Das visceral metastasierende Mammakarzinom - Ruhr

Aus der hämatologisch-onkologischen Abteilung
des Marienhospitals Herne – Universitätsklinikder Ruhr -Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. R. Voigtmann
_______________________________________
Das visceral metastasierende Mammakarzinom
Behand lungsstrategien und Behandlungsergebnisse aus der Abteilung für
Hämatologie und Onkologie am Marienhospital Herne der
Ruhr-Universität Bochum von 1980 bis 1997
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr -Universität Bochum
vorgelegt von
Sabine Ralsen
aus Dortmund
2001
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Prof. Dr. R. Voigtmann
Korreferent:
Tag der Mündlichen Prüfung:
13.12.2001
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
I.
EINLEITUNG
1.
Vorbemerkung
1
2.
Ziel der vorliegenden Arbeit
1
3.
Das Mammakarzinom
2
3.1.
Historischer Überblick
2
3.2.
Ätiologie
4
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3..
3.2.4.
3.2.5.
3.2.6.
3.2.7.
Genetische und familiäre Disposition
Alter und Menopausenstatus
Hormonelle Faktoren
Lebensumstände
Strahlenexposition
Mastopathie
Andere Grunderkrankungen
4
5
5
5
6
6
6
3.3.
Früherkennung und Diagnostik
3.3.1.
3.3.2.
3.3.3.
3.3.4.
3.3.5.
3.3.6.
3.3.7.
3.3.8.
3.3.9.
Selbstuntersuchung
Mammographie und Pneumozystographie
Galakto-, Thermo- und Xeroradiographie
Sonographie
Doppler- und Farbdopplersonographie
Magnetresonanztomographie
Biopsie und Zytologie
Probeexzision
Diagnostik minimal residualer Tumorzellen
3.4.
Pathologie
3.4.1.
3.4.2.
Pathologie und Lokalisation
Histologische Klassifikation
I
7
7
8
8
8
9
9
9
10
10
11
3.5.
Prognosekriterien
3.5.1.
3.5.2.
3.5.3.
3.5.4.
3.5.5.
3.5.6.
3.5.7.
3.5.8.
3.5.9.
Lebenserwartung
Tumorgröße und -grading
Lymphknotenstatus
Metastasen
Klinische und pathologische Klassifikation
Hormonrezeptoren
Tumormarker
Klassische Prognosekriterien
Neue Prognosekriterien
3.6.
Operative Therapie des Mammakarzinoms
3.6.1.
Operationsmethoden
3.7.
Adjuvante und palliative Therapieprinzipien
3.7.1.
3.7.2.
3.7.3.
3.7.3.1.
3.7.3.2.
Adjuva nte und palliative Hormontherapie
Adjuvante und palliative Strahlentherapie
Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie
Palliative Chemotherapie
II.
METHODIK
1.
Datenerhebung
26
2.
Verlaufsdokumentationsbogen
27
III.
ERGEBNISSE
1.
Kollektivbeschreibung
30
1.1.
1.2.
1.2.1.
1.2.2.
1.2.3.
1.2.4.
1.2.5.
1.3.
Altersverteilung
Tumorstaging
pT1-Stadium
pT2-Stadium
pT3-Stadium
pT4-Stadium
Tx-Stadium
Histologie
30
32
32
32
32
32
33
35
12
13
13
13
14
16
16
17
18
19
II
20
21
22
22
24
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
1.8.
1.9.
Hormonrezeptoren
Menopausenstatus
Zweitkarzinome
Begleiterkrankungen
Operationsmodus
Tumormarker
35
36
37
37
37
38
2.
Adjuvante Therapie
39
2.1.
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.3.1.
2.1.4.
2.1.5.
2.1.6.
2.1.7.
2.2.
2.3.
Verteilung der adjuvanten Therapie
Adjuvante Hormontherapie
Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Strahlentherapie
Brusterhaltende Operation und Strahlentherapie
Adjuvante Hormon- und Chemotherapie
Adjuvante Hormon- und Strahlentherapie
Adjuvante Chemo- und Strahlentherapie
Adjuvante Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Auswertung der metastasenfreien Zeit
Metastasierungsort
39
40
40
40
41
41
41
41
42
43
43
3.
Erste palliative Therapie
3.1.
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
Aufteilung der ersten palliativen Therapie
Erste palliative Behandlung: Hormontherapie
Erste palliative Behandlung: Chemotherapie
Erste palliative Behandlung: Strahlentherapie
Erste palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
Erste palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
Erste palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
Erste palliative Behandlung:
Chemo-, Hormon- und Strahlentherapie
Erste palliative Behandlung: Operation
Erste palliative Behandlung: Alternative Therapie
Unbekannte erste palliative Behandlung
Remissionsqualität der 1. palliativen Therapie
Komplette Remission nach der 1. palliativen Therapie
Partielle Remission nach der 1. palliativen Therapie
No Change nach der 1. palliativen Therapie
3.1.5.
3.1.6.
3.1.7.
3.1.8.
3.1.9.
3.1.10.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
III
45
46
46
47
47
47
48
49
49
49
49
50
51
52
53
3.2.4.
3.3.
3.3.1.
3.3.2 .
3.3.3.
3.4.
3.5.
Progression nach der 1. palliativen Therapie
Remissionsverteilung nach den
unterschiedlichen Therapien
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Hormontherapie
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Chemotherapie
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Hormon- und Chemotherapie
Remissionsdauer nach der 1. palliativen Therapie
Metastasenlokalisation nach der
1. palliativen Therapie
4.
Zweite palliative Therapie
4.1.
4.1.1.
4.1.2.
4.1.3.
4.1.4.
Aufteilung der zweiten palliativen Therapie
Zweite palliative Behandlung: Hormontherapie
Zweite palliative Behandlung: Chemotherapie
Zweite palliative Behandlung: Strahlentherapie
Zweite palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
Zweite palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
Zweite palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
Zweite palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Remissionsqualität der 2. palliativen Therapie
Komplette Remission nach der 2. palliativen Therapie
Partielle Remission nach der 2. palliativen Therapie
No Change nach der 2. palliativen Therapie
Progression nach der 2. palliativen Therapie
Unbekannte Remissionsqualität
nach der 2. palliativen Therapie
Remissionserhaltende Therapie
nach der 2. palliativen Behandlung
Remissionsqualität unter dem
Gesichtspunkt der Therapieform
Remissionsqualität nach der
2. palliativen Hormonbehandlung
4.1.5.
4.1.6.
4.1.7.
4.2.
4.2.1.
4.2.2.
4.2.3.
4.2.4.
4.2.5.
4.3.
4.4.
4.4.1.
IV
54
55
55
55
55
57
58
59
60
60
61
61
61
62
62
63
64
65
66
67
67
68
68
68
4.4.2.
4.6.1.
Remissionsqualität nach der
2. palliativen Chemotherapie
Remissionsdauer nach der 2. palliativen Therapie
Metastasenlokalisation
nach der 2. palliativen Therapie
Auswirkung auf die visceralen Metastasen
5.
Dritte palliative Therapie
5.1.
5.1.1.
5.1.2.
5.1.3.
5.1.4.
5.4.
5.5.
Aufteilung der dritten palliativen Therapie
Dritte palliative Behandlung: Hormontherapie
Dritte palliative Behandlung: Strahlentherapie
Dritte palliative Behandlung: Chemotherapie
Dritte palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
Dritte palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
Dritte palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
Dritte palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Dritte palliative Behandlung: Operation
Remissionsqualität der 3. palliativen Therapie
Komplette Remission nach der 3. palliativen Therapie
Partielle Remission nach der 3. palliativen Therapie
No Change nach der 3. palliativen Therapie
Progression nach der 3. palliativen Therapie
Remissionsqualität nach der
3. palliativen Chemotherapie
Remissionsdauer nach der 3. palliativen Therapie
Weitere Behandlungen
6.
Auswertung der Daten
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
6.5.
6.6.
6.7.
Lost follow up
Maximaler Response
Todesursache
Zeitraum von der Diagnose bis zum Tod
Zeitraum von der ersten Metastasierung bis zum Tod
Zeitraum von der Diagnose bis "Lost follow up"
Remissionsqualität
4.5.
4.6.
5.1.5.
5.1.6.
5.1.7.
5.1.8.
5.2.
5.2.1.
5.2.2.
5.2.3.
5.2.4.
5.3.
V
68
69
71
71
72
73
73
74
75
75
75
76
76
77
77
77
78
78
79
79
79
80
80
80
81
82
84
84
6.7.1.
6.7.2.
Vergleich der Remissionsqualität der
1. und der 2. palliativen Therapie
Vergleich der Remissionsqualität der
2. und der 3. palliativen Therapie
7.
Datenauswertung in bezug auf den
Menopausenstatus und das Tumorstadium
7.1.
Datenauswertung aller prämenopausalen Patientinnen
unabhängig vom Tumorstadium
Prämenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
Prämenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
Prämenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Prämenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Datenauswertung aller perimenopausalen Patientinnen
unabhängig vom Tumorstadium
Perimenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
Perimenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
Perimenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Perimenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Datenauswertung aller postmenopausalen Patientinnen
unabhängig vom Tumorstadium
Postmenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
Postmenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
Postmenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Postmenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Patientinnen mit zum Zeitpunkt der Diagnose
bestehender visceraler Metastasierung
Prämenopausale Patientinnen im Stadium M+
Perimenopausale Patientinnen im Stadium M+
Postmenopausale Patientinnen im Stadium M+
Datenauswertung unter Berücksichtigung
des Tumorstadiums
Auswirkung des Tumorstadiums in der Prämenopause
7.1.1.
7.1.2.
7.1.3.
7.1.4.
7.2.
7.2.1.
7.2.2.
7.2.3.
7.2.4.
7.3.
7.3.1.
7.3.2.
7.3.3.
7.3.4.
7.4.
7.4.1.
7.4.2.
7.4.3.
7.5.
7.5.1.
VI
85
86
88
88
89
90
91
91
92
92
93
93
93
94
95
96
97
97
97
98
98
99
99
7.5.2.
7.5.3.
7.6.
Auswirkung des Tumorstadiums in der Perimenopause
Auswirkung des Tumorstadiums in der Postmenopause
Betrachtung der Ergebnisse
IV.
DISKUSSION
1.
2.
103
8.
Datenauswertung im Literaturvergleich
Vergleich der Ergebnisse der hormonrezeptorpositiven
und -negativen Patientinnen
Operationsmodus und Bestrahlung
Vergleich der Ergebnisse der Menopausengruppen
Metastasierung bis Tod im Literaturvergleich
Vergleich der Ergebnisse
unter dem Aspekt des Lymphknotenstatus
Lymphknotenstatus bei prämenopausalen Patientinnen
Lymphknotenstatus bei perimenopausalen Patientinnen
Lymphknotenstatus bei postmenopausalen Patientinnen
Zusammenfassung der Ergebnisse unter dem
Aspekt des Lymphknotenstatus
Patientinnen mit bei Diagnose bestehender
visceraler Metastasierung
Betrachtung der Ergebnisse
V.
ZUSAMMENFASSUNG
115
VI.
LITERATURVERZEICHNIS
117
VII.
ANHANG
1.
1.1.
1.2.
1.3.
2.
3.
Verlaufsdokumentationsbogen
Erster Abschnitt
Zweiter Abschnitt
Dritter Abschnitt
Tabelle Nr. 53:
1. palliative Chemotherapie
Tabelle Nr. 54:
Komplette Remission nach der
1. palliativen Therapie
3.
4.
5.
6.
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
7.
VII
100
100
101
104
106
106
108
109
109
110
111
112
112
114
131
137
138
139
137
138
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Tabelle Nr. 55:
Partielle Remission nach der
1. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 56:
No Change nach der
1. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 57:
Progression nach der
1. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 58:
2. palliative Chemotherapie
Tabelle Nr. 59:
Komplette Remission nach der
2. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 60:
Partielle Remission nach der
2. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 61:
No Change nach der
2. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 62:
Progression nach der
2. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 63:
Partielle Remission nach der
3. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 64:
No Change nach der
3. palliativen Therapie
Tabelle Nr. 65:
Progression nach der
3. palliativen Therapie
Aufführung der Zusammensetzung und Dosierung
der eingesetzten Chemotherapien
VIII.
DANKSAGUNG
IX.
LEBENSLAUF
VIII
139
140
141
142
143
144
145
146
148
149
149
151
Meinen Eltern
in Dankbarkeit gewidmet
I.
EINLEITUNG
1.
Vorbemerkung
In der Bundesrepublik Deutschland erkrankt, statistisch gesehen, jede 10. Frau
im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. In jedem Jahr werden 47.000 Neuerkrankungen in Deutschland registriert, mit einer Metastasierungsrate von bis zu
20000 Fällen (43). Die jährliche Inzidenzrate liegt bei 100 Erkrankten bezogen
auf 100.000 Frauen. In den westlichen Industrieländern stellt das Mammakarzinom die häufigste bösartige Erkrankung des weiblichen Geschlechts dar
und macht ca. 22% des Gesamtgutes an malignen Erkrankungen aus.
Die altersstandardisierte Mortalitätsrate der westlichen Industrieländer weist pro
Jahr ca. 30 Brustkrebsfälle bezogen auf 100.000 Frauen auf (21). Bei der
Betrachtung der Altersverteilung zeichnen sich zwei Häufigkeitsgipfel ab, einmal zwischen dem 40.-49. Lebensjahr und dem 60.-64. Lebensjahr (69).
Zwischen dem 40. und 55. Lebensjahr ist Brustkrebs die wichtigste Todesur sache des weiblichen Geschlechts.
Vergleicht man die Jahre 1982 und 1992 miteinander, so zeichnet sich eine
Zunahme der Mammakarzinomerkrankungen ab. Im Jahr 1982 verstarben
12833 Frauen in der Bundesrepublik Deutschland an Brustkrebs, 1992 waren
es 18343 Frauen, dies entspricht im Jahr 1982 ca. 3,5%, im Jahr 1992 ca. 4%
aller weiblichen Todesfälle. Noch deutlicher wird diese Statistik, wenn man nur
die malignombedingten Todesfälle vergleicht. 1982 lag der Wert bei 15%, 1992
waren es schon 18% der malignombedingten Todesfälle (21; 89).
Diese wenigen statistischen Daten unterstreichen, warum die Erforschung
neuer oder die Weiterentwicklung erprobter Therapien so immens wichtig ist.
2.
Ziel der vorliegenden Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist es, anhand der im Marienhospital Herne in der hämato logisch-onkologischen Abteilung behandelten Brustkrebspatientinnen mit primärer visceraler Metastasierung, aufzuzeigen, wie die Ausgangssituation bei
der Diagnosestellung war, welche therapeutischen Wege beschritten wurden,
unabhängig davon, ob nach zunächst kurativem Ansatz die ersten Metastasen
visceral aufgetreten sind oder ob schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine vis-
cerale Metastasierung vorlag, und wie sich die Erkrankung bis zum Tode oder
bis zu der letzten Information über die Patientin entwickelte.
In der vorliegenden Untersuchung wurden die Krankengeschichten der Patientinnen retrospektiv bearbeitet, die im Zeitraum vom 01.01.1980 bis zum
31.08.1997 in der hämatologisch-onkologischen Abteilung der Ruhr-Universität
Bochum am Marienhospital Herne aufgrund eines metastasierenden Mammakarzinoms behandelt wurden. Das Gesamtkollektiv umfaßte 696 Patientinnen.
Das Ziel dieser Untersuchung war den Verlauf der Erkrankung nach der Diagnose einer primären visceralen Metastasierung zu ermitteln, dies betraf 215
Patientinnen.
3.
Das Mammakarzinom
3.1.
Historischer Überblick
Der Brustkrebs ist keine Erkrankung der Neuzeit, sondern schon Hippokrates
von Kos (ca. 460-370 v. Chr.) beschäftigte sich mit dieser bösartigen Veränderung der Brust. Bis weit ins 18. Jahrhundert hinein wurde die operative
Behandlung des Mammakarzinoms als "ultima ratio" durchgeführt, da die
Krebserkrankung als unheilbar galt und die therapeutischen Möglichkeiten sehr
eingeschränkt waren. 1774 postulierte der französische Chirurg Bernhard
Peyrilhe (1735–1804) den Brustkrebs durch eine möglichst weitreichende
operative Therapie zu bekämpfen. Bei dieser Radikaloperation des Tumors
wurde die Ausräumung der Achselhöhle und die Mitentfernung des gesamten
Musculus pectoralis major et minor durchgeführt. Da Asepsis, Blutstillung und
Analgesie noch fast unlösbare Probleme darstellten, war die Erfolgsquote sehr
niedrig. Dennoch hatte ein Umdenken eingesetzt, der Kampf gegen das
Mammakarzinom hatte begonnen. Verschiedene angesehene Operateure, wie
z.B. J. Rotter 1899 (68), forderten grundsätzlich die totale Entfernung des
Musculus pectoralis major bei der Therapie des Brustkrebses. Seit 1882 führte
Wilhelm Stuard Halsted die Methode der radikalen Mastektomie unter den
inzwischen wesentlich verbesserten antiseptischen und anästhesiologischen
Operationsbedingungen in New York ein. Aufgrund der operativen Erfolge
postulierte Halsted 1894 ”Heilung ist durch Operation möglich” (38). In den
darauffolgenden Jahrzehnten, wurde das operative Vorgehen bei Brustkrebs,
2
ausgehend von der Behandlungsmethode nach Halsted, erweitert. Man hoffte
durch eine weitestreichende Radikalität den Tumor in seiner gesamten Aus dehnung zu erfassen. Wangensteen führte beispielsweise die superradikale
Mastektomie ein (84). Hierbei wurden zusätzlich zur Halsted-Methode noch die
außerhalb der Axilla gelegenen Lymphknoten, insbesondere die an den
parasternalen Abflußgebieten entlang der A. mammaria interna entfernt.
Jedoch zeigte sich retrospektiv, daß auch diese Therapie nicht zu einer
besseren Langzeitüberlebensrate führte (11; 30).
Mitte des 20. Jahrhunderts wurden andere Wege beschritten. 1948 führte
McWhister die einfache Mastektomie mit anschließender Radiatio durch, um
hiermit eine eventuell intraoperativ lokal erfolgte Streuung der Tumorzellen zu
verhindern. Zur gleichen Zeit versuchten Patey und Dysen (66) mittels der modifizierten radikalen Mastektomie, daß heißt Entfernung des Musculus pecto ralis minor, unter Belassung des M. pectoralis major, die Operationsmethoden
derart zu verbessern, daß die funktionellen und kosmetischen Veränderungen
für die Patientinnen weniger gravierend ausfielen. Handley propagierte 1965
das Operationsvorgehen nach Patey und ergänzte es mit einer Strahlenthe rapie (39). Die operative Therapie nach Halsted und Patey, mit ihrer ausgeprägten Wirkung auf das, sowohl funktionelle als auch psychische Wohlbefinden der Patientin, wurde Mitte der 60er Jahre durch Fisher und Fisher in
Frage gestellt (25). Es setzte sich immer deutlicher die Erkenntnis durch, daß
die Ausbreitung maligner Zellen keinem geordneten Prinzip unterliegt, und daß
eine okkulte hämatogene oder lymphogene Metastasierung oft schon zum
Zeitpunkt der Erstdiagnose stattgefunden hat (29). Den Beleg für diese These
brachte Fisher in einer prospektiv randomisierten Studie. Hierbei wurden die
Rezidiv-, Metastasierungs- und Gesamtüberlebensraten bei radikaler und
einfacher Mastektomie, mit oder ohne Bestrahlung, verglichen. Auc h die
Studien bezüglich der brusterhaltenden Operationsmethode im Vergleich zur
Ablatio mammae, mit oder ohne Radiatio, unterstrichen, daß keine negativen
Folgen für die Überlebenszeit oder Rezidiv- und Fernmetastasierungsrate der
betroffenen Patientin festzustellen waren (23; 25; 26; 83).
Die Erkenntnis, daß nicht die maximale operative Radikalität den größten Benefit für die betroffene Frau bringt, sondern, daß das bestmögliche Ergebnis
unter Einbeziehung aller, sowohl die Persönlichkeit als auch das Ausmaß der
Erkrankung betreffenden Faktoren das Ziel sein muß, führte zu einem Umden3
ken in der Behandlung des Mammakarzinoms. Neue Kriterien mußten festgelegt werden bezüglich der Indikationsstellung und der individuellen Operationsvorgehensweise nach der Diagnose. Bis Ende der 80er Jahre hing die
brusterhaltende Therapie maßgeblich von der Tumorgröße ab (53; 76). Seit
1991 setzte das Team um Fournier neue Maßstäbe, indem es die Relation des
Tumors zur Brustgröße als Indikation für die brusterhaltende Therapie heranzog (33). Obligatorisch schließt sich nach einer brusterhaltenden Operation die
Radiatio an, um damit die Gefahr etwaiger okkulter Tumorherde im verbliebenen Brustgewebe zu verringern (4; 83). 1992 zeigte die Early Breast Cancer
Trialists` Collaborative Group (17), daß abhängig von der Ausbreitung des
Primärtumors durch adjuvante Therapiemaßnahmen (Radiatio, Hormon- oder
Chemotherapie) die Langzeitüberlebensrate und die Lokalrezidivrate positiv
beeinflußt werden können. Die operative Entfernung des Brustkrebses wird
auch in der Zukunft der Ausgangspunkt zur Behandlung sein. In der Entwicklung neuer und effizienter Therapien liegt die Hoffnung zur Behandlung
und, wenn möglich, Heilung der an Brustkrebs erkrankten Frauen.
3.2.
Ätiologie
3.2.1.
Genetische und familiäre Disposition
Die Ätiologie des Mammakarzinoms ist weitestgehend ungeklärt. Es wird von
einem multifaktoriellen Geschehen ausgegangen. Wissenschaftlich anerkannte
Faktoren zeigen sich in einer familiären Disposition beziehungsweise in einer
genetischen Prädisposition (13; 51). Inzwischen konnte der Zusammenhang
zwischen genetischen Veränderungen auf den Chromosomen 13 und 17 und
der Erkrankung an Brustkrebs nachgewiesen werden. 1994 wies Miki das
Breast-Cancer-Gene, BRCA-1-Gen, auf dem Chromosom 17 nach (64). Im
gleichen Jahr entdeckte Wooster auf dem Chromosom 13 das BRCA-2-Gen
(88). Es gilt als gesichert, daß das BRCA-1-Gen bei 87% der Trägerinnen bis
zum 70. Lebensjahr zur Ausbildung von Brustkrebs führt (31). Durch die Entdeckung dieser chromosomalen Veränderungen war es gelungen den Beweis
für eine genetische Veranlagung zu führen, auch wenn sich dadurch noch nicht
alle
familiär
gehäuften
Brustkrebserkrankungen
4
erklären
lassen.
Ein
wesentliches Problem liegt darin, welche Konsequenzen aus diesem Wissen
für die individuelle Prophylaxe oder Therapieplanung zu ziehen sind.
Das Auftreten von Brustkrebs in der Verwandtschaft führt zu einer Erhöhung
des eigenen Risikos an einem Mammakarzinom zu erkranken. So zeigten Studien von Kelsey und Berkowitz (50), daß sich bei Frauen, bei denen bei einer
Verwandten 1. Grades, also Mutter, Schwester oder Tochter eine Brustkrebserkrankung diagnostiziert wurde, das persönliche Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, verdoppelt. Sind mehrere Verwandte betroffen oder trat
bei einer Verwandten die Erkrankung vor der Menopause auf, steigt das
persönliche Risiko um den Faktor 4 an (14; 21).
3.2.2.
Alter und Menopausenstatus
Das Alter der Patientinnen und der Menopausenstatus werden ebenfalls bei der
Erstellung der Prognose berücksichtigt. Hierbei zeigt sich, daß Frauen perimenopausal und solche, die vor dem 35. Lebensjahr an Brustkrebs erkranken,
die ungünstigste Prognose haben (21).
3.2.3.
Hormonelle Faktoren
Der Brustkrebs unterliegt einer endokrinen Regulation. Verschiedene Studien
zeigten, daß eine frühe Menarche vor dem 12. Lebensjahr und späte Meno pause nach dem 55. Lebensjahr, also eine lange ovarielle Aktivität, das Risiko
zu erkranken erhöht (47; 79). Ovarielles Fehlverhalten wie beispielsweise
anovulatorische Zyklen oder eine Corpus luteum -Insuffizienz; Kinderlosigkeit
oder späte erste Geburt, das heißt nach dem 30. Lebensjahr, scheinen ebenfalls das Mammakarzinomrisiko zu steigern (21; 85). In welcher Hinsicht Stillen
das Risiko an Brustkrebs zu erkranken beeinflußt, wird in der Literatur kontrovers diskutiert (62; 63; 65). In der Postmenopause führt Adipositas, wahr scheinlich durch eine verstärkte Aromatisierung von androgenen Vorstufen in
Östrogene im Fettgewebe zu einer deutlichen, je nach Autor 2 bis 3-fachen,
Erhöhung der Mammakarzinominzidenz (10; 21; 63).
3.2.4.
Lebensumstände
Den ätiologischen Beobachtungen zufolge führen spezielle Umwelt- und Ernährungsweisen und ein höherer sozioökonomischer Status zu einer Steigerung von Mammakarzinomerkrankungen. Langzeitbetrachtungen belegen die
5
Vermutung, daß die Erkrankungshäufigkeit in ländlichen und südlichen Regionen oder in Entwicklungsländern niedriger ist, als zum Beispiel in Industrieländern oder nördlichen Regionen. Beispielsweise zeigte die Beobachtung
emigrierter Japanerinnen in die USA, daß die Abstammung ebenfalls eine
untergeordnete Rolle spielt, da die zweite Generation der asiatischen Einwanderinnen fast die gleiche Inzidenz für Brustkrebs aufwies, wie die einheimische
weiße Bevölkerung. (21; 37; 60).
3.2.5.
Strahlenexposition
Bei der Auswirkung ionisierender Strahlen auf die Brustdrüsen zeigten
Beobachtungen von Maass, daß eine hohe Strahlenexposition auf die noch in
der Entwicklung befindliche Brust oder eine Einwirkung bis zu einem Lebens alter von ca. 35 Jahren mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko verbunden
ist. Bewiesen wurden diese Beobachtungen durch Studien an Japanerinnen,
die während der Atombombenexplosion in Hiroschima lebten oder Beobachtungen an Frauen, die nach mehrfacher Durchleuchtung wegen einer Lungentuberkulose oder nach Röntgenbestrahlungen wegen Mastitis eine deutlich
erhöhte Erkrankungsrate aufwiesen (54; 59).
3.2.6.
Mastopathie
Gutartige Brustdrüsenveränderungen erhöhen nach Untersuc hungen von
Dupont und Page nicht automatisch das Risiko an einem Mammakarzinom zu
erkranken (16). Eine Ausnahmestellung nimmt die nach Prechtel in drei
Schweregrade unterteilte Mastopathia cystica fibrosa ein (20). Die Mastopathia
cystica fibrosa I. und II. Grades stellen beobachtungsbedürftige Stadien der
Erkrankung dar, da in beiden Fällen Epithelproliferationen ohne Zellatypien
vorliegen. Anders verhält es sich mit der Mastopathia cystica fibrosa III.
Grades, die mit einem deutlich erhöhten Entartungsrisiko verbunden ist. Dies
gilt insbesondere für Frauen in der Prämenopause (16; 57).
3.2.7.
Andere Grunderkrankungen
Einige Grunderkrankungen sind häufiger mit Mammakarzinomen vergesellschaftet. Sowohl Adipositas als auch Diabetes mellitus erhöhen das Risiko an
Brustkrebs zu erkranken um den Faktor 3. Ein Mammakarzinom in der eigenen
Anamnese steigert das Risiko um den Faktor 5 bis 10 (70). Vorausgegangene
6
Endometrium -, Ovarial- oder Kolorektalkarzinome erhöhen das Risiko an Brustkrebs zu erkranken für die betroffene Frau um das 2 bis 4-fache (21).
Insgesamt zeigt sich ein facettenreiches Bild der möglicherweise kanzerogenen
Ursachen. Es gibt nicht nur einen Auslöser für Brustkrebs, vielmehr scheint es
ein multifaktorielles Geschehen zu sein. Nach dem he utigen Erkenntnisstand
muß davon ausgegangen werden, daß 95% aller Mammakarzinome sporadisch auftreten, da sich die zunächst gesunde somatische Zelle zufällig in eine
maligne Zelle verändert. Aufgrund der inzwischen zur Verfügung stehenden
Daten zeigt sich, daß auch die Lebensführung und -umstände die Entstehung
eines Mammakarzinoms begünstigen können (21; 51).
3.3.
Früherkennung und Diagnostik
3.3.1.
Selbstuntersuchung
Die Heilungschance und die Möglichkeit brusterhaltend zu operieren steigt
beim Mammakarzinom mit einer möglichst frühen Diagnose (21; 72). Einen
besonderen Stellenwert nimmt dabei die Selbstuntersuchung der Brust ein, da
die meisten Mammakarzinome von der Frau selbst entdeckt werden. Bei dieser
Patientengruppe ist der mittlere Durchmesser des ertasteten Tumors deutlich
kleiner (2,0 cm), als bei Patientinnen die keine regelmäßige Brustpalpation
durchgeführt haben (2,5-3,6 cm) (32). Zusätzlich zu der Selbstuntersuchung,
der Inspektion und der Palpation durch einen Arzt werden apparative Methoden
zur Diagnostik eingesetzt.
3.3.2.
Mammographie und Pneumozystographie
Die Mammographie ist die Methode der Wahl zur Abklärung klinisch suspekter
Befunde, die im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, erhoben wurden. Sie
bedarf einer klaren Indikation und ist nicht als Screeninguntersuchung anzusehen. Die Trefferquote von Mammographien liegt bei 80 bis 95%. Wie bei
allen diagnostischen Methoden zur Untersuchung der Brust liegt der günstigste
Zeitpunkt zur Durchführung kurz nach der Periode, da dann das Drüsenparenchym am besten zu beurteilen ist (40). Hackeloer stellte 1986 Kriterien zur
Beurteilung einer Mammographie zusammen. Als wichtigste Malignitätskriterien
gelten der gruppierte Mikrokalk und die unscharf begrenzten oder sternförmigen Opazitäte n (36; 71; 82).
7
Zur Beurteilung von Zysten und deren Inhalt kann die Mammographie durch die
Pneumozystographie ergänzt werden, wodurch eine höhere Aussagekraft
erreicht wird als durch die Mammographie alleine (40; 71).
3.3.3.
Galakto-, Thermo- und Xeroradiographie
Die Galakto-, Thermo- und Xeroradiographie nehmen, aufgrund der Weiterentwicklung der Rastermammographie, eine weitestgehend untergeordnete Rolle
in der Diagnostik des Mammakarzinoms ein. Einige Studien haben gezeigt, daß
diese Methoden zur Erkennung des Brustkrebses zu unspezifisch sind und
häufig zu falsch negativen Ergebnissen bei kleinen Karzinomen führen (69; 82).
3.3.4.
Sonographie
Die Sonographie erfreut sich in den letzten Jahren einer stetigen Zunahme ihrer
Bedeutung in der Diagnostik von Brusttumoren, wobei sie die Mammographie
nicht ersetzen kann, sondern ergänzende Möglichkeiten zur Differenzierung
bietet. Indikationen für die Mammasonographie sind die Abgrenzung von
soliden und zystischen Prozessen, die Schwangerschaft als Kontraindikation
für die Mammographie, eine eingeschränkte Beurteilbarkeit des Parenchyms
bei röntgendichten Mammae, die Mammakarzinomnachsorge mit der Kontrolle
der Lymphknoten, die Früherkennung thoraxwandnaher oder nach Radiatio
auftretender Rezidive sowie die Beobachtung von Brustimplantaten und der
zystischen Mastopathie. Des Weiteren wird die Sonographie hilfreich bei Punk tionen und Tumormarkierungen eingesetzt (15; 71; 75; 82).
3.3.5.
Doppler- und Farbdopplersonographie
Der Einsatz der Doppler- und Farbdopplersonographie befindet sich zur Zeit
noch in der Entwicklung und die Kriterien zur Beurteilung sind noch nicht eindeutig abgesteckt. Verschiedene Studien zeigen, daß Tumore ein anderes
Durchblutungsmuster aufweisen als das restliche Brustdrüsenparenc hym (71;
75). Die rasante Entwicklung im Bereich der Dopplersonographie gibt Anlaß zu
der Hoffnung, daß in der Zukunft diese Methode zu einer frühzeitigen Diagnose
des Brustkrebses beitragen kann.
