anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal
250 I.E. rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) in jeder Durchstechflasche Pulver zur
Herstellung einer Injektionslösung. Das mit dem mitgelieferten 5 ml Wasser für Injektionszwecke
aufgelöste Präparat enthält ca. 50 I.E./ml rekombinanten Blutgerinnungsfaktor.
Die Wirksamkeit (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests nach Ph. Eur bestimmt. Die spezifische
Aktivität von BeneFIX, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, beträgt mindestens 240 I.E./mg
Protein.
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (INN = Nonacog alfa). Bei dem
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor handelt es sich um ein gereinigtes einkettiges Protein mit 415
Aminosäuren. Die primäre Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit der allelischen Form Ala148 des
aus Plasma hergestellten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten
Moleküls unterscheiden sich von denen des aus Plasma hergestellten Moleküls. Der rekombinante
Blutgerinnungsfaktor IX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen
(Ovarial-Zellinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor IX)
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Haemophilie erfahrenen Arztes
eingeleitet werden.
Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels,
Ort und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.
Um sicherzustellen, daß der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue
Überwachung mittels Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmung geraten. Die Dosierung sollte anhand der
Faktor IX-Aktivität, den pharmakokinetischen Parametern wie Halbwertszeit und Recovery, ebenso
wie nach der klinischen Situation berechnet werden, um die Dosierung angemessen anzupassen.
Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit des
Einzelpatienten orientieren. Faktor IX Präparate müssen nur selten mehrmals täglich verabreicht
werden.
2
Die Zahl der verabreichten Faktor IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem
aktuellen WHO-Standard für Faktor IX-Produkte entsprechen, angegeben. Die Faktor IX-Aktivität im
Plasma wird entweder als Prozentsatz (entsprechend des normalen Plasmas des Menschen) oder in
Internationalen Einheiten (entsprechend des internationalen Standards für Faktor IX im Plasma),
ausgedrückt.
1 Internationale Einheit (I.E.) an Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml
normalem Plasma des Menschen.
Die Bestimmung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, daß eine Einheit
der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX
durchschnittlich um ca. 0,7 I.E./dl erhöht. (0,3-1,4 I.E./dl). Pharmakokinetische Parameter müssen bei
jedem Patienten regelmäßig geprüft und die Dosierung muß dementsprechend angepaßt werden.
Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
reziproke,
beobacht.
Recovery
Für eine Recovery von 0,7 I.E./dl (durchschnittlichern Anstieg von Faktor IX), gilt dann:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
1,4 IE/kg
Im Falle folgender haemorrhagischer Ereignisse, darf die Faktor IX Aktivität im angegebenen
Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl)
fallen.
Folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet
werden.
Grad der
Blutung/Operationsart
benötigte Faktor IX Spiegel in
% oder I.E./dl
Dosierungshäufigkeit
(Stunden)/ Therapiedauer
(Tage)
frühe Gelenks-, Muskel- oder
orale Blutung
20 - 40
mittelschwere Gelenks- oder
Muskelblutung, Haematome
30 - 60
Lebensbedrohlichen Blutungen
60 - 100
alle 24 Stunden wiederholen.
Mindestens 1 Tag bis die
Blutungsepisode, die durch
Schmerz angezeigt wird,
beendet oder Heilung erfolgt ist.
Die Infusion alle 24 Stunden für
3 – 4 Tage oder mehr
wiederholen, bis Schmerzen und
akutes Gebrechen aufhören.
Die Infusion alle 8 – 24 Stunden
bis zur Heilung wiederholen
Blutung
Chirurgische Eingriffe
Kleine
einschließlich Zahnextraktion
Große
30 – 60
alle 24 Stunden, mindestens 1
Tag, bis die Heilung erfolgt ist.
80 – 100
(prae- und postoperativ)
Die Infusion bis zur adaequaten
Wundheilung alle 8 – 24
Stunden wiederholen, danach
die Therapie für mindestens 7
weitere Tage fortsetzen um eine
3
Faktor IX-Aktivität von 30% 60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
Zur Bestimmung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit wird während der Behandlung eine
regelmäßige Kontrolle des Faktor IX-Spiegels empfohlen. Insbesondere ist bei großen operativen
Eingriffen eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch genaue Bestimmung der
Blutgerinnungsfaktoren (plasmatische Faktor IX-Aktivität) erforderlich. Die Antwort des
Einzelpatienten auf Faktor IX kann unterschiedlich sein, da verschiedene Spiegel der in vivo recovery
erreicht und verschieden Halbwertszeiten nachgewiesen werden.
BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Haemophilie B
verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe eine Dosis
von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13 – 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht. Bei jüngeren
Patienten können kürzere Dosisintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
Vorläufige Daten aus klinischen Wirksamkeitsstudien bei Kindern über 6 Jahren zeigen aber, daß,
selbst wenn kein Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden war, die Dosis bei mehreren Patienten erhöht
werden mußte. In klinischen Studien mußte bei 57% der Patienten wegen einer niedrigeren Recovery
als erwartetet oder um einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erreichen oder beides, die Dosis
auf durchschnittlich >50 I.E./kg erhöht werden. Deshalb müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im
Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit,
entsprechend den klinischen Erfordernissen gründlich überwacht werden, um die Dosierung je nach
Bedarf anzupassen. Wenn Dosierungen > 100 I.E./kg wiederholt während der routinemäßigen
Prophylaxe benötigt wurden, sollte ein Wechsel zu einem anderen Faktor IX-Produkt in Erwägung
gezogen werden.
Patienten müssen auf Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete
Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen
Dosis gestillt werden, muß ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein
Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden ist.
Bei Patienten mit hohem Antikörperspiegel kann eine Faktor IX-Therapie nicht wirksam sein und
andere therapeutische Maßnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher
Patienten sollten von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden.
Siehe auch Punkt 4.4.
Art der Verabreichung
BeneFIX wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung in
sterilem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht (siehe Punkt 6.6).
Die Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden, verwendet werden.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, darf BeneFIX
nicht mit Infusionslösungen gemischt oder als kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
BeneFIX muß langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von 4 ml/min
gut vertragen.
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates.
4
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die
Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Für diese Hemmkörper muß unter
Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.)
durchgeführt werden.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche
anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen deshalb über frühe
Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schluckbeschwerden, Urtikaria, , Engegefühl in der Brustgegend, Stenoseatmung,
Juckreiz, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muß die Verabreichung von BeneFIX
sofort abgebrochen und eine geeigneten Behandlung eingeleitet werden. In einigen Fällen führten
diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muß die Behandlung den Regeln der
modernen Schockterapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative
hämostatische Maßnahmen ergriffen werden
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX
nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die
Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.
Die Dosierung muß an die pharmakokinetische Daten eines jeden Patienten angepaßt werden.
Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muß das Risiko einer Thrombosebildung und einer
Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit
Faktor-IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden,
können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen
einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie leiden (DIC). Wegen des Risikos
thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten
Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder
einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen
Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer
Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muß der Vorteil einer Behandlung
mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material ( Schlauchsystem,
5
Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung
wiederholt werden.
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter
Immuntoleranzinduktion bei Haemophilie B Patienten mit Faktor IX-Inhibitor und allergischen
Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur
Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.
Im Interesse des Patienten wir empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von BeneFIX, den
Namen und Chargennummer des Produktes zu vermerken.
4.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine Wechselwirkungen von rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren mit anderen
Arzneimitteln bekannt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor IX Produkten durchgeführt. Wegen des
geringen Auftretens von Haemophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrung zur Anwendung von
Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der
Schwangerschaft und Stillperiode nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Hinweise darauf vor, daß BeneFIX die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zur
Bedienung von Geräten/Maschinen beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an
der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Blutdruckabfall,
Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen,
Stenoseatmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Präparaten, einschließlich BeneFIX behandelt wurden beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ätiologie allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX und anderen Faktor IX-Produkten
konnte noch nicht geklärt werden. Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine
allergische Reaktion auftritt, muß die Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von
schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Maßnahmen in Erwägung
gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab
(siehe Punkt 4.4).
Aufgrund des Herstellungsverfahrens enthält BeneFIX Spuren von Hamster Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach Gaben von hohen Dosen
von aus Plasmahergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B
Patienten mit Faktor IX Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet. 12 Tage nach Gabe einer Dosis BeneFIX bei einer
Blutungsepisode kam es bei einem Hepatitis C-Antikörper positiven Patienten zum Niereninfarkt. Es
6
ist nicht sicher, ob ein Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX
besteht. Der Patient wurde weiterhin mit BeneFIX behandelt.
Patienten mit Haemophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Bei einem von 56 mit BeneFIX behandelten Patienten, die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten,
wurde ein klinisch relevanter, geringer Hemmkörpertiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte
die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne daß ein Anstieg des Hemmkörpertiters
gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden.
Es gibt keine ausreichenden Daten über das Auftreten von Inhibitoren in PUPs.
4.9
Überdosierung
Es wurden über keine Überdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten Faktor IX Produkten
berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code
B02BD04
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (nonacog alfa). Bei dem rekombinanten
Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit einer relativen
Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin-K-abhängigen
Blutgerinnungsfaktoren gehört. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes
Proteintherapeutikum, dessen strukturellen und funktionellen Eigenschaften mit denen des endogenen
Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor
auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches
System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII
den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in
Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des
Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine
Substitutionstherapie kann erforderlich sein.
Haemophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blutgerinnungsstörung aufgrund eines
verminderten Faktor IX Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder
chirurgischen Eingriffs, zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt.
Da bei Substitutionstherapie der Faktor IX-Plasmaspiegel erhöht ist, wird eine vorübergehende
Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Infusion von Benefix in 56 PTP Patienten (Ausgangswerte) mit Hämophilie B zeigte eine in vivoRecovery von 12 - 62% (Mittelwert 33,6 +/- 10,2%). Eine Internationale Einheit BeneFIX zeigte einen
mittleren Anstieg von 0,7 I.E./dl (0,3 -1,4 I.E./dl) des im Blut zirkulierenden Faktor IX. Die
biologische Halbwertszeit liegt zwischen 10 bis 38 Stunden (Mittelwert 19,5 +/- 5 Stunden).
7
Bei einem Teil der 56 Patienten liegen Ausgangswerte bis zu 24 Monaten vor. Die
pharmakokinetischen Daten für diese Patienetn zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind aus der
folgenden Tabelle ersichtlich:
Table 1.
rFIX Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter der Aktivität in
Monaten von bereits behandelten Patienten
Parameter
Monat
n
Mittelwert
Median
SD
Bereich
95% CI
Recovery (%)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
33.7
31.8
31.3
30.7
31.0
31.5
31.0
30.5
28.9
30.6
10.31
9.04
8.75
9.24
8.80
15.3–62.2
15.3–56.7
16.2–53.1
12.6–62.1
16.2–59.4
30.9, 36.4
29.4, 34.3
28.8, 33.7
28.0, 33.5
28.4, 33.6
FIX Anstieg
(I.E./dl pro
I.E./kg)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
0.75
0.71
0.70
0.68
0.69
0.70
0.69
0.68
0.64
0.68
0.23
0.20
0.19
0.21
0.20
0.34–1.38
0.34–1.26
0.36–1.18
0.28–1.38
0.36–1.32
0.69, 0.81
0.65, 0.76
0.64, 0.75
0.62, 0.74
0.63, 0.75
Eliminationshalbwertszeit
(Std.)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
19.3
19.8
18.5
18.9
18.9
19.1
18.2
16.6
16.3
17.3
4.97
6.26
5.89
7.02
6.84
11.1–36.4
9.6–38.2
10.6–33.7
10.7–38.3
10.9–42.2
18.0, 20.7
18.1, 21.6
16.8, 20.2
16.8, 21.0
16.8, 20.9
AUC0-∞ (I.E. ×
Std./dl)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
619.8
579.8
575.7
561.8
577.6
605.2
562.2
566.0
560.9
551.7
155.7
146.1
151.0
155.6
154.7
366.5–1072.6
330.9–900.1
290.3–1080.8
254.5–940.8
284.1–1045.4
578.1, 661.5
539.5, 620.1
532.4, 619.1
515.7, 608.0
531.1, 624.1
0
6
12
18
24
54
52
48
44
43
2.0
2.3
2.2
2.0
1.8
1.5
1.0
1.2
1.3
0.78
1.60
2.62
2.70
1.94
2.07
0.07-5.73
0.12-9.98
0.13-14.34
0.13-6.21
0.11-7.43
1.6,2.5
1.5,3.0
1.5,3.0
1.4,2.6
1.1,2.4
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
8.4
9.2
9.3
9.6
9.2
8.2
8.9
8.8
8.9
9.1
2.01
2.48
2.53
2.85
2.40
4.66-13.64
5.55-15.11
4.63-17.22
5.31-19.65
4.78-17.60
7.86,8.94
8.53,9.89
8.56,10.01
8.78,10.47
8.52,9.96
Halbwertszeit
Anfangsphase
(Std.)
