Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v. Fachinformation

Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fachinformation
Fluconazol
Labatec®
2 mg/ mLZusammensetzung
Arzneimittelkompendiium der
Schweiz 2008; Diflucan,
Stand: April 2006
Wirkstoff: Fluconazolum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionslösung zu 2 mg/1 mL.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie
die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der
zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie
Pityriasis versicolor.
Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
Candidämie.
Labatec-Pharma SA
Seite 1 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil
der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die
Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
Anwendungsmöglichkeiten (noch nicht durch vergleichende Studien belegt):
Andere Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane). Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS,
Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können mit Fluconazol behandelt werden.
Fluconazol sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis angewendet werden.
Dosierung/Anwendung
Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die
meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die
Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen
Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze
Behandlungzeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder
rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven
vorzubeugen.
Anwendung bei Erwachsenen
1. Bei oropharyngealer Candidose hat sich die Behandlung mit 50–100 mg einmal täglich während 7–14 Tagen als
wirksam erwiesen. Falls erforderlich, kann bei schwerer Immunschwäche die Behandlung für längere Zeit fortgesetzt
werden.
Gebissträger mit atrophischer oraler Candidose sollten mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich während 14 Tagen
behandelt werden. Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
Labatec-Pharma SA
Seite 2 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Bei anderen Candida-Infektionen der Schleimhäute (mit Ausnahme der vaginalen Candidose, siehe unten), ist die
Behandlung mit 50 mg pro Tag während 14–30 Tagen wirksam.
Bei oesophagealer Candidose stellt die Einmaldosis mit 400 mg Fluconazol ein wirksames alternatives
Dosierungsschema dar.
2. Bei vaginaler Candidose soll Fluconazol in einer oralen Einmaldosis von 150 mg verabreicht werden.
3. Bei der antimykotischen Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Chemo- oder Radiotherapie –
induzierter Neutropenie werden 50 mg Fluconazol einmal täglich empfohlen, solange diese Patienten dem Risiko
einer Pilzinfektion ausgesetzt sind. Die Verabreichung von Fluconazol sollte einige Tage vor dem erwarteten
Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von über 1000 Zellen pro mm³
noch während 7 Tagen weitergeführt werden.
Bei Chemotherapie-Patienten mit nicht schwerer Neutropenie ist eine einmal pro Woche verabreichte Dosis von 400
mg Fluconazol wirksam, um das Auftreten einer oropharyngealen Candidose zu verringern.
4. Bei Dermatomykosen, einschliesslich Tinea pedis, corporis cruris und Candida-Infektionen wird eine einmal
wöchentliche Dosis von 150 mg oder eine einmal tägliche Dosis von 50 mg empfohlen. Die Therapiedauer beträgt
normalerweise 2–4 Wochen, Tinea pedis kann jedoch eine Behandlung bis zu 6 Wochen erfordern.
Bei der Pityriasis versicolor wird eine Dosis von 300 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen empfohlen. Eine
dritte Dosis von 300 mg kann bei einigen Patienten notwendig sein, hingegen kann die Einmalgabe von 300–400 mg
bei gewissen Patienten genügen. Ein alternatives Dosierungsschema ist eine einmal tägliche Dosis von 50 mg
während 2 bis 4 Wochen.
Labatec-Pharma SA
Seite 3 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
5. Bei Candidämie beträgt die übliche Dosis 400 mg am ersten Tag und 200 mg an den folgenden Tagen. Je nach
klinischem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden. Die Behandlungsdauer hängt vom
klinischen Ansprechen ab.
6. Dosierung bei Kryptokokken-Meningitis und zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDSPatienten siehe Paragraph 6.a bzw. 6.b.
6.a. Bei Kryptokokken-Meningitis und anderen Kryptokokken-Infektionen beträgt die übliche, einmal tägliche
Dosierung 400 mg am ersten Tag und, je nach Ansprechen des Patienten, 200 bis 400 mg an den folgenden Tagen.
Die Behandlungsdauer von Kryptokokken-Infektionen hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab,
erstreckt sich aber bei der Kryptokokken-Meningitis in der Regel über 6–8 Wochen.
6.b. Zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten können die Patienten nach erfolgter
Primärbehandlung uneingeschränkt Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie
erhalten.
Solange über die notwendige Dauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen
Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg pro Tag. Am
ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen
schneller zu erreichen.
Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung
6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
Labatec-Pharma SA
Seite 4 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten
Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose
3 mg/kg pro Tag (siehe «Anwendung bei Erwachsenen»).
Anwendung bei bis zu 4 Wochen alten Kindern
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG
Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und
4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
Anwendung bei älteren Patienten
Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, sind die normalen Dosierungsempfehlungen zu befolgen. Bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 mL/min.) soll die Dosis, wie folgt berechnet
werden.
Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis sind keine
Dosierungsanpassungen erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Fluconazol Gaben eine Anfangsdosierung
zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst
werden.
Labatec-Pharma SA
Seite 5 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Kreatinin-Clearance
Prozent der empfohlenen
(mL/min)
Dosis
>50
100%
≤50 (ohne Dialyse)
50%
Regelmässige Dialyse
100% nach jeder Dialyse
Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der folgenden Formel
abgeschätzt werden:
Männer: CI (mL/min.) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : [72 × Ccr (mg/100 mL)].
Frauen: 0,85 × obiger Wert.
Es fehlen pharmakokinetische Untersuchungen bei Kindern
mit Niereninsuffizienz.
Somit kann keine
Dosierungsempfehlung bei Kindern mit Niereninsuffizienz gegeben werden.
Anwendung
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL kann durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit
von 10 mL/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die
Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine
Änderung der täglichen Dosis. Fluconazol i.v. ist als 0,9% NaCl-Lösung erhältlich. Die 50 mL Flasche mit 100 mg
Fluconazol enthält 7,5 mmol Na+ und Cl-, die 100 mL Flasche mit 200 mg Fluconazol enthält je 15 mmol Na+ und Cl–
, die 200 mL Flasche mit 400 mg Fluconazol enthält je 30 mmol Na+ und Cl–. Da die parenterale Form von
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL eine salzhaltige Lösung enthält, soll bei Patienten, die unter einer Natrium- oder
Flüssigkeitsrestriktion stehen, die Flüssigkeitszufuhr mitberücksichtigt werden.
Labatec-Pharma SA
Seite 6 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Kompatibilitäten
Obwohl eine weitere Verdünnung nicht notwendig ist, ist Fluconazol i.v. mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:
a) Dextrose 20%.
b) Ringer-Lösung.
c) Hartmann’s Lösung.
d) Kaliumchlorid 1% in Dextrose 5%.
e) Natriumbicarbonat 4,2%.
f) physiologische Kochsalzlösung.
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL kann durch den gleichen Infusionsschlauch wie die oben genannten Lösungen
verabreicht werden. Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit
irgendwelchen anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.
(Bezüglich Kompatibilität der Fluconazol Labatec 2 mg/ mL Infusionslösung siehe auch Abschnitt «Sonstige
Hinweise, Inkompatibilitäten»).
Kontraindikationen
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Fluconazol, auf
irgend einen Hilfsstoff von Fluconazol Labatec 2 mg/ mL oder auf verwandte Azol-Verbindungen.
Ebenso ist die Gabe von Terfenadin, Pimozid bzw. Cisaprid an Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden,
kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solche mit letalem
Labatec-Pharma SA
Seite 7 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Ausgang, vorwiegend aber bei Patienten mit schweren Grundkrankheiten. In Fällen von Hepatotoxizität, die im
Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zur Tagesgesamtdosis,
Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten beobachtet werden. Im allgemeinen zeigte sich die
Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch als reversibel.
Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln,
sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol
soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die
Fluconazol zugeordnet werden kann.
Fluconazol ist ein Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP 2D6
und CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über
CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen.
Wenn diese Substanzen eine kleine therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden
(siehe Abschnitt «Interaktionen»).