8
3.3.6.
Magnetresonanztomographie
Die Magnetresonanztomographie wird zur Zeit aufgrund der hohen Kosten nur
in besonders gelagerten Fällen angewandt, meist, wenn andere Methoden zu
keiner verwertbaren Aussage führen. Als gesicherte Indikationen gelten die
Differenzierung von Narbengewebe nach brusterhaltenden Operationen oder
von Silikoneinlagen nach Mastektomie sowie Multizentrizität oder unklare Herdbefunde, wie zum Beispiel bei mastopathischen Veränderungen des Brustdrüsenkörpers (22, 71; 72).
3.3.7.
Biopsie und Zytologie
Die histologische und zytologische Abklärung suspekter Befunde erfolgt durch
Biopsien oder Zytologien. Bei der Mammazytologie werden die Exfoliativ-, die
Exsudat- und die Aspirationszytologie unterschieden. Aufgrund von ca. 10%
falsch positiver oder negativer Befunde bei diesen Methoden, ist die histolo gische Abklärung mittels einer Biopsie die Methode der Wahl. Die Entnahme
des suspekten Gewebes kann durch Feinnadelpunktion oder Stanzbiopsie
erfolgen. Nach Bauer erreicht man mit einer Stanzbiopsie unter Ultraschallkontrolle, zur Abklärung eines suspekten Befundes, eine maximale Sensitivität
und Spezifität (7; 21; 71). Die Vorteile dieser Methode liegen in einer gezielten
Operationsvorbereitung bei Karzinomnachweis, einer verbesserten Aufklärung
und Führung der Patientin und, in einigen Fällen, in einer signifikanten Reduk tion der Operationszeit.
3.3.8.
Probeexzision
Die invasivste Diagnostik wird bei der Gewebeentnahme eines suspekten
Befundes, mittels einer Tumorektomie oder Exzisionsbiopsie durchgeführt.
Hierbei wird das verdächtige Gewebe sicher und schonend im Gesunden entfernt. Es sollte mindestens ein Sicherheitssaum von 1 bis 1,5 cm bestehen. Die
Hautinzision sollte direkt über dem Tumor durchgeführt werden und ohne Tunnelbildung erfolgen (21). Bei nicht palpablen Tumoren kann eine präoperative
Markierung in Form einer Farbstoffinjektion oder Drahteinlage durchgeführt
werden. Postoperativ muß das durch einen Draht markierte Gewebe einer
Präparatradiographie, zur Befundverifizierung, unterzogen werden (73).
9
3.3.9.
Diagnostik minimal residualer Tumorzellen
Der Nachweis klinisch okkulter oder disseminierter Mikrometastasen durch immunzytochemische und molekulare Analyseverfahren eröffnet, sowohl in
prognostischer als auch in präventiver Hinsicht, neue Möglichkeiten. Im
Knochenmarksaspirat, meist aus dem Beckenkamm, wird nach gewebsfremden
epithelialen Tumorzellen, die durch monoklonale Antikörper gegen epitheliale
Markerantigene abgegrenzt werden, geforscht. Der nächste Schritt beabsichtigt
eine selektive Elimination von disseminierten Tumorzellen durch spezifische
Antikörper, wie es zum Beispiel mit Edrecolomab gegen das Zelladhäsions molekül EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) gelungen ist. Des Weiteren
könnte die Untersuchung der Knochenmarkszellen auch eine Möglichkeit zur
Bemessung der Effektivität eingeleiteter Therapien darstellen (9).
3.4.
Pathologie
3.4.1.
Pathologie und Lokalisation
Die Entstehung des Brustkrebses findet in zwei verschiedenen Bereichen des
Drüsenkörpers statt. Die Mehrzahl der Karzinome entsteht in den terminalen
ductulolobulären Einheiten, wobei die ductalen Karzinome in den schmalen
intra- und extralobulären Gangsegmenten und die lobulären Karzinome in den
Drüsenläppchen ihren Ursprung finden. Die Tumorlokalisation im Bereich der
Brust zeigt eine deutliche Bevorzugung des oberen äußeren Quadranten (48
%), der obere innere und untere äußere Quadrant sind in ca. 10 bis 15% der
Fälle betroffen und bei 6% der Patientinnen befindet sich der Tumorsitz im
unteren inneren Quadranten. Submammilär finden sich ca. 17% der Karzinome (46). Die Ausbreitung erfolgt hämatogen und lymphogen. Da 70 bis 80%
des Lymphabflusses in die Axilla erfolgt, kommt der histologischen Beurteilung
der Achsellymphknoten eine besondere Bedeutung zu. Die hämatogene Aus breitung zu beurteilen ist wesentlich schwieriger. Den letzten wissenschaftlichen Schätzungen zufolge, haben bereits 60 bis 70% aller an einem Mammakarzinom erkrankten Patientinnen bei Diagnosestellung klinisch okkulte Fernmetastasen, und bei ca. 10% aller Patientinnen muß, auch wenn diese noch
symptomfrei sind, mit klinisch manifesten Fernmetastasen gerechnet werden
(21). Bei der Erstdiagnose der Fernmetastasierung herrschen ossäre Metasta 10
sen mit ca. 50% vor, gefolgt von der lokoregionären Ausbreitung mit ca. 30%
und den visceralen Absiedelungen mit in etwa 20% (6).
3.4.2.
Histologische Klassifikation
Bei den nichtinvasiven Formen werden das CDIS (Carcinoma ductale in situ)
welches solide, komedoartig, papillär oder cribriform differenziert sein kann und
das CLIS (Carcinoma lobulare in situ) unterschieden. In beiden Fällen handelt
es sich um intraepitheliale Karzinome ohne Stromainvasion und somit intakter
Basalmembran. Zur Zeit machen aufgrund der fortgeschrittenen Diagnostik und
Früherkennung, die nichtinvasiven Brustkrebsveränderungen gut 10 bis 20%
der Neuerkrankungen aus, mit steigender Tendenz (2).
Die invasiven Mammakarzinome bilden die größte histologische Gruppe.
Hierbei kommt den invasiv-ductalen Formen schon aufgrund der Erscheinungshäufigkeit vo n 65 bis 80% am Gesamtgut eine besondere Bedeutung zu. In der
Pathologie wurde früher dieser Typ auch als solides oder ductales Karzinom
mit produktiver Fibrose oder Carcinoma simplex bezeichnet. Eine Sonderform
des ductalen Mammakarzinoms stellt mit seiner intraepidermalen Erscheinungsform der Morbus Paget dar. Sein Anteil am Gesamtgut liegt bei ca. 5%.
Invasive lobuläre Karzinome treten nur bei 10–15% aller Brustkrebserkrankungen auf. Häufig sind sie hormonrezeptorpositiv und finden sich insbesondere
bei Frauen in der Prämenopause.
Beim inflammatorischen Karzinom handelt es sich um eine klinische Entität,
welche meistens histologisch auf ein invasiv-ductales Karzinom zurückgeführt
werden kann (2; 21). Wegen der primären Lymphangiosis carcinomatosa cutis
ist die Prognose dieser Erscheinungsform sehr schlecht (73).
11
Tabelle Nr. 1:
Histologische Klassifikation von Mammakarzinomen
nach der WHO (86)
Nicht-invasive
Veränderungen
1. Intraductale Karzinome (CDIS) mit solider,
komedoartiger, papillärer oder kribriformer
Differenzierung.
2. Carcinoma lobulare in situ (CLIS).
1. Invasive duktale Karzinome mit vornehmlich
Invasive
Veränderungen
intraductaler Komponente.
2. Invasive duktale Karzinome (ohne spezielle
Differenzierung).
3. Invasive lobuläre Karzinome.
4. Invasive ductale Karzinome mit spezieller
Differenzierung: -muzinös; medullär; papillär;
tubulär; adenoid-zystisch; sekretorisch; apokrin;
Karzinome mit Metaplasie.
5. Morbus Paget.
3.5.
Prognosekriterien
3.5.1.
Lebenserwartung
Die Lebenserwartung einer an Brustkrebs erkrankten Frau wird maßgeblich
durch die Metastasierung bestimmt. Nach Knippenberger werden die Heilungschancen von Mammakarzinompatientinnen mit über 50% angegeben. Abhängig
vom Tumorstadium ergibt sich dabei folgende 10-Jahres-Überlebensrate:
Stadium T1 = 70–80%, T2 = 40–50%, T3 = 10–25%, T4 = 0% (52).
Schünemann schätzt die Prognose für alle Brustkrebspatientinnen unabhängig
vom Tumorstadium, wie folgt ein: Die Chance für eine endgültige Heilung liegt
bei 25%, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 50% und die 10-Jahres-Überlebens rate bei 30%, wenn ein Beobachtungszeitraum von 20-40 Jahren zugrunde
gelegt wird (73).
Schmidt-Matthiesen und Bastert setzen als prognostischen Maßstab des Mammakarzinoms das Ausmaß des Lymphknotenbefalls ein. Danach liegt die 10Jahres-Überlebensrate, für nodalnegative Patientinnen bei 60-80%, bei bis zu
12
drei befallenen Lymphknoten bei 35-50%, bei vier befallenen Lymphknoten bei
33% und ab fünf positiven Lymphknoten bei 13% (5).
Weiterhin ist davon auszugehen, daß je kürzer das Intervall zwischen Primärtherapie und dem Auftreten von Rezidiven oder Metastasen ist, sich die Prognose für die Überlebenszeit verschlechtert. Negative prognostische Voraus setzungen sind bei Feststellung von Metastasen auch der Befall von Leber und
Gehirn. Da zum Zeitpunkt der Diagnose bei ca. 2/3 aller Patientinnen von einer
okkulten Metastasierung ausgegangen werden muß, fließen noch andere Faktoren in die Gesamtbeurteilung mit ein. Nach wie vor spielen die Tumorgröße,
das Tumorgrading, der axilläre Lymphknotenstatus und eine Metastasierung
eine entscheidende prognostische Rolle.
3.5.2.
Tumorgröße und -grading
Die Bestimmung der Größe des Tumors ist von Bedeutung, da mit zunehmendem Geschwulstumfang das Risiko eines Lymphknotenbefalls oder einer Metastasierung signifikant ansteigt. Des Weiteren ist die Tumorgröße maßgeblich
für die operative Therapieplanung und bei nodal negativen Patientinnen wird
die Prognose durch diesen Faktor beeinflußt (12). Auch das Tumorgrading, zur
Beurteilung des Malignitätsgrades, fließt zunehmend in die prognostischen
Kriterien mit ein (21).
3.5.3.
Lymphknotenstatus
Der axilläre Lymphknotenstatus nimmt eine zentrale Stellung in Bezug auf die
weitere Therapieplanung und Prognose ein. Bei ca. 50%, der an Brustkrebs
erkrankten Frauen, liegt bei Diagnosestellung ein axillärer Lymphknotenbefall
vor. Die Anzahl der befallenen Lymphknoten korreliert eng mit dem Rezidivund Sterberisiko, wobei hierfür intraoperativ mindestens 10 Lymphknoten entfernt werden müssen, um die Gefahr einer Fehlbegutachtung als nodalnegativ,
möglichst gering zu halten (12; 21).
3.5.4.
Metastasen
Die Diagnostik für Fernmetastasen sollte routinemäßig zum Zeitpunkt der Feststellung des Brustkrebses durchgeführt werden. Der Nachweis beziehungsweise Ausschluß erfolgt über die Abdomensonographie, die Röntgenuntersuchung des Thorax und die Skelettszintigraphie.
13
3.5.5.
Klinische und pathologische Klassifikation
Die klinische (TMN) und pathologische (pTNM) Klassifikation des Mammakarzinoms erfolgt nach den Richtlinien der Union International Contre Cancer (81).
Tabelle Nr. 2:
Klinische (TNM) und pathologische (pTNM)
Klassifikation des Mammakarzinoms
Tx / pTx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
To / pTo
kein Anhalt für Primärtumor
Tis/ pTis
Carcinoma in situ: - intraductales Carcinoma in situ
- lobuläres Carcinoma in situ
- Morbus Paget ohne Tumor
T1 / pT1
Tumorausdehnung bis maximal 2 cm
T1a / pT1a
Tumorgröße bis 0,5 cm
T1b / pT1b
Tumorgröße von 0,5 bis 1 cm
T1c / pT1c
Tumorgröße mindestens 1 cm und maximal 2 cm
T2 / pT2
Tumorgröße zwischen 2 und 5 cm
T3 / pT3
Tumorgröße mit mehr als 5 cm
T4 / pT4
Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf
Brustwand oder Haut
T4a / pT4a
- mit Ausdehnung auf die Brustwand
T4b / pT4b
- mit Ödem, Ulzerationen der Brusthaut oder
Satellitenmetastasen der Haut der gleichen Brust
T4c / pT4c
- Kriterien von 4a und 4b gemeinsam
T4d / pT4d
- entzündliches Karzinom
14
Tabelle Nr. 3:
N / pN regionaler Lymphknotenbefall
NX / pNX
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 / pN0
keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1 / pN1
- Metastasen in beweglichen ipsilateralen
Lymphknoten
pN1a
- nur Mikrometastasen (keine größer als 0,2 cm)
pN1b
- Metastasen in Lymphknoten, zumindest eine
größer 0,2 cm
-i
Metastasen in 1-3 Lymphknoten, eine größer
als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm
-ii
Metastasen in 4 oder mehr Lymphknoten, eine
größer als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm
-iii
Ausdehnung der Metastasen über die Lymphknotenkapsel hinaus (alle kleiner als 2 cm)
-iv
Metastasen in Lymphknoten, 2 cm oder mehr
in größter Ausdehnung
N2 / pN2
Metastasen in ipsilateralen axillären Lymphknoten,
untereinander oder an Strukturen fixiert
N3 / pN3
Metastasen in ipsilateralen Lymphknoten an der A.
mammaria interna
Tabelle Nr. 4:
MX / pMX
M - Fernmetastasen
Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt
werden
M0 / pM0
keine Fernmetastasen
M1 /
pM1
Fernmetastasen
pM1a
Fernmetastasen nur in supraklavikulären
Lymphknoten (ipsi- und / oder kontralateral)
pM1b
andere Fernmetastasen
Die Fernmetastasen können, je nach Lokalisation, wie folgt spezifiziert werden:
15
Tabelle Nr. 5:
Spezifizierung der Fernmetastasen
Lunge:
PUL
Knochenmark:
MAR
Knochen:
OSS
Pleura:
PLE
Leber:
HEP
Peritoneum:
PER
Hirn:
BRA
Haut:
SKI
Lymphknoten:
LYM
andere Organe:
OTH
3.5.6.
Hormonrezeptoren
Die Bestimmung der Östrogen- und Progesteronrezeptoren ist sowohl auf prognostischer Ebene, als auch in bezug auf eine postoperative Therapie wichtig.
Ca. 2/3 aller Mammakarzinome sind rezeptorpositiv, das heißt, im LigandenAssay liegt die Bindungskapazität für das jeweilige Hormon bei mindestens 20
fmol/mg Gewebsprotein (21). Über viele Jahre und teilweise auch heute noch
wird der Tumor als hormonrezeptorpositiv eingestuft, wenn im Liganden-Assay
die Bindungskapazität für das jeweilige Hormon bei mindestens 10 fmol/mg
Gewebsprotein liegt. Nach Feige befände sich ein Wert zwischen 10 und 20
fmol/mg Gewebsprotein, in der prognostisch und therapeutisch nicht streng
beurteilbaren Grauzone (21; 78).
In einer Studie von Merkle über das Verteilungsmuster von Hormonrezeptoren
waren 33% der Tumoren Östrogen- und Progesteron-positiv, 38% Östrogenpositiv und Progesteron-negativ, 5% Östrogen-negativ und Progesteron-positiv
und 24% Östrogen- und Progesteron-negativ (63). Tumoren mit einem hohen
Malignitätsgrad sind häufig rezeptornegativ (6). Bei den invasiv lobulären Karzinomen finden sich bis zu 90% positive Östrogenrezeptoren (2). 50–60% der
Frauen in der Prämenopause und 70–80% der Frauen in der Postmenopause
haben im Drüsenparenchym Östrogenrezeptoren. Progesteronrezeptoren
lassen sich in 40% der Fälle in beiden Gruppen nachweisen (69). Rezeptorpositive Patientinnen sprechen zu über 70% auf eine hormonelle Therapie an,
bei den rezeptornegativen sind es nach Bastert nur ca. 6%, andere Studien
sprechen von 13%igen Ansprechraten (6).
3.5.7.
Tumormarker
Die Tumormarker CEA (Carcinoembryonales Antigen) und CA 15-3 (Carboanhydrat 15-3), die präoperativ bestimmt werden, dienen als Verlaufsparameter
der Erkrankung. Als Screeningtest oder zur Primärdiagnostik ist die alleinige
16
Bestimmung des CA 15-3 nicht geeignet, da bei gutartigen Brustdrüsenveränderungen, Karzinomen anderer Organe und lokalisiertem Mammakarzinomen die diagnostische Sensitivität des CA 15-3 zu gering ist. Die diagnostische Sensitivität bei Mammakarzinomen liegt nach Thomas für das CA 15-3
bei 19% für präoperative Fälle, bei 32% im Stadium M0, bei 16% für nodalnegative, bei 54% für nodalpositive Tumoren und bei 54-91% für metasta sierende Mammakarzinome. Der Tumormarker CA 15-3 weist nach Thomas
eine sehr hohe Mammakarzinomspezifität von über 95% auf (78)
Das Carcinoembryonale Antigen weist in der Bewertung der Spezifität einige
Besonderheiten auf. So gilt es zu beachten, daß bei älteren Menschen und bei
Rauchern der Median der CEA-Serumkonzentration höher liegt als im Vergleichskollektiv. Entzündliche Erkrankungen der Leber, des Magen-Darmtraktes und der Lunge führen ebenfalls zu falsch-positiven Befunden. Die diagnostische Sensitivität hängt vom Ausbreitungsgrad der malignen Erkrankung
ab, für metastasierte Mammakarzinome liegt sie bei 50- 60%, währenddessen
nur bei 10% der nicht-metastasierten Mammakarzinome eine CEA-Erhöhung
auftritt.
Die kombinierte Bestimmung von CA 15-3 und CEA bei Mammakarzinomen
wird in Anbetracht einer Spezifität von 87% und einer Sensitivität von 40% bei
lokalem und 82% bei metastasierendem Mammakarzinom als besonders
günstig angesehen (78).
Nur bei 20-30% der Mammakarzinompatientinnen finden sich präoperativ
erhöhte CEA- und CA 15-3-Werte, aber die Überlebensprognose dieser Patientinnen ist signifikant schlechter (21). Diese Tumormarker korrelieren gut mit
einer Metastasierung bzw. dem Auftreten eines Rezidivs, 2–4 Monate vor
dessen klinischer Nachweisbarkeit, wenn schon präoperativ pathologische
Werte vorlagen (46).
3.5.8.
Klassische Prognosekriterien
Die Berücksichtigung all dieser Faktoren kann zu einer Einordnung der Patientinnen in die prognostisch günstigere Low-risk- und die ungünstigere High-riskGruppe genutzt werden. Das weitere therapeutische Vorgehen kann, anlehnend an diese Einteilung, individuell für jede einzelne Patientin entworfen werden. Die Tabelle Nr. 6 erläutert die klassischen Prognosekriterien (21).
17
Tabelle Nr. 6:
Klassische Prognosekriterien
Kriterien
Low-risk
High-risk
Alter und Menopause
Post-MP
Peri-MP
Prä-MP (> 35 Jahre)
Prä-MP (< 35 Jahre)
Tumorgröße
< 1 cm (< 2 cm)
< 2 cm
Lymphknoten
nicht befallen
befallen
- Anzahl
1-3 befallen
> 4 befallen
- Lymphknotenkapsel
intakt
durchbrochen
< 2 mm
> 2 cm
- Lokalisation
Level I (bis II)
Level III
Fernmetastasen
keine
vorhanden
Histologischer Typ
Sondertypen
ductal-invasives oder
(tubulär, papillär,
inflammatorisches Ca
bei Befall:
- Metastasengröße
in Lymphknoten
muzinös, medullär)
Histologisches Grading
G1 (bis 2)
G3
Vaskuläre Invasion
nicht nachweisbar
vorhanden
Multizentrizität
nicht vorhanden
vorhanden
Hormonrezeptoren
PR (ER) positiv
PR (ER) negativ
Tumormarker
im Normbereich
primär erhöht
(CA 15-3, CEA)
3.5.9.
Neue Prognosekriterien
Um die Einteilung der Patientinnen in Low-risk- und High-risk-Fälle weiter zu
differenzieren, wird in der Forschung nach ne uen Prognosekriterien gesucht.
Als Hoffnungsträger in dieser Hinsicht gelten zytokeratinpositive Knochenmarkszellen, Proliferationsmarker, proliferationsassoziierte Antigene (Ki67,
MIB1), tumorassoziierte Proteasen (Cathepsin D und Plasminogenaktivator
Urokinase (uPA)), Tumorsuppressorgene und Onkogene (p53 und c-erbB-2Onkogen), Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF-R) und der
Angiogenesefaktor (VEGF) (21).
Inwiefern diese in der Erprobung befindlichen Kriterien eines Tages in die
Routinediagnostik integriert werden können, ist im Moment nicht abzusehen.
18
Sämtliche oben aufgeführte Kriterien bilden nur Anhaltspunkte hinsichtlich der
persönlichen Prognose der an Brustkrebs erkrankten Frau, deren Aussagekraft
bei der Bewertung nicht überschätzt werden soll.
3.6.
Operative Therapie des Mammakarzinoms
3.6.1.
Operationsmethoden
Die operative Therapie des Brustkrebses zielt auf eine lokale Sanierung des
Tumorgeschehens und auf die Prävention von Lokalrezidiven hin. Bei 50-60%,
der an Brustkrebs erkrankten Frauen, kann dieses onkologische Ziel durch eine
brusterhaltende Operation erreicht werden.
Als Operationsvorgehensweisen werden abhängig vom klinischen und histo pathologischen Befund, und auch individuell für die Patientin im Sinne einer
Einteilung in Low- oder High-risk-Merkmale, verschiedene Verfahren eingesetzt.
Die brusterhaltenden Operationen werden normalerweise nur bis zu einer T2 Größe des Tumors durchgeführt. Es besteht die Möglichkeit zur Quadrantekto mie, zur wide-excision (Segmentresektion) oder zur Tumorektomie (Tylektomie
oder Lumpektomie). Über einen zweiten Schnitt im Bereich der Axilla erfolgt die
Lymphonodektomie. An eine brusterhaltende Operation mit Axillaausräumung
schließt sich obligatorisch eine Radiatio des Restgewebes der Brust an.
Bei den Operationen der Brust durch eine Mastektomie werden folgende Vorgehensweisen unterschieden: die subkutane Mastektomie, die modifizierte
radikale Mastektomie, die radikale Mastektomie nach Rotter-Halsted und die
totale einfache Mastektomie (ohne Ausräumung der Axillalymphknoten). Von
diesen Verfahren wird am häufigsten die modifizierte radikale Mastektomie
nach Patey mit der Axilladissektion nach Stewart durchgeführt (6).
In großen randomisierten Studien zeigten sich bei brusterhaltend operierten
und mastektomierten Patientinnen identische Überlebensdaten (21; 41, 55), so
daß den brusterhaltend operierten Frauen kein Nachteil in Bezug auf ihre
Langzeitprognose entsteht.
19
3.7.
Adjuvante und palliative Therapieprinzipien
3.7.1.
Adjuvante und palliative Hormontherapie
Das Ziel der Behandlung von Brustkrebs war und ist die Heilung. Nachdem die
operative Therapie des Mammakarzinoms kein unlösbares Problem mehr darstellte, zeigte sich, daß die Behandlung, mit oder ohne anschließende Bestrahlung, nicht in jedem Fall in der Lage war eine Heilung herbeizuführen, da häufig
schon okkulte Fernmetastasen vorlagen. Über viele Jahre wurde die beidseitige
Ovarektomie oder die postoperative Kastrationsbestrahlung als Weg zur hormonellen Beeinflussung des Brustkrebses bei prämenopausalen Frauen
begangen. Vor dem Hintergrund, daß nur ca. 30% der Mammakarzinompatientinnen auf eine hormonelle Therapie ansprechen, mußte eine reversible
endokrine Behandlung angestrebt werden (1). Die Entdeckung der Hormonrezeptoren 1959 durch Glascock und Hoekstra führte zu einem Neustart der
antihormonellen Forschung (34). 1978 bewies das Forschungsteam um
McGuire einen Zusammenhang zwischen dem Hormonrezeptorstatus und der
Wirkung einer endokrinen Therapie (61). Die Einführung des Antiöstrogens
Tamoxifen Mitte der siebziger Jahre brachte den Durchbruch für die endokrine
Mammakarzinomtherapie. Die 1992 von der EBCTCG publizierten Daten aus
prospektiv randomisierten Studien an über 30000 Patientinnen, die adjuvant
Tamoxifen eingenommen hatten, zeigten eine signifikante Verlängerung der
rezidivfreien Periode und des Gesamtüberlebens. Bezüglich 3000 prämeno pausaler Mammakarzinompatientinnen, die innerhalb einer randomisierten
Studie der EBCTCG eine Ovarektomie erhalten hatten, konnte eine signifikante
Verbesserung der rezidivfreien Zeit und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu
Patientinnen, die nicht operiert wurden, nachgewiesen werden (17; 21).
Mit der Entdeckung der GnRH-Analoga (Gonadotropin-Releasing-HormonAnaloga) konnten sowohl die Ovarektomie als auch die Radiomenolyse weitgehend ersetzt werden, da sie einen vergleichbaren, jedoch reversiblen,
Kastrationseffekt besitzen (1).
Die Wirkung endokriner Therapeutika steht in einer engen Relation zu einem
positiven Hormonrezeptorstatus des Primärtumors oder der Metastasen.
Unter Berücksichtung der Untersuchungsergebnisse wird vor Einleitung einer
Therapie das individuelle Risiko der Brustkrebspatientin abgeschätzt, zudem
20
wird der Hormonrezeptorstatus in Bezug auf eine endokrine Medikation
besonders berücksichtigt (27).
Adjuvant wird in der Prämenopause, im Falle eines geringen Risikosprofils,
meist keine spezifische Therapie eingeleitet. Bei einem mittleren oder hohen
Risiko erhält die Patientin, meist kombiniert mit anderen Behandlungen GnRHAnaloga und Tamoxifen. Perimenopausale Patientinnen werden entsprechend
behandelt (21; 57).
Die endokrine Behandlung des Mammakarzinoms in der Postmenopause
richtet sich ebenfalls nach einer Abschätzung des individuellen Risikos und
nach dem Hormonrezeptorbefund, jedoch erübrigt sich die Therapie mit GnRHAnaloga (21).
Prämenopausal erfolgt unter palliativen Gesichtspunkten zunächst die Aus schaltung der endogenen Östrogensynthese durch die Verabreichung von
GnRH-Analoga oder definitiv durch eine Ovarektomie. Bei weiterer Progression der Erkrankung werden, wie in der Postmenopause, zunächst, unter Beibehaltung der GnRH-Analoga Therapie Antiöstrogene, zum Beispiel Tamoxifen, als Sekundärtherapeutika Aromatasehemmer (beispielsweise Formestan,
Lentaron, Anastrozol) und, als drittes endokrinwirksames Medikament, Gesta gene eingesetzt (18; 21).
3.7.2.
Adjuvante und palliative Strahlentherapie
Bis vor wenigen Jahren wurden primär inoperable Mammakarzinome, um anschließend eine Operation zu ermöglichen, bestrahlt. Durch die Einführung
neoadjuvanter Chemotherapien ist diese Vorgehensweise weitgehend in den
Hintergrund getreten. Eine primäre Radiatio wird bei Patienten angewandt, die
sowohl eine Operation als auch eine Chemotherapie bewußt ablehnen (21; 70).
Die postoperative adjuvante Strahlenbehandlung führt sowohl bei mastekto mierten als auch bei brusterhaltend operierten Patientinnen zu einer signifikanten Reduktion, um den Faktor 3, von lokalen und lokoregionären Rezidiven.
Jedoch wird die Lebenserwartung der Frauen durch diese Behandlung nicht
wesentlich beeinflußt (21; 57; 90).
Momentan führen folgende Indikationen zu einer postoperativen Bestrahlung:
Die Radiatio wird obligat nach brusterhaltender Operation durchgeführt, um
okkulte Tumorherde in der Restbrust zu vernichten. Diese Therapie stützt sich
auf die Langzeitergebnisse der NSABP-Studie B06 (25).
21
Des Weiteren erfolgt eine Bestrahlung, wenn intraoperativ und / oder patho histologisch ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko nach Mammaablatio vorliegt, zum
Beispiel bei einem T3- oder T4-Tumorstadium, einer Infiltration von Haut,
Pectoralisfaszie oder Muskulatur oder bei Multizentrizität (21).
Für die Lymphabflußwege der verschiedenen Regionen werden unterschiedliche Vorgehensweisen gewählt:
Für die Axilla wird eine Radiatio nach einfacher Mastektomie, bei ausgedehntem Axillabefall, nicht in sano operabler Axilla und bei Kapseldurchbruch oder
Infiltration empfohlen. Parasternal sollte eine Bestrahlung bei medialem Tumorsitz und ausgeprägtem (mehr als 3 Lymphknoten) Lymphknotenbefall angeraten werden. Die Radiatio sollte vier bis sechs Wochen nach der Operation
beginnen und unter Hochvoltbedingungen mit Photonen oder schnellen Elektronen an Kreis- oder Linearbeschleunigern durchgeführt werden. Die übliche
Gesamtdosis liegt bei 54 Gray, wobei täglich 2 Gray appliziert werden. Eine
Boostbestrahlung von 10 bis 20 Gray ist bei zu geringem Sicherheitssaum oder
ungünstigem Tumortyp indiziert (1; 21; 90).
Sollte neben der Strahlentherapie ebenfalls eine adjuvante Chemotherapie
angezeigt sein, erfolgt dies häufig nach dem sogenannten Sandwichprinzip.
Diese Vorgehensweise umfaßt zunächst zwei bis drei Chemotherapiezyklen,
danach die Bestrahlung und anschließend die verbleibenden Zytostasen. Ein
anderes Konzept beginnt mit der Strahlentherapie erst nach Beendigung der
Chemotherapie, wenn diese nicht länger als sechs Monate andauert.
Eine palliative Strahlentherapie wird häufig zur Stabilisierung des Skelettsystems, zur Schmerzreduktion bei ossären Metastasen oder zur Behandlung
von Thoraxwandrezidiven eingesetzt (21; 42; 90).
3.7.3.
Chemotherapie
3.7.3.1.
Adjuvante Chemotherapie
Die positive Auswirkung der adjuvanten postoperativen Chemotherapie belegte
eindrucksvoll die prospektiv randomisierte Chemotherapiestudie mit mehr als
47000 Patientinnen und einem Beobachtungszeitraum von 10 bis 15 Jahren,
die die Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group 1992 publizierte.
Diese Studie zeigte, daß eine Chemotherapie einen eindeutigen Überlebens vorteil für die an einem Mammakarzinom erkrankten Frauen bringt (17).
22
Eine adjuvante Chemotherapie reduziert die jährliche globale Rezidivrate um
21% und die Mortalität um 11%. Die adjuvante Zytostasebehandlung hat sich
besonders bei den folgenden Voraussetzungen bewährt: Alter der Patientin
unter 50 Jahren, prämenopausal, nodal positiver Tumor mit nur ein bis drei
befallenen Lymphknoten oder rezeptornegativer Tumor. Als wissenschaftlich
gesichert gilt, daß der Behandlungsbeginn nicht später als 4 Wochen nach der
Operation liegen und nach dem heutigen Wissensstand aus einer Polychemotherapie bestehen sollte. Als Standardtherapie bei 1-3 befallenen Lymphknoten
gilt heute die CMF-Therapie über 6 Zyklen innerhalb von 6 Monaten.
Gleichermaßen wirksam scheint nach den letzten Ergebnissen der 6. Internationalen Konsensus-Konferenz zur adjuvanten systemischen Therapie des
primären Mammakarzinoms in St. Gallen 1999, die Therapie mit Adriamycin
und Cyclophosphamid (AC-Schema) über 4 Zyklen in dreiwöchigem Abstand
zu sein. Patientinnen mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten profitieren nicht
im gleichen Maße von einer Standardchemotherapie wie Patientinnen mit
maximal drei positiven Lymphknoten.
