Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick (Herausgeber) Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie M. Rothmund (Bandherausgeber) 3. Auflage Mit 420 zum Teil farbigen Abbildungen und 100 Tabellen Herausgeber Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Schumpelick Medizinische Fakultät der RWTH Aachen Aachen, Deutschland Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jörg Rüdiger Siewert Universitätsklinikum Freiburg Freiburg, Deutschland Prof. Dr. med. Matthias Rothmund Philipps-Universität Marburg Marburg, Deutschland ISBN-13 978-3-642-14284-0 ISBN 978-3-642-14285-7 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-14285-7 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007, 2013 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Dr. Fritz Kraemer, Heidelberg Projektmanagement: Willi Bischoff, Heidelberg Lektorat: Ursula Illig, Gauting Projektkoordination: Barbara Karg, Heidelberg Umschlaggestaltung: deblik Berlin Herstellung: le-tex publishing services GmbH, Leipzig Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer Medizin ist eine Marke von Springer DE. Springer DE ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media www.springer.com V Vorwort Ich freue mich, Ihnen, den interessierten Lesern, die 3. Auflage des Bandes „Endokrine Chirurgie“ im Rahmen des 3-bändigen Werkes „Praxis der Viszeralchirurgie“ präsentieren zu können. In den letzten 12 Jahren hat sich dieser Band nicht nur bei viszeral und endokrin orientierten Chirurgen als fester Bestandteil ihrer Bibliothek etabliert, sondern auch bei Internisten, Nuklearmedizinern, Pathologen und anderen, die ein einschlägiges Interesse an Erkrankungen der endokrinen Organe, besonders den endokrinen Tumoren haben. Dies ist der Tatsache geschuldet, dass nicht nur die operative Behandlung endokriner Tumoren im Fokus dieses Bandes steht, sondern auch Pathophysiologie, Epidemiologie, Pathologie, Diagnostik und konservative Behandlung. Alle Kapitel wurden überarbeitet und auf den aktuellen Stand gebracht. Dabei wurden zahlreiche Kapitel von neuen Autoren völlig neu geschrieben. Einige Kapitel wurden in diese 3. Auflage zusätzlich aufgenommen. Neue Erkenntnisse und Entwicklungen in Diagnostik und Therapie endokriner Erkrankungen, besonders endokriner Tumoren, wurden berücksichtigt, z. B. in der biochemischen Diagnostik von Über- und Unterfunktionszuständen oder der minimal-invasiven Chirurgie. Die 3. Auflage markiert einen Generationswechsel in der Herausgeberschaft. Der Senior-Herausgeber tritt mit diesem Band zurück und legt die Weiterentwicklung dieses Buches in die Hände von Prof. Dr. Detlef Bartsch, dessen Funktion bei der Herstellung dieses Bandes mit „Redaktion“ nur unzureichend beschrieben ist. Er hat für große Abschnitte des Buches die herausgeberische Verantwortung mit dem Senior-Herausgeber geteilt. Ich danke allen Autoren für ihre Mitarbeit, Frau Martina Koch aus der Klinik für Viszeral-, Thoraxund Gefäßchirurgie in Marburg für ihre mehr als 1 Jahr gehende intensive Arbeit an dem Band sowie dem Springer-Verlag, speziell Frau Illig und Herrn Dr. Krämer, sowie dem Team von le-tex publishing services. Ich wünsche dem Leser nicht nur Erkenntnisgewinn, sondern auch gelegentlich Freude beim Lesen in diesem Band. M. Rothmund Marburg, im Herbst 2012 Inhaltsverzeichnis 1 Hypophyse und Hypothalamus����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 1 G. Brabant, M. Buchfelder 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren ��������������������������������������������������������������������������������� 5 1.3 Allgemeine Diagnostik����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 7 1.3.1 Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen��������������������������������������������������������������������������������������� 7 1.3.2 Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich����������������������������������������������������������������� 7 1.3.3 Diagnostik hormoninaktiver Tumoren��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 9 Diagnostik von Unterfunktionszuständen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 10 1.4 1.4.1 Hypophysenvorderlappen­insuffizienz������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 10 1.4.2 Diabetes insipidus��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 12 1.5 Diagnostik von Überfunktionszuständen��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 13 1.5.1 Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus������������������������������������������������������������������������������������������������� 13 1.5.2 Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome��������������������������������������������������������������������� 14 1.5.3 Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 15 1.5.4 Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 16 1.5.5 Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropin-produzierende Adenome ����������������������������������������������������������� 16 1.5.6 Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome����������������������������������������������� 17 1.5.7Kraniopharyngeome ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 17 1.5.8 Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen ������������������������������������������������������������������������������������������������� 17 1.6 Therapie der Hypophysenvorder­lappeninsuffizienz ����������������������������������������������������������������������������������������������� 17 1.7 Therapie des Diabetes insipidus��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 19 1.8 Therapie von Hypophysenadenomen ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 19 1.8.1 Operative Verfahren����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 19 1.8.2Radiotherapie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 22 1.8.3 Therapie von Akromegalie und Gigantismus������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 22 1.8.4 Therapie von Prolaktinomen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 24 1.8.5 Therapie des Morbus Cushing����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 25 1.8.6 Therapie des Nelson-Syndroms ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 26 1.8.7 Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 26 1.8.8 Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome������������������������������������������������������������������������������������������������� 27 1.8.9 Therapie der Kraniopharyngeome��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 27 1.9Nachsorge ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 27 2 Schilddrüse����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 29 M. Boucher, K.-M. Derwahl, M. Dietlein, C. Dotzenrath, H. Dralle, J. Feldkamp, O. Gimm, P. Goretzki, M. Gotthardt, M. Grußendorf, J.T. Heverhagen, H. Höffken, M. Hofmann, S. Hofmann, M. Hüfner, K. Joseph, M. Luster, A. Machens, T.J. Musholt, A. Pfestroff, J. Rüschoff, S. Scheel, K.W. Schmid, K.-M. Schulte, P.-M. Schumm-Draeger, C. Schwarz, D. Simon, F.A. Verburg, A. Zielke Epidemiologie und Pathophysiologie der Schilddrüsenerkrankungen����������������������������������������������������������� 31 2.1 2.1.1Epidemiologie ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 31 2.1.2 Pathophysiologie der Schilddrüse��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 32 2.2 Chirurgische Anatomie��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37 2.2.1Embryologie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37 2.2.2Topographie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37 2.2.3 Arterielle Blutversorgung������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 38 2.2.4 Venöser Abfluss������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 38 2.2.5Innervation��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 39 VII Inhaltsverzeichnis 2.2.6 Lagebeziehung der Schilddrüse zu den Nebenschilddrüsen ������������������������������������������������������������������������������������� 40 2.2.7 Lymphabfluss der Schilddrüse und die Strukturen des Trigonum caroticum��������������������������������������������������������� 40 2.3 Pathologie der benignen Schilddrüsenerkrankungen ������������������������������������������������������������������������������������������� 43 2.3.1 Entzündungen der Schilddrüse ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 43 2.3.2 Schilddrüsenvergrößerung (Struma)����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 46 2.3.3C-Zellhyperplasie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 50 2.3.4 Gutartige Tumoren der Schilddrüse ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 50 2.4 Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 53 2.4.1 Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 53 2.4.2 Sonographie der Schilddrüse ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 55 2.4.3 Radiologische Schnittbildverfahren ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 58 2.4.4 Nuklearmedizinische Diagnostik����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 61 2.4.5Feinnadelpunktionszytologie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 68 Euthyreote Knotenstruma��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 72 2.5 2.5.1 Rationelle Diagnostik��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 73 2.5.2 Medikamentöse Prophylaxe und Therapie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 77 2.5.3 Operative Therapie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 81 2.5.4 Prophylaxe und Therapie des Rezidivs������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 90 2.6Hyperthyreose ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 94 2.6.1Autonomien ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 94 2.6.2Immunthyreopathie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 110 2.6.3 Jodinduzierte Hyperthyreose �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126 2.7 Diagnostisches Vorgehen bei solitärem oder dominantem Knoten �������������������������������������������������������������� 131 2.8 Minimal-invasive Therapie benigner Schilddrüsenerkrankungen������������������������������������������������������������������ 137 2.8.1Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 137 2.8.2Bedeutung�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 137 2.8.3 Indikation zur MIVAT�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138 2.8.4 Technik und Komplikationen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138 2.8.5 Vorteile und Nachteile���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139 2.9 Maligne Schilddrüsentumoren �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139 2.9.1 Pathologie der malignen Schilddrüsentumoren���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139 2.9.2 Differenzierte Schilddrüsenkarzinome���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 152 P. Goretzki, C. Dotzenrath 2.9.3 2.9.4 Medulläre Schilddrüsenkarzinome ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170 Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 179 2.9.5 Nichtepitheliale Schilddrüsentumoren und Metastasen ������������������������������������������������������������������������������������������ 2.10Thyreoiditis ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 2.10.1 Akute Thyreoiditis������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 2.10.2 Subakute Thyreoiditis (de Quervain)�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 2.10.3Autoimmunthyreoiditis�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 2.10.4 Sonderformen der Thyreoiditis������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 2.10.5 Perineoplastische Thyreoiditis�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 2.10.6 Operative Therapie der Thyreoiditis �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3 186 194 194 195 196 199 199 199 Nebenschilddrüsen�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 229 A. Bergenfelz, E. Blind, Th. Clerici, M. Dietel, C. Franzius, M. Gotthardt, E. Karakas, K. Lorenz, B. Niederle, M.B. Niederle, T. Schilling, K. Schlosser, R. Schneider, M. Rothmund, H.J. Wagner, D. Weismann, A. Zielke 3.1Pathophysiologie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 231 3.1.1 Regulation des Kalziumhaushaltes ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.1.2Parathormon���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.1.3 Regulation der Parathormonsekretion���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.1.41,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Hormon�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 231 231 231 232 VIII Inhaltsverzeichnis 3.1.5Kalzitonin���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.1.6„Parathormon-related“-Protein������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.1.7 Einteilung der Kalziumstoffwechselstörungen ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.1.8 Formen des Hyperparathyreoidismus������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.1.9 Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.2 Chirurgische Anatomie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.2.1Entwicklungsgeschichte������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.2.2 Makroskopische Anatomie der normalen Nebenschilddrüsen�������������������������������������������������������������������������������� 3.2.3 Makroskopische Pathologie der Nebenschilddrüsen�������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3Pathologie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.1Regulation�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.2Historie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.3Entwicklungsgeschichte������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.4 Makroskopische Anatomie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.5 Topographie und Lagevariationen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.6 Mikroskopische Anatomie �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.7 Funktionelle Mikroskopie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.8 Systematik des Hyperparathyreoidismus������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.9 Pathologie des primären Hyperparathyreoidismus���������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.3.10 Primäre Nebenschilddrüsenhyperplasie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.11 Pathologie des sekundären Hyperparathyreoidismus������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.12 Weitere Nebenschilddrüsenläsionen ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.3.13 Kooperation zwischen Chirurgen und Pathologen bei der operativen Therapie des Hyperparathyreoidismus ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.4 Primärer Hyperparathyreoidismus ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.4.1 Epidemiologie und Klinik���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.4.2Labordiagnostik���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.4.3Lokalisationsdiagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.4.4 Operative Therapie – konventionelle und minimal-invasive Verfahren���������������������������������������������������������������� 3.4.5 Diagnostik und Therapie des persistierenden und rezidivierenden primären Hyperparathyreoidismus �� 3.4.6 Nichtoperative Therapieoptionen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.4.7Nebenschilddrüsenkarzinom��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.5 Sekundärer Hyperparathyreoidismus ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3.5.1Pathophysiologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.5.2 Epidemiologie und klinische Symptomatik������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 232 232 232 233 234 235 235 236 241 242 243 243 243 244 244 244 245 246 249 254 256 257 3.5.3Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.5.4 Konservative Therapie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.5.5 Operative Therapie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.5.6 Therapie des persistierenden und rezidivierenden sekundären Hyperparathyreoidismus���������������������������� 3.6Hypoparathyreoidismus���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.1Definition���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.2 Ätiologie und Inzidenz���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.3Pathophysiologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.4 Klinische Symptomatik �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.5Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 3.6.6Therapie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 319 322 333 344 350 350 351 351 352 352 353 4 257 260 260 262 266 276 292 299 302 307 308 313 Nebennieren ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 375 B. Allolio, D.K. Bartsch, P.J. Barth, F. Beuschlein, H. Dralle, E. Fischer, O. Gimm, B. Harbeck, P.H. Kann, C.P. Kaudel, K.J. Klose, H. Lehnert, A. Machens, R. Moll, T.J. Musholt, C. Nies, A. Pfestroff, M. Reincke, N. Reisch, M. Slawik, J. Waldmann, M.K. Walz, F. Watzka Pathophysiologie der Nebenniere�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 377 4.1 4.1.1Nebennierenrinde������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 377 IX Inhaltsverzeichnis 4.1.2Nebennierenmark������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.2 Chirurgische Anatomie und konventionelle Zugänge zur Nebenniere �������������������������������������������������������� 4.2.1Anatomie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.2.2Lagebeziehungen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.2.3Gefäßversorgung�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.2.4 Chirurgische Zugänge���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3 Pathologie der Nebenniere���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.1Nebennierenentzündungen ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.2Kreislaufstörungen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.3Nebennierenzysten��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.4Nebennierenrindenhyperplasien�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.5Nebennierenrindenadenome�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.6Nebennierenrindenkarzinome������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.3.7Myelolipom������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.3.8 Tumoren des Nebennierenmarks�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.9 Seltene primäre Nebennierentumoren �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.3.10 Metastasen in der Nebenniere ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.4Nebennierentumoren�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.1Funktionsdiagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.2 Bildgebende Verfahren�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.3Phäochromozytom���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.4 Primärer Hyperaldosteronismus���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.5 Adrenales Cushing-Syndrom���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.4.6 Adrenalektomie bei Morbus Cushing (hypophysäres Cushing-Syndrom)������������������������������������������������������������ 4.4.7 Das Inzidentalom und seltene Tumoren der Nebenniere������������������������������������������������������������������������������������������ 4.4.8 Minimal-invasive Nebennierenchirurgie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.4.9 Adrenokortikales Karzinom������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.5 Folgeerscheinung der Adrenalektomie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.5.1 Diagnostik der Unterfunktion�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.5.2 Therapie der Unterfunktion������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.6 Primäre Unterfunktion der Nebennieren ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.6.1 Definition, Epidemiologie und