1.1 Off-Label-Use

Aus dem Westfälischen Zentrum Bochum
- Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Georg Juckel
Verordnungsverhalten in einem
psychiatrischen Krankenhaus unter dem Aspekt des
Off-Label-Use
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Christian Jungck
aus Bonn
2006
Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr
Referent: PD Dr. med. Hans-Joerg Assion
Koreferent: Prof. Dr. med. Jürgen Windeler
Tag der Mündlichen Prüfung: 30.10.2007
Für Elfriede Jungck und Ella Piepenbrink
INHALTSVERZEICHNIS
1
EINLEITUNG ...................................................................................................................1
1.1
2
OFF-LABEL-USE – DEFINITION UND RECHTLICHE ASPEKTE.......................................................3
1.1.1
Definition des Off-Label-Use ............................................................................................................3
1.1.2
Rechtliche Aspekte des Off-Label-Use...............................................................................................5
METHODIK.......................................................................................................................8
2.1
EINLEITUNG ............................................................................................................................................8
2.2
STUDIEN ZUR OFF-LABEL-PRÄVALENZ: METHODISCHE ANSÄTZE ............................................8
2.3
OFF-LABEL-KATEGORIEN UND PARAMETER................................................................................ 10
2.3.1
Kategorien des Label-Status ........................................................................................................... 10
2.3.2
Parameter für den Off-Label-Use ................................................................................................... 11
2.4
ZIELE DER STUDIE .............................................................................................................................. 12
2.5
FORSCHUNGSHYPOTHESEN ............................................................................................................... 12
2.5.1
Unterschiede in der Häufigkeit des Off-Label-Use vor und nach dem BSG-Urteil .......................... 12
2.5.2
Bedeutung der Einflussfaktoren für die Häufigkeit des Off-Label-Use ............................................ 13
2.6
SIGNIFIKANZNIVEAU UND TESTWAHL ........................................................................................... 14
2.7
GRUNDGESAMTHEITEN ..................................................................................................................... 15
2.8
STICHPROBENZIEHUNG ..................................................................................................................... 17
2.9
DATENERHEBUNG .............................................................................................................................. 18
2.9.1
Erhebung der Behandlungs- und Verordnungsdaten........................................................................ 19
2.9.1.1
Zusätzliche Behandlungsdaten ........................................................................................................19
2.9.1.2
Verordnungsdaten .............................................................................................................................19
2.9.2
2.9.1.2.1
Medikamente ..........................................................................................................................20
2.9.1.2.2
Medikamentenklassen............................................................................................................20
Erhebung des Zulassungsstatus ...................................................................................................... 22
2.10 BEURTEILUNG DES LABEL-STATUS.................................................................................................. 23
2.10.1
Einleitung ...................................................................................................................................... 23
2.10.2
Anwendungsgebiete......................................................................................................................... 23
2.10.3
Operationalisierung der Bewertung des Label-Status ....................................................................... 26
2.10.3.1 Entscheidungsfindung bei nosologisch definiertem Anwendungsgebiet...................................26
2.10.3.2 Entscheidungsfindung bei symptomatisch und syndromal definierten Anwendungsgebieten...
..............................................................................................................................................................28
2.10.3.3 Entscheidungsfindung bei Zusatzbedingungen.............................................................................29
2.10.4
2.10.3.3.1
Vorgehen bei häufigen, allgemeingültigen oder irrelevanten Zusatzbedingungen........30
2.10.3.3.2
Zusatzbedingungen mit Bezug auf den Einsatz im Therapieverlauf ..............................31
Festlegung des Off-Label-Status für die Medikation ....................................................................... 32
2.10.4.1 Probleme bei der Entscheidung.......................................................................................................35
3
ERGEBNISSE ..................................................................................................................37
3.1
AUSFÄLLE VON DATEN ...................................................................................................................... 37
3.2
BASISDATEN.......................................................................................................................................... 38
3.3
3.2.1
Demographische Daten................................................................................................................... 38
3.2.2
Verordnungen, Medikamente und Wirkstoffe................................................................................. 39
OFF-LABEL-USE ................................................................................................................................... 41
3.3.1
3.3.1.1
Erhebung 1.........................................................................................................................................41
3.3.1.2
Erhebung 2.........................................................................................................................................42
3.3.1.3
Gesamterhebung................................................................................................................................42
3.3.1.4
Unterschiede in der Häufigkeit des Off-Label-Use zwischen Erhebung 1 und Erhebung 2..43
3.3.2
Einfluss des Geschlechtes ................................................................................................................ 45
3.3.2.1
Vergleich zwischen den Geschlechtern ..........................................................................................45
3.3.2.2
Unterschiede zwischen Erhebung 1 und Erhebung 2 ..................................................................46
3.3.3
Medikamentenklassen .................................................................................................................... 48
3.3.3.1
Gesamtergebnisse ..............................................................................................................................48
3.3.3.2
Antipsychotika ...................................................................................................................................53
3.3.3.3
Antidepressiva....................................................................................................................................55
3.3.3.4
Sedativa/Anxiolytika .........................................................................................................................60
3.3.3.5
Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen (PAR)...............................................63
3.3.3.6
Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva..........................................................................................64
3.3.4
3.3.4.1
4
Gesamtergebnisse............................................................................................................................ 41
Unterschiede zwischen Entlass- und Nicht-Entlassmedikation ....................................................... 67
Medikamentenklassen und Entlassmedikation..............................................................................71
3.3.5
Einfluss des Patientenalters bei Behandlung.................................................................................... 72
3.3.6
Einfluss der Behandlungsdauer....................................................................................................... 73
3.3.7
Diagnosegruppen ............................................................................................................................ 74
3.3.8
Diagnosegruppen und Medikamentenklassen .................................................................................. 82
3.3.9
Art des Anwendungsgebietes........................................................................................................... 84
3.3.10
Entscheidungsgrundlagen ................................................................................................................ 89
3.3.11
Dokumentation des Off-Label-Use................................................................................................. 90
DISKUSSION ................................................................................................................... 91
4.1
ALLGEMEINES ...................................................................................................................................... 91
4.2
STUDIEN ZUM OFF-LABEL-USE ........................................................................................................ 91
4.2.1.1
Studien zum Gesamt-Off-Label-Use in der Psychiatrie...............................................................91
4.2.1.2
Studien zum Off-Label-Use bei Antipsychotika ...........................................................................92
4.2.1.3
Studien zum Off-Label-Use bei Antidepressiva............................................................................94
4.2.1.4
Studien zum Off-Label-Use bei Antikonvulsiva ...........................................................................95
4.2.1.5
Studien zum Off-Label-Use in Diagnosegruppen.........................................................................97
4.3
GESAMTPRÄVALENZ DES OFF-LABEL-USE .................................................................................... 98
4.4
UNTERSCHIEDE IN DER GESAMTPRÄVALENZ VON ERHEBUNG 1 UND ERHEBUNG 2 ......... 99
4.5
EINFLUSS DES GESCHLECHTES ....................................................................................................... 100
4.6
EINFLUSS DES ALTERS/DER BEHANDLUNGSDAUER ................................................................. 101
4.7
OFF-LABEL-USE NACH MEDIKAMENTENKLASSEN .................................................................... 102
4.8
UNTERSCHIEDE ZWISCHEN STATIONÄRER UND ENTLASSMEDIKATION ............................... 105
4.9
DOKUMENTATION DES OFF-LABEL-USE ..................................................................................... 105
4.10 OFF-LABEL-USE NACH DIAGNOSEGRUPPEN .............................................................................. 107
4.11 EINFLUSS DER VERSCHIEDENEN ARTEN VON ANWENDUNGSGEBIETEN ............................. 108
4.12 VERALLGEMEINERBARKEIT DER ERGEBNISSE ........................................................................... 109
4.13 BEWUSSTSEIN DER ÄRZTE ÜBER DEN OFF-LABEL-STATUS ...................................................... 110
4.14 OFF-LABEL-USE UND DIE BSG-KRITERIEN ................................................................................ 113
4.15 BEDEUTUNG DES HÄUFIGEN OFF-LABEL-USE ........................................................................... 117
4.16 LÖSUNGSVORSCHLÄGE .................................................................................................................... 121
4.16.1
Praktische Lösung........................................................................................................................ 121
4.16.2
Grundsätzliche Lösungen ............................................................................................................. 123
4.17 AUSBLICK ............................................................................................................................................ 129
5
ZUSAMMENFASSUNG..................................................................................................131
6
LITERATURVERZEICHNIS ....................................................................................... 135
7
ANHANG ....................................................................................................................... 148
A.
MEDIKAMENTENKLASSEN, UNTERGRUPPEN, WIRKSTOFFE, PRÄPARATE ............................ 148
B.
PRÄPARATE UND ANWENDUNGSGEBIETE ................................................................................... 152
C.
ZUORDNUNG DER ANWENDUNGSGEBIETE ZUM OFF-LABEL-STATUS: ALGORITHMEN ... 157
8
DANKSAGUNG...............................................................................................................171
9
LEBENSLAUF ............................................................................................................... 172
1 EINLEITUNG
Die Aufregung war groß im März 2002. Zahlreiche Stellungnahmen von Krankenkassen, Medizinern, Fachgesellschaften, Patientenverbänden, Selbsthilfegruppen, Politikern und Medikamentenherstellern offenbarten ein komplexes Interessengewirr, in
dem es schwer fiel, einen Durchblick zu erhalten. Was war passiert? Das Bundessozialgericht (BSG) hatte in einer Grundsatzentscheidung am 19.03.2002 entschieden, dass
die Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) Medikamente im so genannten OffLabel-Use nur unter drei konkreten, eng definierten Bedingungen erstatten dürfen. Die
Einschätzungen des Urteils waren so unterschiedlich wie die an der Problematik beteiligten Parteien. Auf Ärzteseite sahen einige Kassenärztliche Vereinigungen (KV)
endlich „Klarheit“ (KV-WL, 2002) bzw. sogar eine erhebliche Verbesserung der
Rechtsposition der Ärzte bei anhängigen Regressverfahren (Jolitz, 2002), da die Krankenkassen die Erstattungsfähigkeit des Off-Label-Use bisher ausnahmslos verneint
hatten. Andere hingegen betrachteten die Auflagen als erhebliche Beeinträchtigung der
medizinischen Versorgung der Patienten (Task-Force der deutschen Krebsgesellschaft
und der anderen Onkologischen Fachgesellschaften, Kreienberg, 2002). Von Patientenseite sah z.B. die Deutsche Gesellschaft für bipolare Störungen unter der
Überschrift „Restriktion der „Off-Label“ Verschreibung – therapeutischer Super-GAU
für bipolare Patienten“ eine Rückwärtsbewegung „in Richtung einer verhängnisvollen
Restriktion der Behandlung“ (Grunze et al., 2002). Auch auf Herstellerseite befand
man die Kriterien für zu eng (BAH, 2002).
Wie die Bewertung auch ausfiel, das Urteil bewirkte, zusammen mit einer seit dem Jahr
2000 gesteigerten Tendenz der Krankenkassen zu Regressforderungen wegen „sonstigen Schadens“ bei Off-Label-Verordnungen (Dierks, 2003), eine erhöhte Sensibilität
für das Thema, die sich in Kolloquien, Artikeln und Fachzeitenspecials niederschlug.
Ein weiteres Resultat war die Einsetzung der Expertengruppe „Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche“ (Expertengruppe OffLabel) durch das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS,
seit 2005 wieder Bundesministerium für Gesundheit (BMG)), die anhand der im BSGUrteil formulierten Bedingungen Empfehlungen zum Off-Label-Einsatz ausgewählter
Arzneimittel bei bestimmten Indikationen erarbeiten soll (BMGS, 2002).
1
Seitdem ist das publizierte Interesse etwas abgekühlt, obwohl die Problematik in keiner
Weise beseitigt ist, ja sogar, auch im stationären Bereich, an Bedeutung gewinnt, wie
Rechtsanwälte (Dierks, 2003), Vertreter der Medizinischen Dienste der Krankenkassen
(MDK) (Pick, 2002) und Ärzte in seltener Einmütigkeit betonen.
Die Expertengruppe Off-Label hat bisher erst für einige onkologische Wirkstoffe
Empfehlungen vorgelegt. Eine schon 2002 von der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) angemahnte Beschäftigung mit
der Psychiatrie (Fritze und Schmauß, 20023) wird allerdings aktuell (Anfang 2006) mit
der Einrichtung einer Expertengruppe für den Fachbereich „Neurologie/Psychiatrie“
realisiert.
Ein vielbeklagter, auch von der Expertenkommission festgestellter Mangel ist das Fehlen von publizierten validen Daten über das Ausmaß des Off-Label-Use bei Erwachsenen in Deutschland (z.B. Ludwig et al., 2003; Expertengruppe Off-Label, 20051,
Ludwig, 2005). Dies gilt auch für die Psychiatrie, die neben der Pädiatrie, der Onkologie, der Neurologie und der Infektiologie (HIV-Therapie) als Fachgebiet mit hohem
Off-Label-Use gilt. Zwar finden sich Schätzungen, nach denen 50% aller Psychopharmaka (Fritze und Schmauß, 20021) bzw. 70% aller Antipsychotika (Naber, 2002)
off-label verordnet werden, veröffentlichte Studien liegen aber in Deutschland, im Gegensatz zu den USA, Italien und England, nicht vor. Zur Beseitigung dieser
erstaunlichen Diskrepanz zwischen Bedeutung des Themas und der wissenschaftlichen
Beschäftigung damit soll diese Studie beitragen. Erstmals sollen Daten zum Off-LabelUse in einer psychiatrischen Klinik in Deutschland erhoben werden. Um ein Gesamtbild zu erhalten und gleichzeitig Schwerpunkte des Off-Label-Use identifizieren zu
können werden dabei alle Psychopharmakaklassen und Indikationen eingeschlossen.
Weiterhin sollen Einflussfaktoren auf das Ausmaß des Off-Label-Use und Gründe für
Veränderungen der Häufigkeit des Off-Label-Use aufgezeigt werden.
Einleitend wird der keineswegs eindeutige Begriff des Off-Label-Use definiert. Die
komplizierten rechtlichen Aspekte, die bei der Diskussion der Ergebnisse dieser Studie
berücksichtigt werden müssen, werden dargestellt. Daran anschließend wird das methodische Vorgehen erläutert. Diesem wird in Teilaspekten ein breiterer Raum
eingeräumt, um auf einige bisher zu wenig beachtete, für die korrekte Beurteilung des
Label-Status einer Verordnung aber wichtige Besonderheiten des Off-Label-Use hinzuweisen. Es folgt die Präsentation der Ergebnisse, die im Anschluss diskutiert und in
2
den aktuellen Kontext eingeordnet werden. Am Ende werden die wichtigsten Aspekte
der Arbeit noch einmal zusammengefasst.
1.1 Off-Label-Use – Definition und rechtliche Aspekte
1.1.1
Definition des Off-Label-Use
Da in nationalen wie internationalen Publikationen mit dem Begriff „Off-Label-Use“
häufig nicht genau deckungsgleiche Auffassungen beschrieben werden, ist eine präzise,
für diese Studie gültige Definition erforderlich.
In den gängigen medizinischen Nachschlagewerken finden sich unter dem Stichwort
„off-label“ keine Einträge (Roche Lexikon, 1998; Dierks und Nitz, 2003). Auf der
Webseite der beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) angesiedelten „Expertengruppe Off-Label“ stand bis Ende 2005 eine detaillierte Definition, die Grundlage für diese Studie sein soll:
„Unter Off-Label Use versteht man die Verordnung eines zugelassenen Fertigarzneimittels außerhalb
des in der Zulassung beantragten und von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Gebrauchs, z.B. hinsichtlich der Anwendungsgebiete (Indikationen), der Dosierung und der
Behandlungsdauer.“ (Expertengruppe Off-Label, 20052)
Diese Definition entspricht weitgehend der Definition der US-amerikanischen Food &
Drug Administration (FDA) von 1997 (Dierks und Nitz, 2003). Sie bezieht alle Abweichungen von der Zulassung, also auch hinsichtlich Patientenalter, Dosierung und
Applikationsweg mit ein, was sich in der Praxis in Regressforderungen der GKV
(Dierks, 2002), aber auch in der wissenschaftlichen Literatur zum Thema widerspiegelt
(z.B. Cuzzolin, 2003; Haw und Stubbs, 2005; Ludwig, 2005). Die Definition bezieht
sich weiterhin ausdrücklich auf zugelassene Fertigarzneimittel, d.h. Rezepturen bzw.
nicht zulassungspflichtige Produkte können nicht off-label verwendet werden. Entsprechend der genannten Definition wird jegliche Abweichung von den in den
Zulassungen enthaltenen Formulierungen, wie z.B. „nach erfolgloser Vorbehandlung
mit“ oder „im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts“ als Off-Label-Use gewertet. Dies ist nicht unumstritten. Dierks z.B. stellt fest, dass es bei immer
spezifischer formulierten Anwendungsgebieten nicht „gewollt sein könne, dass Abweichungen [...] ohne weiteres zu einer Klassifikation der Verordnung als Off-Label“
führten (Dierks, 2003, ähnlich argumentieren auch Fritze und Schmauß, 20022;
3
Brockmeyer et al., 2003; Waßermann et al., 2004; Fritze 2005). Dennoch bezögen sich
Regressanträge der GKV zunehmend auf eben solche Abweichungen.
Neben der oben genannten ist eine zweite Definition des Off-Label-Use verbreitet, die
unter Off-Label-Use ausschließlich den Einsatz eines Medikamentes außerhalb der
zugelassenen Indikation (im Gegensatz zur vollständigen Zulassung) versteht (z.B. Rijcken et al., 2003; Wetterling, 20042), welche zweifellos die bekannteste und am häufigsten in Regressanträgen und Gerichtsurteilen behandelte Abweichung vom Zulassungsstatus darstellt. Interessanterweise ersetzt diese Definition nun auch auf der
Internet-Seite der Expertengruppen Off-Label die oben zitierte erste Definition (Expertengruppen Off-Label, 20061).
Wenngleich in dieser Studie die erstgenannte, umfassendere Definition des Off-LabelUse als die vollständig korrekte betrachtet wird, beschränkt sich die Untersuchung jedoch aus praktischen Gründen auf Abweichungen der Verordnungen von der
zugelassenen Indikation, ohne Berücksichtigung von Dosierung, Applikationsweg,
Kontraindikation etc. Diese Beschränkung auf einzelne Felder der Abweichung von
der Zulassung ist in internationalen Veröffentlichungen gängige Praxis (z.B. Chen et
al., 2004; Haw und Stubbs, 20051). Das BSG betont in seiner Entscheidung die besondere Relevanz der Abweichung von der Indikation im Gegensatz zu Abweichungen
„von Dosierung, der Art oder Dauer der Anwendung oder anderen geringen Modifikationen“ (BSG, 2002).
In der wissenschaftlichen Literatur existieren im Deutschen mehrere Schreibweisen. Es
findet sich „Off-Label-Use“ (BSG, 2002), „Off-Label-use“ (Deutsches Ärzteblatt,
2002), „off-label-use“ (Grunze et al., 2002; LSG NRW 20051), „Off label use“ (Nahnhauer, 2003) und „Off-Label Use“ (Expertengruppe Off-Label, 20051). In dieser Studie
wird die Schreibweise des BSG verwendet, die gleichzeitig auch die verbreiteteste ist.
Wird „off-label“ als Adjektiv oder Adverb gebraucht, folgt diese Arbeit der von Fritze
und Schmauß (20021) verwendeten Kleinschreibung (Großschreibung z.B. Jungk,
2002).
Als Gegenbegriff zum „Off-Label-Use“ wird in dieser Studie der Begriff „On-LabelUse“ verwendet, der den zulassungsgemässen, „Nicht-Off-Label“-Gebrauch eines Medikamentes bezeichnet. Ein weiterer, von Rijcken et al. (2003) geprägter Begriff soll
hier eingeführt werden, da er zur Bezeichnung einer gerade in der Psychiatrie häufigen
Unterform des Off-Label-Use nützlich erscheint. Der „Quasi-Label-Use“ wird im
4
Hinblick auf die untersuchte Medikamentenklasse der Antipsychotika von den Autoren
so definiert:
„using antipsychotic drugs for non-registered indications, which in general have a psychotic component
or a condition of severe agitation (an on-label component) as a co-syndrome.” (Rijcken et al., 2003)
Verallgemeinert bezeichnet „Quasi-Label-Use“ also den Off-Label-Gebrauch von Medikamenten, die in einer von der Zulassung nicht umfassten Nosologie eingesetzt werden, die aber eine Symptomatik aufweist, die dem Indikationsgebiet entspricht (z.B. der
Einsatz eines für „Schizophrenie“ zugelassenen Arzneimittels bei „Demenz mit psychotischen Symptomen“).
Als letztes soll der Begriff des „Off-Licence-Use“ oder „Off-License-Use“ vom OffLabel-Use abgegrenzt werden. Auch hier findet sich, wie schon für den Off-Label-Use,
kein Eintrag in den verbreiteten Nachschlagewerken, selbst die deutsche und die englischsprachige Wikipedia-Version (Stand 01.12.2005) kennen den Begriff nicht. OffLicence-Use wird in der Literatur sowohl mit der umfassenderen Definition von OffLabel-Use (Parker, 2004), mit Unterformen des Off-Label-Use, wie der Verordnung
außerhalb der zugelassenen Dosierung (Richter-Reichelm, 2002), als auch mit „Unlicensed Use“ (Jungk, 2002; Tettenborn, 2003) gleichgesetzt. Die Definition des OffLicence-Use ist daher noch uneindeutiger als die des Off-Label-Use, der Begriff wird in
dieser Arbeit nicht verwendet. Der Begriff „Unlicensed Use“ findet sich vor allem in
der pädiatrischen Literatur. Er bezeichnet die Verordnung von nicht als Arzneimittel
zugelassenen Substanzen, von nur in anderen Ländern zugelassenen Fertigarzneimitteln, von in Apotheken oder durch Hersteller modifizierten (und deshalb nicht
zugelassenen) Fertigarzneimitteln und von Rezepturen (Cuzzolin et al., 2003; Schirm et
al., 2002).
1.1.2
Rechtliche Aspekte des Off-Label-Use
Off-Label-Use bewegt sich in einem Spannungsfeld zwischen Berufs-, Sozial- und
Arzneimittelrecht. Er ist bisher nicht explizit gesetzlich geregelt (Meyer und Grunert,
2005). Eine ausführliche Darstellung der rechtlichen Aspekte findet sich z.B. bei
Glaeske (2002) und Dierks (2002). Für die Zwecke dieser Studie soll auf einige Aspekte
eingegangen werden, die in den veröffentlichten Beiträgen in der Diskussion häufig
vermischt bzw. undifferenziert behandelt werden, und so für Verwirrung sorgen. Es
erscheint wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Entscheidung über den Off-Label5
Status einer Verordnung allein, also die Feststellung, ob ein Arzneimittel off-label verordnet wurde oder nicht, noch keine Aussage über 1. die Zulässigkeit dieser
Verordnung, 2. ihre Erstattungsfähigkeit durch die GKV und 3. über die zivilrechtliche
Haftung bei etwaigen „unerwünschten Wirkungen“ erlaubt. Diese Aspekte müssen
nach Feststellung des Off-Label-Status jeweils getrennt betrachtet werden. Arzneimittel- und berufsrechtlich sind dem Arzt Off-Label-Verordnungen nicht verboten, sie
geschehen aber auf eigene Verantwortung (BSG, 2002). Eine Erstattungsfähigkeit sieht
das BSG in seinem Grundsatzurteil im Ausnahmefall nur unter gleichzeitiger Erfüllung
der folgenden Bedingungen gegeben, nämlich wenn es
1. „um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer
nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn
2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn
3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein
Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann.“ (BSG, 2002)
Die konkrete Auslegung der genannten Bedingungen ist allerdings umstritten und
muss wohl für jeden Einzelfall neu beurteilt werden (Ludwig et al., 2003; Dierks, 2002
und 2003; Waßermann et al., 2004; Rosenkranz et al., 2005). War die Erstattungsfähigkeit bislang hauptsächlich für die niedergelassenen Ärzte in zunehmendem Maße
relevant, ist mit dem Wandel in der „Arzneimittelversorgungslandschaft“ auch mit Prüfungen der stationären Verordnungen durch die GKV zu rechnen (Wallesch, 2003;
Häser, 2005).
Wer bei Off-Label-Verordnungen die Haftung für etwaige gesundheitliche Schäden
nach § 84 des Arzneimittelgesetzes (AMG) übernimmt, ist ebenfalls Gegenstand von
Diskussionen (Ludwig et al., 2003). In seiner Urteilsbegründung sieht das BSG die
Haftung in diesem Fall beim verordnenden Arzt oder, bei Empfehlung durch den
Gemeinsamen Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen, bei Krankenversicherung oder Staat (BSG, 2002). Dies bestreitet Dierks, der darauf hinweist, dass in § 84
nicht von zulassungsgemässem, sondern von „bestimmungsgemäßen Gebrauch“ die
Rede sei. Er geht davon aus, dass dazu auch
„die vom Hersteller beworbenen oder in Fachkreisen proklamierten (z.B. durch Leitlinien benannten)
Indikationen, soweit sie vom Hersteller geduldet werden, [zählen]. Nur wenn die Verordnung im Einzelfall auch diesen Rahmen verlässt, besteht eine besondere Aufklärungspflicht des verordnenden Arz-
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tes etwa dahingehend, dass der Patient über die in diesem Bereich nicht mehr bestehende Gefährdungshaftung des Arzneimittelherstellers zu informieren ist.“ (Dierks, 2003)
Diese Position wurde 2002 auch von einer Ministerialrätin am Bundesgesundheitsministerium vertreten (Behnsen, 2002). Ein Positionspapier des BfArM setzt wie das BSG
ebenfalls zunächst „Off-Label-Use“ und „nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch“
gleich und schließt eine Herstellerhaftung für diesen Fall aus (Schweim und Behles,
2003), eine Position, die von Mitarbeitern eines Pharmaunternehmens im gleichen Heft
geteilt wird (Tolle und Meyer-Sabelleck, 2003). Erstaunlicherweise weist das Papier an
anderer Stelle dann aber auf die in der „Literatur verbreitete“, der Ausführung von
Dierks entsprechende Position hin, und führt sogar Beispiele aus der Rechtsprechung
an (Schweim und Behles, 2003).
Ein Arzt kann unter Umständen sogar zur Off-Label-Verordnung verpflichtet sein, wie
das Oberlandesgericht Köln im vielzitierten (u.a. Glaeske, 2002; Behnsen 2002; Dierks,
2002) „Aciclovir-Urteil“ von 1990 entschied. In dem Urteil erkannte das Gericht eine
Schmerzensgeldforderung wegen eines „groben Behandlungsfehlers“ u.a. deswegen als
berechtigt an, weil Krankenhausärzte ein an Herpes-Enzephalitis erkranktes Kind zu
spät mit dem für diese Indikation noch nicht zugelassenen, aber als Therapeutikum
dem „Stand der medizinischen Wissenschaft“ entsprechenden Aciclovir behandelt hatten (Oberlandesgericht Köln, 1990).
7
2 METHODIK
2.1 Einleitung
In diesem Kapitel wird das methodische Vorgehen von der Zieldefinition über die
Hypothesenerstellung, Testwahl, Definition und Erhebung der Grundgesamtheiten,
die Stichprobenziehung und die Datenerhebung bis zur Bewertung des Off-LabelStatus der einzelnen Verordnungen geschildert. Zu Beginn wird ein Überblick über die
methodischen Ansätze in der Forschung zur Off-Label-Prävalenz gegeben, daran anschließend werden die untersuchten Off-Label-Kategorien und Parameter erläutert.
2.2 Studien zur Off-Label-Prävalenz: Methodische Ansätze
Vor Beginn der Studie wurde eine Internetrecherche (in „Pubmed“, Suchbegriffe „offlabel“, „off label“, „off-label psych*“ und „off label psych*“) nach Studien zum OffLabel-Use durchgeführt und unter den gefundenen Artikeln Studien zur Prävalenz identifiziert. Bis in die Auswertungsphase wurde die Suche kontinuierlich mit dem
Suchagenten „DocCheck/Litbot“ (www.litbot.de) fortgeführt. Der Großteil der gefundenen Studien bezog sich auf das Fachgebiet der Pädiatrie, in dem viele
Medikamente off-label verordnet werden (z.B. Knöppel et al., 2000; Chalumeau et al.,
2000; `t Jong et al., 2002; Bücheler et al., 2002; Cuzzolin et al, 2003). Der Off-LabelUse in der Pädiatrie ist aber nicht mit dem Off-Label-Use in der Erwachsenenmedizin
vergleichbar, da ein Hauptgrund für die Off-Label-Anwendungen dort die die fehlende
Zulassung für Kinder u.a. wegen der schwierigen Studiendurchführung darstellt (Ekins-Daukes et al., 2003). Für die Psychiatrie fanden sich zum Thema Off-Label-Use
nur wenige in den USA, Großbritannien, Italien und Österreich durchgeführte Studien,
aber keine aus Deutschland. Die Veröffentlichungen untersuchten bis auf zwei Ausnahmen die Off-Label-Prävalenz bei ambulant oder stationär verordneten
Antipsychotika, Antikonvulsiva bzw. Stimmungsstabilisierern und Antidementiva.
Es können zwei Typen von Studiendesigns unterschieden werden. Bei der ersten Vorgehensweise werden retrospektiv Verordnungsdaten meist aus großen Datenbanken,
selten aus Patientenakten, mit den Diagnosedaten der Patienten abgeglichen. Beim
8
zweiten Typus werden die relevanten Daten retrospektiv oder prospektiv mit an die
verschreibenden Ärzte bzw. an die Patienten gerichteten Fragebögen erfasst.
Vorteile des ersten Designs sind das Fehlen von falschen bzw. sozial erwünschten
Antworten bzw., die Möglichkeit der Bearbeitung größerer Datenmengen und eine
bessere Rücklaufquote. Nachteile sind die Unzuverlässigkeit der in Verwaltungsdatenbanken gespeicherten Diagnosen (Pomerantz et al., 2004) und eventuelle Unklarheiten
hinsichtlich der Indikation der Verordnungen.
Für das Vorgehen bei der Entscheidung, ob ein Off-Label-Use vorlag oder nicht, gab
es in den wissenschaftlichen Arbeiten vielfältige Vorgehensweisen. Häufig wurden für
einzelne Wirkstoffe oder sogar für gesamte Medikamentenklassen pauschale Listen mit
On-Label-Indikationen aufgestellt und diese mit den Diagnosen verglichen, oft ohne
den tatsächlichen Zulassungsstatus der einzelnen Medikamente zu berücksichtigen. In
einigen Fällen wurden die Zulassungsdaten herangezogen, das genaue Vorgehen aber
nicht dokumentiert. Diese Herangehensweise einer einfachen Übersetzung der Anwendungsgebiete in eine Diagnoseliste ist zwar für große Datenmengen praktisch, wird
aber den häufig komplexen Formulierungen zumindest in den deutschen Zulassungen
nicht gerecht, wie im Weiteren ausführlich dargelegt wird.
Als Parameter wurden in der Literatur vor allem der Anteil der Behandlungen mit OffLabel-Verordnungen an allen Behandlungen und der Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen Verordnungen verwendet und in einem Fall der Anteil der Ärzte, die
im Monat vor Datenerhebung ein Medikament off-label verordnet hatten (LowePonsford und Baldwin, 2000). In einigen Arbeiten waren die Parameter nicht eindeutig
definiert (Rawal, 2004; Rijcken, 2003).