In seltenen Fällen haben Patienten exfoliative Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische
epidermale Nekrolyse, während der Behandlung mit Fluconazol entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das
Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem Patienten, der gegen eine oberflächliche Pilzinfektion
behandelt wird, ein Exanthem entsteht, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die
Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme
entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu einer bullösen
Hautveränderung oder einem Erythema multiforme kommt.
Selten wurden, wie bei anderen Azolen, Anaphylaxien beschrieben.
Labatec-Pharma SA
Seite 8 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung
gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu QTc Verlängerungen und
Torsade de pointes.
Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazolgabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist, muss Fluconazol
mit Vorsicht bei Patienten mit potientiell proarrhythmischen Risikofaktoren angewandt werden. Risikofaktoren sind
QT-Verlängerungen,
Kardiomyopathie,
Störungen
des
Elektrolythaushalts
(insbesondere
Hypokaliämie,
Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung korrigiert werden), Arrhythmien, Begleitmedikation,
die das QT-Intervall verlängern kann (siehe «Interaktionen»).
Interaktionen
Fluconazol hemmt den Abbau von verschiedenen Medikamenten oder interagiert auf andere Weise mit gewissen
Medikamenten (siehe unten). Bei Gabe dieser Medikamente sind die Patienten engmaschig zu überwachen bzw.
die Spiegel dieser Medikamente häufiger zu bestimmen.
Cytochrom P450 System
Fluconazol ist ein Substrat des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin,
Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Präparate, die Johanniskraut enthalten) kann eine
Abnahme der Fluconazol Serumkonzentration nicht ausgeschlossen werden.
Deshalb sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren eine
therapiebegleitende Überwachung der Plasmaspiegel erhalten und eine Dosisanpassung von Fluconazol in Betracht
gezogen werden.
Labatec-Pharma SA
Seite 9 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazol ist ein Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP 2D6
und CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über
CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen.
Solange keine definitive Information vorliegt, soll Fluconazol bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.
Die Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.
Erythromycin, Imidazol-Antimykotika
Da Erythromycin und einige Imidazol-Antimykotika über einen gewöhnlichen Metabolisierungsprozess, an welchem
das Isoenzym Cytochrom P450 CYP3A4 beteiligt ist, oxydiert werden, kann eine Interaktion zwischen Fluconazol
(einem Triazolderivat) und Erythromycin resp. einigen Imidazol-Antimykotika nicht ausgeschlossen werden.
Azithromycin
Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigte, dass bei einer Einmaldosis Azithromycin (1200 mg) und
Fluconazol (800 mg) keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin auftritt.
Antikoagulantien
In einer Interaktionsstudie kam es bei gesunden Probanden unter Fluconazol nach Gabe von Warfarin zu einem
Anstieg der Prothrombinzeit (12%). Im Rahmen der Postmarketing Erfahrungen sind, wie mit anderen Azol
Antimykotika, bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, Blutungen,
(Quetschung, Epistaxis, Gastrointestinale Blutung, Hämaturie und Melena) bei gleichzeitigem Anstieg der
Prothrombinzeit beschrieben worden. Werden Patienten unter Cumarin-Präparaten gleichzeitig mit Fluconazol
behandelt, sollte der Quickwert engmaschig kontrolliert und die Dosis der Antikoagulantien entsprechend angepasst
werden.
Sulfonylharnstoffe
Labatec-Pharma SA
Seite 10 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen
Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL und oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel
engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden.
Hydrochlorothiazid
Mit einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen konnte gezeigt werden, dass bei
gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol die Plasmakonzentration von
Fluconazol um 40% ansteigt. Ein Konzentrationsanstieg in dieser Grössenordnung erfordert keine Dosisanpassung
bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika und Fluconazol. Gleichwohl sollte diese Tatsache bei Patienten mit
Niereninsuffizienz berücksichtigt werden.
Phenytoin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann es zu einem klinisch relevanten Anstieg der
Phenytoinkonzentrationen kommen. Sollte es notwendig sein, beide Präparate miteinander zu verabreichen, so sind
die Phenytoin-Blutspiegel regelmässig zu bestimmen und die Phenytoin-Dosen entsprechend anzupassen.
Orale Kontrazeptiva
Drei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt
verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht
relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der
Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrössert. In einer Studie mit
Verabreichung von 300 mg Fluconazol pro Woche vergrösserte sich die AUC von Ethinylestradiol um 24% und jene
von Norethindron um 13%. Die tägliche Einnahme von 200 mg Fluconazol gleichzeitig mit kombinierten oralen
Kontrazeptiva kann zu verzögerten Abbruchblutungen führen.
Labatec-Pharma SA
Seite 11 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Testosteron-PlasmaKonzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter
beeinflusst. 200–400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen SteroidKonzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen.
Rifampicin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin kann die Fluconazol-AUC (Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und die Halbwertszeit von Fluconazol um 20% abnehmen. Bei gleichzeitiger
Rifampicintherapie soll deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Betracht gezogen werden.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde festgestellt, dass die tägliche
Verabreichung von 200 mg Fluconazol zu einem langsamen Ansteigen der Ciclosporinkonzentrationen führt. Eine
weitere Studie hingegen zeigte, dass eine mehrmalige Verabreichung von 100 mg Fluconazol täglich bei
knochenmarktransplantierten Patienten die Ciclosporinspiegel nicht beeinflusst. Es wird deshalb empfohlen, bei
Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin engmaschig zu
überwachen und dessen Dosierung entsprechend anzupassen.
Theophyllin
In einer Placebo kontrollierten Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während
14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate von Theophyllin. Patienten, die hohe
Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig dem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt
sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden.
Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
Terfenadin
Labatec-Pharma SA
Seite 12 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika zusammen mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien
sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt.
Eine Studie mit 200 mg Fluconazol täglich zeigte keine QTc-Verlängerung. In einer anderen Studie mit 400 mg und
800 mg Fluconazol pro Tag waren die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht. Aufgrund der fehlenden
Überwachungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis ist die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und
Terfenadin kontraindiziert. (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Cisaprid
Es liegen Berichte über kardiale Zwischenfälle, inklusive Torsade de pointes vor, bei der gleichzeitigen Anwendung
von Fluconazol und Cisaprid. Eine kontrollierte Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol
200 mg einmal täglich und Cisaprid 20 mg viermal täglich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmaspiegel von
Cisaprid und einer Verlängerung des QT-Intervalls führte. Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid an
Patienten, die Fluconazol erhalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Rifabutin
Es liegen Berichte vor, dass eine Interaktion zwischen Fluconazol und Rifabutin besteht, die zu erhöhten RifabutinSerumspiegeln führt. Über Uveitis wurde bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen berichtet. Deshalb sollen
die Patienten bei der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol und Rifabutin sorgfältig überwacht werden.
Tacrolimus
Es liegen Berichte vor über eine Interaktion, wenn Fluconazol gleichzeitig mit Tacrolimus verabreicht wird. Sie führt
zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus und kann Nephrotoxizität verursachen. Patienten, die Tacrolimus und
Fluconazol erhalten, sollen sorgfältig überwacht werden.
Zidovudin (AZT)
Labatec-Pharma SA
Seite 13 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Die Ergebnisse von 2 pharmakokinetischen Studien zeigten eine Erhöhung der Zidovudin-Konzentrationen, welche
wahrscheinlich durch eine herabgesetzte Umwandlung von Zidovudin in seinen Hauptmetaboliten verursacht wird.
In einer Studie wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei AIDS- oder ARC-Patienten vor und nach Verabreichung
von 200 mg Fluconazol pro Tag während 15 Tagen bestimmt. Es ergab sich eine signifikante Erhöhung der
Zidovudin-AUC (+20%). In einer zweiten randomisierten Cross-Over-Studie mit einer Doppelbehandlung über
2 Zeitperioden wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten
erhielten bei 2 Gelegenheiten, in einem Abstand von 21 Tagen, 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden entweder mit oder
ohne 400 mg Fluconazol pro Tag während 7 Tagen. Die AUC von Zidovudin vergrösserte sich signifikant (+74%)
während der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol. Deshalb sollen Patienten, die eine solche
Kombinationsbehandlung erhalten, in bezug auf die Entwicklung von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen genau
überwacht werden.
