Zur Situation der Zytostatikatherapie und
Werbung
Zur Situation der Zytostatikatherapie und Therapieoptimierungsstudien der Pädiatrischen Onkologie H. Jürgens Maligne Erkrankungen Inzidenz bei Kindern und Jugendlichen ~ 14 / 100.000 Kinder (< 15 Jahre) pro Jahr Krebs bei Kindern und Jugendlichen Systemerkrankungen 48 % Solide Tumoren 52 % Krebs bei Kindern und Jugendlichen Überlebensraten nach Diagnosen 100 AML ALL 90 Non Hodgkin-Lymphom Ewingsarkom 80 Hirntumoren M. Hodgkin 70 Maligne Keimzelltumoren Neuroblastom 60 Osteosarkom 50 Rhabdomyosarkom Wilmstumor 40 30 20 10 0 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapiemodalitäten Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapieoptimierungsstudien der GPOH Leukämien Lymphome ZNS-Tumoren Neuroblastome Nephroblastome Knochentumoren Weichteilsarkome Keimzelltumoren Hepatoblastome Mal. Endokrine Tumoren Nasopharynx-Karzinome Langerhanszell-Histiozytose Myelodysplast. Syndrome Schwere Aplast. Anämie ALL-BFM • COALL • ALL-REZ BFM • AML-BFM • CMLpaed HD • NHL-BFM HIT • HIT-GBM • HIT-LGG NB SIOP93/GPOH COSS • EURO-E.W.I.N.G. CWS MAKEI • MAHO HB MET NPC LCH MDS SAA Krebs bei Kindern und Jugendlichen Teilnahmeraten an Therapieoptimierungsstudien 1980 - 1984 1985 - 1989 1990 - 1994 1995 - 1999 66,7 % 74,6 % 90,5 % 91,6 % Anteil an allen dem Kinderkrebsregister, IMSD Mainz, gemeldeten Kindern Krebs bei Kindern und Jugendlichen 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit Alle Malignome Leukämien und Lymphome ALL AML NHL M. Hodgkin Solide Tumoren ZNS-Tumoren Neuroblastom Nephroblastom Weichteilsarkome Osteosarkom Ewing-Sarkom Keimzelltumoren 73 % 80 % 45 % 80 % 94 % 76 % 64 % 86 % 64 % 66 % 64 % 87 % DKKR 2000 Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer: Ethische und rechtliche Probleme bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen Deutsches Ärzteblatt 91 (46):3204-3208(A), 1994 "Die erfolgreiche - während der intensiven Chemotherapie allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen verbundene - Behandlung bedarf großer Erfahrung. Sie kann deshalb nur in hierfür ausgewiesenen Zentren erfolgen, das heißt solchen, die sich an die gemeinschaftlich gewonnenen Erfahrungen halten. An Krebs erkrankte Kinder haben daher Anspruch auf die Behandlung in einem solchen Zentrum." Wissenschaftl. Beirat der Bundesärztekammer, Deutsches Ärzteblatt 91(46):3204-3208(A), 1994 "Solange die Heilungsraten nicht nahezu 100 Prozent erreichen und schwere, unerwünschte Wirkungen der Therapie auftreten können, muß die Behandlung der an Krebs erkrankten Kinder optimierenden Strategien folgen. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Behandlung grundsätzlich nur im Rahmen kooperativer Studien durchzuführen." Wissenschaftl. Beirat der Bundesärztekammer, Deutsches Ärzteblatt 91(46):3204-3208(A), 1994 FDA, U.S.A. (6/2000) .... Phase 3 pediatric oncology studies are generally the postapproval standard of care for children with.... TherapieOptimierungsStudien Synergieeffekte • Epidemiologische und Klinische Daten • Hohe Datenqualität • Hoher Vollständigkeitsgrad der Erfassung • Vermeidung von Doppeldokumentation • Stratifikationsalgorithmen • Erkenntnisgewinn durch Randomisation • Studienübergreifende Auswertungen • Langzeitbeobachtung und Spätfolgendokumentation TherapieOptimierungsStudie Morbus Hodgkin GPOH-HD 95 2x OPPA OEPA TG 1 IA/B, II A yes 2x TG 2 OPPA OEPA no RT 2 x COPP CR? IIB, IIIA (+ IE A/B, IIE A) local RT 20 Gy 2x TG 3 OPPA OEPA no 4 x COPP IIIB, IVA/B (+IIE B, IIIE A/B) 1 5 9 13 17 21 weeks boost for residual tumor up to 30 - 35 Gy TherapieOptimierungsStudie Ewing-Tumoren R1 R2 R3 VIDE x 6 VIDE x 6 VIDE x 6 L O C A L T H E R A P Y VAI VAC x 7 VAI VAI x 7 VAI VAI x 7 VAI HDT VAI HDT Randomisation Randomisation Arzneimitteltherapie bei Kindern und Jugendlichen % "Off-label" % der Verordnungen Kinderarztpraxis ca. 20% Kinderklinik - Onkologie - Neonatologie ca. 40-50% ca. 50-70% > 90 % J. Boos 3/2002 Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen Säuglinge und Kleinkinder als Zielgruppe - Wilmstumor Standardbehandlung: Vincristin Dactinomycin Überleben: 