Die sequentielle Behandlung mit Anthracyclinen mit nachfolgender CMF-Zytostase (viermal EC, danach dreimal CMF) scheint für diese Patientinnen einen
höheren Benefit zu erbringen (90). Patientinnen, insbesondere jüngere, mit
zehn oder mehr befallenen Lymphknoten, werden momentan in MulticenterStudien mit einer dosisintensivierten Chemotherapie unter gleichzeitigem Einsatz von Wachstumsfaktoren behandelt oder erhalten hochpotente Medikamente wie beispielsweise die Taxane. In Langzeitstudien werden Konzepte zur
Selektion der Patientinnen, die nicht die oben genannten Voraussetzungen
erfüllen, aber trotzdem ein erhöhtes Rezidiv- und Metastasierungsrisiko haben,
überprüft. Nach der Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group (17)
betrifft dies ca. 30 % der nodalnegativen Patientinnen. Es gilt nun die nodalnegativen Patientinnen mit erhöhtem Risiko zu erkennen und einer ähnlichen
Behandlung zuzuführen, wie sie die nodalpositiven Patientinnen bekommen.
Auch hierbei muß man wieder die Lebensqualitätsminderung und Kosten in
eine sinnvolle Relation zu dem Nutzen der adjuvanten Therapie stellen,
insbesondere da nach der Betrachtung der Ergebnisse aller behandelten
Patientinnen 80-90% entweder übertherapiert werden oder keinen Nutzen
durch die erfolgte Behandlung zeigen (35; 44).
23
3.7.3.2.
Palliative Chemotherapie
Sobald die erste Metastase entdeckt wird, hat jede weitere Therapie des
Mammakarzinoms nur noch palliativen Charakter.
Zur Abschätzung der individuellen Risikosituation nach dem Auftreten von
Metastasen haben Possinger et al. eine Prognosebewertungsskala entwickelt:
Tabelle Nr. 7 :
Prognosebewertungsskala nach Possinger
Kriterien
Punkte
1. Krankheitsfreies Intervall
> 2 Jahre
1
< 2 Jahre
3
2. Metastasen
Knochen, Haut, Weichteile, Erguß
je 1
Knochenmarkskarzinose
4
Lunge (< 10 Knoten)
3
Lunge (> 10 Knoten)
5
Lymphangiosis pulmonalis
6
Leber
6
ZNS
6
3. Rezeptorstatus
positiv
1
unbekannt
2
negativ
3
Bei weniger als 7 Punkten wird die Prognose als günstig, "Low risk", und ab 7
erreichten Punkten als ungünstig, "High risk", eingestuft. Ergibt sich bei der
Prognoseabschätzung ein ungünstiger Wert, wird zumeist eine palliative Che motherapie, insbesondere bei rezeptornegativen Tumoren empfohlen. Außerhalb von Studien sollte der Einsatz von Zytostasen nur bei fulminanten und
hauptsächlich visceralen Verläufen mit ausgeprägter Beschwerdesymptomatik
eingesetzt werden, da in diesen Fällen der Wirkungseintritt einer endokrinen
Therapie oftmals nicht abgewartet werden kann (21).
Einen stetig wachsenden Einsatzbereich erhalten in den letzten Jahren die anthracyclin- und anthrachinonhaltigen Chemotherapien in der palliativen Brustkrebstherapie. Auch die Monotherapien (z.B. mit Epirubicin oder Mitoxantron),
24
die über viele Jahre als Therapieschema obsolet waren, werden verstärkt
eingesetzt. Neue Substanzen wie Idarubicin oder die Taxane, die zur Zeit bei
der Behandlung anthracyclinrefraktärer Mammakarzinome eingesetzt werden,
müssen durch Langzeitstudien ihre Wirksamkeit im Vergleich zu den anderen
Therapien noch belegen (21; 43).
25
II.
METHODIK
1.
Datenerhebung
Für den Beobachtungszeitraum vom 01.01.1980 bis zum 31.08.1997 wurden
die klinischen Daten von insgesamt 696 Mammakarzinompatientinnen, die in
der hämatologisch-onkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne behandelt wurden, zusammengestellt. 215 dieser Brustkrebspatientinnen zeigten
im Verlauf ihrer Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Metastasenfeststellung,
eine Filialisierung mit visceraler Lokalisation. Die Daten dieser Patientinnen
wurden aus den Krankenakten zusammengetragen und in einem speziell für
dieses Thema erstellten Erhebungsbogen aufgeführt. Bei der Entstehung des
Verlaufsdokumentationsbogens für metastasierende Mammakarzinome wurde
versucht, die Entwicklung der Erkrankung vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum
Tod oder bis zur letzten Information über die Patientin zu verfolgen. Zunächst
ergab sich die Frage nach der Ausgangssituation bei Diagnosestellung und der
möglicherweise eingeleiteten adjuvanten Therapie. Hierbei orientiert sich der
Verlaufsdokumentationsbogen
für
metastasierende
Mammakarzinome
in
einzelnen Punkten an der Basisdokumentation für Tumorkranke Erst- und
Folgeerhebung der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT).
Der zweite Komplex beschäftigt sich mit dem weiteren Verlauf der Erkrankung
und den Therapien nach Feststellung eines Rezidivs bzw. einer Metasta sierung. Angeführt wurde das Datum an dem die Metastasierung festgestellt
wurde und der Metastasierungsort, mit besonderem Augenmerk auf die viscerale Filialisierung. Die Auswertung der palliativen Therapien umfaßte das The rapieregime sowie die Anzahl der Zyklen, die Dosierung und die Strahlendosis.
Zum Abschluß jeder Datenerhebung zu den palliativen Therapien erfolgte die
Beurteilung der maximalen Toxizität und der Remissionsqualitä t. Abschließend
wurde das letzte Progressionsdatum erfaßt und ermittelt, ob weitere Therapien,
in jedweder Form, erfolgten. Der dritte Abschnitt beinhaltet das Todesdatum
oder das Datum der letzten Information über die Patientin und die Todesursache. Des Weiteren wurden statistische Daten erhoben, wie zum Beispiel
der zeitliche Abstand von der Diagnose oder Metastasierung des Mammakarzinoms bis zum Tod.
Um die Auswertung zu vereinfachen wurde die Datenerhebung so weit wie
möglich standardisiert. Beispielsweise wurde auf den ICD-Schlüssel als übliche
26
Kodierungsmethode oder bei den Chemotherapien und Remissionsqualitäten
auf die gängigen Kurzformen zurückgegriffen (MMM-Schema für die Polychemotherapie mit Mitoxantron, Methotrexat und Mitomycin; PR für partielle
Remission). In anderen Fällen erhielten die Parameter eine chronologische
Nummerierung (beispielsweise Hormontherapie = 1, Chemotherapie = 2,
Strahlentherapie = 3). Teilweise wurden die Fragen mit ja oder nein beantwortet. In wenigen Feldern wurden freie Formulierungen gewählt.
2.
Verlaufsdokumentationsbogen
Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Ansicht des ausgewerteten Fragebogens.
(Ausführliche Erklärung im Anhang Seite 131)
Tabelle Nr. 8:
Verlaufsdokumentationsbogen
Name
:
Vorname
:
Geb. Dat.
:
Dat. Diagnose
:
pTNM Diagnose
:
Histologie
:
ER (pos 1; neg 2)
:
PR (pos 1; neg 2)
:
Op. Datum
:
Op. Art. (A1, E2)
:
CEA
:
CA 15-3
:
MPST (PR1PE2PO3)
:
Begleiterkr. ICD
:
Adj.Ther. (H1,C2,S3)
:
Dat. Therapiebeginn
:
Cycluszahl adj
:
Schema adj Dos. 1 bis 5
:
Strahlendosis
:
Tox. Max. (WHO)
:
Dat. Rez./ Mets.
:
27
Zeitdauer Interval
:
Met. Lok.
:
Th. (H1, C2, S3)
:
Dat. Therapiebeginn 1
:
Cycluszahl 1
:
Schema 1 Dos. 1 bis 5
:
Strahlendosis 1
:
Tox. Max. 1
:
RQ
:
Dat. RMax.1
:
Dat. PD
:
Remd 1
:
Met. Lok.1
:
Th 2 (H1, C2, S3)
:
Dat. Therapiebeginn 2
:
Cycluszahl 2
:
Schema 2 Dos. 1 bis 5
:
Strahlendosis 2
:
Tox. Max. 2
:
RQ 2
:
Remerth
:
Dat. R. Max. 2
:
Dat. P. D. 2
:
Remd 2
:
Met. Lok. 3
:
Th. 3 (H1, C2, S3)
:
Dat. Therapiebeginn 3
:
Cycluszahl 3
:
Schema 3, Dos.1 bis 5
:
Strahlendosis 3
:
Tox. Max. 3
:
RQ 3
:
Dat. R. Max 3
:
Dat. PD 3
:Remdauer 3
28
:
Weitere Chemo (J/N)
:
Anzahl
:
Andere Ther. (St.1H.2A.3) :
Lost Follow up
:
Max. Response Ges.
:
Datum Tod
:
Todesursache (ICD)
:
Diagnose -Tod
:
Metastasierung -Tod
:
Behandlung -Tod
:
J
1
N
2
3
Diagnose - "Lost follow up":
Lebt
:
Last follow up
:
Diagnose - "last follow up":
29
III.
ERGEBNISSE
1.
Kollektivbeschreibung
Das Gesamtkollektiv umfaßte 696 Patientinnen, die im Zeitraum vom
01.01.1980 bis zum 31.08.1997 aufgrund eines Mammakarzinoms in der hämatologisch-onkologischen Abteilung der Ruhr -Universität Bochum am Marienhospital in Herne behandelt wurden.
Aus diesem Kollektiv wurden speziell die Daten von 215 Brustkrebspatientinnen ausgewertet, deren erste nachweisbare Metastase eine viscerale Lokalisation aufwies. Dabei erfolgte die Auswertung der Daten aller Mammakarzinompatientinnen mit visceraler Metastasierung, unabhängig davon, ob schon
bei Diagnosestellung oder erst im Verlauf der Erkrankung eine viscerale
Filialisierung auftrat
1.1.
Altersverteilung
Bei der Betrachtung der Altersverteilung zeigte sich ein deutlicher Gipfel in der
6. Lebensdekade. Mehr als ein Drittel der Patientinnen (34%) war zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zwischen 51 und 60 Jahre alt.
Gut ein Viertel (26%) der Mammakarzinompatientinnen mit primär visceraler
Metastasierung war zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen 61 und 70 Jahre alt.
18,1% der Patientinnen erkrankten im Alter zwischen 41 und 50 Jahren. 27
Brustkrebspatientinnen (12,6%) waren zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen
31 und 40 Jahre alt. Die 8. Dekade floß mit 6%, beziehungsweise 13 Patientinnen, in die Auswertung ein. In der 3. und 9. Lebensdekade zeigte das Kollektiv eine geringere Erkrankungshäufigkeit. Vier Frauen (1,9%) waren 21-30
Jahre alt, bei den 81- 90 jährigen betraf es drei Frauen (1,4%).
Zwei Drittel, der an einem primär visceral metastasierenden Mammakarzinom
erkrankten Patientinnen, war bei Diagnosestellung älter als 50 Jahre.
30
Tabelle Nr. 9:
Altersgruppe
Altersverteilung (n= 215)
Patientinnen (Prozent)
21-30 J
4
(1,9%)
31-40 J
27
(12,6%)
41-50 J
39
(18,1%)
51-60 J
73
(34,0%)
61-70 J
56
(26,0%)
71-80 J
13
(6,0%)
81-90 J
3
(1,4%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Altersgruppen
Abbildung Nr. 1:
Altersverteilung in 10-Jahres-Intervallen
31
1.2.
Tumorstaging
1.2.1.
pT1-Stadium
15,8%, das heißt 34 Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose
im Stadium pT1, davon wiesen 14 Frauen weder einen Lymphknotenbefall
noch eine Metastasierung auf. Bei 19 Patientinnen konnte ein positiver Lymphknotenbefund ohne weitere Filialisierung diagnostiziert werden. Eine Patientin
hatte zum Zeitpunkt der Operation bereits eine viscerale Metastasierung, wobei
in diesem Falle keine Angaben zum Lymphknotenstatus zu ermitteln waren.
1.2.2.
pT2-Stadium
39,5%, das heißt 85 Frauen, befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose im
Stadium pT2, davon wiesen 25 Patientinnen weder einen Lymphknotenbefall
noch eine Metastasierung auf. 52 Frauen hatten einen positiven Lymphknotenstatus, ohne daß eine Metastasierung nachweisbar war. Bei 5 Patientinnen
wurde schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung festgestellt. Bei
einer Patientin war keine Lymphknotenuntersuchung erfolgt. Für 2 Patientinnen
konnte anhand der Akten nicht abgeklärt werden, ob zum Zeitpunkt der
Diagnose schon eine Metastasierung vorlag.
1.2.3.
pT3-Stadium
13,5%, das heißt 29 Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose
im Stadium pT3, davon wiesen lediglich 4 Frauen weder einen Lymphknotenbefall noch eine Metastasierung auf. Weitere 18 Patientinnen wurden als
metastasenfrei eingestuft, wobei in einem Fall kein Lymphknotenbefund vorlag. Anhand der Akten ließ sich für eine Patientin mit einem positiven Lymphknotenbefund nicht feststellen, ob bei Diagnosestellung schon Metastasen
vorlagen. Sechs Patientinnen hatten schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine
viscerale Metastasierung.
1.2.4.
pT4-Stadium
17,7%, beziehungsweise 38 Frauen befanden sich zum Operationszeitpunkt im
Stadium T4, davon wiesen 19 Patientinnen zu diesem Zeitpunkt keine Meta stasierung auf, bei 18 weiteren Frauen in diesem Tumorstadium konnten viscerale Metastasen nachgewiesen werden. Bei einer Patientin konnte anhand der
32
Akten nicht festgestellt werden, ob schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine
Metastasierung bestand.
1.2.5.
Tx-Stadium
Für 13%, das heißt 29 Patientinnen konnte kein vollständiges Tumorstadium
erhoben werden.
Für 14 dieser Patientinnen (6,5%) konnte keinerlei Information zu dem postoperativen Stadium gefunden werden. Für 4 Patientinnen fehlte bei negativem
Lymphknoten- und Metastasierungsbefund die Tumorbeurteilung. Bei 6 Patientinnen war, bei einem unbekannten histopathologischen Befund, keine Metasta sierung nachgewiesen worden. Für drei Patientinnen fehlte die Einstufung des
Primärtumors, obwohl ein Lymphknotenbefall bei fehlender Metastasierung
bekannt war. Eine Patientin hatte einen positiven Lymphknotenbefund, wobei
das Tumorstadium und eine etwaige Metastasierung anhand der Unterlagen
nicht zu ermitteln waren. Eine Patientin hatte schon bei der Diagnosestellung
eine viscerale Metastasierung, jedoch ließ sich retrospektiv der Tumor- und
Lymphknotenbefund nicht eruieren.
33
Tabelle Nr. 10:
Tumorstadium
Stadieneinteilung der 215 Mammakarzinompatientinnen zum Zeitpunkt der
Diagnose.
Tumor
Lymphknoten
Metastasen
Patientinnen
T1
N0
M0
14
N+
M0
19
Nx
M1
1
N0
M0
25
N0
M1
1
N0
Mx
1
N+
M0
52
N+
M1
2
N+
Mx
1
Nx
M0
1
Nx
M1
2
N0
M0
4
N+
M0
17
N+
M1
5
N+
Mx
1
Nx
M0
1
Nx
M1
1
N+
M0
17
N+
M1
13
N+
Mx
1
Nx
M0
2
Nx
M1
5
N0
M0
4
N+
M0
3
N+
Mx
1
Nx
M0
6
Nx
M1
1
Nx
Mx
14
T2
T3
T4
Tx
34
1.3.
Histologie
Die folgende Tabelle zeigt die Aufteilung der Histologien, die nach der ICDKlassifikation für Tumore erfolgte. Bei 26 Patientinnen (12,1%) konnte anhand
der Unterlagen keine histologische Beurteilung vorgenommen werden.
Tabelle Nr. 11:
Patientinnen
Verteilung der Histologie
ICD
Histologie
(n= 215)
(Carcinoma = C.)
67
M-8521/3
C. ductulare invasivum
29
M-8500/3
Adenokarcinom des
Ausführungsganges, o.n.A.
27
M-8141/3
C. scirrhosum
26
M-8230/3
C. solidum o.n.A.
10
M-8140/3
C. adenomatosum o.n.A.
8
M-8520/3
C. lobulare o.n.A.
6
M-8010/3
Carcinoma o.n.A.
4
M-8510/3
C. medullare o.n.A.
3
M-8010/6
C. medullär mit lymphoidem
Stroma, metastasierend
2
M-8020/3
C. undifferenziert o.n.A.
1
M-8021/3
C. anaplastisch
1
M-8022/3
C. polymorphocellulare
1
M-8041/3
C. parvocellulare anaplasticum
1
M-8480/3
verschleimendes
Adenokarzinom
1.4.
1
M-8481/3
C. schleimbildendes
1
M-8501/3
C. vom Komedotyp, o.n.A.
1
M-8503/3
C. papillare- intracanaliculare
26
?
unbekannt
Hormonrezeptoren
Für 84 (39,1%) von 215 Patientinnen konnte der Hormonrezeptorstatus nicht
anhand der Akten ermittelt werden. Dies betraf insbesondere die Patientinnen,
bei denen die Diagnose vor 1985 gestellt wurde.
35
56 Patientinnen (42,7%) des Kollektivs waren bezüglich beider Rezeptoren
negativ. Die hormonrezeptorpositiven Fälle wurden in drei Untergruppen eingeteilt. Bei 55 Patientinnen (42,0%) waren sowohl die Östrogen- als auch die Progesteronrezeptoren positiv, bei 16 Frauen (12,2%) konnten positive Östrogenrezeptoren und bei 4 Frauen (3,1%) positive Progesteronrezeptoren nachgewiesen werden. Die Hormonrezeptoren wurden als positiv bewertet, wenn im
Ligandenassay die Bindungskapazität für das Hormon mindestens bei 20 fmol /
mg Gewebeprotein lag.
Tabelle Nr. 12:
Rezeptorstatus
Verteilung der Hormonrezeptoren (n= 215)
Patientinnen
Prozent
131
60,9%
ER+ PR+
55
42,0%
ER+ PR-
16
12,2%
ER- PR+
4
3,1%
ER- PR-
56
42,7%
84
39,1%
Bekannt
Unbekannt
1.5.
Menopausenstatus
Von 215 Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose 56 Frauen in
der Prämenopause (26,0%). 27 Patientinnen (12,6%) erkrankten in der Perimenopause und 132 Frauen, entsprechend 61,4%, in der Postmenopause.
26%
Prä-MP
Peri-MP
Post-MP
61%
Abbildung Nr. 2:
13%
Menopausenstatus
36
1.6.
Zweitkarzinome
Neun Patientinnen (4,2%) hatten die bereits eine Karzinomerkrankung gehabt.
Bei sechs Patientinnen war das innere Genitale betroffen, wobei jeweils zweimal ein Cervix-, Uterus -, oder Ovarialkarzinom vorlag. Ein Hypernephrom,
Bronchial- oder Pankreaskarzinom wurde jeweils einmal als Primärtumor
angegeben.
1.7.
Begleiterkrankungen
Von den 215 Patientinnen hatten 145 Frauen mindestens eine weitere Erkrankung. Diese Anzahl entspricht 67,4% oder 2/3 des Gesamtkollektivs. Fast 1/3
der Patientinnen hatte zum Zeitpunkt der Diagnose einen Hypertonus und mehr
als 1/5 war deutlich übergewichtig. Sicherlich auch durch die Altersverteilung
läßt sich der verhältnismäßig hohe Anteil an Herz- und Diabetes mellitus Erkrankungen erklären.
Die häufigsten Begleiterkrankungen werden in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Einige Patientinnen wiesen mehrere Begleiterkrankungen auf.
Tabelle Nr. 13:
Begleiterkrankungen
Begleiterkrankung
Patientinnen (%)
Hypertonie
67
(31,2%)
Adipositas
47
(21,9%)
Herzerkrankungen
34
(15,8%)
Diabetes mellitus
24
(11,2%)
Gallenblasenerkrankungen
18
(8,4%)
Schilddrüsenerkrankungen
12
(5,6%)
1.8.
Operationsmodus
Die Unterteilung der operativen Vorgehensweise erfolgte in Mammaablatio und
brusterhaltende Operation. Von den insgesamt 215 Patientinnen wurde bei 190
Frauen (88,4%) eine Ablatio mammae und bei 23 Frauen (10,7%) eine brusterhaltende Operation durchgeführt. Bei zwei Patientinnen (0,9%) konnte der
Operationsmodus anhand der Unterlagen nicht ermittelt werden.
37
1.9.
Tumormarker
Bei der Auswertung der Tumormarker CEA (Normalbereich < 3 ng/ml) und CA
15-3 (Normbereich < 25 ng/ml) fiel auf, daß bei 150 Patientinnen (69,8%)
überhaupt keine Tumormarker bestimmt worden waren. Lediglich bei 30 Patientinnen (13,9%) war sowohl CEA als auch CA 15-3 bestimmt worden, bei 27
Frauen nur das CEA (12,6%) und bei 8 Frauen (3,7%) nur das CA 15-3.
Das CEA wurde bei 57 Patientinnen (26,5%) ermittelt, wobei in 26 Fällen
(45,6%) der Wert über 3 ng/ml und damit im pathologischen Bereich lag. 31
Frauen zeigten einen normwertigen CEA-Tumormarker (54,4%), bei 158 Patientinnen war kein Befund erhoben worden (74,5%). Das CA 15-3 wurde nur
bei 38 der 215 Patientinnen bestimmt (17,7%), mit pathologischem Ergebnis
bei 21 Patientinnen (55,3%) und im Normbereich in 17 Fällen (44,7%).
Tabelle Nr. 14:
Tumormarker (n= 215)
Tumormarker
Patientinnen (%)
Bestimmt
65
(30,2%)
CEA
27
(12,6%)
CA 15-3
8
(3,7%)
CEA + CA 15-3
30
(13,9%)
Unbekannt
150
(69,8%)
Tabelle Nr. 15:
Auswertung der Tumormarker (n= 65)
Tumormarker
Patientinnen (%)
CEA
n = 27
CEA normal
14
(51,9%)
CEA erhöht
13
(48,1%)
CA 15-3
n=8
CA 15-3 normal
2
(25,0%)
CA 15-3 erhöht
6
(75,0%)
CEA und CA15-3
n = 30
CEA und CA15-3 normal
9
(30,0%)
CEA und CA15-3 erhöht
7
(23,3%)
CEA erhöht und CA15-3 normal
6
(20,0%)
CEA normal und CA15-3 erhöht
8
(26,7%)
38
2.
Adjuvante Therapie
Das ausgewertete Kollektiv umfaßte 215 Patientinnen, die im Verlauf der Brustkrebserkrankung beim Auftreten der ersten Metastase eine viscerale Lokalisation aufwiesen.
77,2%, das heißt 166 Mammakarzinompatientinnen, erhielten nach der Diagnose des Brustkrebses, jedoch zu diesem Zeitpunkt noch ohne eine weitere Filialisierung, eine adjuvante Therapie.
14,4%, beziehungsweise 31 Patientinnen wurden aufgrund ihrer schon bei
Diagnosestellung vorhandenen visceralen Metastasierung palliativ behandelt,
18 Patientinnen (8,4%) erhielten postoperativ keine adjuvante Therapie. Die
Mehrzahl dieser Fälle ließ sich auf das Tumorstadium zurückführen (4x
T1N0M0, 7x T2N0M0, 3x TxN0M0, 1x T1N1M0), bei zwei Patientinnen war das
Tumorstadium unbekannt (TxNxMx), eine Patientin im Stadium T3N1M0 lehnte
eine adjuvante Therapie ab.
2.1.
Verteilung der adjuvanten Therapie
Die 166 Patientinnen, die postoperativ eine adjuvante Therapie erhielten,
konnten in sieben Behandlungsgruppen aufgeteilt werden.
Bei 20 Patientinnen (12,1%) wurde eine Hormonbehandlung durchgeführt, 29
Frauen (17,5%) bekamen eine Chemotherapie und 69 (41,6%) wurden postoperativ bestrahlt. 43 Patientinnen bekamen eine Kombination aus zwei adjuvanten Therapieregimen, neun Frauen (5,4%) erhielten eine hormonelle und
zytostatische, 15 (9,0%) eine hormonelle und strahlentherapeutische und 19
Patientinnen (11,4%) eine chemo- und strahlentherapeutische Behandlung. Bei
fünf Patientinnen (3,0%) wurde sowohl eine Hormon- und Chemo- als auch
eine Strahlentherapie durchgeführt.
Anhand der Akten ließ sich nicht eruieren aus welchem Grund bestimmte
Therapiekonzepte oder -kombinationen ausgewählt wurden.
In der Regel können die Indikationen folgendermaßen erklärt werden:
Für Patientinnen mit einem hohen Risikoprofil wurden zumeist schon adjuvant
Kombinationsbehandlungen bestehend aus einer Chemotherapie und Bestrahlungen beziehungsweise einer Hormontherapie oder eine Chemotherapie
ausgewählt, um eine möglichst gute Ausgangssituation zu schaffen.
39
Tabelle Nr. 16:
Verteilung der adjuvanten Therapie (n= 166)
Adjuvante Therapie
Patientinnen (%)
Hormontherapie
20
(12,1%)
Chemotherapie
29
(17,5%)
Strahlentherapie
69
(41,6%)
Hormon- und Chemotherapie
9
(5,4%)
Hormon- und Strahlentherapie
15
(9,0%)
Chemo- und Strahlentherapie
19
(11,4%)
Hormon-, Chemo- und
5
(3,0%)
Strahlentherapie
2.1.1.
Adjuvante Hormontherapie
Die 20 Patientinnen, bei denen eine adjuvante Hormontherapie durchgeführt
wurde, erhielten ausnahmslos eine Antiöstrogenbehandlung mit Tamoxifen. Die
übliche Dosierung lag bei 30 mg/die, wobei bei einigen Patientinnen Anfang der
80er Jahre zunächst eine Aufsättigung des Hormonspiegels durch die Gabe
von 80 mg/die über 14 Tage erfolgte.
2.1.2.
Adjuvante Chemotherapie
29 Patientinnen erhielten postoperativ eine Chemotherapie. Zehn Patientinnen
wurde eine anthracyclinhaltige Zytostase verabreicht, 19 Patientinnen erhielten
eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie.
Tabelle Nr. 17:
Adjuvante Chemotherapie (n= 29)
Patientinnen (%)
2.1.3.
Therapie (Zyklen)
16
(55,2%)
CMF
(2;3;3;4;4;4;8 x 6;11;12)
3
(10,4%)
CMFP
(7;8;8)
5
(17,2%)
ADM+CMF (1 x 3+7; 4 x 4+8)
1
(3,4%)
FAC
(6)
4
(13,8%)
FEC
(6;6;8;8)
Adjuvante Strahlentherapie
69 Frauen erhielten eine adjuvante Strahlentherapie. Die durchschnittliche
Dosis für die Radiatio lag zwischen 44 und 54 Gray.
40
2.1.3.1.
Brusterhaltende Operation und Strahlentherapie
23 Patientinnen wurden brusterhaltend operiert. 15 Patientinnen erhielten eine
adjuvante Strahlentherapie, teilweise in Kombination mit einer oder mehreren
anderen adjuvanten Therapien.
Fünf Patientinnen hatten schon zum Zeitpunkt der brusterhaltenden Operation
eine viscerale Metastasierung. Nur eine dieser Patientinnen erhielt postoperativ eine Strahlentherapie, die übrigen vier Patientinnen bekamen eine andere
palliative Therapie.
Eine Patientin wurde aufgrund ihres Alters (85 Jahre) und des günstigen
Tumorstadiums (T1N0M0) nur mit Tamoxifen behandelt; zwei Frauen wurden
trotz einer brusterhaltenden Operation nicht bestrahlt, in beiden Fällen lag ein
T1N0M0-Stadium vor.
2.1.4.
Adjuvante Hormon- und Chemotherapie
Insgesamt wurden neun Patientinnen sowohl mit Hormonen als auch mit einer
Chemotherapie behandelt. Alle Patientinnen erhielten das Antiöstrogen Tamoxifen über 30 mg/die. Bei 7 Patientinnen wurde Tamoxifen mit einer Zytostase
nach dem CMF-Schema und einmal mit dem CMFP-Schema kombiniert. Eine
Patientin erhielt Tamoxifen und eine anthracyclinhaltige Chemotherapie mit
Epirubicin.
Tabelle Nr. 18:
2.1.5.
Adjuvante Hormon- und Chemotherapie (n= 9)
Patientinnen
Chemotherapie
Hormon
7
CMF
Tamoxifen
1
CMFP
Tamoxifen
1
Epirubicin mono
Tamoxifen
Adjuvante Hormon- und Strahlentherapie
15 Patientinnen erhielten sowohl das Hormon Tamoxifen als auch eine Radiatio. Die Dosierung für Tamoxifen lag in drei Fällen bei 20 mg/die, die übrigen
Patientinnen nahmen 30 mg/die ein.
2.1.6.
Adjuvante Chemo- und Strahlentherapie
Die 19 Patientinnen, die sowohl eine Chemotherapie als auch eine Bestrahlung
bekamen, erhielten unterschiedliche Zytostaseschemata.
41
Sieben Patientinnen erhielten eine anthracyclinhaltige Chemotherapie, zwölf
Patientinnen wurden andere Zytostasen verabreicht.
Die Bestrahlungswerte lagen zwischen 40 und 54 Gray, wobei einige Patientinnen eine Boostbestrahlung von 10 Gray zusätzlich erhielten.
Tabelle Nr. 19:
Adjuvante Chemo- und Strahlentherapie (n= 19)
Patientinnen
Chemotherapie
Radiatio
(Zyklen)
7
CMF
(3/5/6/6/6/6/8)
Radiatio
3
CMFP
(1/8/?)
Radiatio
1
CMFV
(3)
Radiatio
1
VCR + MTX + Ifosfamid
Radiatio
(?)
1
Epirubicin + Ifosfamid
Radiatio
(6)
2
FEC
(6/6)
Radiatio
2
FAC
(6/8)
Radiatio
1
AC
(4)
Radiatio
1
FAC + FNC (2+6)
Radiatio
2.1.7.
Adjuvante Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Fünf Patientinnen erhielten adjuvant eine Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie. Alle nahmen das Antiöstrogen Tamoxifen ein. Drei Patientinnen bekamen über 6 Zyklen und eine über 3 Zyklen eine CMF-Chemotherapie. Eine
Patientin bekam über 4 Zyklen eine Zytostase nach dem FNC-Schema.
Tabelle Nr. 20:
Patientinnen
Adjuvante Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Hormon
Chemotherapie
(n= 5)
Radiatio
(Zyklen)
4
Tamoxifen
CMF (3/6/6/6)
Radiatio
1
Tamoxifen
FNC (4)
Radiatio
42
2.2.
Auswertung der metastasenfreien Zeit
Zur Berechnung wurde der Zeitraum vom Diagnosedatum bis zum Auftreten
eines Tumorrezidivs oder einer Metastasierung in Tagen und Jahren ausgewertet.
Bei 31 Patientinnen wurden schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose viscerale
Metastasen nachgewiesen, die nachfolgenden Zahlen beziehen sich auf die
184 Patientinnen, die zunächst keine Filialisierung aufwiesen (n= 184). Die
Unterteilung erfolgte in Jahres-Intervallen.
bis 28
bis 15
bis 14
bis 12
bis 10
bis 9
bis 8
bis 7
bis 6
bis 5
bis 4
bis 3
bis 2
bis 1
0
10
20
30
40
50
Anzahl der Patientinnen (n=184)
Abbildung Nr. 3:
2.3.
Metastasenfreie Zeit
Metastasierungsort
31 Patientinnen wiesen schon zum Zeitpunkt der Diagnose viscerale Metasta sen auf. 184 Patientinnen entwickelten im Verla uf der Erkrankung die ersten
Metastasen an einer visceralen Lokalisation. Bei 185 Patientinnen, das heißt in
86% der Fälle, traten die ersten nachgewiesenen Metastasen in Lunge und /
oder Leber auf. Insgesamt ergab sich folgende Verteilung.