Wegen der nicht einheitlichen Studiendesigns und der unterschiedlichen Operationalisierung des Label-Status, aber auch wegen der teilweise großen nationalen
Unterschiede in den Zulassungstexten (Barbui et al, 2004) sind die erhobenen Daten
nur annähernd vergleichbar. Genauere Angaben zu den einzelnen Studien finden sich
in Kapitel 4.2.
9
2.3 Off-Label-Kategorien und Parameter
2.3.1
Kategorien des Label-Status
Bei der Planung dieser Studie war, analog zu den bisher veröffentlichten Studien, ursprünglich eine Bewertung der einzelnen Verordnungen hinsichtlich des Alternativmerkmals „on-label“ bzw. „off-label“ vorgesehen. Es stellte sich jedoch heraus, dass
diese klare Unterscheidung häufig nicht getroffen werden kann, wie in den folgenden
Kapiteln näher ausgeführt wird. In der Praxis werden diese unklaren Fälle wohl im
Streitfall nur durch eine juristische Entscheidung festgelegt werden können. Daher
wurde zur Bewertung des Off-Label-Status der einzelnen Verordnungen ein kategoriales Merkmal verwendet. Die Verordnungen wurden entweder als „on-label“ (ONL),
„uneindeutig off-label“ (OFF-U) oder „eindeutig off-label“ (OFF-E) gewertet. Um die
Darstellung der Ergebnisse für alle Verordnungen bzw. Untergruppen anschaulicher zu
machen, wurden bei der Auswertung aus den Off-Label-Kategorien zwei Werte zusammengesetzt, OLMIN und OLMAX.
OLMIN gibt jeweils die Anzahl bzw. den Anteil der in der Kategorie „eindeutig offlabel“ (OFF-E) erfassten Verordnungen an, während OLMAX die Anzahl bzw. den Anteil aller eindeutigen und nicht eindeutigen Off-Label-Verordnungen zusammen (OFFE+OFF-U) angibt. OLMIN steht also für einen unzweifelhaften Off-Label-Use und
definiert damit die Untergrenze des tatsächlichen Off-Label-Use. OLMAX schließt dazu
noch die zweifelhaften Off-Label-Verordnungen mit ein und markiert somit die Obergrenze des Off-Label-Use. Der tatsächliche Off-Label-Use ist somit zwischen OLMAX
und OLMIN zu suchen. Tabelle 1 gibt einen Überblick.
Tabelle 1: Kategorien des Off-Label-Use
Label-Status der
einzelnen Medikation
Ergebnispräsentation
Kürzel
Erklärung
On-Label
ONL
OFF-E eindeutiger Off-Label-Use
OFF-U uneindeutiger Off-Label-Use
enge Definition des Off-Label-Use: Minimalwert
OLMIN (Untergrenze) des tatsächlichen Off-Label-Use; entspricht der
Summe/dem Anteil von OFF-E
weitere Definition des Off-Label-Use: Maxinmalwert
OLMAX (Obergrenze) des tatsächlichen Off-Label-Use; entspricht der
Summe/dem Anteil von OFF-E+OFF-U
10
Zur Erläuterung des Konzeptes soll folgendes Beispiel dienen: Wenn in einer Untersuchung 100 Medikamente verordnet werden, von denen 20 eindeutig und 30 nicht
eindeutig off-label sind und 50 on-label, ergeben sich die in Tabelle 2 gezeigten Werte.
Tabelle 2: Beispielrechnung für die Off-Label-Kategorien
Kategorie
ONL
OFF-E
OFF-U
OLMIN
OLMAX
Alle
2.3.2
Anzahl
50
20
30
20
50
100
Anteil an allen Verordnungen
50%
20%
30%
20%
50%
100%
Parameter für den Off-Label-Use
Häufig ist in Stellungnahmen zu lesen, dass der Off-Label-Use in einem bestimmten
Fachgebiet z.B. 30% betrage. Eine solche Aussage ist nicht besonders hilfreich, da unklar bleibt, worauf sich diese Zahl bezieht, es fehlt die Angabe eines Parameters. In der
Literatur werden verschiedene Parameter für den Off-Label-Use angegeben, am häufigsten werden zum einen der Anteil von Behandlungen mit mindestens einer OffLabel-Verordnung an allen Behandlungen und zum anderen der Anteil der Off-LabelVerordnungen an allen verordneten Medikamenten angegeben (siehe Kapitel 2.2). Diese Parameter sind gleich, wenn pro Behandlung immer nur ein Medikament verordnet
bzw. erfasst wird. Um die Ergebnisse dieser Studie mit anderen Studien vergleichbar zu
machen wurden in der vorliegenden Studie die folgenden Parameter erhoben:
1. Anteil der Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-Verordnung bezogen auf
alle Behandlungen mit mindestens einer Psychopharmaka-Verordnung
(BPPOL/BPP)
2. Anteil der Off-Label-Verordnungen bezogen auf alle PsychopharmakaVerordnungen (PPOL/PP).
Zusätzlich wurde für einige Bereiche noch der folgende Parameter bestimmt:
3. Durchschnittliche Off-Label-Verordnungen pro Behandlung (PPOL/N).
BPPOL/BPP dient dabei als Maß für die Häufigkeit des Off-Label-Use bei den Patienten, PPOL/N beschreibt die Höhe des Off-Label-Use pro Patient und PPOL/PP das
Ausmaß des Off-Label-Use bezüglich der Verordnungen. Alle drei Parameter wurden
jeweils bezogen auf die weite (OLMAX) und enge (OLMIN) Definition bestimmt.
11
Die Beispielrechnung in Kapitel 2.3.1 beschreibt, wie aus dem Vorangegangenen ersichtlich, den Parameter PPOL/PP.
2.4 Ziele der Studie
Mit dieser Studie sollen folgende Fragen beantwortet werden:
1. Wie häufig ist Off-Label-Use in einem psychiatrischen Krankenhaus?
2. Gibt es einen Unterschied zwischen der Häufigkeit von Off-Label-Verordnungen
vor und nach dem BSG-Urteil vom März 2002?
3. Welche Einflussfaktoren spielen bei Off-Label-Verordnungen eine Rolle? Haben
Geschlecht, Alter, Behandlungsdauer, Verordnung eines Medikamentes als Entlassmedikation, Medikamentenklassen, Wirkstoffe und einzelne Präparate, Diagnosegruppen oder die Art des Anwendungsgebietes einen Einfluss auf die Höhe des
Off-Label-Use? Unterscheiden sich diese Parameter in Stichprobe 1 (vor dem
BSG-Urteil) und Stichprobe 2 (nach dem BSG-Urteil)?
Eine weitere Frage war, ob Patienten über Off-Label-Therapien informiert waren. Für
die unter 2. und 3. formulierten Fragestellungen wurden Forschungshypothesen aufgestellt, die im Folgenden erläutert werden.
2.5 Forschungshypothesen
2.5.1
Unterschiede in der Häufigkeit des Off-Label-Use vor
und nach dem BSG-Urteil
Da das Urteil des Bundessozialgerichtes hinsichtlich der praktischen Bedeutung für
den Off-Label-Use unterschiedlich bewertet wurde und das Ausmaß anderer Einflussfaktoren unbekannt war, wurden ungerichtete Hypothesen verwendet. Die drei in
Kapitel 2.3.2 definierten Parameter, nämlich der Anteil der Off-Label-Verordnungen
an den Gesamtverordnungen (PPOL/PP), der Anteil der Behandlungen mit OffLabel-Verordnungen an allen Behandlungen mit Psychopharmaka (BPPOL/BPP) und
die mittlere Anzahl der Off-Label-Verordnungen pro Behandlung (PPOL/N) sollten
jeweils für die eindeutigen Off-Label-Verordnungen allein (OLMIN) und für die eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Verordnungen zusammen (OLMAX) getestet
werden.
12
Nullhypothese (H0):
Der Off-Label-Use bezogen auf alle Parameter ist in Erhebung 1 (E1) und Erhebung 2
(E2) gleich, d.h. es gilt für die Anteilswerte H 0 : π OFF − E1 = π OFF − E 2 bzw. für die Mittelwerte H 0 : μOFF − E1 = μOFF − E 2 .
Alternativhypothese (H1):
Es gibt Unterschiede im Off-Label-Use zwischen Erhebung 1 (E1) und Erhebung 2
(E2), d.h. H1 : π OFF − E1 ≠ π OFF − E 2 bzw. H 0 : μOFF − E1 ≠ μOFF − E 2 .
2.5.2
Bedeutung der Einflussfaktoren für die Häufigkeit des
Off-Label-Use
Folgende Hypothesen wurden für die in der Liste darunter angegebenen möglichen
Einflussfaktoren für die Parameter PPOL/PP und, wenn möglich, für BPPOL/BPP
jeweils für OLMAX und OLMIN und für jede Erhebung nacheinander getestet. Die Testung auf Unterschiede zwischen den Erhebungen E1 und E2 hatte explorativen Charakter.
Nullhypothese H0:
Es gibt keine Unterschiede im Off-Label-Use hinsichtlich des Einflussfaktors (siehe
Liste) innerhalb einer Erhebung.
Alternativhypothese H1:
Es gibt Unterschiede im Off-Label-Use hinsichtlich des Einflussfaktors (siehe Liste)
innerhalb einer Erhebung.
Liste der Einflussfaktoren:
1. Geschlecht
2. Entlassmedikation vs. rein stationär verordnete Medikation
3. Medikamentenklassen
4. Diagnosegruppen
5. Art des Anwendungsgebietes
Für die Einflussfaktoren 6. Alter und 7. Behandlungsdauer wurden folgende Hypothesen aufgestellt:
Nullhypothese H0:
Der Einflussfaktor korreliert nicht mit der Anzahl der Off-Label-Verordnungen (OL
MAX
und OLMIN) pro Behandlung.
13
Alternativhypothese H1:
Der Einflussfaktor korreliert positiv mit der Anzahl der Off-Label-Verordnungen (OLMAX
und OLMIN) pro Behandlung.
2.6 Signifikanzniveau und Testwahl
Als Signifikanzniveau wurde, wie bei epidemiologischen Studien üblich, für alle durchgeführten statistischen Tests alpha=5% festgelegt.
Für die Vergleiche der Anteile von Alternativmerkmalen wurden der Chi-Quadrat-Test
(zweiseitig), bzw. der n*m Felder Chi-Quadrat-Test verwendet. Wenn n kleiner als 60
war, wurde die Yates-Kontinuitätskorrektur eingesetzt. Wenn nicht alle erwarteten
Häufigkeiten größer als 5 waren, wurde der Fisher-Yates-Test benutzt (Bortz und Lienert, 2003). Zum Vergleich der Mittelwerte wurden der t-Test, wenn keine Normalverteilung bestand, der Mann-Whitney-Test und bei unterschiedlich großen Stichproben und nicht formgleich verteilten Populationen der Mediantest verwendet. Die Varianzen wurden mittels des F-Testes auf Homogenität überprüft. Unterschieden sie sich
signifikant, wurde für den t-Test die Korrekturformel nach Welch (Bortz, 2005) verwendet:
SEcorr( x
1 − x2
)
= σˆ ( x1 − x 2 ) =
S12 S 22
SE12
1
.
+ ; FGcorr = df corr = 2
c
=
;
2
n1 n2
SE12 + SE22
(
c
1 − c)
+
n1 − 1 n2 − 1
Es ist darauf hinzuweisen, dass für eine formal korrekte Anwendung der oben genannten Tests die Unabhängigkeit der Beobachtungseinheiten erforderlich ist. Da in der
vorliegenden Studie die einzelnen Aufenthalte der Patienten - die Behandlungen - als
Beobachtungseinheit gewählt wurden (Erläuterungen dazu siehe Kapitel 2.7), und diese
(bei zufälliger Auswahl mehrerer Behandlungen desselben Patienten) von den Eigenschaften des einzelnen Patienten abhängig sind, ist diese Unabhängigkeit hier nicht
vollständig gegeben. Aufgrund des relativ geringen Auftretens von Mehrfachbehandlungen in der Grundgesamtheit, mit einer noch geringeren Anzahl in den Stichproben,
ist allerdings nicht von schwerwiegenden Verfälschungen auszugehen. Eine vorraussetzungsgerechte Herangehensweise wäre möglich gewesen, hätte aber den Einsatz sehr
komplexer statistischer Verfahren verlangt, die im Rahmen dieser Arbeit nicht durchgeführt werden konnten.
14
Für alle getesteten Werte (Mittel- und Anteilswerte) wurde das 95%-Konfidenzintervall
berechnet. Dazu wurden folgende Formeln verwendet:
KI ( x ) = Δ crit = ( x ) ± u0,975 ∗ SE = ( x ) ± zα / 2 ∗ σˆ x mit
n
σˆ = S 2 , S 2 =
KI : p ± z * σˆ p
∑ (x
i =1
i
− x)
2
n −1
und SE = σˆ x =
mit σˆ p norm =
σ
n
bzw.
p * (1 − p)
und der Bedingung
n
n ∗ (1 − p ) ∗ p > 9 (Bortz, 2005).
Wenn n kleiner als 30 bzw. n*p*(1-p) kleiner als 9 war, wurde kein Konfidenzintervall
angegeben (Bortz, 2005).
Die Korrelation wurde nach Spearman bestimmt. Die Konfidenzintervalle und die
Viertafel-Chi-Quadrat-Tests wurden mit MS Excel berechnet. Für die übrigen Berechnungen (Fishers exakter Test, Mann-Whitney-Test, Median-Test, und n*m ChiQuadrat-Test, Spearman-Korrelation, Verteilungsdiagramme) wurde Analyse-it für MS
Excel verwendet (Analyse-it, Leeds, UK. http://www.analyse-it.com).
2.7 Grundgesamtheiten
Aus der Frage nach der Häufigkeit des Off-Label-Use vor und nach dem BSG-Urteil
ergab sich die Notwendigkeit Daten aus zwei Grundgesamtheiten zu erheben.
Die Grundgesamtheiten waren definiert als:
• Grundgesamtheit 1 (GG1): Alle stationären und teilstationären Behandlungen im
Westfälischen Zentrum für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
(WfZPP) mit Entlassdatum zwischen dem 19.03.2001 und dem 18.03.2002.
• Grundgesamtheit 2 (GG2): Alle stationären und teilstationären Behandlungen im
WfZPP mit Entlassdatum zwischen dem 01.07.2003 und dem 30.06.2004.
Die Zeiträume wurden unmittelbar vor und mit einigem Abstand nach dem Urteil gewählt, um etwaige Effekte des Urteils sicher zu erfassen. Der Einjahreszeitraum wurde
gewählt, um Verzerrungen durch saisonal bedingte Häufungen von Erkrankungen (z.B.
saisonal abhängige Depression) zu vermeiden. Ambulante, forensisch-psychiatrische
und unbehandelte Patienten wurden nicht eingeschlossen. In den definierten Zeiträumen war keinem der behandelnden Ärzte bekannt, dass es eine Studie zum Off-Label15
Use geben würde. Somit war eine Beeinflussung des Verschreibungsverhaltens ausgeschlossen.
Das Westfälische Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie ist ein zum Landschaftsverband Westfalen-Lippe gehörendes und der Ruhr-Universität Bochum
angegliedertes psychiatrisches Lehrkrankenhaus mittlerer Größe. Es verfügt über 140
Betten im stationären Bereich, 28 Plätze verteilt auf 2 Tageskliniken, und eine Ambulanz. Da es eine Klinik mit Pflichtversorgung ist, werden dort Patienten mit einem
großen Spektrum psychiatrischer Krankheiten behandelt.
Die Behandlungsdaten beider Grundgesamtheiten wurden aus der zentralen Verwaltungsdatenbank des Landschaftsverbandes Westfalen Lippe (LWL) entnommen. Die
erhobenen Merkmale waren Geschlecht, Behandlungsdauer, Art der Behandlung (stationär/teilstationär), Geburtsdatum und Haupt- und Nebendiagnosen nach der 10.
Revision der Internationalen Statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD 10). Daten über Medikamentenverordnungen
waren in der Datenbank nicht enthalten. Daher wurde eine zusätzliche Erhebung dieser Daten aus den Krankenakten notwendig. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die
beiden Grundgesamtheiten.
Tabelle 3: Grundgesamtheiten mit Grunddaten
Merkmale
Behandlungen
Anzahl
von Frauen Anzahl, Prozent
Alter (in Jahren) Mittelwert, Range
Median
2
Beh.-Dauer (in Tagen) Mittelwert, Range
Median
Stationär Anzahl, Prozent
Beh.-Dauer stationär Mittelwert, Range
Median
Beh.-Dauer teilstationär Mittelwert, Range
Median
Patienten
Anzahl
Frauen Anzahl, Prozent
Beh.-Dauer (in Tagen) Mittelwert, Range
Median
mit >1 Behandlung Anzahl, Prozent
Behandlungen pro Patient
1
GG1
1
GG2
1921
1865
890 (46,33)
880(47,18)
45,9 (18-95) 45 (18-100)
43
43
28,9 (0-442) 28,1 (0-364)
19
17
1682 (87,56) 1622 (87,39)
27 (0-442) 26,2 (0-364)
18
17
42,1 (0-242) 40,5 (0-207)
24
22
1239
1207
607 (48,99) 577 (47,80)
44,8 (485-0) 43,4 (364-0)
29
28
389 (31,40)
361(29,91)
1,55
1,55
GG: Grundgesamtheit; 2 Behandlungsdauer
16
Indem die durchgeführten Behandlungen und nicht einzelne Patienten als Merkmalsträger bestimmt wurden, wurden dieselben Patienten mehrmals erfasst, wenn sie im
Untersuchungszeitraum mehrmals aufgenommen wurden oder von stationärer in die
teilstationäre Behandlung wechselten. So gab es z.B. in der ersten Grundgesamtheit
1921 Aufnahmen von 1239 unterschiedlichen Patienten, insgesamt wurden 31,4% der
Patienten mindestens zweimal behandelt, das entspricht 1,6 Behandlungen pro Patient.
In einer Studie zum Off-Label-Use von Antipsychotika (Barbui et al., 2004) waren es
259 Patienten mit 446 Behandlungen (1,7 Behandlungen pro Patient). Aus diesem
Grund wird im Folgenden nicht von Patienten, sondern von Behandlungen gesprochen. Der Einschluss von Mehrfachbehandlungen war gewünscht, da chronische
bzw. rezidivierende Krankheitsverläufe ein wichtiger Bestandteil der psychiatrischen
Behandlung sind und sich auf die verschriebenen Medikamente auswirken (vgl. Barbui
et al. 2004). Da mehrfach behandelte Patienten teilweise aufgrund unterschiedlicher
Diagnosen behandelt wurden, wäre die geplante Zuordnung zu einer Hauptdiagnose
und somit die Stratifizierung nach Diagnosegruppen (siehe Kapitel 2.8) bei diesen Patienten teilweise nicht bzw. nur ungenau möglich gewesen. Ebenso wäre die Auswertung
nach Alter bei Behandlung und Behandlungsdauer kompliziert worden. Nachteil der
gewählten Vorgehensweise war die in Kapitel 2.6 beschriebene Testproblematik.
Die Tatsache, dass in Tabelle 3 die Mindestbehandlungsdauer 0 Tage betrug, ist darauf
zurückzuführen, dass in einigen wenigen Fällen Patienten noch am Aufnahmetag in
andere Krankenhäuser verlegt wurden oder das Krankenhaus gegen ärztlichen Rat verließen, bzw. dass Patienten, die teilstationär betreut werden sollten, wegen einer
Verschlechterung der Symptomatik noch am ersten Tag wieder in die stationäre Behandlung übernommen wurden. Da in diesen Fällen Aufnahme- gleich Entlasstag war,
wurde die Behandlungsdauer als 0 Tage berechnet.
Da eine Vollerhebung aufgrund der Größe der Grundgesamtheiten nicht möglich war,
mussten zwei Stichproben gezogen werden. Als mit angemessenem Aufwand zu untersuchende Fallzahl wurden, bei einem angenommenen Off-Label-Use (PPOL/PP) von
40%-50%, je 125 Behandlungen pro Gruppe geschätzt.
2.8 Stichprobenziehung
Von den zu Verfügung stehenden Merkmalen wurde die Diagnosegruppe aus logischen Erwägungen als das mit dem größten Einfluss auf den Off-Label-Use
17
angesehen. Daher wurde aus jeder Grundgesamtheit eine nach den jeweils ersten Ziffern der ICD-10-Gruppe proportional geschichtete Zufallstichprobe gewählt.
Dabei wurde nach folgendem Algorithmus vorgegangen:
Zunächst wurden die Behandlungen anhand der in der Datenbank gespeicherten Entlassdiagnosen den Hauptgruppen der ICD-10 zugeordnet. Dann wurde jeder
Behandlung in der jeweiligen Gruppe eine Zufallszahl zugewiesen. Die Behandlungen
wurden dann nach der Größe dieser Zufallszahl aufsteigend sortiert. Als Stichproben
wurden insgesamt 125 (Erhebung 1) bzw. 126 (Erhebung 2) Behandlungen ausgewählt.
Die Anzahl der Behandlungen, die aus jeder sortierten ICD-10-Hauptgruppe von oben
entnommen wurde, richtete sich dabei nach dem Anteil der Behandlungen der Grundgesamtheit an den ICD-10 Hauptgruppen. Dabei wurden wegen zu geringer Fallzahlen
die Hauptgruppen F5, F7, F8, F9 und die Datensätze, für die keine Entlassdiagnose
angegeben war, zusammengefasst.
Um Aussagen über eine aus beiden Grundgesamtheiten bestehende zusammengefasste
Grundgesamtheit (GG=GG1+GG2) zu ermöglichen, z.B. für den Fall das sich keine
wesentlichen Unterschiede zwischen der ersten und der zweiten Stichprobe herausstellen würden, wurde das gleiche Verfahren auf eine virtuelle Grundgesamtheit aus
beiden Grundgesamtheiten angewendet. Die Anzahl der aus den Hauptgruppen der
ICD-10 entnommenen Behandlungen richtete sich in diesem Fall nach den zusammengefassten Anteilen.
2.9 Datenerhebung
Die Datenerhebung umfasste drei Arbeitsschritte, nämlich die Erhebung der Behandlungsdaten aus der Verwaltungsdatenbank, die Erhebung der Verordnungsdaten und
zusätzlicher Behandlungsdaten aus den Patientenakten und die Erhebung des Zulassungsstatus der verwendeten Medikamente. Arbeitsschritt 1 wurde bereits oben beschrieben; die zwei anderen Arbeitsschritte werden im Folgenden erläutert. Alle Daten
wurden in einer relationalen Datenbank (Microsoft Access 2000) erfasst. Die Anonymität der Daten wurde gewährleistet, indem die Akten vor Ort ausgewertet und die
Namen der Patienten bei der Erfassung durch nicht entschlüsselbare Nummern ersetzt
wurden.
18
2.9.1
Erhebung der Behandlungs- und Verordnungsdaten
2.9.1.1
Zusätzliche Behandlungsdaten
Als Merkmalsträger innerhalb der Patientenakten wurden die endgültigen und vorläufigen Arztbriefe, Epikrisen, Verordnungsbögen, die Pflegedokumentation und wenn
vorhanden, auch die ärztlichen Therapieprotokolle verwendet. Zusätzlich zu den Daten aus der Verwaltungsdatenbank wurden, wenn dokumentiert, der Familienstand, die
Länge des Krankheitsverlaufes, die behandelnden Stationen, der weiterbehandelnde
Arzt und der psychiatrische Aufnahmestatus erfasst. Die in den Arztbriefen bzw. Epikrisen gestellten psychiatrischen und somatischen Diagnosen wurden im Wortlaut und
mit angegebener ICD-10-Codierung festgehalten. Dabei wurde die schriftlich gestellte
Diagnose als ausschlaggebend angesehen und davon abweichende ICD-10-Codes,
meist Zahlendreher, korrigiert. Wenn kein Entlassbrief vorhanden war, die Diagnosen
und die Begründung für die Verordnungen aber durch vorläufige Entlassbriefe bzw.
unmittelbar daran anschließende Entlassbriefe eindeutig waren, wurden diese erfasst.
Die für eine Behandlung gültigen Diagnosen werden in dieser Studie als Behandlungsdiagnosen bezeichnet.
2.9.1.2
Verordnungsdaten
Zur jeder Behandlung wurden die dokumentierten Verordnungen einschließlich der
Bedarfsmedikation erfasst. Merkmale der Verordnung waren Medikament, Beginn und
Ende der Verordnung, die Begründung für den Einsatz, die Art des Einsatzes (Bedarfsmedikation oder nicht) und die jeweiligen Dosierungen, Applikationsformen und
Einnahmeschemata mit Änderungen. Es wurde festgehalten, ob die Medikamente als
Vormedikation übernommen wurden bzw. als Entlassmedikation laut Arztbrief weiterverordnet werden sollten. In den Fällen, in denen das zugehörige Anwendungsgebiet
darauf Bezug nahm, wurden auch vorherige Therapieversuche mit dem jeweiligen bzw.
mit anderen Medikamenten notiert, falls diese dokumentiert waren. Außerdem wurde
erfasst, ob im Arztbrief auf einen eventuellen Off-Label-Use eines Medikamentes hingewiesen wurde.
Als Begründung für den Einsatz wurden, wenn der Einsatz eines Medikamentes nicht
explizit erklärt wurde, die zum Zeitpunkt der Verordnung dokumentierten Symptome
und die ICD-10-Diagnose erfasst. Wenn für eine Behandlung mehrere Diagnosen vor19
lagen und in der Dokumentation keine ausdrücklich der Verordnung zugeordnet wurde, wurde die am ehesten mit der Verordnung zusammenhängende ICD-10-Diagnose
erfasst. Es zeigte sich, dass ein nicht unerheblicher Anteil der in der Verwaltungsdatenbank enthaltenen Entlassdiagnosen von den Diagnosen der Arztbriefe abwich. Da
erstere generell als unzuverlässig gelten (Pomerantz et al., 2004) und letztere als verbindlich anzusehen sind, wurden die Diagnosen der Entlassbriefe verwendet. Die für
eine Verordnung maßgebliche Diagnose wird im Folgenden als Einsatzdiagnose bezeichnet.
Es kam vor dass Medikamente in verschiedenen Darreichungsformen oder Anwendungsmodi gleichzeitig verordnet wurden, z.B. Tavor® als Dauermedikation und
zusätzlich als Bedarfsmedikation, oder Haldol® oral und i.v., oder dass Medikamente
ausdrücklich abgesetzt (nicht pausiert) und dann wieder angeordnet wurden. Diese
Fälle wurden jeweils als unterschiedliche Verordnungen erfasst, da der Label-Status
unterschiedlich sein konnte.
2.9.1.2.1
Medikamente
Als ein Medikament zählen in dieser Studie die in derselben Fachinformation enthaltenen Präparate. Bei Medikamenten, bei denen sich die in einer Fachinformation
integrierten Darreichungsformen änderten, wie z.B. bei Akineton® (zuerst gemeinsame, dann getrennte Fachinformationen für Tabletten/retard/Ampullen), wurde
die jeweils zuerst erfasste Fachinformation berücksichtigt.
2.9.1.2.2
Medikamentenklassen
Für die Auswertung wurden die Medikamente in Psychopharmaka und nichtpsychiatrische Medikamente unterteilt. Zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Alkoholabhängigkeit verwendete Vitaminpräparate wurden zu den nicht-psychiatrischen
Medikamenten gezählt. Das gleiche gilt auch für Antihypertensiva, die häufig zur Entzugsbehandlung eingesetzt wurden, z.B. Catapresan®, Dociton® oder Cibacen® und
für L-Thyroxin.
Die psychiatrischen Medikamente wurden entsprechend den Hauptgruppen in der Anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikation (ATC), Version 2004 (DIMDI,
2004) in verschiedene Klassen eingeteilt (siehe Tabelle 4). Um mit den Klassen den in
Deutschland zugelassenen Anwendungsgebieten besser zu entsprechen, wurden einige
20
Modifikationen vorgenommen. Eine zusätzliche Klasse „Medikamente zur Behandlung
von Bewegungsstörungen“ wurde eingefügt, die zu diesem Zweck zugelassene Medikamente wie Biperiden® und Tiaprid® enthielt. In der ATC wird Tiaprid® zu den
Antipsychotika gezählt, es ist in Deutschland aber nur zur Behandlung von Bewegungsstörungen, nicht aber zur antipsychotischen Therapie zugelassen. Lithium, in
der ATC ebenfalls zu den Antipsychotika gezählt, wurde wegen seines Anwendungsgebietes in die um die Bezeichnung „Stimmungsstabilisierer“ ergänzte Gruppe der
Antikonvulsiva (ATC: Antiepileptika) eingeordnet. Distraneurin® (Clomethiazol) wurde statt zu den Hypnotika (ATC) zu den „Medikamenten zur Behandlung von
Entzugssymptomen und Abhängigkeit“ (ATC: Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen) gerechnet.
Tabelle 4: Medikamentenklassen mit Kürzeln
Medikamentenklasse
1. Hypnotika
2. Antidepressiva
3. Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva
4. Antipsychotika
5. Anxiolytika/Sedativa
6. Antidementiva
7. Medikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit
8. Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen
9. Psychostimulanzien
Kürzel
HYP
AD
AC
AP
ANX
DEM
ENT
PAR
STI
In vier Medikamentenklassen (Hypnotika, Antipsychotika, Antidepressiva und Antikonvulsiva) wurden analog zu einigen Studien (Barbui et al., 2004; Rawal et al., 2004)
und in Abweichung von der an der chemischen Zusammensetzung orientierten ATCKlassifikation zusätzliche Untergruppen gebildet (siehe Tabelle 5). Die Antipsychotika
wurden analog zu Grohmann et al. (20041; 20042) in drei Untergruppen eingeteilt, die
aber auch die in der Forschung häufigere Betrachtung nach zwei Untergruppen (typisch gegen atypisch bzw. „first generation“ gegen „second generation“) zuließen. Die
Antidepressiva wurden ebenfalls nach Grohmann et al. (20041; 20042) in drei Gruppen
aufgeteilt. Die Antikonvulsiva/Stimmungsstabilisierer wurden, da die bisherigen Untersuchungen meist einzelne Medikamente zum Gegenstand hatten, in vier Gruppen
aufgeteilt. Die Einteilung in Untergruppen erfolgte, um Unterschiede zwischen den
Klassen identifizieren und die Ergebnisse mit anderen Studien vergleichen zu können.
21
Tabelle 5: Untergruppen der Medikamentenklassen
Medikamentenklasse
Untergruppen
Aldehyde und Derivate (ALD), Benzodiazepine (BDZ),
Hypnotika
Benzodiazepinähnliche (BDZA), Phytopharmaka (PHYT)
Trizyklische Antidepressiva (TCA), Selektive
Antidepressiva
Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren (SSRI), Sonstige Antidepressiva (ADsonst.)
Stimmungsstabilisierer/ Antiepileptika (AE), Benzodiazepine (BDZ), Lithium (LIT), Valproinsäure
(VAL)
Antikonvulsiva
Antipsychotika
2.9.2
Atypische Antipsychotika (AAP), Typische Hypnosedative Antipsychotika
(THS), Typische Antipsychotische Antipsychotika (TAP)
Erhebung des Zulassungsstatus
In dieser Studie sollte der Off-Label-Use von Medikamenten hinsichtlich der zugelassenen Indikation bestimmt werden. Als Quelle für die Zulassungsdaten wurden die
Fachinformationen (FI) benutzt, da diese in Deutschland, im Gegensatz zur Roten
Liste, den rechtsverbindlichen Zulassungsstatus enthalten (Hopf, 2002; Bausch, 20021).