Clearance
(ml/Std./kg)
56
0
24.35,27.60
15.81-46.09
6.07
25.8
26.0
53
6
24.01,27.15
13.44-42.26
5.68
25.3
25.6
49
12
22.75,26.47
14.83-38.75
6.47
22.2
24.6
46
18
22.55,26.94
15.30-50.75
7.40
22.7
24.7
45
24
23.00,27.17
15.65-47.52
6.94
23.9
25.1
Die Ergebnisse schließen einen Patienten, bei dem das Auftreten eines Inhibitors nach 9 Monaten
beobachtet wurde, aus.
AUC0 - ∞ = Fläche unter dem Zeitverlauf der Plasmakonzentration (Area Under the Curve)
MRT
= Mittlere Verweilzeit
SD = Standardabweichung
CI = Konfidenzintervall
MRT (Std.)
Im Vergleich zu pdFIX war die Recovery von rFIX um 30% niedriger. Pharmakokinetische Parameter
nach intravenöser Einzel- und Mehrfachdosis wurden auch in verschiedenen Spezies bestimmt. Die
pharmakokinetischen Parameter, die man aus den vergleichenden Studien von rFIX und pdFIX
8
gewann, waren gleich zu denen, die man aus Studien am Menschen gewonnen hat. Die
Strukturunterschiede, die sich im rFIX-im Vergleich zum pdFIX -Molekül zeigen, tragen zur
unterschiedlichen Recovery im Vergleich zum pdFIX bei.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
BeneFIX weist keine genschädigende Wirkung auf.
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen
Entwicklung durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver
Saccharose
Glycin
L-Histidin
Polysorbat 80
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Produkt darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte
Infusionsset verwendet werden. Behandlungsfehler können, als Folge einer Adsorption des humanen
Blutgerinnungsfaktor IX an der inneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke, auftreten.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach dem Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
BeneFIX nach Ablauf des auf dem Etikett angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.
Das Präparat nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Der Händler/Apotheker muß BeneFIX durchgehend im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Auch der
Patient muß das Produkt stets im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Für den ambulanten Einsatz darf das
Produkt einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat bei Raumtemperatur (bis
25°C) gelagert werden. Nach Ablauf dieser Frist darf das Produkt nicht erneut im Kühlschrank
gelagert, sondern sollte verwendet oder vernichtet werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Das geschlossene Behältersystem für die 250-I.E.-Applikationsform von BeneFIX, besteht aus einem
10-ml-Typ-I-Glasdurchstechflasche (Ph.Eur.)mit Gummistopfen (20 mm AD) und einer
Verschlußkappe mit Aufreißlasche (20 mm AD).
9
Jede Durchstechflasche mit BeneFIX wird mit einer Durchstechflasche mit Wasser für
Injektionszwecke und folgendem Zubehör geliefert
- eine doppelseitige Kanüle
- ein Filterdorn
- ein Mini-Infusionsset
- eine 10 ml sterile Einmalspritze zur Verabreichung
- zwei Alkoholtupfer
- zwei Pflaster
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Genaue Anweisungen zum Auflösen und Verabreichen sind der Gebrauchs-information zu BeneFIX,
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, zu entnehmen.
Das lyophilisierte BeneFIX Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit Hilfe der doppelseitigen
Übertragungskanüle in dem mitgelieferten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) auflösen. Die
Durchstechflasche leicht schwenken, bis sich die Trockensubstanz aufgelöst hat.
Nach dem Auflösen die Lösung durch den Filterdorn (mitgeliefert) in eine sterile Einmalspritze
aufziehen. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Die Lösung bei sichtbarer Trübung oder
Verfärbung verwerfen.
Nach dem Auflösen ist die Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.
Nicht verbrauchte Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen sind
gemäß den anzuwendenden nationalen Erfordernissen zu entsorgen.
Alle Arzneimittel ordnungsgemäß lagern. Arzneimittel für Kinder unzugänglich und außerhalb deren
Sichtweite aufbewahren.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/97/047/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. August 1997
10.
STAND DER INFORMATION
10
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal
500 I.E. rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) in jeder Durchstechflasche Pulver zur
Herstellung einer Injektionslösung. Das mit dem mitgelieferten 5 ml Wasser für Injektionszwecke
aufgelöste Präparat enthält ca. 100 I.E./ml rekombinanten Blutgerinnungsfaktor.
Die Wirksamkeit (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests nach Ph. Eur bestimmt. Die spezifische
Aktivität von BeneFIX, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, beträgt mindestens 240 I.E./mg
Protein.
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (INN = Nonacog alfa). Bei dem
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor handelt es sich um ein gereinigtes einkettiges Protein mit 415
Aminosäuren. Die primäre Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit der allelischen Form Ala148 des
aus Plasma hergestellten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten
Moleküls unterscheiden sich von denen des aus Plasma hergestellten Moleküls. Der rekombinante
Blutgerinnungsfaktor IX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen
(Ovarial-Zellinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor IX)
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Haemophilie erfahrenen Arztes
eingeleitet werden.
Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels,
Ort und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.
Um sicherzustellen, daß der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue
Überwachung mittels Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmung geraten. Die Dosierung sollte anhand der
Faktor IX-Aktivität, den pharmakokinetischen Parametern wie Halbwertszeit und Recovery, ebenso
wie nach der klinischen Situation berechnet werden, um die Dosierung angemessen anzupassen.
Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit des
Einzelpatienten orientieren. Faktor IX Präparate müssen nur selten mehrmals täglich verabreicht
werden.
11
Die Zahl der verabreichten Faktor IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem
aktuellen WHO-Standard für Faktor IX-Produkte entsprechen, angegeben. Die Faktor IX-Aktivität im
Plasma wird entweder als Prozentsatz (entsprechend des normalen Plasmas des Menschen) oder in
Internationalen Einheiten (entsprechend des internationalen Standards für Faktor IX im Plasma),
ausgedrückt.
1 Internationale Einheit (I.E.) an Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml
normalem Plasma des Menschen.
Die Bestimmung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, daß eine Einheit
der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX
durchschnittlich um ca. 0,7 I.E./dl erhöht. (0,3-1,4 I.E./dl). Pharmakokinetische Parameter müssen bei
jedem Patienten regelmäßig geprüft und die Dosierung muß dementsprechend angepaßt werden.
Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
reziproke,
beobacht.
Recovery
Für eine Recovery von 0,7 I.E./dl (durchschnittlichern Anstieg von Faktor IX), gilt dann:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
1,4 IE/kg
Im Falle folgender haemorrhagischer Ereignisse, darf die Faktor IX Aktivität im angegebenen
Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl)
fallen.
Folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet
werden.
Grad der
Blutung/Operationsart
benötigte Faktor IX Spiegel in
% oder I.E./dl
Dosierungshäufigkeit
(Stunden)/ Therapiedauer
(Tage)
frühe Gelenks-, Muskel- oder
orale Blutung
20 - 40
mittelschwere Gelenks- oder
Muskelblutung, Haematome
30 - 60
Lebensbedrohlichen Blutungen
60 - 100
alle 24 Stunden wiederholen.
Mindestens 1 Tag bis die
Blutungsepisode, die durch
Schmerz angezeigt wird,
beendet oder Heilung erfolgt ist.
Die Infusion alle 24 Stunden für
3 – 4 Tage oder mehr
wiederholen, bis Schmerzen und
akutes Gebrechen aufhören.
Die Infusion alle 8 – 24 Stunden
bis zur Heilung wiederholen
Blutung
Chirurgische Eingriffe
Kleine
einschließlich Zahnextraktion
Große
30 – 60
alle 24 Stunden, mindestens 1
Tag, bis die Heilung erfolgt ist.
80 – 100
(prae- und postoperativ)
Die Infusion bis zur adaequaten
Wundheilung alle 8 – 24
Stunden wiederholen, danach
die Therapie für mindestens 7
weitere Tage fortsetzen um eine
12
Faktor IX-Aktivität von 30% 60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
Zur Bestimmung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit wird während der Behandlung eine
regelmäßige Kontrolle des Faktor IX-Spiegels empfohlen. Insbesondere ist bei großen operativen
Eingriffen eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch genaue Bestimmung der
Blutgerinnungsfaktoren (plasmatische Faktor IX-Aktivität) erforderlich. Die Antwort des
Einzelpatienten auf Faktor IX kann unterschiedlich sein, da verschiedene Spiegel der in vivo recovery
erreicht und verschieden Halbwertszeiten nachgewiesen werden.
BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Haemophilie B
verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe eine Dosis
von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13 – 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht. Bei jüngeren
Patienten können kürzere Dosisintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
Vorläufige Daten aus klinischen Wirksamkeitsstudien bei Kindern über 6 Jahren zeigen aber, daß,
selbst wenn kein Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden war, die Dosis bei mehreren Patienten erhöht
werden mußte. In klinischen Studien mußte bei 57% der Patienten wegen einer niedrigeren Recovery
als erwartetet oder um einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erreichen oder beides, die Dosis
auf durchschnittlich >50 I.E./kg erhöht werden. Deshalb müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im
Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit,
entsprechend den klinischen Erfordernissen gründlich überwacht werden, um die Dosierung je nach
Bedarf anzupassen. Wenn Dosierungen > 100 I.E./kg wiederholt während der routinemäßigen
Prophylaxe benötigt wurden, sollte ein Wechsel zu einem anderen Faktor IX-Produkt in Erwägung
gezogen werden.
Patienten müssen auf Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete
Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen
Dosis gestillt werden, muß ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein
Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden ist.
Bei Patienten mit hohem Antikörperspiegel kann eine Faktor IX-Therapie nicht wirksam sein und
andere therapeutische Maßnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher
Patienten sollten von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden.
Siehe auch Punkt 4.4.
Art der Verabreichung
BeneFIX wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung in
sterilem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht (siehe Punkt 6.6).
Die Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden, verwendet werden.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, darf BeneFIX
nicht mit Infusionslösungen gemischt oder als kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
BeneFIX muß langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von 4 ml/min
gut vertragen.
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates.
13
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die
Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Für diese Hemmkörper muß unter
Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.)
durchgeführt werden.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche
anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen deshalb über frühe
Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schluckbeschwerden, Urtikaria, , Engegefühl in der Brustgegend, Stenoseatmung,
Juckreiz, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muß die Verabreichung von BeneFIX
sofort abgebrochen und eine geeigneten Behandlung eingeleitet werden. In einigen Fällen führten
diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muß die Behandlung den Regeln der
modernen Schockterapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative
hämostatische Maßnahmen ergriffen werden
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX
nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die
Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.
Die Dosierung muß an die pharmakokinetische Daten eines jeden Patienten angepaßt werden.
Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muß das Risiko einer Thrombosebildung und einer
Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit
Faktor-IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden,
können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen
einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie leiden (DIC). Wegen des Risikos
thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten
Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder
einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen
Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer
Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muß der Vorteil einer Behandlung
mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material ( Schlauchsystem,
14
Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung
wiederholt werden.
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter
Immuntoleranzinduktion bei Haemophilie B Patienten mit Faktor IX-Inhibitor und allergischen
Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur
Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.
Im Interesse des Patienten wir empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von BeneFIX, den
Namen und Chargennummer des Produktes zu vermerken.
4.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine Wechselwirkungen von rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren mit anderen
Arzneimitteln bekannt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor IX Produkten durchgeführt. Wegen des
geringen Auftretens von Haemophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrung zur Anwendung von
Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der
Schwangerschaft und Stillperiode nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Hinweise darauf vor, daß BeneFIX die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zur
Bedienung von Geräten/Maschinen beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an
der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Blutdruckabfall,
Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen,
Stenoseatmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Präparaten, einschließlich BeneFIX behandelt wurden beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ätiologie allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX und anderen Faktor IX-Produkten
konnte noch nicht geklärt werden. Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine
allergische Reaktion auftritt, muß die Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von
schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Maßnahmen in Erwägung
gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab
(siehe Punkt 4.4).
Aufgrund des Herstellungsverfahrens enthält BeneFIX Spuren von Hamster Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach Gaben von hohen Dosen
von aus Plasmahergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B
Patienten mit Faktor IX Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet. 12 Tage nach Gabe einer Dosis BeneFIX bei einer
Blutungsepisode kam es bei einem Hepatitis C-Antikörper positiven Patienten zum Niereninfarkt. Es
15
ist nicht sicher, ob ein Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX
besteht. Der Patient wurde weiterhin mit BeneFIX behandelt.
Patienten mit Haemophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Bei einem von 56 mit BeneFIX behandelten Patienten, die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten,
wurde ein klinisch relevanter, geringer Hemmkörpertiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte
die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne daß ein Anstieg des Hemmkörpertiters
gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden.
Es gibt keine ausreichenden Daten über das Auftreten von Inhibitoren in PUPs.
4.9
Überdosierung
Es wurden über keine Überdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten Faktor IX Produkten
berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code
B02BD04
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (nonacog alfa). Bei dem rekombinanten
Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit einer relativen
Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin-K-abhängigen
Blutgerinnungsfaktoren gehört. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes
Proteintherapeutikum, dessen strukturellen und funktionellen Eigenschaften mit denen des endogenen
Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor
auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches
System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII
den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in
Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des
Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine
Substitutionstherapie kann erforderlich sein.
Haemophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blutgerinnungsstörung aufgrund eines
verminderten Faktor IX Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder
chirurgischen Eingriffs, zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt.
Da bei Substitutionstherapie der Faktor IX-Plasmaspiegel erhöht ist, wird eine vorübergehende
Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Infusion von Benefix in 56 PTP Patienten (Ausgangswerte) mit Hämophilie B zeigte eine in vivoRecovery von 12 - 62% (Mittelwert 33,6 +/- 10,2%). Eine Internationale Einheit BeneFIX zeigte einen
mittleren Anstieg von 0,7 I.E./dl (0,3 -1,4 I.E./dl) des im Blut zirkulierenden Faktor IX. Die
biologische Halbwertszeit liegt zwischen 10 bis 38 Stunden (Mittelwert 19,5 +/- 5 Stunden).
16
Bei einem Teil der 56 Patienten liegen Ausgangswerte bis zu 24 Monaten vor. Die
pharmakokinetischen Daten für diese Patienetn zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind aus der
folgenden Tabelle ersichtlich:
Table 1.
rFIX Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter der Aktivität in
Monaten von bereits behandelten Patienten
Parameter
Monat
n
Mittelwert
Median
SD
Bereich
95% CI
Recovery (%)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
33.7
31.8
31.3
30.7
31.0
31.5
31.0
30.5
28.9
30.6
10.31
9.04
8.75
9.24
8.80
15.3–62.2
15.3–56.7
16.2–53.1
12.6–62.1
16.2–59.4
30.9, 36.4
29.4, 34.3
28.8, 33.7
28.0, 33.5
28.4, 33.6
FIX Anstieg
(I.E./dl pro
I.E./kg)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
0.75
0.71
0.70
0.68
0.69
0.70
0.69
0.68
0.64
0.68
0.23
0.20
0.19
0.21
0.20
0.34–1.38
0.34–1.26
0.36–1.18
0.28–1.38
0.36–1.32
0.69, 0.81
0.65, 0.76
0.64, 0.75
0.62, 0.74
0.63, 0.75
Eliminationshalbwertszeit
(Std.)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
19.3
19.8
18.5
18.9
18.9
19.1
18.2
16.6
16.3
17.3
4.97
6.26
5.89
7.02
6.84
11.1–36.4
9.6–38.2
10.6–33.7
10.7–38.3
10.9–42.2
18.0, 20.7
18.1, 21.6
16.8, 20.2
16.8, 21.0
16.8, 20.9
AUC0-∞ (I.E. ×
Std./dl)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
619.8
579.8
575.7
561.8
577.6
605.2
562.2
566.0
560.9
551.7
155.7
146.1
151.0
155.6
154.7
366.5–1072.6
330.9–900.1
290.3–1080.8
254.5–940.8
284.1–1045.4
578.1, 661.5
539.5, 620.1
532.4, 619.1
515.7, 608.0
531.1, 624.1
0
6
12
18
24
54
52
48
44
43
2.0
2.3
2.2
2.0
1.8
1.5
1.0
1.2
1.3
0.78
1.60
2.62
2.70
1.94
2.07
0.07-5.73
0.12-9.98
0.13-14.34
0.13-6.21
0.11-7.43
1.6,2.5
1.5,3.0
1.5,3.0
1.4,2.6
1.1,2.4
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
8.4
9.2
9.3
9.6
9.2
8.2
8.9
8.8
8.9
9.1
2.01
2.48
2.53
2.85
2.40
4.66-13.64
5.55-15.11
4.63-17.22
5.31-19.65
4.78-17.60
7.86,8.94
8.53,9.89
8.56,10.01
8.78,10.47
8.52,9.96
Halbwertszeit
Anfangsphase
(Std.)
Clearance
(ml/Std./kg)
56
0
24.35,27.60
15.81-46.09
6.07
25.8
26.0
53
6
24.01,27.15
13.44-42.26
5.68
25.3
25.6
49
12
22.75,26.47
14.83-38.75
6.47
22.2
24.6
46
18
22.55,26.94
15.30-50.75
7.40
22.7
24.7
45
24
23.00,27.17
15.65-47.52
6.94
23.9
25.1
Die Ergebnisse schließen einen Patienten, bei dem das Auftreten eines Inhibitors nach 9 Monaten
beobachtet wurde, aus.
AUC0 - ∞ = Fläche unter dem Zeitverlauf der Plasmakonzentration (Area Under the Curve)
MRT
= Mittlere Verweilzeit
SD = Standardabweichung
CI = Konfidenzintervall
MRT (Std.)
Im Vergleich zu pdFIX war die Recovery von rFIX um 30% niedriger. Pharmakokinetische Parameter
nach intravenöser Einzel- und Mehrfachdosis wurden auch in verschiedenen Spezies bestimmt. Die
pharmakokinetischen Parameter, die man aus den vergleichenden Studien von rFIX und pdFIX
17
gewann, waren gleich zu denen, die man aus Studien am Menschen gewonnen hat. Die
Strukturunterschiede, die sich im rFIX-im Vergleich zum pdFIX -Molekül zeigen, tragen zur
unterschiedlichen Recovery im Vergleich zum pdFIX bei.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
BeneFIX weist keine genschädigende Wirkung auf.
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen
Entwicklung durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver
Saccharose
Glycin
L-Histidin
Polysorbat 80
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Produkt darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte
Infusionsset verwendet werden. Behandlungsfehler können, als Folge einer Adsorption des humanen
Blutgerinnungsfaktor IX an der inneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke, auftreten.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach dem Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
BeneFIX nach Ablauf des auf dem Etikett angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.
Das Präparat nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Der Händler/Apotheker muß BeneFIX durchgehend im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Auch der
Patient muß das Produkt stets im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Für den ambulanten Einsatz darf das
Produkt einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat bei Raumtemperatur (bis
25°C) gelagert werden. Nach Ablauf dieser Frist darf das Produkt nicht erneut im Kühlschrank
gelagert, sondern sollte verwendet oder vernichtet werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Das geschlossene Behältersystem für die 500-I.E.-Applikationsform von BeneFIX, besteht aus einem
10-ml-Typ-I-Glasdurchstechflasche (Ph.Eur.) mit Gummistopfen (20 mm AD) und einer
Verschlußkappe mit Aufreißlasche (20 mm AD).
18
Jede Durchstechflasche mit BeneFIX wird mit einer Durchstechflasche mit Wasser für
Injektionszwecke und folgendem Zubehör geliefert
- eine doppelseitige Kanüle
- ein Filterdorn
- ein Mini-Infusionsset
- eine 10 ml sterile Einmalspritze zur Verabreichung
- zwei Alkoholtupfer
- zwei Pflaster
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Genaue Anweisungen zum Auflösen und Verabreichen sind der Gebrauchs-information zu BeneFIX,
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, zu entnehmen.
Das lyophilisierte BeneFIX Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit Hilfe der doppelseitigen
Übertragungskanüle in dem mitgelieferten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) auflösen. Die
Durchstechflasche leicht schwenken, bis sich die Trockensubstanz aufgelöst hat.
Nach dem Auflösen die Lösung durch den Filterdorn (mitgeliefert) in eine sterile Einmalspritze
aufziehen. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Die Lösung bei sichtbarer Trübung oder
Verfärbung verwerfen.
Nach dem Auflösen ist die Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.
Nicht verbrauchte Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen sind
gemäß den anzuwendenden nationalen Erfordernissen zu entsorgen.
Alle Arzneimittel ordnungsgemäß lagern. Arzneimittel für Kinder unzugänglich und außerhalb deren
Sichtweite aufbewahren.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/97/047/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. August 1997
10.
STAND DER INFORMATION
19
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal
1000 I.E. Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX) in jeder
Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Das mit dem mitgelieferten 10 ml
Wasser für Injektionszwecke aufgelöste Präparat enthält ca. 100 I.E./ml rekombinanten
Blutgerinnungsfaktor.
Die Wirksamkeit (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests nach Ph. Eur bestimmt. Die spezifische
Aktivität von BeneFIX, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, beträgt mindestens 240 I.E./mg
Protein.
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (INN = Nonacog alfa). Bei dem
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor handelt es sich um ein gereinigtes einkettiges Protein mit 415
Aminosäuren. Die primäre Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit der allelischen Form Ala148 des
aus Plasma hergestellten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten
Moleküls unterscheiden sich von denen des aus Plasma hergestellten Moleküls. Der rekombinante
Blutgerinnungsfaktor IX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen
(Ovarial-Zellinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor IX)
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Haemophilie erfahrenen Arztes
eingeleitet werden.
Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels,
Ort und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.
Um sicherzustellen, daß der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue
Überwachung mittels Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmung geraten. Die Dosierung sollte anhand der
Faktor IX-Aktivität, den pharmakokinetischen Parametern wie Halbwertszeit und Recovery, ebenso
wie nach der klinischen Situation berechnet werden, um die Dosierung angemessen anzupassen.
Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit des
Einzelpatienten orientieren. Faktor IX Präparate müssen nur selten mehrmals täglich verabreicht
werden.