86% Lyovac-Cosmegen® (Dactinomycin): Anw.: Wilms-Tumor, .... Gegenanzeigen: Kinder unter 6-12 Monaten J. Boos 3/2002 Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen Zulassungsstatus und Therapierealität - Beispiel Neuroblastom Rote Liste GPOH TOS Neuroblastom Anti-GD2-AK Indikation Neuroblastom: Cyclophosphamid Doxorubicin Vincristin (17 Handelspräparate) Cisplatin Cyclophosphamid Dacarbazin Doxorubicin Etoposid Ifosfamid Melphalan MIBG Vincristin Vindesine Die bundesweit standardisierte Therapie erfolgt weitgehend außerhalb des Zulassungsrahmens J. Boos 3/2002 Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen "Off-label"-Gebrauch - Beispiele Carboplatin Kinder: Kontraindikation, Warnhinweis 400 Publikationen zu Anwendung bei Kindern 25 Publikationen zu Pharmakokinetik bei Kindern J. Boos 3/2002 Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen "Off-label"-Gebrauch - Beispiele Dexamethason (Fortecortin®) Anw.: Hirnödem, ausgelöst durch Hirntumor, Schädel-Hirn-Trauma, neurochirurgische Eingriffe, Hirnabszeß, bakterielle Meningitis. Akuter Asthmaanfall, Status asthmaticus. Orale Anfangsbehandl. ausgedehnter akuter schwerer Hautkrankheiten: Erythrodermie, Pemphigus vulgaris, akute Ekzeme. Aktive Phasen von Kollagenosen: Lupus erythematodes, insbes. viszerale Formen. Chronische Polyarthritis: entzündlich hochaktive Phasen u. besondere Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen u./od. viszerale Manifestationen. Schwere Infektionskrankheiten, toxische Zustände (z. B. Typhus, Brucellose, Tuberkulose), nur neben entspr. antiinfektiöser Therapie. Palliativtherapie maligner Tumoren. Prophylaxe u. Therapie von Zytostatika-induziertem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Schemata. Kongenitales adrenogenitales Syndrom im Erwachsenenalter (nur 0,5 mg Tbl.). - Näheres s. Fachinfo. Nicht: Therapie von Leukämien und Lymphomen Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen "Off-label"-Gebrauch - Beispiele Vincristin Bristol: Akute lymphatische Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphome, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Wilmstumore, Mammakarzinom. Lilly : Kombinationschemotherapie: Akute Leukämie (überwiegend akute lymphatische Leukämie), Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, metastasiertes Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen), kleinzelliges Bronchialkarzinom, osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, Wilms' Tumor, Neuroblastom. Monotherapie: Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenien (Morbus Werlhof). Hexal : Kombinationstherapie: akute Leukämie, Hodgkin-Lymphome, Non-HodgkinLymphome, metastasiertes Mammakarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Sarkome, Wilms-Tumor, Neuroblastome; Monotherapie: Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenie. Medac: Kombinationstherapie: akute lymphatische Leukämie (ALL), akute nicht lymphatische Leukämie (ANLL), Morbus Hodgkin, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen), Wilms-Tumor, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom. Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen "Off-label"-Gebrauch - Beispiele Cotrimoxazol (Eusaprim® Susp. f. Kinder) Anw.: Infektionen (Bakterien od. Protozoen) d. Atemwege (wie auch Pneumocystis-carinii-Pneumonie), im HNO-Bereich, der Nieren u. ableit. Harnwege, der Genitalorgane, des MagenDarm-Traktes (wie z. B. Typhus u. Paratyphus A u. B, behandlungsbedürftige Enteritiden) u. der Haut u. Weichteile. Nicht: Pneumocystis-Prophylaxe unter Chemotherapie Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen "Off-label"-Gebrauch - Beispiele Antiemetika: Kontraindikationen Bonamine Kdr < 12 J Scopoderm Kdr < 10 J Haldol Kdr < 3 J Soventol Kdr < 12 J Navoban Kdr < 2 J (unz. Erf) Vergentan Kdr < 14 J Peremesin Kdr < 12 J Vertigo Hevert (D4) Kdr < 3 J Psyquil Zofran Kdr < 2 ½ J Kdr < 4 J Rote Liste Zur Situation der Zytostatikatherapie und Therapieoptimierungsstudien der Pädiatrischen Onkologie Fazit TherapieOptimierungsStudien sind und bestimmen Standard. "Off label" ist Standard und damit unabdingbar für Heilerfolg.