43
Tabelle Nr. 21:
Metastasierungsort (n= 215)
Metastasierungsort
Patientinnen (%)
Leber
86 (40,0%)
Lunge
77 (35,8%)
Leber + Lunge
22 (10,2%)
ZNS
9 (4,3%)
Lymph. System
8 (3,8%)
Auge
5 (2,4%)
Ovarien
3 (1,4%)
Schilddrüse
2 (0,9%)
Niere
1 (0,4%)
Pankreas
1 (0,4%)
Peritoneum
1 (0,4%)
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Abbildung Nr. 4:
Metastasierungsort (n= 215)
44
3.
Erste palliative Therapie
3.1.
Aufteilung der ersten palliativen Therapie
Die 215 Patientinnen entwickelten im Verlauf ihrer Brustkrebserkrankung
zunächst Metastasen mit einer visceralen Lokalisation.
Eine adjuvante Therapie erhielten 166 Frauen. 18 Patientinnen, zu diesem
Zeitpunkt noch ohne nachweisbare Filialisierung, bekamen keine adjuvante
Behandlung. 31 Patientinnen wiesen schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine
viscerale Metastasierung auf.
Unabhängig davon, ob schon zum Zeitpunkt der Diagnose des Brustkrebses
eine viscerale Metastasierung nachweisbar war oder zunächst eine metasta senfreie Zeit vorlag, erhielten nach dem Nachweis visceraler Metastasen ins gesamt 208 Patientinnen eine palliative Therapie. Für sieben Patientinnen ließ
sich nicht feststellen ob, und, wenn ja, welche Therapie Sie bekommen hatten
oder ob diese Patientinnen, bevor eine palliative Behandlung verabreicht
werden konnte, verstarben.
Die Beweggründe warum eine Therapie oder eine Behandlungskombination
ausgewählt wurde, konnten anhand der Akten nicht festgestellt werden.
In der Regel können die Entscheidungen bezüglich der eingesetzten Therapien folgendermaßen erklärt werden:
Sollte durch die palliative Therapie ein rascher Wirkungseintritt erreicht werden, wurden insbesondere zytostatische Behandlungen oder Kombinations therapien, bei denen beispielsweise neben einer Chemotherapie synchrone
Bestrahlungen bei Hirnmetastasen durchgeführt wurden, eingesetzt.
Verschiedenen Therapieformen wurden häufig primär kombiniert um zunächst
eine Tumormassenreduktion zu erzielen und nachfolgend durch eine Erhaltungstherapie die Remission zu erhalten, beispielsweise wurde bei hormonrezeptorpositiven Tumoren zunächst eine Chemotherapie und nachfolgend
eine Hormonbehandlung durchgeführt.
45
Tabelle Nr. 22:
Aufteilung der 1. palliativen Therapie (n= 208)
1. palliative Therapie
Patientinnen (%)
Hormontherapie
66
(31,7%)
Chemotherapie
73
(35,1%)
Strahlentherapie
9
(4,3%)
Hormon- und Chemotherapie
27
(13,0%)
Hormon- und Strahlentherapie
13
(6,2%)
Chemo- und Strahlentherapie
7
(3,4%)
Hormon-, Chemo- und
7
(3,4%)
Operation
5
(2,4%)
Alternative Therapie
1
(0,5%)
Strahlentherapie
3.1.1.
Erste palliative Behandlung:
Hormontherapie
66 Patientinnen, dies entspricht 31,7%, bekamen als erste palliative Behand lung eine Hormontherapie.
48 Patientinnen wurden mit dem Antiöstrogen Tamoxifen, 15 mit dem Aromata sehemmer Aminoglutethimid, und jeweils eine Patientin mit dem Aromatasehemmer Anastrozol, dem Gestagen Medroxyprogesteronacetat oder Tamoxifen plus Medroxyprogesteronacetat behandelt.
Tabelle Nr. 23:
Erste palliative Hormontherapie (n= 66)
Hormon
Patientinnen (%)
Tamoxifen
48
(72,7%)
Aminoglutethimid
15
(22,7%)
Anastrozol
1
(1,5%)
Medroxyprogesteronacetat
1
(1,5%)
Tamoxifen und
1
(1,5%)
Medroxyprogesteronacetat
3.1.2.
Erste palliative Behandlung:
Chemotherapie
73 Patientinnen, dies entspricht 35,1% erhielten nach Feststellung einer visceralen Metastasierung eine Chemotherapie. Es wurden 17 verschiedene Sche -
46
mata ausgewählt. Bei 44 Patientinnen wurde ein anthracyclinhaltiges
Chemotherapeutikum genommen, 13 Patientinnen erhielten CMF-haltige Zyto stasen, 13 Patientinnen erhielten Novantrone-haltige Zytostasen, 2 Patientinnen erhielten Taxane. Bei einer Patientin ließ sich die Substanz nicht aus den
vorliegenden Unterlagen ermitteln. Acht dieser Patientinnen wurden zuvor an
einem Lokalrezidiv operiert. ( Tabelle Nr. 53 im Anhang, Seite 137).
3.1.3.
Erste palliative Behandlung:
Strahlentherapie
Neun Patientinnen (4,3%) bekamen nach Feststellung der visceralen Metasta sierung eine Radiatio.
Bei zwei Frauen wurde die palliative Strahlentherapie nach einer Lokalrezidivoperation durchgeführt. 6 Patientinnen erhielten Bestrahlungen aufgrund von
Hirnfiliae, eine Patientin wegen Lymphknotenmetastasen.
3.1.4.
Erste palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
13 Patientinnen (6,2%) erhielten nach der Diagnose der visceralen Metasta sierung sowohl eine Hormon- als auch Strahlentherapie. Bei 10 Patientinnen
wurde das Antiöstrogen Tamoxifen und bei 3 Frauen Aminoglutethimid mit
einer Radiatio kombiniert. Zwei Patientinnen wurden an einem Lokalrezidiv und
eine Patientin an einem kontralateralen Mammakarzinom operiert und anschließend bestrahlt. Die anderen Patientinnen erhielten Bestrahlungen wegen
Haut-, Hirn- oder Lymphknotenmetastasen.
3.1.5.
Erste palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
Für 27 Patientinnen (13,0%) wurde die Kombination einer Chemo- und Hormontherapie als erste palliative Behandlung gewählt.
21 Patientinnen wurden mit einer anthracyclinhaltigen Zytostase behandelt, 6
Frauen erhielten andere Chemotherapien. Zur endokrinen Behandlung nahmen
24 Patientinnen Tamoxifen, 2 Patientinnen Aminoglutethimid und eine Frau
Medroxyprogesteron.
Vier Frauen mußten zusätzlich an einem Lokalrezidiv operiert werden.
47
Tabelle Nr. 24:
Erste palliative Hormon- und Chemotherapie
Patientinnen
Chemotherapie
(n= 27)
(Zyklen)
Hormon
1
CMF
(6)
Aminoglutethimid
3
CMF
(2;6;6)
Tamoxifen
1
CMFP
(2)
Tamoxifen
1
Epirubicin mono
(13)
Medroxyprogesteron
1
EC
(5)
Tamoxifen
1
FAC
(6)
Aminoglutethimid
17
FAC
(1x2;3x5;1x6;
Tamoxifen
3x7;2x8;2x9;3x12;2x?)
3.1.6.
1
LMF
(4)
Tamoxifen
1
VACMF
(8)
Tamoxifen
Erste palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
Sieben Patientinnen erhielten als erste palliative Behandlung sowohl eine
Chemo- als auch eine Strahlentherapie. Die Bestrahlungen wurden zweimal
wegen Hirnfiliae und bei vier Patientinnen wegen cutaner Metastasen durchgeführt. Eine Patientin wurde nach der Operation eines kontrala teralen Mammakarzinoms bestrahlt.
Bei drei Patientinnen wurden anthracyclinhaltige Zytostasen eingesetzt.
Tabelle Nr. 25:
Erste palliative Chemo- und Strahlentherapie
Patientinnen
Chemotherapie
(n= 7)
(Zyklen)
1
ADM + Ifosfamid
2
CMF
1
Radiatio
(4)
Radiatio
(6/8)
Radiatio
CMFP
(6)
Radiatio
1
FAC
(2)
Radiatio
1
FEC
(3)
Radiatio
1
MTX
(12)
Radiatio
48
3.1.7.
Erste palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
7 Patientinnen erhielten nach der Feststellung der visceralen Metastasen
sowohl eine Hormon-, Chemo- als auch eine Strahlentherapie. 5 Patientinnen
bekamen eine anthracyclinhaltige Chemotherapie. Eine Frau erhielt Amino glutethimid, alle anderen Tamoxifen. Die Bestrahlungen wurden wegen cutaner
und bei 2 Patientinnen wegen Hirnfiliae durchgeführt. Zwei Patientinnen wurden
außerdem noch an einem Lokalrezidiv operiert und nachfolgend bestrahlt.
Tabelle Nr. 26:
Erste palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Patientinnen
Hormon
Chemotherapie
(n= 7)
(Zyklen)
1
3.1.8.
Radiatio
Aminoglutethimid EC
(7)
Radiatio
2
Tamoxifen
CMF
(3 ;12)
Radiatio
2
Tamoxifen
FAC
(10 /11)
Radiatio
2
Tamoxifen
VACMFP
(3 /7)
Radiatio
Erste palliative Behandlung:
Operation
Fünf Patientinnen wurden operiert. Davon erhielten drei Frauen eine Ovarektomie und bei jeweils einer Patientin wurden Lungen- oder Lymphknotenmetastasen operativ entfernt.
3.1.9.
Erste palliative Behandlung:
Alternative Therapie
Eine Patientin wurde nach der Metastasenfeststellung mit dem Mistelpräparat
Iscador behandelt.
3.1.10.
Unbekannte erste palliative Behandlung:
Für sieben Patientinnen konnte die erste palliative Therapie anhand der Akten
nicht ermittelt werden.
49
3.2.
Remissionsqualität der 1. palliativen Therapie
208 Patientinnen mit primär visceraler Metastasierung erhielten eine erste
palliative Behandlung. Für 203 dieser Patientinnen konnte anhand der Unterlagen die Remissionsqualität ermittelt werden. Für fünf Patientinnen lag hierzu
keine Information vor. Die Beurteilung der Remissionsqualität erfolgte nach den
Richtlinien der WHO-Definition bei soliden Tumoren.
28 Patientinnen (13,8%) zeigten nach der ersten palliativen Therapie eine
komplette Remission des Tumors. Bei 74 Frauen (36,5%) konnte durch die
Therapie eine partielle Remission erreicht werden. Bei 33 Patientinnen (16,2%)
wurde ein No Change festgestellt. 68 Patientinnen (33,5%) hatten nach der
ersten palliativen Behandlung eine Tumorprogression.
14%
33%
Kompl. Remis.
Part. Remis.
No Change
37%
16%
Abbildung Nr. 5:
Remissionsqualität
der 1. palliativen Therapie (n= 203)
50
Progression
3.2.1.
Komplette Remission nach der 1. palliativen Therapie
28 Frauen wiesen nach der ersten palliativen Therapie eine komplette Remission auf. Mehr als 3/4 dieser Patientinnen hatten eine Hormon- oder Chemotherapie oder beide Behandlungen in Kombination bekommen. 6 Patientinnen
zeigten nach einer Hormonbehandlung eine komplette Remission. 8 Patientinnen hatten eine Chemotherapie bekommen. Eine Patientin wurde bestrahlt. Für
7 Frauen wurde eine hormonelle und zytostatische Therapie kombiniert. 3
Patientinnen nahmen Hormone ein und wurden bestrahlt. 2 Frauen erhielten
eine Zytostase und Bestrahlungen. Eine Patientin erhielt sowohl Bestrahlungen
als auch eine zytostatische und hormonelle Behandlung. (Tabelle Nr. 54 im
Anhang Seite 138)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Therapie
Abbildung Nr. 6 : Komplette Remission nach der 1. palliativen Therapie
51
3.2.2.
Partielle Remission nach der 1. palliativen Therapie
Bei 74 Patientinnen wurde mit der ersten palliativen Therapie eine partielle
Remission erreicht.
23 Patientinnen zeigten nach einer Hormonbehandlung eine partielle Remission. 27 Patientinnen hatten eine Chemotherapie bekommen, 25 Mal wurden
anthracyclinhaltige Zytostasen eingesetzt, zweimal nicht-anthracyclinha ltige
Schemata. Zwei Patientinnen wurden bestrahlt. 13 Frauen wurde eine Kombination aus hormoneller und zytostatischer Therapie verabreicht, in elf Fällen
war die Chemotherapie anthracyclinhaltig. Fünf Patientinnen nahmen Hormone
ein und wurden bestrahlt. Eine Frau erhielt eine Zytostase und Bestrahlungen.
Zwei Patientinnen bekamen sowohl eine Hormon- und Chemotherapie als auch
Bestrahlungen. Bei einer Patientin zeigte sich die partielle Remission nach der
Ovarektomie. (Tabelle Nr. 55 im Anhang Seite 139).
30
25
20
15
10
5
0
Therapie
Abbildung Nr. 7:
Partielle Remission nach der
1. palliativen Therapie (n= 74)
52
3.2.3.
No Change nach der 1. palliativen Therapie
Bei 33 Patientinnen wurde keine nachhaltige Veränderung des Tumorgesche hens festgestellt.
42,4% dieser Patientinnen hatten eine Hormontherapie und 33,3% eine
Chemotherapie erhalten. Zwei Patientinnen reagierten auf die Radiatio mit
einem No Change, und zwei Patientinnen waren operiert worden. Drei Patientinnen wurden bestrahlt und hormonell behandelt. Eine Patientin hatte sowohl
eine hormonelle als auch zytostatische Behandlung erhalten. (Tabelle Nr. 56 im
Anhang Seite 140).
14
12
10
8
6
4
2
0
Therapie
Abbildung Nr. 8 :
No Change nach der
1. palliativen Therapie (n= 33)
53
3.2.4.
Progression nach der 1. palliativen Therapie
Bei 68 Patientinnen mußte nach der ersten palliativen Therapie eine Tumorprogression festgestellt werden. 23 Patientinnen (33,8%) hatten eine Hormonbehandlung und 27 Patientinnen (39,7%) eine Chemotherapie, davon 17 Mal
eine anthracyclinhaltige, bekommen. 3 Patientinnen erhielten eine Strahlentherapie. Sechs Patientinnen bekamen sowohl eine Chemo- als auch eine
Hormontherapie. Zwei Patientinnen waren sowohl bestrahlt als auch hormonell
behandelt worden. Zwei Patientinnen bekamen außer einer Chemotherapie
noch Bestrahlungen. Zwei Patientinnen erhielten eine Hormon-, Chemo- und
Strahlentherapie. Zwei Patientinnen wurden ovarektomiert und eine Frau war
alternativ mit Iscador behandelt worden. (Tabelle Nr. 57 im Anhang Seite 141).
30
25
20
15
10
5
0
Therapie
Abbildung Nr. 9 : Progression nach der 1. palliativen Therapie
(n= 68)
54
3.3.
Remissionsverteilung nach den unterschiedlichen
Therapien
3.3.1.
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Hormontherapie (n= 66)
66 Patientinnen erhielten als erste palliative Therapie eine Hormonbehandlung.
Sechs Patientinnen (9,1%) reagierten mit einer kompletten und 23 (34,8%) mit
einer partiellen Remission, 14 Patientinnen (21,2%) zeigten ein No Change, bei
23 Patientinnen (34,8%) war der Tumor weiterhin progredient.
3.3.2.
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Chemotherapie (n= 73)
73 Patientinnen erhielten als erste palliative Therapie eine zytostatische Behandlung. Acht Patientinnen (11,0%) reagierten mit einer kompletten und 27
(36,7%) mit einer partiellen Remission. Elf Patientinne n zeigten nach der
Behandlung ein No Change (15,1%) und bei 27 Patientinnen (37,0%) verhielt
sich der Tumor weiterhin progredient.
3.3.3.
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Hormon- und Chemotherapie (n= 27).
27 Patientinnen erhielten als erste palliative Behandlung sowohl eine Hormonals auch eine Chemotherapie. Sieben Patientinnen (25,9%) reagierten auf
diese Behandlung mit einer kompletten und 13 (48,1%) mit einer partiellen
Remission. Bei einer Patientin (3,7%) zeigte sich ein No Change, bei sechs
Patientinnen (22,2%) mußte eine Tumorprogression festgestellt werden.
55
Nachfolgend Darstellung der Ergebnisse in Diagrammform:
9%
35%
Kompl. Remis.
Part. Remis.
35%
No Change
Progression
21%
Abbildung Nr. 10:
Remissionsverteilung nach der
1. palliativen Hormontherapie (n= 66)
11%
37%
Kompl. Remis.
Part. Remis.
No Change
37%
Progression
15%
Abbildung Nr. 11:
Remissionsverteilung nach der
1. palliativen Chemotherapie (n = 73)
22%
26%
Kompl. Remis.
4%
Part. Remis.
No Change
Progression
Abbildung Nr. 12:
48%
Remissionsverteilung nach der 1. palliativen
Hormon- und Chemotherapie (n = 27)
56
3.4.
Remissionsdauer nach der 1. palliativen Therapie
Die Berechnung der Remissionsdauer für die erste palliative Therapie erfolgte
über die Differenz des Datums der maximalen Remission zum Datum der
nächsten Progression, dieser Wert wurde in Tagen angegeben.
Bei 95 Patientinnen konnte die maximal erreichte Remission nicht über einen
nennenswerten Zeitraum erhalten werden. 4 Patientinnen zeigten eine Remission, jedoch ließ sich anhand der Unterlagen über die Remissionsdauer keine
Aussage machen. Innerhalb der ersten 6 Monate konnte bei 58 Patientinnen
eine erneute Tumoraktivität festgestellt werden. Bei 31 Patientinnen erfolgte
eine Tumorprogression im zweiten Halbjahr. Weitere 19 Patientinnen zeigten
im 2. Jahr, nach der maximalen Remission ein Fortschreiten der Krankheit. Bei
acht Patientinnen konnte die Remission länger als 2 Jahre gehalten werden.
Tabelle Nr. 27:
Remissionsdauer der 1. palliativen Therapie
Remissionsdauer
Patientinnen (n= 116)
bis 1 Jahr: gesamt
89
bis 2 Jahre
19
bis 3 Jahre
3
bis 4 Jahre
2
bis 5 Jahre
2
bis 8 Jahre
1
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<1
Jahr
<2
Jahre
<3
Jahre
<4
Jahre
<5
Jahre
<8
Jahre
Remissionsdauer
Abbildung Nr. 13:
Remissionsdauer der 1. palliativen Therapie
57
3.5.
Metastasenlokalisation nach der
1. palliativen Therapie
208 Patientinnen erhielten eine erste palliative Therapie, 2 Patientinnen
erschienen nach der Diagnose der visceralen Metastasen nicht zur Einleitung
einer palliativen Behandlung, 5 Patientinnen waren vor dem Therapiebeginn
verstorben.
Während oder nach der Beendigung der 1. palliativen Therapie, die 208
Patientinnen erhalten hatten, verstarben 38 Frauen, 14 hatten den Kontakt zum
Marienhospital in Herne abgebrochen (Lost follow up).
28 Patientinnen zeigten nach der ersten palliativen Therapie eine komplette
Remission der visceralen Metastasen.
76 Patientinnen wiesen neu aufgetretene Metastasenlokalisationen auf.
Bei 27 Patientinnen war im Verlauf und nach Beendigung der ersten palliativen
Therapie keine Veränderung bezüglich der Metastasenlokalisation eingetreten.
Für 25 Patientinnen konnte diese Information nicht anhand der Unterlagen
ermittelt werden.
Tabelle Nr. 28:
Zusätzliche Metastasenlokalisationen
nach der 1. palliativen Therapie
Metastasenlokalisation
Patientinnen (n= 76)
Knochen
15
Leber
12
ZNS
11
Lymphknoten
9
Pleura
7
Lunge
6
lokal
5
kontralaterale Mamma
3
cutan
2
Sonstiges
6
58
4.
Zweite palliative Therapie
4.1.
Aufteilung der zweiten palliativen Therapie
Von 215 Mammakarzinompatientinnen, die im Laufe ihrer Erkrankung zum
Zeitpunkt des ersten Metastasennachweises eine viscerale Filialisierung aufwiesen, hatten zuvor 166 Patientinnen eine adjuvante Therapie erhalten. 18
Patientinnen erhielten wegen ihrer postoperativ günstigen Situation keine adjuvante Therapie. 31 Patientinnen zeigten schon bei der Diagnosestellung eine
viscerale Metastasierung.
Eine erste palliative Therapie hatten 208 Patientinnen bekommen. 2 Patientinnen waren nach der Diagnose der visceralen Metastasierung nicht noch einmal in der hämatologisch-onkologischen Abteilung vorstellig geworden. 5 Patientinnen verstarben nach vorausgegangener adjuvanter Therapie bevor eine
palliative Behandlung durchgeführt werden konnte.
152 Patientinnen bekamen infolge einer erneuten Tumorprogression eine
zweite palliative Therapie. Der Verbleib der restlichen 63 Patientinnen des
Kollektivs erklärt sich wie folgt: 43 Patientinnen verstarben vor einer 2. palliativen Therapie, bei 16 Patientinnen konnte der Verlauf der Erkrankung nicht
weiter verfolgt werden (Lost follow up), 4 Patientinnen lebten zum Zeitpunkt der
Datenerhebung ohne das eine 2. palliative Therapie erforderlich war.
Als 2. palliative Therapie erhielten 37 Patientinnen eine Hormonbehandlung, 64
Patientinnen wurden chemotherapeutisch behandelt, 12 Frauen wurden
bestrahlt und eine Patientin wurde operiert. 16 Patientinnen bekamen eine
Hormon- und Chemotherapie, sieben Patientinnen eine Hormon- und Strahlentherapie und 13 Patientinnen eine Chemo- und Strahlentherapie. Bei zwei
Frauen erfolgte sowohl eine hormonelle, zytostatische als auch strahlenthe rapeutische Behandlung.
Die Beweggründe warum eine Therapie oder eine Behandlungskombination
ausgewählt wurde, konnten anhand der Akten nicht festgestellt werden.
In der Regel können die Entscheidungen bezüglich der eingesetzten Therapien folgendermaßen erklärt werden:
Sollte durch die palliative Therapie ein rascher Wirkungseintritt erreicht werden, wurden insbesondere zytostatische Behandlungen oder Kombinations therapien, bei denen beispielsweise neben einer Chemotherapie synchron
Bestrahlungen bei Hirnmetastasen durchgeführt wurden, eingesetzt.
59
Verschiedene Therapieformen wurden häufig primär kombiniert um zunächst
eine Tumormassenreduktion zu erzielen und nachfolgend durch eine Erhaltungstherapie die Remission zu halten, beispielsweise wurde bei hormonrezeptorpositiven Tumoren zunächst eine Chemotherapie und nachfolgend eine
Hormonbehandlung durchgeführt.
Tabelle Nr. 29:
Aufteilung der 2. palliativen Therapie (n= 152)
2. palliative Therapie
Patientinnen (%)
Hormontherapie
37
(24,3%)
Chemotherapie
64
(42,1%)
Strahlentherapie
12
(7,9%)
Hormon- und Chemotherapie
16
(10,5%)
Hormon- und Strahlentherapie
7
(4,6%)
Chemo- und Strahlentherapie
13
(8,6%)
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
2
(1,3%)
Operation
1
(0,7%)
4.1.1.
Zweite palliative Behandlung: Hormontherapie
Insgesamt wurden 37 Patientinnen während der 2. palliativen Behandlung mit
Hormonen behandelt.
Tabelle Nr. 30:
Aufteilung der 2. palliativen Hormontherapie (n= 37)
Hormon
4.1.2.
Patientinnen (%)
Aminoglutethimid
11
(29,7%)
Medroxyprogesteronacetat
14
(37,8%)
Tamoxifen
12
(32,4%)
Zweite palliative Behandlung: Chemotherapie
64 Patientinnen erhielten eine 2. palliative Chemotherapie. Davon bekamen 46
Frauen eine anthracyclinhaltige und 18 Frauen eine nicht-anthracyclinhaltige
Chemotherapie (Tabelle Nr. 58 im Anhang Seite 142).
60
4.1.3.
Zweite palliative Behandlung:
Strahlentherapie
12 Patientinnen wurden im Rahmen der zweiten palliativen Therapie bestrahlt.
5 Patientinnen erhielten die Strahlentherapie wegen Hirnfiliae, 2 Patientinnen
wegen cutaner Rezidive, bei 2 Patientinnen wurden Lymphkno ten und bei 3
Frauen ossäre Metastasen behandelt.
4.1.4.
Zweite palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
16 Patientinnen erhielten sowohl eine Hormon- als auch eine Chemotherapie
als zweite palliative Behandlung. Die nachfolgende Tabelle führt neben dem
jeweiligen Hormon die Chemotherapie, unterteilt in anthracyclinhaltig und nichtanthracyclinhaltig, auf.
Tabelle Nr. 31:
Patientinnen
2. palliative Hormon- und Chemotherapie
Hormon
(n= 16)
4.1.5.
Anthracyclin-
Nicht-anthra-
haltiger
cyclinhaltige
Zytostase
Zytostase
7
Aminoglutethimid
3
4
3
MPA
3
0
6
Tamoxifen
4
2
Zweite palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
Acht Patientinnen bekamen sowohl eine Hormon- als auch eine Strahlentherapie. Die Bestrahlungen erfolgten bei 5 Patientinnen wegen ossärer, bei zwei
Patientinnen wegen eines Lokalrezidivs und bei einer Patientin wegen Lymphknotenmetastasen.
Bei vier Patientinnen wurde das Hormon Tamoxifen, zweimal Medroxyprogesteronacetat, einmal Aminoglutethimid und einmal Medroxyprogesteronacetat in Kombination mit Aminoglutethimid eingesetzt.
61
Tabelle Nr. 32:
2. palliative Hormon- und Strahlenbehandlung
Patientinnen (n= 8)
Hormon
Radiatio
1
Aminoglutethimid
Radiatio
2
Medroxyprogesteron-
Radiatio
acetat
4.1.6.
1
MPA+Aminoglutethimid
Radiatio
4
Tamoxifen
Radiatio
Zweite palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
12 Patientinnen hatten sowohl eine Chemo- als auch eine Strahlentherapie
bekommen. Die Bestrahlungen wurden bei 8 Patientinnen wegen ossärer und
bei jeweils zwei Patientinnen wegen Hirnfiliae oder zur Behandlung von Lokalrezidiven durchgeführt. Neun Patientinnen erhielten anthracyclinhaltige und drei
Patientinnen nicht-anthracyclinhaltige Zytostasen.
Tabelle Nr. 33:
Zweite palliative Chemo- und Strahlentherapie
Patientinnen (n=12)
4.1.7.
Chemotherapie (Zyklen)
Radiatio
1
ADM mono
(?)
Radiatio
2
Brunner
(?)
Radiatio
1
Epirubicin+Ifosfamid
(2)
Radiatio
1
5- FU +Mitomycin
(3)
Radiatio
3
MMM
(4;6;6)
Radiatio
1
MTX + 5-FU
(?)
Radiatio
1
Noste
(8)
Radiatio
1
VA
(2)
Radiatio
1
Velbe + Mitomycin
(2)
Radiatio
Zweite palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Zwei Patientinnen erhielten sowohl eine Hormon-, Chemo- als auch eine Strahlentherapie. In beiden Fällen wurde neben Tamoxifen und der Radiatio, die
62
wegen ossärer Metastasen durchgeführt wurde, eine anthracyclinhaltige
Zytostase verabreicht. Eine Patientin erhielt über 8 Zyklen eine Zytostase nach
dem FEC-Schema, eine Patientin wurde zunächst über 2 Zyklen mit Novantrone mono und anschließend über 5 Zyklen mit Adriamycin behandelt.
4.2.
Remissionsqualität der 2. palliativen Therapie
152 Patientinnen bekamen eine zweite palliative Therapie. Für 12 dieser Patientinnen ließ sich anhand der Unterlagen die Remissionsqualität nicht feststellen. Für die verbleibenden 141 Patientinnen ergab sich folgende Verteilung
der Remissionsqualität:
13 Patientinnen (9,3%) zeigten nach der zweiten palliativen Therapie eine
komplette Remission und 42 (30%) eine partielle Remission des Tumors. In 22
Fällen (15,7%) wurde ein No Change diagnostiziert. Bei 63 Frauen (45%)
konnte trotz einer Behandlung nur eine Tumorprogression festgestellt werden.
63
4.2.1.
Komplette Remission nach der 2. palliativen Therapie
13 Patientinnen erfuhren eine komplette Remission, durch die zweite palliative
Therapie. Die komplette Remission zeigte sich bei 3 Patientinnen nach einer
Hormonbehandlung, bei fünf Frauen nach der Chemotherapie, bei drei nach
einer Strahlentherapie und bei jeweils einer Patientin nach einer Kombination
aus Hormon- und Strahlentherapie oder einer Hormon- und Chemotherapie.
(Tabelle Nr. 59 im Anhang Seite 143).
5
4
3
2
1
0
Hor
Che
Str
Hor + Str
Hor + Che
Therapie
Abbildung Nr. 14 :
Komplette Remission
nach der 2. palliativen Therapie (n= 13)
64
4.2.2.
Partielle Remission nach der 2. palliativen Therapie
42 Patientinnen reagierten auf die 2. palliative Therapie mit einer partiellen
Remission. Folgende Behandlungen wurden ausgewählt:
10 Patientinnen erhielten eine Hormontherapie, 14 Frauen eine Chemotherapie, 2 Patientinnen Bestrahlungen, 4 Frauen erhielten sowohl Bestrahlungen
als auch Hormone, 6 Patientinnen bekamen eine Hormon- und Chemotherapie, 4 Frauen Chemotherapie und Bestrahlungen und 2 Patientinnen sowohl
Hormone als auch eine Chemotherapie und Bestrahlungen. (Tabelle Nr. 60 im
Anhang Seite 144).
14
12
10
8
6
4
2
0
Therapie
Abbildung Nr. 15 :
Partielle Remission nach der
2. palliativen Therapie (n= 42)
65
4.2.3.
No Change nach der 2. palliativen Therapie
Von den 22 Patientinnen, die auf die zweite palliative Behandlung mit einem No
Change reagiert hatten, bekamen 7 eine Hormon-, 10 eine Chemo- und eine
Patientin eine Strahlentherapie, 3 Frauen erhielten sowohl eine Hormon- als
auch eine Chemotherapie und eine Patientin eine Chemo- und Strahlentherapie .(Tabelle Nr. 61 im Anhang Seite 145).
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Hor
Che
Str
Hor+Che
Therapie
Abbildung Nr. 16 :
No Change nach der
2. palliativen Therapie (n= 22)
66
Che+Str
4.2.4.
Progression nach der 2. palliativen Therapie
63 Patientinnen reagierten mit einer Tumorprogression, davon hatten 12 eine
Hormon-, 34 eine Chemo-, eine Patientin eine Strahlentherapie, 6 eine Kombination aus Hormon- und Chemotherapie, 3 Patientinnen eine Hormon- und
Strahlentherapie und 7 Patientinnen eine Chemo- und
Strahlentherapie be-
kommen (Tabelle Nr. 62 im Anhang Seite 146).
35
30
25
20
15
10
5
0
Therapie
Abbildung Nr. 17:
Progression nach der
2. palliativen Therapie (n= 63)
4.2.5.
Unbekannte Remissionsqualität
nach der 2. palliativen Therapie
Aus den Unterlagen ließ sich für 12 Patientinnen die jeweilige Behandlung, die
während der zweiten palliativen Therapie verabreicht wurde, feststellen, jedoch
konnte der weitere Krankheitsverlauf, zur Remissionsbeurteilung, nicht erfaßt
werden. Diese besondere Situation traf für 5 Patientinnen, die eine Hormontherapie, eine Patientin nach der Chemotherapie, fünf Patientinnen nach einer
Strahlenbehandlung und eine Patientin, die operiert worden war, zu.
67
4.3.
Remissionserhaltende Therapie
nach der 2. palliativen Therapie
23 Patientinnen erhielten nach der zweiten palliativen Therapie eine remissionserhaltende Behandlung. Die nachfolgende Tabelle gibt die eingesetzten
Substanzen an:
Tabelle Nr. 34:
4.4.
Remissionserhaltende Therapie (n= 23)
Patientinnen
Therapie
5
Aminoglutethimid
5
Brunner
1
FAC (alle 3 Monate)
5
Medroxyprogesteronacetat
6
Tamoxifen
1
Tamoxifen + Brunner
Remissionsqualität unter dem Gesichtspunkt der
Therapieform
4.4.1.