20
Die Zahl der verabreichten Faktor IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem
aktuellen WHO-Standard für Faktor IX-Produkte entsprechen, angegeben. Die Faktor IX-Aktivität im
Plasma wird entweder als Prozentsatz (entsprechend des normalen Plasmas des Menschen) oder in
Internationalen Einheiten (entsprechend des internationalen Standards für Faktor IX im Plasma),
ausgedrückt.
1 Internationale Einheit (I.E.) an Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml
normalem Plasma des Menschen.
Die Bestimmung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, daß eine Einheit
der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX
durchschnittlich um ca. 0,7 I.E./dl erhöht. (0,3-1,4 I.E./dl). Pharmakokinetische Parameter müssen bei
jedem Patienten regelmäßig geprüft und die Dosierung muß dementsprechend angepaßt werden.
Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
reziproke,
beobacht.
Recovery
Für eine Recovery von 0,7 I.E./dl (durchschnittlichern Anstieg von Faktor IX), gilt dann:
Erforderliche Faktor-IXEinheiten (I.E.)
=
Körpergewicht
(kg)
X
Erwünschter FaktorIX-Anstieg (%) oder
(I.E./dl)
X
1,4 IE/kg
Im Falle folgender haemorrhagischer Ereignisse, darf die Faktor IX Aktivität im angegebenen
Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl)
fallen.
Folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet
werden.
Grad der
Blutung/Operationsart
benötigte Faktor IX Spiegel in
% oder I.E./dl
Dosierungshäufigkeit
(Stunden)/ Therapiedauer
(Tage)
frühe Gelenks-, Muskel- oder
orale Blutung
20 - 40
mittelschwere Gelenks- oder
Muskelblutung, Haematome
30 - 60
Lebensbedrohlichen Blutungen
60 - 100
alle 24 Stunden wiederholen.
Mindestens 1 Tag bis die
Blutungsepisode, die durch
Schmerz angezeigt wird,
beendet oder Heilung erfolgt ist.
Die Infusion alle 24 Stunden für
3 – 4 Tage oder mehr
wiederholen, bis Schmerzen und
akutes Gebrechen aufhören.
Die Infusion alle 8 – 24 Stunden
bis zur Heilung wiederholen
Blutung
Chirurgische Eingriffe
Kleine
einschließlich Zahnextraktion
Große
30 – 60
alle 24 Stunden, mindestens 1
Tag, bis die Heilung erfolgt ist.
80 – 100
(prae- und postoperativ)
Die Infusion bis zur adaequaten
Wundheilung alle 8 – 24
Stunden wiederholen, danach
die Therapie für mindestens 7
weitere Tage fortsetzen um eine
21
Faktor IX-Aktivität von 30% 60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
Zur Bestimmung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit wird während der Behandlung eine
regelmäßige Kontrolle des Faktor IX-Spiegels empfohlen. Insbesondere ist bei großen operativen
Eingriffen eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch genaue Bestimmung der
Blutgerinnungsfaktoren (plasmatische Faktor IX-Aktivität) erforderlich. Die Antwort des
Einzelpatienten auf Faktor IX kann unterschiedlich sein, da verschiedene Spiegel der in vivo recovery
erreicht und verschieden Halbwertszeiten nachgewiesen werden.
BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Haemophilie B
verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe eine Dosis
von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13 – 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht. Bei jüngeren
Patienten können kürzere Dosisintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
Vorläufige Daten aus klinischen Wirksamkeitsstudien bei Kindern über 6 Jahren zeigen aber, daß,
selbst wenn kein Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden war, die Dosis bei mehreren Patienten erhöht
werden mußte. In klinischen Studien mußte bei 57% der Patienten wegen einer niedrigeren Recovery
als erwartetet oder um einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erreichen oder beides, die Dosis
auf durchschnittlich >50 I.E./kg erhöht werden. Deshalb müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im
Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit,
entsprechend den klinischen Erfordernissen gründlich überwacht werden, um die Dosierung je nach
Bedarf anzupassen. Wenn Dosierungen > 100 I.E./kg wiederholt während der routinemäßigen
Prophylaxe benötigt wurden, sollte ein Wechsel zu einem anderen Faktor IX-Produkt in Erwägung
gezogen werden.
Patienten müssen auf Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete
Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen
Dosis gestillt werden, muß ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein
Faktor-IX-Hemmkörper vorhanden ist.
Bei Patienten mit hohem Antikörperspiegel kann eine Faktor IX-Therapie nicht wirksam sein und
andere therapeutische Maßnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher
Patienten sollten von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden.
Siehe auch Punkt 4.4.
Art der Verabreichung
BeneFIX wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung in
sterilem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht (siehe Punkt 6.6).
Die Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden, verwendet werden.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, darf BeneFIX
nicht mit Infusionslösungen gemischt oder als kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
BeneFIX muß langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von 4 ml/min
gut vertragen.
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
22
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die
Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern überwacht werden. Für diese Hemmkörper muß unter
Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.)
durchgeführt werden.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche
anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen deshalb über frühe
Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schluckbeschwerden, Urtikaria, , Engegefühl in der Brustgegend, Stenoseatmung,
Juckreiz, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muß die Verabreichung von BeneFIX
sofort abgebrochen und eine geeigneten Behandlung eingeleitet werden. In einigen Fällen führten
diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muß die Behandlung den Regeln der
modernen Schockterapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative
hämostatische Maßnahmen ergriffen werden
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX
nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die
Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.
Die Dosierung muß an die pharmakokinetische Daten eines jeden Patienten angepaßt werden.
Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muß das Risiko einer Thrombosebildung und einer
Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit
Faktor-IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden,
können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen
einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie leiden (DIC). Wegen des Risikos
thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten
Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder
einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen
Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer
Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muß der Vorteil einer Behandlung
mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material ( Schlauchsystem,
Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung
wiederholt werden.
23
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter
Immuntoleranzinduktion bei Haemophilie B Patienten mit Faktor IX-Inhibitor und allergischen
Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur
Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.
Im Interesse des Patienten wir empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von BeneFIX, den
Namen und Chargennummer des Produktes zu vermerken.
4.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine Wechselwirkungen von rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren mit anderen
Arzneimitteln bekannt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor IX Produkten durchgeführt. Wegen des
geringen Auftretens von Haemophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrung zur Anwendung von
Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der
Schwangerschaft und Stillperiode nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Hinweise darauf vor, daß BeneFIX die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zur
Bedienung von Geräten/Maschinen beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an
der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Blutdruckabfall,
Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen,
Stenoseatmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Präparaten, einschließlich BeneFIX behandelt wurden beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ätiologie allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX und anderen Faktor IX-Produkten
konnte noch nicht geklärt werden. Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine
allergische Reaktion auftritt, muß die Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von
schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Maßnahmen in Erwägung
gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab
(siehe Punkt 4.4).
Aufgrund des Herstellungsverfahrens enthält BeneFIX Spuren von Hamster Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach Gaben von hohen Dosen
von aus Plasmahergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B
Patienten mit Faktor IX Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet. 12 Tage nach Gabe einer Dosis BeneFIX bei einer
Blutungsepisode kam es bei einem Hepatitis C-Antikörper positiven Patienten zum Niereninfarkt. Es
ist nicht sicher, ob ein Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX
besteht. Der Patient wurde weiterhin mit BeneFIX behandelt.
24
Patienten mit Haemophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Bei einem von 56 mit BeneFIX behandelten Patienten, die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten,
wurde ein klinisch relevanter, geringer Hemmkörpertiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte
die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne daß ein Anstieg des Hemmkörpertiters
gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden.
Es gibt keine ausreichenden Daten über das Auftreten von Inhibitoren in PUPs.
4.9
Überdosierung
Es wurden über keine Überdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten Faktor IX Produkten
berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code
B02BD04
BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (nonacog alfa). Bei dem rekombinanten
Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit einer relativen
Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin-K-abhängigen
Blutgerinnungsfaktoren gehört. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes
Proteintherapeutikum, dessen strukturellen und funktionellen Eigenschaften mit denen des endogenen
Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor
auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches
System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII
den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in
Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des
Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine
Substitutionstherapie kann erforderlich sein.
Haemophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blutgerinnungsstörung aufgrund eines
verminderten Faktor IX Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder
chirurgischen Eingriffs, zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt.
Da bei Substitutionstherapie der Faktor IX-Plasmaspiegel erhöht ist, wird eine vorübergehende
Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.
Es liegen nur ungenügende Daten vor um BeneFIX für Kinder unter 6 Jahren zu empfehlen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Infusion von Benefix in 56 PTP Patienten (Ausgangswerte) mit Hämophilie B zeigte eine in vivoRecovery von 12 - 62% (Mittelwert 33,6 +/- 10,2%). Eine Internationale Einheit BeneFIX zeigte einen
mittleren Anstieg von 0,7 I.E./dl (0,3 -1,4 I.E./dl) des im Blut zirkulierenden Faktor IX. Die
biologische Halbwertszeit liegt zwischen 10 bis 38 Stunden (Mittelwert 19,5 +/- 5 Stunden).
Bei einem Teil der 56 Patienten liegen Ausgangswerte bis zu 24 Monaten vor. Die
pharmakokinetischen Daten für diese Patienetn zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind aus der
folgenden Tabelle ersichtlich:
25
Table 1.
rFIX Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter der Aktivität in
Monaten von bereits behandelten Patienten
Parameter
Monat
n
Mittelwert
Median
SD
Bereich
95% CI
Recovery (%)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
33.7
31.8
31.3
30.7
31.0
31.5
31.0
30.5
28.9
30.6
10.31
9.04
8.75
9.24
8.80
15.3–62.2
15.3–56.7
16.2–53.1
12.6–62.1
16.2–59.4
30.9, 36.4
29.4, 34.3
28.8, 33.7
28.0, 33.5
28.4, 33.6
FIX Anstieg
(I.E./dl pro
I.E./kg)
0
6
12
18
24
56
53
50
47
47
0.75
0.71
0.70
0.68
0.69
0.70
0.69
0.68
0.64
0.68
0.23
0.20
0.19
0.21
0.20
0.34–1.38
0.34–1.26
0.36–1.18
0.28–1.38
0.36–1.32
0.69, 0.81
0.65, 0.76
0.64, 0.75
0.62, 0.74
0.63, 0.75
Eliminationshalbwertszeit
(Std.)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
19.3
19.8
18.5
18.9
18.9
19.1
18.2
16.6
16.3
17.3
4.97
6.26
5.89
7.02
6.84
11.1–36.4
9.6–38.2
10.6–33.7
10.7–38.3
10.9–42.2
18.0, 20.7
18.1, 21.6
16.8, 20.2
16.8, 21.0
16.8, 20.9
AUC0-∞ (I.E. ×
Std./dl)
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
619.8
579.8
575.7
561.8
577.6
605.2
562.2
566.0
560.9
551.7
155.7
146.1
151.0
155.6
154.7
366.5–1072.6
330.9–900.1
290.3–1080.8
254.5–940.8
284.1–1045.4
578.1, 661.5
539.5, 620.1
532.4, 619.1
515.7, 608.0
531.1, 624.1
0
6
12
18
24
54
52
48
44
43
2.0
2.3
2.2
2.0
1.8
1.5
1.0
1.2
1.3
0.78
1.60
2.62
2.70
1.94
2.07
0.07-5.73
0.12-9.98
0.13-14.34
0.13-6.21
0.11-7.43
1.6,2.5
1.5,3.0
1.5,3.0
1.4,2.6
1.1,2.4
0
6
12
18
24
56
53
49
46
45
8.4
9.2
9.3
9.6
9.2
8.2
8.9
8.8
8.9
9.1
2.01
2.48
2.53
2.85
2.40
4.66-13.64
5.55-15.11
4.63-17.22
5.31-19.65
4.78-17.60
7.86,8.94
8.53,9.89
8.56,10.01
8.78,10.47
8.52,9.96
Halbwertszeit
Anfangsphase
(Std.)
