfstein B, Erben P, et al.: Molecular response to first line Imatinib therapy is predictive for long term event free survival in patients with chronic phase chronic myelogenous leukemia - An interim analysis of the randomized German CML study IV; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2008; 112: Abstract 333 https://ash.confex.com/ash/2008/webprogram/Paper7215.html Noens L, van Lierde MA, De Bock R, et al.: Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study; Blood 2009; 113(22): 5401–11 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19349618 O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with Interferon and low-dose Cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia; N Engl J Med 2003; 348: 994–1004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12637609 O'Brien SG, Hedgley C, Adams S, et al.: SPIRIT 2: An NCRI randomised study comparing Dasatinib with Imatinib in patients with newly diagnosed CML; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2014; 124(21): Abstract 517 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper66809.html 22 ArzneimittelPROFIL Dasatinib O'Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al.: In vitro activity of Bcr/Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant Imatinib-resistant Abl kinase domain mutants; Cancer Res 2005; 65: 4500–4505 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930265 O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al.: AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance; Cancer Cell 2009; 16(5): 401–12 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19878872 Osborn MP, Branford S, White LD, et al.: Maintaining Imatinib 600 mg daily in the first 12 months of chronic phase cml treatment is associated with superior event-free survival at 5 years; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2009: Abstract 1125 https://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper23253.html Ottmann O, Dombret H, Martinelli G, et al.: Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to Imatinib: interim results of a Phase II study; Blood 2007a; 110: 2309–2315 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17496201 Ottmann O, Hochhaus A, Saglio G, et al.: Dasatinib induces rapid and durable responses in patients with Ph+-ALL resistant or intolerant to Imatinib: Updated results from CA180015 (START-L) trial; EHA 2007; Haematologica 2007b; 92[suppl.2]: Abstract 0026 http://online.haematologica.org/EHA12/browserecord.php?action=browse&-recid=26 Pemmaraju N, Katarjian HM, Luthra R, et al.: Results of a Phase II Trial of Dasatinib As Frontline Therapy for Chronic Myeloid Leukemia (CML) In Chronic Phase (CP); ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2011: Abstract 1700 https://ash.confex.com/ash/2011/webprogram/Paper40212.html Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al.: Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia; Blood 2008; 112(4): 1005–12 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18477770/ Porkka K, Khoury HJ, Paquette RL, et al.: Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion; Cancer 2010; 116: 377–386 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19924787 Preuner S, Mitterbauer G, Mannhalter C, et al.: Quantitative monitoring of BCR/ABL1 mutants for surveillance of subclone-evolution, -expansion, and -depletion in chronic myeloid leukaemia; Eur J Cancer 2012; 48(2): 233–236 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21955823 Quintás-Cardama A, Hagop M, Kantarjian H, et al.: Cytopenias in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia (CML) in chronic phase (CP) treated with Dasatinib (SPRYCEL®): Clinical features and management, including outcome after hematopoietic growth factor therapy; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2006; 108: Abstract 2163 http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/short/108/11/2163 Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after Imatinib and Nilotinib (AMN107) therapy failure; Blood 2007a; 109: 497–499 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16990591 Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O`Brien S, et al.: Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with Dasatinib after Imatinib failure; J Clin Oncol 2007b; 25: 3908–3914 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761974 Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Delayed achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increased risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase receiving high-dose or standard-dose Imatinib therapy; Blood 2009a; 113: 6315–21 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19369233 Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Ravandi F, et al.: Bleeding diathesis in patients with chronic myelogenous leukemia receiving Dasatinib therapy; Cancer 2009b; 115: 2482–2490 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19280591 Quintás-Cardama A, De Souza Santos FP, Kantarjian H, et al.: Dynamics and management of cytopenias associated with Dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure; Cancer 2009c; 115: 3935–43 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19517473 Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Shah NP, et al.: Patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase carrying more than one BCR-ABL kinase domain mutation exhibit poorer response rates and outcomes to secondline Dasatinib compared with those with no or only one BCR-ABL mutation; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2010; 116: Abstract 2297 November 2015 https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper33297.html Radich JP, Kopecky KJ, Appelbaum F, et al.: A randomized trial of dasatinib 100 mg versus imatinib 400 mg in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia; Blood. 2012; 120(19): 3898–3905 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3496952/ Ravandi F, Cortes J, Albitar M, et al.: Chronic myelogenous leukaemia with p185 (BCR/ABL) expression: characteristics and clinical significance; Br J Haematol 1999; 107: 581–586 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10583263 Redaelli S, Mologni L, Rostagno R, et al.: Three novel patient-derived BCR/ ABL mutants show different sensitivity to second and third generation tyrosine kinase inhibitors; Am J Hematol 2012; 87(11): E125-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23044928 Ross M, Branford S, Seymour J, et al.: Frequent and sustained drug-free remission in the Australasian CML8 trial of Imatinib withdrawal; Haematologica 97(suppl 1): Abstract 0189, 2012 http://www.ehaweb.org/assets/Abstract-Book-PDF/EHA17absfullbooklow-res.pdf Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al.: Safety and efficacy of Imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study; Blood 2013; 122(4): 515–22 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23704092 Rousselot P, Boucher S, Etienne G, et al.: Pharmacokinetics of Dasatinib as first line therapy in newly diagnosed CML patients (OPTIM Dasatinib trial): correlation with safety and response; ASH Annual Meeting Proceedings, Blood 2010; 116: Abstract 3432 https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper31969.html Rousselot P, Mollica L, Guerci-Bresler A, et al.: Dasatinib daily dose optimization based on