Remissionsqualität nach der
2. palliativen Hormonbehandlung
37 Patientinnen hatten eine zweite palliative Hormonbehandlung bekommen,
für 32 dieser Patientinnen lag eine Remissionsbeurteilung vor. Drei Patientinnen (9,4%) reagierten mit einer kompletten und 10 (31,2%) mit einer partiellen
Remission, 7 Patientinnen (21,9%) zeigten ein No Change, bei 12 Patientinnen
(37,5%) war der Tumor weiterhin progredient.
4.4.2.
Remissionsqualität nach der
2. palliativen Chemotherapie
64 Patientinnen erhielten im Rahmen der zweiten palliativen Therapie eine
Chemotherapie, für 63 Patientinnen lag eine Remissionsbeurteilung vor. 5 Patientinnen (7,9%) reagierten mit einer kompletten Remission, 14 (22,2%) mit
einer partiellen Remission, zehn Patientinnen (15,8%) zeigten ein No Change
und bei 34 Patientinnen kam es zu einer weiteren Progression (54,0%).
68
9%
38%
CR
31%
PR
NC
PD
22%
Abbildung Nr. 18:
Remissionsqualität nach der
2. palliativen Hormontherapie (n= 32)
8%
22%
CR
PR
NC
54%
PD
16%
Abbildung Nr. 19:
Remissionqualität nach der
2. palliativen Chemotherapie (n= 63)
4.5.
Remissionsdauer nach der 2. palliativen Therapie
Die Berechnung der Remissionsdauer für die 152 Patientinnen, nach der 2.
palliativen Therapie, erfolgte über die Differenz des Datums der zweiten maximalen Remission zum Datum der nächsten Progression. Der Wert wurde in
Jahren und Monaten bestimmt.
63 Patientinnen wiesen trotz der Therapie eine Tumorprogression auf, für 6
Frauen lag das Datum der maximalen Remission vor, jedoch keine Information
zum weiteren Krankheitsverlauf, so daß die Remissionsdauer nicht ermittelt
werden konnte. Für 20 Patientinnen konnte die maximal erreichte Remission
69
nicht erhalten werden. Für die verbleibenden 63 Patientinnen gibt die folgende
Tabelle die Remissionsdauer an:
Tabelle Nr. 35:
Remissionsdauer nach der 2. palliativen Therapie
Remissionsdauer in
Patientinnen
Jahren / Monaten
(n= 63)
bis 1 Jahr: insgesamt
51
davon: bis
6 Monate
33
davon: bis 12 Monate
18
bis 2 Jahre:
8
bis 3 Jahre:
1
bis 4 Jahre:
2
bis 5 Jahre:
1
60
50
40
30
20
10
0
< 1 Jahr
< 2 Jahre
< 3 Jahre
< 4 Jahre
Remissionsdauer
Abbildung Nr. 20 :
Remissionsdauer
nach der 2. palliativen Therapie
70
< 5 Jahre
4.6.
Metastasenlokalisation nach der 2. palliativen Therapie
Bei 100 Patientinnen waren nach der zweiten palliativen Therapie neue Meta stasen, an bis dahin noch nicht betroffenen Stellen, aufgetreten. Einige Frauen
wiesen an mehreren Stellen neue Metastasen auf. Die folgende Tabelle zeigt
die Verteilung:
Tabelle Nr. 36:
Metastasenlokalisation nach der 2. palliativen
Therapie (Mehrfachnennung möglich).
Metastasenlokalisation
Patientinnen (n= 100)
Knochen
46
Leber
41
Lunge
31
ZNS
18
Pleura
9
Lymphknoten
8
Lokal
5
Auge
2
Cutan
2
Kontralaterale Mamma
2
Sonstiges
3
4.6.1.
Auswirkungen auf die visceralen Metastasen
Bei 20 Patientinnen ließ sich nach der zweiten palliativen Therapie keine viscerale Metastasierung mehr nachweisen, jedoch zeigten nur 13 Patientinnen
eine komplette Remission, weitere sieben Patientinnen behielten ossäre Metastasen.
71
5.
Dritte palliative Therapie
5.1.
Aufteilung der dritten palliativen Therapie
Von 215 Mammakarzinompatientinnen, die im Laufe ihrer Erkrankung zum
Zeitpunkt des ersten Nachweises von Metastasen eine viscerale Filialisierung
aufwiesen, hatten zuvor 166 Patientinnen eine adjuvante Therapie erhalten. 18
Patientinnen bekamen wegen ihrer postoperativ günstigen Situation keine adjuvante Therapie. 31 Patientinnen zeigten schon bei der Diagnosestellung eine
viscerale Metastasierung.
Eine erste palliative Therapie hatten 208 Patientinnen bekommen. 2 Patientinnen waren nach der Diagnose der visceralen Metastasierung nicht noch einmal in der hämatologisch-onkologischen Abteilung vorstellig geworden. 5 Patientinnen verstarben nach vorangegangener adjuvanter Therapie ohne daß
eine palliative Behandlung durchgeführt werden konnte.
152 Patientinnen bekamen infolge einer erneuten Tumorprogression eine
zweite palliative Therapie. Der Verbleib der restlichen 63 Patientinnen des
Gesamtkollektivs erklärt sich wie folgt: 43 Patientinnen verstarben vor einer 2.
palliativen Therapie, bei 16 Patientinnen konnte der Verlauf der Erkrankung
nicht weiter verfolgt werden (Lost follow up), 4 Patientinnen lebten zum Zeitpunkt der Datenerhebung ohne das eine 2. palliative Therapie durchgeführt
worden war.
Insgesamt erhielten 93 Patientinnen eine dritte palliative Therapie. 95 Patientinnen verstarben vor Durchführung einer dritten palliativen Therapie, hiervon
waren schon 43 Patientinnen vor Durchführung einer zweiten palliativen The rapie verstorben. Über 20 Patientinnen lagen keine Erkenntnisse vor (lost follow
up). 7 Patientinnen lebten am Ende der Datenerhebung ohne Einleitung einer
dritten palliativen Therapie.
Von den 93 Patientinnen, die eine 3. palliative Behandlung erhielten, bekamen
12 Frauen eine Hormontherapie, 45 Patientinnen eine Chemotherapie, 10
Patientinnen Bestrahlungen, 11 Patientinnen sowohl eine hormonelle als auch
eine zytostatische Behandlung, 4 Patientinnen sowohl eine Strahlentherapie als
auch eine Hormonbehandlung und 8 Patientinnen sowohl eine Strahlentherapie als auch eine Chemotherapie. Bei 3 Patientinnen wurden sowohl eine
zytostatische als auc h eine hormonelle und strahlentherapeutische Behandlung
durchgeführt. Eine Patientin wurde erneut operiert.
72
Tabelle Nr. 37:
Aufteilung der 3. palliativen Therapie (n= 93)
3. palliative Therapie
Patientinnen (%)
Hormontherapie
12 (12,9%)
Chemotherapie
45 (48,4%)
Strahlentherapie
10 (10,8%)
Hormon- und Chemotherapie
11 (11,8%)
Hormon- und Strahlentherapie
4 (4,3%)
Chemo- und Strahlentherapie
8 (8,6%)
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
3 (3,2%)
Operation
1 (1,1%)
5.1.1.
Dritte palliative Behandlung:
Hormontherapie
12 Patientinnen bekamen eine hormonelle Behandlung. 6 Patientinnen erhielten Aminoglutethimid, 4 Patientinnen Medroxyprogesteronacetat und 2 Frauen
Tamoxifen.
5.1.2.
Dritte palliative Behandlung:
Strahlentherapie
10 Patientinnen erhielten als dritte palliative Behandlung Bestrahlungen. 5
Patientinnen wegen Hirnfiliae, 4 wegen ossärer und eine Patientin wegen
Lymphknotenmetastasen.
73
5.1.3.
Dritte palliative Behandlung:
Chemotherapie
45 Patientinnen wurde eine Chemotherapie verabreicht. Lediglich für sieben
Patientinnen wurden nicht-anthracyclinhaltige Zytostasen ausgewählt.
Tabelle Nr. 38:
Aufteilung der dritten palliativen
Chemotherapie (n= 45)
Patientinnen
Chemotherapie (Zyklen)
1
CDDP+ DTIC
(2+2)
2
CMF
(5;8)
1
CMFP
(1)
1
Epirubicin mono
(8)
2
EC
(3;6)
3
Epirubicin+Ifosfamid
(3x2)
2
FAC
(5;6)
3
FEC
(1;3;8)
4
FUMI
(1,2;3;6)
1
FUMI+ Mitomycin
(1+3)
1
Ifosfamid
(2)
9
Mitomycin+Vindesin
(1;3x2;2x3;4;6;12)
6
MMM
(2x2;3,4;5;6)
1
MTX+ 5-FU
(2)
1
NOSTE
(6)
2
Novantrone mono
(2;6)
1
Novantrone+FEC
(2+6)
1
Novantrone+ VCR
(8)
2
Taxol
(6;6)
1
VA+ Leukeran
(12)
74
5.1.4.
Dritte palliative Behandlung:
Hormon- und Chemotherapie
11 Patientinnen wurden sowohl hormonell als auch zytostatisch behandelt.
Tabelle Nr. 39:
Aufteilung der dritten palliativen
Hormon- und Chemotherapie (n= 11)
Patientinnen
Hormontherapie
Chemotherapie
(Zyklen)
5.1.5.
2
Aminoglutethimid
FEC
(8)
2
Aminoglutethimid
MMM
(1)
1
Aminoglutethimid
CMF
(1)
1
Aminoglutethimid
5-FU / FA
(6)
1
MPA
Brunner
(?)
2
Tamoxifen
Epirubicin mono
(?)
1
?
Mitomycin
(3)
1
?
Mitomycin+ Velbe (2)
Dritte palliative Behandlung:
Hormon- und Strahlentherapie
Vier Patientinnen erhielten sowohl eine hormonelle als auch eine strahlentherapeutische Behandlung. Drei Patientinnen wurde Tamoxifen verordnet,
zwei dieser Patientinnen wurde wegen Hirnfiliae und eine wegen ossärer
Metastasen bestrahlt. Eine Patientin erhielt sowohl MPA als auch Aminoglute thimid, zusätzlich wurden ossäre Metastasen bestrahlt.
5.1.6.
Dritte palliative Behandlung:
Chemo- und Strahlentherapie
Sieben Patientinnen bekamen sowohl eine Chemotherapie als auch Bestrahlungen. Bestrahlt wurden bei 2 Patientinnen Hirnfiliae, bei jeweils einer Patientin Lymphknoten- oder Pleurametastasen und bei 3 Patientinnen ossäre
Metastasen.
75
Tabelle Nr. 40:
Aufteilung der dritten palliativen
Chemo- und Strahlentherapie (n= 7)
Patientinnen
Chemotherapie
Strahlentherapie
(Zyklen)
5.1.7.
2
Brunner
(?)
Radiatio
1
CMFP
(5)
Radiatio
1
EC
(4)
Radiatio
1
FEC
(1)
Radiatio
1
FUMI
(1)
Radiatio
1
VAC
(1)
Radiatio
Dritte palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie
Drei Patientinnen erhielten sowohl eine Hormon- und Chemotherapie als auch
eine Bestrahlung. Die Bestrahlung erfolgte bei zwei Patientinnen wegen
Hirnfiliae und bei einer Patientin wegen ossärer Metastasen.
Tabelle Nr. 41:
Dritte palliative Behandlung:
Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie (n= 3)
Patientinnen
Hormon-
Chemotherapie
Strahlen-
therapie
(Zyklen)
therapie
1
Aminoglutethimid
CMF (3)
Radiatio
1
MPA
FUMI (2)
Radiatio
1
MPA
?
Radiatio
5.1.8. Dritte palliative Behandlung:
Operation
Eine Patientin wurde operiert, ansonsten wurde keine weitere Therapie durchgeführt.
76
5.2.
Remissionsqualität der 3. palliativen Therapie
Für 83 von insgesamt 93 Patientinnen, die eine 3. palliative Behandlung erhalten hatten, lag eine Remissionsbeurteilung vor. Bei zwei Patientinnen (2,4%)
konnte durch die Behandlung eine komplette Remission erzielt werden. In 20
Fällen (24,1%) wurde eine partielle Remission und elfmal (13,3%) ein No
Change erreicht. Bei 50 Patientinnen (60,2%) konnte trotz einer Therapie nur
eine weitere Tumorprogression konstatiert werden.
5.2.1.
Komplette Remission nach der 3. palliativen Therapie
Bei zwei Patientinnen (2,4%) wurde eine komplette Remission erreicht. Eine
Patientin hatte 8 Zyklen des FEC-Schemas erhalten, bei einer anderen Patientin bewirkte eine Operation die komplette Remission.
5.2.2.
Partielle Remission nach der 3. palliativen Therapie
20 Patientinnen (24,1%) zeigten eine partielle Remission nach der dritten palliativen Therapie. Bei 11 Patientinne n wurde dies durch eine Chemotherapie
erreicht. (Tabelle Nr. 63 im Anhang Seite 148).
12
10
8
6
4
2
0
Therapie
Abbildung Nr. 21:
Partielle Remission nach der
3. palliativen Therapie (n= 20)
77
5.2.3.
No Change nach der 3. palliativen Therapie
Bei elf Patientinnen (13,3%) wurde die Tumoraktivität nach der dritten palliativen Therapie im Sinne eines No Change eingestuft. (Tabelle Nr. 64 im Anhang
Seite 149).
7
6
5
4
3
2
1
0
Hor.
Che.
Str.
Therapie
Abbildung Nr. 22:
No Change nach der
3. palliativen Therapie (n= 11)
5.2.4.
Progression nach der 3. palliativen Therapie
50 Patientinnen (60,2%) zeigten nach einer dritten palliativen Therapie eine
Tumorprogression. (Tabelle Nr.65 im Anhang Seite 149).
25
20
15
10
5
0
Therapie
Abbildung Nr. 23:
Progression nach der
3. palliativen Therapie
78
5.3.
Remissionsqualität nach der 3. palliativen Chemotherapie
45 Patientinnen erhielten im Rahmen der dritten palliativen Therapie eine Che motherapie, für 44 Patientinnen lag eine Remissionsbeurteilung vor. Eine Patientin (2,3%) zeigte eine komplette und 11 Patientinnen (25,0%) eine partielle
Remission, bei 7 Frauen (15,9%) kam es zu einem No Change und bei 25
Patientinnen (56,8%) zu einer Progression.
2%
25%
CR
PR
NC
57%
PD
16%
Abbildung Nr. 24:
5.4.
Remission der 3. palliativen Chemotherapie
Remissionsdauer nach der 3. palliativen Therapie
Für 32 Patientinnen konnte die Remissionsdauer ermittelt werden, bei allen
anderen Patientinnen wurde schon kurze Zeit nach der maximal erreichten
Remission eine erneute Tumorprogression festgestellt.
Tabelle Nr. 42:
Remissionsdauer nach der 3. palliativen Therapie
Remissionsdauer (in Monaten)
Patientinnen (n=32)
bis 3 Monate
12
bis 6 Monate
13
bis 9 Monate
3
bis 12 Monate
3
bis 15 Monate
1
5.5.
Weitere Behandlungen
58 Patientinnen erhielten nach einer erneuten Tumorprogression weitere Behandlungen. 44 Patientinnen bekamen erneut Chemotherapien, 14 Patientinnen wurden mit Hormonen oder Bestrahlungen behandelt.
79
6.
Auswertung der Daten
6.1.
Lost follow up
Für 14,4%, das heißt 31 Patientinnen, konnte der Verlauf der Erkrankung nicht
weiter verfolgt werden. Aus den zur Verfügung stehenden Akten ließ sich auch
nicht ermitteln, ob und, wenn ja, wann die Patientinnen verstorben sind.
6.2.
Maximaler Response
Beurteilt wurde hierbei die maximale Remission, die während der gesamten
Behandlungszeit, also vom Datum der Metastasierung bis zu der letzten verfügbaren Patienteninformation, erreicht wurde. Die Auswertung der Daten erfolgte für 193 Patientinnen, für 22 Patientinnen konnte keine Information zur
maximalen Response erhoben werden
Tabelle Nr. 43:
Verteilung der maximalen Response (n= 193)
Maximaler Response
Patientinnen (%)
Komplette Remission
30
(15,5%)
Partielle Remission
94
(48,7%)
No Change
25
(13,0%)
Progression
44
(22,8%)
23%
15%
Kompl. Remis.
Part. Remis.
No Change
13%
Progression
49%
Abbildung Nr. 25:
6.3.
Verteilung der maximalen Response
Todesursache
Bei 160 Patientinnen wurde als Todesursache das Mammakarzinom (ICD 174)
angegeben. Bei neun Frauen wurde der Tod durch eine andere Erkrankung
80
verursacht. Fünfmal wurden Herzerkrankungen und jeweils einmal Morbus
Alzheimer, ein Apoplex, ein Ileus oder eine Lungenembolie als Grund angegeben. Für fünf Patientinnen konnte keine Todesursache gefunden werden,
obwohl das Todesdatum vorlag. Des Weiteren fehlten die Informationen bezüg lich der 31 Patientinnen über deren weiteren Verbleib keine Angaben zu erhe ben war. Zehn Patientinnen lebten am Ende der Datenerhebung.
6.4.
Zeitraum von der Diagnose bis zum Tod
Für 174 Patientinnen konnte anhand der Unterlagen der Zeitraum vom Datum
der Diagnose bis zum Tod berechnet werden, hiervon wiesen 24 Frauen schon
zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf. Für insgesamt 31 Frauen lag über
den weiteren Krankheitsverlauf keine Information vor (Lost follow up), hiervon
wiesen 7 Patientinnen schon zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf. 10
Patientinnen lebten zum Zeitpunkt der letzten Datenerfassung.
Tabelle Nr. 44:
Dauer von der Diagnose bis zum Tod (n= 174)
(gesonderte Berücksichtigung der Patientinnen mit
primärer Metastasierung)
Diagnose - Tod
Patientinnen ohne (n= 150) / mit
(in Jahren)
primärer Metastasierung (n= 24)
< 1 Jahr:
6
(4,0%)
/
6 (25%)
< 2 Jahre:
30 (20,0%) /
13 (54,1%)
< 3 Jahre
23 (15,3%) /
1 (4,2%)
< 4 Jahre
24 (16,0%) /
1 (4,2%)
< 5 Jahre
20 (13,3%) /
2 (8,3%)
< 6 Jahre
7
(4,7%) /
< 7 Jahre
5
(3,3%) /
0
< 8 Jahre
14
(9,3%) /
0
< 9 Jahre
4
(2,7%) /
0
< 10 Jahre
4
(2,7%) /
0
< 11 Jahre
1
(0,7%) /
0
< 12 Jahre
3
(2,0%) /
0
> 12 Jahre
9
(6,0%) /
0
81
1 (4,2%)
60
50
40
Metastasenfrei
30
Prim. Metast.
20
10
0
Dauer von Diagnose bis Tod
Abbildung Nr. 26: Dauer von der Diagnose bis zum Tod (n= 174),
unter Berücksichtigung der primär Metastasierten
6.5.
Zeitraum von der ersten Metastasierung bis zum Tod
Diese Angaben beziehen sich auf die 174 Patientinnen, deren Todesdatum
bekannt war, hiervon wiesen 24 Patientinnen schon zum Zeitpunkt der Diagnose viscerale Metastasen auf. Zehn Patientinnen lebten am Ende der Datenerhebung. Über den Verlauf der Erkrankung von 31 Patientinnen lag keine
Information vor (Lost follow up), dies umfaßt auch 7 Patientinnen mit schon
zum Zeitpunkt der Diagnose bestehender Metastasierung.
82
Tabelle Nr. 45:
Dauer von der Metastasierung bis zum Tod
(n= 174, davon 150 ohne und 24 Patientinnen mit, zum
Zeitpunkt der Diagnose bestehender Metastasierung)
Metastasierung - Tod
Patientinnen (%)
(Jahre)
ohne (n=150) / mit primärer
Metastasierung (n=24)
< 1 Jahr
57
(38,0%) / 6
(25%)
< 2 Jahre
40
(26,6%) / 13 (54,1%)
< 3 Jahre
30
(20,0%) / 1 (4,2%)
< 4 Jahre
9
(5,8%)
/ 1 (4,2%)
< 5 Jahre
4
(2,7%)
/ 2 (8,3%)
< 6 Jahre
5
(3,4%)
/ 1 (4,2%)
< 7 Jahre
2
(1,3%)
/ 0
>9 Jahre
3
(2,1 %)
/ 0
60
50
40
Prim. Metast. frei
30
Prim. Metast.
20
10
0
Dauer Metastasierung bis Tod
Abbildung Nr. 27
Dauer von der Metastasierung bis zum Tod
83
6.6.
Zeitraum von der Diagnose bis "Lost follow up"
Für 31 Patientinnen ließ sich der vollständige Krankheitsverlauf nicht anhand
der Unterlagen ermitteln. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Zeitspanne von
der Diagnose bis zu der letzten verfügbaren Information über die Patientin (Lost
follow up).
Tabelle Nr. 46:
Zeitraum von der Diagnose bis "Lost follow up"(n= 31)
Diagnose - Lost follow up
6.7.
Patientinnen (%)
< 1 Jahr
7
(22,5%)
< 2 Jahre
5
(16,1%)
< 3 Jahre
5
(16,1%)
< 4 Jahre
4
(12,8%)
< 5 Jahre
2
(6,4%)
< 6 Jahre
2
(6,4%)
< 7 Jahre
0
< 8 Jahre
1
(3,2%)
< 9 Jahre
1
(3,2%)
< 10 Jahre
1
(3,2%)
< 12 Jahre
0
< 14 Jahre
1
(3,2%)
>15 Jahre
2
(6,4%)
Remissionsqualität
Bei der Auswertung der Remissionsqualität richtete sich das Interesse darauf,
ob Patientinnen mit einer guten Ansprechrate auf die erste bzw. zweite palliative Therapie auch auf die zweite bzw. dritte palliative Therapie mit einer guten
Tumorremission reagierten.
84
6.7.1.
Vergleich der Remissionsqualität
der 1. und 2. palliativen Therapie
Die 28 Patientinnen, die auf die erste palliative Therapie mit einer kompletten
Remission (CR) reagiert hatten, zeigten auch auf die zweite palliative Therapie
eine hohe Ansprechrate. Insgesamt konnte bei mehr als 57% dieser Patientinnen eine komplette oder partielle Remission nach der zweiten palliativen
Therapie festgestellt werden.
74 Patientinnen reagierten auf die erste palliative Therapie mit einer partiellen
Remission. Nur 2,7%, beziehungsweise 2 dieser Patientinnen konnten durch
die zweite palliative Therapie eine komplette Remission erreichen. Bei 18 Patientinnen (24,3%) konnte wiederum eine partielle Remission erzielt werden.
32,4%, das heißt 24 Patientinnen reagierten auf die zweite palliative
Behandlung mit einer Tumorprogression.
Bei 33 Patientinnen wurde nach der ersten palliativen Therapie ein "No
Change" festgestellt. Der überwiegende Teil dieser Patientinnen reagierte auf
die zweite palliative Therapie bestenfalls mit einem Tumorstillstand (27,3%),
ansonsten mit einer Progression (48,5%), nur bei 3 Patientinnen (9,1%) konnte
eine partielle Remission erreicht werden.
68 Patientinnen (33,5%) reagierten auf die erste palliative Behandlung mit einer
Tumorprogression. Diese Patientinnen zeigten auch nach der zweiten palliativen Therapie eine geringe Ansprechrate, weniger als ein Viertel dieser
Patientinnen reagierte mit einer Remission (23,5%) und bei mehr als 30%
verhielt sich der Tumor weiter progredient.
Der hohe Anteil an Patientinnen, für die keine Auswertung der Remissions qualitäten aus der ersten und zweiten palliativen Therapie vorliegt, läßt sich
folgendermaßen erklären:
Eine erste palliative Therapie hatten 208 Mammakarzinompatientinnen mit
primär visceraler Metastasierung bekommen, für 203 dieser Patientinnen lag
eine Remissionsbeurteilung vor. 152 Patientinnen erhielten eine zweite palliative Therapie, hiervon konnte für 12 Patientinnen die Remissionsqualität nicht
festgestellt werden, so daß 140 Patientinnen für die Beurteilung zum Vergleich
herangezogen werden konnten. Dies erklärt den hohen Anteil an unbekannten
Remissionsqualitätsvergleichen.
85
Tabelle Nr. 47:
Vergleich der Remissionsqualität
der 1. und 2. palliativen Therapie
Remis-
CR
sion
2. pal. The. 2. pal. The. 2. pal. The. 2. pal. The
2. pal. The.
(n= 13)
(n= 42)
unbekannt
8
8
(28,6%)
(28,6%)
2
(2,7%)
CR
1. pal. The.
PR
NC
PD
(n= 22)
RQ (n=63)
(n= 63)
2
10
0%
(7,1%)
(35,7%)
18
6
24
24
(24,3%)
(8,1%)
(32,4%)
(32,4%)
3
9
16
5
0%
(9,1%)
(27,3%)
(48,5%)
(15,2%)
3
13
7
21
24
(4,4%)
(19,1%)
(10,3%)
(30,9%)
(35,3%)
(n = 28)
PR
1. pal. The
(n= 74)
NC
1. pal.The.
(n= 33)
PD
1. pal. The.
(n= 68)
6.7.2.
Vergleich der Remissionsqualität
der 2. und 3. palliativen Therapie
Nach der zweiten palliativen Therapie lag die Beurteilung der Remissions qualität von 140 Patientinnen vor.
13 Patientinnen zeigten eine komplette Remission (CR), 42 eine partielle Re mission (PR), 22 ein No Change (NC) und 63 eine Tumorprogredienz (PD).
Für 83 Patientinnen konnte anhand der Unterlagen eine Remissionsqualität
nach der 3. palliativen Therapie ermittelt werden. 2 Patientinnen zeigten nach
der dritten palliativen Behandlung eine komplette Remission, 20 eine partielle
Remission, 11 ein No Change und 50 Frauen eine Tumorprogression.
86
Tabelle Nr. 48:
Vergleich der Remissionsqualität
der 2. und 3. palliativen Therapie
Remis-
CR
PR
sion
3. pal. The. 3. pal. The. 3. pal. The. 3. pal. The. unbekannt/
( n= 2)
CR
2. pal. The.
NC
( n= 20)
PD
( n= 11)
RQ
( n= 50)
keine The.
1
1
2
6
3
(7,7%)
(7,7%)
(15,4%)
(46,2%)
(23,1%)
1
6
3
20
12
(2,4%)
(14,3%)
(7,1%)
(47,6%)
(28,6%)
3
3
2
14
(13,6%)
(13,6%)
(9,1%)
(63,6%)
11
5
22
26
(17,2%)
(7,8%)
(34,4%)
(40,6%)
( n= 13)
PR
2. pal. The.
( n= 42)
NC
2. pal. The.
0%
(n= 22)
PD
2. pal. The.
0%
( n= 64)
Aus der vorhergehenden Tabelle konnte entnommen werden, daß nur wenige
Patientinnen eine Remission durch die dritte palliative Therapie erfuhren.
Bei den Patientinnen, die in der zweiten palliativen Therapie eine komplette
oder partielle Remission aufwiesen, konnte durch die dritte palliative Behand lung in durchschnittlich 15% der Fälle eine erneute Remission erreicht werden,
die Mehrzahl, fast 50%, reagierte mit einer Progression.
Der Anteil an Patientinnen, die keine dritte palliative Therapie erhielten oder
deren Remissionsqualität unbekannt ist, liegt bei den Patientinnen, die nach der
zweiten palliativen Behandlung ein No Change oder eine Progression
aufwiesen, bei 64% beziehungsweise 41%.
Vergleicht man beide Tabellen miteinander, so zeigt sich, daß die Ansprechrate auf die zweite palliative Therapie deutlich höher liegt als auf die dritte. Patientinnen, die nach der ersten palliativen Therapie eine partielle oder komplette
Remission aufwiesen, reagierten auch in einem höheren Maße auf die zweite
palliative Behandlung mit einer Remission.
87
7.
Datenauswertung in bezug auf
den Menopausenstatus und das Tumorstadium
7.1.
Datenauswertung aller prämenopausalen Patientinnen
unabhängig vom Tumorstadium
Auswertung der erhobenen Daten aller 56 prämenopausalen Patientinnen, die
nach der Diagnose eines Mammakarzinoms primär eine viscerale Metastasierung entwickelten, unabhängig vom jeweiligen Tumorstadium:
49 Patientinnen erhielten eine adjuvante Therapie, die viscerale Metastasierung trat im Durchschnitt nach 1024 Tagen auf.
Eine erste palliative Therapie wurde 53 Patientinnen verabreicht, die im Mittel
ein Rezidiv nach 156 Tagen aufwiesen.
Nach einer zweiten palliativen Therapie stellte sich, bei den 42 Patientinnen,
die diese erhielten, eine erneute Progression nach durchschnittlich 99 Tagen
und nach einer dritten palliativen Behandlung, verabreicht an 31 Patientinnen,
nach im Mittel 45 Tagen ein.
Bezogen auf die 50 prämenopausalen Patientinnen, mit einer primär visceralen
Metastasierung, für die diese Daten zu erheben waren, ergab sich eine mittlere
Zeitspanne von 1591 Tagen von der Diagnose bis zum Tod, und von 727
Tagen vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod.
Tabelle Nr. 49:
Remissionsdauer der prämenopausalen Patientinnen
je nach Tumorstadium (Mittelwerte)
TU-Sta- Patien-
Tage -
Tage -
dium
Metas.
1.Rezid. 2.Rezid. 3.Rezid. Tod
tinnen
Tage -
Tage -
Diagn.-
Metas.Tod
N0M0
11
688
314
54
41
1395
707
N+M0
22
787
126
88
28
1395
609
7
%
147
33
35
493
493
M+
7.1.1.
Prämenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
Bezogen auf die elf prämenopausalen Patientinnen, die bei Diagnosestellung
noch keinen Lymphknotenbefall oder viscerale Metastasen aufwiesen (N0M0),
zeigte sich eine durchschnittliche Dauer bis zur Metastasierung von 688 Tagen.
Sieben Patientinnen hatten Bestrahlungen erhalten, für diese Patientinnen ließ
88
sich eine durchschnittliche Zeitspanne von 520 Tagen bis zur Metastasierung
ermitteln.
Nach der ersten palliativen Therapie trat eine Progression nach durchschnittlich
314 Tagen auf. Die vier Patientinnen, die eine anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, erlebten im Durchschnitt eine Remission über 151 Tage.
Fünf Patientinnen, die sowohl eine anthracyclinhaltige Chemotherapie als auch
eine Hormontherapie mit Tamoxifen bekommen hatten, blieben durchschnittlich
544 Tage ohne eine erneute Progression.
Eine 2. palliative Behandlung erhielten neun Patientinnen, darunter dauerte die
Remission im Mittel 54 Tage.
Eine dritte palliative Therapie wurde fünf prämenopausalen Patientinnen verabreicht, mit einer durchschnittlichen Remission von 41 Tagen.
Die prämenopausalen Patientinnen, die postoperativ weder einen Lymphkno tenbefall noch eine Metastasierung aufwiesen, lebten durchschnittlich von der
Diagnose bis zum Tod 1395 Tage, vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum
Tod ergab sich ein Mittelwert von 707 Tagen.
7.1.2.
Prämenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
22 prämenopausale Patientinnen wiesen postoperativ neben dem Primärtumor
einen Lymphknotenbefall ohne eine viscerale Metastasierung auf ( N+M0).
Durchschnittlich dauerte es 787 Tage bis eine viscerale Metastasierung auftrat.
Bezogen auf die einzelnen adjuvanten Behandlungen zeigten sich folgende
Unterschiede:
Patientinnen, die eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten hatten,
waren im Durchschnitt 779 Tage rezidivfrei. Die sieben Patientinnen, die adjuvant eine Radiatio erhielten, profitierten im Mittel 678 Tage davon. Die längste
Zeitspanne wiesen 6 Patientinnen auf, die sowohl eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie als auch eine Bestrahlung adjuvant erhalten hatten, die
Durchschnittsdauer bis zum Auftreten einer Metastasierung lag bei 1025
Tagen.
21 Patientinnen bekamen eine erste palliative Therapie, danach dauerte es
durchschnittlich 126 Tage bis eine erneute Progression auftrat. 9 Patientinnen,
die eine anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, waren durchschnittlich 97 Tage im Stadium der Remission. Patientinnen, die zusätzlich zu
der anthracyclinhaltigen Chemotherapie noch eine Hormonbehandlung mit
89
Tamoxifen als erste palliative Therapie bekommen hatten, waren im Mittel 238
Tage progressionsfrei.