Kurzwirksame Benzodiazepine
Nach oraler Verabreichung von Midazolam an Patienten, die mit Fluconazol behandelt wurden, kam es zu einem
beträchtlichen Anstieg der Midazolam Konzentration und zu psychomotorischen Veränderungen. Diese Wirkung
scheint, bei oraler Fluconazol Behandlung ausgeprägter zu sein als bei intravenöser. Wenn eine Behandlung mit
Benzodiazepinen bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, notwendig ist, sollte eine Dosisreduktion der
Benzodiazepine in Betracht gezogen und der Patient angemessen überwacht werden.
Weitere Medikamente
Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral verabreichtem Fluconazol bei gleichzeitiger
Einnahme
von
Nahrung,
Cimetidin,
Antazida
oder
nach
einer
Ganzkörperstrahlentherapie
nach
Knochenmarktransplantation nicht signifikant gestört wird.
Der Arzt soll sich bewusst sein, dass, obwohl Interaktionsstudien mit weiteren Medikamenten nicht durchgeführt
wurden, solche Interaktionen gleichwohl auftreten können.
Labatec-Pharma SA
Seite 14 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es wurden keine angemessenen kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. In Tierstudien kam es
unter hohen Dosen, welche beim Muttertier Vergiftungserscheinungen hervorriefen, zu unerwünschten Wirkungen
beim Feten (siehe «Präklinische Daten»).
Fluconazol wurde in den genehmigten Indikationen selten von schwangeren Frauen angewendet. In einer
Beobachtungsstudie (prescription-event monitoring study) zeigte die Einmaldosis von 150 mg Fluconazol an 42
Frauen in der Schwangerschaft keine schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder das ungeborene Kind.
Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten
oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg/die bis 800 mg/die) gegen Coccidioidomykose behandelt
wurden (keine zugelassene Indikation). Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen
unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
Vor Beginn einer Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. In
dieser Situation sollte bei gebärfähigen Frauen eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver
Massnahmen bis zu 7 Tagen nach Behandlungsende verhindert werden.
Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft soll vermieden werden, sofern nicht schwere oder
potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen von Fluconazol das mögliche
Risiko für den Foetus überwiegt.
Anwendung während der Stillzeit
Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol- Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die
Anwendung von Fluconazol Labatec 2 mg/ mL während der Stillzeit nicht empfohlen.
Labatec-Pharma SA
Seite 15 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Erfahrungen mit Fluconazol zeigen, dass die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, unter
Fluconazol nicht beeinträchtigt wird.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien im Zusammenhang mit Fluconazol beobachtet
wurden, sind:
Gastrointestinaltrakt
Gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Nausea, Abdominalschmerz, Erbrechen, Diarrhoe und Flatulenz
wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet.
Haut und Hautanhangsgebilde
Hautausschläge, einschliesslich diffuse Hautausschläge mit Eosinophilie, und Pruritus wurden bei bis zu 5% der
AIDS-Patienten, die Fluconazol erhielten, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber, Niere, Hämatologie
Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen
leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und
Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»),
beobachtet,
deren
klinische
Bedeutung
und
Zusammenhang
mit
der
Fluconazolbehandlung jedoch ungewiss sind.
Leber/Galle
Labatec-Pharma SA
Seite 16 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Hepatotoxizität, insbesondere seltene Todesfälle und erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins
sowie der SGOT und SGPT sind beschrieben worden.
Beim Auftreten von pathologischen Laborwerten, die möglicherweise mit Fluconazol zusammenhängen, soll die
Behandlung mit Fluconazol nur weitergeführt werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den
Patienten überwiegt.
Nervensystem
Kopfschmerzen.
Post Marketing Erfahrungen
Die Daten aus den Post Marketing Erfahrungen beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur
beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post Marketing Erfahrungen
erfassen unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die, unabhängig von ihrer Kausalität, nach der Einnahme von
Fluconazol aufgetreten sind.
Zusätzlich wurden folgende unerwünschte Wirkungen im Rahmen der Post Marketing Erfahrungen beschrieben:
Nervensystem
Schwindel, Krampfanfälle, Geschmacksstörung.
Haut und Hautanhangsgebilde
Alopezie, exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom und Lyell-Syndrom.
Gastrointestinaltrakt
Dyspepsie.
Blut und Lymphsystem
Leukopenie einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose. Thrombozytopenie.
Immunreaktionen
Labatec-Pharma SA
Seite 17 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Selten wurde, wie bei anderen Azolen, eine Anaphylaxie (einschliesslich Angioödem, Gesichtsödem, Pruritus)
beschrieben. Kreuzallergiereaktionen mit anderen Azol-Antimykotika sind möglich.
Leber/Galle
Leberfunktionsstörung, Hepatitis, Hepatozelluläre Nekrose, Gelbsucht.
Metabolismus und Ernährung
Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie.
Herz
QT Verlängerung, Torsade de Pointes (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überdosierung
Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol sind beschrieben worden. In einem Fall entwickelte ein 42-jähriger HIVinfizierter Patient eine toxische Enzephalopathie mit Halluzinationen und paranoidem Verhalten, nachdem er
angeblich 8200 mg Fluconazol eingenommen hatte. Der Patient wurde hospitalisiert, und sein Zustand normalisierte
sich innert 48 Stunden.
Bei Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (mit unterstützenden Massnahmen und, wenn nötig,
Magenspülung) angemessen sein.
Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird wahrscheinlich die
Ausscheidung erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50%.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J02AC01
Labatec-Pharma SA
Seite 18 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol
wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.
Fluconazol war sowohl nach oraler wie nach parenteraler Verabreichung zur Therapie von Pilzinfektionen im
Tiermodell wirksam. Die Wirksamkeit gegen folgende opportunistische Pilzinfektionen konnte gezeigt werden:
Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren.
Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen.
Infektionen mit Microsporum sp. und
Infektionen mit Trichophyton sp.
Zudem wurde die Wirksamkeit bei folgenden endemischen Pilzinfektionen im Tiermodell nachgewiesen:
Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und
Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.
Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese
Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle brauchen
gegebenenfalls eine alternative Pilzbehandlung.
In vitro Spektrum
MHK-Werte (mg/l)
Candida albicans*
0,39
Andere Candida sp.
0,19–25
Labatec-Pharma SA
Seite 19 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Cryptococcus neoformans**
1,25
Microsporum sp.
9,4–50
Trichophyton sp.
37,5–100
Aspergillus sp.
>100
* Geometrisches Mittel von 159 Isolaten.
** Geometrisches Mittel von 5 Isolaten.
Es hat sich gezeigt, dass nur eine geringe Korrelation zwischen den in vitro MHK-Werten und der in vivo Wirkung
von Fluconazol besteht. Dies wurde auch bei anderen Azol-Antimykotika beobachtet. Die meisten Pilze zeigen in
vivo eine höhere Empfindlichkeit auf Fluconazol als in vitro.
Pharmakokinetik
Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach
oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über
90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige
Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5
bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional
zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind
1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2,5fach höheren maximalen
Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen
Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach
4–5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag
verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
Labatec-Pharma SA
Seite 20 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering
(12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei
Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht
entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen werden hohe, über dem Serumspiegel liegende,
Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen
Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12
Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal
150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g
und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.
Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80%
der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur
Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metabolite gefunden.
Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose
und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die
Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen
Alter.
Labatec-Pharma SA
Seite 21 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Kinetik in speziellen Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die
Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf
es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten
mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Hämodialyse
Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
Pharmakokinetik bei Kindern
Die Halbwertszeit von Fluconazol ist bei Kindern kürzer (ca. 20 Stunden) als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden).
Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 mL/ kg bei Kindern mit einem
Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 mL/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.
Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.
Pharmakokinetische Daten von Kindern
Alter
Dosierung
N
(mg/kg)
11 Tage–
Single-i.v.
