Version 10 February 2012
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CMDh/223/2005 February 2014 Öffentlicher Bewertungsbericht Wissenschaftliche Diskussion Tricef 200 mg – Filmtabletten Tricef 400 mg – Filmtabletten Cefixim AT/H/0132/001-002/MR Datum: 10.08.2016 Dieser öffentliche Bewertungsbericht behandelt die wissenschaftliche Diskussion zur Genehmigung der Zulassung von Tricef 200 mg – Filmtabletten und Tricef 400 mg Filmtabletten. Das Verfahren wurde am 21.05.2004 abgeschlossen. Für Informationen zu Änderungen nach diesem Datum siehe Abschnitt ‘Update’. 1 I. EINLEITUNG Basierend auf der Bewertung der Daten zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit wurde von den Mitgliedsstaaten die Zulassung nach Artikel 8(3) der Direktive 2001/83/EC für Tricef 200 mg – Filmtabletten und Tricef 400 mg - Filmtabletten, von Merck Gesellschaft mbH, erteilt. Das Produkt ist indiziert zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen unterschiedlichen Schweregrades, die durch Cefixim-empfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind, wie - Infektionen der oberen und unteren Atemwege - Infektionen im HNO-Bereich (z. B. Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis) - Gallenwegsinfektionen - Unkomplizierte akute und rezidivierende Harnwegsinfektionen einschließlich gonorrhoischer Urethritis Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken sollten mit Cefixim nicht behandelt werden, da Staphylokokken resistent sind. Eine detaillierte Beschreibung der Indikationen und der Dosierung findet sich in der Fachinformation des Produkts. Cefixim ist ein orales Cephalosporin-Antibiotikum das hinsichtlich Struktur, Keimspektrum und Betalaktamasestabilität den parenteral anwendbaren Cephalosporinen der 3. Generation vom Cefotaxim-Typ ähnelt. Cefixim zeigt eine bakterizide Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Erreger und hat eine hohe Stabilität gegen viele klinisch relevante Betalaktamasen. Der Wirkmechanismus von Cefixim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese. Das antibakterielle Spektrum ist nicht so breit wie das der parenteralen Cephalsporine der 3. Generation. II. II.1 QUALITÄT Einleitung Tricef sind Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen. II.2 Wirkstoff Der Wirkstoff von Tricef ist Cefixim (als Trihydrat). Die Spezifikationen des Wirkstoffs entsprechen den aktuellen wissenschaftlichen Anforderungen. Die hinreichende Qualität des Wirkstoffs wurde durch Bereitstellung der entsprechenden Kontrolldaten bewiesen. Die Stabilität des Wirkstoffs wurde unter ICH-Bedingungen getestet; die Ergebnisse der Stabilitäts-Studien stützen die festgelegte Wiederholungsprüfungs-Periode (retest-period). 2 II.3 Arzneimittel Tricef enthält folgende Hilfsstoffe: Kern: Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Maisstärke Calciumhydrogenphosphat Dihydrat Magnesiumstearat Überzug: Hypromellose Titandioxid (E171) Dünnflüssiges Paraffin Natriumdodecylsulfat Die Entwicklung des Produktes wurde angemessen durchgeführt und wird als ausreichend erachtet. Der Verwendungszweck aller Hilfsstoffe wurde erläutert. Die Abgabespezifikationen beinhalten die Überprüfung aller der für diese Darreichungsform relevanten Parameter. Entsprechende Daten zur Kontrolle des Endproduktes belegen die Übereinstimmung mit den Abgabespezifikationen. Die Verpackung des Arzneimittels entspricht den aktuellen gesetzlichen Bestimmungen. ICH-Stabilitätsstudien wurden durchgeführt und die vorgelegten Daten stützen die angegebene Dauer der Haltbarkeit in der Fachinformation von 24 Monaten bei einer Lagerungstemperatur unter 25°C. Die pharmazeutische Qualität von Tricef wurde hinlänglich bewiesen. II.4 Diskussion der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Aspekte