17 Patientinnen erhielten eine 2. palliative Therapie mit einer durchschnittlichen Remissionsdauer von 88 Tagen. Von diesen Patientinnen bekamen
sieben eine anthracyclinhaltigen Chemotherapie, die durchschnittlich zu 67
Tagen ohne erneute Progression führte.
Eine 3. palliative Therapie erhielten 15 Patientinnen mit einer Remission von
durchschnittlich 28 Tagen. Sechs dieser Patientinnen erhielten anthracyclinhaltige Chemotherapien, die mittelwertig eine Zeitspanne von 23 Tagen bis zu
einer neuerlichen Progression ergaben.
Insgesamt betrug die durchschnittliche Überlebenszeit der prämenopausalen
Patientinnen mit positivem Lymphknotenbefund ohne viscerale Metastasierung
von der Diagnose bis zum Tod 1395 Tage und von der Metastasierung bis zum
Tod 609 Tage.
7.1.3.
Prämenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Aufgrund der geringen Fallzahlen erfolgte eine Zusammenfassung der Patientinnen mit nicht eindeutig festgelegter Tumorformel.
Für vier prämenopausale Patientinnen konnte der Lymphknotenstatus, bei bis
dahin noch nicht eingetretener Metastasierung, nicht ermittelt werden (NxM0).
Durchschnittlich trat eine Metastasierung nach 2185 Tagen auf. Die Remission
nach der 1. palliativen Therapie hielt sich im Durchschnitt 231 Tage, nach der
2. palliativen Therapie 438 Tage und nach der 3. palliativen Therapie 58 Tage.
Im Mittel lebten diese Patientinnen 4152 Tage von der Diagnose und 1967
Tage von der Metastasierung bis zum Tod.
Für vier prämenopausale Patientinnen konnte das Tumorstadium anhand der
Akten nicht ermittelt werden (NxMx). Durchschnittlich stellte sich eine Metasta sierung nach 2185 Tagen ein. Die erste palliative Therapie führte im Mittel zu
einer 62tägigen Remission, nach der zweiten palliativen Therapie dauerte die
Remission 179 Tagen und nach der dritten 208 Tage.
Von der Diagnose bis zum Tod lebten die Patientinnen durchschnittlich 2761
Tage und nach Auftreten der Metastasierung 657 Tage.
Bei zwei prämenopausalen Patientinnen konnte nicht festgestellt werden, ob
zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung vorlag, beide hatten eine
90
adjuvante Therapie erhalten, die im Mittel zu 590 Tagen bis zum Auftreten einer
Metastasierung führte. Die erste palliative Therapie brachte keine Remission,
die zweite im Durchschnitt 62 Tage, die dritte 22 Tage. Von der Diagnose bis
zum Tod lebten diese prämenopausalen Patientinnen im Durchschnitt 1216
Tage und von der Metastasierung bis zum Tod 626 Tage.
7.1.4.
Prämenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Für sechs prämenopausale Patientinnen konnten keine abschließenden Daten
ermittelt werden. Eine Patientin lebte am Ende des Untersuchungszeitraumes
und fünf Patientinnen hatten den Kontakt zur hämatologisch-onkologischen
Abteilung des Marienhospitals in Herne nicht aufrecht gehalten.
Aus den vorhandenen Daten läßt sich folgendes ableiten:
Eine Metastasierung stellte sich nach der adjuvanten Therapie nach durchschnittlich 1157 Tagen ein. Eine Remission zeigte sich nach der ersten palliativen Therapie im Mittel über 43 Tage, eine zweite palliative Behandlung
erbrachte bei keiner Patientin eine Remission. Keine dieser Patientinnen erhielt
eine dritte palliative Behandlung.
7.2.
Datenauswertung aller perimenopausalen Patientinnen
unabhängig vom Tumorstadium
Bei den 25 perimenopausalen Patientinnen dauerte es durchschnittlich 1225
Tage bis eine viscerale Metastasierung festgestellt wurde, bei zwei Patientinnen war der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasiert.
Nach der ersten palliativen Therapie wurde im Mittel nach 144 Tagen, nach der
zweiten palliativen Therapie nach 63 Tagen und bezogen auf die dritte palliative Therapie nach 20 Tagen eine Progression festgestellt.
Von der Diagnose des Mammakarzinoms bis zum Tod vergingen im Durchschnitt 1726 Tage und vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod 545
Tage.
91
Tabelle Nr. 50:
Remissionsdauer der perimenopausalen
Patientinnen je nach Tumorstadium (Mittelwert)
TU-Sta- Patien-
Tage -
Tage -
dium
Metas.
1.Rezid. 2.Rezid. 3.Rezid. Tod
tinnen
Tage -
Tage -
Diagn.-
Metas.Tod
N0M0
4
1656
268
87
0
2399
743
N+M0
15
630
60
70
30
1019
390
2
%
73
0
0
526
526
M+
7.2.1.
Perimenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
Vier Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in der Perimenopause und wiesen weder einen Lymphknotenbefall noch eine viscerale Metastasierung auf.
Durchschnittlich dauerte es 1656 Tage bis eine Metastasierung auftrat. Die
erste palliative Therapie bewirkte eine Remission von durchschnittlich 268
Tagen, die zweite palliative Therapie im Mittel von 87 Tagen, die dritte palliative
Therapie führte bei keiner dieser Patientinnen zu einer neuerlichen Remission.
Durchschnittlich lebten diese Patientinnen von dem Zeitpunkt der Diagnose bis
zum Tod 2399 Tage und von der Metastasierung bis zum Tod 743 Tage.
7.2.2.
Perimenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
Insgesamt befanden sich 15 Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Diagnose
einen positiven Lymphknotenstatus ohne weitere Metastasierung aufwiesen, in
der Perimenopause. Durchschnittlich vergingen 630 Tage nach der adjuvanten
Therapie bis eine viscerale Metastasierung festgestellt wurde. Zwei Patientinnen hatten eine anthracyclinhaltige Chemotherapie bekommen, bei diesen
lag die metastasenfreie Zeit im Mittel bei 309 Tagen. Drei Patientinnen hatten
eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie bekommen, wobei im Mittel nach
488 Tagen eine Metastasierung auftrat. Noch deutlicher profitierten 3 Patientinnen, die sowohl eine anthracyclinhaltige Chemotherapie als auch eine
Radiatio erhalten hatten, die durchschnittliche metastasenfreie Zeit betrug 751
Tage. Auch die Patientinnen, die eine Bestrahlung als adjuvante Therapie
bekamen, zeigten durchschnittlich 1136 Tage keine Metastasierung.
13 perimenopausale Patientinnen erhielten nach der Feststellung der visceralen Metastasen eine palliative Therapie, die durchschnittlich zu einer 60tägigen
Remission führte. Acht Patientinnen bekamen eine zweite palliative Therapie,
92
die im Mittel zu einer 70tägigen Remission führte. Eine dritte palliative
Behandlung wurde zwei Patientinnen verabreicht, wodurch im Mittel 30 Tage
keine erneute Progression auftrat.
Insgesamt lebten die perimenopausalen Patientinnen, die schon postoperativ
einen positiven Lymphknotenbefund aufwiesen, im Durchschnitt 1019 Tage von
der Diagnose und 390 Tage vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod.
7.2.3.
Perimenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Für zwei perimenopausale Patientinnen konnte anhand der Unterlagen das
Tumorstadium nicht ermittelt werden. Eine Metastasierung zeigte sich durchschnittlich nach 5544 Tagen. Die Remission blieb im Durchschnitt 403 Tage
nach der 1. palliativen und 89 Tage nach der 2. palliativen Behandlung bestehen. Eine 3. palliative Therapie erbrachte keine Remission.
Durchschnittlich lebten diese Patientinnen von der Diagnose bis zum Tod 6880
Tage und vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod 1339 Tage.
7.2.4.
Perimenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Für vier perimenopausale Patientinnen konnten keine abschließenden Daten
ermittelt werden, da diese Patientinnen am Ende des Untersuchungszeitraums
lebten oder den Kontakt zur onkologischen Abteilung des Marienhospitals in
Herne nicht aufrecht gehalten hatten.
Eine Metastasierung trat bei diesen Patientinnen durchschnittlich nach 868
Tagen auf. Nach den palliativen Therapien zeigte sich eine erneute Progression im Durchschnitt nach 199 Tagen, nach der 2. palliativen Therapie nach 28
Tagen und nach der 3. palliativen Therapie nach 97 Tagen.
7.3.
Datenauswertung aller postmenopausalen
Patientinnen unabhängig vom Tumorstadium
Insgesamt befanden sich 132 Patientinnen, unabhängig davon, ob Sie zum
Zeitpunkt der Diagnose bereits eine viscerale Metastasierung aufwiesen oder
ob nach zunächst kurativem Ansatz die visceralen Metastasen auftraten, in der
Postmenopause.
93
Eine adjuvante Behandlung erhielten 110 Patientinnen, wonach durchschnittlich nach 1143 Tagen eine viscerale Metastasierung auftrat.
128 Patientinnen wurde eine erste palliative Therapie verabreicht, die im Mittel
eine 174tägige Remission brachte. 86 Patientinnen zeigten durchschnittlich 127
Tage nach der zweiten palliativen Behandlung eine erneute Progression. Nur
52 Patientinnen erhielten eine 3. palliative Therapie mit einer mittleren Remissionszeit von 42 Tagen.
Für 102 Patientinnen konnte die durchschnittliche Zeitspanne von der Diagnose bis zum Tod mit 1640 Tagen und vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum
Tod mit 701 Tagen ermittelt werden.
Tabelle Nr. 51:
Remissionsdauer der postmenopausalen
Patientinnen je nach Tumorstadium.
TU-Sta- Patien-
Tage -
Tage -
dium
Metas.
1.Rezid. 2.Rezid. 3.Rezid. Tod
tinnen
Tage -
Tage -
Diagn.-
Metas.Tod
N0M0
22
1077
288
165
30
1787
756
N+M0
52
968
111
128
54
1627
652
15
%
189
172
27
858
858
M+
7.3.1.
Postmenopausale Patientinnen im Stadium N0M0
22 postmenopausale Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Diagnose
in einem Tumorstadium ohne Lymphknotenbefall oder eine viscerale Metasta sierung. Bei diesen Patientinnen dauerte es durchschnittlich 1077 Tage bis eine
viscerale Metastasierung entdeckt wurde.
Bezogen auf die unterschiedlichen adjuvanten Therapien ergibt sich folgendes
Bild:
10 Patientinnen wurden adjuvant bestrahlt, wodurch eine rezidivfreie Zeit von
1411 Tagen im Durchschnitt erreicht wurde. Drei Patientinnen hatten eine Hormontherapie mit Tamoxifen erhalten, dies führte im Durchschnitt zu 1238 meta stasenfreien Tagen. Drei Patientinnen wurde eine nicht-anthracyclinhaltige
Chemotherapie verabreicht, die rezidivfreie Zeit betrug danach durchschnittlich
364 Tage. Eine Patientin erhielt sowohl eine hormonelle Behandlung mit
Tamoxifen als auch Bestrahlungen, eine viscerale Metastasierung zeigte sich
nach 278 Tagen. 5 Patientinnen erhielten keine adjuvante Therapie.
94
Die 22 Patientinnen erhielten ausnahmslos eine erste palliative Therapie, die
durchschnittliche Remission dauerte 288 Tage. Bezogen auf die unterschiedlichen 1. palliativen Behandlungen ergab sich folgendes Bild:
Acht Patientinnen waren palliativ mit dem Hormon Tamoxifen behandelt worden, hier kam es mittelwertig über 469 Tagen zu einer Remission. Vier Patientinnen hatten eine anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten, eine erneute
Progression trat im Mittel nach 105 Tagen auf. Eine zweite palliative Therapie
bekamen 16 Patientinnen mit einer durchschnittlich 165tägigen Remission.
Eine dritte palliative Behandlung erhielten acht Frauen mit einer durchschnittlichen Remission von 30 Tagen.
Durchschnittlich lebten die 22 postmenopausalen Patientinnen, die noch keine
Lymphknoten- oder Fernmetastasen hatten, vom Zeitpunkt der Diagnose bis
zum Tod 1787 Tage und von der Metastasierung bis zum Tod 756 Tage.
7.3.2.
Postmenopausale Patientinnen im Stadium N+M0
52 postmenopausale Patientinnen mit, im Laufe der Erkrankung auftretender
visceraler Metastasierung, zeigten postoperativ einen positiven Lymphknotenstatus ohne Fernmetastasierung.
Aufgrund des langen Untersuchungszeitraums, indem in den 80er Jahren noch
keine routinemäßige Auswertung bezüglich der Anzahl der befallenen Lymphknoten vorgenommen wurde, konnte eine weitergehende Aufgliederung der
Patientinnen in prognostisch günstige oder ungünstige Untergruppen nicht
erfolgen.
Durchschnittlich trat bei den Patientinnen im postoperativem Stadium N+M0
nach 968 Tagen eine viscerale Metastasierung auf. Bezogen auf die einzelnen
adjuvanten Therapien zeigten sich folgende Zeitspannen bis zum Auftreten
einer visceralen Metastasierung:
Jeweils im Mittel nach 1418 Tagen wurde eine viscerale Metastasierung nach
einer Hormontherapie mit Tamoxifen, 896 Tage nach einer Radiatio und 1064
Tage nach einer nicht-anthracyclinhaltigen Chemotherapie festgestellt. Patientinnen, die adjuvant mit Tamoxifen und einer nicht-anthracyclinhaltigen Chemotherapie behandelt worden waren, zeigten durchschnittlich nach 869 Tagen,
Patientinnen, die Tamoxifen und Bestrahlungen erhalten hatten, nach 936
Tagen und die Patientinnen, die eine anthracyclinhaltige Chemotherapie
erhalten hatten, nach 344 Tagen ein viscerale Metastasierung.
95
Nach der ersten palliativen Behandlung, die 49 Patientinnen erhalten hatten,
wurde im Durchschnitt nach 111 Tagen eine erneute Progression festgestellt.
Auch hierbei unterschieden sich die Remissionszeiten der einzelnen Therapieformen. Patientinnen, die Tamoxifen eingenommen hatten, befanden sich
durchschnittlich 210 Tage, Patientinnen, die eine Hormontherapie mit Amino glutethimid verabreicht bekommen hatten 158 Tage, jene mit einer anthracyclinhaltigen Chemotherapie 36 Tage und Patientinnen mit einer nicht-anthracyclinhaltigen Chemotherapie 62 Tage in einer Remission.
36 Patientinnen erhielten eine 2. palliative Behandlung mit einer durchschnittlichen Remissionsdauer von 128 Tagen. Patientinnen, die eine anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, zeigten durchschnittlich über 120 Tage,
die eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, über 29 Tage
eine Remission.
Bei 23 Patientinnen wurde eine 3. palliative Therapie, die im Mittel zu einer
54tägigen Remission führte, durchgeführt.
Bezogen auf die 52 postmenopausalen nodalpositiven Patientinnen zeigte sich
eine durchschnittliche Lebensdauer von der Diagnose bis zum Tod von 1627
Tagen und vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod von 652 Tagen.
7.3.3.
Postmenopausale Patientinnen mit
unbekanntem Tumorstadium
Für 13 Patientinnen ließ sich anhand der vorliegenden Unterlagen das genaue
Tumorstadium nicht ermitteln, so daß die erhobenen Daten gesondert aus gewertet wurden.
Durchschnittlich stellte sich bei acht Patientinnen mit unklarem Tumorstadium
(NxMx) nach 1874 Tagen eine Metastasierung ein. Die Remission nach der 1.
palliativen Therapie dauerte im Mittel 21 Tage und nach der 2. palliativen
Therapie 61 Tage, durch die dritte palliative Therapie konnte eine Progression
nicht verhindert werden.
Vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod lebten diese postmenopausalen
Patientinnen durchschnittlich 2449 Tage und von der Metastasierung bis zum
Tod 575 Tage.
Bei fünf Patientinnen konnte der Lymphknotenstatus anhand der Unterlagen
nicht ermittelt werden, keine dieser Patientinnen wies eine Metastasierung auf
(Stadium NxM0).
96
Im Mittel trat eine viscerale Metastasierung nach 1487 Tagen auf. Nach den
palliativen Therapien zeigte sich eine erneute Progression nach durchschnittlich 196 Tagen und nach der 2. palliativen Therapie nach 28 Tagen. Eine 3.
palliative Behandlung erbrachte keine rezidivfreie Zeit.
Von der Diagnose bis zum Tod lebten diese Patientinnen im Mittel 2176 Tage
und vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod 688 Tage.
7.3.4.
Postmenopausale Patientinnen:
"lebt" oder "lost follow up"
Für 30 postmenopausale Patientinnen konnten keine abschließenden Daten
ermittelt werden, da sieben Patientinnen am Ende des Untersuchungszeitraums lebten und weitere 23 Patientinnen den Kontakt zur hämatologischonkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne nicht aufrechtgehalten
hatten (Lost follow up).
23 dieser postmenopausalen Patientinnen erhielten eine adjuvante Behand lung, eine Metastasierung stellte sich durchschnittlich nach 1271 Tagen ein.
Eine Progression nach der 1. palliativen Therapie trat im Mittel nach 294
Tagen, nach der 2. palliativen Therapie nach 79 Tagen und nach der 3. palliativen Behandlung nach 66 Tagen auf.
7.4.
Patientinnen mit zum Zeitpunkt der Diagnose
bestehender visceraler Metastasierung
Aufgrund der geringen Fallzahlen erfolgte eine Zusammenfassung der Patientinnen, die bereits zum Zeitpunk t der Diagnose eine viscerale Metastasierung
aufwiesen.
7.4.1.
Prämenopausale Patientinnen im Stadium M+
7 prämenopausale Patientinnen wiesen schon zum Zeitpunkt der Diagnose
eine viscerale Metastasierung auf. Die durchschnittliche Dauer der Remission
nach der ersten palliativen Therapie lag bei 147 Tagen, nach der 2. palliativen
Therapie bei 33 Tagen und nach der 3. palliativen Therapie bei 35 Tagen. Von
der Diagnose bis zum Tod konnte für diese Patientinnen eine durchschnittliche
Lebensdauer von 493 Tagen errechnet werden.
97
7.4.2.
Perimenopausale Patientinnen im Stadium M+
Zwei perimenopausale Patientinnen wiesen schon postoperativ eine viscerale
Metastasierung auf. Durch die 1. palliative Behandlung konnte durchschnittlich
eine 73tägige Remission erreicht werden, die nachfolgenden palliativen Therapien brachten keine erneute Remission.
Von der Diagnose bis zum Tod lebten die perimenopausalen Patientinnen mit,
schon zum Zeitpunkt der Diagnose bestehender visceraler Metastasierung, im
Durchschnitt 526 Tage.
7.4.3.
Postmenopausale Patientinnen im Stadium M+
15 postmenopausale Patientinnen wiesen schon zum Zeitpunkt der Diagnose
viscerale Metastasen auf.
189 Tage dauerte durchschnittlich nach der ersten palliativen Therapie die Re mission. Patientinnen, die eine anthracyclinhaltige Chemotherapie bekommen
hatten, zeigten im Mittel nach 296 Tagen, Patientinnen, die mit Tamoxifen
behandelt worden waren nach 218 Tagen, Patientinnen, die mit Tamoxifen und
Bestrahlungen behandelt worden waren, nach 449 Tagen eine Progression.
Eine 2. palliative Behandlung bekamen 13 Patientinnen, die sich danach durchschnittlich über 172 Tage im Stadium der Remission befanden.
Eine 3. palliative Therapie wurde neun Patientinnen verabreicht, mit im Durchschnitt 27 Tagen bis zu einer erneuten Progression.
Insgesamt lag die mittlere Dauer von der Diagnose beziehungsweise von der
Metastasierung bis zum Tod bei 858 Tagen.
Tabelle Nr. 52:
Patientinnen im Stadium M+
Menopau-
Patien-
Tage -
Tage -
Tage -
Diagnose -
senstatus
tinnen
1. Rezidiv
2. Rezidiv
3. Rezidiv
Tod
Prä-MP
7
147
33
35
493
Peri-MP
2
73
0
0
526
Post-MP
15
189
172
27
858
Die erhobenen Daten zeigten, auch wenn teilweise nur geringe Fallzahlen
vorlagen, je nach Menopausenstatus ein Gefälle bezüglich der durchschnittlichen Überlebenszeit. Prognostisch schnitten die prä- oder perimenopausalen
Patientinnen, mit schon zum Zeitpunkt der Diagnose bestehender visceraler
98
Metastasierung, mit annähernd 500 Tagen (ca. 1 1/2 Jahre) schlechter ab, als
die Patientinne n, die die Wechseljahre hinter sich hatten, und eine Lebens erwartung von 858 Tagen (fast 2 1/2 Jahre) im Durchschnitt besaßen.
7.5.
Datenauswertung unter Berücksichtigung
des Tumorstadiums
7.5.1.
Auswirkung des Tumorstadiums in der Prämenopause
Bei der Auswertung der Daten zeigten sich einige Besonderheiten. Die prämenopausalen Patientinnen im Stadium N+M0, also mit Lymphknotenbefall
ohne nachweisliche viscerale Metastasierung, lebten durchschnittlich genauso
lange, 1395 Tage, wie die prämenopausalen nodalnegativen Patientinnen. Eine
Erklärung könnte in den unterschiedlichen adjuvanten Therapien liegen. Die
nodalpositiven Patientinnen erhielten häufig als adjuvante Behandlungen
Chemotherapien oder Kombinationen aus Zytostasen mit Bestrahlungen oder
Hormontherapien. Von den nodalnegativen Patientinnen hatte keine Patientin
eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung bekommen. Eine viscerale
Metastasierung zeigte sich bei den nodalpositiven Frauen nach durchschnittlich 787 Tagen, bei den nodalnegative n Patientinnen schon 688 Tagen nach
der adjuvanten Behandlung. Von diesen 11 Patientinnen im Stadium N0M0
hatten 2 Frauen keine adjuvante Therapie erhalten, 7 Patientinnen waren
bestrahlt worden, eine Patientin hatte Tamoxifen eingenommen und eine Frau
hatte Tamoxifen und eine Radiatio bekommen.
22 prämenopausale Patientinnen befanden sich im Stadium N+M0, hiervon
bekamen im Gegensatz zu den Patientinnen im Stadium N0M0, 14 Patientinnen eine zytostatische Behandlung, bei 3 Frauen war die Chemotherapie anthracyclinhaltig. 7 Patientinnen wurden adjuvant bestrahlt, 1 Patientin erhielt
sowohl eine nicht-anthrcyclinhaltige Chemotherapie als auch Bestrahlungen.
Insgesamt wurden 2/3 der N+M0-Patientinnen mit einer zytostatischen Therapie in der adjuvanten Situation versorgt, was dazu geführt haben könnte, daß
diese Patientinnen durchschnittlich vom Zeitpunkt der Diagnose des Brustkrebses eine gleichwertige Überlebensdauer hatten, wie die zunächst prognostisch günstiger einzustufenden N0M0-Patientinnen.
99
7.5.2.
Auswirkung des Tumorstadiums in der Perimenopause
Die Überlebensdauer der perimenopausalen Patientinnen im Stadium N0M0,
fiel im Vergleich zu den prä- und postmenopausalen Frauen mit 2399 Tagen
deutlich aus dem Rahmen. Möglicherweise führte die geringe Fallzahl, im
Stadium N0M0 wurden die Daten von 4 Patientinnen ausgewertet, zu diesem
Ergebnis. Eine adjuvante Behandlung hatten 3 Patientinnen im Stadium N0M0
erhalten, 2 Frauen in Form einer Bestrahlung und bei einer Patientin wurde
eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie durchgeführt.
Vom Zeitpunkt der visceralen Metastasierung bis zum Tod lebten diese
Patientinnen durchschnittlich 743 Tage. Dieses Ergebnis lag leicht über der
Auswertung der prämenopausalen nodalnegativen Patientinnen.
Die 15 perimenopausalen Patientinnen mit einem positiven Lymphknotenbefund lebten von der Diagnose bis zum Tod durchschnittlich 1019 Tage. Aus nahmslos hatten diese Patientinnen eine adjuvante Behandlung bekommen,
bei 10 Patientinnen in Form einer Chemotherapie. Eine viscerale Metasta sierung wurde im Durchschnitt nach 630 Tagen festgestellt. Von der Metasta sierung bis zum Tod verblieben durchschnittlich 390 Tage. Im Vergleich zu den
prämenopausalen nodalpositiven Patientinnen waren die Ergebnisse der
perimenopausalen nodalpositiven Patientinnen deutlich schlechter, obwohl der
Einsatz der adjuvanten Therapien, mit jeweils bei 2/3 der Frauen durchgeführten Chemotherapien, unter dem gleichen Gesichtspunkt eingeleitet
worden war.
Unter diesem Aspekt könnte sich das Stadium der Perimenopause bei
Patientinnen als negativer Prognosefaktor im Vergleich zu den prämenopausalen nodalpositiven Patientinnen ausgewirkt haben. Des Weiteren standen
diese Ergebnisse in deutlichem Gegensatz zu den Auswertungen der nodalnegativen perimenopausalen Patientinnen, die wesentlich längere Zeitspannen
bezüglich aller Parameter aufwiesen, wodurch für die perimenopausalen
Frauen der Lymphknotenstatus als wichtiger Prognosefaktor bestätigt wurde.
7.5.3.
Auswirkung des Tumorstadiums in der Postmenopause
Die postmenopausalen Patientinnen in dem Tumorstadium N0M0 und im
Stadium N+M0 wiesen eine geringe Differenz bezüglich der Überlebenszeiten
auf. Im Stadium N0M0 lebten die Patientinnen von der Diagnose bis zum Tod
100
durchschnittlich 1787 Tage und im Stadium N+M0 1627 Tage. Vom Zeitpunkt
der visceralen Metastasierung bis zum Tod vergingen bei den nodalnegativen
Patientinnen durchschnittlich 756 Tage und im Stadium N+M0 652 Tage.
Es bestand eine deutliche Diskrepanz bezüglich der adjuvant durchgeführten
Therapien. 5 Patientinnen, entsprechend 22,7%, im Stadium N0M0 erhielten
keine adjuvante Therapie, 10 Patientinnen (45,5%) wurden bestrahlt, 3 Patientinnen erhielten Tamoxifen, 1 Patientin erhielt eine Radiatio und Tamoxifen und
3 Patientinnen (13,6%) erhielten eine nicht-anthracyclinhaltige Chemotherapie.
Sämtliche 52 postmenopausalen Patientinnen im Tumorstadium N+M0 hatten
eine adjuvante Therapie erhalten. 19 Patientinnen, entsprechend 36,5%, erhielten adjuvant eine Chemotherapie. Hiervon waren 7 Zytostasen anthracyclinhaltig. Des Weiteren erfolgte bei 10 Patientinnen, die eine Chemotherapie
erhielten, eine Kombination mit Bestrahlungen oder Hormonen. 8 Patientinnen
(15,3%) erhielten eine Hormontherapie mit Tamoxifen und 7 Patientinnen
(13,5%) wurden bestrahlt und nahmen Tamoxifen ein.
Eine adjuvante Therapie bei den postmenopausalen Patientinnen im Stadium
N+M0 brachte eine nahezu gleich lange metastasenfreie Zeit und dadurch auch
der Überlebenszeit, wie es die prognostisch günstiger einzustufenden postmenopausalen Patientinnen im Stadium N0M0 hatten.
7.6.
Betrachtung der Ergebnisse
Bei den nachfolgenden Abbildungen muß bedacht werden, daß es sich teilweise um recht kleine Kollektive handelte. Von den prämenopausalen Patientinnen befanden sich 11 in einem nodalnegativen Stadium, 22 im Stadium N+M0
und 7 Patientinnen im, bereits zum Zeitpunkt der Diagnose, visceral metasta sierten Tumorstadium. Von den perimenopausale Patientinnen befanden sich
vier im Stadium N0M0, 15 waren nodalpositiv und 2 Patientinnen wiesen schon
zum Zeitpunkt der Diagnose viscerale Metastasen auf. 22 postmenopausale
Patientinnen befanden sich im Stadium N0M0, 52 Patientinnen waren
nodalpositiv und 15 Patientinnen wiesen schon zum Zeitpunkt der Diagnose
viscerale Metastasen auf.
101
2500
Prä.-MP.
Peri.-MP
2000
Post.-MP
1500
1000
500
0
N0 M0
N+M0
M+
Tumorstadium
Abbildung Nr. 28:
Diagnose bis zum Tod unter Berücksichtigung
des Tumorstadiums und des Menopausenstatus
900
Prä-MP
Peri-MP
Post-MP
800
700
600
500
400
300
200
100
0
N0 M0
N+ M0
M+
Tumorstadium
Abbildung Nr. 29:
Metastasierung bis Tod unter Berücksichtigung
des Tumorstadiums und des Menopausenstatus
102
IV.
DISKUSSION
1.
Datenauswertung im Literaturvergleich
Der dieser Arbeit zu Grunde gelegte Untersuchungszeitraum für die Mammakarzinompatientinnen, die in der hämatologisch-onkologischen Abteilung des
Marienhospitals in Herne behandelt wurden, reichte vom 01. Januar 1980 bis
zum 31. August 1997.
Insgesamt wurden 696 Patientinnen in diesem Zeitraum behandelt, wovon 215
Patientinnen im Verlauf der Erkrankung als erste Metastasenlokalisation eine
viscerale Filialisierung aufwiesen, dies entspricht einem prozentualen Anteil vo n
31%. Feige et al. kamen zu einem vergleichbaren Ergebnis, ihren Untersuchungen zufolge dominieren Knochenmetastasen bei 50% aller Mammakarzinompatientinnen, gefolgt von visceralen Metastasen mit 30% und lokoregionären Metastasen mit 20% (21).
Die Anza hl der Patientinnen mit einer visceral lokalisierten Metastasierung als
Erstmanifestationsort zeigte mit 34% eine Häufung in der 6. Dekade. Insgesamt waren 67% der Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose älter als 50
Jahre. Dies entsprach fast genau der Altersverteilung, die Feige et al. (21)
bezogen auf alle Mammakarzinompatientinnen zugrunde legten, hierbei waren
65% der Patientinnen älter als 50 Jahre.
Der Anteil an Patientinnen, die bei Diagnosestellung das 40. Lebensjahr noch
nicht erreicht hatten, lag mit 15% und damit im Vergleich zu den Angaben von
Schmidt-Matthiessen und Bastert (69), bei denen sich der Wert auf 30% belief,
niedriger.
Die Beurteilung der Histologie war für 26 Patientinnen, dies entspricht 12,1%,
anhand der vorliegenden Akten nicht zu ermitteln. Die verbliebenen 189 Patientinnen wiesen zu 64% ein invasiv ductales Karzinom auf, wenn man auch die
alten Begriffe wie solides, scirrhöses, ductales Karzinom mit produktiver
Fibrose oder Carcinoma simplex hinzuzählt. Dies entsprach den Angaben in
der Literatur (2; 21).
Im ausgewerteten Kollektiv fiel der hohe Anteil von 39,1% an Patientinnen auf,
für die keine Aussage bezüglich des Rezeptorstatus vorlag. Eine Ursache
könnte in dem Untersuchungszeitraum gelegen haben, da in den Jahren
zwische n 1980 und 1988 nicht immer eine Bestimmung der Hormonrezeptoren
durchgeführt worden war. Ein weiterer Grund könnte in dem Kollektiv gelegen
103
haben, da ein Teil der Patientinnen erst im Stadium der Metastasierung in der
hämatologisch-onkologischen Abteilung des Marienhospitals vorstellig wurde,
wodurch die Informationen zum Diagnosestatus nicht immer lückenlos
vorlagen.
Bezüglich der Begleiterkrankungen konnte bei 31%, der hier untersuchten
Patientinnen ein Hypertonus festgestellt werden, hierzu ließen sich keine vergleichbaren Daten in der Literatur finden.
22% der Patientinnen hatten bei Diagnosestellung ein deutliches Übergewicht.
Dieser Befund deckte sich mit den Ergebnissen der Literatur. Adipositas in der
Postmenopause erhöht das Risiko an Brustkrebs zu erkranken um das zweibis dreifache gegenüber dem Normalkollektiv (21; 60; 69).
11% der Brustkrebspatientinnen waren an Diabetes mellitus erkrankt. Diabetes
mellitus wird von Schmidt-Matthiesen und Bastert mit dem Faktor 3 in Bezug
auf die Risikoerhöhung angesehen (70).