11 Monate
3 mg/kg
5 Jahre–
Multiple-i.v.
15 Jahre
2 mg/kg
5 Jahre–
Multiple-i.v.
Labatec-Pharma SA
Halbwertszeit
(Stunden)
9
23 (17–30)
4
17,4* (15–20)
5
15,2* (9–24)
Seite 22 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
15 Jahre
4 mg/kg
5 Jahre–
Multiple-i.v.
15 Jahre
8 mg/kg
Alter
7
17,6* (10–26)
Vd
Cmax
AUC
(mL/kg)
(µg/mL)
(µg × h/mL)
11 Tage–
949
–
110,1
11 Monate
(760–1270)
9 Monate–
–
(76–134)
2,9
13 Jahre
9 Monate–
94,7
(48–164)
–
9,77
13 Jahre
362,5
(131–725)
5 Jahre–
722
5,5;
67,4
15 Jahre
(484–1004)
N= 5
(51–84)
5 Jahre–
729
11,4;
139,1
15 Jahre
(467–1044)
N= 7
(58–192)
5 Jahre–
1069
14,1;
196,7
15 Jahre
(725–1680)
N= 8
(134–247)
5 Jahre–
–
5,27
41,6
15 Jahre
(32–59)
* Am letzten Tag bestimmt.
Das Steady State bei minimalen Konzentrationen (Cmin) wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach
ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.
Labatec-Pharma SA
Seite 23 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)
Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse
Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang
durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm
mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden
(27–68 Stunden).
Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/mL (173–385). Zuerst nahm sie zu und lag
am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/mL (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei
durchschnittlich 360
mcg × h/mL (167–566).
Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 mL/kg (1070–1470 mL/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag
am 7. Tag bei 1184 mL/kg (510–2130 mL/kg) und am 13. Tag bei 1328 mL/kg (1040–1680 mL/kg).
Pharmakokinetik bei älteren Patienten
In einer pharmakokinetischen Studie wurde 22 Probanden im Alter von mindestens 65 Jahren eine Einmaldosis
Fluconazol 50 mg verabreicht. Zehn dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale
Plasmakonzentration (Cmax) betrug 1,54 µg/mL und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC
betrug 76,4 ± 20,3 µg × h/mL und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 46,2 Stunden. Diese
pharmakokinetischen Werte sind höher als entsprechende Werte gemessen bei jungen männlichen Probanden.
Zudem waren die Kreatininclearance (74 mL/min), die prozentuale Menge an unveränderter Substanz im Urin (0–24
h, 22%) sowie die geschätzte renale Clerarance von Fluconazol (0,124 mL/min/kg) bei den älteren Probanden im
allgemeinen tiefer als bei den jüngeren Probanden. Daraus wird ersichtlich, dass die veränderte Disposition von
Fluconazol bei älteren Personen durch die eingeschränkte Nierenfunktion, welche für diese Gruppe charakteristisch
ist, zustande kommt. Eine graphische Darstellung der terminalen Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zur
Labatec-Pharma SA
Seite 24 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Kreatininclearance von jedem Probanden verglichen mit der vorhergesagten Halbwertszeit-Kreatininclearance Kurve
von gesunden Probanden und von Patienten mit unterschiedlich schwerer renaler Insuffizienz zeigte, dass sich 21
von 22 Probanden in dem 95% Konfidenzintervall der vorhergesagten Halbwertszeit-Kreatininclearance Kurve
befinden. Diese Resultate decken sich mit der Hypothese, dass die eingeschränkte Nierenfunktion, welche bei
älteren Personen zu erwarten ist, die Ursache der höheren pharmakokinetischen Werte bei älteren Personen
verglichen mit denjenigen bei jungen männlichen Probanden ist.
Präklinische Daten
Karzinogenität
Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von
2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben
keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an
hepatozellulären Adenomen auf.
Mutagenität
Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System
L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.
Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und
in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/mL) ergaben keine Hinweise für chromosomale
Mutationen.
Fertilität
Labatec-Pharma SA
Seite 25 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg
Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei
oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei
Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe,
Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80
mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen
Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die
Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind
möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf die Schwangerschaft, Organogenese
und Geburt.
Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der
Gewichtszunahmen. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.
Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es
bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg
zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges jedoch nicht unter 5 mg/kg.
Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und
einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.
Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von
hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese
hormonverändernde Wirkungen nicht beobachtet worden.
Labatec-Pharma SA
Seite 26 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen anderen
Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.
Haltbarkeit
Die Infusionslösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung
unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» aufgedruckten Verfallsdatum
verwendet werden.
Besondere Lagerhinweise
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL soll bei Raumtemperatur (15–25 °C), nicht im Kühlschrank im Umkarton aufbewahrt werden,
um den Inhalt vor Licht zu schützen! Nicht einfrieren.
Fluconazol Labatec 2mg/ mL muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung aufbewahrt
werden.
Zulassungsnummer
59527 (Swissmedic).
Packungen
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL, Infusionslösung 100 mg – 50 mL: Durchstechflasche 1 [B].
Labatec-Pharma SA
Seite 27 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL, Infusionslösung 200 mg – 100 mL: Durchstechflasche 1 [B].
Fluconazol Labatec 2 mg/ mL, Infusionslösung 400 mg – 200 mL: Beutel 1 [B].
Zulassungsinhaberin
Labatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der Information
Juli 2009.
Labatec-Pharma SA
Seite 28 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazole Labatec® 2 mg/ mL
Composition
Principe actif: Fluconazolum.
Excipients: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Solution pour perfusion à 2 mg/1 mL.
Indications/Possibilités d’emploi
Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l’infection de l’oropharynx et de l’oesophage ainsi que les candidoses mucocutanées et les
candidoses buccales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
Aussi bien les patients sans affections associées que les patients immunodéficients peuvent être traités.
Candidose vaginale aiguë ou récidivante.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et prédisposés à ce type d’infections en raison d’une
chimiothérapie anticancéreuse ou d’une radiothérapie.
Dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infections cutanées à Candida ainsi que pityriasis versicolor.
L’utilisation dans le traitement de l’onychomycose n’est pas documentée cliniquement.
Candidémie.
Labatec-Pharma SA
Seite 29 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de
cryptococcose méningée, l’effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l’amphotéricine B ou de
l’association d’amphotéricine B et de flucytosine, mais il n’existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
Possibilités d’emploi (pas encore documentées par des études comparatives):
Toutes les autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les
transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent être traités par fluconazole.
Le fluconazole ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez l’enfant et l’adolescent.
Posologie/Mode d’emploi
La dose journalière du fluconazole sera déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l’infection fongique. La plupart des cas de
candidose vaginale et oesophagienne répondent à l’administration d’une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l’administration
de doses multiples doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent la disparition de l’infection
fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l’infection active. Les patients sidéens atteints d’une
cryptococcose méningée ou d’une candidose superficielle récidivante des muqueuses doivent généralement recevoir un traitement prolongé pour
éviter les rechutes.
Emploi chez l’adulte
1. En cas de candidose oropharyngée, un traitement de 7 à 14 jours avec 50 à 100 mg 1×/j s’est avéré efficace. Si nécessaire, le traitement peut
être prolongé chez les patients présentant une déficience immunitaire sévère.
Les porteurs de prothèse dentaire souffrant d’une candidose buccale atrophique devraient être traités par 50 mg une fois par jour pendant 14
jours. Un traitement antiseptique de la prothèse doit être appliqué simultanément.
Pour les autres cas d’infections à Candida des muqueuses (à l’exception de la candidose vaginale, voir ci-dessous), un traitement par 50 mg par
jour pendant 14 à 30 jours s’est avéré efficace.
Lors de candidose oesophagienne, une dose unique de 400 mg de fluconazole constitue également un schéma posologique alternatif efficace.