Die Fachinformationen haben eine festgelegte Struktur, in der die zugelassenen Indikationen unter der Überschrift „Anwendungsgebiete“ zu finden sind. Für jedes verordnete Medikament wurde(n) das/die zugelassene(n) Anwendungsgebiete erhoben.
Die Fachinformationen wurden den vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) herausgegebenen „Fachinfo-CDs“ der Jahre 2003 und 2005 entnommen
(BPI, 2003; BPI, 2005), bzw. von den nicht im BPI organisierten Firmen direkt angefordert. Da die Inhalte der Fachinformationen Veränderungen unterliegen (z.B. wenn
im Rahmen eines Zulassungsverfahrens neue Indikationen hinzukommen), wurde darauf geachtet, alle für die jeweiligen Verschreibungszeiträume der Medikamente gültigen
Fachinformationen zu erhalten. Da die Firmen nur verpflichtet sind, die jeweils aktuellen Fachinformationen zur Verfügung zu stellen, gelang dies in einigen Fällen
(Ximovan®, Stangyl®, Nipolept®, Hypnorex® ret., Ergenyl®) nur unvollständig. Die
fehlenden Daten waren aber für die konkreten Verordnungen in nur 3 Fällen relevant,
für diese wurde deshalb die letztgültige Fachinformation verwendet. In einem Fall (Akatinol®) konnte keine Fachinformation erlangt werden. Trotz der oben genannten
Einschränkungen wurden in diesem Fall die Zulassungsinformationen der Roten Liste
entnommen (Rote Liste, 2001). In Anhang B sind alle verordneten Präparate mit den
jeweils verwendeten Anwendungsgebieten aufgeführt.
22
2.10 Beurteilung des Label-Status
2.10.1
Einleitung
Nach der Datenerhebung wurde über den Off-Label-Status der einzelnen Verordnungen entschieden. Die Entscheidung, ob ein Medikament zulassungskonform eingesetzt
wurde oder nicht, war in der Praxis nicht immer eindeutig zu treffen. Um dem Rechnung zu tragen, wurde die Einteilung der Verordnungen in die bereits erwähnten
Kategorien „eindeutig off-label“ (OFF-E), „uneindeutig off-label“ (OFF-U) und „onlabel“ (ONL) vorgenommen, wobei für die Auswertung der kombinierte eindeutige
und uneindeutige Off-Label-Use als OLMAX (Obergrenze) dem eindeutigen Off-LabelUse OLMIN (Untergrenze) gegenübergestellt wurde.
Unklarheiten bei der Bewertung des Off-Label-Status gab es auf drei Ebenen. Erstens
stellte sich die Frage, ob jegliche oder nur grobe Abweichungen von den in der Fachinformation niedergelegten Formulierungen als Off-Label-Use gewertet werden müssen,
wie schon im Exkurs über den Off-Label-Use ausgeführt. Zweitens können sich durch
Besonderheiten in der Formulierung der Anwendungsgebiete und drittens durch bei
einer retrospektiven Studie nicht mehr zu klärende Unvollständigkeiten in der Dokumentation Schwierigkeiten bei der Bewertung von Abweichungen ergeben.
Dem Wortlaut der Anwendungsgebiete und ihrer korrekten Zuordnung zur Verordnung kommt besondere Bedeutung zu, da die meisten bisherigen Studien diese bei
der Bewertung des Off-Label-Status nicht adäquat berücksichtigt haben. Daher wird
im Folgenden ein systematischer Überblick über die Besonderheiten der Anwendungsgebiete gegeben. Daran orientiert werden anschließend die Operationalisierung und das Vorgehen bei der Beurteilung des Label-Status dargelegt.
2.10.2
Anwendungsgebiete
Bei der Erfassung der Anwendungsgebiete fällt auf, dass diese eine große Bandbreite
von unscharfen bis präzisen Definitionen aufweisen. Es können drei Grundtypen bei
der Beschreibung der Anwendungsgebiete unterschieden werden:
1. nosologische,
2. syndromale,
3. symptomatische.
23
Mischformen sind nicht selten. Ein Anwendungsgebiet kann dabei aus mehreren verschiedenen Symptomen, Syndromen oder Krankheiten bestehen. Weiterhin können zu
dem eigentlichen Anwendungsgebiet noch zusätzliche Bedingungen formuliert sein, die
im Folgenden als „Zusatzbedingungen“ bezeichnet werden. Tabelle 6 zeigt die geschilderten Eigenschaften anhand von vier verschiedenen Antidepressiva.
Tabelle 6: Beispiele für die verschiedenen Arten von Anwendungsgebieten
Präparat
(Wirkstoff)
Remergil®
(Mirtazapin)
Thombran®
(Trazodon)
Aponal®
(Doxepin)
Equilibrin®
(Amitriptylin)
1
Anwendungsgebiet
(Klammern mit Kürzeln eingefügt vom Autor)
Depressive Erkrankungen
Art des Anwendungsgebietes
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Depressive Erkrankungen (N1),
Angstsyndrome (SY2),
leichte (Z3) Entzugssyndrome (SY) bei Alkohol-,
Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit (Z),
Unruhe, Angst, Schlafstörungen und funktionelle
Organbeschwerden (S4).
Leichte und mittelschwere (Z) Depressionen vom
ängstlichen und agitierten Typ (Z).
Syndromal
Nosologisch
Mehrere Anwendungsgebiete:
nosologisch (N), syndromal (SY)
und symptomatisch (S), mit Zusatzbedingungen (Z)
Nosologisch, mit 2 Zusatzbedingungen (Z)
nosologisch; 2 syndromal; 3 Zusatzbedingung; 4 symptomatisch
Es wird klar, dass für ein symptomatisches oder syndromales Anwendungsgebiet, wie
z.B. „Angst“ und für Zusatzbedingungen wie z.B. „leicht“ eine Festlegung des OffLabel-Use durch einen Vergleich des nosologische Entitäten verschlüsselnden ICD-10Codes der Diagnose mit dem Anwendungsgebiet schwer möglich ist. Es müssen bei
der Operationalisierung also Wege gefunden werden, auch symptomatische oder syndromale Anwendungsgebiete sowie die Zusatzbedingungen zu berücksichtigen.
Ein weiterer, in der Off-Label-Prävalenzforschung bisher vernachlässigter Aspekt ist
die korrekte Zuordnung des Anwendungsgebietes zu der jeweiligen Verordnung. Die
gängige Praxis, ein einheitliches Anwendungsgebiet für einen Wirkstoff oder sogar für
eine Medikamentenklasse (Weiss et al., 2000) anzunehmen, ist mit Fehlern behaftet. In
der Psychiatrie gibt es eine Reihe von zugelassenen Arzneimitteln, die trotz des gleichen Wirkstoffes unterschiedliche Anwendungsgebiete haben, ein Umstand auf den im
Hinblick auf die Aut-Idem-Verordnung vielfach hingewiesen wurde, u.a. von Fritze
und Schmauß (20021) und Wallesch (2004). Die von Fritze und Schmauß für die Arzneimittel mit den Wirkstoffen Promethazin, Amitriptylin und Lithium geschilderten
Unterschiede waren auch in dieser Studie relevant. Ein weiteres Beispiel ist Tabelle 7
zu entnehmen.
24
Tabelle 7: Unterschiede in den Anwendungsgebieten zweier Präparate mit dem
Wirkstoff Perphenazin
Decentan®
Perphenazin Neuraxpharm®
- akute psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzi- - endogene Psychosen, z.B. akute und chronische
nationen, Denk- und Ichstörungen.
Schizophrenien, insbesondere katatone und a- katatone Syndrome
kute paranoid-halluzinatorische Formen
- delirante und andere exogen-psychotische Syn- Manien
drome
- psychomotorische Erregungszustände psycho- psychomotorische Erregungszustände
tischer Genese
- Decentan kann zur Behandlung des Erbrechens
indiziert sein, wenn andere Behandlungsmaßnahmen nicht durchführbar sind oder erfolglos waren.
Die Beurteilung des Label-Status muss also immer anhand des Anwendungsgebietes
des konkreten Arzneimittels erfolgen. Für einzelne Arzneimittel kann es sogar innerhalb einer Fachinformation für unterschiedliche Galenik, Dosierung und Applikationswege unterschiedliche Anwendungsgebiete geben, so dass diese Informationen ebenfalls berücksichtigt werden müssen. Für die Galenik fand sich das von Fritze und
Schmauß (20021) gewählte Beispiel für Trevilor® und Trevilor retard® (nur die retardierte Form ist für das Anwendungsgebiet „generalisierte Angststörung“ zugelassen)
auch im hier verordneten Medikamentenspektrum wieder. Tabelle 8 und Tabelle 9 zeigen Beispiele für Applikationsweg und Dosierung.
Tabelle 8: Unterschiede in den Anwendungsgebieten für Tavor expidet® und
Tavor pro injectione®
Tavor ®
- Symptomatische
Kurzzeitbehandlung
von Angst-, Spannungs- und
Erregungszuständen
sowie dadurch bedingten
Schlafstörungen.
- Sedierung vor diagnostischen sowie
vor und nach operativen Eingriffen.
Tavor pro injectione® 2 mg
- Zur Beruhigung (Basissedierung) vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe, um Angst und Spannung zu vermindern und zu
erreichen, dass sich der Patient danach an Einzelheiten nicht mehr vollständig erinnert.
- Behandlungseinleitung schwerer neurotischer Angstsymptomatik und
ausgeprägter Phobien (hierbei vorzugsweise intravenöse Applikation).
- Adjuvante kurzfristige Behandlung schwerer Angst- und Erregungszustände bei Psychosen und Depressionen, wenn die primäre Behandlung
mit Neuroleptika und/oder Antidepressiva solche Symptome nicht oder
noch nicht ausreichend kontrolliert.
- Behandlung des Status epilepticus aufgrund verschiedenartiger fokaler
oder generalisierter Anfallstypen.
Tabelle 9: Unterschiede in den Anwendungsgebieten für die verschiedenen Dosierungen von Doneurin®
Enthalten in den Anwendungsgebieten von:
50 Filmtabletten/- 100 Filmtabletten, 10/Doneurin® 10/25 Filmtabletten
25/- 50/- 75/- 100 Kapseln
Leichte Entzugssyndrome bei Arzneimittel- oder Leichte Entzugssyndrome bei Alkohol- oder OpiDrogenabhängigkeit
oidabhängigkeit
Unruhe, Angst, Schlafstörungen und funktionelle
Organbeschwerden
25
Zulassungen und daher auch die Fachinformationen sind einem ständigen Wandel unterworfen.
Das
Spektrum
der
im
Untersuchungszeitraum
vorgenommenen
Veränderungen reichte von Indikationserweiterungen bis zum Wegfall bestimmter Indikationen oder Verschärfung der Formulierungen, teilweise durch Auflagen des
BfArM. So erweiterte sich das Anwendungsgebiet für Seroquel® (Quetiapin) z.B. im
November 2003 um die Indikation „Behandlung von mäßigen bis schweren manischen
Episoden“, während sich das Anwendungsgebiet von Thombran® (Trazodon) von
dem syndromalen „depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung“ im Januar 2004 zum nosologisch definierten „depressive Erkrankungen“
verengte. Daher ist zu fordern, dass einer Verordnung die dem Zeitraum der Verordnung entsprechende Fachinformation monatsgenau zugeordnet werden muss, damit
der jeweilige Label-Status genau beurteilt werden kann. Ein Abgleich mit einer beliebigen bzw. der gerade aktuellen Fachinformation oder ein Blick in die Rote Liste reichen
nicht aus.
2.10.3
Operationalisierung der Bewertung des Label-Status
Zur Beurteilung eines indikationsbezogenen Off-Label-Use musste das in der Zulassung festgelegte Anwendungsgebiet mit der Begründung für den Einsatz verglichen
werden. Den Ausführungen des vorangegangenen Kapitels entsprechend wurde getrennt nach nosologisch, syndromal und symptomatisch definierten Anwendungsgebieten und Zusatzbedingungen operationalisiert. Im Folgenden wird erklärt, wie auf
dieser Basis die Bewertung des Off-Label-Status für die einzelnen Verordnungen zustande kam. Zum Abschluss werden einige Probleme bei der Beurteilung des LabelStatus geschildert.
2.10.3.1 Entscheidungsfindung bei nosologisch definiertem Anwendungsgebiet
Selbst bei der eindeutigsten Kategorie, dem nosologisch definierten Anwendungsgebiet, war das Ergebnis des Abgleichs von Diagnose und Anwendungsgebiet nicht
immer evident. Denn die in den Fachinformationen formulierten Anwendungsgebiete
entsprechen nur selten einer bestimmten ICD-10-Codierung. Während das Anwendungsgebiet „Behandlung der Schizophrenie“ klar einer Gruppe von ICD-10-Codes,
nämlich F20.xx, zugeordnet werden kann, ist dies für das hier beispielhaft erläuterte
26
Anwendungsgebiet „depressive Erkrankungen“ nicht möglich. Weder eine einzelne
ICD-10-Diagnose noch eine Auswahl von ICD-10-Codes sind dieser Formulierung
eindeutig zuzuordnen. Eine Recherche anhand von drei Versionen der ICD-10, nämlich der vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information
herausgegebenen Version 1.3 (DIMDI1), den „Research Criteria“ und den „Clinical
Descriptions and Diagnostic Guidelines“ der „ICD-10 Classification of Mental and
Behavioural Disorders“ (WHO, 1993; WHO, 2005) sowie eine kursorische Auswertung verschiedener nationaler Studien und Leitlinien, die sich mit depressiven
Erkrankungen befassten (DGPPN, 2000; Brand et al., 2004; Härter et al., 20041 und
20042; Grohmann et al., 20042; DGPPN, 2005), ergaben sehr unterschiedliche Kombinationen von ICD-10-Codes, die der Formulierung „depressive Erkrankungen“
zugeordnet wurden bzw. werden konnten. Tabelle 10 gibt eine Übersicht.
Tabelle 10: Verschiedene Zuordnungen von ICD-10-Codes zum Begriff „depressive Erkrankungen“ mit Quellenangaben
Quelle
Formulierung
WHO, 2005 depressive disorder/depressive episode/current episode (…) depression
DIMDI1
Depressive Störung/depressive Episode
DIMDI1
Depression
Brand et al.,
2004
Härter et al.,
20041, 20042
Grohmann
et al., 20042
Depressionen
Depressive Erkrankungen/Störungen,
Mindestbehandlungsdauer von 5 Tagen
Depressions
DGPPN,
2000
Depressive Störungen
DGPPN,
2005
Depressive Erkrankungen
Zugeordnete ICD-10-Diagnosen
F06.32, F31.3-5, F32.xx, F33.xx, F38.10,
F41.2, F92.0
F20.4 (B), F31.3-5, F32.xx, F33.xx, F38.1
(B), F41.2, F92.0
F20.4, F31.xx (B), F32.xx (B), F33.xx (B),
F34.0/1 (B), F41.2 (B)
F31.3-5, F32.0-2, F33.0-9, F34.1, F34.8-9,
F38-39, F43.20-21
F31.x, F32.xx , F33.xx, F 34.1, (F38.10,
F41.2) F43.20/1
ICD9: 296.1, 296.3-9, 300.4 , ICD 10:
F31.3-F38.8 (nach Umrechnungstabelle
DIMDI auch F41.2 (300.4))
Depressive Episode bei F31, F32, F33,
Zyklothymie (F34.0) und Dysthymie
(F34.1)
F32-F39, auch komorbid bei somatischen
bzw. anderen psychischen Erkrankungen
Auch Anfragen bei Herstellern ergaben widersprüchliche bzw. uneindeutige Antworten. Meistens wurden mit dem Verweis auf die Notwendigkeit einer konkreten
Einzelfallprüfung allgemeingültige Aussagen vermieden. Eine Anfrage beim BfArM
bestätigte, dass die Zuordnung eines Anwendungsgebietes zu einem ICD-10-Code
Auslegungssache ist.
Die für „depressive Erkrankungen“ geschilderten Schwierigkeiten bestanden auch bei
anderen Anwendungsgebieten. Um die Zuordnung nachvollziehbar und einheitlich zu
machen, mussten für alle psychiatrisch relevanten Anwendungsgebiete der verordneten
27
Psychopharmaka Listen mit den zugehörigen ICD-10 Codierungen erstellt werden.
Diese sind in Anhang C aufgeführt. Für die Zuordnung wurden die oben genannten
Versionen der ICD-10 verwendet. Bei einigen Anwendungsgebieten, bei denen die
Zuordnung uneindeutig war, wurde dieser Uneindeutigkeit Rechnung getragen, indem
jeweils verschiedene Definitionsbereiche, von enger bis weiter Definition gebildet wurden. Tabelle 11 zeigt beispielhaft das Vorgehen für das Anwendungsgebiet „depressive
Erkrankungen“.
Tabelle 11: Liste der ICD-10-Codes für das Anwendungsgebiet „depressive Erkrankungen“
Anwendungsgebiet ICD-10-Codes
F32.xx, F33.xx, F34.1, F38.10
Depressive
zusätzlich F31.3-5, F34.0
Erkrankungen
zusätzlich F41.2, F43.20-2, F06.31-3, F20.4, F25.1, F25.2,
F92.0
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
Für die Bewertung des Off-Label-Status einer Verordnung wurde dann die dem Anwendungsgebiet des Medikamentes zugeordnete Liste mit der Einsatzdiagnose
verglichen. War die Diagnose in der Liste nicht zu finden, wurde die Verordnung als
eindeutig off-label (OFF-E) gewertet, war sie in der Liste unter einem eventuell vorhandenen „mittleren“ oder „weiteren“ Definitionsgrad geführt, wurde sie als
uneindeutig off-label (OFF-U), war sie unter dem „engen“ Definitionsgrad geführt, als
on-label (ONL) gewertet.
In unserem Beispiel wäre also der Einsatz von Cipramil® (Anwendungsgebiet: „depressive Erkrankungen“) bei Alzheimer-Demenz (F00.xx) eindeutig off-label, bei
einem Einsatz für eine leichtgradige depressive Episode bei bipolarer Störung (F31.3)
uneindeutig off-label, und bei einem Einsatz wegen einer leichtgradigen depressiven
Episode (F32.1) on-label.
2.10.3.2 Entscheidungsfindung bei symptomatisch und syndromal
definierten Anwendungsgebieten
Ein Syndrom ist nicht als nosologische Entität, sondern als Symptomenkomplex definiert. Ein Abgleich des Anwendungsgebietes mit der Einsatzdiagnose ist daher
unzureichend. Stattdessen wurden für jedes syndromale Anwendungsgebiet unter Verwendung der in der ICD-10 (DIMDI1; WHO, 1993; WHO, 2005) unter den
entsprechenden Störungen definierten Symptome spezifische Vorgehensweisen festgelegt. Dabei konnten sowohl die Diagnose als auch die erhobenen Symptome die Basis
28
für die Entscheidung über den Off-Label-Status bilden. Dies soll am Beispiel des Anwendungsgebietes „depressive Syndrome“ dargestellt werden.
Ein depressives Syndrom wurde als vorhanden gewertet, wenn entweder eine der für
depressive Erkrankungen angegebenen ICD-10-Nummern diagnostiziert war, die Begriffe „depressives Syndrom“ bzw. „depressive Symptomatik“ als Begründung für den
Einsatz dokumentiert waren, oder wenn mindestens 3 der in den ICD-10-Forschungskriterien oder in der Klassifikation psychischer Krankheiten für F32.0 angegebenen Symptome dokumentiert waren. Für andere Syndrome wurden ähnliche
Vorgehensweisen festgelegt, wie in Anhang C dokumentiert ist.
Bei symptomatischen Anwendungsgebieten wie „Angst“ oder „Unruhe“ wurde das
Anwendungsgebiet direkt mit den dokumentierten Symptomen verglichen.
2.10.3.3 Entscheidungsfindung bei Zusatzbedingungen
Die in dieser Studie als Zusatzbedingungen bezeichneten Spezifikationen der Anwendungsgebiete sind vielfältig. Tabelle 12 gibt einige Beispiele.
Tabelle 12: Beispiele für verschiedene Arten von Zusatzbedingungen
Zusatzbedingung
Bezogen auf
Schweregrad
Anwendungsbedingungen
Zeitpunkt der Anwendung des Medikaments innerhalb des Therapieverlaufs
Chronisch
Verlauf der Erkrankung
Wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn
Therapieresistenz gegenüber anderen
Patienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, Medikamenten
und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf
Psychotische Symptome bei Demenz
Einsatz an Grunderkrankungen geknüpft
Nur leichtgradig
Stationär
Initialbehandlung
Die Frage der Relevanz von diesbezüglichen Abweichungen für den Label-Status führt
zu der Überlegung, ob jegliche Abweichung vom Zulassungstext als Off-Label-Use
anzusehen ist. Die unterschiedlichen Positionen dazu wurden schon in Kapitel 1.1.1
dargelegt. Wegen dieser Unklarheit wurden, abgesehen von einigen eindeutigen Fällen,
Abweichungen vom Zusatzgebiet als uneindeutig off-label (OFF-U) gewertet. Die
praktische Bedeutung der Zusatzbedingungen für den Off-Label-Use wird durch Berichte aus anderen Fachgebieten als der Psychiatrie unterstrichen, z.B. von Rosenkranz
et al. (2005). Für Italien bestätigen Barbui et al. (2004) in der einzigen Studie, die explizit auf dieses Thema eingeht, die Relevanz der Zusatzbedingungen. Sie weisen darauf
hin, dass die in der Zulassung von Clozapin für den Einsatz geforderte Therapieresistenz für den Label-Status und damit auch für die Erstattung relevant ist.
29
Wie auch bei den Anwendungsgebieten wurde für jede einzelne Zusatzbedingung eine
eigene Vorgehensweise festgelegt, was angesichts mancher Formulierungen nicht ohne
ein gewisses Maß an Willkür möglich war. Auf eventuelle Probleme bei der praktischen
Entscheidung über den Off-Label-Status aufgrund uneindeutiger Formulierungen wie
„beste Art“ oder „hauptsächlich“ wies schon Dierks (2002) hin. Das Vorgehen bei
einigen häufig verwendeten Zusatzbedingungen, generelle Vorgehensweisen und besondere Probleme werden im Folgenden beschrieben.
2.10.3.3.1
Vorgehen bei häufigen, allgemeingültigen oder irrelevan-
ten Zusatzbedingungen
Einige Zusatzbedingungen wurden für diese Studie als irrelevant identifiziert, da sie
durch die Tatsache einer stationären oder teilstationären Behandlung bereits als zutreffend angesehen werden konnten. Dies betraf Formulierungen wie z.B. „nur im
Rahmen eines zugleich auch psychotherapeutisch ausgerichteten Gesamtkonzepts“
und Zusätze wie „(medikamentös) behandlungsbedürftige“ bzw. „wenn [...] angezeigt“
oder „von klinisch bedeutsamem Schweregrad“ (Hypnotika). Die Zusatzbedingungen
„unter stationäre(n) Behandlungsbedingungen“ bzw. „im Rahmen eines stationären
Gesamtkonzeptes“ bewirkten bei einer tagesklinischen Verordnung die Bewertung als
off-label. Durch Worte wie „z.B.“, „vorwiegend“, „hauptsächlich“, „insbesondere“
und „wie“ eingeleitete Zusatzbedingungen wurden als zuwenig aussagekräftig und daher irrelevant eingestuft. Auf Schweregrad oder Verlaufsform Bezug nehmende
Adjektive wie „schwer“, „ausgeprägt“, „langfristig“ oder „chronisch“ wurden, wenn sie
als Ergänzung eines nosologischen Anwendungsgebietes Teil einer ICD-10-Codierung
waren, als solche verschlüsselt (z.B. beim Anwendungsgebiet von Jarsin®: „leichte und
mittelschwere depressive Episoden“). Wenn dies nicht der Fall war, wurde für jeden
Fall eine eigene Vorgehensweise festgelegt.
Häufig kamen auch Zusatzbedingungen vor, bei denen eine Liste von Symptomen aufgeführt wurde, z.B. „Angstzustände mit folgender Leitsymptomatik: Angst, innere
Unruhe, Spannungszustände“. In dieser Studie wurde der Einsatz als on-label gewertet,
wenn jeweils eines der genannten Symptome dokumentiert war.
30
2.10.3.3.2
Zusatzbedingungen mit Bezug auf den Einsatz im The-
rapieverlauf
Sehr häufig und schwierig zu beurteilen waren Zusatzbedingungen, die Bezug auf den
Einsatz des Präparates im Therapieverlauf nahmen. Die Relevanz dieses Problems ist
auch in der Diskussion gegenwärtig, so z.B. bei Fritze und Schmauß (20021):
„Nicht alle Antidepressiva sind zur rezidivprophylaktischen Langzeittherapie zugelassen. [...]. Folglich wird in der Praxis häufig die rezidivprophylaktische Langzeittherapie off-label durchgeführt“,
oder bei Wetterling (20041):
„In diesem Zusammenhang ergibt sich auch die Frage inwieweit Medikamente, die zur Akutbehandlung zugelassen worden sind, auch zur Rezidivprophylaxe von schizophrenen oder affektiven Störungen
geeignet und zugelassen sind.“
Wenn das Anwendungsgebiet keinen Bezug auf die Phase des Einsatzes nahm, werteten wir den Einsatz in allen Phasen der Behandlung als on-label, bei Medikamenten,
die ausdrücklich nur für bestimmte Phasen des Therapieverlaufes vorgesehen waren,
werteten wir den Einsatz in davon abweichenden Phasen als off-label. Als Beispiel soll
hier Risperdal® Consta dienen, welches „zur Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe bei schizophrenen Psychosen“ nach „vorheriger Einstellung mit Risperdal
Tabletten/Lösung“ zugelassen ist. Der Einsatz wurde daher off-label gewertet, wenn
das Medikament zur Akutbehandlung bzw. vor dem Erreichen einer stabilen Einstellung eingesetzt wurde.
Zur Operationalisierung von Begriffen wie „Akutbehandlung“, „Erhaltungs- und Rezidivprophylaxe“ und „Langzeittherapie“, die in der Literatur uneinheitlich gebraucht
werden, wurde für die Schizophrenie, die unipolare Depression, Manie und bipolare
Störung auf die Kurzleitlinien der DGPPN für Schizophrenie und affektive Erkrankungen (DGPPN, 2000; DGPPN, 1998) Bezug genommen. Die Ergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 13 dargestellt.
31
Tabelle 13: Krankheits- bzw. Therapieverläufe mit zeitlichem Rahmen
Störung
Schizophrenie
/Psychose
Depression
Bipolare Erkrankung
Manie
Akut-/Initialbehandlung
Erste 2 Monate bzw. mindestens bis stabile
Einstellung/Remission erreicht
ist.
Erste 2 Monate bzw. mindestens bis stabile
Einstellung/Remission erreicht
ist.
Erste 2 Monate bzw. mindestens bis stabile
Einstellung/Remission erreicht
ist.
Erste 2 Monate bzw. mindestens bis stabile
Einstellung/Remission erreicht
ist.
Erhaltungstherapie Rezidivprophylaxe
Langzeitbehandlung: 1-2 Jahre nach Erstmanifestation bei guter Remission, wenn >=2 Rezidive 4
Jahre bis lebenslang
Nach Remission, 4- 6
Monate, bis zur Gesundung/Wiederherstellung
Nach Remission:
Erhaltungstherapie
für mindestens 6
Monate
Erhaltungstherapie
für mindestens 6
Monate
Wenn >=2 depressive
Episoden innerhalb von 5
Jahren, über Jahre
Wenn >=1 manische Episode vorher:
Rezidivprophylaxe ggf.
lebenslang
Nach einer manischen
Episode: Rezidivprophylaxe für viele Jahre
erforderlich (für Studie =
lebenslang)
Die genauen Vorgehensweisen für die einzelnen Zusatzbedingungen finden sich in
Anhang C unter den jeweiligen Hauptanwendungsgebieten.
2.10.4
Festlegung des Off-Label-Status für die Medikation
Die Entscheidung über den Off-Label-Status wurde für jede Verordnung anhand der
oben beschriebenen festgelegten Vorgehensweisen getroffen. Dabei wurde gesondert
für das Anwendungsgebiet und eventuell vorhandenen Zusatzbedingungen entschieden. Wenn mehrere Zusatzbedingungen für ein Anwendungsgebiet vorhanden waren,
wurde für jede einzelne eine Entscheidung über den Off-Label-Status gefällt. Wenn
mehrere off-label waren, zählte die jeweils schwerwiegendste Abweichung. Eine Verordnung wurde insgesamt als off-label gewertet, wenn das Anwendungsgebiet
und/oder die Zusatzbedingung als off-label gewertet wurden. Unterschieden sich die
Off-Label-Kategorien von Anwendungsgebiet und Zusatzbedingung, wurde die eindeutigere (also OFF-E) für die Auswertung verwendet. Tabelle 14 und Tabelle 15
zeigen mit Beispielen die unterschiedlichen Arten des Abweichens vom Anwendungsgebiet und/oder von den Zusatzbedingungen, die bei den einzelnen Entscheidungen
identifiziert wurden. Sie lagen der Einteilung in die Kategorien „eindeutig off-label“
(OFF-E) oder „uneindeutig off-label“ (OFF-U) zugrunde. Die Einträge unter „Entscheidungsgrundlage“ (EG) werden im nächsten Abschnitt erläutert.
32
Tabelle 14: Kategorien des Abweichens vom Anwendungsgebiet (AWG) mit
Erklärung, Entscheidungsgrundlage (EG) und Off-Label-Status
Abweichung von AWG Erläuterung
Anwendungsgebiet nur L Einsatz ist nur On-Label für die angegebene Differentialdiagnose. (z.B. AWG:
für DD
Schizophrenie, Diagnose: F12.5, DD: F20.0, in zwei Fällen ist die DDDiagnose allerdings die einzige Diagnose)
DE mittel
Anwendungsgebiet nosologisch, aber nicht eindeutig in ICD-10 Codierungen
umsetzbar, daher abgestufte Definitionen, siehe Anhang, OFF-E wird nur der
jeweils engen Definition zugeteilt.
DE sehr weit
DE weit
Manie weit
MD weit
ME mittel
PS weit
Nosologie verfehlt
Anwendungsgebiet nosologisch, Diagnose nicht enthalten, Begründung für
Einsatz dokumentiert
Nosologie verfehlt/keine Anwendungsgebiet nosologisch, Diagnose nicht enthalten, Begründung für
Begründung
Einsatz nicht dokumentiert
Symptomatisch statt
nosologisch
Symptome nicht
dokumentiert
Symptome nicht explizit
dokumentiert
Symptome verfehlt
Anwendungsgebiet nosologisch, Diagnose nicht enthalten, Einsatz aber für
vergleichbare Symptomatik
Anwendungsgebiet symptomatisch, die betreffenden Symptome (z.B.
Schlafstörungen, Neuroleptikabedingte extrapyramidale Störungen) sind nicht
dokumentiert, es ist auch keine andere Begründung für Einsatz angegeben. Es
ist wahrscheinlich das Symptome vorlagen und im Einzelfall auch hätten
nachgewiesen werden können.