Clearance
(ml/Std./kg)
24.35,27.60
15.81-46.09
6.07
25.8
26.0
56
0
24.01,27.15
13.44-42.26
5.68
25.3
25.6
53
6
22.75,26.47
14.83-38.75
6.47
22.2
24.6
49
12
22.55,26.94
15.30-50.75
7.40
22.7
24.7
46
18
23.00,27.17
15.65-47.52
6.94
23.9
25.1
45
24
Die Ergebnisse schließen einen Patienten, bei dem das Auftreten eines Inhibitors nach 9 Monaten
beobachtet wurde, aus.
AUC0 - ∞ = Fläche unter dem Zeitverlauf der Plasmakonzentration (Area Under the Curve)
MRT
= Mittlere Verweilzeit
SD = Standardabweichung
CI = Konfidenzintervall
MRT (Std.)
Im Vergleich zu pdFIX war die Recovery von rFIX um 30% niedriger. Pharmakokinetische Parameter
nach intravenöser Einzel- und Mehrfachdosis wurden auch in verschiedenen Spezies bestimmt. Die
pharmakokinetischen Parameter, die man aus den vergleichenden Studien von rFIX und pdFIX
gewann, waren gleich zu denen, die man aus Studien am Menschen gewonnen hat. Die
Strukturunterschiede, die sich im rFIX-im Vergleich zum pdFIX -Molekül zeigen, tragen zur
unterschiedlichen Recovery im Vergleich zum pdFIX bei.
26
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
BeneFIX weist keine genschädigende Wirkung auf.
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen
Entwicklung durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver
Saccharose
Glycin
L-Histidin
Polysorbat 80
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Produkt darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte
Infusionsset verwendet werden. Behandlungsfehler können, als Folge einer Adsorption des humanen
Blutgerinnungsfaktor IX an der inneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke, auftreten.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach dem Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
BeneFIX nach Ablauf des auf dem Etikett angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.
Das Präparat nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Der Händler/Apotheker muß BeneFIX durchgehend im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Auch der
Patient muß das Produkt stets im Kühlschrank bei 2-8°C lagern. Für den ambulanten Einsatz darf das
Produkt einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat bei Raumtemperatur (bis
25°C) gelagert werden. Nach Ablauf dieser Frist darf das Produkt nicht erneut im Kühlschrank
gelagert, sondern sollte verwendet oder vernichtet werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Das geschlossene Behältersystem für die 1000-I.E.-Applikationsform von BeneFIX, besteht aus einem
10-ml-Typ-I-Glasdurchstechflasche (Ph.Eur.) mit Gummistopfen (20 mm AD) und einer
Verschlußkappe mit Aufreißlasche (20 mm AD).
Jede Durchstechflasche mit BeneFIX wird mit einer Durchstechflasche mit Wasser für
Injektionszwecke und folgendem Zubehör geliefert
- eine doppelseitige Kanüle
- ein Filterdorn
27
- ein Mini-Infusionsset
- eine 10 ml sterile Einmalspritze zur Verabreichung
- zwei Alkoholtupfer
- zwei Pflaster
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Genaue Anweisungen zum Auflösen und Verabreichen sind der Gebrauchs-information zu BeneFIX,
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX, zu entnehmen.
Das lyophilisierte BeneFIX Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit Hilfe der doppelseitigen
Übertragungskanüle in dem mitgelieferten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) auflösen. Die
Durchstechflasche leicht schwenken, bis sich die Trockensubstanz aufgelöst hat.
Nach dem Auflösen die Lösung durch den Filterdorn (mitgeliefert) in eine sterile Einmalspritze
aufziehen. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Die Lösung bei sichtbarer Trübung oder
Verfärbung verwerfen.
Nach dem Auflösen ist die Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.
Nicht verbrauchte Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen sind
gemäß den anzuwendenden nationalen Erfordernissen zu entsorgen.
Alle Arzneimittel ordnungsgemäß lagern. Arzneimittel für Kinder unzugänglich und außerhalb deren
Sichtweite aufbewahren.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/97/047/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. August 1997
10.
STAND DER INFORMATION
28
ANHANG IIII
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
29
B. PACKUNGSBEILAGE
30
Packungsbeilage
Bezeichnung des Arzneimittels
BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe
Wirksamer Bestandteil:
Hilfsstoffe:
Lösungsmittel:
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Saccharose, Glycin, L-Histidin, Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
Pharmazeutische Form
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung - zur intravenösen Injektion - nur zur
einmaligen Anwendung.
Darreichungsform und Packungsgröße
BeneFIX 250 I.E./Durchstechflasche rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX
Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal: 250 I.E./Durchstechflasche
(I.E. = Internationale Einheiten)
Das aufgelöste Präparat enthält nominell: 50 I.E./ml nach Auflösen
Packungsinhalt
Die BeneFIX-Packung enthält:
• Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 250 I.E.
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX und Hilfsstoffe
• Eine Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke zum Auflösen, gesamten Inhalt
verwenden.
• Eine doppelseitige Kanüle
• Ein Filterdorn
• Ein Mini-Infusionsset
• Eine sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung
• Zwei Alkoholtupfer
• Zwei Heftpflaster
Stoffgruppe und Wirkungsweise
Bei BeneFIX handelt es sich um ein gentechnisch hergestelltes Blutgerinnungsfaktor-IX-Präparat.
Patienten mit Hämophilie B (Christmas-Disease) weisen einen Mangel an Faktor IX auf. Bei diesen
Patienten wird Faktor IX durch BeneFIX ersetzt und so die Gerinnungsfähigkeit des Blutes
wiederhergestellt.
Zulassungsinhaber
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
31
Hersteller
Baxter S.A.
Boulevard René Branquart 80
F-7860 Lessines
Belgien
Angaben, die vor der Verabreichung des Arzneimittels beachtet werden müssen
Anwendungsgebiete
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor )
Dieses Produkt wurde Ihnen persönlich verschrieben.
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Suchen Sie sofort den Arzt auf, wenn die Blutung nicht wie erwartet aufhört.
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, sollte während der Behandlung mit BeneFIX sorgfältig darauf geachtet
werden, ob Sie Faktor-IX-Hemmkörperentwickeln.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen bisher keine ausreichende Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische
Reaktionen beobachtet. Frühe Anzeichen hierfür sind unter anderem Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, keuchende
Atmung, niedriger Blutdruck oder Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion, die Schluck- und/oder
Atembeschwerden, Rötungen oder Schwellungen im Gesicht und/oder an den Händen hervorrufen
kann).
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, beenden Sie sofort die Infusion,
kontaktieren Sie einen Arzt oder suchen Sie sofort eine medizinische Notfalleinrichtung auf. Im Falle
von schweren allergischen Reaktionen sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
32
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen bei Faktor IX-Konzentraten, sollte die anfängliche
Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung
erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen
sicherzustellen.
Auch bei Abwesenheit eines Faktor IX-Hemmkörpers können höhere Dosen von BeneFIX notwendig
werden, als bei der Behandlung mit aus Plasma hergestellten Faktor IX-Präparaten. Deshalb muß eine
enge Überwachung der plasmatischen Faktor IX-Aktivität sowie eine pharmakokinetische Beurteilung
durchgeführt werden, um eine möglichst genaue Dosierung zu erreichen. Wenn die Blutung nicht mit
der empfohlenen Dosis kontrolliert werden kann, nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf.
Wenn Sie an Leber- oder Herzerkrankungen leiden oder sich kürzlich einer Operation unterzogen
haben, besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Verklumpungen von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Verklebung von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze,
BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt
werden.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Es wird empfohlen, wann immer möglich bei jeder Verabreichung von BeneFIX, den Produktnamen
und Chargennummer zu dokumentieren.
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft oder Stillzeit darf BeneFIX nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung
angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob BeneFIX die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann,
oder zu einer Schädigung des Fötus führt, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird.
Im Falle einer eintretenden Schwangerschaft oder in der Stillzeit kann der Arzt zum Absetzen der
Behandlung mit BeneFIX raten.
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Bevor Sie zusammen mit BeneFIX andere Arzneimittel, auch solche die nicht verschrieben wurden,
einnehmen, konsultieren Sie Ihren Arzt.
Hinweise zur sicheren Anwendung
Dosierung
Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Diese Dosierung und die Behandlungsdauer
hängen vom individuellen Bedarf für die Faktor IX-Substitutionstherapie und den
pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmäßig überprüft werden müssen,
ab.
Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.
33
Auflösung und Verabreichung von BeneFIX
Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die
Verabreichung von BeneFIX dar. Bitte halten Sie sich genau an die von Ihrem Arzt beschriebenen
Anweisungen insbesondere zur Venenpunktion.
Vor Durchführung der folgenden Verfahren stets die Hände waschen.
Bitte unbedingt auf aseptische Arbeitsweise achten.
Auflösung
BeneFIX wird nach Auflösen in sterilem Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) intravenös
(i.v.) verabreicht.
1.
Die Durchstechflasche mit lyophilisiertem BeneFIX und das Lösungsmittel auf
Raumtemperatur bringen.
2.
Die Schutzkappen der Durchstechflaschen vom BeneFIX- Konzentrat und dem Lösungsmittel
abnehmen, so daß der Gummistopfen sichtbar wird.
3.
Die Oberflächen beider Durchstechflaschen mit dem mitgelieferten Alkoholtupfer oder einer
anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen.
4.
Die transparente Schutzkappe des kurzen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen
und in die Mitte des Gummistopfens der Lösungsmitteldurchstechflasche einstechen.
5.
Die farbige Schutzkappe des langen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen. Die
Lösungsmitteldurchstechflasche umdrehen und, um den Flüssigkeitsaustritt möglichst gering zu
halten, das lange Ende der Kanüle rasch durch die Mitte des Gummistopfens der aufrecht
stehenden BeneFIX-Durchstechflasche stechen. Abb. 1.
Hinweis: Die doppelseitige Kanüle in Richtung Innenwand der BeneFIX-Durchstechflasche halten,
um ein starkes Schäumen zu vermeiden.
6.
Durch das Vakuum in der BeneFIX-Durchstechflasche wird das Lösungsmittel angesaugt.
7.
Nachdem das Lösungsmittel vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX eingeflossen ist,
das lange Ende der Kanüle aus der Durchstechflasche mit BeneFIX herausziehen und die
Kanüle zusammen mit der Durchstechflasche mit Lösungsmittel ordnungsgemäß entsorgen.
Hinweis: Wenn das Lösungsmittel nicht vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX übertragen
wurde, den Inhalt der Durchstechflasche NICHT VERWENDEN. Nach der Übertragung darf eine
kleine Restmenge der Flüssigkeit in der Durchstechflasche mit Lösungsmittel verbleiben.
8.
Die Durchstechflasche sanft schwenken, so daß sich das Pulver auflöst. Abb. 2.
9. Die gebrauchsfertige Lösung vor der Verabreichung auf Trübung und Verfärbungen überprüfen.
Nur klare, farblose Lösungen verwenden.
BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die
gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.
34
Verabreichung (intravenöse Injektion)
BeneFIX unter Verwendung von sterilen Einmalspritzen aus Kunststoff verabreichen. Die Lösung mit
Hilfe der Einmalspritze mit aufgesetztem Filterdorn aus der Durchstechflasche aufziehen.
1.
Unter Einhaltung einer aseptischen Arbeitsweise den Filterdorn an der sterilen Einmalspritze
anbringen.
Hinweis: KEINE LUFT in die Durchstechflasche mit BeneFIX drücken, da dies zu einem teilweisen
Verlust des Präparats führen könnte.
2.
Das Ende des Filterdorns durch den Gummistopfen der BeneFIX - Durchstechflasche einführen.
Abb. 3.
3.
Die Durchstechflasche umdrehen und die gebrauchsfertige Lösung in die Spritze aufziehen.