Informationen zu Entwicklung, Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs und des Arzneimittels wurden zufriedenstellend bereitgestellt. Die Ergebnisse der durchgeführten Tests weisen eine ausreichende Kontinuität und Einheitlichkeit der maßgeblichen Produktqualitäts-Charakteristika auf. III. III.1 PRÄKLINIK Einleitung Zur Präklinik wurden ein Expertenbericht und entsprechende Literatur vorgelegt. III.2 Pharmakologie Cefixim ist ein orales Cephalosporin aus der Gruppe der Beta – Laktam – Antibiotika, die zu den am häufigsten verschriebenen antibakteriellen Substanzen gehören. Cefixim wirkt bakterizid gegen Gram- positive und Gram– negative Bakterien. 3 Der Expertenbericht des Antragstellers beschreibt die Empfindlichkeit bzw. Resistenzlage verschiedener Bakterienstämme gegen Cefixim sehr ausführlich. Der Expertenbericht geht insbesondere auf die unterschiedliche Resistenzlage gegen S. pneumoniae in einzelnen Ländern ein und begründet die in der Fachinformation im Abschnitt 5.1. gegebene Empfehlung. Auch auf alle in der Fachinformation beanspruchten Anwendungsgebiete wird im nichtklinischen Expertenbericht einzeln eingegangen. Die Sicherheitspharmakologie und die Frage möglicher Interaktionen von Cefixim werden in der nichtklinischen Dokumentation ausreichend dargestellt. III.3 Pharmakokinetik Cefixim wird von Ratten und Hunden gut absorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit bei Ratte und Hund liegt in der Größenordnung von 50 bis 75 %. Die Absorption von Cefixim ist bis zu einer Dosis von 25 mg/kg dosislinear. An der Ratte werden maximale Plasmaspiegel nach 1 Stunde erreicht, die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 – 2 Stunden. Beim Hund werden dagegen maximale Plasmaspiegel erst nach 3 Stunden erreicht, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden. Die Plasmaproteinbinding ist bei Ratte und Hund mit 91 % deutlich höher als beim Menschen mit 60 - 70 %. Verteilungsstudien zeigten die größte Anreicherung von Cefixim in der Niere. Eine Metabolisierung von Cefixim findet nicht in der Leber, aber durch die Darmflora statt. Die Ausscheidung erfolgt bei Ratte und Hund zu ca. 20 % über den Urin und zu 80 % über die Faeces, wobei ein enterohepatischer Kreislauf besteht. Der Expertenbericht stellt immer wieder die beim Tier erhobenen pharmakokinetischen Daten jenen beim Menschen gegenüber. III.4 Toxikologie Cefixim ist einmalig oral appliziert wenig toxisch, wobei die Bestimmung der akuten toxischen Dosis beim Hund dadurch erschwert wird, dass in Dosen ab 320 mg/kg Emesis auftritt. Die oralen LD50 – Werte bei Nagern liegen über 10 g/kg. Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu 53 Wochen durchgeführt. Die nichttoxische Dosis wurde an Ratten mit 320 mg/kg und an Hunden mit der höchsten untersuchten Dosis von 400 mg/kg gefunden. Erst in noch höheren Daten traten bei der Ratte Nephrotoxizität und gastrointestinale Toxizität auf. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Effekte an Ratten bis 3200 mg/kg, während sich das Kaninchen gegenüber Cefixim als wesentlich empfindlicher erwies: Die nichttoxische Dosis wurde mit 3,2 mg/kg gefunden, darüber traten maternale Toxizität und Embryotoxizität (aber keine Teratogenität) auf. Standardtests zur Mutagenität in vitro und in vivo zeigten für Cefixim kein mutagenes Potential. Die ausführliche Begründung des Antragstellers für das Fehlen von Karzinogenitätsstudien kann akzeptiert werden. 