Anwendungsgebiet symptomatisch, die angegebene Begründung enthält nicht
explizit die geforderten Symptome, das Vorhandensein ist aber gut möglich.
(z.B. AWG: Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer
Grunderkrankungen, Begründung: Entzugssymptomatik, oder: AWG:
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände und Begründung:
Fremdaggressivität)
Anwendungsgebiet symptomatisch, die angegebene Begründung widerspricht
dem AWG (z.B.: AWG: Schlafstörungen, Begründung: Unruhe)
EG
R
Status
OFF-U
QL
OFF-U
NE
OFF-E
NE
OFF-E
QL
OFF-E
DOK OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-E
Syndrom nicht
Analog zu Symptomen
DOK OFF-U
dokumentiert
Syndrom nicht vollständig Einzelne, aber nicht alle zur Definition des Syndroms notwendigen Symptome DOK OFF-U
dokumentiert
(siehe Anhang) sind dokumentiert (z.B.:AWG: Entzugssymptomatik, akute,
unter kontrollierten stationären Bedingungen, Begründung: RR >170/100 und
Puls >100 (und „Entzugssymptomatik“ nicht explizit diagnostiziert.)
Syndrom verfehlt
Syndromal statt
nosologisch
Verdacht auf (V. a.)
Anwendungsgebiet
Analog zu Symptomen, s.o. (z.B.: AWG: depressives Syndrom, Begründung:
NE
Hypochondrische Störung)
Anwendungsgebiet nosologisch, Diagnose nicht enthalten, Einsatz aber für
QL
vergleichbares Syndrom (z.B.: AWG: Alzheimer-Demenz, Begründung:
vaskuläre Demenz)
V. a. das Anwendungsgebiet in Diagnose (für nosologisches AWG) bzw.
R
Begründung (für symptomatisches AWG), für das Einsatz On-Label wäre (z.B.
AWG: Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel, Diagnose: F12.5; V.a. F00.1*)
OFF-E
OFF-E
OFF-U
33
Tabelle 15: Kategorien des Abweichens von den Zusatzbedingungen (ZB) mit
Kürzel, Erklärung, Entscheidungsgrundlage (EG) und Off-Label-Status
Abweichung von ZB – Kürzel
Akut- statt
Erhaltungstherapie/Rezidivprophylaxe
Erläuterung (AWG: Anwendungsgebiet)
z.B. AWG: Psychosen des schizophrenen Formenkreises, chronisch,
Erhaltungstherapie, Diagnose F20.3, Einsatz allerdings innerhalb der ersten
zwei Monate nach Beginn, ohne dass stabile Einstellung erreicht ist.
Akuttherapie statt Prophylaxe
z.B. AWG: Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen (Zyklothymie) und
endogener sowie chronisch-therapieresistenter Depressionen, Diagnose F32.1,
Einsatz zur vollständigen Remission der depressiven Symptomatik
Alter verfehlt
z.B.: AWG: ADHS bei Kindern ab 6 Jahren und Weiterführung der Therapie
bei Jugendlichen im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie. Einsatz:
bei Erwachsenen
Art der Einschlafstörung nicht dokumentiert AWG: statt Schlafstörungen Ein- oder Durchschlafstörungen, nicht
Blutbild nicht wöchentlich dokumentiert
Die für den Therapiebeginn mit Leponex® geforderten wöchentlichen
Blutbildkontrollen sind nicht dokumentiert.
BDZ > 4 Wochen
Für die Medikamente Ximovan® und Zop® (beides Zopiclon) wurde die
Zusatzbedingung „Kurzzeitbehandlung“ (siehe Anhang) in der Fachinfo unter
„Dauer der Anwendung“ so definiert, dass die Behandlungsdauer „im
Allgemeinen [...] 4 Wochen nicht überschreiten“ sollte
Erwünschtheit am Tage nicht dokumentiert AWG: Schlafmittel, nur wenn gleichzeitig die Diazepam-Wirkungen am Tage
erwünscht, nicht dokumentiert
GK ONL, Begründung nicht
Das AWG ist durch Diagnose/Syndrom/Symptomatik erfüllt, die angegebene
Begründung für den konkreten Medikamenteneinsatz ist nicht im AWG
enthalten (z.B.: AWG: Depressive Erkrankungen, Diagnose: F32.1,
Begründung für Einsatz: Schlafstörungen)
gleichzeitig BDZ (sollte)
Zusatzbedingung (Bespar®): Vor Beginn der Therapie mit BESPAR sollten
die Patienten von Benzodiazepinen allmählich und ausschleichend abgesetzt
sein. Einsatz: gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen
Grunderkrankung nicht explizit dokumentiert z.B.: Zusatzbedingung: „bei agitierter Depression“, Diagnose: F32.1, da kein
eigener ICD-10-Code und „agitiert“ nicht in schriftlicher Diagnose auftaucht
Grunderkrankungen nur ONL für DD
AWG erfüllt, als Zusatzbedingung wird aber Grundkrankheit angegeben, die
nur für die angegebene DD Label ist.
Grunderkrankungen verfehlt
AWG erfüllt, als Zusatzbedingung wird aber Grundkrankheit angegeben, die
nicht vorhanden ist. (z.B.: AWG: Psychotische Symptome bei Demenz bei
Intelligenz nicht dokumentiert
Zusatzbedingung: bei Intelligenzminderung oder Intelligenz im unteren
Normbereich, Intelligenzgrad nicht dokumentiert
keine Chronizität
Zusatzbedingung: chronisch, ist nicht erfüllt
keine Chronizität dokumentiert
Zusatzbedingung: chronisch, ist nicht nachzuprüfen, da Zeitpunkt der
Erstmanifestation unklar
keine Verringerung nach 2 Wochen
z.B.:Zusatzbedingung für Remestan (Temazepam) „ nach zweiwöchiger
täglicher Einnahme [...] bei einer schrittweisen Verringerung der Dosis“ sollte
geklärt werden, ob eine Behandlung noch notwendig ist.
keines der Symptome geschildert
AWG: Depressive Zustände mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst,
innere Unruhe, keines der geschilderten Symptome ist dokumentiert
nicht schwer
z.B. AWG: Major Depression, die in ICD-10 vorgeschlagene schwere Episode
ist nicht erfüllt.
nicht langfristig
Nur Kurzeinsatz statt geforderter langfristiger Schmerzbehandlung
Psychomotorisch nicht dokumentiert
AWG: Unruhe bzw. Erregung, psychomotorisch. Einsatz: Vorliegen von
psychomotrischen Symptomen nicht dokumentiert
schwer statt leicht bis mittel
z.B. AWG: Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel, Diagnose: F00.0*, schwer.
Schweregrad nicht dokumentiert
Geforderter Schweregrad nicht dokumentiert (z.B. AWG: Major Depression
[mit vorausgesetztem Schweregrad: schwer] und Diagnose: F32.8 [ohne
Angabe eines Schweregrades])
Therapieresistenz/-unverträglichkeit nicht
z.B. für Leponex® gefordert ab 09/2002: Therapieresistenz/Unverträglichkeit
dokumentiert
gg. ein typisches und ein atypisches Neuroleptikum, Einsatz als
Weiterverordnung, ohne das die Erfüllung dieser Bedingung irgendwo
Unmöglichkeit oraler Therapie nicht
z.B.: Zusatzbedingung: wenn oral nicht adäquat möglich, nicht dokumentiert
nachprüfbar
Voreinstellung mit Risperdal nicht
Zusatzbedingung: Die Behandlung mit RISPERDAL® CONSTA setzt eine
nachprüfbar
vorherige Einstellung auf RISPERDAL® Tabletten/Lösung voraus, dies ist
wegen Übernahme der ambulanten Medikation nicht nachprüfbar.
EG
NE
Status
OFF-U
NE
OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
R
OFF-U
NE
OFF-E
DOK OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
NE
OFF-U
DOK OFF-U
DOK OFF-U
DOK OFF-U
DOK OFF-U
34
2.10.4.1 Probleme bei der Entscheidung
Trotz Operationalisierung der Entscheidung durch Listen für die Anwendungsgebiete
traten bei den Untergruppen der Anwendungsgebiete Schwierigkeiten bei der Entscheidung über einen Off-Label-Use auf. Die wichtigste war sicher die in der
Einleitung dieses Kapitels bereits erörterte unvollständige Dokumentation. Bei den
symptomatisch und syndromal definierten Anwendungsgebieten und den Zusatzbedingungen ergab sich häufig das Problem, dass anhand der Aktenlage nicht zu
beurteilen war, ob die für eine On-Label-Wertung notwendigen Symptome zum Zeitpunkt der Verordnung tatsächlich nicht vorhanden waren, oder einfach nur nicht
dokumentiert wurden. So wurden häufig Hypnotika verordnet, ohne dass in der ärztlichen oder Pflegedokumentation Schlafstörungen angegeben wurden, ähnliches gilt z.B.
für Anxiolytika/Sedativa. Obwohl unwahrscheinlich ist, dass die Symptome „Schlafstörungen“ bzw. „Unruhe“ in den jeweiligen Fällen nicht vorlagen, wurde wegen des
fehlenden Nachweises auf Off-Label-Use entschieden. Ähnlich verfuhren Barbui et al.
(2002) bei der Beurteilung der Zusatzbedingung „Therapieresistenz“ bei Clozapin. Für
diese Fälle wurde die Kategorie „uneindeutiger Off-Label-Use“ gewählt.
Bei einigen Verordnungen war die anwendungsbegründende Diagnose nicht definitiv,
sondern nur als „Verdacht auf“ (V.a.) oder als „Differentialdiagnose“ (DD) einer anderen Störung dokumentiert. Diese Fälle wurden ebenfalls als „uneindeutig off-label“
(OFF-U) gewertet.
Tabelle 16: Legende zu Tabelle 14 und Tabelle 15, Spalte „EG“– Begründung
der Off-Label-Wertung mit Kürzeln
Kürzel
DOK
NE
QL
R
Begründung der Off-Label-Wertung
Fehlende/unvollständige Dokumentation
Bedingungen nicht erfüllt, kein Bezug zu AnwendungsgeQuasi-Label-Use
Unklare Diagnoseformulierung
Um für die Gesamtauswertung die Gründe für die Off-Label-Wertung quantifizieren
zu können, wurden die Off-Label-Verordnungen nach der Grundlage der Off-LabelWertung in die in Tabelle 16 aufgeführten Kategorien eingeteilt. Die Kategorien „Bedingungen nicht erfüllt“ (NE) und „Quasi-Label-Use“ (QL) bedeuten, dass die in
Anwendungsgebiet oder Zusatzbedingung formulierten Anforderungen nicht erfüllt
wurden (der Begriff „Quasi-Label“ wurde bereits in Kapitel 1.1.1 definiert). Mit
„DOK“ wurden die Off-Label-Wertungen gekennzeichnet, für welche die oben be35
nannte Dokumentationsproblematik zutraf, und „R“ kennzeichnet die Off-LabelWertungen bei uneindeutiger Diagnose.
Zwei weitere Sonderfälle waren schwierig zu beurteilen und sollen nochmals die
Schwierigkeiten der Entscheidungsfindung illustrieren. Problematisch für die Beurteilung waren Verordnungen, die sich durch die Übernahme einer vorbestehenden
Verordnung bei Aufnahme ergaben und für deren Einsatz keine Begründung mehr
dokumentiert wurde. Diese wurden trotz möglicher tatsächlicher On-LabelAnwendung - die Gabe eines Antidepressivums könnte z. B. als Phasenprophylaxe onlabel sein, auch wenn aktuell keine depressive Erkrankung dokumentiert ist – als offlabel gewertet. Wenn bei der Weiterverordnung eines Medikamentes die vorangegangene Anwendung on-label war, und durch eine Diagnoseänderung in der aktuellen
Behandlung off-label wurde, wurde dies zur Beurteilung der Relevanz gekennzeichnet.
Schwierig war die Entscheidung auch bei Verordnungen, bei denen ein Medikament
bei einer Erkrankung eingesetzt wurde, für die es zugelassen war, aber der Einsatz
nicht mit dieser Erkrankung begründet wurde, sondern mit einem off-label zu wertenden Anwendungsgrund. Dies traf häufig auf den Einsatz von Antidepressiva (z.B.
Trimineurin®, Remergil®) zu, wenn diese bei depressiver Erkrankung zur Behandlung
von Schlafstörungen eingesetzt wurden. Auch diese Verordnungen wurden als off-label
gewertet.
36
3 ERGEBNISSE
In diesem Kapitel werden die erhobenen Daten sowie die Ergebnisse der Signifikanztestungen präsentiert, wobei zunächst die Gesamtergebnisse, und dann die Ergebnisse
der einzelnen Einflussfaktoren dargestellt werden. Es werden jeweils die Daten der
beiden Stichproben deskriptiv gegenübergestellt und im Anschluss die aufgestellten
Forschungshypothesen mittels Signifikanztestungen überprüft.
3.1 Ausfälle von Daten
Es wurden insgesamt 125 (NR1) und 126 (NR2) Behandlungen als Stichproben für die
Einzelauswertungen ausgewählt. Für die Gesamtauswertung wurde eine Stichprobe
von 249 Behandlungen (NRGG) aus den kombinierten Grundgesamtheiten
(GG1+GG2) ausgewählt. Aus der ersten Stichprobe wurden 123 (N1), aus der zweiten
120 (N2) und aus der Gesamtstichprobe 240 (NGG) Behandlungen in die Studie eingeschlossen. Die Ausfälle sind auf das Fehlen von Anordnungsbögen, Arztbriefen oder
Akten zurückzuführen. Es ergaben sich Ausfallquoten von 1,6% (Erhebung 1), 4,8%
(Erhebung 2), und 3,6% (Gesamterhebung). Die fehlenden Akten gelten im Archiv als
vermisst, ebenso wie die fehlenden Anordnungsbögen und Arztbriefe. Tabelle 17 gibt
einen Überblick.
Tabelle 17: Ausfälle geordnet nach Erhebung und fehlendem Datenträger
Erhebung
Erhebung 1
Erhebung 2
Gesamterhebung
Akte
1
2
4
Brief
1
1
3
Anordnungsbogen
0
3
2
37
3.2 Basisdaten
3.2.1
Demographische Daten
Tabelle 18: Demographische Daten der Erhebungen 1 und 2
Datenerhebung 1 (E1)
Datenerhebung 2 (E2)
Gesamterhebung (EGG)
NR1
125
126
249
N2 %
BPP3 %
N
%
BPP %
N
%
BPP %
Behandlungen 123 98,4
117 95,1 120 95,2 119 99,1 240 96,4 234 97,5
Von Männern 71
57,7
67
57,3 64
53,3 64
53,8 136 56,7 132 56,4
Von Frauen
52
42,3
50
42,7 56
46,7 55
46,2 104 43,3 102 43,6
Stationär
101 82,1
96
82,1 105 87,5 105 88,2 203 84,6 198 84,6
Teilstationär
22
17,9
21
17,9 15
12,5 14
11,8 37
15,4 36
15,4
Betreuung4
28
22,8
28
23,9 28
23,3 0
0
56
23,3 56
23,9
Mittelwert Alter 45,3
45,5
45,3
45,4
45,3
45,6
Range5
18-89
18-89
18-88
18-88
18 -89
18-89
Median Alter 43
43
44
44
44
44
Mittelw. Dauer6 29,9
29,6
30,5
30,3
30,1
30,2
Range
0-160
0-160
1-187
1-187
0-187
0-187
Median Dauer 20
20
20
20
20
20
1 Behandlungen in Stichprobe; 2 eingeschlossene Behandlungen; 3 Behandlungen mit PsychopharmakaVerordnung; 4 Patienten mit Betreuung; 5 Spannweite; 6 Behandlungsdauer (in Tagen)
P
Einen Überblick über die demographische Zusammensetzung der Stichproben gibt
Tabelle 18. Der Anteil der Männer betreffenden Behandlungen betrug 57,7% in der
ersten Erhebung (E1), 53,3% in der zweiten Erhebung (E2) und 56,7% in der Gesamterhebung (EGG). Dies entspricht, wenn auch in stärkerer Ausprägung, der Verteilung
in den Grundgesamtheiten (Tabelle 3). Das Durchschnittsalter bei Entlassung betrug
in E1 45,3 Jahre, die Spannweite (Range) 18-89 Jahre und der Median 43 Jahre, in E2
45,3 Jahre (Spannweite 18-88 Jahre, Median 44 Jahre) und in EGG 45,3 Jahre (Spannweite 18-89 Jahre, Median 44 Jahre). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug in
E1 29,9 Tage (Spannweite 0-160 Tage, Median 20 Tage), in E2 30,5 Tage (Spannweite
1-187 Tage, Median 20 Tage) und in EGG 30,1 Tage (Spannweite 0-187 Tage, Median
20 Tage). Grosse Abweichungen von den Werten in den Grundgesamtheiten (bis auf
die durch extreme Einzelwerte bestimmten Spannweiten) fanden sich nicht.
Betrachtet man die Unterschiede zwischen beiden Stichproben, fällt auf, dass sich von
E1 auf E2 der Anteil der Behandlungen von Frauen um 4,4% und der Anteil der stationären Behandlungen um 5,4% vergrößerten. Diese Veränderungen sind jedoch
Stichprobenphänomene, wie aus Tabelle 3 ersichtlich wird. Der Anteil der Behandlun38
gen mit betreuten Patienten (+0,6%), die durchschnittliche Behandlungsdauer (+0,6
Tage) und das Durchschnittsalter (-0,02 Jahre) blieben, wie in den Grundgesamtheiten
auch, nahezu gleich.
3.2.2
Verordnungen, Medikamente und Wirkstoffe
Tabelle 19: Verordnungen nach Erhebungen und Geschlecht
N1
BPP2
M3
PP4
M/N5
PP/N6
Erhebung 1
Erhebung 2
Gesamterhebung
Männer7 Frauen8 Gesamt Männer7 Frauen8 Gesamt Männer7 Frauen8 Gesamt
136
104
71
52
123
64
56
120
240
132
102
67
50
117
64
55
119
234
470
292
486
292
956
584
568
366
6,6 (5)
4,1 (3)
9,3 (9)
5,6 (5)
7,8 (7)
4,7 (4)
8,9 (8)
5,7 (5)
522
332
1090
698
9,3 (6) 9,1 (7,5)
5,9 (4) 5,8 (5)
1045
664
975
603
2020
1267
7,7 (7) 9,4 (7)
4,9 (4) 5,8 (4,5)
8,4 (7)
5,3 (4)
1 Behandlungen; 2 Behandlungen
mit Psychopharmaka-Verordnung; 3 Verordnungen; 4 PsychopharmakaVerordnungen; 5 Verordnungen pro Behandlung (Median); 6 Psychopharmaka-Verordnungen pro Behandlung
(Median); 7 Behandlungen von Männern; 8 Behandlungen von Frauen
Tabelle 19 zeigt die Verordnungen in den einzelnen Erhebungen zusammen und nach
Geschlechtern getrennt. In Erhebung 1 wurden insgesamt 956 Verordnungen erfasst,
584 (61,1%) betrafen Psychopharmaka. Von 123 Behandlungen wurden bei 120
(97,6%) Behandlungen mindestens eine Verordnung (BM1) und bei 117 (95,1%) Behandlungen mindestens eine psychiatrische Verordnung (BPP1) dokumentiert. D.h.
durchschnittlich wurden bei jedem Fall 7,8 Medikamente und davon 4,7 Psychopharmaka verordnet. Die Psychopharmaka umfassten 82 verschiedene Medikamente mit 54
verschiedenen Wirkstoffen.
In der zweiten Erhebung wurden insgesamt 1090 Verordnungen, davon 698 (64%)
Psychopharmaka erfasst. Von 120 Behandlungen (N2) wurden bei 120 (100%) Behandlungen mindestens eine Verordnung (BM2) und bei 119 (99,2%) Behandlungen
mindestens eine psychiatrische Verordnung (BPP2) dokumentiert, also im Mittel 9,1
Verordnungen und 5,8 Psychopharmaka-Verordnungen pro Behandlung. Letztere umfassten 92 verschiedene Medikamente mit 60 verschiedenen Wirkstoffen. Die zehn am
häufigsten verwendeten Wirkstoffe und Medikamente sind in Tabelle 20 aufgelistet.
Eine vollständige Liste der verordneten Medikamente nach Medikamentenklassen, Untergruppen und Wirkstoffen inklusive der Anzahl und des Off-Label-Status der
Verordnungen findet sich in Anhang A.
39
Tabelle 20: Die zehn häufigsten Medikamente und Wirkstoffe in Erhebung 1
und 2
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Die zehn häufigsten Medikamente in E1 und E2
Die zehn häufigsten Wirkstoffe in E1 und E2
Erhebung 1
Erhebung 2
Erhebung 1
Erhebung 2
Name
Wirkstoff
Anzahl Name
Wirkstoff
Anzahl Wirkstoff
Anzahl Wirkstoff
Anzahl
Atosil® 25
Promethazin
54 Atosil® 25
Promethazin
69 Lorazepam
83 Lorazepam
81
Tavor® expidet Lorazepam
45 Zop®
Zopiclon
63 Zopiclon
64 Promethazin
69
Ximovan®
Zopiclon
40 Tavor® Tabl.
Lorazepam
46 Promethazin
54 Zopiclon
64
Tavor® Tabl. Lorazepam
37 Trimineurin® 25/50 Trimipramin
37 Olanzapin
27 Trimipramin
41
Zyprexa®
Olanzapin
25 Tavor® exp.
Lorazepam
33 Clomethiazol
23 Mirtazapin
27
Zop®
Zopiclon
24 Remergil® Tbl.
Mirtazapin
27 Valproat
22 Risperidon
24
Distraneurin® Clomethiazol
23 Risperdal®
Risperidon
20 Citalopram
22 Carbamazepin
22
Cipramil®
Citalopram
21 Cipralex®
Escitalopram
19 Melperon
17 Escitalopram
19
Eunerpan® 50 Melperon
17 Truxal®
Chlorprothixen
18 Mirtazapin
16 Chlorprothixen
18
16 Tegretal®
Carbamazepin
17 Quetiapin
16 Haloperidol
17
Remergil® Tbl. Mirtazapin
Die drei am häufigsten verordneten Wirkstoffe waren in beiden Erhebungen Lorazepam, Zopiclon und Promethazin. Dies spiegelt sich auch in den drei am häufigsten
verordneten Präparaten wider, wobei es von der ersten zur zweiten Erhebung einen
Wechsel von Tavor® expidet zu Tavor® Tabletten und von Ximovan® zu Zop® gab.
In der Gesamterhebung wurden insgesamt 2020 Verordnungen, davon 1267 (62,7%)
für Psychopharmaka erfasst. Von 240 Behandlungen wurden bei 237 (98,8%) Behandlungen mindestens eine Verordnung und bei 234 (97,5%) Behandlungen mindestens
eine psychiatrische Verordnung dokumentiert, also 8,4 Medikamente und 5,3 Psychopharmaka pro Behandlung. Letztere waren in 112 Fachinformationen mit 66
verschiedenen Wirkstoffen erfasst.
In einer orientierenden Signifikanztestung ließen sich keine statistisch signifikanten
Unterschiede zwischen Erhebung 1 und 2 hinsichtlich der in Tabelle 21 dargestellten
Verordnungs-Parameter feststellen, Unterschiede in Hinsicht auf die Grundgesamtheit
lassen sich also nicht postulieren. Allerdings fällt auf, dass in Stichprobe 2 die Anzahl
der verordneten Medikamente und Psychopharmaka (absolut und pro Behandlung) wie
auch die übrigen Parameter höher lagen als in der ersten Stichprobe, obwohl die Anzahl der eingeschlossenen Behandlungen in der zweiten Erhebung etwas kleiner war.
Möglicherweise wäre bei einer größeren Fallzahl eine signifikante Zunahme der Medikamenten- und Psychopharmaka-Verordnungen festzustellen gewesen.
40
Tabelle 21: Behandlungen und Verordnungen in Erhebung 1 und 2
1
M/N
2
PP/N
3
PP/M
4
BPP/N
Wert
7,8
4,7
61,1%
95,1%
Erhebung 1
Konfidenzintervall Wert
6,8 - 8,8
9,1
4,1 - 5,4
5,8
58,0% - 64,2%
64,0%
91,3% - 98,9%
99,2%
Erhebung 2
Konfidenzintervall
7,7 - 10,5
4,8 - 6,8
61,2% - 66,9%
97,5% - 100,0%
p
0,28
0,34
0,17
0,06
1
Medikamenten-Verordnungen pro Behandlung; 2 Psychopharmaka-Verordnungen
pro Behandlung; 3 Anteil der Psychopharmaka-Verordnungen an den
Medikamenten-Verordnungen; 4 Anteil der Behandlungen mit mindestens einer
Psychopharmaka-Verordnung an allen Behandlungen
3.3 Off-Label-Use
3.3.1
Gesamtergebnisse
In diesem Kapitel werden die in Tabelle 22, Tabelle 23 und Tabelle 24 dargestellten
Gesamtergebnisse der Erfassung des Off-Label-Use beschrieben. Dabei werden die in
Kapitel 2.3.2 erläuterten Parameter verwendet. Die erstgenannte Zahl steht hier immer
für die Obergrenze des Off-Label-Use, den zusammengefassten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use OLMAX. Die Zahl in Klammern steht für die Untergrenze
des
Off-Label-Use,
den
eindeutigen
Off-Label-Use
OLMIN.
Die
95%-
Konfidenzintervalle der einzelnen Werte werden der Lesbarkeit halber nur in den tabellarischen Darstellungen wiedergegeben. Da der Off-Label-Status nur für
Psychopharmaka geprüft wurde, werden die Begriffe „Psychopharmaka-Verordnung“
und „Verordnung“ im Folgenden synonym gebraucht, nichtpsychiatrische Medikamente bleiben unberücksichtigt.
3.3.1.1
Erhebung 1
In der ersten Erhebung gab es insgesamt 226 (116) Off-Label-Verordnungen, das entspricht einem Off-Label-Anteil von 38,7% (19,9%) an allen Verordnungen
(PPOL/PP). Bei insgesamt 95 (63) Behandlungen wurde mindestens ein Psychopharmakon off-label verordnet, also bei 81% (54%) aller Behandlungen mit mindestens
einem Psychopharmakon (BPPOL/BPP) und 77% (51%) aller bearbeiteten Behandlungen (BPPOL/N). Die mittlere Anzahl von Off-Label-Verordnungen lag bei 1,8
(0,9) gerechnet auf alle Behandlungen (PPOL/N) und bei 1,9 (1) gerechnet auf alle
41
Behandlungen mit einem Psychopharmakon (PPOL/BPP). Die Spannweite umfasste
0-9 (0-6) Off-Label-Verordnungen, der Median lag bei 1 (1).
Der im Vergleich zu PPOL/PP höhere Wert für BPPOL/N und BPPOL/BPP ist dadurch zu erklären, dass in den meisten Fällen mehr als ein Psychopharmakon pro
Behandlung verordnet wurde. Wenn z.B. bei jeder Behandlungen nur eine von 10 Verordnungen off-label wäre, würden die Behandlungen dadurch zu Behandlungen mit
mehr als einer Off-Label-Medikation, und BPPOL/N wäre 100%, während der Wert
für PPOL/PP nur 10% betrüge. Dieses Beispiel zeigt eine gewisse Resistenz der Parameter BPPOL/N und BPPOL/BPP gegen Ausreißer. Im Gegensatz zu PPOL/PP
und vor allem PPOL/N können sie nicht durch eine einzige Behandlung mit vielen
Verordnungen und hohem Off-Label-Anteil stark in die Höhe getrieben werden. An
diesem Beispiel zeigt sich noch einmal, wie wichtig es ist, bei Angabe von Werten für
die Off-Label-Prävalenz den dazugehörigen Parameter anzugeben.
3.3.1.2
Erhebung 2
In der zweiten Erhebung gab es insgesamt 332 (149) Off-Label-Verordnungen, das
entspricht einem Off-Label-Anteil von 47,6% (21,4%) an allen PsychopharmakaVerordnungen. Bei insgesamt 102 (73) Behandlungen wurde mindestens ein Psychopharmakon off-label verordnet, das entspricht 86% (61%) aller Behandlungen mit
mindestens einer psychiatrischen Verordnung (BPPOL/BPP) und 85% (61%) aller
bearbeiteten Behandlungen (BPPOL/N). Die mittlere Anzahl von Off-LabelVerordnungen lag bei 2,8 (1,2) gerechnet auf alle Behandlungen (PPOL/N) und bei 2,8
(1,3) gerechnet auf alle Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung (PPOL/BPP).
Die Spannweite lag bei 0-22 (0-6) und der Median bei 2 (1).
3.3.1.3
Gesamterhebung
In der Gesamterhebung wurden insgesamt 551 (262) Off-Label-Verordnungen dokumentiert, das entspricht einem Off-Label-Anteil von 43,5% (20,7%) an allen
Psychopharmaka-Verordnungen. Bei insgesamt 195 (135) Behandlungen wurde mindestens eine Off-Label-Verordnung gefunden, das entspricht 83,3% (57,7%) aller
Behandlungen mit mindestens einer psychiatrischen Verordnung (BPPOL/BPP) und
81,3% (56,5%) aller bearbeiteten Behandlungen (BPPOL/N). Die mittlere Anzahl von
42
Off-Label-Verordnungen lag bei 2,2 (1,1) gerechnet auf alle Behandlungen und bei 2,4
(1,1) gerechnet auf BPP, die Spannweite lag bei 0-22 (0-6) und der Median bei 2 (1).
Tabelle 22: Off-Label-Status der psychiatrischen Verordnungen gesamt nach
Erhebung
M1
Erhebung 1
Erhebung 2
Gesamterhebung
956
1090
2020
Verordnungen
OLMAX3
OLMIN4
584 226
116
698 332
149
1267 551
262
PP2
N5
BPP6
123
120
240
117
119
234
Behandlungen
OLMAX
OLMIN
95
63
102
73
195
135
1 Verordnungen; 2 Psychopharmaka-Verordnungen; 3 eindeutige
und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 4
eindeutige Off-Label-Verordnungen; 5 Behandlungen; 6 Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung
Tabelle 23: Die Off-Label-Parameter mit Konfidenzintervall nach Erhebung
und OLMIN/OLMAX
OLMAX1
OLMIN
1
2
BPPOL/BPP3
Wert Konfidenzintervall
Erhebung 1
81,2% 74,1% - 88,3%
Erhebung 2
85,7% 79,4% - 92,0%
Gesamterhebung 83,3% 78,6% - 88,1%
Erhebung 1
53,9% 44,8% - 62,9%
Erhebung 2
61,3% 52,6% - 70,1%
Gesamterhebung 57,7% 51,4% - 64,0%
PPOL/PP4
Wert Konfidenzintervall
38,7% 34,8% - 42,7%
47,6% 43,9% - 51,3%
43,5% 40,8% - 46,2%
19,9% 16,6% - 23,1%
21,4% 18,3% - 24,4%
20,7% 18,5% - 22,9%
2
PPOL/N5
Wert Konf.-Int. 6
1,84 1,52-2,16
2,77 2,23-3,30
2,3 1,98-2,61
0,94 0,72-1,17
1,24 1,00-1,49
1,09 0,92-1,26
3
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; eindeutige Off-Label-Verordnungen; Anteil der
4
Behandlungen mit Off-Label-Use an allen Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; Anteil der Off-Label5
6
Verordnungen an allen Psychopharmaka-Verordnungen; Off-Label-Verordnungen pro Behandlung; KonfidenzIntervall
Tabelle 24: Deskriptive Statistik für die Verordnungen pro Behandlung
Erhebung 1
M1 PP2 OLMAX3
Range
0-30 0-19 0-9
Mittelwert 7,77 4,75 1,84
Median
7
4
1
Modalwert 3
3
1
Varianz
31,98 12,34 3,28
Stabw5
5,66 3,51 1,81
OLMIN4
0-6
0,94
1
0
1,66
1,29
Erhebung 2
M
PP OLMAX
1-49 0-37 0-22
9,08 5,82 2,77
7,5 5
2
3
4
2
58,82 30,18 8,84
7,67 5,49 2,97
OLMIN
0-6
1,24
1
0
1,90
1,38
Gesamterhebung
OLMAX
M
PP
0-49 0-37 0-22
8,42 5,28 2,30
7
4
2
3
3
1
44,60 21,21 6,18
6,68 4,61 2,49
OLMIN
0-6
1,09
1
0
1,79
1,34
Verordnungen; 2 Psychopharmaka-Verordnungen; 3 eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 4
eindeutige Off-Label-Verordnungen; 5Standardabweichung
1
3.3.1.4
Unterschiede in der Häufigkeit des Off-Label-Use zwischen
Erhebung 1 und Erhebung 2
Die im Kapitel Methodik aufgestellte Nullhypothese, die besagte, dass kein Unterschied zwischen E1 und E2 hinsichtlich der Häufigkeit des Off-Label-Use bestehe,
wurde anhand der in Tabelle 23 angegebenen Daten überprüft.