Zu weiteren gehäuft aufgetretenen Begleiterkrankungen ließen sich in der
Literatur keine vergleichbaren Daten finden.
2.
Vergleich der Ergebnisse der hormonrezeptorpositiven
und -negativen Patientinnen
Für 131 Patientinnen, dies entspricht 60,9%, erfolgte eine Bestimmung des
Hormonrezeptorstatus. Von diesen 131 Mammakarzinompatientinnen wiesen
57,3% einen positiven Hormonrezeptorstatus auf, dies entspricht den Angaben
in der Literatur (21). 42% der Tumore waren östrogen- und auch progesteronrezeptorpositiv, 13% wurden als östrogenrezeptorpositiv und progesteronrezeptornegativ, 2% als östrogenrezeptornegativ und progesteronrezeptorpositiv und 43% in bezug auf beide Rezeptoren negativ eingestuft.
Schmidt-Matthiesen und Bastert kamen in ihren Untersuchungen auf 33%
östrogen- und progesteronrezeptorpositive, 23% östrogenrezeptorpositive und
progesteronrezeptornegative, 6% östrogenrezeptornegativ und progesteronrezeptorpositive und 38% für beide Rezeptoren negative Tumoren (69).
Auch für das untersuchte Kollektiv bestätigte sich ein positiver Hormonrezeptorstatus als prognostisch günstiger Parameter. Die Auswertung der Daten der
östrogen- und progesteronrezeptorpositiven Patientinnen im Vergleich zu den
östrogen- und progesteronrezeptornegativen Patientinnen erbrachte einen
deutlichen Überlebensvorteil für die hormonrezeptorpositiven Patientinnen. Von
104
den 55 hormonrezeptorpositiven Patientinnen, waren zum Zeitpunkt der
Diagnose 34 Frauen metastasenfrei, 10 Patientinnen hatten schon viscerale
Metastasen. Für 11 Patientinnen konnten keine abschließende Informationen
erhoben werden, da der Kontakt zur hämatologisch-onkologischen Abteilung
nicht aufrecht gehalten worden war (Lost follow up). Die 34 hormonrezeptorpositiven Patientinnen lebten durchschnittlich 1754 Tage von der Diagnose bis
zum Tod, die 41 Patientinnen mit einem negativen Hormonrezeptorstatus, die
ebenfalls zum Zeitpunkt der Diagnose noch keine visceralen Metastasen
aufwiesen, lebten im Durchschnitt von der Diagnose bis zum Tod 803 Tage.
Dieser Unterschied bestand auch für die Patientinnen mit schon bei Diagnosestellung nachweisbarer visceraler Metastasierung, hiervon lebten die Frauen
mit positiven Hormonrezeptoren durchschnittlich 872 Tage und Patientinnen mit
negativem Re zeptorstatus 313 Tage.
Der Hormonrezeptorstatus bestimmte maßgeblich die adjuvante Therapie. Von
den 55 Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus erhielten adjuvant 43
Patientinnen eine Behandlung, hiervon wiederum 42,7%, dies entspricht 29
Patientinnen, eine Hormontherapie, in allen Fällen mit Tamoxifen.
Für die adjuvante Behandlung der 56 rezeptornegativen Patientinnen wurden
durchweg zytostatische Behandlungen oder Chemotherapien in Kombination
mit Hormonen oder Bestrahlungen ausgewählt. Keine der 47 Patientinnen, die
zu diesem Zeitpunkt noch metastasenfrei war, erhielt eine alleinige Hormontherapie. Bei 3 Patientinnen wurde der Versuch unternommen durch Tamoxifen
in Kombination mit einer Chemotherapie oder Bestrahlungen die Erkrankung zu
beeinflussen. 32 der hormonrezeptornegativen Patientinnen, das heißt 68,1%,
erhielten als adjuvante Behandlung eine Chemotherapie, bei 9 Patientinnen in
Kombinationen mit Bestrahlungen und einmal wurde zusätzlich Tamoxifen
verabreicht.
Insgesamt verdeutlichten diese Daten, daß ein individuelles therapeutisches
Vorgehen vom jeweiligen Rezeptorstatus entscheidend beeinflußt wurde.
Obwohl der Einsatz von Chemotherapien oder Kombinationsbehandlungen
beispielsweise in Form von Zytostasen mit Hormonen oder Bestrahlungen bei
rezeptornegativen Tumoren verstärkt durchgeführt wurde, konnte dadurch der
Hormonrezeptorstatus als wichtiger Prognosefaktor nicht entkräftet werden. Die
Auswertung des Datenmaterials ergab durchschnittlich eine mehr als doppelt
so lange Lebenszeit der Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus, unab105
hängig davon, ob schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine viscerale Metasta sierung nachweisbar war oder erst im Verlauf der Erkrankung eine viscerale
Filialisierung auftrat, im Vergleich zu den rezeptornegative n Patientinnen. Die
erhobenen Daten korrelierten mit denen aus der großen EBCTCG Studie von
1992 (17), in der der Hormonrezeptorstatus als einer der maßgeblich die Überlebensprognose beeinflussenden Faktoren herausgestellt wurde.
3.
Operationsmodus und Bestrahlung
Hinsichtlich des Operationsmodus fiel der hohe Anteil von 190 Patientinnen
(88%) auf, die eine Ablatio mammae erhalten hatten. Eine mögliche Erklärung
könnte darin liegen, daß die brusterhaltende Mammaoperation als standardisierte Vorgehensweise, auch bei Tumoren größer als T1, erst seit Anfang der
90er Jahre etabliert war (Consensus Development Conference des National
Institute of Health der USA). Trotz des geringen Anteils von 23 brusterhaltend
operierten Patientinnen hatten von 166 Patientinnen, die eine adjuvante
Therapie erhielten, 69 Frauen als einzige Therapie eine Bestrahlung erhalten,
weitere 39 Patientinnen erhielten eine Kombination aus einer Strahlentherapie
und einer hormonellen oder zytostatischen Therapie. Diese Ergebnisse können
historisch erklärt werden. Die Entwicklung der brusterhaltenden Operations technik führte dazu, daß eine nachfolgende Radiatio obligatorischer Bestandteil
der Therapie wurde. Bis Anfang der 90er Jahre erfolgte eine Bestrahlung auch
zumeist nach einer Ablatio mammae, dies geschah unter der Vorstellung die
Prognose durch die lokale Kontrolle verbessern zu können. Die Erkenntnis, daß
das Mammakarzinom eine Systemerkrankung ist und ein Lokalrezidiv das
Gesamtüberleben nicht maßgeblich beeinflußt, führte zu einem Umdenken
bezüglich des Einsatzes einer Strahlentherapie. Heutzutage wird nach einer
Ablatio mammae eine Radiatio zumeist nur wegen eines inflammatorischen
Karzinoms oder bei ausgedehnten T4-Tumoren durchgeführt (21; 55).
4.
Vergleich der Ergebnisse der Menopausengruppen
Vom Zeitpunkt der Diagnose des Mammakarzinoms bis zum Tod lebten alle
174 Patientinnen, die im Verlauf ihrer Erkrankung zunächst Metastasen mit
einer visceralen Lokalisation entwickelten und in der hämatologisch-onkologischen Abteilung im Marienhospital in Herne betreut wurden, durchschnittlich
1637 Tage, dies entspricht in etwa 4 1/2 Jahren.
106
Der Zeitraum von Diagnosestellung bis zum Auftreten der visceralen Metasta sierung lag im Mittel für die prämenopausalen Patientinnen bei 1024 Tagen, für
die perimenopausalen bei 1225 Tagen und für die postmenopausalen Patientinnen bei 1143 Tagen. Damit ergab sich im hier untersuchten Kollektiv kein
signifikanter Unterschied hinsichtlich des Zeitraumes von der Diagnose bis zum
Nachweis erster visceraler Metastasen für die Menopausengruppen. Obwohl
die Postmenopause im allgemeinen als günstiger prognostischer Faktor angesehen wird, konnten, die postmenopausalen Patientinnen dieses Kollektivs,
nicht von dieser vermeintlich positiven Ausgangssituation profitieren (21). Eine
mögliche Erklärung hierfür könnte in den unterschiedlichen therapeutischen
Vorgehensweisen bei prä- und perimenopausalen Patientinnen auf der einen
Seite und den postmenopausalen Patientinnen auf der anderen Seite liegen.
Unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes und unter dem Aspekt die
Patientinnen in "Low-risk" und "High-risk" Fälle" bezüglich Ihrer Eingangskriterien einzuteilen, wurde die Entscheidung zu Gunsten einer zytostatischen
Therapie oder einer Kombinationstherapie bestehend aus einer Chemo- und
Hormon- oder Strahlenbehandlung bei Patientinnen, die sich noch nicht in der
Postmenopause befanden, häufiger getroffen, als bei den Patientinnen, die die
Wechseljahre hinter sich hatten.
Die Auswertung der Daten bezüglich des Zeitraums von der Diagnose bis zum
Tod ergab eine vergleichbare Verteilung. Die prämenopausalen Patientinnen
wiesen mit 1591 Tagen im Vergleich zu 1726 Tagen bei den perimenopausalen
Patientinnen und 1640 Tagen bei den postmenopausalen Patientinnen die
kürzeste Phase von der Diagnose bis zum Tod auf. Die Prämenopause
bestätigte in diesem Fall die Position als negatives Eingangskriterium, gleichzeitig sollte nicht übersehen werden, daß die absoluten Werte insgesamt
verhältnismäßig nahe beieinander liegen und im Durchschnitt die perimeno pausalen Patientinnen nur gut 3 Monate länger lebten als die prämenopausalen Patientinnen.
Die Auswertung der Daten bezüglich des Zeitraums von der Erstmanifestation
visceraler Metastasen bis zum Tod ergab eine andere Verteilung. Unter diesem
Aspekt zeigten die prä- und postmenopausalen Patientinnen eine deutlich
längere Zeitspanne als die perimenopausalen Patientinnen. Die prämenopausalen Patientinnen lebten von der Diagnose der ersten visceralen Metastase
bis zum Tod durchschnittlich 727 Tage, die postmenopausalen Patientinnen im
107
Durchschnitt 701 Tage und die perimenopausalen Patientinnen durchschnittlich
nur 545 Tage. In diesem Fall könnte eine Erklärung in der geringen Fallzahl an
perimenopausalen Patientinnen liegen.
Unabhängig vom Menopausenstatus nahm die Remissionsdauer bei allen Patientinnen nach den palliativen Therapien, mit jeder weiteren Behandlung, ab.
Der Zeitraum bis zum Auftreten einer erneuten Progression nach der 1. palliativen Therapie lag bei den prämenopausalen Patientinnen bei 156 Tagen, bei
den perimenopausalen Patientinnen bei 144 Tagen und bei den postmeno pausalen Patientinnen bei 174 Tagen. Damit lagen die Remissionszeiten der
postmenopausalen Patientinnen nur unwesentlich über denen der prä- und
perimenopausalen Patientinnen, wobei auch in diesem Punkt, möglicherweise
die Entscheidung zu Gunsten einer Kombinationstherapie bestehend aus einer
Chemo- plus Hormon- oder Strahlenbehandlung oder der Einsatz von Chemotherapien im Gegensatz zu alleinigen Hormon- oder Strahlenbehandlungen, bei
den Patientinnen mit potentiell höherem Risiko, zu diesem Ergebnis geführt
haben könnte.
5.
Metastasierung bis Tod im Literaturvergleich
Die Berechnung des Zeitraums von der Metastasierung bis zum Tod ergab für
alle Mammakarzinompatientinnen, die im Laufe ihrer Erkrankung als erste
Metastasenlokalisation viscerale Filiae aufwiesen, einen Mittelwert von 618
Tagen, dies entspricht in etwa 20 Monaten. Dieses Ergebnis erscheint relativ
günstig, da bei einer visceralen Lokalisation zum Zeitpunkt, der ersten Meta stasenfeststellung in der Literatur eine mittlere Überlebenszeit von 9-14 Mona ten angegeben wird. Die mittlere Überlebenszeit aller metastasierten Mammakarzinompatientinnen, unabhängig von der ersten Metastasenlokalisation, somit
einschließlich der prognostisch günstiger einzustufenden rein ossären Verläufe,
wird mit 18-24 Monaten angegeben (21).
Ein Grund, weshalb die Brustkrebspatientinnen in der hämatololgisch-onkolo gischen Abteilung des Marienhospitals in Herne, nach der Auswertung der
erhobenen Daten eine relativ günstige Überlebenszeit im Vergleich zu den
publizierten Daten anderer, sich in dergleichen Situation befindenden
Patientinnen haben, könnte in der Festlegung der eingeleiteten Therapien
liegen. Die Berücksichtigung der individuellen Gesamtsituation, einschließlich
der Prognosefaktoren, sowie die Kombination oder der sequentielle Einsatz von
108
Behandlungen, scheint sich auf die Überlebenszeit positiv ausgewirkt zu haben.
Des Weiteren wurden beispielsweise Chemotherapien in aller Regel bis zur
maximalen Response, und nicht länger als 6 Zyklen durchgeführt. Erst bei
erneuter Progredienz wurde wieder eine Behandlung eingeleitet. Dies könnte
zu einer geringeren Resistenzentwicklung geführt haben, so daß bei Bedarf
dieselbe Therapie nochmals eingeleitet werden konnte, beispielsweise in Form
einer erneuten anthracyclinhaltigen Chemotherapie. Im Gegensatz dazu wur den hormonelle Behandlungen in aller Regel bis zum Auftreten einer Tumorprogression verabreicht.
6.
Vergleich der Ergebnisse unter dem Aspekt
des Lymphknotenstatus
6.1.
Lymphknotenstatus bei prämenopausalen Patientinnen
In dem untersuchten Kollektiv der prämenopausalen Patientinnen überlebten
sowohl die nodalnegativen als auch die nodalpositiven Frauen von der Diagnose bis zum Tod im Mittel 1395 Tage, dies entspricht in etwa 3 Jahren und 10
Monate. Zu diesem Ergebnis könnte die Auswahl der adjuvanten Therapien
beigetragen haben, denn im Gegensatz zu den nodalnegativen prämenopausalen Patientinnen, von denen in der adjuvanten Situation keine eine Chemotherapie erhalten hatte, bekamen 64% der primär als "High-risk" eingestuften
nodalpositiven Patientinnen eine zytostatische Behandlung.
Für die prämenopausalen Patientinnen im Stadium N0M0 lag die Zeitspanne
von der Metastasierung bis zum Tod durchschnittlich bei 707 Tagen (ca. 23
Monate) und bei nodalpositiven Patientinnen bei 609 Tagen (ca. 20 Monate).
Frauen in der Prämenopause mit schon zum Zeitpunkt der Diagnose bestehender visceraler Metastasierung zeigten mit durchschnittlich 493 Tagen (ca. 16
Monate) eine kürzere Überlebensdauer.
Auch wenn die Unterschiede nur wenige Monate ausmachten, bestätigte sich
zumindest für die prämenopausalen Patientinnen, daß sich bessere Eingangskriterien, wie beispielsweise metastasenfreie Lymphknoten, positiv auf die Zeitspanne von der Metastasierung bis zum Tod auswirkten. Anhand der aus gewerteten Daten ließ sich feststellen, daß nodalnegative Patientinnen durchschnittlich über 314 Tage nach der ersten palliativen Therapie eine Remission
109
erlebten, nodalpositive Patientinnen über 126 Tage und Patientinnen, die schon
zum Zeitpunkt der Diagnose viscerale Metastasen aufwiesen im Mittel 147
Tage eine Remission erfuhren.
Eine mögliche Erklärung könnte in der Auswahl der Therapien liegen, da die
nodalpositiven prämenopausalen Frauen vermehrt Kombinationstherapien
bestehend aus einer Chemotherapie plus Hormon- oder Strahlenbehandlung
oder Zytostasen als adjuvante Therapie erhielten und nachfolgend auf die
palliativen Behandlungen, möglicherweise durch Resistenzentwicklungen des
Tumors oder aufgrund einer eingeschränkten Auswahl bezüglich der einzusetzenden Chemotherapien, nach vorangegangener adjuvanter Zytostase, eine
geringere Ansprechrate besaßen.
Auch wenn die prognostisch ungünstiger einzustufenden nodalpositiven Patientinnen einen geringeren zeitlichen Profit von den palliativen Therapien hatten,
als die Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen, so zeigte der Vergleich der
Ergebnisse, bezogen auf die gesamte Überlebenszeit, daß eine adjuvant eingeleitete Kombinations- oder Chemotherapie, sich positiv auswirkte und der
mögliche Benefit höher zu bewerten war, als die Gefahr von Resistenzentwicklungen oder die Einschränkung bezüglich der, bei eventuell erneuter
Progression, einzusetzenden Behandlungsschemata.
6.2.
Lymphknotenstatus bei perimenopausalen Patientinnen
Die Auswertung des vorhandenen Datenmaterials der perimenopausalen
Patientinnen ergab eine deutliche Diskrepanz bezüglich der Überlebensdaue r
vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod zwischen nodalpositiven und -negativen Mammakarzinompatientinnen. Bei den nodalnegativen perimenopausalen
Patientinnen lag die Überlebenszeit von der Diagnose bis zum Tod bei durchschnittlich 2399 Tagen, dies entspricht etwa 6 1/2 Jahren. Vom Zeitpunkt der
ersten visceralen Metastasierung bis zum Tod verblieben im Mittel 743 Tage
(ca. 2 Jahre). Die nodalpositiven perimenopausalen Patientinnen lebten durchschnittlich 1019 Tage, dies entspricht etwa 2 Jahre und 10 Monate, von der
Diagnose bis zum Tod und vom Zeitpunkt der visceralen Metastasierung im
Durchschnitt 390 Tage bis zum Tod. Patientinnen in der Perimenopause, die
schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine viscerale Metastasierung aufwiesen,
überlebten im Durchschnitt 526 Tage ( ca. 1 Jahr und 5 Monate).
110
Die Daten der perimenopausalen Patientinnen entsprachen bezüglich des
Lymphknotenstatus, den Angaben in der Literatur (21; 70). Die nodalnegativen
Patientinnen schnitten im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit deutlich
besser ab als die nodalpositiven Patientinnen. Diese Daten bestätigten den
axillären Lymphknotenstatus als einen wichtigen Prognosefaktor.
Auch bei den palliativen Behandlungen zeigte sich, daß nach einer vorangegangenen adjuvanten, und damit in den meisten Fällen zytostatischen Therapie, die Remissionszeiten bei den nodalpositiven Patientinnen kürzer waren, als
bei den nodalnegativen oder bei den schon zum Zeitpunkt der Diagnose
metastasierten Patientinnen.
6.3.
Lymphknotenstatus bei postmenopausalen Patientinnen
Postmenopausale nodalnegative Brustkrebspatientinnen lebten durchschnittlich 1787 Tage (ca. 4 Jahre und 11 Monate) von der Diagnose bis zum Tod,
wenn Sie im Laufe der Erkrankung zunächst Metastasen mit einer visceralen
Lokalisierung entwickelten. Postmenopausale Patientinnen mit postoperativ
gesichertem positiven Lymphknotenbefund, lebten durchschnittlich 1627 Tage
(ca. 4 Jahre und 6 Monate). Die nodalnegativen Patientinnen schnitten im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit etwas besser ab als die nodalpositiven
Patientinnen. Möglicherweise führte der verstärkte Einsatz von Zytostasen und
Kombinationstherapien bestehend aus einer Chemotherapie plus Hormon- oder
Strahlenbehandlung bei den nodalpositiven Patientinnen in der adjuvanten
Situation zu der Annäherung der Zeitspannen.
Von der Metastasierung bis zum Tod überlebten postmenopausale nodalpositive Patientinnen ohne weitere Metastasierung durchschnittlich 652 Tage (ca.
21 Monate), nodalnegative postmenopausale Patientinnen durchschnittlich 756
Tage (ca. 25 Monate). Diese Ergebnisse bestätigten auf der einen Seite den
Lymphknotenstatus als prognostischen Parameter, der jedoch aus den zuvor
genannten Gründen nur eine leichtgradige Verbesserung der Überlebenszeit
der postmenopausalen nodalnegativen Patientinnen erbrachte und zeigte auf
der anderen Seite, daß trotz eines möglicherweise breiteren Spektrums an
einsetzbaren Therapien bei den nodalnegativen Patientinnen in der palliativen
Situation
keine
deutlich
abweichenden
Zeiträume
Metastasierung bis zum Tod erreicht werden konnten.
111
von der
visceralen
6.4.
Zusammenfassung der Ergebnisse
unter dem Aspekt des Lymphknotenstatus
Die Auswirkungen des Lymphknotenstatus auf die Überlebensdauer der postmenopausalen Patientinnen erscheint nach vorausgegangener adjuvanter
Therapie bezüglich der Prognose an Gewicht zu verlieren, bei den prämeno pausalen Patientinnen mit und ohne Lymphknotenmetastasen waren die Überlebenszeiten von der Diagnose bis zum Tod im Durchschnitt sogar identisch.
Eine mögliche Erklärung könnte in den unterschiedlichen adjuvanten Therapien
bei nodalnegativen und -positiven Patientinnen liegen. Der verstärkte Einsatz
von Chemotherapien und von Kombinationsbehandlungen bestehend aus
Zytostasen und einer Hormon- oder Strahlentherapie für Patientinnen mit einem
positiven Lymphknotenstatus könnte die Annäherung der Ergebnisse bewirkt
haben.
7.
Patientinnen mit bei Diagnose bestehender
visceraler Metastasierung
Lagen schon zum Zeitpunkt der Diagnose viscerale Metastasen vor, zeigte die
durchschnittliche Lebenserwartung der einzelnen Menopausengruppen, unabhängig von den durchgeführten palliativen Therapien, eine den Angaben in der
Literatur entsprechende Verteilung (21; 69). Die postmenopausalen Patientinnen mit schon bei der Diagnose gesicherter visceraler Metastasierung lebten
durchschnittlich 858 Tage (ca. 28 Monate), die perimenopausalen Patientinnen
mit schon zum Zeitpunkt der Diagnose gesicherter visceraler Metastasierung
hatten eine Überlebenszeit von durchschnittlich 526 Tagen (ca. 18 Monate), die
prämenopausalen Patientinnen mit schon zum Zeitpunkt der Diagnose
gesicherter visceraler Metastasierung hatten eine Überlebenszeit von durchschnittlich 493 Tagen (ca. 16 Monate). Der Menopausenstatus wird durch diese
Zahlen als Prognosefaktor bestätigt. Patientinnen im Stadium der visceralen
Metastasierung wiesen in der Prä- oder Perimenopause nahe beieinanderliegende Ergebnisse bezüglich der Überlebenszeit auf, dem gegenüber
hatten die postmenopausalen Patientinnen einen deutlich längeren Überlebenszeitraum.
Die 7 prämenopausalen Patientinnen, die schon zum Zeitpunkt der Diagnose
eine viscerale Metastasierung aufwiesen, zeigten nach der ersten palliativen
112
Behandlung bis zum Auftreten einer erneuten Progression durchschnittlich ein
Intervall von 147 Tagen, die 2 perimenopausalen Patientinnen von 73 Tagen
und die 15 postmenopausalen Patientinnen im Mittel von 189 Tagen.
Diese Ergebnisse unterschieden sich von den zuvor genannten Daten
bezüglich der Gesamtüberlebenszeit bei schon zum Zeitpunkt der Diagnose
viscerale Metastasen aufweisenden Brustkrebspatientinnen. Auch in diesem
Fall schnitten die postmenopausalen Patientinnen günstiger ab, doch zeigte
sich eine Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der prä- und perimenopausalen Patientinnen, die derart nicht zu erwarten war. Eine Erklärung könnte
möglicherweise in der geringen Anzahl an perimenopausalen Patientinnen
gelegen haben, die schon zum Zeitpunkt der Diagnose des Mammakarzinoms
eine viscerale Metastasierung aufwiesen, so daß die Aussagekraft dieses
Ergebnisses eingeschränkt zu bewerten ist. Der Vergleich der prä- und postmenopausalen Patientinnendaten erbrachte eine leichtgradige Besserstellung
der postmenopausalen Patientinnen, dies könnte auf den als prognostisch
günstiger einzustufenden Menopausenstatus zurückführbar sein.
Der Vergleich der Ergebnisse mit den Angaben in der Literatur ergab ferner,
daß die Patientinnen, deren Daten in diese Auswertung einflossen, durchschnittlich länger vom Auftreten der ersten visceralen Metastase bis zum Tod
lebten, als dies unter Berücksichtigung der Literaturangaben zu erwarten war.
Feige et al. (21) sprachen von "wenigen Monaten" vom Auftreten visceraler
Metastasen bis zum Tod und gaben Zeitspannen von durchschnittlich 2 Jahren
für rein ossäre Verläufe von der Metastasierung bis zum Tod, an.
Kahlert et al. ermittelten bei Patientinnen mit visceraler Metastasierung unabhängig vom Menopausenstatus oder anderen Prognosefaktoren eine durchschnittliche Überlebenszeit von 17 Monaten, bei primär multilokulärer Meta stasierung sogar nur 11 Monate (45).
Zudem zeigte sich, daß Patientinnen, die postoperativ nodalpositiv, aber ohne
eine viscerale Metastasierung waren, im Vergleich zu den Patientinnen, die
schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine viscerale Metastasierung aufwiesen,
einen kürzeren Abstand vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod hatten.
Möglicherweise führte der Einsatz adjuvanter Therapien zu einer verringerten
Reaktion des Tumors auf die palliative Behandlung oder das Erreichen von
Höchstgrenzen, und die damit verbundene Einschränkung in bezug auf die
113
einzusetzenden Substanzen oder eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patientin dazu, daß für die nodalpositiven Patientinnen eine kürzere
Zeit bis zu einer erneuten Progression, und dadurch der gesamten Überlebenszeit, resultierte.
8.
Betrachtung der Ergebnisse
Die Überlebensdauer der, in der onkologischen Abteilung des Marienkrankenhauses in Herne, betreuten Mammakarzinompatientinnen, mit im Verlaufe der
Erkrankung primär visceral lokalisierter Metastasierung, lag mit einer durchschnittlichen Überlebensdauer von 20 Monaten teilweise leicht über den
Angaben in der Literatur (45) teilweise deutlich darüber (21). Kahlert et al.
werteten die Daten von 298 Mammakarzinompatientinnen im metastasierten
Stadium aus, danach ergab sich eine mittlere Überlebenszeit für Patientinnen
mit visceraler Erstmanifestation der Metastasen von 11-17 Monaten. Andere
Autoren erhielten bei ihren Untersuchungen noch kürzere Zeitspannen von der
Metastasierung bis zum Tod von 9-14 Monaten. Feige et al. sprechen sogar nur
von einigen wenigen Monaten vom Auftreten der ersten visceralen Metastase
bis zum Tod (21).
Abschließend bleibt festzuhalten, daß die in den Jahren von 1980 bis 1997 im
Marienhospital in Herne behandelten Brustkrebspatientinnen, deren Erstmanifestation der Metastasen visceral erfolgte, durch die angewandten Therapien
etwas günstigere Abstände von der Metastasierung bis zum Tod aufwiesen, als
es die wenigen zu diesem Thema veröffentlichten Literaturangaben erwarten
ließen.
114
V.
ZUSAMMENFASSUNG
In den westlichen Industrieländern hat sich das Mammakarzinom in den letzten
Jahrzehnten zu einer der wichtigsten Todesursachen bei Frauen entwickelt,
wobei statistisch gesehen jede 10. Frau in Deutschland im Laufe ihres Lebens
daran erkrankt. In der onkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne
wurden vom 01. Januar 1980 bis zum 31. August 1997
696 Mamma-
karzinompatientinnen behandelt, 215 dieser Patientinnen entwickelten im
Verlauf ihrer Erkrankung als Erstmanifestation viscerale Metastasen. Diese
Krankheitsverläufe gehen mit einer besonders schlechten Prognose bezüglich
der durchschnittlich verbleibenden Restlebenszeit von der Diagnose der
visceralen Metastase bis zum Tod, einher.
In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Standard sowohl in Bezug auf
die diagnostischen, operativen, adjuvanten als auch in Bezug auf die palliativen Behandlungsmöglichkeiten dargestellt. Im weiteren Verlauf wurden die
Daten aller 215 Brustkrebspatientinnen mit als Erstmanifestationslokalisation
visceraler Metastasierung, von der Diagnose bis zum Tod oder bis zur letzten
Information über die Patientin, zusammengestellt. Unter verschiedenen Ge sichtspunkten erfolgte eine Ausarbeitung der Daten um eine genaue Aus gangssituation jeder einzelnen Patientin bezüglich des Alters, des Meno pausenstatus, der präoperativen Diagnostik, des Operationsmodus, des
Tumorstadiums und der adjuvanten Therapie zu bekommen. Im weiteren
Verlauf wurden die palliativen Behandlungen, die maximale Remissionsqua lität, das Todesdatum oder das Datum an dem die Patientin zuletzt erschienen
(Lost follow up) war, ausgewertet. Die Zeiträume von der Diagnose bis zum
Tod und von der Metastasierung bis zum Tod wurden zuletzt berechnet.
Die zusammengetragenen Informationen wurden unter dem Gesichtspunkt des
Menopausenstatus und des Tumorstadiums untersucht.
Unabhängig vom Tumorstadium und vom Menopausenstatus wiesen die 215
Patientinnen, die in der onkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne
wegen eines primär visceral metastasierenden Mammakarzinoms behandelt
worden waren, von der Erstmanifestation der visceralen Metastasen bis zum
Tod eine Lebensdauer von durchschnittlich 20 Monaten auf, und lagen damit
etwas g ünstiger als die diesbezüglichen Angaben in der Literatur.
115
Betrachtet man die Überlebensdauer der Patientinnen bezogen auf ihren
Menopausenstatus, so zeigte sich, daß insbesondere die prä- und perimeno pausalen Patientinnen, die aufgrund ihrer Menopausengruppenzugehörigkeit
dem "High-risk"-Kollektiv zugerechnet wurden, von den angewandten Therapien profitierten.
Es konnte keine spezielle Therapie herausgefiltert werden, welche den Überlebensvorteil der Patientinnen mit primär visceraler Metastasierung, die im
Marienhospital in Herne behandelt wurden, erklärt, da die eingesetzten Behandlungen, im Untersuchungszeitraum von mehr als 17 Jahren einem häufigen, den Erkenntnissen der Forschung Rechnung tragenden Wandel unterlagen. Es scheint vielmehr so zu sein, daß der Einsatz, der zum jeweiligen
Zeitpunkt dem Stand der Wissenschaft entsprechenden Therapien, ohne diese
immer maximal auszureizen, in Verbindung, mit einer auf die jeweilige Patientin
ausgelegten Vorgehensweise, als Gesamtkonzept zu diesem Ergebnis führte.
Abschließend bleibt festzustellen, das die Mammakarzinompatientinnen mit
einer visceralen Metastasierung als Erstmanifestation, die im Marienhospital in
Herne zwischen 1980 und 1997 behandelt wurden, eine mindestens den
Angaben der Literatur entsprechende Lebenserwartung hatten.
116
VI.
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130
VII.
ANHANG
1.
Verlaufsdokumentationsbogen
1.1
Erster Abschnitt
Der erste Abschnitt beinhaltet die Basisinformationen über die Person und
deren Primärdiagnose sowie die adjuvante Therapie:
1. Name
2. Vorname
3. Geburtsdatum
4. Datum bei Diagnosestellung:
Hierbei wurde auf die Eintragung in der Basisdokumentation für Tumorkranke,
Ersterhebung, wenn vorhanden, zurückgegriffen. Im übrigen wurden die Angaben aus den Anamnesebögen oder, wenn diese nicht vorlagen, das Datum
gewählt zu dem die Diagnose gesichert wurde.
5. Alter bei Diagnose:
Die Berechnung erfolgte über die Differenz zwischen dem Geburtsdatum und
dem Datum der Diagnose.
6. Tumorformel:
Für diesen Punkt war der postoperative Befund nach der pTNM-Einteilung
entscheidend. Falls eine oder mehrere Beurteilungen nicht bekannt waren,
wurde diese durch ein X ersetzt.
7. Viscerale Filiae:
Diese Frage wurde mit ja = 1 oder nein = 2 beantwortet.
8. Histologie :
Diese Angabe unterlag den Richtlinien für die histopathologische ICDCodierung, wie sie auch in der Basisdokumentation für Tumorkranke benutzt
wird.
9. und 10. Hormonrezeptorstatus:
Die Unterscheidung erfolgt in Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR).