4 III.5 Diskussion der präklinischen Aspekte Im Hinblick auf die präklinische Dokumentation besteht gegen die Zulassung von Tricef 200 und 400 mg – Filmtabletten kein Einwand. IV. IV.1 KLINIK Einleitung Zur Klinik wurden ein Expertenbericht und entsprechende Literatur vorgelegt. IV.2 Pharmakokinetik Cefixim ist ein orales Cephalosporin aus der Gruppe der Beta – Laktam – Antibiotika, die zu den am häufigsten verschriebenen antibakteriellen Substanzen gehören. Cefixim wirkt bakterizid gegen Gram- positive und Gram– negative Bakterien. Das antibakterielle Spektrum von Cefixim ist breiter als jenes der Cephalosporine der ersten und zweiten Generation, aber nicht so breit wie das der dritten Generation der parenteralen Cephalosporine. Der Expertenbericht des Antragstellers beschreibt die Empfindlichkeit bzw. Resistenzlage verschiedener Bakterienstämme gegen Cefixim sehr ausführlich, insbesondere auch im Hinblick auf die beantragten Indikationen. Der Expertenbericht geht auch auf die unterschiedliche Resistenzlage gegen S. pneumoniae in einzelnen Ländern ein und begründet die in der Fachinformation im Abschnitt 5.1. gegebene Empfehlung. IV.3 Pharmakodynamik Die absolute Bioverfügbarkeit von Cefixim liegt in der Größenordnung von 40 bis 50 %. Über einen großen Dosisbereich steigen die Plasmaspiegel linear, aber nicht dosisproportional an. Maximale Plasmaspiegel werden 3 – 4 Stunden nach der oralen Substanzgabe erreicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden. Die Serumproteinbindung beträgt 60 – 70 %. In der Mittelohrflüssigkeit und im Lungengewebe werden ca. 30 – 50 % der Serumspiegel erreicht. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 40 % über die Niere und zu etwa 60 % über nicht-renale Wege. In der Galle werden hohe Wirkstoffkonzentrationen gefunden. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion steigt die Plasmaeliminationshalbwertszeit an, auf eine dadurch erforderliche Dosisreduktion wird in der Fachinformation hingewiesen. Die Bioäquivalenz zwischen 1 x 400 mg – Filmtabletten und 2 x 200 mg – Filmtabletten wurde nachgewiesen. IV.4 Klinische Wirksamkeit Der klinische Expertenbericht geht auf die einzelnen Anwendungsgebiete von Tricef (Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Infektionen im HNO – Bereich, Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenwege) ausführlich ein. 5 IV.5 Klinische Sicherheit Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse ist nach Gabe von Cefixim jener nach Gabe anderer Beta- Laktam – Antibiotika vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung ist Durchfall. Überempfindlichkeitsreaktionen werden nur selten berichtet und sind meist milder Natur. IV.6 Diskussion der klinischen Aspekte Im Hinblick auf die klinische Dokumentation besteht gegen die Zulassung von Tricef 200 und 400 mg – Filmtabletten kein Einwand. V. GENERELLE SCHLUSSFOLGERUNGEN, NUTZEN / RISIKO – BEWERTUNG UND EMPFEHLUNGEN Qualität, Präklinik und Klinik der Arzneispezialitäten Tricef 200 mg - und 400 mg Filmtabletten sind gut und übersichtlich dokumentiert. Das Nutzen / Risiko – Verhältnis ist positiv zu bewerten. 6 Dieser Abschnitt gibt die Verfahrensschritte und wissenschaftlichen Informationen nach Abschluss des Zulassungsverfahrens wieder. Abgrenzung Änderung der Fachinformation Abschluss des Genehmigt/ Verfahrens Nicht genehmigt 13.12.2007 Genehmigt Verfahrensnummer AT/H/0132/001-002/II/001 Bewertungsbericht beigefügt Abgrenzung Erneuerung der Zulassung Abschluss des Genehmigt/ Verfahrens Nicht genehmigt 07.08.2008 Genehmigt Verfahrensnummer AT/H/0132/001-002/R/001 Bewertungsbericht beigefügt Scope Änderung der Produktinformation aufgrund neuer Daten zu Qualität, Präklinik, Klinik oder Pharmakovigilanz Abschluss des Genehmigt/ Verfahrens Nicht genehmigt 04.01.2015 Genehmigt Verfahrensnummer AT/H/0132/001-002/II/013 Produktinformation betroffen J Start des Verfahrens 18.05.2007 N Produktinformation betroffen J Start des Verfahrens 09.05.2008 N Produktinformation betroffen J Start des Verfahrens 12.09.2014 Bewertungsbericht beigefügt N 7