43
Für den eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use zusammen (OLMAX) ließen sich
keine signifikanten Unterschiede zwischen E1 und E2 hinsichtlich des Anteils der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen (BPPOL/N) und des
Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung (BPPOL/BPP) nachweisen (p=0,1224 bzw. 0,3502). Für
den Off-Label-Anteil an den Psychopharmaka-Verordnungen (PPOL/PP) fand sich
ein signifikanter Unterschied von 8,9% (p=0,0014). Auch der Anstieg der durchschnittlichen Off-Label-Verordnungen (PPOL/N) um 0,9 Verordnungen war
signifikant (p=0,0038). Es ergibt sich also für OLMAX bezüglich der Parameter
PPOL/PP und PPOL/N zwischen Erhebung 1 und Erhebung 2 ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit des Off-Label-Use. D.h. für den kombinierten eindeutigen
und uneindeutigen Off-Label-Use kann H0
bei
diesen Parametern verworfen und H1
angenommen werden, es besteht also ein Unterschied zwischen der Obergrenze der
Off-Label-Prävalenz in Erhebung 1 und Erhebung 2. Bei der Untersuchung der Einflussfaktoren stellt sich nun die Frage, ob und wenn ja wie diese diesen Unterschied
(Anstieg von OLMAX) erklären können.
Für den eindeutigen Off-Label-Use (OLMIN) fanden sich weder für BPPOL/N und
BBOL/BPP noch für PPOL/PP oder PPOL/N signifikante Unterschiede zwischen
den Stichproben (p=0,1312, p=0,2438, p=0,5135, p=0,08227). H0 konnte also nicht
verworfen werden. Es besteht also kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen
E1 und E2 hinsichtlich des eindeutigen Off-Label-Use und damit der Untergrenze des
Gesamt-Off-Label-Use.
Dass dies so ist, kann an einer zu niedrigen Fallzahl liegen, zumindest liegen die Werte
aller in Stichprobe 2 erhobenen Parameter über denen in Stichprobe 1. Dies gilt auch
für die Parameter (BBPOL/N und BPPOL/BPP), für die für OLMAX kein signifikanter
Unterschied festgestellt werden konnte. Man kann einen Trend vermuten, der bei höheren Fallzahlen für alle Parameter im Signifikanztest bestätigt worden wäre. Für die
beiden zuletzt genannten Parameter spielt neben der geringeren Gesamtzahl für die
fehlende Signifikanz noch eine Rolle, dass die „Sättigung“ der Behandlungen mit mindestens einem Off-Label-Use für OLMAX schon in E1 hoch war (77,2%), so dass eine
Erhöhung des Anteils der Off-Label-Verordnungen (PPOL/PP) für OLMAX eher eine
Erhöhung von PPOL/N bewirkte.
44
Die Tatsache, dass hinsichtlich zweier Parameter für OLMAX ein signifikanter Unterschied zwischen E1 und E2 bestand, lässt die Bestimmung von Gesamtwerten für die
aus beiden Grundgesamtheiten (GG1+GG2) entnommene Stichprobe, bisher als Gesamterhebung (EGG) bezeichnet, als wenig sinnvoll erscheinen. Im Weiteren wurde
daher auf eine Angabe dieser Werte verzichtet.
3.3.2
Einfluss des Geschlechtes
3.3.2.1
Vergleich zwischen den Geschlechtern
Wie in Tabelle 19 gezeigt, wurden während der Behandlungen von Frauen in Erhebung 1 insgesamt 486 Medikamente verordnet, davon 292 Psychopharmaka, bei den
Aufenthalten von Männern kam es zu 470 Verordnungen, davon ebenfalls 292 für
Psychopharmaka. D.h. durchschnittlich wurden bei jeder Frauen betreffenden Behandlung 9,3 (Median: 9) Medikamente und davon 5,6 (Median: 5) Psychopharmaka
verordnet, während bei den Behandlungen von Männern durchschnittlich 6,6 (Median:
5) Medikamente verordnet wurden, von denen 4,1 (Median: 3) Psychopharmaka waren.
In der zweiten Erhebung wurden bei den Frauen betreffenden Behandlungen insgesamt 522 Medikamente verordnet, davon 332 Psychopharmaka, bei den Männer
betreffenden Behandlungen 568 Medikamente, davon 366 Psychopharmaka. D.h.
durchschnittlich wurden bei den Aufenthalten von Frauen 9,3 (Median: 6) Medikamente und davon 5,9 (Median: 4) Psychopharmaka verordnet, während den Behandlungen
von Männern durchschnittlich 8,9 (Median: 8) Medikamente verordnet wurden, von
denen 5,7 (Median: 5) Psychopharmaka waren.
Tabelle 25: Behandlungen und Verordnungen nach Geschlecht in Erhebung 1
und 2
Behandlungen von Männern
Behandlungen von Frauen
Erhebung 1
Erhebung 2
Erhebung 1
Erhebung 2
Wert Konfid.-Intervall Wert Konfid.-Intervall Wert Konfid.-Intervall Wert Konfid.-Intervall
1
M/N 6,6
5,5 - 7,7
8,9
7,4 - 10,3
9,3
7,6 - 11,1
9,3
6,9 - 11,8
2
PP/N 4,1
3,5 - 4,8
5,7
4,6 - 6,8
5,6
4,5 - 6,8
5,9
4,2 - 7,6
3
PP/M 62,1% 58,8% - 64,9% 64,4% 61,4% - 67,0% 60,1% 56,8% - 62,9% 63,6% 60,5% - 66,2%
4
5
BPP/N 94,4% 87,6% 95,5% 100,0%
B.n.e.
96,2% 90,0% 96,6% 98,2%
B.n.e.
1
Medikamenten-Verordnungen pro Behandlung; 2 Psychopharmaka-Verordnungen pro Behandlung; 3 Anteil der
Psychopharmaka-Verordnungen an den Medikamenten-Verordnungen; 4 Anteil der Behandlungen mit mindestens einer
Psychopharmaka-Verordnung an allen Behandlungen;5 Bedingung (n*p*(1-p)>=9) nicht erfüllt
Die Durchschnittswerte sowie die Ergebnisse in Tabelle 25 deuten darauf hin, dass bei
Behandlungen von Männern in Erhebung 1 weniger Medikamente bzw. Psychophar45
maka verordnet wurden. Die höheren Medianwerte bei den Behandlungen der Männer
in Erhebung 2 weisen darauf hin, dass die höheren Mittelwerte für Medikamentenverordnungen bei den Frauen betreffenden Behandlungen in dieser Erhebung durch einen
Ausreißer, d.h. eine Behandlung mit unverhältnismäßig vielen Verordnungen, zustande
kommen. Dies wird durch den Vergleich der Maximalwerte bestätigt. Es kann also kein
über beide Erhebungen eindeutiger Befund erhoben werden. Hinsichtlich der anderen
Parameter zeigten sich keine auffälligen Differenzen.
Erhebung
E1
E2
E1
Behandlungen von Männern Behandlungen von Frauen
Konfidenzintervall
Wert
Wert Konfidenzintervall
p
Parameter
PPOL/N5 PPOL/PP4 BPPOL/BPP3
Tabelle 26: Die Off-Label-Parameter mit Konfidenzintervall nach Geschlecht,
Erhebung und OLMIN/OLMAX
71,1% - 90,1%
B. n. e.6
40,3% - 64,2%
82,0%
B. n. e.
87,3%
56,0% 42,2% - 69,8%
0,8476
0,6524
0,6864
E2
OLMAX1 80,6%
84,4%
52,2%
OLMIN2
62,5%
50,6% - 74,4%
60,0% 47,1% - 73,0%
0,7801
E1
E2
E1
E2
E1
E2
E1
E2
OLMAX 41,8%
47,5%
20,5%
OLMIN
23,0%
1,72
OLMAX
2,72
0,85
OLMIN
1,31
36,1%
42,4%
15,9%
18,6%
1,31
2,19
0,52
0,97
35,6%
47,6%
19,2%
19,6%
2,00
2,82
1,08
1,16
0,1262
0,9896
0,6782
0,2775
0,3848
0,6309
0,3376
0,5494
-
47,4%
52,7%
25,2%
27,3%
2,13
3,24
1,17
1,66
30,1%
42,2%
14,7%
15,3%
1,49
1,85
0,75
0,80
-
41,1%
53,0%
23,7%
23,9%
2,51
3,80
1,40
1,52
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3 Anteil der
Behandlungen mit Off-Label-Use an allen Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 4 Anteil der OffLabel-Verordnungen an allen Psychopharmaka-Verordnungen; 5 Off-Label-Verordnungen pro Behandlung; 6
Bedingung (n*p*(1-p)>=9) nicht erfüllt
Die Ergebnisse für den Vergleich der Off-Label-Parameter nach dem Geschlecht zeigt
Tabelle 26. In Erhebung 1 ließen sich weder für OLMIN (eindeutiger Off-Label-Use)
noch für OLMAX (eindeutiger und uneindeutiger Off-Label-Use) signifikante Unterschiede hinsichtlich der erhobenen Parameter zwischen den Frauen bzw. Männer
betreffenden Behandlungen nachweisen.
Auch in Erhebung 2 konnten keine signifikanten Unterschiede gefunden werden, ein
Einfluss des Geschlechts auf den Off-Label-Use konnte somit in keiner der Erhebungen nachgewiesen werden.
3.3.2.2 Unterschiede zwischen Erhebung 1 und Erhebung 2
Die von Erhebung 1 zu Erhebung 2 in den Stichproben gefundene Erhöhung des Anteil der Frauen betreffenden Behandlungen an allen Behandlungen (N) von 42,3% auf
46
46,7%, ist, wie schon in Kapitel 3.2.1 beschrieben, als Stichprobenphänomen einzuordnen.
Hinsichtlich der Anzahl aller Verordnungen pro Behandlung (M/N) und der Anzahl
der Psychopharmaka pro Behandlung (PP/N) ist allein die Differenz des ersteren Parameters bei den Männern bemerkenswert, alle anderen Parameter zeigten nur geringe
Schwankungen (siehe Tabelle 19 und Tabelle 25). Auch der Anteil der Behandlungen
von Frauen betreffenden Verordnungen an den Gesamtverordnungen (E1: 50,9%, E2:
48%) und an den Psychopharmaka-Verordnungen (E1: 50%, E2: 47,6%) blieb weitgehend stabil, der Anteil der bei Behandlungen von Männern verordneten Medikamente
verhielt sich entsprechend.
Bei den Off-Label-Parametern für den kombinierten eindeutigen und uneindeutigen
Off-Label-Use OLMAX zeigte sich nur für den Anteil der Off-Label-Verordnungen an
allen Psychopharmaka-Verordnungen (PPOL/PP) bei den Behandlungen von Frauen
ein signifikanter Unterschied (Erhebung 1: 35,6%, Erhebung 2: 47,6%; p=0,0025).
Für den eindeutigen Off-Label-Use OLMIN ließen sich zwischen den Stichproben für
beide Geschlechter keine signifikanten Veränderungen feststellen.
Wie auch bei den Gesamtergebnissen zeigten sich in Stichprobe 2 für alle Parameter
höhere Werte als in Erhebung 1 (jeweils für die Männern und Frauen betreffenden
Behandlungen), so dass auch hier zu vermuten ist, dass bei höherer Fallzahl ein Unterschied hätte nachgewiesen werden können. Dies lässt sich an dem Beispiel der
durchschnittlichen Anzahl von Off-Label-Verordnungen (PPOL/N) für OLMAX zeigen. Während in der Gesamtauswertung ein signifikanter Unterschied zwischen E1
und E2 gezeigt werden konnte, gelang das für keine der Untergruppen Behandlungen
von Männern bzw. Behandlungen von Frauen.
Der in Kapitel 3.3.1.4 für OLMAX beschriebene signifikante Anstieg des Off-LabelAnteils an den Gesamtverordnungen (PPOL/PP und PPOL/N) ist daher bei nicht
nachweisbaren Unterschieden zwischen Behandlungen von Frauen und Männern nicht
durch Veränderungen in der Geschlechterzusammensetzung der Grundgesamtheiten
zu erklären. Allerdings deutet der signifikante Anstieg von PPOL/PP für OLMAX bei
den Behandlungen von Frauen auf einen stärkeren Anteil dieser Untergruppe an der
Gesamtsteigerung hin.
47
3.3.3
Medikamentenklassen
3.3.3.1
Gesamtergebnisse
Erhebung 2
Erhebung 1
Tabelle 27: Off-Label-Use nach Erhebung und Medikamentenklasse
1
HYP10 AD11 AC12 AP13 ANX14 DEM15 ENT16 PAR17 STI18 Gesamt
Parameter
3
PP
99
97
43
206
96
11
24
8
584
Gesamt BPP4
70
64
31
90
56
10
17
7
117
PP/BPP
1,41 1,52 1,39 2,29
1,71
1,10
1,41
1,14
4,99
PPOL5
36
43
36
77
15
7
7
5
226
BPPOL6
31
38
26
50
15
6
6
4
95
OLMAX1 BPPOL/BPP7 44,3% 59,4% 83,9% 55,6% 26,8% 60,0% 35,3% 57,1%
81,2%
PPOL/BPP8
0,51 0,67 1,16 0,86
0,27
0,70
0,41
0,71
1,93
PPOL/PP9
36,4% 44,3% 83,7% 37,4% 15,6% 63,6% 29,2% 62,5%
38,7%
PPOL
0
30
32
50
0
4
0
0
116
BPPOL
0
27
23
34
0
4
0
0
63
0% 42,2% 74,2% 37,8%
0% 40,0%
0%
0%
53,8%
OLMIN2 BPPOL/BPP
PPOL/BPP
0 0,47 1,03 0,56
0
0,40
0
0
0,99
PPOL/PP
0% 30,9% 74,4% 24,3%
0% 36,4%
0%
0%
19,9%
PP
99
157
49
252
101
5
15
19
1
698
Gesamt BPP
61
83
43
98
50
5
12
17
1
119
PP/BPP
1,62 1,89 1,14 2,57
2,02
1,00
1,25
1,12 1,00
5,87
PPOL
36
106
26
103
39
4
1
16
1
332
BPPOL
27
64
24
59
28
4
1
14
1
102
OLMAX BPPOL/BPP 44,3% 77,1% 55,8% 60,2% 56,0% 80,0% 8,3% 82,4% 100%
85,7%
PPOL/BPP
0,59 1,28 0,60 1,05
0,78
0,80
0,08
0,94 1,00
2,79
PPOL/PP
36,4% 67,5% 53,1% 40,9% 38,6% 80,0% 6,7% 84,2% 100%
47,6%
PPOL
2
54
24
53
0
2
0
14
0
149
BPPOL
2
35
22
37
0
2
0
12
0
73
OLMIN BPPOL/BPP
3,3% 42,2% 51,2% 37,8%
0% 40,0%
0% 70,6%
0%
61,3%
PPOL/BPP
0,03 0,65 0,56 0,54
0
0,40
0
0,82
0
1,25
PPOL/PP
2,0% 34,4% 49,0% 21,0%
0% 40,0%
0% 73,7%
0%
21,3%
2
3
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; eindeutige Off-Label-Verordnungen; Psychopharmaka4
5
6
Verordnungen; Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; Off-Label-Psychopharmaka-Verordnungen; Behandlungen
7
mit mindestens einer Off-Label-Psychopharmaka-Verordnung; Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen
8
Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; Off-Label-Verordnungen pro Behandlung mit Psychopharmaka-Verordnung;
9
10
11
12
Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen Psychopharmaka-Verordnungen; Hypnotika; Antidepressiva;
13
14
15
16
Antikonvulsiva/Stimmungsstabilisierer; Antipsychotika; Anxiolytika; Antidementiva; Medikamente zur Behandlung von
17
18
Entzugssyndromen und Abhängigkeit; Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen; Psychostimulanzien
48
Psychopharm aka-Verord nungen
40%
35,3%
36,1%
30%
Erhebung 1
22,5%
17,0% 16,6%
16,4%
14,5%
14,2%
20%
10%
Erhebung 2
7,4%
7,0%
0%
AP
HYP
AD
AN X
AC
4,1% 1,9%
1,4%
0,7%
2,7%
2,1%
EN T D EM PAR
0,1%
0,0%
STI
AP:An tip sych o tika; HYP:Hyp n o tika; AD:An tid ep ressiva; ANX :An xio lytika;
AC:An tiko n vu lsiva-Stim m u n gsstab ilisierer; ENT:Med ikam en te zu r Beh an d lu n g vo n En tzu gssyn d ro m en
u n d Ab h än gigkeit; DEM: An tid em en tiva;
PAR:Med ikam en te zu r B eh an d lu n g vo n Bew egu n gsstö ru n gen ; STI:Psych o stim u lan zien
Abbildung 1: Verteilung der Psychopharmaka-Verordnungen auf die Medikamentenklassen, absteigend sortiert nach Erhebung 1
Die Verteilung aller Psychopharmaka-Verordnungen auf die unterschiedlichen Medikamentenklassen in Erhebung 1 und Erhebung 2 ist in Abbildung 1 dargestellt. Die
Antipsychotika sind in beiden Erhebungen die größte Medikamentenklasse, die jeweils
häufigsten fünf Klassen, Antipsychotika, Hypnotika, Antidepressiva, Anxiolytika und
Antikonvulsiva (in E2 in anderer Reihenfolge) machen zusammen in beiden Erhebungen mehr als 90% der Psychopharmaka-Verordnungen aus. Die Unterschiede der
Verteilung (ohne Berücksichtigung der Stimulantien, da nur eine Verordnung) zwischen E1 und E2 sind statistisch signifikant (p=0,0107). Bei Testung auf Unterschiede
in der Häufigkeit einzelner Medikamentenklassen zwischen Erhebung 1 und Erhebung
2 zeigten sich ein signifikanter Anstieg bei den Antidepressiva (p=0,01) und ein signifikanter Abfall bei den Entzugsmedikamenten (p=0,0417).
Der Off-Label-Use nach Medikamentenklassen wird, mit allen Parametern, in Tabelle
27 dargestellt. Für den Parameter Off-Label-Verordnungen pro PsychopharmakaVerordnungen (PPOL/PP) wird der Off-Label-Use nach Medikamentenklassen in
Abbildung 2 und Abbildung 3 grafisch aufbereitet.
Im Vergleich der einzelnen Medikamentenklassen fallen nicht nur die Unterschiede in
der Höhe des Off-Label-Use auf, sondern auch, dass sich der Anteil an eindeutigen
(OFF-E) und uneindeutigen (OFF-U) Off-Label-Verwendungen je nach Klasse deutlich unterscheidet (Abbildung 2). So sind in beiden Erhebungen für Hypnotika,
Anxiolytika und Entzugsmedikamente nahezu keine eindeutigen Off-Label-Verord49
nungen zu finden, während bei den Antikonvulsiva und den Antipsychotika der ein-
100%
16,3%
80%
37,5%
9,3% 36,4%
62,6%
60%
40%
70,8%
63,6%
55,7%
84,4%
74,4%
20%
0%
AC
ONL
27,3%
OFF-U
62,5% 13,4%
13,1%
30,9%
29,2% 15,6%
36,4%
24,3% 36,4%
0,0%
0,0% 0,0% 0,0%
OFF-E
DEM
PA R
AD
AP
HY P
ENT
A NX
E rhebung 2
100%
0,0%
20,0%
15,8%
80%
46,9%
10,5%
32,5%
60%
100,0%
40%
33,1%
73,7%
20%
0%
61,4%
59,1%
40,0%
ONL
4,1%
93,3%
49,0% 19,8%
34,3%
40,0% 34,4%
38,6%
21,0%
6,7%
0,0% 2,0%
0,0%
AP
A NX HY P ENT
0,0%
STI
63,6%
PA R DEM
AD
AC
OFF-U
OFF-E
ONL: On-Label; OFF-U:uneindeutig Of f -Label; OFF-E: eindeutig Of f -Label
Anx iolytika; STI:Psychostimulanzien
E rhebung 1
AC:Antikonvulsiva-Stimmungsstabilisierer; DEM :Antidementiva; PAR :M edikamente zur
Behandlung von Bew egungsst.; AD:Antidepressiva; AP: Antipsychotika; HYP:Hypnotika;
ENT:M edikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit; ANX:
Off-Label-Status/V erordnungen
der M edikam entenklassen
Off-Label-Status/V erordnungen
der M edikam entenklassen
deutige den uneindeutigen Off-Label-Use deutlich überwiegt.
Abbildung 2: Off-Label-Status der Verordnungen nach Medikamentenklasse,
sortiert nach OLMAX (OFF-E+OFF-U)
Im Gegensatz zu den personen- und damit auch behandlungsbezogenen Merkmalen
konnte für den Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen mit Psychopharmaka (BPPOL/BPP) bei den verordnungsbezogenen Merkmalen wie Medikamentenklasse, Entlassverordnung etc. kein Chi-Quadrat-Test durchgeführt werden. Bei letzteren waren einer Behandlung im Gegensatz zum eindeutig
zuzuordnenden Geschlecht meist mehrere Elemente (z.B. mehrere Verordnungen mit
unterschiedlichen Medikamentenklassen) zuzuordnen. Somit waren Kategorien wie
z.B. Behandlungen mit Antipsychotika-Verordnung und Behandlungen mit Antikonvulsiva-Verordnung nicht ausschließlich. Daher werden bei diesen Merkmalen für
BPPOL/BPP jeweils nur die Werte angegeben.
In Erhebung 1 waren die Unterschiede zwischen den Medikamentenklassen für den
Off-Label-Anteil an den Verordnungen (PPOL/PP) sowohl für den theoretischen
50
Höchstwert OLMAX als auch für die Untergrenze OLMIN signifikant (beide p<=0,0001).
Auch der zusätzlich durchgeführte gleichzeitige Vergleich der Kategorien OFF-E,
OFF-U und ONL zeigte einen signifikanten Unterschied (p<=0,0001). Allerdings
wurden hierfür die Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen von der
Berechnung ausgeschlossen, da ansonsten die Vorraussetzungen für einen Chi-Quadrat-Test wegen zu kleiner Erwartungswerte nicht gegeben gewesen wären (siehe
Kapitel 2.6).
In Erhebung 2 waren die Unterschiede zwischen den Medikamentenklassen für
PPOL/PP für OLMAX und OLMIN, sowie für OFF-E, OFF-U und ONL ebenfalls signifikant (jeweils p<=0,0001). Bei der Testung von OLMAX und OLMIN wurden die
Stimulantien, beim Vergleich von OFF-E, OFF-U und ONL die Stimulantien und die
Antidementiva aus den für Erhebung 1 genannten Gründen ausgeschlossen. Es wurde
in der zweiten Erhebung einmalig ein Stimulans verordnet, nämlich Ritalin® (Methylphenidat) bei ADHS im Erwachsenenalter. Diese Verordnung wurde als
uneindeutig off-label gewertet, da Fritze (2004) argumentierte, „dass die Verordnung
von Methylphenidat an Erwachsene keinen Off-Label-Use darstellt, wenn man die Logik des BSG zugrunde legt“. Angesichts der Tatsache, dass einige Regressforderungen
wegen solcher Verordnungen dokumentiert sind, wäre wohl auch eine Wertung als
eindeutig off-label gerechtfertigt gewesen. Aufgrund der geringen Fallzahl in der vorliegenden Untersuchung hätte dies aber keinen relevanten Einfluss auf die Gesamtwerte und Signifikanztestungen gehabt.
Für PPOL/PP wurden auch die Unterschiede im Off-Label-Use zwischen E1 und E2
getestet. Für den zusammengefassten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use
OLMAX waren die Unterschiede bei den Antidepressiva (p=0,0003), Antikonvulsiva
(p=0,0017) und Anxiolytika (p=0,0003) signifikant, für den eindeutigen Off-Label-Use
OLMIN zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Antikonvulsiva (p=0,0126)
und den Medikamenten zur Behandlung von Bewegungsstörungen (p=0,0012). Für die
anderen Medikamentenklassen fanden sich keine signifikanten Unterschiede, was bei,
wie aus Abbildung 3 ersichtlich, deutlich differierenden Werten z.B. bei den Entzugsmedikamenten (OLMAX) am ehesten an den geringen Fallzahlen lag (siehe Tabelle 27).
51
Eindeutig er und uneindeutig er Off-Label-U se (OL MAX )
Off-Label-A nteil an d en Verord nu ngen der
M ed ikam entenklassen
100%
100%
90%
83,7%
80%
80%
84,2%
90%
80%
67,5%
70%
Erhebung 1
63,6% 62,5%
74,4%
Erhebung 1
70%
73,7%
Erhebung 2
Erhebung 2
60%
50%
E indeutiger O ff-L abel-Use (O L MIN)
100%
60%
53,1%
44,3%
50%
49%
40,9%
40%
40%
40%
37,4% 36,4%
30%
29,2%
36,4%
36,4%
38,6%
15,6%
20%
10%
0%
0%
AC
DEM
PA R
AD
AP
HY P
ENT
24,3%
21%
20%
6,7%
10%
34,4%
30,9%
30%
A NX
STI
2% 0%
0%
0%0% 0% 0%
0%
AC
DEM
AD
AP
HY P
A NX
ENT
PA R
0%0%
STI
AC:Antikonvulsiva-Stimmungsstabilisierer; DEM :Antidementiva; PAR :Medikamente zur Behandlung von Bew egungsst.; AD:Antidepressiva; AP:
Antipsychotika; HYP:Hypnotika; ENT:M edikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit; ANX: Anxiolytika;
STI:Psychostimulanzien
Abbildung 3: Off-Label-Use nach Klassen, getrennt nach OLMAX und OLMIN,
sortiert nach E1
Zusammengefasst lässt sich also sagen, dass innerhalb der jeweiligen Jahre zwischen
den Medikamentenklassen signifikante Unterschiede im Ausmaß des Off-Label-Use
bestanden, die aber von Erhebung 1 zu Erhebung 2 nicht konstant waren.
Um die Unterschiede zwischen den beiden Erhebungen genauer zu beleuchten, wurden die Medikamentenklassen mit signifikanten Ergebnissen, also Antidepressiva (AD),
Antikonvulsiva (AC), Anxiolytika (ANX) und die Medikamente zur Behandlung von
Bewegungsstörungen (PAR) gesondert untersucht. Wie es in der wissenschaftlichen
Literatur häufig der Fall ist, soll auch hier auf Unterschiede innerhalb der Untergruppen Antipsychotika, Antidepressiva und Antikonvulsiva eingegangen werden.
52
3.3.3.2 Antipsychotika
Tabelle 28: Off-Label-Status der Verordnungen der AntipsychotikaUntergruppen
atypische Anti- Gesamt
typische Antipsychotika
hypnosedativ antipsycho- Gesamt psychotika
(THS)
tisch (TAP) (TGES) (AAP)
Gesamt
PP3
4
BPP
PPOL5
Erhebung 2
Erhebung 1
BPPOL
OLMAX1
6
7
BPPOL/BPP
8
PPOL/PP
9
PPOL/BPP
PPOL
BPPOL
2
BPPOL/BPP
OLMIN
PPOL/PP
PPOL/BPP
PP
Gesamt
BPP
PPOL
BPPOL
OLMAX BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
PPOL
BPPOL
OLMIN BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
98
31
129
77
206
66
12
22
14
88
26
56
51
77
11
12
23
38
16,7%
54,5%
26,1%
67,9%
12,2%
45,2%
20,2%
66,2%
0,18
2
2
3,0%
2,0%
0,03
121
77
30
24
31,2%
24,8%
0,39
6
5
6,5%
5,0%
0,08
0,64
10
9
40,9%
32,3%
0,45
51
24
20
14
58,3%
39,2%
0,83
10
8
33,3%
19,6%
0,42
0,30
12
11
12,5%
9,3%
0,14
172
82
50
33
40,2%
29,1%
0,61
16
13
15,9%
9,3%
0,20
0,91
38
28
50,0%
49,4%
0,68
80
56
53
43
76,8%
66,3%
0,95
37
32
57,1%
46,3%
0,66
37,4%
50
24,3%
252
103
40,9%
53
21,0%
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3
Psychopharmaka-Verordnungen; 4 Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 5 Off-LabelPsychopharmaka-Verordnungen; 6 Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-PsychopharmakaVerordnung; 7 Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen mit
Psychopharmaka-Verordnung; 8 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen PsychopharmakaVerordnungen; 9 Off-Label-Verordnungen pro Behandlung mit Psychopharmaka-Verordnung
53
Erhebung 1
Erhebung 2
47,6%
48,0%
31,7%
37,4%
20,2%
15,0%
typisch
hypnosedativ
typisch
hypnosedativ
typisch
antipsychotisch
typisch
antipsychotisch
atypisch
antipsychotisch
atypisch
antipsychotisch
Erhebung 1
Erhebung 2
32,3%
9,3%
Typ isch Gesam t
Atyp isch
An tip sy ch o tisch
T yp isch
An tip sy ch o tisch
10,9%
19,6%
46,3%
19,8%
5,0%
19,6%
70,9%
u n eind eu tig
O ff-Lab el
eind eu tig
O ff-Lab el
19,8%
9,3%
Typ isch Gesam t
49,4%
10,2%
2,0%
Atyp isch
12,9%
20,0%
An tip sy ch o tisch
79,8%
60,8%
T yp isch
87,8%
75,2%
An tip sy ch o tisch
16,9%
O n -Lab el
33,8%
T yp isch
54,8%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Hyp n o se d ativ
33,8%
T yp isch
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Hyp n o se d ativ
Off-Label-Statu s/ V erord nu ngen d er
Antipsychotikagru ppen
Abbildung 4: Anteile der Antipsychotika-Untergruppen an den Verordnungen
Abbildung 5: Off-Label-Status der Verordnungen nach AntipsychotikaUntergruppe
Wie aus Tabelle 28 und Abbildung 5 ersichtlich, zeigen sich bei den Antipsychotika
innerhalb der Untergruppen einer Erhebung deutliche Unterschiede. Die höchste OffLabel-Prävalenz zeigen (bei allen Parametern) dabei die atypischen (AAP), gefolgt von
den typischen antipsychotischen (TAP) und den typischen hypnosedativen Antipsychotika (THS). Für den Off-Label-Anteil an den Verordnungen dieser Untergruppen
(PPOL/PP) sind diese Unterschiede sowohl für die weitere (OLMAX) als auch für die
enge (OLMIN) Off-Label-Definition in beiden Erhebungen signifikant (alle
p<=0,0001). Dies gilt für die Testung von typisch antipsychotischen, typisch hypnosedativen und atypischen Antipsychotika gegeneinander und auch, wenn man, wie in der
Literatur am häufigsten zu finden, die typischen zusammen (TGES=TAP+THS) gegen
die atypischen Antipsychotika (AAP) testet. Der höhere Off-Label-Anteil bei den atypischen Antipsychotika im Vergleich zu den typischen Antipsychotika ist durch die bei
54
„Altpräparaten“ verbreiteten weiteren Anwendungsgebiete zu erklären. Er findet sich
auch in den weiter unten aufgeführten Studien von Barbui et al. (2004) und Tifiró et al.