Ursachen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 4.6.2Pathogenese���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.6.3 Klinische Symptomatik und Addison-Krise�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4.6.4Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 388 390 390 391 391 392 395 395 396 397 397 399 400 405 405 408 408 408 408 414 435 444 447 454 457 463 465 476 476 477 477 478 478 479 480 4.6.5Therapie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 481 5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.2 5.2.1 5.2.2 5.3 Endokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems������������������������������������������������������ 497 R. Arnold, D.K. Bartsch, W. Brenner, V. Fendrich, T.M. Gress, N. Habbe, A.E. Heverhagen, J.T. Heverhagen, H. Jann, P.H. Kann, G. Klöppel, K.J. Klose, P. Langer, D. Müller, P. Neuhaus, A. Pascher, V. Prasad, A. Rinke, M. Rothmund, S. Schäfer, N. Schreiter, B. Simon, B. Stinner, H.J. Wagner, B. Wiedenmann Pathophysiologie der endokrinen Zellen des gastroentero­pankreatischen Systems ���������������������������� 499 Regulatorische Peptide�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� Pathophysiologie der endokrinen Zellen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ Chirurgische Anatomie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ Exploration und Resektion des Pankreaskopfes ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� Exploration und Resektion von Pankreaskorpus- und -schwanz ���������������������������������������������������������������������������� Terminologie, Klassifikation und Pathologie der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.1Terminologie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.2Klassifikation���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.3Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 499 500 504 504 505 507 507 507 507 X Inhaltsverzeichnis 5.3.4Epidemiologie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.3.5 Lokalisation und Häufigkeit������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.3.6 Genetik und Pathogenese �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.7Pathologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.8 ECL-Zellhyperplasie und G-Zellhyperplasie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.3.9 Gemischte adeno-neuroendokrine Karzinome������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.4 Neuroendokrine Tumoren des Pankreas�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.4.1Insulinome�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.4.2 Duodenale und pankreatische Gastrinome ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.4.3 Nicht-funktionelle benigne und maligne Tumoren des endokrinen Pankreas���������������������������������������������������� 5.4.4 Seltene neuroendokrine Pankreastumoren ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.5 Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Traktes (Karzinoidtumoren)�������������������������������������������������� 5.5.1 Bildgebende Verfahren�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.5.2 Nuklearmedizinische Verfahren bei neuroendokrinen Tumoren des Magen-Darm-Traktes �������������������������� 5.5.3 Neuroendokrine Tumoren des Magens �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.5.4 Neuroendokrine Tumoren des Dünn- und Dickdarms������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.5.5 Management von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren���������������������������������������������������������������������������� 5.6 Neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems �������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.6.1Epidemiologie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.6.2Klassifikation���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.6.3 Klinische Symptomatik �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.6.4Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.6.5Differenzialdiagnose�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.6.6Therapie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.7 Neuroendokrine Tumoren des Thymus ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.7.1Epidemiologie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 5.7.2 Histologische Klassifikation und molekulare Onkogenese���������������������������������������������������������������������������������������� 5.7.3 Klinische Symptomatik �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.7.4Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5.7.5Therapie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 6 507 508 508 509 518 519 519 519 535 545 552 556 556 565 571 575 585 600 601 601 601 602 603 603 605 605 606 606 606 607 Multiple endokrine Neoplasien ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 629 D.K. Bartsch, S.K. Bohlander, H. Dralle, V. Fendrich, O. Gimm, W. Höppner, P. Langer, C. Netzer, C.L. López, A. Machens 6.1MEN-1-Syndrom�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 630 6.1.1 Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.1.2 Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik ������������������������������������������������������������������������������������������ 6.1.3 Operative Therapie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.2MEN-2-Syndrom�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.2.1 Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.2.2 Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik ������������������������������������������������������������������������������������������ 6.2.3 Operative Therapie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.3Von-Hippel-Lindau-Syndrom������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 6.3.1 Phäochromozytom beim VHL-Syndrom�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.3.2 Pankreaserkrankungen beim VHL-Syndrom������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 6.3.3Screening���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.4 Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen)���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.4.1 Klinische Symptomatik und Diagnostik�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.4.2 Phäochromozytom bei NF1������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 6.4.3 Neuroendokrine Tumoren des Duodenums und des Pankreas bei NF1���������������������������������������������������������������� 6.4.4Screening���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.5 Humangenetische Beratung�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6.5.1 Ziele der humangenetischen Beratung�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 630 634 637 643 643 648 652 656 657 658 659 659 660 661 662 663 663 663 XI Inhaltsverzeichnis 6.5.2 Indikationen für die humangenetische Beratung�������������������������������������������������������������������������������������������������������� 664 6.5.3Beratungsvoraussetzungen������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 664 6.5.4 Beratungsablauf und Beratungsinhalte�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 665 Stichwortverzeichnis ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 678 Autorenverzeichnis Allolio, B., Prof. Dr. med. Bohlander, S. K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Oberdürrbacher Str. 6 97080 Würzburg Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg Zentrum für Humangenetik Baldingerstr. 35033 Marburg Arnold, R., Prof. Dr. med. Wittelsbacherstr. 6 80469 München Barth, P. J., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Institut für Pathologie Domagkstr. 17 48149 Münster, Germany Bartsch, D. K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Beisse, A., Prof. Dr. med. Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Krankenhaus Rummelsberg Rummelsberg 71 90592 Schwarzenbruck Bergenfelz, A., Prof. Dr. med. Lund University Hospital Dept. of Surgery Getingevägen 4 S-22185 Lund Schweden Beuschlein, F., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr. 1 80336 München Blind, E., Priv.-Doz. Dr. med. European Medicines Agency (EMEA) 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB Großbritannien Brabant, G., Prof. Dr. med. Christie Hospital University of Manchester Dept. of Endocrinology UK-Manchester M20 4 BX Großbritannien Brenner, W., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz 1 10117 Berlin Buchfelder, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinik Erlangen Klinik für Neurochirurgie Schwabachanlage 6 91054 Erlangen Clerici, Th., Prof. Dr. med. Kantonsspital St. Gallen Klinik für Chirurgie Rorschacherstr. CH-9007 St. Gallen Schweiz Derwahl, K.-M., Prof. Dr. med. St. Hedwig Kliniken Klinik für Innere Medizin Grosse Hamburger Str. 5–11 10115 Berlin Dietel, M., Prof. Dr. med. Humboldt-Universität Berlin Institut für Pathologie Schumannstr. 20–21 10117 Berlin XIII Autorenverzeichnis Dietlein, M., Prof. Dr. med. Goretzki, P. E., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Köln Klinik für Nuklearmedizin Kerpener Straße 62 50937 Köln Lukaskrankenhaus GmbH Städt. Kliniken Neuss Chirurgische Klinik I Preussenstr. 84 41464 Neuss Dotzenrath, C. Prof. Dr. Helios Klinikum Wuppertal Klinikum der Privaten Universität Witten/Herdecke Chirurgischen Klinik II Heusnerstr. 40 42283 Wuppertal Gotthardt, M., Prof. Dr. med. Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Niederlande Dralle, H., Prof. Dr. med. Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinikum Kröllwitz Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle Gress, T., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Baldingerstr. 35043 Marburg Feldkamp, J., Priv.-Doz. Dr. med. Klinikum Bielefeld Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld Fendrich, V., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg Fischer, E., Dr. med. Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik Ziemssenstr. 1 80336 München Grußendorf, M., Prof. Dr. med. Sophienstr. 