2. En cas de candidose vaginale, administrer une dose unique de 150 mg de fluconazole par voie orale.
3. Pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients présentant une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie,
il est recommandé d’administrer 50 mg de fluconazole une fois par jour aussi longtemps que ces patients sont exposés au risque d’une infection
Labatec-Pharma SA
Seite 30 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
fongique. L’administration de fluconazole doit être initiée quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et se poursuivre encore durant
7 jours après que le nombre de neutrophiles ait dépassé 1000 cellules par mm³.
Chez les patients ayant subi une chimiothérapie et présentant une neutropénie non sévère, une dose de 400 mg de fluconazole administrée une
fois par semaine est efficace pour réduire l’incidence de la candidose oropharyngée.
4. Lors de mycoses cutanées, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris et les infections à Candida, il est recommandé d’administrer une
dose de 150 mg une fois par semaine ou une dose de 50 mg une fois par jour. La durée du traitement est normalement de 2 à 4 semaines; elle
peut cependant être de 6 semaines dans le cas d’une tinea pedis.
En cas de pityriasis versicolor, il est recommandé d’administrer une dose de 300 mg une fois par semaine durant 2 semaines.
Une troisième dose de 300 mg peut être nécessaire chez certains patients; en revanche, chez d’autres patients, une dose unique de 300 à 400
mg peut être suffisante. Une dose journalière unique de 50 mg durant 2 à 4 semaines constitue un schéma posologique alternatif.
5. Lors de candidémie, la dose habituelle est de 400 mg le premier jour et de 200 mg les jours suivants. En fonction de la réponse clinique, la dose
peut être augmentée à 400 mg par jour. La durée du traitement dépend de la réponse clinique.
6. La posologie de la cryptococcose méningée et de la prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens est décrite aux points
6.a et 6.b ci-dessous, respectivement.
6.a. En cas de cryptococcose méningée ou d’autres infections à cryptocoques, la posologie habituelle est de 400 mg une fois par jour le premier
jour, puis, en fonction de la réponse du patient, de 200 à 400 mg/j les jours suivants. La durée du traitement des infections à cryptocoques dépend
de la réponse clinique et mycologique, mais elle est généralement de 6 à 8 semaines pour la cryptococcose méningée.
6.b. Pour la prophylaxie des récidives de la cryptococcose méningée chez les patients sidéens ayant répondu à la phase primaire du traitement, le
fluconazole peut être administré sans restriction à raison d’une dose quotidienne de 200 mg en tant que traitement suppressif.
Aussi longtemps que l’on ne disposera pas d’une expérience suffisante relative à la durée nécessaire du traitement, il est recommandé d’appliquer
le traitement indéfiniment.
Instructions spéciales pour le dosage
Emploi chez l’enfant et l’adolescent
Comme c’est le cas lors d’infections semblables chez l’adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Le
fluconazole est administré une fois par jour.
Labatec-Pharma SA
Seite 31 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6
mg/kg peut être administrée afin d’atteindre plus rapidement les concentrations de l’état d’équilibre.
Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose journalière recommandée est de 6 à 12 mg/kg, selon le degré de
sévérité de l’affection.
Pour la prophylaxie d’une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d’une neutropénie faisant suite à
une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3 mg/kg par jour (voir emploi chez l’adulte).
Emploi chez l’enfant de moins de 4 semaines
Chez le nouveau-né, l’élimination du fluconazole est lente. Pendant les 2 premières semaines de vie, administrer le même dosage (en mg/kg) que
chez les enfants plus âgés, mais toutes les 72 heures seulement. Durant les 3e et 4e semaines de vie, la même dose sera administrée toutes les
48 heures.
Emploi chez le patient âgé
Si la fonction rénale est normale, il convient de suivre les recommandations posologiques générales. En cas de fonction rénale altérée (clairance
de la créatinine <50 mL/min), la posologie doit être adaptée selon les indications suivantes.
Emploi chez le patient ayant une insuffisance rénale
Le fluconazole est principalement excrété dans l’urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n’est pas nécessaire de
modifier la posologie.
Chez les patients présentant une fonction rénale réduite nécessitant un traitement par doses multiples, une dose initiale de 50 à 400 mg de
fluconazole sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l’indication) sera adaptée comme suit.
Clearance de la créatinine
(mL/min)
>50
≤50 (sans dialyse)
Dialyse régulière
Pourcentage de la dose recommandée
100%
50%
100% après chaque dialyse
Si seule la concentration de la créatinine sérique (Ccr) est connue, la clairance de la créatinine
(Clcr) peut être estimée au moyen de la formule suivante:
Labatec-Pharma SA
Seite 32 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Hommes: CI (mL/min) = [(140–âge) × (poids en kg)] : [72 × Ccr (mg/100 mL)].
Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0,85.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les enfants présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n’est pas possible
d’établir des recommandations posologiques pour les enfants atteints d’insuffisance rénale.
Mode d’administration
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL peut être administré en perfusion intraveineuse à raison de 10 mL/min au maximum. La voie d’administration sera
choisie en fonction de l’état clinique du patient. Le passage d’une administration intraveineuse à une administration orale, ou vice versa, ne
nécessite aucune modification de la posologie journalière. Le fluconazole i.v. est disponible sous forme de solution de NaCl à 0,9%. Le flacon de
50 mL avec 100 mg de fluconazole contient 7,5 mmol de Na+ et 7,5 mmol de Cl–, le flacon de 100 mL avec 200 mg de fluconazole contient 15
mmol de Na+ et 15 mmol de Cl–, le flacon de 200 mL avec 400 mg de fluconazole contient 30 mmol de Na+ et 30 mmol de Cl–. Puisque la forme
parentérale de Fluconazole Labatec 2 mg/ mL contient une solution saline, il convient de tenir compte de l’apport liquide chez les patients
nécessitant une restriction sodée ou hydrique.
Compatibilités
Bien qu’une dilution supplémentaire ne soit pas nécessaire, le fluconazole i.v. est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes:
a) Dextrose à 20%
b) Solution de Ringer
c) Chlorure de potassium 1% dans du dextrose 5%
d) Bicarbonate de soude 4,2%
e) Solution saline (NaCl) physiologique.
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL peut être administré avec une perfusion déjà en place de l’un des solutés susmentionnés. Bien qu’aucune
incompatibilité spécifique ne soit connue, le mélange avec d’autres médicaments avant la perfusion est déconseillé.
(Pour ce qui concerne la compatibilité de la solution de Fluconazole Labatec 2 mg/ mL pour perfusion, cf. chapitre: «Remarques particulières,
Incompatibilités».)
Contre-indications
Labatec-Pharma SA
Seite 33 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fluconazole, à un quelconque
excipient de Fluconazole Labatec 2 mg/ mL ou à des composés azolés apparentés.
De même, l’administration de terfénadine, de pimozide ou de cisapride chez des patients traités par fluconazole est contre-indiquée (cf.
«Interactions»).
Mises en garde et précautions
De rares cas d’atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s’agissait
surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose
journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole
s’est montrée réversible après l’arrêt du traitement.
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par fluconazole.
Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être
surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par fluconazole doit être arrêté lors de l’apparition de signes ou
symptômes cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
Le fluconazole est un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4.
L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4
peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients
seront attentivement surveillés (cf. chapitre «Interactions»).
Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu’un syndrome
de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées
graves. En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique
superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une
surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole
doit être arrêtée si une éruption bulleuse ou un érythème multiforme se développe.
Comme avec d’autres dérivés azolés, de rares cas d’anaphylaxie ont été rapportés.
Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG. Très rarement depuis
l’introduction sur le marché, des allongements de l’intervalle QTc et des torsades de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
Labatec-Pharma SA
Seite 34 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Bien que l’existence d’un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l’intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé
avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potentiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent des allongements
du QT, une cardiomyopathie, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie doit être
corrigée avant l’administration de fluconazole), des arythmies et une médication associée pouvant allonger l’intervalle QT (voir «Interactions»).
Interactions
Le fluconazole inhibe la dégradation de divers médicaments ou interagit d’autres façons avec certains médicaments (voir ci-après). Une
surveillance stricte s’impose lors de l’administration de ces médicaments et leurs concentrations plasmatiques doivent être contrôlées plus
fréquemment.