(2005).
3.3.3.3 Antidepressiva
32,0%
45,5%
69,2%
24,2%
45,7%
65,5%
0,32
4
4
16,0%
12,1%
0,16
61
42
49
37
88,1%
80,3%
1,17
26
21
50,0%
42,6%
0,62
0,48
12
11
33,3%
34,3%
0,36
56
48
36
31
64,6%
64,3%
0,75
19
16
33,3%
33,9%
0,40
0,73
14
14
53,8%
48,3%
0,54
40
32
21
19
59,4%
52,5%
0,66
9
9
28,1%
22,5%
0,28
44,3%
30
30,9%
157
106
67,5%
54
34,4%
Sonstige Antidepressiva
18
Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren;
15
Selektive
8
12
PPOL/BPP
PPOL
BPPOL
2
OLMIN BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
PP
Gesamt
BPP
PPOL
BPPOL
OLMAX BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
PPOL
BPPOL
OLMIN BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
43
11
9
26
19
Psychopharmaka-Verordnung; 10 Trizyklische Antidepressiva;
PPOL/PP
33
16
Psychopharmaka-Verordnungen; 9 Off-Label-Verordnungen pro Behandlung mit
8
25
8
Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen
BPPOL/BPP
97
7
7
29
Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 8 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen
Erhebung 2
Erhebung 1
BPPOL
OLMAX1
6
35
Psychopharmaka-Verordnung;
BPP
PPOL5
33
Label-Psychopharmaka-Verordnungen; 6 Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-
4
Psychopharmaka-Verordnungen; 4 Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 5 Off-
PP3
3
Gesamt
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen;
TCA10 SSRI11 AD-sonst.12 Gesamt
1
Tabelle 29: Off-Label-Status der Antidepressiva-Untergruppen
55
Erhebung 1
Erhebung 2
Trizyklische
Antidepressiva
34,0%
29,9%
38,9%
25,5%
Selektive
Serotoninw iederaufnahmehemmer
Sonstige Antidepressiva
35,7%
36,1%
O ff-Label-Status/Verordnungen
der Antidepressivagruppen
Abbildung 6: Anteile der Antidepressiva-Untergruppen an den Verordnungen
Erhebung 2
Erhebung 1
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
34,48%
75,76%
54,29%
17,24%
11,43%
12,12%
12,12%
T CA
48,28%
34,29%
SSR I
AD -
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
19,7%
35,7%
47,5%
O n -Lab el
37,7%
30,0%
u n e in d e u tig
O ff-Lab el
33,9%
22,5%
e in d e u tig
O ff-Lab el
SSRI
AD sonst.
30,4%
42,6%
TC A
sonst.
TCA : Trizyklische Antid epressiva; SSRI: Selektive Serotoninw ied erau fnahm einhibitoren; A D.-sonst.:
Sonstige A ntid epressiva
Abbildung 7: Off-Label-Status der Verordnungen nach AntidepressivaUntergruppe
Auch bei den Antidepressiva zeigen sich innerhalb der Untergruppen der einzelnen
Erhebungen deutliche Unterschiede (Abbildung 7). Die Anteile der Off-LabelVerordnungen an den Verordnungen der einzelnen Untergruppen (PPOL/PP) unterschieden sich für den zusammengefassten eindeutigen und uneindeutigen Off-LabelUse OLMAX in Erhebung 1 (p=0,0048) und Erhebung 2 (p=0,0114) signifikant, für den
eindeutigen Off-Label-Use OLMIN nur in Erhebung 1 (p=0,007).
Von E1 zu E2 tritt eine Verschiebung des Off-Label-Gebrauchs in den einzelnen
Gruppen auf. Weist in Erhebung 1 noch die Gruppe der Sonstigen Antidepressiva
(AD-sonst.) die höchste Off-Label-Prävalenz auf, gefolgt von den selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) und den trizyklischen Antidepressiva (TCA), stehen
in Erhebung 2 die TCA an erster Stelle, vor den SSRI und AD-sonst.. Dabei ist die
Veränderung im Off-Label-Anteil an den Verordnungen (PPOL/PP) nur für die TCA
56
signifikant (p<0,0001 für OLMAX, p=0,0024 für OLMIN). In Verbindung mit dem relativen Anstieg der TCA-Verordnungen an den Antidepressiva-Verordnungen (siehe
Abbildung 6) lässt sich so der signifikante Anstieg des Off-Label-Use (für die weitere
Definition OLMAX) in der Gruppe der Antidepressiva gut erklären.
Da die Antidepressiva als Medikamentenklasse bei der Gesamthäufigkeit aller Verordnungen an 2. bzw. 3. Stelle stehen (siehe Abbildung 1), kommt dem oben
beschriebenen signifikanten Anstieg des Anteils der Off-Label-Verordnungen an den
Antidepressiva-Verordnungen (PPOL/PP, OLMAX) in der Erklärung des in Kapitel
3.3.1.4 beschriebenen Gesamtanstieges des kombinierten uneindeutigen und eindeutigen Off-Label-Use (OLMAX) bei allen Verordnungen eine wichtige Rolle zu. Daher soll
im Folgenden eingehender analysiert werden, worauf dieser Anstieg des Off-Label-Use
zurückzuführen ist.
Betrachten wir die Untergruppe mit der signifikanten Veränderung des Off-Label-Use,
die trizyklischen Antidepressiva, wird deutlich, dass der Anstieg der TCAVerordnungen in der zweiten Erhebung hauptsächlich durch eine häufigere Verordnung von Trimipramin zu erklären ist (Tabelle 30). Daher kommt auch der Steigerung
des Off-Label-Anteils an den Verordnungen dieses Wirkstoffes von 50% auf 92,7%
für die weitere Definition (OLMAX) Bedeutung zu. In Tabelle 30 werden die Verordnungen von TCA nach den einzelnen Wirkstoffen getrennt dargestellt.
57
Tabelle 30: Off-Label-Status der Trizyklischen Antidepressiva nach Wirkstoffen
Erhebung 2
Erhebung 1
Wirkstoff
3
OFF-U1 OFF-E2 OLMAX
PP4
Anteil an
PPOL/PP5
2 PP gesamt
OLMAX OLMIN
Trimipramin
Amitriptylin
Clomipramin
Doxepin
3
1
0
0
3
0
1
0
6
1
1
0
12
8
6
5
50,0%
12,5%
16,7%
0%
25,0%
0%
16,7%
0%
36,4%
24,2%
18,2%
15,2%
Opipramol6
Gesamt
Trimipramin
Clomipramin
Amitriptylin
Doxepin
Opipramol
Gesamt
0
4
17
2
1
3
0
23
0
4
21
2
3
0
0
26
0
8
38
4
4
3
0
49
2
33
41
5
5
6
4
61
0%
24,2%
92,7%
80,0%
80,0%
50,0%
0%
80,3%
0%
12,1%
51,2%
40,0%
60,0%
0%
0%
42,6%
6,1%
100%
67,2%
8,2%
8,2%
9,8%
6,6%
100%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 4 Trizyklika-Verordnungen; 5 Anteil der Off-LabelVerordnungen an allen Trizyklika-Verordnungen;
6
Opipramol wird in einigen Veröffentlichungen zu den Trizyklika gerechnet (Novartis, 2006;
Möller et al., 2001) in anderen trotz Strukturverwandheit wegen unterschiedlicher Rezeptorwirkung
von diesen abgegrenzt (Müller et al., 2004). Eine Einteilung in die Gruppe der "sonstigen
Antidepressiva" in der vorliegenden Studie ergäbe nur minimale Änderungen der Gesamtwerte.
Tabelle 31 zeigt die Verordnungen der Trimipramin enthaltenden Arzneimittel, deren
Off-Label-Status und die Indikation (Einsatzsymptomatik). In der ersten Erhebung
sind 33,3% der Verordnungen auf Schlaflosigkeit bzw. Schlafstörungen zurückzuführen, in der zweiten Erhebung 78,1%. Diese Indikation ist in den Anwendungsgebieten
für Trimipramin nicht vorgesehen (Tabelle 32). Somit handelte es sich um eindeutigen
Off-Label-Use.
58
Tabelle 31: Off-Label-Status und Einsatzsymptomatik von Trimipramin nach
Präparaten
Erhebung 1
Medikament
Stangyl
Stangyl
Trimineurin 100
Stangyl
Stangyl
Summe
Grund der Anwendung
Unruhe
Schlaflosigkeit/Schlafstörungen
Schlaflosigkeit/Schlafstörungen
depressive Symptome
nosologische Begründung
3
OFF-U1 OFF-E2 OLMAX PP4
1
1
0
1
0
3
0
2
1
0
0
3
1
3
1
1
0
6
1
3
1
4
3
12
PPOL/PP5
Anteil an
OLMAX OLMIN2 PP gesamt
100%
0%
100% 66,7%
100% 100,0%
25%
0%
0,0%
0%
50%
25%
8,3%
25%
8,3%
33,3%
25%
100%
Erhebung 2
Trimineurin 25/50 Schlaflosigkeit/Schlafstörungen
13
18
31 31 100%
58%
75,6%
Trimineurin 100
Schlaflosigkeit/Schlafstörungen
1
0
1
1 100%
0%
2,4%
Trimineurin 25/50 nicht dokumentiert
0
1
1
1 100% 100%
2,4%
Trimineurin 25/50 depressive Symptome
0
2
2
2 100% 100%
4,9%
Stangyl
depressive Symptome
0
0
0
1
0%
0%
2,4%
Trimineurin 25/50 nosologische Begründung
1
0
1
3 33,3%
0%
7,3%
nosologische Begründung
Trimineurin 100
2
0
2
2 100%
0%
4,9%
Summe
17
21
38 41 92,7% 51,2%
100%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und uneindeutige Off-LabelVerordnungen; 4 Trimipramin-Verordnungen; 5 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen Trimipramin-Verordnungen
Tabelle 32: Anwendungsgebiete der Medikamente mit dem Wirkstoff Trimipramin
Medikament
Stangyl®
Trimineurin®
25/50/100
Anwendungsgebiet
Depressive Zustände mit den Leitsymptomen
Schlafstörungen, Angst, innere Unruhe
Depressive Erkrankungen mit den Leitsymptomen
Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe
Vier Verordnungen wegen Schlafstörungen in der ersten Erhebung standen 32 Verordnungen in der zweiten Erhebung gegenüber. Das Verordnungsverhalten scheint
sich dahingehend verändert zu haben, dass verstärkt TCA als Hypnotikum eingesetzt
wurden. In 23 von den 32 Verordnungen in der zweiten Erhebung war als eine der
Behandlungsdiagnosen eine Abhängigkeit dokumentiert, teilweise zugleich eine depressive Erkrankung (ICD-10: F1x.xx). Bei 6 von den 9 weiteren Verordnungen lag eine
depressive Störung vor. Beim Vorliegen von depressiven Erkrankungen, dem zugelassenen Anwendungsgebiet, wurde der Einsatz als off-label gewertet, weil die
dokumentierte Begründung jeweils „Schlafstörungen“ lautete. Allerdings wurde hierfür
die Kategorie „uneindeutiger Off-Label-Use“ (OFF-U) verwendet, da die Wertung
sicherlich nicht unstrittig ist. So führte eine Veränderung der Verordnungspolitik bei
Trimipramin zum Ansteigen sowohl der eindeutigen (OFF-E) als auch der uneindeuti-
59
gen Off-Label-Verordnungen (OFF-U) und damit zum Anstieg von OLMIN und OL
MAX.
3.3.3.4 Sedativa/Anxiolytika
Tabelle 33 zeigt die Verordnungen von Sedativa/Anxiolytika mit ihrem Off-LabelStatus geordnet nach Wirkstoffen und Präparaten. Es wurden hauptsächlich Diazepam
und Lorazepam verordnet. In der ersten Erhebung machten die DiazepamVerordnungen 12,5% und die Lorazepam-Verordnungen 86,5% aller SedativaVerordnungen aus, in der zweiten Erhebung 15,8% bzw. 80,2%. In Erhebung 1 wurde
überwiegend Tavor® expidet, in Erhebung 2 wurden überwiegend Tavor® Tbl. verordnet.
Trotz ähnlicher Anteile der genannten Wirkstoffe an den Verordnungen der Medikamentenklasse kam es zu einem signifikanten Anstieg des Off-Label-Anteils an den
Verordnungen (PPOL/PP), bezogen auf die weitere Definition OLMAX. Dieser Anstieg
ist auf den vermehrten uneindeutigen Off-Label-Use (OFF-U) bei Lorazepam (Tavor®) zurückzuführen, da der Off-Label-Use von Diazepam zurückging. Insgesamt
wurde bei den Anxiolytika keine einzige Verordnung als sicher off-label gewertet, was
auch mit dem Typ des Anwendungsgebietes (symptomatisch) erklärbar ist.
60
Tabelle 33: Sedativa/Anxiolytika in E1 und E2 nach Wirkstoffen und Medikamenten
Wirkstoff
Erhebung 2
Erhebung 1
Diazepam
Medikament
ratiopharm
ratiopharm i.v.
Valium i.v.
Lorazepam Tavor expidet
Tavor i.v.
Tavor Tabl.
Oxazepam Praxiten
Summe
Buspiron
Bespar
Diazepam ratiopharm
ratiopharm i.v.
Valium Tabl.
Lorazepam Tavor expidet
Tavor i.v.
Tavor Tabl.
Oxazepam Praxiten
Johann.-Kr. Sedariston Trpf.
Summe
3
OFF-U1 OFF-E2 OLMAX PP4
5
0
0
2
1
6
1
15
1
4
0
1
13
1
18
1
0
39
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 10
0
1
0
1
2 45
1
1
6 37
1
1
15 96
1
1
4
9
0
6
1
1
13 33
1
2
18 46
1
2
0
1
39 101
PPOL/PP5
2
OLMIN
50,0%
0%
0%
4,4%
100%
16,2%
100%
15,6%
100%
44,4%
0%
100%
39,4%
50%
39,1%
50%
0%
38,6%
Anteil an
PP gesamt
10,4%
1%
1%
46,9%
1%
38,5%
1%
100%
1%
8,9%
5,9%
1%
32,7%
2%
45,5%
2%
1%
100%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und uneindeutige
Off-Label-Verordnungen; 4 Sedativa/Anxiolytika-Verordnungen; 5 Anteil der Off-Label-Verordnungen an
allen Sedativa/Anxiolytika-Verordnungen
Tabelle 34: Anwendungsgebiete für Tavor® Tbl. und Tavor® expidet 1998-2004
Fachinformation
bis 02/2003
ab 02/2003
Anwendungsgebiet (Hervorhebungen durch Autor)
- zur symptomatischen Behandlung von akuten oder chronischen Angst-,
Spannungs- und Erregungszuständen sowie dadurch bedingten
Schlafstörungen
- Sedierung vor diagnostischen sowie vor und nach operativen Eingriffen
- Symptomatische Kurzzeitbehandlung von Angst-, Spannungs- und
Erregungszuständen sowie dadurch bedingten Schlafstörungen
- Sedierung vor diagnostischen sowie vor und nach operativen Eingriffen
Der Anstieg der uneindeutigen Off-Label-Verordnungen von Lorazepam wurde durch
eine Änderung der Fachinformationen von Tavor® expidet und Tavor® Tbl. im Februar 2003 verursacht. In den neuen Fachinformationen wird das Anwendungsgebiet
auf die „Kurzzeitbehandlung“ der geschilderten Beschwerden beschränkt (siehe
Tabelle 34). Da der Begriff „Kurzzeitbehandlung“ nicht näher definiert war, wurden zu
seiner Operationalisierung die in denselben Fachinformationen unter dem Abschnitt
„Art und Dauer der Anwendung“ zu findenden Ausführungen hinzugezogen. Dort
heißt es:
61
„Bei akuten Erkrankungen sollte die Anwendung von Lorazepam auf Einzelgaben oder wenige Tage
beschränkt werden. Bei chronischen Krankheiten richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem
Verlauf. Nach zweiwöchiger täglicher Einnahme sollte vom Arzt bei einer schrittweisen Verringerung
der Dosis geklärt werden, ob eine Behandlung mit Lorazepam weiterhin angezeigt ist“ (Fachinfo Tavor® Tbl., 2003).
Daher wurde der Einsatz von Tavor® ab Februar 2003 dann off-label gewertet, wenn
nach zwei Wochen Therapiedauer die Dosis nicht verringert wurde.
Der oben zitierte Abschnitt „Art und Dauer der Anwendung“ ist im gleichen Wortlaut
auch schon in den Fachinformationen vor Februar 2003 enthalten. Er wurde in der
ersten Erhebung aber nicht zur Beurteilung des Label-Status hinzugezogen, weil in den
älteren Fachinformationen im Abschnitt „Anwendungsgebiet“ keine Aussagen zur
Dauer der Behandlung gemacht wurden (vgl. Tabelle 34). Die Wertung als off-label
wurde auch wegen der Formulierung „sollte“ als uneindeutig beurteilt. Daher wurden
die entsprechenden Verordnungen als uneindeutig off-label (OFF-U) und damit als nur
für die weitere Definition (OLMAX) relevant gewertet.
In der zweiten Erhebung wurden 29 der Tavor®-Verordnungen wegen der Veränderung der Fachinformationen off-label (OLMAX) gewertet, nur 3 wegen unklarer
Dokumentation. Dass in der ersten Erhebung immerhin 9 Verordnungen off-label gewertet wurden, lag ausschließlich an unklarer Dokumentation (siehe Kapitel 2.10.4.1).
Das bedeutet, dass der signifikante Anstieg der Off-Label-Verordnungen (OLMAX) bei
den Sedativa/Anxiolytika nicht, wie bei den Antidepressiva, durch eine Veränderung
der Verordnungspraxis, sondern durch eine Veränderung der Fachinformationen zu
erklären ist. Da Lorazepam insgesamt zu den am meisten verordneten Wirkstoffen
gehörte, wirkte sich diese Veränderung auch auf die Häufigkeit aller Off-LabelVerordnungen des zusammengefassten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use
OLMAX aus.
Anhand der Ergebnisse der Kapitel 3.3.3.3 und 3.3.3.4 lässt sich die Hypothese aufstellen, dass der in Kapitel 3.3.1.4 beschriebene Anstieg des Gesamtanteils der Off-LabelVerordnungen (OLMAX) an allen Verordnungen (PPOL/PP) von E1 zu E2 hauptsächlich auf zwei Gründe zurückzuführen ist:
1. Eine Umstellung der Verordnungspolitik mit vermehrtem Einsatz von Antidepressiva als Schlafmittel (Trimineurin) und
62
2. eine Veränderung der Anwendungsgebiete von Tavor® hinsichtlich der zulässigen
Verordnungsdauer.
Um diese Hypothese zu überprüfen, wurde PPOL/PP hinsichtlich OLMAX für die Gesamtverordnungen versuchsweise ohne die Verordnungen von Trimipramin und
Tavor® berechnet. Es ergaben sich die in Tabelle 32 abgebildeten Werte.
Tabelle 35: Off-Label-Status aller Psychopharmaka-Verordnungen ohne Trimipramin und Lorazepam
PPOL2 PPOL/PP3
Erhebung PP1
E1
489
211
43,1%
OLMAX4
E2
576
262
45,5%
E1
489
113
23,1%
OLMIN5
E2
576
129
22,4%
Konfidenzintervall
38,8% - 47,5%
41,4% - 49,6%
19,4% - 26,8%
19,0% - 25,8%
1
Psychopharmaka-Verordnungen; 2 Off-Label-Verordnungen; 3 Anteil der OffLabel-Verordnungen an allen Verordnungen; 4 eindeutige und uneindeutige OffLabel-Verordnungen; 5 eindeutige Off-Label-Verordnungen
Es zeigt sich, dass durch das Weglassen von Trimpramin und Tavor® der zuvor für
alle Verordnungen signifikante Unterschied (E1: 38,7% und E2: 47,6%; Unterschied:
8,9%; p=0,0014) nicht mehr nachweisbar war (E1: 43,1% und E2: 45,5%; Differenz
2,4%; p=0,4444). Es kann also angenommen werden, dass die oben formulierte Hypothese zutrifft.
3.3.3.5 Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen
(PAR)
Tabelle 36: Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen: Verordnungen nach Wirkstoffen und Medikamenten mit Off-Label-Status
Erhebung Wirkstoff Medikament OFF-U1 OFF-E2 OLMAX3 PP4
E1
E2
Biperiden Akineton
Gesamt
Biperiden Akineton
Tiaprid
neuraxpharm
Tiapridex
Gesamt
5
5
2
0
0
2
0
0
0
1
13
14
5
5
2
1
13
16
8
8
5
1
13
19
PPOL/PP5
Anteil an
2 PP gesamt
OLMAX OLMIN
62,5%
62,5%
40%
100%
100%
84,2%
0%
0%
0%
100%
100%
74%
100%
100%
26,3%
5,3%
68,4%
100%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und uneindeutige Off-LabelVerordnungen; 4 Psychopharmaka-Verordnungen; 5 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen PsychopharmakaVerordnungen
Der in Kapitel 3.3.3.1 beschriebene signifikante Anstieg des Anteils der Off-LabelVerordnungen an den Verordnungen von Medikamenten zur Behandlung von Bewe63
gungsstörungen (PPOL/PP) hinsichtlich der engeren Definition OLMIN ist, wie bei den
Antidepressiva, durch eine Veränderung des Verordnungsverhaltens zu erklären. In
Erhebung 2 wurde im Gegensatz zu Erhebung 1 zur Behandlung des Alkoholentzugs
häufig eine Kombination aus Tegretal® und Tiaprid® eingesetzt, insgesamt in 13 Fällen (siehe Tabelle 36). Tiaprid® ist in dieser Indikation eindeutig off-label (Tegretal®
wird bei den Antikonvulsiva besprochen). Da in Erhebung 1 überhaupt kein eindeutiger Off-Label-Use erfasst wurde, während die Tiaprid-Verordnungen in Erhebung 2
68,4% der Gesamtverordnungen ausmachten, kam es zu einer signifikanten Steigerung
des Off-Label-Use hinsichtlich OLMIN in dieser Medikamentengruppe. Da in Erhebung
1 bereits ein, wenn auch geringerer Anteil, der Verordnungen in der weiteren Definition OLMAX off-label war, konnte aufgrund der geringen Fallzahl für OLMAX kein
signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.
3.3.3.6 Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva
Psychopharmaka-Verordnungen; 9 Off-Label-Verordnungen pro Behandlung mit
Psychopharmaka-Verordnung
Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen
Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 8 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen
7
Psychopharmaka-Verordnung;
Erhebung 1
Erhebung 2
Psychopharmaka-Verordnungen; 6 Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-
PP3
BPP4
PPOL5
BPPOL6
1
OLMAX BPPOL/BPP7
PPOL/PP8
PPOL/BPP9
PPOL
BPPOL
OLMIN2 BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
PP
Gesamt
BPP
PPOL
BPPOL
OLMAX BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
PPOL
BPPOL
OLMIN BPPOL/BPP
PPOL/PP
PPOL/BPP
Gesamt
Benzo- Lithium Valproat Gesamt
Antiepileptika diazepine
14
2
5
22
43
13
1
5
14
10
2
2
22
36
10
1
2
14
76,9%
100%
40%
100%
71,4%
100%
40%
100%
83,7%
0,77
2,00
0,40
1,57
7
2
1
22
32
7
1
1
14
53,8%
100%
20%
100%
50%
100%
20%
100%
74,4%
0,54
2,00
0,20
1,57
25
3
9
12
49
22
3
8
12
11
2
3
10
26
9
2
3
10
40,9%
66,7%
37,5%
83,3%
44%
66,7%
33,3%
83,3%
53,1%
0,50
0,67
0,38
0,83
9
2
3
10
24
7
2
3
10
31,8%
66,7%
37,5%
83,3%
36,0%
66,7%
33,3%
83,3%
49,0%
0,41
0,67
0,38
0,83
1
Parameter
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3
Psychopharmaka-Verordnungen; 4 Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; 5 Off-Label-
Tabelle 37: Off-Label-Status der Stimmungsstabilisierer-Untergruppen
Die Unterschiede zwischen den Untergruppen für die Anteile der Off-LabelVerordnungen an allen Verordnungen (PPOL/PP) bei den Stimmungsstabilisieren
64
wurden wegen der geringen Fallzahlen und der Rechenintensität des dafür in Frage
kommenden Freeman-Halton-Tests nicht auf Signifikanz geprüft. Rein deskriptiv zeigt
sich hinsichtlich des Off-Label-Use innerhalb der Erhebungen in beiden Erhebungen
eine konsistente Rangfolge der Untergruppen (Tabelle 37). Valproat (VAL) weist jeweils die höchste Off-Label-Prävalenz auf, gefolgt von den Benzodiazepinen (BDZ),
den Antiepileptika (AE) und Lithium (LIT).
Von der ersten zur zweiten Erhebung gab es zwar insgesamt sowohl für den eindeutigen als auch für den kombinierten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use einen
signifikanten Unterschied der Off-Label-Anteile an den Verordnungen. Für die einzelnen Untergruppen ließen sich allerdings keine signifikanten Unterschiede feststellen.
Dies ist am ehesten auf die geringen Fallzahlen zurückzuführen, die Werte in den
Stichproben waren in Erhebung 2 in allen Untergruppen niedriger, wobei die Gruppe
der Antiepileptika am auffälligsten war. Gleichzeitig erhöht sich der Anteil der Antiepileptika an den Verordnungen von Stimmungsstabilisieren von 33,6% auf 51,2%
(Abbildung 8), so dass zu vermuten ist, dass diese für den Grossteil der insgesamt signifikanten Reduktion der Off-Label-Prävalenz in dieser Gruppe verantwortlich sind.
Die Rangfolge der Off-Label-Häufigkeiten in beiden Erhebungen blieb gleich.
65
Erhebung 1
Erhebung 2
Antiepileptika
24,5%
51,0%
32,6%
Benzodiazepine
51,2%
4,7%
Lithium
18,4%
11,6%
6,1%
Valproat
Abbildung 8: Anteile der Untergruppen an den StimmungsstabilisiererVerordnungen in E1 und E2
Tabelle 38: Antiepileptika: Verordnungen nach Wirkstoffen und Medikamenten
mit Off-Label-Status
Erhebung 2
Erhebung 1
Wirkstoff
Name
Carbamazepin Tegretal
Tegretal 200 ret.
Timonil ret.
Lamotrigin
Lamictal
Oxcarbazepin Trileptal
Gesamt
Carbamazepin Tegretal
Tegretal 200 ret.
Tegretal 400 ret.
Gabapentin
Hexal
Lamotrigin
Lamictal
Gesamt
OFF-U
1
1
0
1
1
0
3
2
0
0
0
0
2
OFF-E
2
1
5
0
0
1
7
3
3
1
1
1
9
OLMAX3 PP4
2
5
1
1
1
10
5
3
1
1
1
11
2
6
3
1
2
14
17
4
1
2
1
25
Anteil an
PPOL/PP5
PP
OLMAX OLMIN2 gesamt
100%
83,3%
33,3%
100%
50%
71,4%
29,4%
75%
100%
50%
100%
44%
50%
83,3%
0%
0%
50%
50%
17,6%
75%
100%
50%
100%
36%
14,3%
42,9%
21,4%
7,1%
14,3%
100,0%
68,0%
16,0%
4,0%
8,0%
4,0%
100,0%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und uneindeutige OffLabel-Verordnungen; 4 Psychopharmaka-Verordnungen; 5 Anteil der Off-Label-Verordnungen an allen
Psychopharmaka-Verordnungen
Betrachtet man die einzelnen Wirkstoffe und Medikamente in der Untergruppe der
Antiepileptika zeigt sich, dass die unterschiedlichen Werte für den Off-Label-Use in
Erhebung 1 und Erhebung 2 an dem vermehrten Einsatz von zumeist on-label verwendetem, nichtretardiertem Carbamazepin in Erhebung 2 (17 Verordnungen, im
Gegensatz zu 2 Verordnungen in Erhebung 1) liegen (Tabelle 38). Dieser ist auf die im
vorangegangenen Kapitel beschriebene Veränderung der Verschreibungspolitik bei der
Behandlung des Alkoholentzugs zurückzuführen. Wie Tiaprid® wurde Tegretal® erst
in der zweiten Erhebung zur Entzugsbehandlung eingesetzt. Im Gegensatz zu Tiaprid® aber ist für Tegretal® die Entzugsbehandlung als „Anfallsverhütung beim
66
Alkoholentzugssyndrom“ im Anwendungsgebiet der Fachinformation enthalten. Somit
war der Einsatz von Tegretal® on-label.
Die differierenden Werte für den Off-Label-Use bei Valproat, der am zweithäufigsten
verordneten Wirkstoffgruppe, sind darauf zurückzuführen, dass im Gegensatz zu Erhebung 1 in Erhebung 2 zwei Präparate wegen Epilepsie verordnet wurden, dem
einzigen bis dahin zugelassenen Anwendungsgebiet.
3.3.4
Unterschiede zwischen Entlass- und NichtEntlassmedikation
Eines der in Kapitel 2.3 definierten Nebenziele war es, den Anteil des Off-Label-Use
an den bei Entlassung verordneten Arzneimitteln zu bestimmen. Diese Frage ist in
mehrfacher Hinsicht interessant. Erstens soll die Entlassmedikation von den niedergelassenen Ärzten weiterverordnet werden, für die der Off-Label-Use eines
Medikamentes eher als für Krankenhausärzte negative Konsequenzen haben kann.
Zweitens ist bei Betrachtung der Medikation bei Entlassung eher eine Uniformität im
Stadium der Behandlung und eine relativ gesicherte Diagnose zu garantieren (vgl. Procyshyn et al., 2001).
Tabelle 39: Verordnungen und Behandlungen nach Entlass- und Nichtentlassmedikation
Verordnungen/Anteil an Gesamt
3
1
E1 Entlass.
N.-Ent.2
Gesamt
E2 Entlass.
N.-Ent.