40 70178 Stuttgart Habbe, N., Dr. med. Universitätsklinikum Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt / M. Harbeck, B., Dr. Dr. med. Univitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Heverhagen, A., Dr. med. C. Franzius, C., Prof. Dr. med. Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Niederlande Gimm, O., Prof. Dr. med. Linköping University Dept. of Clinical and Experimental Medicine S-58185 Linköping Schweden Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Heverhagen, J. T., Prof. Dr. med. Inselspital Universitätsspital Bern Departement Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin CH-3010 Bern Schweiz XIV Autorenverzeichnis Höffken, H., Priv.-Doz. Dr. med. Kaudel, P., Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Institut für Nuklearmedizin Baldingerstr. 35043 Marburg Universität Mainz Allgemein- und Visceralchirurgie Langenbeckstr. 1 55101 Mainz Hoffmann, S., Priv.-Doz. Dr. med. Klöppel, G., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg Klinikum rechts der Isar Institut für Pathologie Ismaninger Str. 22 81675 München Hofmann, M., Dr. med. Klose, K. J., Prof. Dr. med. Institut für Pathologie Nordhessen Germaniastraße 7 34119 Kassel Universitätsklinikum Marburg Med. Zentrum für Radiologie Baldingerstr. 35043 Marburg Höppner, W., Prof. Dr. med. BioGlobe GmbH Grandweg 64 22529 Hamburg Hüfner, M., Prof. Dr. med. Georg-August-Universität Göttingen Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Jann, H., Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Langer, P., Prof. Dr. med. Städt. Klinikum Hanau GmbH Klinik für Allgemein-, Visceral- und Thoraxchirurgie Leimenstr. 20 36450 Hanau Lehnert, H., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck López, C. L., Dr. med. Joseph, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Am Kornacker 51 35041 Marburg Lorenz, K., Priv.-Doz. Dr. med. Kann, P. H., Prof. Dr. med. Dr. phil. Universitätsklinikum Marburg Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Baldingerstr. 35043 Marburg Karakas, E., Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstraße 35043 Marburg Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Allgemein-, Visceral- und Gefäßchirurgie Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle (Saale) Luster, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm Machens, A., Prof. Dr. med. Beatestraße 3c 13505 Berlin XV Autorenverzeichnis Moll, R., Prof. Dr. med. Pfestroff, A., Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Institut für Pathologie Baldingerstr. 35043 Marburg Universitätsklinikum Marburg Klinik für Nuklearmedizin Baldingerstr. 35043 Marburg Musholt, T. J., Prof. Dr. med. Prasad, V., Dr. med. Universität Mainz Allgemein- und Visceralchirurgie Langenbeckstr. 1 55101 Mainz Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz 1 10117 Berlin Neuhaus, P., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow Klinikum Klinik für Allgemein- Viszeral- und Transplantationschirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Reincke, M., Prof. Dr. med. Netzer, C. Reisch, N. Klinikum der Universität München Groß-Hadern Helmholtzzentrum München Marchioninistr. 25 81377 München Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr. 1 80336 München Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr. 1 80336 München Niederle, B., Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Chirurgie Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Rinke, A., Dr. med. Niederle, M. B., Dr. med. Rothmund, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Chirurgie Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Philipps-Universität Marburg Dekanat Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg Universitätsklinikum Marburg Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Baldingerstr. 35043 Marburg Rüschoff, J., Prof. Dr. med. Nies, C., Prof. Dr. med. Marienhospital Osnabrück GmbH Allgemein-, Thorax- und Gefässchirurgie Bischofstraße 1 49074 Osnabrück Pascher, A., Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Institut für Pathologie Nordhessen Germaniastraße 7 34119 Kassel Scheel, S., Dr. med. Klinikum Bielefeld Medizinische Klinik I Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld XVI Autorenverzeichnis Schilling, T., Prof. Dr. med. Simon, B., Prof. Dr. med. Katharinenhospital Kriegsbergstraße 60 70174 Stuttgart Carl von Ossietzky Universität Oldenburg Präsidialamt Ammerländer Heerstr. 114 26129 Oldenburg Schlosser, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Simon, D., Prof. Dr. med. Bethesda-Krankenhaus Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie Heerstr. 219 47053 Duisburg Schmid, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Institut für Pathologie und Neuropathologie Hufelandstr. 55 45147 Essen Schneider, R., Dr. med. Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Schreiter, N., Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz 1 10117 Berlin Slawik, M., Dr. med. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik Ziemssenstr. 1 80336 München Stinner, B., Prof. Dr. med. Elbe Kliniken Stade Klinik für Thorax- und Gefäßchirurgie Bremervörder Str. 111 21682 Stade Verburg, F. A., Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Aachen Klinik für Nuklearmedizin Pauwelsstraße 30 52074 Aachen Schulte, K. M., Prof. Dr. med. King‘s College Hospital Denmark Hill SE 5 9RS UK-London Großbritannien Wagner, H. J., Prof. Dr. med. Schumm-Draeger, P.-M., Prof. Dr. med. Waldmann, J., Priv.-Doz. Dr. med. Klinikum Bogenhausen Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Allergologie Englschalkinger Str. 77 81925 München Universitätsklinikum Marburg Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Schwarz, C., Dr. med. Walz, M., Prof. Dr. med. Universität Mainz Allgemein- und Visceralchirurgie Langenbeckstr. 1 55101 Mainz Kliniken Essen-Mitte Klinik für Chirurgie Henricistr. 92 45136 Essen Vivantes-Klinikum im Friedrichshain Klinik für Radiologie und interventionelle Therapie Landsberger Allee 49 10249 Berlin XVII Autorenverzeichnis Watzka, F., Dr. med. Universität Mainz Allgemein- und Visceralchirurgie Langenbeckstr. 1 55101 Mainz Weismann, D., Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Endokrinologie und Diabetologie Josef-Schneider-Str. 97080 Würzburg Wiedenmann, B., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Zielke, A., Prof. Dr. med. Klinikum Offenbach GmbH Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Starkenburgring 66 63069 Offenbach 1 Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus – 3 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren – 5 1.3 Allgemeine Diagnostik – 7 1.3.1 Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen – 7 1.3.2 Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich – 7 1.3.3 Diagnostik hormoninaktiver Tumoren – 9 1.4 Diagnostik von Unterfunktionszuständen – 10 1.4.1 Hypophysenvorderlappen­insuffizienz – 10 1.4.2 Diabetes insipidus – 12 1.5 Diagnostik von Überfunktionszuständen – 13 1.5.1 Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus – 13 1.5.2 Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome – 14 1.5.3 Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing – 15 1.5.4 Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom – 16 1.5.5 Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropinproduzierende Adenome – 16 1.5.6 Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome – 17 1.5.7 Kraniopharyngeome – 17 1.5.8 Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen – 17 1.6 Therapie der Hypophysenvorder­lappeninsuffizienz – 17 1.7 Therapie des Diabetes insipidus – 19 J. R. Siewert, M. Rothmund, V. Schumpelick, Praxis der Viszeralchirurgie, DOI 10.1007/978-3-642-14285-7_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 1 1.8 Therapie von Hypophysenadenomen – 19 1.8.1 Operative Verfahren – 19 1.8.2 Radiotherapie – 22 1.8.3 Therapie von Akromegalie und Gigantismus – 22 1.8.4 Therapie von Prolaktinomen – 24 1.8.5 Therapie des Morbus Cushing – 25 1.8.6 Therapie des Nelson-Syndroms – 26 1.8.7 Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH – 26 1.8.8 Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome – 27 1.8.9 Therapie der Kraniopharyngeome – 27 1.9 Nachsorge – 27 Literatur – 27 3 1.1 • Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Durch die Verbreitung sensitiver Nachweisverfahren für Hypophysenhormone ist die Diagnostik hypophysär-hypothalamischer Erkrankungen verfeinert, deren Differenzialdiagnostik verbessert und die Effizienz der verschiedenen Therapieverfahren quantifizierbar geworden. Moderne mikrochirurgische Operationsmethoden erlauben die selektive Resektion von Hypophysengeschwülsten und damit die Beseitigung raumfordernder Effekte und exzessiver Hormonproduktion unter Erhaltung der normalen hypophysären Partialfunktionen. Dabei hat der transsphenoidale Zugangsweg, über den bis zu 90 % dieser Operationen erfolgen können, besondere Bedeutung. Dagegen steht die medikamentöse Therapie lediglich bei Prolaktin-produzierenden Tumoren im Vordergrund. Alle hormonellen Defektsyndrome können bedarfsgerecht substituiert werden, wobei neben klinischen Daten wiederholte Hormonbestimmungen dazu beitragen, möglichst physiologische Verhältnisse wiederherzustellen. 