Système du cytochrome P450
Le fluconazole est un substrat de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
En cas d’administration concomitante de fluconazole et d’inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis
(Hypericum perforatum) ou de préparations à base de millepertuis), une diminution de la concentration sérique de fluconazole ne peut pas être
exclue. Par conséquent, les patients auxquels du fluconazole est administré en même temps que des inducteurs du CYP3A4 devront faire l’objet
d’une surveillance des taux plasmatiques durant le traitement et, le cas échéant, une adaptation de la dose de fluconazole
devra être envisagée.
Le fluconazole est un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4.
L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4
peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Tant qu’aucune information définitive à ce sujet n’aura été publiée,
l’administration de fluconazole à ces patients se fera avec prudence et ils seront l’objet d’une surveillance attentive.
Erythromycine, antifongiques imidazolés
Etant donné que l’érythromycine et quelques antifongiques imidazolés sont oxydés par un processus de métabolisation classique impliquant l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, une interaction entre le fluconazole (un dérivé triazolé) et l’érythromycine ou certains antifongiques
imidazolés ne peut être exclue.
Azithromycine
Labatec-Pharma SA
Seite 35 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Une étude d’interaction pharmacocinétique a montré que lors de l’administration de doses uniques d’azithromycine (1200 mg) et de fluconazole
(800 mg), aucune interaction significative ne s’est produite entre le fluconazole et l’azithromycine.
Anticoagulants
Dans une étude d’interaction, une augmentation du temps de prothrombine (12%) a été observée suite à l’administration de warfarine chez des
volontaires sains recevant du fluconazole. Dans le cadre des expériences postmarketing, comme avec d’autres antifongiques azolés, des
hémorragies (contusions, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hématurie et méléna) ainsi qu’une augmentation concomitante du temps de
prothrombine ont été observées chez les patients traités simultanément avec du fluconazole et de la warfarine. En cas d’administration
concomitante de fluconazole et de dérivés de la coumarine, le temps de Quick devrait être régulièrement contrôlé et la dose des anticoagulants
adaptée en conséquence.
Sulfonylurées
Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) administrées
simultanément à des volontaires sains. Chez les patients diabétiques traités par des sulfonylurées orales, il convient de contrôler rigoureusement
la glycémie en cas d’administration concomitante de Fluconazole Labatec 2 mg/ mL, afin de limiter au maximum le risque d’hypoglycémie.
Hydrochlorothiazide
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses
multiples) et de fluconazole entraînait une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de fluconazole. Une telle hausse de la
concentration ne nécessite pas une adaptation posologique lors de l’administration simultanée de diurétiques et de fluconazole. Il faut toutefois
tenir compte de cette interaction chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Phénytoïne
L’administration concomitante de fluconazole et de phénytoïne peut provoquer une augmentation cliniquement significative des concentrations de
phénytoïne. Lorsqu’une administration concomitante des deux produits est nécessaire, il convient de contrôler régulièrement les concentrations
plasmatiques de phénytoïne et d’adapter sa posologie en conséquence.
Contraceptifs oraux
Trois études pharmacocinétiques ont été menées avec un contraceptif oral combiné et le fluconazole (doses répétées). L’administration de 50 mg
par jour de fluconazole n’a eu aucun effet significatif sur le taux des deux hormones, mais l’administration de 200 mg de fluconazole par jour a
Labatec-Pharma SA
Seite 36 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
entraîné une augmentation de 40% de l’AUC (aire sous la courbe) de l’éthinylestradiol et de 24% de celle du lévonorgestrel. Dans une étude avec
administration de 300 mg de fluconazole par semaine, l’AUC de l’éthinylestradiol a augmenté de 24% et celle de la noréthindrone de 13%. La
prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de contraceptifs oraux combinés peut retarder l’hémorragie de privation.
Ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme, ni les concentrations plasmatiques d’hormones stéroïdes chez la femme en âge
de procréer n’ont été influencées par l’administration de 50 mg de fluconazole par jour pendant 28 jours. Des doses journalières de 200 à 400 mg
de fluconazole ne modifient pas de façon cliniquement significative les concentrations de stéroïdes endogènes ou la sécrétion de cortisol induite
par l’ACTH chez des sujets volontaires sains de sexe masculin.
Rifampicine
L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine peut entraîner une réduction de 25% de l’AUC (aire sous la courbe de
concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une
augmentation de la dose de fluconazole devra donc être envisagée.
Ciclosporine
Une étude pharmacocinétique portant sur des patients ayant subi une transplantation rénale a montré que l’administration journalière de 200 mg
de fluconazole entraîne une augmentation lente des concentrations de ciclosporine. Cependant, lors d’une autre étude avec des doses répétées
de 100 mg par jour de fluconazole chez des patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, le fluconazole n’a exercé aucune influence
sur les concentrations de ciclosporine. Sous traitement de fluconazole, il est donc recommandé de surveiller étroitement les taux de ciclosporine et
d’en adapter la posologie si nécessaire.
Théophylline
Lors d’une étude d’interaction contrôlée par placebo, l’administration journalière de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a induit une diminution
de 18% du taux de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui pour
d’autres raisons présentent un plus grand risque d’intoxication par la théophylline devraient être surveillés attentivement pendant le traitement par
fluconazole afin de déceler rapidement tout signe d’intoxication par la théophylline.
Le traitement devrait être adapté en conséquence dès l’apparition d’éventuels signes de toxicité.
Terfénadine
Des cas sévères d’arythmies cardiaques secondaire à la prolongation de l’intervalle QTc ayant été observés chez des patients recevant
simultanément des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d’interaction ont été effectuées.
Labatec-Pharma SA
Seite 37 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n’a pas montré de prolongation du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de
fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de la terfénadine ont augmenté de façon significative. Etant donné l’absence de moyens de
surveillance dans la pratique clinique, l’administration concomitante de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (cf. chapitre «Contreindications»).
Cisapride
Des incidents cardiaques, dont des torsades de pointes, ont été rapportés lors de l’administration simultanée de fluconazole et de cisapride. Une
étude contrôlée a montré que la co-administration de fluconazole dosé à 200 mg une fois par jour et de cisapride dosé à 20 mg 4 fois par jour a
entraîné une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l’intervalle QT. L’administration concomitante de
cisapride chez les patients qui reçoivent du fluconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Rifabutine
Des rapports font état d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, conduisant à une augmentation des concentrations sériques de la
rifabutine. Des cas d’uvéite ont été rapportés lors de l’administration concomitante de ces substances. Il convient donc de surveiller attentivement
les patients recevant simultanément du fluconazole et de la rifabutine.
Tacrolimus
Il existe des rapports faisant état d’une interaction liée à l’administration simultanée de fluconazole et de tacrolimus. Cette interaction conduit à une
élévation des concentrations sériques du tacrolimus et peut provoquer une atteinte néphrotoxique. Les patients qui reçoivent du tacrolimus et du
fluconazole doivent être surveillés attentivement.
Zidovudine (AZT)
Les résultats de deux études pharmacocinétiques ont montré une augmentation des concentrations de zidovudine, vraisemblablement en raison
d’une diminution de la transformation de la zidovudine en son métabolite principal. Dans l’une des études, les concentrations de zidovudine chez
des patients atteints de SIDA ou d’ARC ont été déterminées avant et après l’administration de 200 mg/jour de fluconazole pendant 15 jours. Une
augmentation significative (+20%) de l’AUC de la zidovudine a été observée.
Dans le cadre d’une seconde étude randomisée et croisée avec un traitement double, sur deux périodes, les concentrations de zidovudine ont été
mesurées chez des patients infectés par le VIH. A deux occasions, séparées par un intervalle de 21 jours, les patients ont reçu 200 mg de
zidovudine toutes les 8 heures, associés ou non à un traitement de 400 mg de fluconazole par jour, pendant 7 jours. L’AUC de la zidovudine a
Labatec-Pharma SA
Seite 38 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
augmenté de façon significative (+74%) pendant l’administration concomitante du fluconazole. En conséquence, les patients soumis à un tel
traitement associé doivent être surveillés attentivement dans l’éventualité d’effets secondaires liés à la zidovudine.