Gesamt
4
5
OLMAX6
PP
240 41,1%
OFF-U
35 31,8%
OFF-E
79 68,1% 114 50,4%
344 58,9%
75 68,2%
Behandlungen
BPP7 OLMIN5 OLMAX
97
56
72
37 31,9% 112 49,6%
103
21
61
584
110
116
226
218 31,2% 52 28,4% 65 43,6% 117 35,2%
480 68,8% 131 71,6% 84 56,4% 215 64,8%
698
183
149
332
93
109
47
46
73
76
1
Entlassverordnungen; 2 Nicht-Entlassverordnungen; 3 Psychopharmaka-Verordnungen; 4
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 5 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 6 eindeutige und
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 7 Behandlungen mit Psychoparmaka-Verordnung
67
Tabelle 40: Off-Label-Status nach Entlass- und Nichtentlassmedikation
E1
E2
OLMAX
OLMIN
OLMAX
OLMIN
47,9%
40,4%
41,2%
47,1%
-
67,6%
60,7%
53,8%
60,3%
32,9% 27,0% - 38,9%
29,8% 23,7% - 35,9%
0,93 0,68 - 1,14
0,98 1,28 - 2,30
0,64
0,66
0,16 - 0,44
0,80 - 1,52
20,4%
42,2%
32,6%
44,8%
12,6%
32,9%
27,6%
40,3%
-
28,2%
51,5%
37,5%
49,2%
10,8% 7,5% - 14,0%
17,5% 14,1% - 20,9%
0,91 0,75 - 1,10
1,79 0,79 - 1,16
0,30
1,16
BPPOL/BPP3
57,7%
50,5%
47,5%
53,7%
0,0003
0,0295
0,0000
0,0002
0,49 - 0,79
0,50 - 0,82
4
2
PPOL/PP
E1
E2
E1
E2
OLMIN
Parameter
5
E1
E2
E1
E2
p
PPOL/N
Entlassverordnungen
Nicht-Entlassverordnungen
Konfidenzintervall
Erhebung
Wert Konfidenzinterv. Wert
E1
59,2% 49,7% - 68,7%
1 74,2% 65,5% - 85,7%
OLMAX
E2
78,5% 70,1% - 86,9%
69,7% 61,1% - 78,4%
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3 Anteil der
Behandlungen mit Off-Label-Use an allen Behandlungen mit Psychopharmakaverordnung; 4 Anteil der OffLabel-Verordnungen an allen Psychopharmaka-Verordnungen; 5 Off-Label-Verordnungen pro Behandlung
Tabelle 39 zeigt die Zahlen für die rein stationären Nicht-Entlassverordnungen (NE)
und die Entlassverordnungen (E) an. Tabelle 40 zeigt die daraus berechneten Parameter des Off-Label-Use mit Konfidenzintervallen, das angegebene p gilt für den ChiQuadrat-Test auf Unterschiede innerhalb einer Erhebung. Im Folgenden werden die
Ergebnisse für die weitere Off-Label-Definition OLMAX immer zuerst, und dahinter, in
Klammern, die Werte für die engere Off-Label-Definition OLMIN genannt.
Von den in Erhebung 1 verschriebenen Psychopharmaka-Verordnungen wurden
41,1% bei Entlassung weiterverordnet (Abbildung 9). Der Anteil der Off-LabelVerordnungen an den Entlassverordnungen (PPOL/PP) betrug 47,5% (32,9%), an den
rein stationären Verordnungen 32,6% (10,8%). Die mittlere Anzahl von Off-LabelVerordnungen pro Behandlung (PPOL/N) betrug 0,91 (0,30) bei den Entlassverordnungen bzw. 0,93 (0,64) bei den rein stationären Verordnungen. Der Anteil der
Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen mit
einer Psychopharmaka-Verordnung (BPPOL/BPP) betrug 74,2% (57,7%) bzw. 59,2%
(20,4%).
In Erhebung 2 gehörten 31,2% der Psychopharmaka-Verordnungen zur Entlassmedikation. PPOL/PP betrug 53,8% (29,8%) bei den Entlassverordnungen, 44,8%
(17,5%) bei den rein stationären Nicht-Entlassverordnungen. BBPOL/BPP betrug bei
den Entlassverordnungen 78,5% (50,5%) und bei den Nicht-Entlassverordnungen
68
69,7% (42,2%). PPOL/N war 0,98 (0,66) bei den Entlassverordnungen, 1,79 (1,16) bei
den rein stationären Verordnungen.
Erhebung 1
Erhebung 2
31,2%
41,1%
Entlassverordnungen
58,9%
68,8%
Nicht-Entlassverordnungen
Abbildung 9: Anteile der Entlassmedikation an den PsychopharmakaVerordnungen in E1 und E2
Die Unterschiede zwischen Entlassverordnungen und Nicht-Entlassverordnungen waren für PPOL/PP in beiden Erhebungen sowohl für den zusammengefassten
eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use OLMAX als auch für den eindeutigen
Off-Label-Use OLMIN signifikant. In Erhebung 1 betrug p=0,0003 (p<0,0001) in Erhebung 2 war p=0,0295 (p=0,0002). Für BPPOL/BPP konnte aus den in Kapitel 3.3.1
ausführlich erläuterten Gründen kein Chi-Quadrat-Test durchgeführt werden. Aber
auch für diesen Parameter fanden sich deskriptiv jeweils höhere Werte für die Entlassmedikation. Da der Anteil der Entlassverordnungen an den Gesamtverordnungen
von 41% in Erhebung 1 auf 31% in Erhebung 2 sank (Abbildung 9), lässt sich der in
Kapitel 3.3.1.4 für OLMAX beschriebene signifikante Anstieg aller Off-LabelVerordnungen an den Gesamtverordnungen (PPOL/PP) nicht durch eine mögliche
Steigerung des Anteils der Entlassverordnungen erklären.
69
Erhebung 2
Nichtentlassverordnunge
Off-Label-Status/Entlass-
Erhebung 1
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
52,5%
67,4%
14,6%
32,9%
21,8%
10,8%
Entlass.
N.-Entlass
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
46,3%
On-Label
55,2%
23,9%
27,3%
29,8%
Entlass.
17,5%
uneindeutig
Off-Label
eindeutig
Off-Label
N.-Entlass
Entlass.: Entlassverordnungen; N-Entlass.: Nicht-Entlassverordnungen
Abbildung 10: Off-Label-Status nach Entlass- und Nicht-Entlass-Verordnungen
Betrachtet man, statt OLMAX und OLMIN, die uneindeutigen (OFF-U) und die eindeutigen (OFF-E=OLMIN) Off-Label-Verordnungen getrennt und auf deskriptiver Basis,
fällt auf, dass sich diese Werte bei den Entlassverordnungen und den rein stationären
Verordnungen in beiden Erhebungen gegensinnig verhalten (Abbildung 10). Bei den
stationären Nicht-Entlassverordnungen ist der Anteil der uneindeutigen Off-LabelVerordnungen (OFF-U) an den Psychopharmaka-Verordnungen immer größer als der
Anteil der eindeutigen Off-Label-Verordnungen (OFF-E). Umgekehrt verhält es sich
bei den Entlassverordnungen. Das bedeutet, dass das Intervall zwischen OLMAX und
OLMIN bei der Entlassmedikation kleiner ist als bei den stationären Verordnungen.
Dies ist vor allem auf die Unterschiede der jeweils verordneten Medikamentenklassen
zurückzuführen, wie in Kapitel 3.3.4.1 dargestellt.
Im Gegensatz zu dem konsistent in beiden Erhebungen erhöhten Anteil der OffLabel-Verordnungen an den Entlassverordnungen ist das Bild bei der durchschnittlichen Anzahl von Off-Label-Verordnungen pro Behandlung (PPOL/N) nicht
eindeutig. PPOL/N ist in E1 bei den Entlassverordnungen für OLMIN mit p<0,0001
größer, in E2 bei den Nicht-Entlassverordnungen für OLMAX (p=0,0062), für E1 und
OLMAX sowie E2 und OLMIN lassen sich keine signifikanten Unterschiede nachweisen.
Das ist damit zu erklären, dass die Nicht-Entlassverordnungen in der ersten Erhebung
59%, in der zweiten aber 69% aller Verordnungen ausmachten (Abbildung 9). Durch
den stärkeren Anstieg der Anzahl der Nicht-Entlassverordnungen stieg auch die Anzahl der Off-Label-Verordnungen und damit PPOL/N. PPOL/N scheint somit im
Gegensatz zu PPOL/PP nicht so geeignet, um Informationen über das Ausmaß des
70
Off-Label-Use bei Untergruppen von Verordnungen zu geben und wird daher im Weiteren nicht mehr angeben.
Im Vergleich zwischen beiden Erhebungen ist festzustellen, dass der Anteil der OffLabel-Verordnungen an allen Verordnungen (PPOL/PP) für die weitere Off-LabelDefinition OLMAX und für die engere Definition OLMIN für die NichtEntlassverordnungen signifikant (p=0,0004 für OLMAX und p=0,0070 für OLMIN) anstieg (Abbildung 11). Das bedeutet, dass der in Kapitel 3.3.1.4 für OLMAX beschriebene
signifikante Anstieg Off-Label-Anteils an den Gesamtverordnungen (PPOL/PP) stärker auf eine Änderung bei den rein stationären Verordnungen zurückzuführen ist. Bei
den Entlassverordnungen vergrößerte sich vor allem das Intervall zwischen Ober- und
Untergrenze des Off-Label-Use, d.h. zwischen OLMIN und OLMAX (vgl. Abbildung 10).
Eindeutiger und uneindeutiger O ff-Label-Use
Eindeutiger O ff-Label-Use (O L M I N )
(O L M AX )
100%
100%
Entlas s verordnungen
O ff-Label-Anteil an den
V erordnungen der
Medikamentenklassen
90%
80%
Entlas s verord nungen
90%
80%
N icht-Entlas s verordn ungen
70%
60%
50%
N icht-Entlas s verordnungen
70%
60%
53,7%
47,5%
44,8%
40%
50%
40%
32,9%
32,6%
30%
29,8%
30%
20%
17,5%
20%
10%
10%
0%
0%
E rhebung 1
E rhebung 2
10,8%
E rhebung 1
E rhebung 2
Abbildung 11: Anteil der Off-Label-Verordnungen an den Entlass- und NichtEntlassverordnungen getrennt nach OLMAX und OLMIN
3.3.4.1
Medikamentenklassen und Entlassmedikation
Abbildung 12 zeigt die Aufteilung der Entlass- und der Nicht-Entlassverordnungen auf
die verschiedenen Medikamentenklassen. Es wird deutlich, dass bei den stationären
Verordnungen der Anteil der Medikamentenklassen mit einem niedrigeren Off-LabelUse (am deutlichsten sichtbar bei den Hypnotika und Anxiolytika) größer ist als bei
den Entlassverordnungen und umgekehrt (am deutlichsten sichtbar bei den Antidepressiva und Antikonvulsiva). Dies erklärt den oben festgestellten höheren Off-LabelAnteil bei den Entlassverordnungen. Diese Verteilung ist dadurch bedingt, dass Hypnotika und Anxiolytika vor allem in der Akutphase von psychiatrischen Erkrankungen
eingesetzt
werden,
ebenso
wie
Medikamente
zur
Behandlung
von
Ent71
zugserscheinungen größtenteils zur Kupierung der akuten Entzugssymptomatik eingesetzt
werden,
während
Antipsychotika,
Antidepressiva,
Antidementiva
und
Stimmungsstabilisierer sowohl für die Akut- als auch für die Langzeittherapie eingesetzt werden.
Erhebung 2
Erhebung 1
45%
Entlas s verordnungen
40% 38,3%
35%
Entlassverordnungen
Anteil an den Entlass- und N icht-
45%
35%
33,1%
30%
40%
N icht-Entlas s verordnungen
22,1%
25%
24,4%
25%
20%
20%
13,3%
15%
7%
2%
5% 4,6%
0% 0,4% 0% 0%0%
0%
AD
9,6%
8,7%
5,5%
6,3%
10%
3,2%
AP
AC
16,3%
15%
8,1%
5%
18,5%
16,7%
9,6%
10%
N icht-Entlas s verordnungen
35,3%
30%
28,8%
Entlas s verordnungen
38,1%
35,2%
HY P A NX
DEM
PA R
ENT
STI
5%
0%
AP
AD
AC
HY P
3,3%
2,9% 0,2%
0,9% 1,4%
0,5%
0%
0,6%
A NX
DEM
PA R
ENT
STI
AP: Antipsychotika; AD:Antidepressiva; AC:Antikonvulsiva-Stimmungsstabilisierer; HYP:Hypnotika; ANX: Anx iolytika; DEM :Antidementiva;
PAR :M edikamente zur Behandlung von Bew egungsst.; ENT:M edikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit;
STI:Psychostimulanzien
Abbildung 12: Anteil der Medikamentenklassen an den Entlass- und Nichtentlassverordnungen in Erhebung 1 und Erhebung 2
3.3.5
Einfluss des Patientenalters bei Behandlung
Um Aussagen über einen eventuellen Zusammenhang zwischen dem Patientenalter
zum Zeitpunkt der Behandlung und den Off-Label-Verordnungen machen zu können,
wurde die statistische Korrelation beider Parameter geprüft. Da das Behandlungsalter
sowie die Anzahl der Off-Label-Verordnungen linksgipflig verteilt waren, beide Merkmale aber Kardinalniveau aufwiesen und n>30 war, wurde die Korrelation
verteilungsfrei nach Spearman geprüft. Tabelle 41 zeigt die Ergebnisse bei einseitiger
Testung der in Kapitel 2.5.2 aufgestellten Forschungshypothese (Alternativhypothese:
Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen Behandlungsalter und Anzahl der
Off-Label-Verordnungen).
Tabelle 41: Korrelation (Spearman) zwischen Patientenalter bei Behandlung
und Anzahl der Off-Label-Verordnungen pro Behandlung
OLMAX1
E1
E2
rs3 Konfidenzintervall
0,25
0,11 - 1,00
0,06
-0,09 - 1,00
OLMIN2
p
rs Konfidenzintervall
0,0024 0,10
-0,05 - 1,00
0,2420 -0,11
-0,26 - 1,00
p
0,1469
0,8875
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-LabelVerordnungen; 3 Korrelation nach Spearman
72
Eine signifikante, schwach positive Korrelation (Korrelationskoeffizient 0,25) zwischen
dem Patientenalter bei Behandlung und Anzahl der Off-Label-Verordnungen konnte
nur für OLMAX in Erhebung 1 nachgewiesen werden (p=0,0024). Die anderen Korrelationen waren nicht signifikant und tendenziell gegensinnig. In Erhebung 1 ergab sich
ein Korrelationskoeffizient von 0,10 (eindeutiger Off-Label-Use OLMIN), in Erhebung
2 ergaben sich Korrelationskoeffizienten von 0,06 (OLMAX) bzw. -0,11 (OLMIN). Ein
über die Zeit stabiler Zusammenhang zwischen Behandlungsalter und Off-Label-Use
bestand also nicht.
3.3.6
Einfluss der Behandlungsdauer
Auch die statistische Korrelation der Anzahl der Off-Label-Verordnungen mit der Behandlungsdauer wurde geprüft. Da die Vorraussetzungen die gleichen wie beim
Patientenalter waren, wurde ebenfalls nach Spearman getestet. Die Ergebnisse bei einseitiger Testung (Alternativhypothese: Es besteht ein positiver Zusammenhang
zwischen Behandlungsdauer und Anzahl der Off-Label-Verordnungen) sind in Tabelle
42 dargestellt.
Tabelle 42: Korrelation (Spearman) zwischen Behandlungsdauer und Anzahl
der Off-Label-Verordnungen pro Behandlung
OLMAX1
E1
E2
rs3 Konfidenzintervall
p
0,37
0,24 - 1,00
<0,0001
0,35
-0,21 - 1,00
<0,0001
OLMIN2
rs Konfidenzintervall
0,17
-0,02 - 1,00
0,06
-0,10 - 1,00
p
0,0325
0,2748
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-LabelVerordnungen; 3 Korrelation nach Spearman
Es zeigte sich in Erhebung 1 eine mit Korrelationskoeffizienten von 0,37 für die weitere (OLMAX) bzw. 0,17 für die engere Off-Label-Definition (OLMIN) eine schwach
positive, signifikante Korrelation. In Erhebung 2 ergab sich mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,35 eine schwach positive, signifikante Korrelation für OLMAX, für
OLMIN war die Korrelation nicht signifikant (Korrelationskoeffizient 0,06; p=0,2784).
Es bestand also ein über die Zeit stabiler positiver Zusammenhang zwischen Behandlungsdauer und Off-Label-Use für OLMAX.
73
3.3.7
Diagnosegruppen
Um Aussagen über die Häufigkeit der behandelten Störungen in den Stichproben machen zu können, und um den Off-Label-Use bei den unterschiedlichen Störungen
berechnen zu können, wurden sowohl die für die einzelnen Behandlungen als auch die
für die einzelnen Verordnungen erfassten Diagnosen in Diagnosegruppen aufgeteilt.
Tabelle 43 zeigt die Diagnosegruppen mit den ihnen zugeordneten ICD-10-Codes und
den im Folgenden zur Bezeichnung der Diagnosegruppen verwendeten Kürzel.
Tabelle 43: Diagnosegruppen mit ICD-10-Codes und Kürzeln
Kürzel
DEM
OST
DRG
SCH
PSY
SCA
DEP
BPL
PHB
ZWA
BRA
DIS
SOM
ESS
PST
EIP
INT
ADH
RES
Diagnosegruppe
ICD-10
Demenz
F00-F03
Organische Störungen
F04-F09
Störungen durch psychotrope Substanzen
F1
Schizophrenie
F20
Psychotische Störungen
F2 ohne F20 und ohne F25
Schizoaffektive Psychose
F25
Unipolare Depression
F3 ohne F30, F31, F34.0
Bipolare Störung/Manie
F30/F31, F34.0
Phobien/Angststörungen
F40, F41
Zwangsstörungen
F42
Belastungs-/Anpassungsstörungen
F43
Dissoziative Störungen
F44
Somatoforme Störungen
F45
Essstörungen
F5
Persönlichkeits-/Impulskontrollstörungen
F6 ohne F60.3
Emotional Instabile Persönlichkeitsstörung
F60.3
Intelligenzminderung
F7
ADHS
F90
Rest: Fasst INT, ADH, ESS, ZWA und DIS wegen geringer Fallzahl zusammen
74
Tabelle 44: Anzahl der Diagnosen in E1 und E2 nach Behandlung, gesamt und
um Mehrfachdiagnosen bereinigt
Erhebung 1, n=123
Diagnosegruppen
Erhebung 2, n=120
2
Dgn. (% von Gesamt)
3
Dgn. (% von Gesamt)
4
mit Mehrf. ohne Mehrf.
mit Mehrf. ohne Mehrf.
Störungen durch psychotrope Substanzen
55 (26,4%) 46 (23,5%) 74 (33,9%) 48 (25,7%)
Schizophrenie
31 (14,9%) 31 (15,8%) 22 (10,1%) 22 (11,8%)
31 (14,9%) 29 (14,8%) 35 (16,1%) 34 (18,2%)
Unipolare Depression
14 (6,7%) 14
(7,1%) 13 (6,0%) 13 (7,0%)
Belastungs-/Anpassungstörungen
13 (6,3%) 13
(6,6%) 20 (9,2%) 16 (8,6%)
Persönlichkeits-/Impulskontrollstörungen1
Emotional Instabile Persönlichkeitsstörung
11 (5,3%) 11
(5,6%) 12 (5,5%) 12 (6,4%)
Demenz
9 (4,3%)
9
(4,6%)
6 (2,8%)
6 (3,2%)
10 (4,8%)
9
(4,6%)
8 (3,7%)
8 (4,3%)
Phobien/Angststörungen
8 (3,8%)
8
(4,1%)
5 (2,3%)
5 (2,7%)
Psychotische Störungen
Schizoaffektive Psychose
6 (2,9%)
6
(3,1%)
8 (3,7%)
8 (4,3%)
5 (2,4%)
5
(2,6%)
3 (1,4%)
3 (1,6%)
Somatoforme Störungen
Bipolare Störung/Manie
4 (1,9%)
4
(2,0%)
2 (0,9%)
2 (1,1%)
4 (1,9%)
4
(2,0%)
4 (1,8%)
4 (2,1%)
Organische Störungen
Rest
7 (3,4%) 7
(3,6%) 6 (2,8%) 6 (3,2%)
Gesamt
208
196
218
187
ADHS
1 (0,5%)
1
1 (0,5%)
1
Dissoziative Störungen
0 (0,0%)
0
1 (0,5%)
1
Essstörungen
1 (0,5%)
1
1 (0,5%)
1
3 (1,4%)
3
3 (1,4%)
3
Intelligenzminderung
2 (1,0%)
2
0 (0,0%) 0
Zwangsstörungen
1
ohne Emotional Instabile Persönlichkeitsstörung; 2 Behandlungsdiagnosen; 3 mit Mehrfachdiagnosen; 4
bereinigt um Mehrfachdiagnosen
Tabelle 44 und Abbildung 13 zeigen die Verteilung der Behandlungsdiagnosen auf die
Diagnosegruppen. Für diese Darstellung wurden Mehrfachdiagnosen einer Diagnosegruppe bei einer einzigen Behandlung, z.B. die Diagnosen F10.2 und F10.1 im gleichen
Arztbrief, nur einmal gezählt. Da für einige Behandlungen gleichzeitig Diagnosen aus
unterschiedlichen Diagnosegruppen gestellt wurden, übertrifft die Gesamtzahl der Diagnosen die Anzahl der Behandlungen. Die Verteilung der Diagnosegruppen ist in der
ersten und zweiten Erhebung ähnlich. In beiden Erhebungen machen die Gruppen
„Störungen durch psychotrope Substanzen“ (DRG) (jeweils am häufigsten), „Schizophrenie“ (SCH) und „Unipolare Depression“ (DEP) (in E1 an zweiter und dritter
Stelle, in E2 umgekehrt) über 50% der Diagnosen aus. Dabei fällt auf, dass von Erhebung 1 zu Erhebung 2 der Anteil der Schizophrenie ab-, und der Anteil der Unipolaren
Depression zunimmt.
75
Anteil an den Behandlungsdiagnosen
30 %
25 %
25,7%
23,5%
E rhebung 1, n=123
20 %
E rhebung 2, n=120
18,2%
15,8%
14,8%
15 %
11,8%
10 %
7,1%
8,6%
6,4%
7,0%
4,6% 4,1%
4,3%
3,6%
6,6% 5,6% 4,6%
3,1%
2,1% 3,2%
2,6% 2,0%
3,2% 4,3%
2,0%
2,7%
1,6% 1,1%
5%
0%
DRG
SC H
D EP
BR A
PST
EIP
D EM
PH B
PSY
SC A
SOM
BPL
OST
R ES
DR G: Störungen durch psychotrope Substanzen; SCH: Schizophrenie; DEP: Depression; BR A: Belastungs-/Anpassungstörungen; PST:
Persönlichkeits-/Impulskontrollstörungen; EIP: Emotional instabile Persönlichkeitsstörung; DEM : Demenz; PHB: Phobien/Angststörungen;
PSY: Psychotische Störungen; SCA: Schizoaffektive Psychose; SOM : Somatoforme Störungen; BPL: Bipolare Störung; OST: Organische
Störungen; R ES: R est
Abbildung 13: Anteil der Diagnosegruppen an den Behandlungsdiagnosen (bereinigt um Mehrfachdiagnosen), sortiert nach Erhebung 1
Anteil an den Verordnungen
30%
25%
24,9%
E rhebung 1, P sychopharmaka-Verordnungen=584
23,3%
21,4%
20%
E rhebung 2, P sychopharmaka-Verordnungen=698
19,8%
17,3%
15%
14,2%
9,8%
10%
7,4%
7,0%
5%
4,0%
0%
D EP
SC H
D EM
DRG
SC A
6,3%
5,8%
5,0% 4,3%
3,6%3,4% 3,3%
2,9% 2,6% 2,2% 1,5% 1,2% 1,0%1,7%
3,3%
1,3% 1,0% 0,4%
PSY
BR A
BPL
EIP
PH B
SOM
OST
PST
R ES
DEP: Depression; SCH: Schizophrenie; DEM : Demenz; DR G: Störungen durch psychotrope Substanzen; SCA: Schizoaffektive Psychose;
PSY: Psychotische Störungen; BR A: Belastungs-/Anpassungstörungen; BPL: Bipolare Störung; EIP: Emotional instabile
Persönlichkeitsstörung; PHB: Phobien/Angststörungen; SOM : Somatoforme Störungen; OST: Organische Störungen; PST: Persönlichkeits/Impulskontrollstörungen; R ES: R est
Abbildung 14: Anteil der Diagnosegruppen an den Einsatzdiagnosen der Verordnungen, sortiert nach Erhebung 1
Abbildung 14 zeigt die Verteilung der Psychopharmaka-Verordnungen auf die Diagnosegruppen. Dabei wurden nur die Einsatzdiagnosen berücksichtigt. Auch die
Verordnungen mit symptomatisch-syndromalen Anwendungsgebiet wurden miterfasst,
obwohl die Diagnose hier nicht zur Entscheidung über den Label-Status beitrug. Ver76
gleicht man Behandlungs- und Verordnungsdiagnosen, sieht man, dass sie nicht proportional auf die Diagnosegruppen verteilt sind. Dies ist nicht verwunderlich, da es für
die verschiedenen Störungen unterschiedliche Behandlungskonzepte mit variierendem
Ausmaß des Einsatzes von Psychopharmaka gibt. Dennoch machen die drei oben genannten häufigsten Diagnosegruppen bei den Behandlungsdiagnosen auch bei den
Verordnungsdiagnosen mehr als 50% aus, in Erhebung 1 wird der dritte Platz allerdings von den Verordnungen für Demenz (DEM) belegt.
OLMIN
15
OLMAX
16
Tabelle 45: Off-Label-Use nach Diagnosegruppen
Kürzel
DEP1
SCH2
DEM3
DRG4
SCA5
PSY6
BRA7
BPL8
EIP9
PHB10
SOM11
OST12
PST13
RES14
Gesamt
DEP
SCH
DEM
DRG
SCA
PSY
BRA
BPL
EIP
PHB
SOM
OST
PST
RES
Gesamt
Erhebung 1
PP17 PPOL18 PPOL/PP19 Konfidenzint.
136
29
21,3% 14,4% - 28,2%
125
51
40,8% 32,2% - 49,4%
83
42
50,6% 39,9% - 61,4%
57
19
33,3% 21,1% - 45,6%
43
24
55,8% 41,0% - 70,7%
34
17
50,0%
20
4
20,0%
19
11
57,9%
17
6
35,3%
B.n.e.
15
7
46,7%
PP PPOL
138
55
174
66
28
11
121
66
49
27
25
12
23
15
44
25
35
25
30
14
9
6
7
2
12
7
3
1
698
332
13
9
6
7
584
4
4
4
4
226
30,8%
44,4%
66,7%
57,1%
38,7%
136
125
83
57
43
34
20
19
17
15
13
9
6
7
12
21
28
2
14
14
0
5
6
1
4
2
4
3
116
8,8% 4,1% - 13,6% 138
16,8% 10,3% - 23,4% 174
33,7% 23,6% - 43,9% 28
B.n.e.
3,5%
121
32,6% 18,6% - 46,6% 49
41,2%
25
0,0%
23
26,3%
44
35,3%
35
6,7%
30
B.n.e 23.
30,8%
9
22,2%
7
66,7%
12
42,9%
3
19,9%
14
13
4
49
19
6
3
2
23
3
6
1
6
0
149
Erhebung 2
PPOL/PP
Konfidenzint.
39,9% 31,7% - 48,0%
37,9% 30,7% - 45,1%
B.n.e.
39,3%
54,5% 45,7% - 63,4%
55,1% 41,2% - 69,0%
48,0%
B.n.e.
65,2%
56,8% 42,2% - 71,5%
71,4%
46,7%
66,7%
B.n.e.
28,6%
58,3%
33,3%
47,6%
10,1%
7,5%
14,3%
40,5%
38,8%
24,0%
13,0%
4,5%
65,7%
10,0%
66,7%
14,3%
50,0%
0,0%
21,3%
5,1% - 15,2%
3,6% - 11,4%
B.n.e.
31,8% - 49,2%
25,1% - 52,4%
B.n.e.
p
0,0009 X20
0,6161 X
0,2999 X
0,0082 X
0,9454 X
0,9111 Xc21
0,0076 Xc
0,9368 X
0,0285 F22
0,7513 Xc
0,2198 F
0,9021 F
1,0000 Xc
1,0000 Xc
0,7090 X
0,0122 X
0,0495 X
0,0000 X
0,5350 X
0,2718 Xc
0,2870 F
0,0443 F
0,8733 F
1,0000 F
0,2198 F
1,0000 F
0,0760 Xc
0,5833 F
1
Depression; 2 Schizophrenie; 3 Demenz; 4 Störungen durch psychotrope Substanzen; 5 Schizoaffektive Psychose; 6 Psychotische
Störungen; 7 Belastungs-/Anpassungstörungen; 8 Bipolare Störung; 9 Emotional instabile Persönlichkeitsstörung; 10
Phobien/Angststörungen; 11 Somatoforme Störungen; 12 Organische Störungen; 13 Persönlichkeits-/Impulskontrollstörungen; 14 Rest;
15
eindeutiger Off-Label-Use; 16 eindeutiger und uneindeutiger Off-Label-Use; 17 Psychopharmaka-Verordnungen; 18 Off-Label19
20
21
Verordnungen; Anteil der Off-Label-Verordnungen an den Psychopharmaka-Verordnungen; Chi-Quadrat-Test; Chi-Quadrat22
23
Test (korrigiert); exakter Fisher-Yates-Test, Bedingung n*p*(1-p)>=9 nicht erfüllt
Tabelle 45 zeigt, unter Berücksichtigung der Einsatzdiagnosen, die Anteile der OffLabel-Verordnungen an den Verordnungen der einzelnen Diagnosegruppen
77
(PPOL/PP). Das jeweilige Konfidenzintervall wird nicht angegeben, wenn die Bedingung n*(1-p)*p>=9 nicht erfüllt ist.
Innerhalb der beiden Erhebungen ergaben sich deutliche Unterschiede in der Höhe
80%
44,2%
55,6%
53,3%
59,2%
49,4%
0,0%
42,9%
50,0%
42,1%
64,7%
60%
78,7%
66,7%
69,2%
80,0%
14,3%
8,8%
31,6%
16,9%
23,3%
22,2%
41,2%
66,7%
24,0% 0,0%
0,0%
33,7%
35,3%
40,0%
42,9%
32,6%
20%
12,5%
29,8%
22,2%
20,0%
30,8%
26,3%
16,8%
6,7%
8,8% 0,0%
3,5%
40%
ON L
OFF-U
OFF-E
R ES
BR A
D EP
SOM
DRG
EIP
SC H
OST
PH B
PSY
D EM
SC A
BPL
PST
0%
Erhebung 2
100%
80%
33,3%
28,6%
34,8%
5,7% 0,0%
62,1%
60,1%
45,5%
43,2%
53,3%
41,7%
52,0%
44,9%
71,4%
66,7%
60,7%
60%
8,3%
16,3%
52,2%
14,0%
52,3%
40%
66,7%
24,0% 36,7%
50,0%
65,7%
30,5%
40,5%
29,7%
33,3%
38,8%
25,0%
14,3%
20%
24,0%
14,3%
14,3%
13,0%
10,0% 10,1%
4,5%
7,5%
0,0%
ONL : On-Label; OFF-U:uneindeutig Of f -Label; OFF-E: eindeutig Of f -Label
R ES
OST
SC H
D EM
D EP
PH B
PSY
DRG
SC A
BPL
PST
BR A
SOM
0%
ON L
OFF-U
OFF-E
Bew egungsst.; AD:Antidepressiv a; AP: Antipsychotika; HY P:Hypnotika; ENT:M edikamente zur Behandlung
33,3%
von Entzugssyndromen und Abhängigkeit; ANX: Anx iolytika; STI:Psychostimulanzien
100%
AC:Antikonvulsiva-Stimmungsstabilisierer; DEM :Antidementiv a; PAR :M edikamente zur Behandlung von
Erhebung 1
EIP
O ff-Label-Status/V erordnungen
O ff-Label-Status/V erordnungen
des Off-Label-Use zwischen den Diagnosegruppen, wie in Abbildung 15 dargestellt.