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Die Hypophyse, in der Sella turcica des Os sphenoidale gelegen, ist das zentrale Steuerorgan endokriner Regulation. Entwicklungsgeschichtlich besteht sie aus 2 Anteilen: dem Hypophysenvorderlappen, einer Ausstülpung der Rathke-Tasche der embryonalen Mundhöhle, und dem Hypophysenhinterlappen, in den Axone zweier weitgehend unabhängiger, im N. supraopticus und N. paraventricularis liegender Kernareale projizieren. Aus diesen Axonen ist auch der Hypophysenstiel zusammengesetzt. Zwei Hormone, ADH/Vasopressin bzw. Oxytozin, werden aus dem Hypophysenhinterlappen, der Neurohypophyse, freigesetzt. ADH/Vasopressin kontrolliert über osmotische Stimuli im Durstzentrum die Wasserkonservierung, während Oxytozin Milchbildung und Uteruskontraktion regelt. Im Gegensatz zur direkten neuronalen Steuerung des Hypophysenhinterlappens wird die Funktion des Vorderlappens humoral auf dem Blutweg über das Portalgefäßsystem kontrolliert. Hypothalamische Peptidhormone stimulieren (Releasing-Hormone) oder inhibieren (Inhibiting-Hormone) nach Freisetzung aus der Eminentia mediana in das Portalvenengeflecht die sekretorische Aktivität der Zellen des Hypophysenvorderlappens. Die Durchblutung der Adenohypophyse ist mit 0,8 ml/g/min außerordentlich hoch. In . Abb. 1.1 ist die hierarchische Kontrolle der Sekretion der verschiedenen Hormone der Hypophyse zusammengefasst, in . Tab. 1.1 deren biologische Wirkung. Thyreotropes Hormon Das thyreotrope Hormon (TSH; MW 30 kD) steuert Funktion und Proliferation der Schilddrüse. Seine Synthese und Freisetzung wird hypo- .. Abb. 1.1 Hierarchische Struktur des hypothalamisch-hypophysären Systems (nicht im Text erklärte Abkürzungen: RH ReleasingHormon; IH Inhibiting-Hormon; HVL Hypophysenvorderlappen; HHL Hypophysenhinterlappen; MSH Melanozytenstimulierendes Hormon; ST Somatostatin) thalamisch und durch die negative Rückkopplung von Schilddrüsenhormonen gesteuert. Im N. periventricularis des Hypothalamus gebildetes Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) stimuliert nicht nur Synthese und Freisetzung, sondern erhöht auch die biologische Aktivität von TSH durch seinen Einfluss auf die Glykosylierung des Hormons. TSH besteht aus 2 Untereinheiten. Die α-Untereinheit ist identisch mit der anderer hypophysärer Hormone, wie luteinisierendem Hormon (LH) oder follikelstimulierendem Hormon (FSH), während die β-Untereinheit spezifisch für das Hormon ist. α- und β-Untereinheiten werden auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert. Beide Untereinheiten werden intrazellulär zusammengesetzt, wobei erst eine ausgeprägte Glykosylierung die Bioaktivität des Hormons ermöglicht. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin und Dopamin hemmen Biosynthese und Sekretion von TSH und können durch Schilddrüsenhormone stimuliert werden. Schilddrüsenhormone hemmen zusätzlich hypothalamisch die TRH-Biosynthese und -Sekretion. Hypophysär wirken sie direkt inhibitorisch, wobei das Prohormon Thyroxin hypothalamisch wie hypophysär in das eigentlich regulatorisch aktive Trijodthyronin (T3) umgewandelt werden muss. Hypophysär wird dies enzymatisch durch die Typ-II-Dejodase, hypothalamisch durch eine andere Form des Enzyms, die Typ-III-Dejodase, bewirkt. TSH wird mit einem zirkadianen Sekretionsmuster freigesetzt, das aus kurzen Sekretionspulsen von ca. 30–60 min Dauer aufgebaut wird. Während des Anstiegs zum nächtlichen Sekretionsgipfel gegen 2.00 Uhr nachts folgen diese pulsatilen Sekretionsaktivitäten, die eine Amplitude von 30–50 % der Basalsekretion haben, in kürzerer Folge und verschmelzen zum Anstieg des Basalspiegels. Gonadotropine Auch die Gonadotropine, LH und FSH, weisen eine ausgeprägte Sekretionsdynamik auf. Hier 1 4 1 2 Kapitel 1 • Hypophyse und Hypothalamus .. Tab. 1.1 Hormone der Adenohypophyse: Interaktion mit anderen Hormonen, Symptome bei Funktionsstörungen, Tests (nicht im Text erklärte Abkürzungen: GABA gamma-Aminobuttersäure; SIADH Syndrom der adäquaten ADH-Sekretion; MCL Metoclopramid; AVP Arginin Vasopressin) Hormon Hypothalamische ReleasingHormone Hypothalamische InhibitingHormone Rückkoppelnde Hormone Klinische Symptome bei Überfunktion Klinische Symptome bei Unterfunktion Stimulationstests Thyreotropin (TSH) mU/l TRH Somatostatin, Dopaminz Thyroxin, Trijodthyronin Hyperthyreose, Struma Hypothyreose TRH-Test Wenige Indikationen Luteotropin (LH) U/l GnRH, Kisspeptin Testosteron, Östradiol Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz GnRH-Test, Clomiphentest, Naloxontest, wenige Indikationen Follikelstimulierendes Hormon (FSH) U/l GnRH, Kisspeptin Inhibin, Activin, Follistatin, Testosteron, Östradiol Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz GnRH-Test Prolaktin ng/ml TRH, Oxytocin, Serotonin, VIP, PHM Dopamin, GAP, GABA GH ng/ml GHRH, GHRP Somatostatin IGF-I Akromegalie Hohes kardio­ vaskuläres Risiko, Lipidveränderungen, Muskelschwäche GHRH-Argininehydrochlorid, GHRH, Argininhydrochlorid-, Insulinhypoglykämietest, Clonidin, ACTH pg/ml CRF, AVP, synergistische Aktion, Zytokine (z. B. TNF-α, IL-1, IL-6) α2Katecholamine, GABA, Kortisol Kortisol via Typ-II-(Typ-I-) Glukokortikoidrezeptoren Cushing-Syndrom Morbus Addison CRH, AVP, Insulinhypoglykämietest, Dexamethasonsuppressionstest Plasmaosmolalität SIADH Diabetes insipidus Durstversuch 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ADH TRH-, MCL-Test = unspezifisch Galaktorrhö, gonadale Insuffizienz findet sich allerdings nur in der Pubertät eine zirkadiane Rhythmik mit nächtlichem Anstieg, während beim Erwachsenen isolierte Sekretionspulse in ca. 2-stündigem Abstand auftreten. Im Gegensatz zu LH, dessen Pulsamplitude ein Vielfaches der basalen Sekretion ausmacht, sind die FSH-Pulse mit ca. 100 % der Basalsekretion deutlich niedriger. Beide Gonadotropine (MW ca. 30 kD) haben mit TSH die α-Untereinheit gemeinsam. Ähnlich dem TSH ist die Glykosylierung von α- wie β-Kette auch hier für die Bioaktivität der Hormone an Hoden und Ovar entscheidend. Die β-Untereinheit definiert die Spezifität des Hormons für die Rezeptoren. Bei der Frau stimuliert LH die Produktion von Androgenen durch die Thekazellen des Ovars. FSH steigert das Wachstum und die Aromataseaktivität der Granulosazellen des Ovars, die Androgene in Östrogene umwandeln können und ihrerseits auf die Thekazellen zur Induktion des Eisprungs rückwirken. Unter dem Einfluss von FSH wird ein potenter Inhibitor der hypophysären FSH-Sekretion, Inhibin, in den Granulosazellen gebildet. Beim Mann fördert LH in erster Linie die Testosteronproduktion der Leydig-Zellen. Im Zusammenspiel mit Testosteron induziert FSH die Spermatogenese in den Tubuli seminiferi. Durch FSH wird Inhibin aus den Sertoli-Zellen des Hodens freigesetzt, das seinerseits die hypophysäre FSH-Sekretion hemmt. LH wie FSH stehen beim Mann unter einer negativ rückkoppelnden Kontrolle durch Androgene. Bei der Frau ist die negative Wirkung von Östrogenen auf die Gonadotropinsekretion abhängig von der Konzentration. 5 1.2 • Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Beide Gonadotropine werden durch ein hypothalamisches Releasing-Hormon, das Dekapeptid Gonadotropinreleasing-Hormon (GnRH, LHRH, LRH, Kisspeptin), stimuliert. GnRH bindet an hochaffine Rezeptoren auf den gonadotropen Zellen und ist zentral für die pulsatile Freisetzung der Gonadotropine verantwortlich. GnRH wird pulsatil von den GnRH-Neuronen in der Eminentia mediana abgegeben. Die Kinetik der Sekretionsantwort, wie die Inaktivierung durch Desensitivierung, ist für beide Gonadotropine unterschiedlich und determiniert die duale Regulation beispielsweise während des Menstruationszyklus. Die Sexualsteroide Östradiol und Progesteron beeinflussen die Frequenz der hypothalamischen GnRH-Freisetzung differenziell, ein Phänomen, das Teil der positiven Rückkopplung zum Zeitpunkt des Eisprungs ist. Prolaktin Prolaktin wird in den mammotropen Zellen der Hypophyse gebildet und weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Amplituden bis zum 10-fachen der basalen Sekretion. In der Regel liegt es als 23 kD großes Protein vor. Neben seiner namensgebenden Wirkung auf die Laktation beeinflusst Prolaktin die gonadalen Funktionen bei Mann und Frau. Im Gegensatz zu allen anderen hypophysären Hormonen steht Prolaktin unter einer chronisch inhibitorischen Wirkung durch den Hypothalamus. Wichtigster hypothalamischer Inhibitor ist Dopamin, das über spezifische Dopamin-D2-Rezeptoren Synthese und Sekretion von Prolaktin reduziert. TRH und Oxytocin stimulieren die Freisetzung von Prolaktin. Wachstumshormon Viele der mammotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens sind bihormonal (somatomammotrope Zellen) und produzieren ein weiteres Hormon, Wachstumshormon (GH, Somatotropin), das auch von ausschließlich somatotropen Zellen sezerniert wird. GH wird vorwiegend als 191 Aminosäuren großes Polypeptidhormon (22 kd), aber auch als Splice-Variante mit 20 kD sezeniert. GH entfaltet seine Wirkung über spezifische Rezeptoren in der Peripherie und stimuliert als wichtigstes Zielhormon den Insulin-like-growth-Faktor-(IGF-)I, vorwiegend aus der Leber. Eine lösliche Form seines Rezeptors wirkt als Bindungsprotein. GH weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Werten im Pulsgipfel, die um einen Faktor 100 höher als die an der unteren Nachweisgrenze messbaren Basalspiegel liegen. Pulse treten nachts während des Schlafs, nahrungsabhängig, aktivitätsabhängig, aber auch spontan auf. GH wird hypothalamisch durch stimulierende Peptide wie GHRH („growth hormone releasing hormone“), aber auch durch Ghrelin freigesetzt. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin ist der stärkste Inhibitor der GH-Sekretion. Namensgebend ist die wachstumsstimulierende Wirkung des Hormons. Erst in jüngster Zeit sind die physiologischen Wirkungen von GH beim Erwachsenen besser charakterisiert worden. GH ändert die Körperzusammensetzung, in dem es die Muskelmasse aufbaut und die Fettdepots über seine lipolytische Wirkung verringert. Diese Effekte verbessern zusammen mit einem direkten positiven kardialen Einfluss die körperliche Leistungsfähigkeit unter einer Therapie mit Wachstumshormon. Adrenokortikotropes Hormon ACTH, ein aus 39 Aminosäuren bestehendes Peptid, wird nach enzymatischer Abspaltung aus einem Vorläuferprotein, Proopiomelanokortin (POMC), von den adrenokortikotropen Zellen sezerniert. Neben ACTH werden β-Endorphin und MSH aus POMC abgespalten. Auch ACTH wird pulsatil mit einem nächtlichen Sekretionsgipfel zwischen 3.00 und 4.00 Uhr ausgeschüttet. ACTH-Pulse können aber auch spontan zu allen Zeiten während des Tages auftreten, wobei allerdings eine zirkadiane Rhythmik niedrigere mittlere ACTH-Spiegel in den Abendstunden erwarten lässt. Die Sekretion von ACTH steht unter hypothalamischer Kontrolle durch ein stimulierendes Releasing-Hormon, CRH. Neben CRH wirkt Arginin-Vasopressin (AVP) als potenter ACTH-Stimulator. Komponenten eines aktivierten Immunsystems, wie die Zytokine Interleukin 1 und 6 (IL-1; IL-6) sowie TNF-α, zeigen über ihre ACTH-freisetzende Wirkung die enge Verbindung des Immunsystems mit der adrenokortikotropen Achse auf. Auch psychischer Stress oder depressive Verstimmungen können diese Achse stimulieren. ACTH setzt aus der Nebennierenrinde Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene frei. Während die Mineralokortikoide unter einer zusätzlichen Kontrolle durch das Renin-Angiotensin-System stehen, wird Kortisol als wichtigstes Glukokortikoid physiologischerweise eng mit der ACTH-Sekretion gekoppelt ausgeschüttet. Kortisol entfaltet seine Wirkung in der Peripherie vorwiegend über eine Aktivierung von Typ-II-Glukokortikoidrezeptoren. Zu seinen Wirkungen gehört die Steuerung des Protein-, Kohlenhydrat-, Lipid- und Nukleinsäurestoffwechsels. Glukokortikoide wirken entzündungshemmend und die daraus abgeleitete Suppression von Zytokinen ist Teil eines negativen Feedbacks von Glukokortikoiden auf die ACTHFreisetzung. Entscheidend für eine physiologische negative Rückkopplung von Glukokortikoiden auf die ACTH-Sekretion ist allerdings die Aktivierung sowohl hypothalamischer als auch hypophysärer Glukokortikoidrezeptoren. 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Eine Fehlfunktion der Hypophyse kann durch primär hypophysäre Störungen oder durch eine Alteration des Regelkreises mit Veränderungen in den übergeordneten 1 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Kapitel 1 • Hypophyse und Hypothalamus hypothalamischen Zentren oder in der Rückkopplung durch die peripheren Zielhormone bedingt sein. Primär hypophysäre Erkrankungen gliedern sich in lokale Störungen mit Bildung eines gutartigen oder selten eines malignen Tumors, die von den unterschiedlichen Zelltypen der Adenohypophyse ausgehen und nicht notwendigerweise zu einer Alteration der Funktion führen müssen. Ist die Hormonproduktion der Tumorzellen erhalten, kommt es zu spezifischen Krankheitsbildern, die durch den Exzess der jeweiligen hormonellen Achse gekennzeichnet sind. Ein Tumor ohne spezifische Hormonsekretion führt durch Druck auf das umliegende normale Hypophysengewebe zu einer Insuffizienz der normalen hypophysären Steuerung, wenn eine entsprechende Tumorgröße erreicht ist. Alle hormonbildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens können tumorös entarten. Obwohl ca. 50 % der Zellen der Adenohypophyse Wachstumshormon (GH) produzieren, sind GH-produzierende Hypophysentumoren nicht die häufigste Form eines hormonproduzierenden Hypophysentumors, sondern Prolaktin-(PRL-)produzierende Tumoren, die von laktotropen Zellen (ca. 15 % aller Zellen der Adenohypophyse) abstammen. Als Erklärung dieser Diskrepanz konnte gezeigt werden, dass eine Vielzahl der mammotropen GHproduzierenden Zellen bihormonale somatomammotrope Zellen sind, die nach tumoröser Entartung lediglich PRL produzieren. Wesentlich seltener sind ACTH-bildende kortikotrope Zellen (ca. 15–20 %), die Gonadotropine LH und FSH bildende gonadotrope Zellen (ca. 10 %) und TSH-produzierende, thyreotrope Zellen (ca. 5 %). Histologisch eindeutig hypophysäre Tumorzellen, die immunhistochemisch keine nachweisbaren Hormone bilden, werden als Nullzellen bezeichnet. Tumoren der Neurohypophyse sind Raritäten. Wie in . Tab. 1.1 und . Abb. 1.1 schematisch darge­ stellt, stehen die hormonbildenden Zellen der Adenohypophyse unter einer dualen Kontrolle hypothalamischer Faktoren und peripherer Zielparameter. Die Steuerung der normalen Funktion des Hypophysenlappens ist für jede Partialfunktion durch eine komplexe Interaktion von stimulierenden und inhibierenden hypothalamischen Hormonen – sog. Releasing- und Inhibiting-Hormonen – gekennzeichnet und wird durch die negative Rückkopplung der peripheren Zielhormone auf hypothalamische wie hypophysäre Zentren moduliert. Die Pathogenese von Funktionsstörungen der Hypophyse wie von Hypophysentumoren ist nur für einzelne Subgruppen besser aufgeklärt. In jüngster Zeit konnte eine Reihe von selektiven Ausfällen als Mutationen in Genen wie HESX1, PROP1, PIT-1 oder LHX3/4 identifiziert werden, die für die Hormone einzelner Hypophysenpartialfunktionen bzw. deren Untereinheiten kodieren. So konnten Mutationen der β-Untereinheit von LH wie von FSH für Ausfälle der gonadalen Achse verantwortlich gemacht werden. Ähnlich findet sich eine Mutation der β-TSHUntereinheit als Ursache einer zentralen Hypothyreose. Mutationen des Transkriptionsfaktors Pit-1 führen zu einer Fehlanlage der Hypophyse mit Ausfall von GH, TSH und Prolaktin, während eine Mutation von Prop-1 zusätzlich zu einem Ausfall von LH und FSH führt. Darüber hinaus sind Mutationen von Rezeptoren der Releasing-Hormone wie kürzlich für den TRH Rezeptor als Ursache einer Hypophyseninsuffizienz nachgewiesen worden. Mutationen von Ptx1, einem Transkriptionsfaktor für das POMC-Gen, ziehen einen Ausfall der adrenokortikotropen Achse nach sich. Eine DAX-1-Mutation ist Ursache einer seltenen adrenalen Hypoplasie mit einem Ausfall der Proopiomelanokortin-Sekretion. In der Entwicklung einiger GH-produzierender Tumoren sind Mutationen des gsp-Onkogens nachgewiesen worden. Dem MEN-I-Syndrom, das mit Hypophysentumoren assoziiert ist, liegt am ehesten eine Mutation eines Tumorsuppressorgens, des Menin-Gens auf Chromosom 11q13, zugrunde. Vor allem bei invasiv wachsenden Hypophysentumoren scheint die Inaktivierung eines weiteren Tumorsuppressorgens nm23 eine wesentliche Rolle zu spielen. Als Wachstumsfaktor ist die Familie der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF), insbesondere FGF2 und FGF4, für die Genese der Hypophysentumoren von Bedeutung. Besonders häufig finden sich Veränderungen von FGF4 bei Prolaktin-produzierenden Adenomen. Auch ein anderer wachstumsassoziierter Faktor, TGFα („transforming growth factor“), wird bei Prolaktinomen überexprimiert gefunden. Exogene Faktoren, die die Entstehung eines Hypophysentumors begünstigen, sind nicht bekannt. Das Wachstum der Tumoren ist vom histologischen Typ weitgehend unabhängig und unterliegt keiner Gesetzmäßigkeit. Etwa 1/3 der Tumoren wächst invasiv und durchsetzt vorgegebene Gewebsspalten der Kapsel, des Sellaknochens oder des Subarachnoidalraumes. Die anderen 2/3 wachsen expansiv verdrängend. Ca. 8–10 % aller Hirntumoren sind Hypophysentumoren. Ihre Einteilung erfolgt nach unterschiedlichen Kriterien wie der Größe des Tumors, seiner Ausdehnung, seiner endokrinen Aktivität, der Histologie bzw. der Immunhistochemie. Mögliche Klassifikationen der Tumoren sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. - Klassifikationen von Hypophysenadenomen Größe - <10 mm: Mikroadenom - >10 mm: Makroadenom - >40 mm: Riesenadenom 7 1.3 • Allgemeine Diagnostik - Ausdehnung - Intrasellär - Parasellär - Suprasellär - Retrosellär - Subfrontal - Sphenoidal Hormonaktivität - Endokrin inaktiv - Endokrin aktiv - Prolaktin-produzierend - hGH-produzierend - TSH-produzierend - LH-/FSH-produzierend - ACTH-produzierend - Mischtyp - Die Differenzialdiagnose von Hypophysentumoren muss insbesondere hypothalamische Störungen mit in die möglichen Ursachen einbeziehen (▶ Abschn. 1.4). - Klinische Symptomatik bei Hypophyseninsuffizienz Somatotrope Achse - Im Kindesalter: Minderwuchs - Im Erwachsenenalter: Fettstoffwechselstörungen, Arteriosklerose, Adipositas, Leistungsdefizit, Muskelschwäche Gonadotrope Achse - Beim Kind: Ausbleiben der Pubertät - Bei der Frau: Oligo-, Amenorrhö, Infertilität, Atrophie der Brust - Beim Mann: Libido- und Potenzstörungen, Infertilität, Testesatrophie - Bei beiden Geschlechtern: bleiche Haut, Verlust der Sekundärbehaarung Adrenokortikotrope Achse: Adynamie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypotonie Thyreotrope Achse: Kälteintoleranz, trockene, schuppige Haut, Gewichtszunahme, Obstipation, Myxödem 1.3 1.3.1 Allgemeine Diagnostik Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen Aufgrund der räumlichen Nähe des Chiasma opticum und der Hypophyse kommt es bei suprasellär wachsenden Tumoren häufig zu einer Kompression der Sehbahn .. Abb. 1.2 Intraselläres Mikroadenom der Hypophyse als umschriebene, weniger signalintense intraselläre Zone (T1-gewichtetes MRT in koronarer Schnittführung) im Bereich des Chiasma opticum oder des Tractus opticus. Sehstörungen äußern sich in einer Einschränkung des Gesichtsfeldes bzw. in einer Optikusatrophie. Augenmuskelparesen sind dagegen selten. Ausfälle des Gesichtsfeldes, die meist bitemporal auftreten, sind die häufigsten klinischen Zeichen einer tumorbedingten Schädigung und können durch Perimetrie objektiviert werden. Meist fällt zunächst der obere temporale Quadrant aus. In der klinischen Untersuchungssituation lassen sich stärkere Einschränkungen des Gesichtsfeldes sogar fingerperimetrisch abschätzen. 1.3.2 Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich Das zurzeit beste Verfahren zum Nachweis oder Ausschluss von raumfordernden Prozessen im Bereich der Sella turcica ist die Kernspintomographie. Insbesondere T1-gewichtete Sequenzen in dünner Schichtung bilden die topographischen Verhältnisse realitätsgerecht ab und helfen, besonders sensitiv Mikro- und Makroadenome darzustellen. Intraselläre Mikroadenome stellen sich dabei als weniger signalintense, umschriebene Zonen dar (. Abb. 1.2), während Makroadenome meist in den Aufnahmen ohne Kontrastmittel im Vergleich zum benachbarten Hirnstamm nahezu isointens sind, aber deutlich paramagnetisches Kontrastmittel aufnehmen (. Abb. 1.3a). Sie können aber beispielsweise nach zys- 1 8 Kapitel 1 • Hypophyse und Hypothalamus 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 .. Abb. 1.3a,b Intra- und supraselläres Makroadenom der Hypophyse vor (a) und nach (b) transsphenoidaler Operation (jeweils T1-gewichtete MRT in koronarer und sagittaler Schnittführung) tischer Umwandlung primär hypo- oder beispielsweise nach Einblutung hyperintens sein oder auch gemischte Signalintensitäten haben. Größere Tumoren werden auch durch die Computertomographie zuverlässig abgebildet. Verkalkungen, die bei manchen Sellatumoren (z. B. Kraniopharyngeomen) häufig auftreten, werden im CT sogar sensitiver nachgewiesen. Dagegen sind konventionelle Schädelübersichtsaufnahmen zwischenzeitlich bedeutungslos geworden, ebenso wie eine digitale Subtraktions-Angiographie der Hirngefäße, die nur sehr selten zur präoperativen Planung benötigt wird, wenn Gefäßschlingen in den Sel- labereich oder die Keilbeinhöhle hineinschwingen oder Vernarbungen nach vorausgegangenen Operationen die Übersicht erschweren. Die meisten Normvarianten können bereits durch das Kernspintomogramm zuverlässig erfasst werden. Vor Reoperationen sollte aber zum Ausschluss iatrogener Läsionen intrakranieller Arterien durch den Ersteingriff sicherheitshalber angiographiert werden. Die Kernspintomographie erlaubt auch die postoperative Beurteilung der Radikalität der Tumorentfernung (. Abb. 1.3b) und die Differenzialdiagnose raumfordernder Prozesse im Sellabereich (. Abb. 1.4 und . Abb. 1.5). 