Benzodiazépines à brève durée d’action
Après administration orale de midazolam à des patients traités par fluconazole, une augmentation considérable de la concentration de midazolam
et des altérations psychomotrices ont été observées. Cet effet semble être plus prononcé lors du traitement de fluconazole par voie orale que lors
du traitement par voie intraveineuse. Lorsqu’un traitement par benzodiazépines est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, une
réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée et le patient doit être surveillé en conséquence.
Autres médicaments
Des études d’interaction ont montré que la résorption du fluconazole administré par voie orale ne subit aucune modification significative lors de la
prise simultanée de nourriture, de cimétidine ou d’antiacides, ni après une irradiation corporelle totale dans le cadre d’une transplantation
médullaire.
Le médecin doit tenir compte du fait que, bien qu’aucune autre étude d’interaction médicamenteuse n’ait été effectuée, des interactions avec
d’autres médicaments restent possibles.
Grossesse/Allaitement
On ne dispose d’aucune étude contrôlée adéquate chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets indésirables sur le fœtus ont été observés
lorsque des doses élevées, induisant des symptômes d’intoxication chez la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
Le fluconazole a rarement été utilisé chez la femme enceinte dans les indications approuvées. Lors de l’administration d’une dose unique de 150
mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d’une étude d’observation (prescription-event monitoring study), aucun effet néfaste sur
la grossesse ou l’enfant à naître n’a été observé.
Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont la mère avait été traitée pendant trois mois ou plus avec des
doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour) en raison d’une coccidioïdomycose (indication non approuvée).
Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut être exclu.
L’existence d’une grossesse doit être exclue avant le début d’un traitement de fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation, il faut prévenir
le risque de grossesse chez les femmes en âge de procréer par des mesures contraceptives adéquates maintenues jusqu’à 7 jours après la fin du
traitement.
Labatec-Pharma SA
Seite 39 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
L’utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les
bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le foetus.
Utilisation pendant la période d’allaitement
Etant donné que des concentrations de fluconazole pratiquement aussi élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le lait
maternel, l’utilisation de Fluconazole Labatec 2 mg/ mL pendant la période d’allaitement est déconseillée.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L’expérience acquise indique qu’un traitement par le fluconazole n’altère pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Effets indésirables
Les effets secondaires les plus fréquents observés dans les études cliniques portant sur le fluconazole sont:
Tractus gastro-intestinal
Des effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausée, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées et flatulences ont été observés chez
5,3% des patients.
Peau et phanères
Des éruptions cutanées, y compris des éruptions cutanées diffuses avec éosinophilie, et un prurit ont été rapportés chez jusqu’à 5% des patients
sidéens recevant du fluconazole (cf. «Mises en garde et précautions»).
Foie, reins, hématologie
Chez certains patients, notamment ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale
et hépatique et des anomalies hématologiques telles qu’une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observées
pendant un traitement par fluconazole ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et la relation causale avec le traitement
par fluconazole ne sont toutefois pas établies.
Foie/bile
Labatec-Pharma SA
Seite 40 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Hépatotoxicité, dans de rares cas, des décès et une élévation des valeurs de la phosphatase alcaline, de la bilirubine ainsi que de la SGOT
(ASAT) et de la SGPT (ALAT) ont été rapportés.
Si des anomalies de laboratoire apparaissent qui peuvent éventuellement être mises en relation avec l’administration de fluconazole, le traitement
de fluconazole ne devra être poursuivi que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque éventuel encouru par le patient.
Système nerveux
Céphalées.
Expériences postmarketing
Les données résultant des expériences postmarketing décrivent les effets indésirables rapportés spontanément à l’échelon mondial, décrits dans
la littérature et annoncés par les autorités. Les expériences postmarketing comprennent les événements indésirables et inopinés qui,
indépendamment de leur causalité, se sont manifestés suite à la prise de fluconazole.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des expériences postmarketing:
Système nerveux
Vertiges, convulsions, trouble du goût.
Peau et phanères
Alopécie, atteintes cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Tractus gastro-intestinal
Dyspepsie.
Sang et système lymphatique
Leucopénie, y compris neutropénie et agranulocytose. Thrombopénie.
Réactions immunitaires
Labatec-Pharma SA
Seite 41 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Comme avec d’autres composés azolés, de rares cas d’anaphylaxie (y compris angioedème, oedème du visage, prurit) ont été rapportés. Des
réactions allergiques croisées avec d’autres antifongiques azolés sont possibles.
Foie/vésicule biliaire
Trouble de la fonction hépatique, hépatite, nécrose hépatocellulaire, jaunisse.
Métabolisme et alimentation
Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.
Cœur
Allongement du segment QT, torsades de pointes (cf. chapitre «Mises en garde et précautions»).
Surdosage
Des cas de surdosage de fluconazole ont été rapportés. Un patient de 42 ans infecté par le VIH a développé une encéphalopathie toxique
accompagnée d’hallucinations et d’un comportement paranoïde après avoir, selon le rapport, ingéré 8200 mg de fluconazole. Le patient a été
hospitalisé et son état s’est normalisé en 48 heures.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec mesures de soutien et, si nécessaire, un lavage gastrique) est indiqué.
Le fluconazole est essentiellement excrété dans l’urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination.
Une séance d’hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.
Propriétés/Effets
Code ATC: J02AC01
Pharmacodynamie
Labatec-Pharma SA
Seite 42 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Le fluconazole est un antifongique triazolé qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur
les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.
Dans le modèle animal, le fluconazole s’est avéré efficace aussi bien après administration orale que parentérale pour traiter les infections
fongiques. Son efficacité a été démontrée lors des infections fongiques opportunistes suivantes:
– infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient;
– infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes;
– infections à Microsporum sp. et
– infections à Trichophyton sp.
En outre, l’efficacité du fluconazole a été démontrée sur le modèle animal lors des infections fongiques endémiques suivantes:
– infections dues à Blastomyces dermatitidis;
– infections à Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes, et
– infections à Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprimés.
Des surinfections par des espèces de Candida qui n’appartiennent pas à Candida albicans ont été rapportées. Ces espèces de Candida (par
exemple Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique
alternatif.
Spectre d’activité in vitro
Valeurs CMI (mg/l)
Candida albicans*
0,39
Autres espèces de Candida sp.
0,19–25
Cryptococcus neoformans**
1,25
Microsporum sp.
9,4–50
Trichophyton sp.
37,5–100
Aspergillus sp.
>100
* Moyenne géométrique sur 159 isolats.
Labatec-Pharma SA
Seite 43 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
** Moyenne géométrique sur 5 isolats.
Il a été montré qu’il n’existe qu’une faible corrélation entre les valeurs des CMI in vitro et l’activité in vivo du fluconazole. Cela a également été
observé avec d’autres antifongiques azolés. In vivo, la majorité des champignons montrent une sensibilité au fluconazole plus élevée qu’in vitro.
Pharmacocinétique
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le
fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après
administration intraveineuse. La résorption après administration orale n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à
jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques
sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg
de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration
plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une
perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0,94 mg/l et de 2,1 mg/l respectivement. Une administration quotidienne unique permet
d’atteindre 90% de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la
concentration plasmatique observée à l’état d’équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
Distribution
Le volume de distribution est proche de celui de l’eau corporelle totale (0,8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les
concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite
fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l’absence
d’inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares, le fluconazole atteint des concentrations cutanées élevées, qui
dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. Lors de l’administration d’une dose journalière de 50
mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73,3 µg/g après 12 jours; elles
atteignaient encore 5,8 µg/g sept jours après l’arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la
concentration maximale dans la couche cornée était de 23,4 µg/g le 7ème jour et de 7,1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
Le fluconazole passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.