Abb. 4.
4.
Den Filterdorn entfernen und entsorgen.
Hinweis: Benötigt ein Patient mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX, so kann der Inhalt mehrerer
Durchstechflaschen - unter Verwendung eines neuen, unbenutzten Filterdorns - in dieselbe Spritze
aufgezogen werden.
5.
Die Spritze am Luer-Anschluß des Infusionssets anbringen.
6. Die BeneFIX-Lösung in das Schlauchsystem überführen, indem Sie den Spritzenkolben
herunterdrücken, bis das Schlauchsystem vollständig gefüllt ist.
7. Während Sie die Vene punktieren, halten Sie sich genauestens an die Anwendungshinweise, damit
möglichst wenig Blut in das Schlauchsystem eintritt. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen.
8. Die Vene punktieren, wie vom Arzt angewiesen. Um sicher zu stellen, daß die Nadel in der Vene
liegt, prüfen Sie auf Blutrückfluß, indem Sie den Spritzenkolben ein wenig zurückziehen.
9. Sobald Blut in das Schlauchsystem eintritt, den Spritzenkolben nicht weiter zurückziehen, sondern
BeneFIX innerhalb mehrerer Minuten intravenös injizieren.
In den meisten Fällen wurde eine Infusionsrate von 4 ml/Minute gut vertragen.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, BeneFIX nicht
mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion verabreichen.
Um Verletzungen zu vermeiden, nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie
verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.
Überdosierung
Bei Injektion einer größeren als vom Arzt empfohlen Menge an BeneFIX umgehend der Arzt
konsultieren.
Nebenwirkungen
Falls Sie einen beträchtlichen Anstieg des Bedarfs an BeneFIX bemerken, um eine Blutung zu stillen,
bitte unverzüglich den Arzt konsultieren; Ihr Blut muß auf Hemmkörper der Faktor IX-Aktivität
untersucht werden.
35
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Haut- und Schleimhautschwellung, Brennen
und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Juckreiz,
Blutdruckabfall, Lustlosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und
keuchende Atmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Produkten einschließlich BeneFIX behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ursache allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX konnte noch nicht geklärt werden.
Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muß die
Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollte
eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der
Art und Schwere der Nebenwirkung ab (siehe auch „Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen“).
Aufgrund der Herstellung enthält BeneFIX Spuren von Hamster-Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet.
Bei einem Patienten traten starke Bauchschmerzen auf, die von einer unzureichenden Durchblutung
einer bestimmten Nierenregion herrührten (sog. Niereninfarkt). Es ist nicht sicher, ob ein
Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX besteht.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Ein klinisch relevanter niedrigtitriger Hemmkörper wurde bei einem von 56 BeneFIX-Patienten
beobachtet, der kurz vorher andere Plasmaprodukte erhalten hatte. Dieser Patient konnte weiter mit
BeneFIX behandelt werden, ohne daß der Hemmkörper anstieg oder eine Anaphylaxie auftrat.
Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sollten auf die Entwicklung von Hemmkörpern hin
überwacht werden.
Es gibt keine ausreichende Daten über das Auftreten von Inhibitoren bei Patienten, die zuvor noch
nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden (PUPs).
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt
sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
Haltbarkeit
Das Verfalldatum ist auf der äußeren Umhüllung und den Etiketten der Durchstechflaschen
angegeben. Das Präparat darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden
36
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung
BeneFIX muß durchgehend im Kühlschrank bei 2–8°C gelagert und vor Ablauf des auf dem Etikett
angegebenen Verfalldatums verwendet werden. Für den ambulanten Einsatz darf das Produkt einmalig
aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat lang bei Raumtemperatur (bis 25°C) gelagert
werden. Anschließend das Produkt nicht erneut in den Kühlschrank geben, sondern verbrauchen oder
vernichten.
Nach Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
Zum Auflösen und Injizieren nur die in der Faltschachtel enthaltenen Spritzen verwenden.
NICHT EINFRIEREN, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Nur klare und farblose Lösungen verwenden.
Alle Arzneimittel und Kanülen für Kinder unzugänglich und außerhalb deren Sichtweite
aufbewahren.
37
38
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Danmark
Baxter A/S
Gydevang 43
DK-3450 Allerød
Tlf. : 45-48-16 64 00
Nederland
Baxter B.V.
Kobaltweg 49
NL-3542 CE Utrecht
Tel. : 31-30-2488661
Belgique/België/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Baxter S.A./N.V.
Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5
B-1050 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel. : 32-2-6501711
Österreich
Baxter Vertriebs GmbH
Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A
A-1031 Wien
Tel. : 43-1-711200
Deutschland
Baxter Deutschland GmbH
Hyland Immuno Division
Im Breitspiel 13
D 69126 Heidelberg
Tel. : 49-6221-397204
Portugal
Baxter Médico Farmacêutica Lda
Urbanização Industrial Cabrafiga
Estrada Nacional 249/4 Lote 3
2635-047 Rio de Mouro
Tel. : 351-21-9158180
Ελλάδα
Baxter Hellas EPE
Εθνάρχου Μακαρίου 34
Ηλιούπολη
GR – 163 41 Αθήνα
Tηλ. : 30-1-9959 818
Suomi / Finland
Baxter Oy
Pakkalankuja 6
FIN - 01510 Vantaa
Puh/Tlf. : 358-9-8621111
España
BaxterS.L.
Gremis, 7
E-46014 Valencia
Tel. : 34-96-3860800
Sverige
Baxter Medical AB
Isafjordsgatan 30 B
S-164 94 Kista
Tlf. : 46-8-6326400
France
Baxter S.A.
Avenue Louis Pasteur BP 56
F-78311 Maurepas Cedex
Tél. : 33-1-3461.5050
United Kingdom
Baxter Healthcare Ltd
Wallingford Road
Compton
Berkshire RG20 7QW
Tel. : 44-1635-206265
Ireland
Baxter Healthcare Ltd
Unit 7 Deansgrange Industrial Estate
Blackrock, Dublin
Tel. : 353-1-2065500
Italia
Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25
I-00196 Roma
Tel. : 39-06-324911
Stand der Information:{Datum}
39
Packungsbeilage
Bezeichnung des Arzneimittels
BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe
Wirksamer Bestandteil:
Hilfsstoffe:
Lösungsmittel:
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Saccharose, Glycin, L-Histidin, Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
Pharmazeutische Form
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung - zur intravenösen Injektion - nur zur
einmaligen Anwendung.
Darreichungsform und Packungsgröße
BeneFIX 500 I.E./Durchstechflasche rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX
Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal: 500 I.E./Durchstechflasche
(I.E. = Internationale Einheiten)
Das aufgelöste Präparat enthält nominell: 100 I.E./ml nach Auflösen
Packungsinhalt
Die BeneFIX-Packung enthält:
• Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 500 I.E.
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX und Hilfsstoffe
• Eine Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke zum Auflösen, gesamten Inhalt
verwenden.
• Eine doppelseitige Kanüle
• Ein Filterdorn
• Ein Mini-Infusionsset
• Eine sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung
• Zwei Alkoholtupfer
• Zwei Heftpflaster
Stoffgruppe und Wirkungsweise
Bei BeneFIX handelt es sich um ein gentechnisch hergestelltes Blutgerinnungsfaktor-IX-Präparat.
Patienten mit Hämophilie B (Christmas-Disease) weisen einen Mangel an Faktor IX auf. Bei diesen
Patienten wird Faktor IX durch BeneFIX ersetzt und so die Gerinnungsfähigkeit des Blutes
wiederhergestellt.
Zulassungsinhaber
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
40
Hersteller
Baxter S.A.
Boulevard René Branquart 80
F-7860 Lessines
Belgien
Angaben, die vor der Verabreichung des Arzneimittels beachtet werden müssen
Anwendungsgebiete
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor )
Dieses Produkt wurde Ihnen persönlich verschrieben.
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Suchen Sie sofort den Arzt auf, wenn die Blutung nicht wie erwartet aufhört.
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, sollte während der Behandlung mit BeneFIX sorgfältig darauf geachtet
werden, ob Sie Faktor-IX-Hemmkörperentwickeln.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen bisher keine ausreichende Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische
Reaktionen beobachtet. Frühe Anzeichen hierfür sind unter anderem Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, keuchende
Atmung, niedriger Blutdruck oder Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion, die Schluck- und/oder
Atembeschwerden, Rötungen oder Schwellungen im Gesicht und/oder an den Händen hervorrufen
kann).
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, beenden Sie sofort die Infusion,
kontaktieren Sie einen Arzt oder suchen Sie sofort eine medizinische Notfalleinrichtung auf. Im Falle
von schweren allergischen Reaktionen sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
41
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen bei Faktor IX-Konzentraten, sollte die anfängliche
Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung
erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen
sicherzustellen.
Auch bei Abwesenheit eines Faktor IX-Hemmkörpers können höhere Dosen von BeneFIX notwendig
werden, als bei der Behandlung mit aus Plasma hergestellten Faktor IX-Präparaten. Deshalb muß eine
enge Überwachung der plasmatischen Faktor IX-Aktivität sowie eine pharmakokinetische Beurteilung
durchgeführt werden, um eine möglichst genaue Dosierung zu erreichen. Wenn die Blutung nicht mit
der empfohlenen Dosis kontrolliert werden kann, nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf.
Wenn Sie an Leber- oder Herzerkrankungen leiden oder sich kürzlich einer Operation unterzogen
haben, besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Verklumpungen von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Verklebung von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze,
BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt
werden.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Es wird empfohlen, wann immer möglich bei jeder Verabreichung von BeneFIX, den Produktnamen
und Chargennummer zu dokumentieren.
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft oder Stillzeit darf BeneFIX nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung
angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob BeneFIX die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann,
oder zu einer Schädigung des Fötus führt, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird.
Im Falle einer eintretenden Schwangerschaft oder in der Stillzeit kann der Arzt zum Absetzen der
Behandlung mit BeneFIX raten.
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Bevor Sie zusammen mit BeneFIX andere Arzneimittel, auch solche die nicht verschrieben wurden,
einnehmen, konsultieren Sie Ihren Arzt.
Hinweise zur sicheren Anwendung
Dosierung
Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Diese Dosierung und die Behandlungsdauer
hängen vom individuellen Bedarf für die Faktor IX-Substitutionstherapie und den
pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmäßig überprüft werden müssen,
ab.
Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.
42
Auflösung und Verabreichung von BeneFIX
Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die
Verabreichung von BeneFIX dar. Bitte halten Sie sich genau an die von Ihrem Arzt beschriebenen
Anweisungen insbesondere zur Venenpunktion.
Vor Durchführung der folgenden Verfahren stets die Hände waschen.
Bitte unbedingt auf aseptische Arbeitsweise achten.
Auflösung
BeneFIX wird nach Auflösen in sterilem Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) intravenös
(i.v.) verabreicht.
1.
Die Durchstechflasche mit lyophilisiertem BeneFIX und das Lösungsmittel auf
Raumtemperatur bringen.
2.
Die Schutzkappen der Durchstechflaschen vom BeneFIX- Konzentrat und dem Lösungsmittel
abnehmen, so daß der Gummistopfen sichtbar wird.
3.
Die Oberflächen beider Durchstechflaschen mit dem mitgelieferten Alkoholtupfer oder einer
anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen.
4.
Die transparente Schutzkappe des kurzen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen
und in die Mitte des Gummistopfens der Lösungsmitteldurchstechflasche einstechen.
5.
Die farbige Schutzkappe des langen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen. Die
Lösungsmitteldurchstechflasche umdrehen und, um den Flüssigkeitsaustritt möglichst gering zu
halten, das lange Ende der Kanüle rasch durch die Mitte des Gummistopfens der aufrecht
stehenden BeneFIX-Durchstechflasche stechen. Abb. 1.