Die Einstufung als rezeptorpositiver Tumor = 1 erfolgte, wenn im Ligandenassay die Bindungskapazität für das Hormon mindestens bei 20 fmol/ mg
Gewebsprotein lag, als rezeptornegativ (= 2), wenn sich dieser Wert unter 10
fmol/mg befand.
131
11. OP-Datum:
Wenn die Operation zweizeitlich, das heißt, zunächst eine Verifizierung des
Verdachts durch eine Mamma-PE, danach die endgültige Operation durchgeführt wurde, so wurde das erste Datum gewählt.
12. OP-Art:
Es wurde zwischen einer Ablatio mammae (= 1) und einer brusterhaltenden
Operation (= 2) unterschieden.
13. und 14. Tumormarker:
Die Auswertung beschränkte sich auf das CEA (Carcinoembryonales Antigen)
mit einem Normbereich bis 3 ng/ml im Serum und dem CA 15-3 (CarbohydratAntigen 15-3) mit einem Normbereich bis 25 ng/ml. Insofern die Tumormarker
nicht zu ermitteln waren, wurde eine 0 eingesetzt.
15. Menopausenstatus:
Der Menopausenstatus wurde entweder aus den Krankenblättern übernommen
oder aus den Angaben bezüglich der letzten Periode und dem Diagnosedatum
ermittelt.
Prämenopause: Zeitraum bis zum Auftreten gehäufter unregelmäßiger Zyklen,
bzw. dem Sistieren der Periodenblutung.
Perimenopause: Zeitraum vom Auftreten gehäufter unregelmäßiger Zyklen bis
drei Jahre nach der letzten spontanen Monatsblutung.
Postmenopause: Zeitraum nach der Perimenopause bis zum Senium.
16. Begleiterkrankung:
Diese Angaben wurden aus den Krankenakten übernommen und nach dem
ICD-System kodiert.
17. Zweitkarzinom:
Hierbei wurde der jeweilige Tumor und, wenn möglich, das Jahr der Diagnose
aufgeführt.
18. Adjuvante Therapien:
Die Differenzierung erfolgte nach Hormongabe (1), Chemotherapie (2),
Strahlenbehandlung (3).
19. Datum des Therapiebeginns:
Gewählt wurde das Datum, an dem, unabhängig davon welcher therapeutische
Weg beschritten wurde, die erste Therapie begonnen wurde.
20. Zykluszahl:
Bezieht sich auf die Anzahl der Chemotherapiezyklen.
132
21. Schema:
Entweder die Abkürzung für die hormonelle Therapie (z. B. Tam für Tamoxifen)
oder die gängige Abkürzung für die Chemotherapie (z. B. CMF).
22. - 26. Dosis der Substanzen 1 – 5:
Angabe der Dosierung jeder einzelnen Komponente der adjuvanten Hormonoder Chemotherapie.
27. Strahlendosis:
Die gesamte Strahlendosis am Ende der adjuva nten Therapie in Gray (Gy).
28. Maximale Toxizität der adjuvanten Therapie:
Beurteilung der Hämatotoxizität nach den Richtlinien der WHO.
1.2
Zweiter Abschnitt
Der zweite Abschnitt beinhaltet die Information zu Rezidiven, Metastasierungen
und den palliativen Therapien. Dieser Fragenkomplex wiederholt sich ins gesamt dreimal.
29. Datum des Rezidives oder der Metastasierung:
Das Datum, an dem die Metastasierung oder das Rezidiv diagnostiziert wurde.
30. Datum Diagnose bis Datum Rezidiv, Metastasierung:
Dieser Wert wurde in Tagen angegeben. Hiermit wird der zeitliche Abstand von
der Diagnose bis zum Auftreten des Rezidivs oder der Metastasierung errechnet.
31. Metastasierungsort:
Genaue Angabe der Lokalisation.
32. Viscerale Filiae:
Dieser Punkt wurde mit ja oder nein beantwortet.
33. Palliative Therapie:
Wie bei den adjuvanten Therapien fand eine Einteilung in Hormon-, Chemound Strahlentherapie statt, außerdem wurden operative und alternative
Therapien berücksichtigt
34. Datum des Therapiebeginns 1:
Zeitpunkt, an dem die erste palliative Therapie begonnen wurde.
35. Zykluszahl:
Anzahl der Chemotherapiezyklen.
133
36. Schema:
Angabe über die durchgeführte Hormon- oder Chemotherapie.
37. – 41. Dosierung der einzelnen Substanzen 1–5:
Aufschlüsselung der Dosierung jeder einzelnen eingesetzten Substanz.
42. Strahlendosis:
Angabe in Gray.
43. Maximale Toxizität der palliativen Therapien:
Beurteilung der Hämatotoxizität nach den Richtlinien der WHO.
44. Remissionsqualität (RQ):
Die Unterteilung erfolgte nach der WHO-Definition für die Remission bei soliden
Tumoren.
CR = komplette Remission = vollständiger Rückgang sämtlicher Tumorbefunde
für mindestens 4 Wochen.
PR = partielle Remission = mindestens 50 %-ige Verkleinerung der Tumordimension für mindestens 4 Woche n, keine neuen Metastasen, keine Tumorprogression in irgendeiner Lokalisation.
NC= No Change (Stillstand) = Verkleinerung der Tumordimension um weniger
als 50% oder weniger als 25%ige Vergrößerung in einem oder mehreren
Herden für mindestens 4 Wochen.
PD = Progression = mindestens 25 %ige Vergrößerung der Tumordimension in
einem oder mehreren Herden, Auftreten neuer Herde.
45. Datum der maximalen Remission der palliativen Therapie:
Es wurde das Datum genommen, an dem die am weitesten reichende Remission diagnostiziert wurde.
46. Datum der Progression:
Zeitpunkt an dem eine neuerliche mindestens 25 %ige Zunahme der Tumoraktivität oder neue Herde registriert wurden.
47. Remissionsdauer:
Abstand vom Zeitpunkt der maximalen Remission bis zum Zeitpunkt der
Progression, in Tagen.
48. – 82.
Die im zweiten Abschnitt aufgeführten Punkte wiederholen sich insgesamt
dreimal. Eine Sonderspalte wurde nach der Remissionsqualität noch für die
remissionserhaltende Therapie eingefügt (Punkt 62).
134
83. Weitere Chemotherapien:
Information, ob generell nach den drei palliativen Therapien noch weitere
Chemotherapien durchgeführt wurden. Diese Frage wurde mit ja (j) oder nein
(n) beantwortet.
84. Anzahl:
Wenn weitere Chemotherapien durchgeführt wurden, wieviele.
85. Andere Therapien:
Unterschieden wurde zwischen Hormon- und Strahlentherapien.
1.3
Dritter Abschnitt
Der dritte Abschnitt beinhaltet die abschließenden Patienteninformationen. Des
Weiteren werden einige Punkte des Fragebogens zueinander in Beziehung
gesetzt.
86. Lost follow up:
Nicht bei allen Patienten konnte der Verlauf der Erkrankung von der Diagnosestellung bis zum Tode ermittelt werden. Der letzte aktenkundige Nachweis
wurde als Datum für diesen Punkt gewertet.
87. Maximale Response:
Beurteilung der maximal erreichten Remission, bezogen auf den gesamten
Verlauf der Erkrankung.
88. Todesdatum:
Das exakte Todesdatum oder, wenn der genaue Zeitpunkt nicht zu ermitteln
war, wurde, falls nur der Monat bekannt war, die Monatsmitte ausgewählt.
89. Todesursache:
In diesem Bereich wurde die ICD-Kodierung benutzt oder Klartext.
90. Diagnosedatum bis zum Tode:
Berechnung des Abstandes in Tagen.
91. Metastasierung bis zum Tode:
Der zeitliche Abstand von der visceralen Metastasierung bis zum Tod.
92. Behandlung bis zum Tode:
Zeitspanne von der ersten palliativen Therapie bis zum Tode.
93. Diagnose bis lost follow up:
Zeitraum vom Tag der Diagnose bis zur letzten Information über die Patientin.
135
94. Lebt:
Diese Frage wurde mit ja oder nein beantwortet.
95. Last follow up:
Zeitpunkt, an dem die Patientin das letzte Mal in der hämatologisch-onkolo gischen Ambulanz im Marienhospital in Herne vorstellig wurde.
96. Diagnose bis "last follow up":
Zeitraum vom Tag der Diagnose bis "Last follow up" der Patientin.
136
2. Tabelle Nr. 53:
1. palliative Chemotherapie (n= 73)
Patientinnen
Chemotherapie (Zyklen)
18
EC
11
FAC
8
MMM
7
CMF
4
CMFP
4
FEC
4
Novantrone mono
3
VACMFP
2
FAC + CMF
2
Taxol
(6;6)
2
VAC
(4;8)
1
ADM + Ifosfamid
(8)
1
Cyclophosphamid
(4)
1
EC + CMF
(4+3)
1
EC + Eifo
(1+2)
1
Epirubicin + Ifosfamid
1
MTX + 5-FU
1
Vincristin + Novantrone
1
unbekannt
137
(3x2; 3; 2x4; 3x5; 4x6; 4x8)
(1;4; 6x6; 2x8;11)
(3x1;2;3;3;4;5)
(1;3;3;4;4;6;12)
(2;3;4;5)
(1; 3x6)
(1;1;2;5)
(2x7;8)
(6+3;6+3)
(6)
(2+5)
(4)
3. Tabelle Nr. 54:
Komplette Remission nach der
1. palliativen Therapie (n= 28)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl x Substanz
(%)
(Zyklen)
6
1 x Aminoglutethimid
(21,4%)
Chemotherapie
8
(28,6%)
5 x Tamoxifen
1 x Cyclophosphamid
(4)
1 x CMF
(12)
1 x EC
(4)
4 x FAC
(6;6;10;11)
1 x VACMFP
Strahlentherapie
(7)
1
(3,6%)
Hormon- und
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
3
1 x Aminoglutethimid + Radiatio
(10,7%)
7
2 x Tamoxifen + Radiatio
5 x Tamoxifen + FAC
(25,0%)
(6,7;8;9;12)
1 x Tamoxifen + LMF
(4)
1 x Tamoxifen + VACMFP (8)
Chemo- und
Strahlentherapie
Hormon-, Chemo- und
Strahlentherapie
2
2 x CMF (6 / 8) + Radiatio
(7,1%)
1
Tamoxifen + VACMFP + Radiatio
(3,6%)
138
4. Tabelle Nr. 55:
Partielle Remission nach der
1. palliativen Therapie (n= 74)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl x
(%)
Substanz (Zyklen)
23
4 x Aminoglutethimid
(31,1%)
1 x Anastrozol
18 x Tamoxifen
Chemotherapie
27
1 x ADM + Ifosfamid
(36,5%)
9 x EC (
4/5/5/6/6/6/6/6/8/8)
1 x EC + CMF
(4+3)
6 x FAC
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
(8)
(4/6/6/6/8/8)
1 x FAC + CMF
(6+3)
3 x FEC
(6/6/6)
1 x MTX + 5-FU
(2)
1 x Taxol
(3x6)
1 x VAC
(4)
3 x VACMFP
(7/7/7)
2 (2,7%)
13
1 x Aminoglutethimid + CMF (6)
(17,6%)
1 x Aminoglutethimid + EC
(7)
1 x Aminoglutethimid+ FAC
(6)
1 x MPA + Epirubicin mono
(13)
1 x Tamoxifen + CMF
(6)
1 x Tamoxifen + EC
(5)
7 x Tamoxifen + FAC
(5/6/7/8/11/12/?)
Hormon- und
Strahlentherapie
Chemo- und
Strahlentherapie
Hormon-, Chemo- und
Strahlentherapie
5
5 x Tamoxifen + Radiatio
(6,8%)
1
1 x MTX (2) + Radiatio
(1,3%)
2
1 x Tamoxifen + CMF (12) +
(2,7 %)
Radiatio
1 x Tamoxifen + FAC + Radiatio
Operation
1 (1,3 %)
139
5. Tabelle Nr. 56:
No Change nach der
1. palliativen Therapie (n= 33)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl x
(%)
Substanz (Zyklen)
14
4 x Aminoglutethimid
(42,4%)
1 x Medroxyprogesteronacetat
8 x Tamoxifen
1 x Tamoxifen +
Medroxyprogesteronacetat
Chemotherapie
11
(33,3%)
2 x CMF
(3/6)
2 x EC
(3/8)
1 x Epirubicin + Ifosfamid (6)
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
Hormon- und
Strahlentherapie
Operation
1 x FAC
(6)
1 x FAC + CMF
(6+3)
1 x FEC
(3)
2 x MMM
(3 /5)
1 x Novantrone mono
(5)
1 x Tamoxifen + FAC (
7)
2 (6,1%)
1
(3,0%)
3
1 x Aminoglutethimid + Radiatio
(9,1%)
2 x Tamoxifen + Radiatio
2 (6,1%)
140
6. Tabelle Nr. 57:
Progression nach der
1. palliativen Therapie (n= 68)
Therapie
Hormontherapie
Chemotherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl x
(%)
Substanz (Zyklen)
23
- 6 x Aminoglutethimid
(33,8%)
17 x Tamoxifen
26
- 1 x ADM + Ifo
(38,2%)
(4)
- 4 x CMF
(1/3/4/4)
- 4 x CMFP
(2/3/4/5)
- 4 x EC
(2/2/2/6)
- 1 x EC+ Eifo
(1+2)
- 6 x MMM
(1/1/1/2/3/4)
- 3 x Novantrone mono (1/1/2)
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
- 1 x Novantrone + VCR
(4)
- 1 x Taxol
(6)
- 1 x VAC
(8)
- 1 x Tamoxifen + CMF
(2)
4 (6,3%)
6
(8,8%)
- 1 x Tamoxifen + CMFP (2)
- 4 x Tamoxifen + FAC (2/5/5/9)
Hormon- und
Strahlentherapie
Chemo- und
Strahlentherapie
Hormon-, Chemo- und
Strahlentherapie
2
- 1 x Aminoglutethimid +Radiatio
(2,9%)
- 1 x Tamoxifen + Radiatio
2
- 1 x CMFP (6) + Radiatio
(2,9%)
- 1 x FAC
2
(2) + Radiatio
- 2 x Tamoxifen + CMF (1/3) +
(2,9%)
Radiatio
Operation
2 (2,9%)
Alternative Therapie
1 (1,5%)
141
Iscador
7. Tabelle Nr. 58: 2. palliative Chemotherapie (n= 64)
Patientinnen
Chemotherapie (Zyklen)
2
AC
(4;6)
1
ACNU + ADM
(3)
1
ADM mono
(3)
1
ADM + Ifosfamid + Prednisolon
(2)
2
Brunner
7
CMF
1
CMF + Brunner
1
CMFP + FAC + Novantrone
1
CMF + LMF
1
CMF + MMM
4
CMFP
7
EC
3
Epirubicin + Ifosfamid
1
Epirubicin mono
(5)
1
Epirubicin + VCR
(?)
6
FAC
(2;2;6;8;8;8)
3
FEC
(3;6;11)
4
FUMI
(2;6;6;6)
1
Ifosfamid + Mitomycin
(1)
1
Ifosfamid + Vincristin
(6)
1
Mitomycin mono
(1)
2
Mitomycin + Velbe
(2;7)
2
Mitomycin + Vindesin
(1;3)
5
MMM
1
MTX + 5-FU
(2)
1
MTX + Ifosfamid + CCNU
(5)
1
Novantrone + Sterecyt
(3)
1
Novantrone + VCR
(2)
1
VAC
(5)
(1;?)
(1;1;1;2;2;4;6)
(1)
(8+ 6 + 3)
(3)
(2 + 5)
(1;3;3,8)
(2;2;2;5;6;6,7)
142
(1;3;7)
(1;2;3;3;?)
8. Tabelle Nr. 59:
Komplette Remission nach der
2. palliativen Therapie (n= 13)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl X
(%)
Substanz (Zyklen)
3
(23,1%)
1 x Aminoglutethimid
1 x MPA
1 x Tamoxifen
Chemotherapie
5
(38,5%)
1 x EC
1 x Epirubicin +
Ifosfamid
Strahlentherapie
Hormon- und
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
(7,7%)
1
(7,7%)
143
(7)
2 x FAC
(6;8)
1 x FEC
(11)
3 (23,1%)
1
(6)
1 x Tamoxifen +
Radiatio
1 x Tamoxifen +
FAC (5)
9.
Tabelle Nr. 60:
Partiellen Remission nach der
2. palliativen Therapie (n= 42)
Therapie
Patientinnen
Patientinnen x Substanz (Zyklen)
(%)
Hormontherapie
10
(23,8%)
2 x Aminoglutethimid
6 x MPA
1 x MPA + Aminoglutethimid
1 x Tamoxifen
Chemotherapie
14
(33,3%)
1 x AC
(4)
1 x CMF + Brunne r
(1)
1 x CMF + MMM
(2+5)
1 x CMFP
(8)
1 x CMFP+FAC+Novantrone (8+6+3)
3 x EC
(5;6;7)
1 x Epirubicin+ Ifosfamid
(3)
1 x Epirubicin + Vincristin
(?)
2 x FAC
Strahlentherapie
Hormon- und
Strahlentherapie
(8;8)
1 x FUMI
(6)
1 x MMM
(?)
2 (4,8%)
4
(9,5%)
1 x MPA +
Radiatio
1 x MPA+Aminoglutethimid +Radiatio
2 x Tamoxifen +
Hormon- und
Chemotherapie
Chemo- und
Strahlentherapie
Radiatio
6
2 x Aminoglutethimid + CMF
(6;6)
(14,3%)
1 x Aminoglutethimid + FAC
(6)
1 x MPA + MMM
(12)
1 x Tamoxifen + FAC
(12)
1 x Tamoxifen + Mitomycin
(12)
4
(9,5%)
1 x ADM mono (?) + Radiatio
1 x Brunner (?)
+ Radiatio
1 x MMM (6)
+ Radiatio
1 x Noste (8)
+ Radiatio
144
Hormon-, Chemound
2
1 x Tamoxifen + FEC (8) + Radiatio
(4,8%)
1 x Tamoxifen + Novantrone mono (?)
Strahlentherapie
+ Radiatio
10. Tabelle Nr. 61:
No Change nach der
2. palliativen Therapie (n= 22)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnenanzahl X Substanz
(%)
(Zyklen)
7
(31,8%)
4 x Aminoglutethimid
1 x MPA
2 x Tamoxifen
Chemotherapie
10
(45,5%)
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
Chemo- und
Strahlentherapie
1 x AC
(6)
1 x ACNU + ADM
(3)
2 x CMF
(2;6)
2 x FUMI
(6;6)
2 x FEC
(3;6)
1 x Ifosfamid + Vincristin
(6)
1 x MTX + 5FU
(2)
1 (4,5%)
3
(13,6%)
1
1 x Aminoglutethimid + ADM /
Vincristin
(6)
1 x Aminoglutethimid + FEC
(8)
1 x Tamoxifen + ADM / Velbe
(4)
1 x MMM (6) + Radiatio
(4,5%)
145
11. Tabelle Nr. 62:
Progression nach der
2. palliativen Therapie (n=63)
Therapie
Patientinnen
Patientinnen x Substanzen (Zyklen)
(%)
Strahlentherapie
1 (1,6%)
Hormontherapie
12
(19,0%)
3 x Aminoglutethimid
4 x MPA
5 x Tamoxifen
Chemotherapie
34
(54,0%)
1 x ADM mono (3)
1 x ADM + Ifosfamid (2)
2 x Brunner (?)
5 x CMF (1;1;1;2;4)
1 x CMF-LMF (3)
3 x CMFP (1;3;3)
1 x Epirubicin mono (?)
3 x EC (2;2;2)
1 x Epirubicin + Ifosfamid (1)
2 x FAC (2;2)
1 x FUMI (2)
4 x MMM (1;2;3,3)
1 x Mitomycin (1)
1 x Mitomycin + Ifosfamid (1)
2 x Mitomycin + Velbe (2;7)
1 x Mitomycin + Vindesin (3)
1 x MTX + Ifosfamid + CCNU (5)
1 x Novantrone + Sterecyt (3)
1 x Novantrone + Vincristin (2)
1 x VAC (5)
146
Hormon- und
Chemotherapie
6
(9,5%)
1 x Aminoglutethimid + CMF (1)
1 x Aminoglutethimid + Miltex
1 x MPA + FUMI (?)
1 x MPA + Mitomycin (2)
1 x Tamoxifen + Brunner
1 x Tamoxifen + CMF (3)
Hormon- und
Strahlentherapie
3
(4,8%)
1 x Aminoglutethimid + Radiatio
1 x MPA + Radiatio
1 x Tamoxifen + Radiatio
Chemo- und
Strahlentherapie
7
(11,1%)
1 x Brunner + Radiatio
1 x Epirubicin+Ifosfamid+ Radiatio
1 x FUMI (3) + Radiatio
1 x Mitomycin/ Velbe + Radiatio
1 x MMM (4) + Radiatio
1 x MTX + 5-FU + Radiatio
1 x VA (2) + Radiatio
147
12. Tabelle Nr. 63:
Partiellen Remission nach der
3. palliativen Therapie (n= 20).
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen
Patientinnen x Substanz
(%)
(Zyklen)
4
2 x Aminoglutethimid
(20%)
Chemotherapie
2 x MPA
11
(55%)
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
Hormon- und
1 x Brunner
(?)
1 x CMF
(8)
1 x Epirubicin mono
(8)
1 x EC
(6)
1 x FAC
(6)
1 x FUMI
(6)
2 x MMM
(6;6)
1 x Mitomycin+ Vindesin
(6)
1 x Novantrone+ VCR
(8)
1 x VA+ Leukeran
(12)
1 (5%)
2
1 x Aminoglutethimid + FEC (8)
(10%)
1 x Tamoxifen + Novantrone
1 (5%)
1 x Tamoxifen + Radiatio
1 (5%)
1 x MPA + FUMI (2) + Radiatio
Strahlentherapie
Hormon-, Chemo- und
Strahlentherapie
148
13.
Tabelle Nr. 64:
No Change nach der 3. palliativen Therapie
(n= 11)
Therapie
Patientinnen
Patientinnen x Substanz (Zyklen)
(%)
Hormontherapie
2
(18,2%)
Chemotherapie
7
(63,6%)
1 x Aminoglutethimid
1 x Tamoxifen
1 x CMF
(5)
1 x Epirubicin+ Ifosfamid (2)
1 x FAC
(5)
1 x FUMI + Mitomycin
(1+3)
3 x Mitomycin+ Vindesin
(2;3;12)
Strahlentherapie
14.
2 (18,2%)
Tabelle Nr. 65:
Progression nach der 3. palliativen Therapie
(n= 50)
Therapie
Hormontherapie
Patientinnen(
Patientinnen x
%)
Substanz (Zyklen)
3
(6%)
1 x Aminoglutethimid
1 x MPA
1 x Tamoxifen
149
Chemotherapie
25
(50%)
1 x CDDP + DTIC
(2+2)
1 x EC
(3)
2 x Epirubicin + Ifosfamid
(2+2)
2 x FEC
(1/3)
3 X FUMI
(2;3;6)
1 x Ifosfamid
(2)
4 X MMM
(2;3;4;5)
1 x Mitomycin + Velbe
5 x Mitomycin + Vindesin
Strahlentherapie
Hormon- und
Chemotherapie
(2)
(2;2;3;4;?)
1 x MTX + 5-FU
(2)
1 X NOSTE
(6)
1 x Novantrone mono
(6)
1 x Novantrone+ FEC
(2+6)
1 X Taxol
(6)
3 (6%)
7
(14%)
1 x Aminoglutethimid+CMF
1 x Aminoglutethimid+Epirubicin mono
1 x Aminoglutethimid+FU+FA
(1)
2 x Aminoglutethimid+MMM
(1;1)
1 x Aminoglutethimid+Mitomycin (3)
1 x Tamoxifen+Epirubicin mono
Hormon- und
Strahlentherapie
Chemo- und
Strahlentherapie
Hormon-,
Chemo- und
Strahlentherapie
3
1 x MPA + Aminoglutethimid + Radiatio
(6%)
2 x Tamoxifen
7
2 x Brunner (6)
+ Radiatio
1 x CMFP (3)
+ Radiatio
1 x EC (4)
+ Radiatio
1 x FEC (1)
+ Radiatio
1 x FUMI (1)
+ Radiatio
1 x VAC (1)
+ Radiatio
(14%)
2
+ Radiatio
1 x Aminoglutethimid + CMF (3)
(4%)
+ Radiatio
1 x MPA + ? + Radiatio
150
15.
Aufführung der Zusammensetzung und Dosierung der
eingesetzten Chemotherapien
AC-Protokoll:
Adriamycin
(40 mg/m2)
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
ACNU + ADM:
ACNU
(100 mg/m2)
ADM
(30 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
ADM + Velbe:
ADM
(60 mg/m2)
Velbe
(3 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
Brunner-Schema:
Leukeran
(0,2 mg/kg; Tag 1-7, oral)
Methotrexat
(0,12 mg/kg; Tag 1+3+5 oral)
Prednison
(10/15 mg im Wechsel, Tag 1-7)
(Wiederholung Tag 8)
CDDP + DTIC:
CDDP
(80 mg/m2)
DTIC
(250 mg/m2)
(Tag 1 bzw. Tag 1-5, Wiederholung Tag 22-29)
CMF-Protokoll (1):
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
Methotrexat
(40 mg/m2)
5-Fluorouracil
(600 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
CMF-Protokoll (2):
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
Methotrexat
(40 mg/m2)
5-Fluorouracil
(600 mg/m2)
(Tag 1+8, Wiederholung Tag 29)
151
CMFP-Protokoll:
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
Methotrexat
(40 mg/m2)
5-Fluorouracil
(600 mg/m2)
Prednison
(50 mg/m2, Tag 1 -14, oral)
(Wiederholung Tag 22)
EC-Protokoll:
Epirubicin
(60 mg/m2)
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
EC (Hochdosis):
Epirubicin
(120 mg/m2)
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
Epirubicin + Ifosfamid:
Epirubicin
(60 mg/m2)
Ifosfamid
(1,5 g/m2)
(Tag 1 bzw. Tag 1-5, Wiederholung Tag 22)
Epirubicin + Ifosfamid:
Epirubicin
(30 mg/m2)
Ifosfamid
(2 g/m2)
Prednisolon
(100 mg/ per os)
(jeweils Tag 1+8, Wiederholung Tag 29)
Epirubicin mono:
Epirubicin
(20 mg/m2)
(Wiederholung Tag 8)
Epirubicin + Vincristin:
Epirubicin
(60 mg/m2)
Vincristin
(1 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
FAC-Protokoll:
5-Fluorouracil
(500 mg/m2)
Adriamycin
(50 mg/m2)
Cyclophosphamid (500 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
152
FEC-Protokoll:
5-Fluorouracil
(500 mg/m2)
Epirubicin
(60 mg/m2)
Cyclophosphamid (500 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
5- FU / FA:
5-Fluoruracil
(500 mg/m2)
Folinsäure
(100 mg/m2)
(Wiederholung Tag 29)
FUMI:
5-Fluoruracil
(1000 mg/m2)
Mitomycin
(6 mg/m2)
(Tag 1+2 bzw. Tag 1, Wiederholung Tag 22-29)
Ifosfamid mono:
Ifosfamid
(2 g/m2)
(Tag 1+8, Wiederholung Tag 29)
Mitomycin:
Mitomycin
(6 mg/m2)
(Tag 1+8, Wiederholung Tag 22)
Mitomycin + Velbe
Mitomycin + Velbe:
Mitomycin
(6 mg/m2)
Velbe
(3 mg/m2)
Mitomycin
(15 mg/m2)
Velbe
(Wiederholung Tag 22)
Mitomycin + Vindesin:
Mitomycin
(15 mg/m2)
Vindesin
(3 mg/m2)
(Tag 1 bzw. Tag 1+8, Wiederholung Tag 22)
MTX + 5-FU:
Methotrexat
(1500 mg/m2)
5-Fluoruracil
(1500 mg/m2)
mit Leukovorin-Rescue, (Wiederholung Tag 29)
153
Novantrone + FEC:
Novantrone
(12 mg/m2)
FEC
(Dosierung siehe FEC-Protokoll)
(Wiederholung Tag 22)
NOSTE:
Novantrone
(8 mg/m2)
Sterecyt
(100 mg/m2)
(Tag 1+2 bzw. Tag 1 -5, Wiederholung Tag 29)
Taxol (1):
Paclitaxel
(90 mg/m2)
(Wiederholung Tag 8, über 6 Wochen)
Taxol (2):
Paclitaxel
(175 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
Triple-M-Protokoll:
Mitomycin
(7 mg/m2)
Mitoxantron
(7 mg/m2)
Methotrexat
(40 mg/m2)
Prednison
(50 mg)
(Wiederholung Tag 22)
VAC-Protokoll:
Vincristin
(1 mg/m2)
Adriamycin
(40 mg/m2)
Cyclophosphamid (600 mg/m2)
(Wiederholung Tag 22)
VA + Leukeran:
Vincristin
(1 mg/m2)
Adriamycin
(40 mg/m2)
Leukeran
(0,4 mg/kg, Tag 1-5, oral)
(Wiederholung Tag 22)
154
VIII.
DANKSAGUNG
Herrn Professor Dr. med. R. Voigtmann danke ich sehr herzlich für die
Überlassung des Dissertationsthemas und die freundliche Unterstützung bei
der Durchführung der Arbeit.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. F. Burghardt, der maßgeblich
die Datenerhebung und -auswertung dieser Dissertation betreut hat. Die uneingeschränkte Unterstützung und ständige Bereitschaft sämtliche aufkommenden
Fragen zu diskutieren, hat mir entscheidend geholfen diese Arbeit zu vollenden.
Besonders bedanken möchte ich mich auch bei meinen Eltern, die durch die
Unterstützung meines gesamten Werdeganges die Entstehung dieser Arbeit
erst ermöglichten.
Nicht zuletzt danke ich meinem Mann, der mich mit der richtigen Mischung aus
Geduld und Liebe bei der Bearbeitung des Themas unterstützt hat.
Des Weiteren danke ich meinen Töchtern Friederike und Louisa Katrin, die in
dieser Zeit häufig auf ihre Mutter verzichten mußten.
155
IX.
Lebenslauf
Name
Sabine Ralsen, geb. Horsthofer
Geburtsdatum
18.10.1963
Geburtsort
Dortmund
Familienstand
Verheiratet mit Dr. Theodore Ralsen,
zwei Töchter (* 1988 und 1996)
Nationa lität
deutsch
Konfession
evangelisch
Schulbildung:
1970 - 1972
Falkschule Unna
1972 - 1974
Paul-Gerhardt-Schule Holzwickede-Hengsen
1974 - 1983
Pestalozzi-Gymnasium Unna
Abschluß: Allgemeine Hochschulreife
Berufsausbildung:
Okt. 1983 - Juli 1984
Studium des Bauingineurwesens an der
Universität Dortmund
Okt. 1984 - Juli 1985
Studium der Germanistik, Geschichte und
Politologie an der Rheinischen FriedrichWilhelms-Universität Bonn
Okt. 1985 - Okt. 1989
Studium der Humanmedizin an der
Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität
Bonn (März 1988: Ärztliche Vorprüfung)
156
Okt. 1989 - Okt. 1991
Fortsetzung des Medizinstudiums an der
Ruhr-Universität Bochum
(März 1990: I. Staatsexamen)
(Sept.1991: II. Staatsexamen)
Okt. 1991 - Nov. 1992
Praktisches Jahr am Stadtkrankenhaus Soest
(Akademisches Lehrkrankenhaus der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster)
Wahlfach: Gynäkologie und Geburtshilfe
Nov. 1992:
III. Staatsexamen Teilapprobation
Dez. 1992 - Mai 1994
Ärztin im Praktikum in der gynäkologischgeburtshilflichen Abteilung des KatharinenHospitals Unna
01. Juni. 1996
Vollapprobation
Juni 1994 - Aug. 1996
Assistenzärztin in der gynäkologischgeburtshilflichen Abteilung des KatharinenHospitals Unna
Okt. 1996 - Mai 1998
Erziehungsurlaub
Mai 1998 - Nov. 1998
Assistenzärztin in der Klinik am Park in Bad
Sassendorf. Erlangen der Zusatzbezeichnung
"Naturheilverfahren"
Dez. 1998 - März 2000
Assistenzärztin in der gynäkologischgeburtshilflichen Abteilung des KatharinenHospitals Unna
20. Mai 2000
Fachärztin für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
157