residual drug levels resulted in reduced risk of pleural effusions and high molecular response rates: final results of the randomized optim dasatinib trial; EHA Congress 2014: Abstract 5297 https://b-com.mci-group.com/EventProgramme/EHA19.aspx Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in Imatinib-Resistant or Imatinib-Intolerant Chronic Myeloid Leukemia in Blast Phase After 2 Years of Follow-Up in a Phase 3 Study; Cancer 2010, 116: 3852–3861 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564086 Santos FP & Cortes J: Dasatinib for the treatment of Philadelphia chromosome-positive leukemias; Expert Opin Pharmacother 2012; 13(16): 2381–95 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992064 Schade AE, Schieven GL, Townsend R, et al.: Dasatinib, a small-molecule protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits T-cell activation and proliferation; Blood 2008; 111: 1366–77 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17962511 Schiffer C, Cortes JE, Saglio G, et al.: The Association of Dasatinib-Induced Lymphocytosis With Treatment Outcome in Patients With Chronic Myeloid Leukemia; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2013: Poster 2741 https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper65022.html Shah NP, Kantarjian H, Kim DW, et al.: Intermittent target inhibition with Dasatinib 100mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia; J Clin Oncol 2008; 26: 3204–3212 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18541900 Shayani S: Dasatinib, a multikinase inhibitor: therapy, safety, and appropriate management of adverse events; Ther Drug Monit 2010; 32: 680–687 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20864900 Sillaber C, Herrmann H, Bennett K et al.: Immunosuppression and atypical infections in CML patients treated with Dasatinib at 140 mg daily; Eur J Clin Invest 2009; 39: 1098–109' http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19744184 Soverini S, Martinelli G, Colarossi S, et al.: Presence or the emergence of a F317L BCR-ABL mutation may be associated with resistance to Dasatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemia; J Clin Oncol 2006; 24: e51–e52 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17114651 Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al.: Resistance to Dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain; Haematologica 2007, 92: 401–404 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17339191 Soverini S, De Benedittis C, Machova Polakova K, et al.: Unraveling the complexity of tyrosine kinase inhibitor-resistant populations by ultra-deep sequencing of the BCR-ABL kinase domain; Blood 2013; 122(9): 1634–48 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23794064 Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in Imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias; N Engl J Med 2006; 354: 2531–2541 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16775234 Thomas J, Wang L, Clark RE, et al.: Active transport of Imatinib into and out of cells: implications for drug resistance; Blood 2004; 104: 3739–3745 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15315971 Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY, et al.: The structure of Dasatinib (BMS354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against Imatinib-resistant ABL mutants; Cancer Res 2006; 66: 5790–5797 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16740718 Ulcickas Yood M & Oliveria SA: Adherence to treatment with second-line therapies, dasatinib and nilotinib, in patients with chronic myeloid leukemia; Curr Med Res Opin 2012; 28 (2): 213–219 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22697275 Vajpai N, Strauss A, Fendrich G, et al.: Solution conformations and dynamics of ABL kinase-inhibitor complexes determined by NMR substantiate the different binding modes of Imatinib/Nilotinib and Dasatinib; J Biol Chem 2008; 283: 18292–18302 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18434310 White DL, Saunders VA, Dang P, et al.: OCT-1-mediated influx is a key determinant of the intracellular uptake of Imatinib but not Nilotinib (AMN107): reduced OCT-1 activity is the cause of low in vitro sensitivity to Imatinib; Blood 2006; 108: 697–704 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16597591 White DL, Saunders VA, Dang P, et al.: Most CML patients who have a suboptimal response to Imatinib have low OCT-1 Activity. Higher doses of Imatinib may overcome the negative impact of low OCT-1 Activity; Blood 2007; 110: 4064–4072 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761829 Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al.: Potent, transient inhibition of BCRABL with Dasatinib 100mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to Imatinib; Haematologica 2010a; 95: 232–240 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20139391 Shah NP, Kantarjian HM, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) in the DASISION trial: 18-month follow-up; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2010b: Abstract 206 https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper30753.html Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al.: Five-year follow-up of patients with Imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving Dasatinib; ASCO Annual Meeting Proceedings; J Clin Oncol 2011: Abstract 6512 http://meetinglibrary.asco.org/content/84017-102 Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al.: Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of phase 3 study; Blood 2014a; 123(15): 2317–24 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24569263 Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al.: Seven-year follow-up of patients with Imatinib-resistant or –intolerant Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia receiving Dasatinib in study CA180-034: Final study results; ASH Annual Meeting Proceedings; Blood 2014b; 124(21): Abstract 520 https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper67340.html ArzneimittelPROFIL Dasatinib SPRYCEL® 20/50/80/100/140 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren. ATC-Code: L01XE06 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede 20 mg Filmtablette enthalt 20 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 27 mg Lactose-Monohydrat. Jede 50 mg Filmtablette enthalt 50 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 67,5 mg Lactose-Monohydrat. Jede 80 mg Filmtablette enthalt 80 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 108 mg Lactose-Monohydrat. Jede 100 mg Filmtablette enthalt 100 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 135,0 mg Lactose-Monohydrat. Jede 140 mg Filmtablette enthalt 140 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 189 mg Lactose-Monohydrat. Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400. ANWENDUNGSGEBIETE: SPRYCEL® ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase/CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinibmesilat. / Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Konigreich Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH, Wien, Tel. +43 1 60143-0 NR, apothekenpflichtig. Stand der Information: März 2015. Weitere Angaben, insbesondere zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. November 2015 23 ArzneimittelPROFIL Dasatinib, November 2015