9 1.3 • Allgemeine Diagnostik .. Abb. 1.4 Supraselläres, zystisches Kraniopharyngeom als ausschließlich extrasellärer Tumor bei normal großer Sella turcica (T1gewichtete MRT in sagittaler Schnittführung) .. Abb. 1.5 Lymphozytäre Hypophysitis als intra- und suprasellärer raumfordernder Prozess (T1-gewichtete MRT in sagittaler Schnittführung); der verdickte Hypophysenstiel reichert Gadolinium an 1.3.3 pression der Hirnnerven III, IV und VI durch laterales Tumorwachstum, also paraselläre Ausdehnung, kommt es zu charakteristischen Störungen der Augenmotilität mit Auftreten einer Ptose, Mydriasis und von Doppelbildern. Sehr selten tritt eine Rhinoliquorrhö als klinisches Erstsymptom auf. Bedingt durch ein Hypophysenvorderlappenadenom fällt typischerweise als erste der Hypophysenpartialfunktionen die somatotrope Achse aus, gefolgt von der gonadotropen Achse. Diese beiden Partialfunktionen sind insgesamt auch am häufigsten betroffen. Ein Ausfall der adrenokortikotropen und zuletzt der thyreotropen Hypophysenachse ist deutlich seltener. Lediglich bei einer Immunhypophysitis als Ursache eines Hypophysentumors kann es zu Ausfällen einzelner hypophysärer Partialfunktionen kommen. In diesen Fällen ist es auch möglich, dass isoliert die thyreotrope oder kortikotrope Achse in Assoziation mit einem bildgebend nachweisbaren Tumor der Hypophyse ausfällt, während andere Achsen, wie die somatotrope oder gonadotrope, intakt bleiben. Eine Immunhypophysitis ist gegenwärtig schwer präoperativ zu beweisen, obwohl einige Arbeiten den Nachweis von Antikörpern gegen Hypophysengewebe vom Affen propagieren. Erfolgversprechender scheint ein direkter Antigennachweis wie der gegen Pit-1, welcher in einer kürzlich veröffentlichten Studie bei Patienten mit Hypophysitis gefunden wurde. Symptome durch Alterationen der Hypophysenpartialfunktionen manifestieren sich durch die klinischen Zeichen einer Wachstumsstörung und ein Ausbleiben Diagnostik hormoninaktiver Tumoren Histologie Histologisch liegt hier meist ein Nullzellade- nom der Hypophyse vor, das klinisch wie laborchemisch keine Zeichen einer Hormonmehrsekretion aufweist. Immunhistochemisch ist in der Regel kein eindeutiger Nachweis hypophysärer Hormone möglich. Gelegentlich lassen sich immunhistochemisch scheinbar hormonell inaktive Hypophysentumoren einer bestimmten Zellspezies zuordnen, ohne dass eine Mehrsekretion des Hormons in der Zirkulation nachweisbar ist („silent secretor“). Klinische Symptomatik Die klinische Symptomatik hängt im Wesentlichen von der funktionellen Beeinflussung der Hypophysenachsen durch den Tumor ab. Die Größe des Tumors spielt nicht immer die entscheidende Rolle, da auch sehr große Tumoren lange Zeit klinisch asymptomatisch bleiben können. Kommt es nicht zur Diagnose im Rahmen einer Hypophysenunterfunktion, so fallen hormoninaktive Hypophysentumoren erst durch Zeichen des raumfordernden Prozesses im Schädelinneren, wie Sehstörungen oder Kopfschmerzen, auf. Letztere treten erst auf, wenn eine meningeale Reizung vorliegt oder es durch die Größe des Tumors oder durch eine Blockade der Liquorzirkulation durch Kompression der Foramina Monroi zu Hirndrucksymptomatik kommt. Werden durch supraselläres Wachstum das Chiasma opticum oder die Nn. optici komprimiert, können, wie oben beschrieben, Sehstörungen auftreten. Bei Kom- 1 Kapitel 1 • Hypophyse und Hypothalamus 10 1 2 3 4 5 bzw. eine Verzögerung der Pubertät beim Kind, einen sekundären Hypogonadismus beim Erwachsenen, eine sekundäre Hypothyreose und eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz. Eine Beeinträchtigung des Hypophysenhinterlappens mit Manifestation eines Diabetes insipidus ist bei hormoninaktiven Hypophysenadenomen selten. 1.4 1.4.1Hypophysenvorderlappen­ insuffizienz 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Diagnostik von Unterfunktionszuständen Differenzialdiagnose In der folgenden Übersicht ist die Differenzialdiagnose einer Hypophyseninsuffizienz bei Vorliegen eines raumfordernden Prozesses im Sellabereich zusammengestellt. - Differenzialdiagnose der Hypophysentumoren Hypophysenadenome - Primäre Hypophysenkarzinome Ontogenetische Zellresttumoren - Kraniopharyngeome - Epidermoide - Chordome - Lipome Zysten und Fehlbildungen - Zysten der Rathke-Tasche - Kolloidzysten - Arachnoidalzysten - Empty-Sella-Syndrom - Echinokokkuszysten Primitive Keimzelltumoren - Teratome - Germinome - Dysgerminome - Dermoide Granulomatöse Erkrankungen - Langerhans-Zellhistiozytose - Sarkoidose - Abszesse - Tuberkulome - Hypophysitis Gliome - Astrozytome - Ependymome - Oligodendrogliome Vaskuläre Prozesse - Aneurysmen - Hämangiome - Blutungen - --- Pseudotumor cerebri Meningiome Metastasen Enchondrome Zur Überprüfung der Hypophysenpartialfunktionen werden die peripheren Zielhormone von Nebenniere, Schilddrüse und Gonaden, aber auch die stimulierenden Hormone aus dem Hypophysenvorderlappen bestimmt (. Tab. 1.2). Frauen mit regelmäßigen, spontanen Zyklusblutungen müssen nicht laborchemisch in Bezug auf ihre gonadotrope Partialfunktion untersucht werden. Unter hormoneller Kontrazeption oder unter Östrogensubstitution ist eine sinnvolle Abklärung der gonadotropen Funktion nicht möglich. Prolaktin und IGF-I als peripher wirksamer Metabolit des Wachstumshormons, das selbst als pulsatil sezerniertes Hormon großen Schwankungen ausgesetzt ist, gehören zur Routinediagnostik. IGF-I wie auch das GH-abhängige Bindungsprotein von IGF-II, IGFBP-3, können allerdings nicht mit Sicherheit einen GH-Mangel ausschließen und sind insbesondere vom Entwicklungsstatus abhängig. Sie müssen vielfach durch Stimulationstests (Insulinhypoglykämie-, GHRH- und/oder Argininhydrochloridtest) ergänzt werden. Hier werden zunehmend Kombinationstests (GHRH + Argininhydrochlorid) eingesetzt, die eine bessere Differenzierung einer Insuffizienz der Achse erlauben. Da auch diese Probleme aufwerfen können, muss meist eine pragmatische Vorgehensweise gewählt werden, wobei klinische Beobachtungen (die Häufigkeit eines GH-Ausfalls ist hoch, wenn andere Hypophysenachsen ebenfalls beeinträchtigt sind) und eine Kombination biochemischer Parameter (Stimulationstest plus IGF-I) herangezogen werden. !! Wie beim hGH müssen auch bei der Messung von ACTH die tageszeitliche Pulsatilität sowie die starke Temperaturempfindlichkeit nach der Blutentnahme Beachtung finden. Die Entwicklung sensitiver Verfahren zur Messung hypophysärer Hormone und ihrer peripheren Zielparameter erlaubt in vielen Fällen eine Einordnung der Regelkreise aus den Basalhormonspiegeln. Allerdings führt die ausgeprägte Pulsatilität einzelner hypophysärer Hormone dazu, dass eine Diagnostik aus Einzelproben allein nicht möglich ist. Hier kann die Bestimmung peripherer Zielparameter mit wenig ausgeprägter Pulsatilität, wie beispielsweise die Messung von IGF-II und seinem Bindungsprotein IGFBP-3 bei Sekretionsstörungen von GH, eine deutliche Verbesserung der Genauigkeit erbringen. Wesentliche Voraussetzung für eine korrekte Einschätzung des Regelkreises ist die Berücksichtigung interferie- 11 1.4 • Diagnostik von Unterfunktionszuständen .. Tab. 1.2 Laborparameter zur Überprüfung der Hypophysenachsen Achse Hypophysenhormon Periphere Hormone Somatotrope Achse hGH IGF-II, IGFBP-3 Gonadotrope Achse LH,FSH Östradiol, Testosteron, ggf. SHBG Thyreotrope Achse TSH T3, T4, bzw. fT3, fT4 Kortikotrope Achse ACTH Kortisol, (DHEAS), 24 h-Urin: Kortisol Mammotrope Achse Prolaktin render Therapiemodalitäten. So ist beispielsweise eine Überprüfung der gonadalen Achse unter der Einnahme von Antikontrazeptiva nicht sinnvoll, ein häufiger, kostentreibender Fehler in der Diagnostik. Bei Überfunktionszuständen lässt sich durch die Gabe von physiologischen Inhibitoren der jeweiligen Achse im Rahmen von Suppressionstests die Ursache eines Hormonexzesses besser eingrenzen. Umgekehrt werden Stimulationstests eingesetzt, um eine Insuffizienz einzelner hypophysärer Achsen besser zu definieren und um Hinweise auf die Lokalisation der Störung zu erhalten. Ein hormonelles Defizit wird der hypothalamischen Ebene zugeschrieben, wenn im Test nach hypothalamischer Aktivierung eine entsprechende Hormonantwort ausbleibt. Dagegen spricht ein Ausbleiben der Antwort bei direkter hypophysärer Stimulation für eine primär hypophysäre Ursache. Unverändert hat der Insulinhypoglykämietest eine wichtige Bedeutung in der Überprüfung der hypothalamischen Funktionen, auch wenn selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie zerebrale Krampfanfälle eine genaue Beachtung der Kontraindikationen (wie Epilepsie, schwerwiegende zerebro- oder kardiovaskuläre Erkrankungen) und eine enge Überwachung der Patienten erforderlich machen. Hier werden 0,15 IE Insulin/kg KG (nach Operationen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse 0,1 IE/kg KG) injiziert. Für die Definition der meisten Formen einer hypothalamisch-hypophysären Insuffizienz auch unter den Bedingungen einer Substitutionstherapie ist allerdings die Bestimmung der basalen Hormonspiegel ausreichend. Dies