Hinweis: Die doppelseitige Kanüle in Richtung Innenwand der BeneFIX-Durchstechflasche halten,
um ein starkes Schäumen zu vermeiden.
6.
Durch das Vakuum in der BeneFIX-Durchstechflasche wird das Lösungsmittel angesaugt.
7.
Nachdem das Lösungsmittel vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX eingeflossen ist,
das lange Ende der Kanüle aus der Durchstechflasche mit BeneFIX herausziehen und die
Kanüle zusammen mit der Durchstechflasche mit Lösungsmittel ordnungsgemäß entsorgen.
Hinweis: Wenn das Lösungsmittel nicht vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX übertragen
wurde, den Inhalt der Durchstechflasche NICHT VERWENDEN. Nach der Übertragung darf eine
kleine Restmenge der Flüssigkeit in der Durchstechflasche mit Lösungsmittel verbleiben.
8.
Die Durchstechflasche sanft schwenken, so daß sich das Pulver auflöst. Abb. 2.
9.
Die gebrauchsfertige Lösung vor der Verabreichung auf Trübung und Verfärbungen überprüfen.
Nur klare, farblose Lösungen verwenden.
BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die
gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.
43
Verabreichung (intravenöse Injektion)
BeneFIX unter Verwendung von sterilen Einmalspritzen aus Kunststoff verabreichen. Die Lösung mit
Hilfe der Einmalspritze mit aufgesetztem Filterdorn aus der Durchstechflasche aufziehen.
1.
Unter Einhaltung einer aseptischen Arbeitsweise den Filterdorn an der sterilen Einmalspritze
anbringen.
Hinweis: KEINE LUFT in die Durchstechflasche mit BeneFIX drücken, da dies zu einem teilweisen
Verlust des Präparats führen könnte.
2.
Das Ende des Filterdorns durch den Gummistopfen der BeneFIX - Durchstechflasche einführen.
Abb. 3.
3.
Die Durchstechflasche umdrehen und die gebrauchsfertige Lösung in die Spritze aufziehen.
Abb. 4.
4.
Den Filterdorn entfernen und entsorgen.
Hinweis: Benötigt ein Patient mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX, so kann der Inhalt mehrerer
Durchstechflaschen - unter Verwendung eines neuen, unbenutzten Filterdorns - in dieselbe Spritze
aufgezogen werden.
5.
Die Spritze am Luer-Anschluß des Infusionssets anbringen.
6. Die BeneFIX-Lösung in das Schlauchsystem überführen, indem Sie den Spritzenkolben
herunterdrücken , bis das Schlauchsystem vollständig gefüllt ist.
7. Während Sie die Vene punktieren, halten Sie sich genauestens an die Anwendungshinweise, damit
möglichst wenig Blut in das Schlauchsystem eintritt. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen.
8. Die Vene punktieren, wie vom Arzt angewiesen. Um sicher zu stellen, daß die Nadel in der Vene
liegt, prüfen Sie auf Blutrückfluß, indem Sie den Spritzenkolben ein wenig zurückziehen.
9. Sobald Blut in das Schlauchsystem eintritt, den Spritzenkolben nicht weiter zurückziehen, sondern
BeneFIX innerhalb mehrerer Minuten intravenös injizieren
In den meisten Fällen wurde eine Infusionsrate von 4 ml/Minute gut vertragen.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, BeneFIX nicht
mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion verabreichen.
Um Verletzungen zu vermeiden, nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie
verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.
Überdosierung
Bei Injektion einer größeren als vom Arzt empfohlen Menge an BeneFIX umgehend der Arzt
konsultieren.
Nebenwirkungen
Falls Sie einen beträchtlichen Anstieg des Bedarfs an BeneFIX bemerken, um eine Blutung zu stillen,
bitte unverzüglich den Arzt konsultieren; Ihr Blut muß auf Hemmkörper der Faktor IX-Aktivität
untersucht werden.
44
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Haut- und Schleimhautschwellung, Brennen
und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Juckreiz,
Blutdruckabfall, Lustlosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und
keuchende Atmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Produkten einschließlich BeneFIX behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ursache allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX konnte noch nicht geklärt werden.
Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muß die
Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollte
eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der
Art und Schwere der Nebenwirkung ab (siehe auch „Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen“).
Aufgrund der Herstellung enthält BeneFIX Spuren von Hamster-Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet.
Bei einem Patienten traten starke Bauchschmerzen auf, die von einer unzureichenden Durchblutung
einer bestimmten Nierenregion herrührten (sog. Niereninfarkt). Es ist nicht sicher, ob ein
Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX besteht.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Ein klinisch relevanter niedrigtitriger Hemmkörper wurde bei einem von 56 BeneFIX-Patienten
beobachtet, der kurz vorher andere Plasmaprodukte erhalten hatte. Dieser Patient konnte weiter mit
BeneFIX behandelt werden, ohne daß der Hemmkörper anstieg oder eine Anaphylaxie auftrat.
Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sollten auf die Entwicklung von Hemmkörpern hin
überwacht werden.
Es gibt keine ausreichende Daten über das Auftreten von Inhibitoren bei Patienten, die zuvor noch
nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden (PUPs).
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt
sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
Haltbarkeit
Das Verfalldatum ist auf der äußeren Umhüllung und den Etiketten der Durchstechflaschen
angegeben. Das Präparat darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden
45
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung
BeneFIX muß durchgehend im Kühlschrank bei 2–8°C gelagert und vor Ablauf des auf dem Etikett
angegebenen Verfalldatums verwendet werden. Für den ambulanten Einsatz darf das Produkt einmalig
aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat lang bei Raumtemperatur (bis 25°C) gelagert
werden. Anschließend das Produkt nicht erneut in den Kühlschrank geben, sondern verbrauchen oder
vernichten.
Nach Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
Zum Auflösen und Injizieren nur die in der Faltschachtel enthaltenen Spritzen verwenden.
NICHT EINFRIEREN, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Nur klare und farblose Lösungen verwenden.
Alle Arzneimittel und Kanülen für Kinder unzugänglich und außerhalb deren Sichtweite
aufbewahren.
46
47
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Danmark
Baxter A/S
Gydevang 43
DK-3450 Allerød
Tlf. : 45-48-16 64 00
Nederland
Baxter B.V.
Kobaltweg 49
NL-3542 CE Utrecht
Tel. : 31-30-2488661
Belgique/België/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Baxter S.A./N.V.
Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5
B-1050 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel. : 32-2-6501711
Österreich
Baxter Vertriebs GmbH
Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A
A-1031 Wien
Tel. : 43-1-711200
Deutschland
Baxter Deutschland GmbH
Hyland Immuno Division
Im Breitspiel 13
D 69126 Heidelberg
Tel. : 49-6221-397204
Portugal
Baxter Médico Farmacêutica Lda
Urbanização Industrial Cabrafiga
Estrada Nacional 249/4 Lote 3
2635-047 Rio de Mouro
Tel. : 351-21-9158180
Ελλάδα
Baxter Hellas EPE
Εθνάρχου Μακαρίου 34
Ηλιούπολη
GR – 163 41 Αθήνα
Tηλ. : 30-1-9959 818
Suomi / Finland
Baxter Oy
Pakkalankuja 6
FIN - 01510 Vantaa
Puh/Tlf. : 358-9-8621111
España
BaxterS.L.
Gremis, 7
E-46014 Valencia
Tel. : 34-96-3860800
Sverige
Baxter Medical AB
Isafjordsgatan 30 B
S-164 94 Kista
Tlf. : 46-8-6326400
France
Baxter S.A.
Avenue Louis Pasteur BP 56
F-78311 Maurepas Cedex
Tél. : 33-1-3461.5050
United Kingdom
Baxter Healthcare Ltd
Wallingford Road
Compton
Berkshire RG20 7QW
Tel. : 44-1635-206265
Ireland
Baxter Healthcare Ltd
Unit 7 Deansgrange Industrial Estate
Blackrock, Dublin
Tel. : 353-1-2065500
Italia
Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25
I-00196 Roma
Tel. : 39-06-324911
Stand der Information:{Datum}
48
Packungsbeilage
Bezeichnung des Arzneimittels
BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe
Wirksamer Bestandteil:
Hilfsstoffe:
Lösungsmittel:
rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa)
Saccharose, Glycin, L-Histidin, Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
Pharmazeutische Form
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung - zur intravenösen Injektion - nur zur
einmaligen Anwendung.
Darreichungsform und Packungsgröße
BeneFIX 1000 I.E./Durchstechflasche rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX
Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nominal: 1000 I.E./Durchstechflasche
(I.E. = Internationale Einheiten)
Das aufgelöste Präparat enthält nominell: 100 I.E./ml nach Auflösen
Packungsinhalt
Die BeneFIX-Packung enthält:
• Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 1000 I.E.
rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX und Hilfsstoffe
• Eine Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke zum Auflösen, gesamten Inhalt
verwenden.
• Eine doppelseitige Kanüle
• Ein Filterdorn
• Ein Mini-Infusionsset
• Eine sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung
• Zwei Alkoholtupfer
• Zwei Heftpflaster
Stoffgruppe und Wirkungsweise
Bei BeneFIX handelt es sich um ein gentechnisch hergestelltes Blutgerinnungsfaktor-IX-Präparat.
Patienten mit Hämophilie B (Christmas-Disease) weisen einen Mangel an Faktor IX auf. Bei diesen
Patienten wird Faktor IX durch BeneFIX ersetzt und so die Gerinnungsfähigkeit des Blutes
wiederhergestellt.
Zulassungsinhaber
Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Deutschland
49
Hersteller
Baxter S.A.
Boulevard René Branquart 80
F-7860 Lessines
Belgien
Angaben, die vor der Verabreichung des Arzneimittels beachtet werden müssen
Anwendungsgebiete
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an
Faktor )
Dieses Produkt wurde Ihnen persönlich verschrieben.
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine oder andere Bestandteile des Präparates
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Suchen Sie sofort den Arzt auf, wenn die Blutung nicht wie erwartet aufhört.
Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated
patients = PTPs), werden neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) nur sehr selten nachgewiesen.
Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Hemmkörper
niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig
Erfahrungswerte vorliegen, sollte während der Behandlung mit BeneFIX sorgfältig darauf geachtet
werden, ob Sie Faktor-IX-Hemmkörperentwickeln.
Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden
(previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen bisher keine ausreichende Ergebnisse aus
laufenden klinischen Studien vor.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es
wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische
Reaktionen beobachtet. Frühe Anzeichen hierfür sind unter anderem Atembeschwerden,
Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, keuchende
Atmung, niedriger Blutdruck oder Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion, die Schluck- und/oder
Atembeschwerden, Rötungen oder Schwellungen im Gesicht und/oder an den Händen hervorrufen
kann).
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, beenden Sie sofort die Infusion,
kontaktieren Sie einen Arzt oder suchen Sie sofort eine medizinische Notfalleinrichtung auf. Im Falle
von schweren allergischen Reaktionen sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.
In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IXHemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische
Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte
bedacht werden, daß Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei
fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können.
50
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen bei Faktor IX-Konzentraten, sollte die anfängliche
Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung
erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen
sicherzustellen.
Auch bei Abwesenheit eines Faktor IX-Hemmkörpers können höhere Dosen von BeneFIX notwendig
werden, als bei der Behandlung mit aus Plasma hergestellten Faktor IX-Präparaten. Deshalb muß eine
enge Überwachung der plasmatischen Faktor IX-Aktivität sowie eine pharmakokinetische Beurteilung
durchgeführt werden, um eine möglichst genaue Dosierung zu erreichen. Wenn die Blutung nicht mit
der empfohlenen Dosis kontrolliert werden kann, nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf.
Wenn Sie an Leber- oder Herzerkrankungen leiden oder sich kürzlich einer Operation unterzogen
haben, besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen.
Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Verklumpungen von roten Blutkörperchen
im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen im
Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Wenn eine Verklebung von roten Blutkörperchen im
Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muß das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze,
BeneFIX-Lösung) verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt
werden.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Es wird empfohlen, wann immer möglich bei jeder Verabreichung von BeneFIX, den Produktnamen
und Chargennummer zu dokumentieren.
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft oder Stillzeit darf BeneFIX nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung
angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob BeneFIX die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann,
oder zu einer Schädigung des Fötus führt, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird.
Im Falle einer eintretenden Schwangerschaft oder in der Stillzeit kann der Arzt zum Absetzen der
Behandlung mit BeneFIX raten.
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Bevor Sie zusammen mit BeneFIX andere Arzneimittel, auch solche die nicht verschrieben wurden,
einnehmen, konsultieren Sie Ihren Arzt.
Hinweise zur sicheren Anwendung
Dosierung
Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Diese Dosierung und die Behandlungsdauer
hängen vom individuellen Bedarf für die Faktor IX-Substitutionstherapie und den
pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmäßig überprüft werden müssen,
ab.
Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.
51
Auflösung und Verabreichung von BeneFIX
Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die
Verabreichung von BeneFIX dar. Bitte halten Sie sich genau an die von Ihrem Arzt beschriebenen
Anweisungen insbesondere zur Venenpunktion.
Vor Durchführung der folgenden Verfahren stets die Hände waschen.
Bitte unbedingt auf aseptische Arbeitsweise achten.
Auflösung
BeneFIX wird nach Auflösen in sterilem Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) intravenös
(i.v.) verabreicht.
1.
Die Durchstechflasche mit lyophilisiertem BeneFIX und das Lösungsmittel auf
Raumtemperatur bringen.
2.
Die Schutzkappen der Durchstechflaschen vom BeneFIX- Konzentrat und dem Lösungsmittel
abnehmen, so daß der Gummistopfen sichtbar wird.
3.
Die Oberflächen beider Durchstechflaschen mit dem mitgelieferten Alkoholtupfer oder einer
anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen.
4.
Die transparente Schutzkappe des kurzen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen
und in die Mitte des Gummistopfens der Lösungsmitteldurchstechflasche einstechen.
5.
Die farbige Schutzkappe des langen Endes der sterilen doppelseitigen Kanüle entfernen. Die
Lösungsmitteldurchstechflasche umdrehen und, um den Flüssigkeitsaustritt möglichst gering zu
halten, das lange Ende der Kanüle rasch durch die Mitte des Gummistopfens der aufrecht
stehenden BeneFIX-Durchstechflasche stechen. Abb. 1.
Hinweis: Die doppelseitige Kanüle in Richtung Innenwand der BeneFIX-Durchstechflasche halten,
um ein starkes Schäumen zu vermeiden.
6.
Durch das Vakuum in der BeneFIX-Durchstechflasche wird das Lösungsmittel angesaugt.
7.
Nachdem das Lösungsmittel vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX eingeflossen ist,
das lange Ende der Kanüle aus der Durchstechflasche mit BeneFIX herausziehen und die
Kanüle zusammen mit der Durchstechflasche mit Lösungsmittel ordnungsgemäß entsorgen.
Hinweis: Wenn das Lösungsmittel nicht vollständig in die Durchstechflasche mit BeneFIX übertragen
wurde, den Inhalt der Durchstechflasche NICHT VERWENDEN. Nach der Übertragung darf eine
kleine Restmenge der Flüssigkeit in der Durchstechflasche mit Lösungsmittel verbleiben.
8.
Die Durchstechflasche sanft schwenken, so daß sich das Pulver auflöst. Abb. 2.
9.
Die gebrauchsfertige Lösung vor der Verabreichung auf Trübung und Verfärbungen überprüfen.
Nur klare, farblose Lösungen verwenden.
BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die
gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.
52
Verabreichung (intravenöse Injektion)
BeneFIX unter Verwendung von sterilen Einmalspritzen aus Kunststoff verabreichen. Die Lösung mit
Hilfe der Einmalspritze mit aufgesetztem Filterdorn aus der Durchstechflasche aufziehen.
1.
Unter Einhaltung einer aseptischen Arbeitsweise den Filterdorn an der sterilen Einmalspritze
anbringen.
Hinweis: KEINE LUFT in die Durchstechflasche mit BeneFIX drücken, da dies zu einem teilweisen
Verlust des Präparats führen könnte.
2.
Das Ende des Filterdorns durch den Gummistopfen der BeneFIX - Durchstechflasche einführen.
Abb. 3.
3.
Die Durchstechflasche umdrehen und die gebrauchsfertige Lösung in die Spritze aufziehen.
Abb. 4.
4.
Den Filterdorn entfernen und entsorgen.
Hinweis: Benötigt ein Patient mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX, so kann der Inhalt mehrerer
Durchstechflaschen - unter Verwendung eines neuen, unbenutzten Filterdorns - in dieselbe Spritze
aufgezogen werden.
5.
Die Spritze am Luer-Anschluß des Infusionssets anbringen und die Vene punktieren, wie vom
Arzt angewiesen.
6. Die BeneFIX-Lösung in das Schlauchsystem überführen, indem Sie den Spritzenkolben
herunterdrücken , bis das Schlauchsystem vollständig gefüllt ist.
7. Während Sie die Vene punktieren, halten Sie sich genauestens an die Anwendungshinweise, damit
möglichst wenig Blut in das Schlauchsystem eintritt. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen.
8. Die Vene punktieren, wie vom Arzt angewiesen. Um sicher zu stellen, daß die Nadel in der Vene
liegt, prüfen Sie auf Blutrückfluß, indem Sie den Spritzenkolben ein wenig zurückziehen.
9. Sobald Blut in das Schlauchsystem eintritt, den Spritzenkolben nicht weiter zurückziehen, sondern
BeneFIX innerhalb mehrerer Minuten intravenös injizieren.
In den meisten Fällen wurde eine Infusionsrate von 4 ml/Minute gut vertragen.
Da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, BeneFIX nicht
mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion verabreichen.
Um Verletzungen zu vermeiden, nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie
verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.
Überdosierung
Bei Injektion einer größeren als vom Arzt empfohlen Menge an BeneFIX umgehend der Arzt
konsultieren.
53
Nebenwirkungen
Falls Sie einen beträchtlichen Anstieg des Bedarfs an BeneFIX bemerken, um eine Blutung zu stillen,
bitte unverzüglich den Arzt konsultieren; Ihr Blut muß auf Hemmkörper der Faktor IX-Aktivität
untersucht werden.
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (welche Haut- und Schleimhautschwellung, Brennen
und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Juckreiz,
Blutdruckabfall, Lustlosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und
keuchende Atmung einschließen können) wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen
Produkten einschließlich BeneFIX behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen führten diese
Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Allergische Reaktionen sind in engem zeitlichen
Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Inhibitor aufgetreten (siehe auch Punkt 4.4).
Die Ursache allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX konnte noch nicht geklärt werden.
Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muß die
Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollte
eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der
Art und Schwere der Nebenwirkung ab (siehe auch „Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen“).
Aufgrund der Herstellung enthält BeneFIX Spuren von Hamster-Zellproteinen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
Es liegen Berichte über das Auftreten einer Nierenerkrankung (nephrotisches Syndrom) nach Gabe
von hohen Dosen von aus Plasma hergestelltem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei
Hämophilie B Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und einer anamnestisch bekannten allergischen
Reaktion vor.
Selten wurde bei Patienten, die mit BeneFIX behandelt wurden, über Beschwerden an der
Infusionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden, brennendes Gefühl in Kiefer und Schädel,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, trockenes Husten/Niesen, Fieber und
Phlebitis/Zellulitis an der Injektionsstelle berichtet.
Bei einem Patienten traten starke Bauchschmerzen auf, die von einer unzureichenden Durchblutung
einer bestimmten Nierenregion herrührten (sog. Niereninfarkt). Es ist nicht sicher, ob ein
Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX besteht.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX
entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden
klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem, auf
Haemophilie spezialisiertes Zentrum, empfohlen.
Ein klinisch relevanter niedrigtitriger Hemmkörper wurde bei einem von 56 BeneFIX-Patienten
beobachtet, der kurz vorher andere Plasmaprodukte erhalten hatte. Dieser Patient konnte weiter mit
BeneFIX behandelt werden, ohne daß der Hemmkörper anstieg oder eine Anaphylaxie auftrat.
Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sollten auf die Entwicklung von Hemmkörpern hin
überwacht werden.
Es gibt keine ausreichende Daten über das Auftreten von Inhibitoren bei Patienten, die zuvor noch
nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden (PUPs).
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt
sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
54
Haltbarkeit
Das Verfalldatum ist auf der äußeren Umhüllung und den Etiketten der Durchstechflaschen
angegeben. Das Präparat darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden
Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung
BeneFIX muß durchgehend im Kühlschrank bei 2–8°C gelagert und vor Ablauf des auf dem Etikett
angegebenen Verfalldatums verwendet werden. Für den ambulanten Einsatz darf das Produkt einmalig
aus dem Kühlschrank entnommen und max. 1 Monat lang bei Raumtemperatur (bis 25°C) gelagert
werden. Anschließend das Produkt nicht erneut in den Kühlschrank geben, sondern verbrauchen oder
vernichten.
Nach Auflösen das Präparat unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden verwenden.
Zum Auflösen und Injizieren nur die in der Faltschachtel enthaltenen Spritzen verwenden.
NICHT EINFRIEREN, um eine Beschädigung der Durchstechflasche mit Lösungsmittel zu
vermeiden.
Nur klare und farblose Lösungen verwenden.
Alle Arzneimittel und Kanülen für Kinder unzugänglich und außerhalb deren Sichtweite
aufbewahren.
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56
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Danmark
Baxter A/S
Gydevang 43
DK-3450 Allerød
Tlf. : 45-48-16 64 00
Nederland
Baxter B.V.
Kobaltweg 49
NL-3542 CE Utrecht
Tel. : 31-30-2488661
Belgique/België/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Baxter S.A./N.V.
Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5
B-1050 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel. : 32-2-6501711
Österreich
Baxter Vertriebs GmbH
Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A
A-1031 Wien
Tel. : 43-1-711200
Deutschland
Baxter Deutschland GmbH
Hyland Immuno Division
Im Breitspiel 13
D 69126 Heidelberg
Tel. : 49-6221-397204
Portugal
Baxter Médico Farmacêutica Lda
Urbanização Industrial Cabrafiga
Estrada Nacional 249/4 Lote 3
2635-047 Rio de Mouro
Tel. : 351-21-9158180
Ελλάδα
Baxter Hellas EPE
Εθνάρχου Μακαρίου 34
Ηλιούπολη
GR – 163 41 Αθήνα
Tηλ. : 30-1-9959 818
Suomi / Finland
Baxter Oy
Pakkalankuja 6
FIN - 01510 Vantaa
Puh/Tlf. : 358-9-8621111
España
BaxterS.L.
Gremis, 7
E-46014 Valencia
Tel. : 34-96-3860800
Sverige
Baxter Medical AB
Isafjordsgatan 30 B
S-164 94 Kista
Tlf. : 46-8-6326400
France
Baxter S.A.
Avenue Louis Pasteur BP 56
F-78311 Maurepas Cedex
Tél. : 33-1-3461.5050
United Kingdom
Baxter Healthcare Ltd
Wallingford Road
Compton
Berkshire RG20 7QW
Tel. : 44-1635-206265
Ireland
Baxter Healthcare Ltd
Unit 7 Deansgrange Industrial Estate
Blackrock, Dublin
Tel. : 353-1-2065500
Italia
Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25
I-00196 Roma
Tel. : 39-06-324911
Stand der Information:{Datum}
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