Labatec-Pharma SA
Seite 44 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Élimination
La demi-vie plasmatique est d’environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont
éliminés sous forme inchangée dans l’urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. On n’a pas détecté de
métabolites circulants.
La longue demi-vie plasmatique permet l’administration d’une dose unique en cas de candidose vaginale et l’administration d’une dose
quotidienne ou d’une dose hebdomadaire dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n’influence ni les concentrations
plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie
d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de
fluconazole (cf. «Instructions spéciales pour le dosage: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
Hémodialyse
Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
Pharmacocinétique chez l’enfant
La demi-vie du fluconazole est plus courte chez l’enfant (environ 20 heures) que chez l’adulte (environ 30 heures).
Le volume de distribution est plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte: 950 mL/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 6 mois et 880 mL/kg
chez les enfants dont l’âge moyen est de 10 ans.
Chez l’enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l’adulte.
Données pharmacocinétiques chez les enfants
Labatec-Pharma SA
Seite 45 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Age
11 jours11 mois
5 ans15 ans
5 ans15 ans
5 ans15 ans
Age
Posologie
(mg/kg)
Dose unique-i.v.
3 mg/kg
Multiple-i.v.
2 mg/kg
Multiple-i.v.
4 mg/kg
Multiple-i.v.
8 mg/kg
N
Vd
(mg/kg)
11 jours949
11 mois
(760-1270)
9 mois–
13 ans
9 mois–
13 ans
5 ans722
15 ans
(484– 1004)
5 ans729
15 ans
(467– 1044)
5 ans1069
15 ans
(725– 1680)
5 ans–
15 ans
* Déterminée le dernier jour.
9
Demi-vie
(heures)
23 (17–30)
4
17,4* (15–20)
5
15,2* (9–24)
7
17,6* (10–26)
Cmax
(µg/mL)
AUC
(µg × hlmL)
–
110,1
(76–134)
94,7
(48–164)
362,5
(131–725)
67,4
(51–84)
139,1
(58–192)
196,7
(134–247)
41,6
(32–59)
2,9
9,77
5,5;
N= 5
11,4;
N= 7
14,1;
N= 8
5,27
Avec une administration journalière unique, l’état d’équilibre de concentrations minimales (Cmin) a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les
enfants et après 6 jours chez les adultes.
Prématurés (âge de gestation environ 28 semaines)
Labatec-Pharma SA
Seite 46 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Des prématurés ont été traités par l’administration intraveineuse de 6 mg/kg PC de fluconazole tous les trois jours. Le traitement intraveineux a
duré au maximum 5 jours, période durant laquelle les prématurés se trouvaient en unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne du fluconazole
était de 74 heures (44–185 heures) le premier jour. Celle-ci a ensuite diminué au fil du temps et était de 53 heures en moyenne (30–131 heures)
au 7ème jour et de 47 heures en moyenne (27–68 heures) au 13ème jour.
L’AUC (aire sous la courbe) était de 271 mcg × h/mL (173–385) le premier jour. Elle a tout d’abord augmenté pour atteindre 490 mcg × h/mL (292–
734) en moyenne au 7ème jour. Elle a ensuite diminué et était de 360 mcg × h/mL (167–566) en moyenne au 13ème jour.
Le volume de distribution était de 1183 mL/kg (1070–1’470 mL/kg) le premier jour; avec le temps, il a augmenté pour atteindre 1184 mL/kg (510–
2’130 mL/kg) au 7ème jour et 1’328 mL/kg (1040–1’680 mL/kg) au 13ème jour.
Pharmacocinétique chez le patient âgé
Dans une étude pharmacocinétique menée chez 22 volontaires d’au moins 65 ans, une dose unique de 50 mg de fluconazole a été administrée.
Dix de ces patients ont reçu un diurétique simultanément. Le pic plasmatique (Cmax) s’élevait à 1,54 µg/mL et a été atteint 1,2 heures après
l’administration. L’AUC moyenne s’élevait à 76,4 ± 20,3 µg × h/mL et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs
pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes mesurées chez des jeunes volontaires de sexe masculin. De plus, les
valeurs de la clairance de la créatinine (74 mL/min), du pourcentage de la quantité de substance inchangée dans l’urine (0–24 h, 22%) ainsi que
de la clairance rénale estimée du fluconazole (0,124 mL/min/kg) étaient en général plus basses chez les patients âgés que chez les volontaires
plus jeunes. Ces résultats montrent que la modification de la disposition observée chez le patient âgé est due à la limitation de la fonction rénale
qui représente une caractéristique de ce groupe. Une représentation graphique de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance de la
créatinine de chaque volontaire comparée à la courbe demi-vie/clairance de la créatinine obtenue par simulation avec des volontaires sains et des
patients ayant une insuffisance rénale de gravité diverse, a montré que 21 parmi 22 volontaires se trouvent dans l’intervalle de confiance de 95%
de la courbe demi-vie/clairance de la créatinine obtenue par simulation. Ces résultats concordent avec l’hypothèse selon laquelle la limitation de la
fonction rénale, attendue chez la personne âgée, est responsable des valeurs pharmacocinétiques plus élevées chez la personne âgée par
rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires jeunes de sexe masculin.
Données précliniques
Carcinogénicité
Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2,5
mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l’homme) n’ont mis en évidence aucun indice de potentiel
cancérogène du fluconazole.
Labatec-Pharma SA
Seite 47 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.
Mutagénicité
Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de
lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.
Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro
(lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/mL de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations
chromosomiques.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été influencée par l’administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o.,
respectivement de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en i.v. bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20
mg/kg.
Toxicité de reproduction
Dans des études d’embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’influence sur le foetus. A des dosages de
25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu’un retard de l’ossification ont
été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez
l’homme) à 320 mg/kg, des anomalies foetales telles que des côtes ondulées, un palatoschizis et une ossification crâniofaciale défectueuse ont
été fréquemment observés. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s’accompagnent d’une inhibition de la synthèse des oestrogènes
chez les rats et sont probablement la conséquence de l’effet connu d’une diminution du taux d’oestrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la
naissance.
Chez les lapins en gestation, une altération de la prise pondérale a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à
20 mg/kg, des avortements se sont produits.
Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole i.v., une dystocie et une prolongation de
la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie de 20 mg/kg (environ 5 à 15 fois la posologie recommandée chez l’homme) et
à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n’ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.
Labatec-Pharma SA
Seite 48 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
A ces doses, les naissances compliquées étaient accompagnées d’une légère augmentation du nombre de mort-nés et d’une diminution de celui
des nouveau-nés survivants.
Chez les rats, l’effet sur la naissance peut être imputé à l’effet antioestrogénique, spécifique à l’espèce, des hautes doses de fluconazole.
Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n’ont pas été observées.
Remarques particulières
Incompatibilités
Bien qu’aucune incompatibilité spécifique ne soit connue, le mélange avec d’autres médicaments avant la perfusion est déconseillé.
Stabilité
La solution de perfusion ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l’emploi doit être utilisée
aussitôt après ouverture.
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL ne doit pas être administré au-delà de la date de péremption figurant sur l’emballage après la mention «EXP».
Remarque concernant le stockage
Conserver Fluconazole Labatec 2 mg/ mL à température ambiante (15–25 °C) dans son emballage d’origine afin d’en garder le contenu à l’abri de
la lumière. Ne pas conserver au réfrigérateur.
Conserver Fluconazole Labatec 2 mg/ mL dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
59527 (Swissmedic).
Présentation
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL, solution pour perfusion 100 mg – 50 mL : flacon perforable 1 [B].
Labatec-Pharma SA
Seite 49 von 50
09/2008
Fachinformation Fluconazol Labatec® 2mg/ mL i.v.
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL, solution pour perfusion 200 mg – 100 mL : flacon perforable 1 [B].
Fluconazole Labatec 2 mg/ mL, solution pour perfusion 400 mg – 200 mL : poche 1 [B].
Titulaire de l’autorisation
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Mise à jour de l’information
Juillet 2009.
Labatec-Pharma SA
Seite 50 von 50
09/2008