hat dazu geführt, dass diese Stimulationstests nur noch selten, beispielsweise zur Bestimmung der endogenen Wachstumshormonreserve bei Patienten mit einer Schädigung der somatotropen Achse vor einer möglichen Substitutionstherapie gefordert werden. Ähnlich führt der Argininhydrochloridinfusionstest (0,5 g/kg KG) durch Hemmung der hypothalamischen Somatostatinfreisetzung zur Steigerung der GH-Sekretion und kann daher als Funktionstest der Wachstumshormonreserve eingesetzt werden. Die Stimulation der hypophysären Reserve hat ein breiteres Anwendungsspektrum, obwohl bis auf spezielle Fragestellungen zumeist auf Stimulationstests verzichtet werden kann. Die besten normativen Daten sind für die Kombination von GHRH und Argininhydrochlorid publiziert. Trotz einer Staffelung der Schwellenwerte für Adipositas findet sich allerdings auch für diesen Maximaltest eine relative große Variabilität. Für die endokrinologische Funktionsdiagnostik zur Überprüfung der Hypophysenfunktion stehen die in . Tab. 1.3 zusammengefassten Verfahren zur Verfügung. Die Stimulation von TSH durch TRH in einem TRHTest ist vorwiegend bei Patienten mit hypophysären Störungen, aber auch bei einer Autonomie der Schilddrüse aufgehoben. Allerdings ist dieser Test lediglich noch in der Differentialdiagnose eines TSHoms gegenüber einer Schilddrüsenhormonresistenz von praktischer Bedeutung (TSH-Anstieg weniger als 2,5 mU/l 30 min nach 200 µg TRH i.v.). Bei einem hypothalamischen Ausfall kann der TRH-Test zwar negativ sein, ohne dass bei fehlenden Normwerten, eine bessere Zuordnung durch die TRH Stimulation gelingt.. Wichtig ist, dass radioimmunologisch TSH trotz Schädigung der hypothalamisch-hypophysären TSH Sekretion und biologisch inaktivem TSH nachgewiesen werden kann, was die Einschätzung der Schilddrüsenfunktion erheblich erschwert. Die Stimulation von Prolaktin über TRH oder Metoclopramid ist wegen der geringen Reproduzierbarkeit und fehlenden praktischen Bedeutung außerhalb von Studiensituationen verlassen worden. Ähnliches gilt für die Stimulation von Gonadotropinen durch GnRH. Hier wurde in der Vergangenheit vergeblich versucht, die Antwort von LH oder FSH zur Differenzierung einer konstitutionellen Pubertätsverzögerung im Sinne einer Pubertas tarda von hypothalamischen Störungen, wie z. B. einem Kallmann-Syndrom, einzusetzen. Von klinisch praktischer Bedeutung sind dagegen unverändert Stimulationstests zur Evaluierung einer eingeschränkten ACTH-Sekretion. Hier kommen neben dem in Deutschland ungebräuchlichen Glukagontest die Insulinhypoglykämie und der CRH-Stimulationstest zum Einsatz. 1 Kapitel 1 • Hypophyse und Hypothalamus 12 1 .. Tab. 1.3 Endokrinologische Funktionsdiagnostik der hypothalamisch-hypophysären Funktion Testverfahren Untersuchte Achse Pathologische Befunde Interpretation Sicherheit der Interpretation Insulinhypoglykämie (0,15 IE/ kg KG) GH GH-Insuffizienz Abfall des BZ auf <als 50 % der Ausgangswerte, Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Goldstandard, aber eingeschränkte Reproduzierbarkeit 4 Argininhydrochlorid (0,5 g/kg KG) GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Eingeschränkte Reproduzierbarkeit 5 GHRH (200 µg) GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Eingeschränkte Reproduzierbarkeit 6 GHRH + Argininhydrochlorid GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Staffelung nach Grad der Adipositas CRH (200 µg) ACTH Morbus Addison; Cushing-Syndrom Anstieg von GH <0,5 ng/ml = Ausfall 2 3 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1.4.2 Diabetes insipidus Grundlagen Eine Hypophysenhinterlappeninsuffizienz ist selten und tritt meist idiopathisch oder im Gefolge von hypothalamischen Prozessen auf. Da ADH/Vasopressin auch von der Eminentia mediana sezerniert wird, findet sich selten ein permanenter Diabetes insipidus, selbst in der Folge ausgedehnter Hypophysenoperationen. Basis des Krankheitsbildes ist ein Mangel in Synthese oder Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH). Fehlt ADH, kann der Urin nicht konzentriert werden. Es folgt eine ausgeprägte Polyurie und daraus resultierend eine zwanghafte Polydipsie. Die möglichen Ursachen eines Diabetes insipidus sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. -- 21 Ursachen eines Diabetes insipidus Idiopathisch Neurochirurgische Operation Tumoren - Kraniopharyngeome, Germinome - Metastasierende Bronchial-, Lungen-, Mammakarzinome, Lymphome - Langerhans-Zell-Histiozytose, Sarkoidose Entzündlich: Hypophysitis, Meningitis, Enzephalitis Traumatisch Vaskulär: Hämatom, Hirntod Immunologisch Familiär: autosomal-dominant vererbt 22 Klinische Untersuchung Wie oben bereits diskutiert, erfolgt 16 17 18 19 20 23 --- die Diagnosestellung über die Messung der Urinausscheidung über 24 h. Im Spontanurin und zugehörigen Serum sollte die Osmolalität bestimmt werden. >> Eine typische Konstellation aus hoher Serum- und niedriger Urinosmolalität, verbunden mit einem erniedrigten Serumnatriumspiegel, ist verdächtig auf das Vorliegen eines Diabetes insipidus. Ebenso wichtig ist eine genaue Anamnese: So kann z. B. bei fehlender Nykturie und fehlendem nächtlichem Durstgefühl eine psychogene Polydipsie postuliert werden. Kann anhand dieser Bestimmung keine eindeutige Diagnose gestellt werden, sollte ein Durstversuch unter stationären Bedingungen durchgeführt werden. Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch muss an eine Hyperglykämie, eine Hyperkalzämie, eine polyurische Nierenerkrankung, einen renalen Diabetes insipidus, eine iatrogene Überwässerung oder eine psychogene Polydipsie gedacht werden. Diagnostik Nach Erstdiagnose eines Diabetes insipidus sollte eine Kernspintomographie der Sellaregion mit der Frage nach einem raumfordernden oder entzündlichen Prozess erfolgen. Bei Verdacht auf eine Insuffizienz des Hypophysenhinterlappens kann zur Diagnosesicherung ein Durstversuch eingesetzt werden. Nach Stoppen der Flüssigkeitszufuhr über Nacht oder bis maximal 18 h kommt es zu einer Gewichtsabnahme von 1–2 kg. Die Osmolalität im Urin steigt nicht an, während sich die im Serum deutlich erhöht. 13 1.5 • Diagnostik von Überfunktionszuständen 1.5 -- Diagnostik von Überfunktionszuständen Hypertrichosis Muskelschwäche Manifester Diabetes mellitus 1.5.1Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Grundlagen Bei der Akromegalie liegt eine pathologi- sche Überproduktion von Wachstumshormon (GH) im Erwachsenenalter vor. Ursächlich liegt dem fast immer ein Adenom somatotroper oder somatomammotroper (mit gleichzeitiger Hyperprolaktinämie) Hypophysenzellen zugrunde. Männer und Frauen sind ungefähr gleich häufig betroffen. Der Manifestationsgipfel liegt im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt. Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch muss neben klonal hypophysär entstandenen Tumoren an eine Reihe seltener Ursachen gedacht werden, die in der folgenden Übersicht zusammengefasst sind. Ursachen einer vermehrten Wachstumshormonproduktion Vermehrte GHRH-Produktion - Hypophysäre, hypothalamische Gangliozytome - Karzinoide, z. B. Pankreas, Bronchus - Inselzelltumoren - Kleinzelliges Bronchialkarzinom - Selten: Nebennierenadenom Vermehrte GH-Produktion - Hypophysentumor - Somatotrop - Somatomammotrop - Plurihormonal - Ektoper Hypophysentumor - Ektope hGH-Produktion - Klinische Symptomatik Die Symptome einer Akromegalie sind aus den Wirkungen von GH bzw. seines Zielhormons, des vorwiegend hepatisch gebildeten Insulin-like-growthFaktors (IGF-I), abzuleiten und in der folgenden Übersicht zusammengefasst. Leitsymptome der Akromegalie (nach Häufigkeit des Auftretens) Vergrößerung der Akren Exzessives Schwitzen Pathologische Glukosetoleranz Knochenschmerzen Schlafapnoe Hypertonus Karpaltunnelsyndrom ---- Die körperlichen Veränderungen zeigen sich v. a. in einer Verdickung des subkutanen Bindegewebes mit Vergrößerung von Händen, Füßen, tiefen Hautfalten; in einer Vergrößerung von Zunge, Nase und Ohren (. Abb. 1.6), im Wachstum der Knochendicke mit Verdickungen und Verbiegungen der Röhrenknochen, in Knochen- und Gelenkschmerzen, Veränderungen der Stimmlage, Entstehung eines Karpaltunnelsyndroms sowie vermehrtem Schwitzen. Zudem liegen häufig Bluthochdruck und pathologische Glukosetoleranz bis hin zum Diabetes mellitus vor. Im Rahmen der Organomegalie findet man häufig eine Struma, eine Schilddrüsenautonomie sowie vermehrte gastrointestinale Tumoren, v. a. Kolonpolypen, die in bis zu 7 % der Fälle maligne entarten. Diagnostik Die allgemeine Anamnese entspricht der bei den hormoninaktiven Hypophysentumoren, wobei zusätzlich die o. g. Symptome der Wachstumshormonmehrsekretion gezielt abgeklärt werden sollten. Da GH pulsatil ausgeschüttet wird, unterliegen einmalige Messungen starken Schwankungen und eignen sich nicht zur Diagnosefindung bei Verdacht auf eine Akromegalie. Der IGF-I-Spiegel unterliegt keinen tageszeitlichen Schwankungen und ist damit z. Z. der beste Parameter in der Diagnostik einer Akromegalie zusammen mit dem GH-abhängigen Bindungsprotein 3 (IGFBP-3). Beweisend für das Vorliegen einer Akromegalie ist die pathologische orale Glukosetoleranztestung nach einer Glukosebelastung von 75 g nach 12-stündigem Fasten (s. oben). Darunter sinkt bei Gesunden der GH-Spiegel unter 1 µg/l ab. Bei Patienten mit einer autonomen Wachstumshormonproduktion lassen sich die GH-Spiegel nicht supprimieren. Sie steigen in einigen Fällen sogar paradox an. Zusätzlich werden, wie oben beschrieben, die anderen Hypophysenpartialfunktionen getestet. Da auch die Akromegalie im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) auftreten kann, sollten die zugehörigen Krankheitsbilder (Hyperparathyreoidismus, Insulinom und Gastrinom) bedacht und gezielt nach einer möglichen familiären Belastung gefahndet werden. Bei initial unauffälligem Befund ist eine regelmäßige anamnestische und klinische Verlaufskontrolle ausreichend. >> Die Kernspintomographie gilt auch bei der bildgebenden Diagnostik der Akromegalie als der „Goldstandard“ zur Beurteilung der Ausdehnung, Lage und Größe des Tumors. 1