Abbildung 15: Off-Label-Status der Verordnungen nach Diagnosegruppe
In der ersten Erhebung waren die Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen für
PPOL/PP hinsichtlich der weiteren Off-Label-Definition OLMAX mit p<=0,0001 signifikant. Für die engere Definition OLMIN wurden für den Signifikanztest die
Diagnosegruppen „Organische Störungen“ (OST), „Somatoforme Störungen“ (SOM),
„Persönlichkeitsstörungen“ (PST) und „Rest“ (RES) von der Berechnung ausgeschlossen, da wegen der geringen Fallzahlen nur so die Vorbedingungen für den ChiQuadrat-Test zu erfüllen waren (und ein exakter Freeman-Halton-Test zu aufwendig
gewesen wäre). Auch hier war das Ergebnis signifikant (p<=0,0001). Die Spannweite
des Off-Label-Use erstreckte sich für OLMAX von 20% bei den „Belastungs/Anpassungsstörungen“ (BRA) bis 66,7% (PST), bezogen auf alle Diagnosegruppen.
78
Bei den 5 häufigsten Diagnosegruppen reichte sie von 21,3% bei der „unipolaren Depression“ (DEP) bis zu 55,8% bei der „schizoaffektiven Psychose“ (SCA). Für den
eindeutigen Off-Label-Use (OLMIN) erstreckte sich die Spannweite von 0% (BRA) bis
66,7% (PST), bezogen auf alle Diagnosegruppen, bei den 5 häufigsten Diagnosegruppen von 3,5% (DRG) bis zu 33,7% (DEM). Abbildung 15 zeigt die Anteile der
eindeutigen (OFF-E=OLMIN) und uneindeutigen (OFF-U=OLMAX-OLMIN) Off-LabelVerordnungen und der On-Label-Verordnungen (ONL) an den Diagnosegruppen.
In der zweiten Erhebung waren die Unterschiede in der Höhe des Off-Label-Use zwischen den Diagnosegruppen hinsichtlich OLMAX (p<=0,0036) bei Nichtberücksichtigung von RES aus den o.g. Gründen und für OLMIN (p<=0,0001) bei Nichtberücksichtigung von RES ebenfalls signifikant. Die Spannweite erstreckte sich für
OLMAX bezogen auf alle Diagnosegruppen von 28,6% bei den OST bis 71,4% bei den
„Emotional Instabilen Persönlichkeitsstörungen“ (EIP), bei den 5 häufigsten Diagnosegruppen von 37,9% (SCH) bis zu 66,8% bei „Bipolarer Störung/Manie“ (BPL). Für
OLMIN erstreckte sich die Spannweite bezogen auf alle Diagnosegruppen von 4,6%
(BPL) bis 66,7% (SOM), bei den 5 häufigsten Diagnosegruppen von 7,5% (SCH) bis
zu 40,5% (DRG). Abbildung 15 zeigt die Anteile von OFF-E, OFF-U und ONL an
den Diagnosegruppen.
79
7 0%
(O L MA X ) an d en Verord nungen
Anteil des eind eutigen und uneind eutigen O ff-L abel-U se
8 0%
6 0%
5 0%
E rhebung 1
71,4%
66,7%
65,2%
66,7%
57,9% 55,8%
58,3%
50,0%
55,1%
56,8%
50,6%
48,0%
4 0%
39,3%
E rhebung 2
54,5%
44,4%
40,8%
46,7%
46,7%
37,9%
39,9%
33,3%
35,3%
3 0%
57,1%
33,3%
30,8%
28,6%
21,3%
2 0%
20,0%
1 0%
0%
PST
BPL
SCA
DEM
PSY
PHB
OST
SCH
EIP
DRG
SOM
DEP
BRA
RES
PST: P ersönlichkeits-/Impulskontrollstörungen; BP L: Bipolare Störung; SCA: Schizoaffektive P sychose; DEM : Demenz; PSY:
Psychotische Störungen; PHB: P hobien/Angststörungen; OST: Organische Störungen; SCH: Schizophrenie; EIP : Emotional instabile
Persönlichkeitsstörung; DR G: Störungen durch psychotrope Substanzen; SOM : Somatoforme Störungen; DEP : Depression; BR A:
Belastungs-/Anpassungstörungen; R ES: R est
8 0%
E rhebung 1
7 0%
66 ,7 %
(O L MI N ) an den Verord nungen
Anteil des eind eutigen und uneind eutigen O ff-L abel-U se
Abbildung 16: Off-Label-Use (OLMAX) nach Diagnosegruppe, sortiert nach E1
65,7%
6 0%
E rhebung 2
66,7%
5 0%
50,0%
41,2 %
4 0%
38,8%
3 5,3%
3 0%
3 3,7% 3 2,6%
30 ,8%
2 0%
4 2,9%
40,5%
26,3 %
22 ,2%
24,0%
1 6,8%
1 0%
14,3%
14,3%
7,5%
4,5%
0%
PST
PSY
EIP
DEM
SCA
SOM
BPL
OST
SCH
13,0%
10,1% 10,0%
8,8%
DEP
6,7% 3,5%
PHB
DRG
0,0%
BRA
0,0%
RES
PST: P ersönlichkeits-/Impulskontrollstörungen; BP L: Bipolare Störung; SCA: Schizoaffektive P sychose; DEM : Demenz; PSY:
Psychotische Störungen; PHB: P hobien/Angststörungen; OST: Organische Störungen; SCH: Schizophrenie; EIP : Emotional instabile
Persönlichkeitsstörung; DR G: Störungen durch psychotrope Substanzen; SOM : Somatoforme Störungen; DEP : Depression; BR A:
Belastungs-/Anpassungstörungen; R ES: R est
Abbildung 17: Off-Label-Use (OLMIN) nach Diagnosegruppe, sortiert nach E1
Von Erhebung 1 zu Erhebung 2 unterschieden sich die Off-Label-Prävalenzen der
Diagnosegruppen teilweise erheblich, wie aus Tabelle 45, Abbildung 16 und Abbildung
17 ersichtlich wird. Die letzte Spalte der Tabelle 45 gibt das p für den Unterschied zwischen Erhebung 1 und Erhebung 2 an. Hinsichtlich der Off-Label-Obergrenze OLMAX
(zusammengefasster eindeutiger und uneindeutiger Off-Label-Use) gab es einen signifikanten Anstieg des Off-Label-Anteils an den Verordnungen (PPOL/PP) in den
Diagnosegruppen „Unipolare Depression“ (p=0,0009), „Störungen durch psychotrope
Substanzen“ (DRG) (p=0,0082), „Belastungs-/Anpassungsstörungen“ (p=0,0076) und
„Emotional Instabile Persönlichkeitsstörung“ (EIP) (p=0,0285). Hinsichtlich der Off80
Label-Untergrenze OLMIN (eindeutiger Off-Label-Use) fand sich ein signifikanter Anstieg des Off-Label-Anteils an den Verordnungen (PPOL/PP) in der Diagnosegruppe
DRG (p<0,0001) und ein signifikanter Abfall bei „Demenz“ (p=0,0495), „Schizophrenie“ (p=0,0122) und „Bipolarer Störung“ (p=0,0443). Dass teilweise bei stark
differierenden Prozentwerten hinsichtlich des Off-Label-Use, wie z.B. bei der EIP für
OLMIN (35,3% in E1, 65,7% in E2), keine signifikanten Unterschiede gefunden wurden, ist möglicherweise den geringen Fallzahlen zuzuschreiben.
81
3.3.8
Diagnosegruppen und Medikamentenklassen
Tabelle 46: Verordnungen nach Diagnosegruppe und Medikamentenklasse mit
Off-Label-Status in Erhebung 1
82
Tabelle 47: Verordnungen nach Diagnosegruppe und Medikamentenklasse mit
Off-Label-Status in Erhebung 2
83
In Tabelle 46 und Tabelle 47 sind die Psychopharmaka-Verordnungen nach Diagnosegruppe und Medikamentenklasse aufgeschlüsselt. Die Ergebnisse einzeln zu erklären,
würde den Umfang dieser Studie sprengen, sie sollen aber dem interessierten Leser
zusätzliche Informationen bieten. Er kann so z.B. Auskunft darüber erlangen, bei welchen Diagnosegruppen die Antipsychotika am häufigsten off-label verordnet wurden,
oder durch welche Medikamentenklassen der hohe Off-Label-Use bei der Emotional
instabilen Persönlichkeitsstörung in Erhebung 2 zustande kam.
3.3.9
Art des Anwendungsgebietes
In der Methodik (Kapitel 2.10.2 und 2.10.3) wurde bereits auf die Problematik der verschiedenen Arten von Anwendungsgebieten (nosologisch, syndromal, symptomatisch,
mit Zusatzbedingungen) und ihren Einfluss auf die Bestimmung des Off-Label-Status
eingegangen. Um einen Eindruck von der Verteilung der Verordnungen auf die verschiedenen Anwendungsgebiete und ihre Relevanz für den Off-Label-Use zu erhalten,
wurden die verwendeten Anwendungsgebiete in sechs verschiedene Gruppen eingeordnet. Zu diesem Zweck wurden die nosologischen den zusammengefassten
symptomatischen und syndromalen Anwendungsgebieten gegenübergestellt. Jede dieser Hauptgruppen wurde noch dahingehend differenziert, ob das Anwendungsgebiet
allein stand, durch Zusatzbedingungen ergänzt wurde oder gemischt war, d. h. sowohl
nosologische als auch symptomatisch/syndromale Elemente enthielt, wie in Tabelle 48
dargestellt.
Tabelle 48: Anwendungsgebietstypen mit Kürzeln
Kürzel
N
NZ
NZS
S
SZ
SZN
Typ des Anwendungsgebietes
Nosologisch
nosologisch mit Zusatzbedingungen
nosologisch mit Zusatzbedingungen (symptomatisch/syndromale Komponente)
symptomatisch-syndromal
symptomatisch-syndromal mit Zusatzbedingungen
symptomatisch-syndromal mit Zusatzbedingungen (nosologische Komponente)
Abbildung 18 gibt eine Übersicht über die Verteilung der Verordnungen auf die Anwendungsgebiettypen.
84
12,5%
90%
17,6%
SZN
80%
26,2%
SZ
70%
33,4%
60%
S
22,4%
50%
8,2%
40%
2,1%
10,3%
30%
NZS
7,9%
13,5%
NZ
20%
26,5%
19,5%
10%
N
0%
E rhebu ng 1
E rhebu ng 2
SZ N: sym pto m .-synd r. AW G m it Z u satzb. u n d n oso l.
K o m pon ente;
SZ : sym p tom .-synd r. A W G m it Z u satzb .;
S: sym pto m .-synd r. AW G;
NZ S: n osol. AW G m it Z u satzb. u nd
sym p tom atisch/ syn d rom aler K o m po nen te;
NZ : n oso logisches AW G m it Z u satzbed ingu ngen ; N:
nosolo gisches A nw end u ngsgebiet (A W G)
An teile d er A nw end u ngsgebiete an d en V erord n u ngen
100%
Abbildung 18: Verteilung der Verordnungen auf die Anwendungsgebiettypen
Man sieht, dass in beiden Erhebungen mehr als die Hälfte der Verordnungen primär
symptomatisch-syndromale Anwendungsgebiete (Sx) betrafen. Dies unterstreicht, dass
das in bisherigen Studien beschriebene Vorgehen, zur Bestimmung des Off-LabelStatus von rein nosologischen Anwendungsgebieten auszugehen, problematisch ist.
Neben Tabelle 49 zeigt Abbildung 20 den Off-Label-Status der Verordnungen getrennt nach Anwendungsgebiet. In Tabelle 50 werden die Ergebnisse nach primärem
Anwendungsgebiet zusammengefasst dargestellt.
Tabelle 49: Verordnungen mit Off-Label-Status nach Anwendungsgebieten
Erhebung 2
Erhebung 1
Parameter
Gesamt
OLMAX1
OLMIN2
Gesamt
OLMAX
OLMIN
PP3
4
PPOL
PPOL/PP5
PPOL
PPOL/PP
PP
PPOL
PPOL/PP
PPOL
PPOL/PP
N6 NZ7 NZS8 S9
SZ10 SZN11 Gesamt
155
60
12
131
153
73
584
92
41
5
15
62
11
226
59,4%
78
50,3%
136
81
59,6%
59
43,4%
68,3%
27
45,0%
94
59
62,8%
30
31,9%
41,7% 11,5% 40,5%
5
1
2
41,7% 0,8% 1,3%
55
57
233
49
18
93
89,1% 31,6% 39,9%
31
2
15
56,4% 3,5% 6,4%
15,1%
3
4,1%
123
32
26,0%
12
9,8%
38,7%
116
19,9%
698
332
47,6%
149
21,3%
1
eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3
Psychopharmaka-Verordnungen; 4 Off-Label-Verordnungen; 5 Anteil der Off-Label-Verordnungen an
allen Psychopharmaka-Verordnungen; 6 nosologisches Anwendungsgebiet (AWG); 7 nosologisches
AWG mit Zusatzbedingungen; 8 nosol. AWG mit Zusatzb. und symptomatisch/syndromaler
Komponente; 9 symptom.-syndr. AWG; 10 symptom.-syndr. AWG mit Zusatzb.; 11 symptom.-syndr.
AWG mit Zusatzb. und nosol. Komponente
85
Tabelle 50: Label-Status und Konfidenzintervalle nach primärem Anwendungsgebiet
E2
6
E1
5
3
1
N
2
S
N
S
PPOL/PP
PPOL/PP
PPOL/PP
PPOL/PP
60,8%
24,6%
66,3%
34,6%
4
OLMAX
OLMIN
Konfidenzintervall
Konfidenzintervall
54,4% 67,1% 48,5% 42,0% 55,0%
7
20,2% 29,1% 1,7% B.n.e.
60,8% 71,8% 42,1% 36,4% 47,8%
30,0% 39,2% 7,0% 4,6% 9,5%
1
primär nosologische Anwendungsgebiete; 2 primär symptomatische
Anwendungsgebiete; 3 eindeutige und uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 4
eindeutige Off-Label-Verordnungen; 5 Erhebung 1; 6 Erhebung 2; 7 Bedingung (n*p*(1p)>=9) nicht erfüllt
Es wird deutlich, dass in der ersten und zweiten Erhebung der Off-Label-Use (Anteil
der Off-Label-Verordnungen an allen Verordnungen=PPOL/PP) je nach Anwendungsgebiet stark variiert. Sowohl für die weitere Off-Label-Definition OLMAX als auch
für die engere Off-Label-Definition OLMIN liegen die Werte bei den primär nosologisch definierten Anwendungsgebieten erwartungsgemäß höher als bei den primär
symptomatisch-syndromal definierten Anwendungsgebieten. In beiden Erhebungen ist
die Variabilität des Off-Label-Use (PPOL/PP) nach Anwendungsgebiet (Abbildung
19) hinsichtlich OLMAX und OLMIN statistisch signifikant (alle p<=0,0001), auch dann
wenn man die primär nosologischen (Nx) gemeinsam gegen die zusammengefassten
primär symptomatisch/syndromalen Anwendungsgebiete (Sx) testet (siehe Tabelle 50).
86
100%
80%
60%
40,6%
9,0%
31,7%
23,3%
84,9%
0,0%
40%
20%
59,5%
58,3%
ONL
OFF-U
88,5%
OFF-E
50,3%
45,0%
41,7%
0%
N
NZ
NZ S
39,2%
0,8%
10,7%
1,3%
S
SZ
11,0%
4,1%
SZN
E rhebung 2
10,9%
100%
80%
40,4%
37,2%
60,1%
32,7%
60%
68,4%
16,2%
74,0%
30,9%
OFF-U
40%
56,4%
20%
43,4%
33,5%
31,9%
28,1%
3,5%
6,4%
NZ
NZ S
S
SZ
16,3%
OFF-E
9,8%
0%
N
ONL
SZN
ONL: On-Label; OFF-U:uneindeutig Of f -Label; OFF-E: eindeutig Of f -Label
SZN: symptom.-syndr. AW G mit Zusatzb. und nosol. K omponente; SZ: symptom.-syndr.
AW G mit Zusatzb.; S: symptom.-syndr. AW G; NZS: nosol. AW G mit Zusatzb. und
symptomatisch/syndromaler Komponente; NZ: nosologisches AW G mit Zusatzbedingungen;
N: nosologisches Anw endungsgebiet (AW G)
Off-Label-Status/V erordnungen
Off-Label-Status/V erordnungen
E rhebung 1
Abbildung 19: Off-Label-Status nach Anwendungsgebiet
Vergleicht man den Off-Label-Status der einzelnen Anwendungsgebiete von E1 nach
E2 (Abbildung 20), ergeben sich für den zusammengefassten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Use OLMAX signifikante Unterschiede von PPOL/PP bei den
nosologischen Anwendungsgebieten mit Zusatzbedingungen und symptomatischsyndromaler Komponente (NZS) (p=0,0002) und den symptomatisch-syndromalen
Anwendungsgebieten (S) (p=0,0009). Für den eindeutigen Off-Label-Use OLMIN ist
nur der Unterschied bei den symptomatisch-syndromalen Anwendungsgebieten mit
Zusatzbedingungen (SZ) (p=0,0163) signifikant.
87
Eindeutiger & uneindeutiger Off-Label-Use (OLMAX)
Off-Label-Anteil an den Verordn
100%
100%
89,1%
90%
80%
70%
60%
50%
Eindeutiger Off-Label-Use (OLMIN)
68,3%
62,8%
59,4%
59,6%
41,7%
40%
30%
Erhebung 1
90%
Erhebung 1
Erhebung 2
80%
Erhebung 2
70%
60%
50%
39,9%
31,6%
40,5%
40%
26%
20%
45,0%
15,1%
10%
0%
41,7%
30%
31,9%
20%
11,5%
56,4%
50,3%
43,4%
9,8%
6,4%
3,5% 1,3%
4%
0,8%
10%
0%
N
NZ
NZS
S
SZ
SZN
N
NZ
NZS
S
SZ
SZN
SZN: symptom.-syndr. AWG mit Zusatzb. und nosol. Komponente; SZ: symptom.-syndr. AWG mit Zusatzb.; S: symptom.-syndr. AWG; NZS: nosol.
AWG mit Zusatzb. und symptomatisch/syndromaler Komponente; NZ: nosologisches AWG mit Zusatzbedingungen; N: nosologisches
Anwendungsgebiet (AWG)
Abbildung 20: Off-Label-Use (PPOL/PP) nach Anwendungsgebiet
In Abbildung 21 wird deutlich, dass sich die Hauptanwendungsgebietstypen (primär
nosologisch und primär symptomatisch-syndromal) innerhalb der Medikamentenklassen stark unterschieden, die Verteilung in beiden Erhebungen aber relativ konstant
war.
88
E rhebung 1
2,3%
18,2% 29,9%
80%
47,6%
100,0%
100,0%
60%
97,7%
81,8%
40%
100,0%
S 100,0%
70,1%
52,4%
20%
0%
AC
DEM
100%
AD
AP
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
HY P
A NX
ENT
PA R
Erhebung 2
7,6%
N 0,0%
20,0%
80%
28,6%
60,3%
60%
100,0%
92,4%
40%
71,4%
100,0%
100,0%
80,0%
100,0%
S 100,0%
39,7%
N 20%
0,0%
0%
AC
DEM
AD
AP
0,0% 0,0% 0,0%
HY P A NX
ENT
PA R
STI
S: primär s y mptomatis c h/s y ndromales A nw endungs gebiet
N: primär nos ologis c hes A nw endungs gebiet
AC:Antikonvulsiv a-Stimmungsstabilisierer; DEM :Antidementiv a; AD: Antidepressiva;
AP: Antipsychotik a; HYP:Hypnotika; ANX: Anx iolytika; ENT:M edikamente zur
Behandlung von E ntzugssyndromen und Abhängigkeit; PAR :M edikamente zur
Behandlung von Bew egungsst.; STI:Psychostimulanzien
A nteil der A nwendungsgebiete an
den V erordnungen
A nteil der A nwendungsgebiete
an den V erordnungen
100%
Abbildung 21: Anteile der Anwendungsgebiettypen an den Medikamentenklassen in E1 und E2
3.3.10
Entscheidungsgrundlagen
Tabelle 51: Off-Label-Verordnungen in E1 und E2 nach Entscheidungsgrundlage
OFF-U
1
OLMIN
2
OLMAX
3
Erhebung Parameter
E1
E2
E1
E2
E1
E2
E1
E2
E1
E2
E1
E2
PP
4
PPOL/
PPOL-G5
PP
PPOL/
PPOL-G
PP
PPOL/
PPOL-G
Entscheidungsgrundlage
6
NE
79
162
35,0%
48,8%
48
77
41,4%
51,7%
31
85
28,2%
46,4%
7
QL
77
100
34,1%
30,1%
68
72
58,6%
48,3%
9
28
8,2%
15,3%
8
R
6
5
2,7%
1,5%
0
0
0%
0%
6
5
5,5%
2,7%
9
10
11
DOK klar
unklar
64
156
70
65
262
70
28,3% 69,0%
31,0%
19,6% 78,9%
21,1%
0
116
0
0
149
0
0% 100%
0%
0% 100%
0%
64
40
70
65
113
70
58,2% 36,4%
63,6%
35,5% 61,7%
38,3%
PPOL-G
12
226
332
100%
100%
116
149
100%
100%
110
183
100%
100%
1
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 2 eindeutige Off-Label-Verordnungen; 3eindeutige und
uneindeutige Off-Label-Verordnungen; 4 Psychopharmaka-Verordnungen; 5 Anteil der Off-LabelVerordnungen der Entscheidungsgrundlage an allen Off-Label-Verordnungen; 6 Anwendungsgebiet
nicht erfüllt; 7 Quasi-Label-Use; 8 Unklare Diagnoseformulierung; 9 Fehlende/unvollständige
Dokumentation; 10 NE+QL; 11 R+DOK; 12 Off-Label-Verordnungen gesamt
89
Tabelle 51 zeigt, wie hoch der Anteil der in Kapitel 2.10.4.1 und Tabelle 16 erklärten
unterschiedlichen Begründungen für die Off-Label-Wertung an den Verordnungen in
beiden Erhebungen war. Es wird deutlich, dass der Hauptteil der Entscheidungen mehr als 69% der Off-Label-Verordnungen nach der weiteren Definition (OLMAX) und
(definitionsbedingt) 100% der Off-Label-Verordnungen nach der engeren Off-LabelDefinition (OLMIN) - wegen eines nach Aktenlage klar beurteilbaren Abweichens von
dem jeweiligen Anwendungsgebiet getroffen wurde (Anwendungsgebiet nicht erfüllt:
NE und Quasi-Label-Use: QL). Der Anteil der Entscheidungen wegen fehlender bzw.
unklarer Dokumentation (DOK) und uneindeutiger Diagnoseformulierung (R) war
aber dennoch relevant. Betrachtet man nur den uneindeutigen Off-Label-Use
(Abbildung 22) sieht man, dass in Erhebung 1 sogar mehr als die Hälfte der Off-LabelVerordnungen auf fehlende oder unklare Dokumentation zurückgingen.
Der Anteil der Off-Label-Wertungen wegen unklarer Dokumentation war bei primär
symptomatisch-syndromalen Anwendungsgebieten signifikant höher als bei den primär
nosologischen Anwendungsgebieten (p<0,0001).
O ff-Label-Anteil an den Verordnungen
Uneindeutiger O ff-Label-Use
Eindeutiger O ff-Label-Use
100%
100%
90%
Erheb ung 1
90%
Erh ebung 1
80%
Erheb ung 2
80%
Erh ebung 2
70%
5 8,2%
60%
60%
50%
40%
30%
70%
50%
46,4%
35,5 %
28,2%
20%
58,6%
48,3%
30%
20%
1 5,3%
10%
40%
51,7%
41,4%
8,2%
5,5 %
2 ,7%
10%
0,0% 0,0%
0%
0%
NE
QL
R
DOK
NE
QL
R
0,0% 0,0%
DOK
NE: Anw endungsgebiet nicht erfüllt; QL: Quasi-Label-U se; R : U nklare Diagnoseformulierung; DOK: Fehlende/unvollständige Dokumentation
Abbildung 22: Verteilung der Off-Label-Verordnungen auf die Entscheidungsgrundlagen
3.3.11
Dokumentation des Off-Label-Use
Weder in der stationären Dokumentation noch in den untersuchten Entlassbriefen
fanden sich explizite Hinweise auf den Off-Label-Status einer Verordnung.
90
4 DISKUSSION
4.1 Allgemeines
Mit den im vorangegangenen Kapitel dargestellten Ergebnissen liegt erstmals eine systematische Darstellung des Off-Label-Use hinsichtlich des Anwendungsgebietes in
einem deutschen psychiatrischen Krankenhaus vor. In diesem Kapitel werden die erhobenen Daten diskutiert. Dies geschieht auch im Hinblick auf die Ergebnisse der bei
der Literaturrecherche gefundenen Studien, die anfangs kurz dargestellt werden. Weiterhin werden das Bewusstsein über den Off-Label-Use, die eventuelle Rechtfertigung
im Hinblick auf das BSG-Urteil und die Bedeutung der Häufigkeit des Off-Label-Use
erörtert. Die bisherigen Lösungsansätze für die Problematik werden vor dem Hintergrund der gewonnenen Erkenntnisse betrachtet und Anregungen zu weiterführenden
Untersuchungen gegeben.
4.2 Studien zum Off-Label-Use
4.2.1.1
Studien zum Gesamt-Off-Label-Use in der Psychiatrie
Die einzige bei der Literaturrecherche gefundene Studie, die sich nicht auf bestimmte
Medikamentenklassen oder Diagnosegruppen beschränkte, sondern sich auf die Gesamtprävalenz des Off-Label-Use in der Psychiatrie bezog, war die von LowePonsford und Baldwin (2000). Die Autoren befragten in einem nicht angegebenen
Zeitraum "Senior Psychiatrists" in Großbritannien zu im Monat vor Eingang des Fragebogens
off-label
verschriebenen
Medikamenten.
Sie
fragten
dabei
nach
Verordnungen außerhalb der zugelassenen Indikation, über der maximalen Dosis und
außerhalb der empfohlenen Altersgruppe. Die Angaben der Ärzte zu Off-LabelVerordnungen wurden dann anhand des "ABPI Compendium of Data Sheets and
Summaries of Product Characteristics 1999-2000" nachgeprüft, leider wird das genaue
Vorgehen aus dem Text nicht ersichtlich. Bei einer Rücklaufquote von 58% antworteten n=116 Psychiater. Tabelle 52 fasst die Ergebnisse zusammen.
91
Tabelle 52: Ergebnisse von Lowe-Ponsford und Baldwin (2000)
Studie
Erhebung n
Lowe-Ponsford Zeitraum
und Baldwin, nicht
2000
benannt
4.2.1.2
Off-Label-Use
Gesamt
Abweichung Indikation
116
von Zulassung Dosis
bezüglich
Alter
Parameter
65% Prozentsatz der Psychiater, die
49% innerhalb eines Monats
19% mindestens ein Medikament off12% label verordnet hatten
Studien zum Off-Label-Use bei Antipsychotika
Weiss et al. (2000) befragten von September 1996 bis Mai 1997 173 Patienten, die in
drei österreichischen Apotheken eine Verschreibungen für Antipsychotika eingelöst
hatten, mittels eines teilstrukturierten Fragebogens. Wenn die als Grund für den Einsatz
des
jeweiligen
Antipsychotikums
angegebene
ICD-9-Diagnose
weder
schizophreniforme Störung, Schizophrenie, Manie oder schizoaffektive Störung war,
wurde die Verordnung als off-label gewertet. Hier wies also die Bezeichnung als „offlabel“ keinen Bezug zum tatsächlichen Zulassungstext auf.
Barbui et al. (2002) untersuchten in Italien retrospektiv die Off-Label-Prävalenz bei
109 ambulant mit den atypischen Antipsychotika Clozapin, Olanzapin, Risperidon und
Quetiapin behandelten Patienten. Sie weisen in ihrer Methodik auf die Unterschiede
und Uneindeutigkeiten in den Zulassungstexten für die einzelnen Wirkstoffe hin, gehen auf diese in der Zuordnung des Label-Status aber nicht ein. Nur die
Zusatzbedingung, dass Clozapin nur bei nachgewiesener Therapieresistenz gegenüber
mindestens zwei anderen Neuroleptika verschrieben werden darf, wird in der OffLabel-Wertung berücksichtigt.
Rijcken et al. (2003) befragten in einer retrospektiven explorativen Studie Allgemeinärzte mittels eines Fragebogens zu den Antipsychotika-Verordnungen von 192
ambulanten Patienten eines „local health care Centers“ in den Niederlanden. Verordnungen von Antipsychotika wurden laut Tabelle für die Diagnosen „undifferenzierte
Psychose“, „Bipolare Störung“, „psychotische Depression“, „Schizophrenie“, „schizophreniforme und schizoaffektive Psychose“ (keine ICD9/10-Codes angegeben) als
on-label gewertet. Diese schematische Zuordnung scheint der Angabe zu widersprechen, dass bei der Zuordnung der Diagnosen zum Label-Status Angaben des Dutch
Medicines Evaluation Board und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) verwendet wurden. Möglich ist, dass alle zugelassenen Indikationen kumulativ für alle
Antipsychotika als gültig angesehen wurden. Das Problem der symptomatischen Zulas92
sung bleibt unerwähnt. Die nicht als on-label beurteilten Verordnungen wurden weiter
in quasi-label (siehe Kapitel 1.1.1) und off-label unterteilt.
Barbui et al. (2004) untersuchen die Prävalenz des Off-Label-Use (PPOL/PP) von Antipsychotika in der Entlassmedikation bei 446 stationären Behandlungen von 259
Patienten in Süd-Verona (2001-2002). In ihrer retrospektiven Untersuchung wurden
die in einer Datenbank erfassten ICD-10-Diagnosen mit für die verordneten Medikamente erstellten Diagnoselisten verglichen. Allerdings wurden zumindest bei den
typischen Antipsychotika nicht die einzelnen Zulassungstexte umgesetzt, sondern eine
gemeinsame, weite Liste mit Diagnosen erstellt.
Rawal et al. (2004) untersuchten die antipsychotische Behandlung von 732 in vier verschiedenen Krankenhäusern in vier verschiedenen Bundesstaaten der USA behandelten Kindern und Jugendlichen (4-20 Jahre) mittels retrospektiver Aktenanalyse. 273
Empfänger von Antipsychotika wurden identifiziert. Antipsychotika wurden dann als
indiziert, d.h. on-label gewertet, wenn eine psychotische Störung oder eine Punkzahl
von 2 oder 3 in den Kategorien “Gefahr für andere” oder “neuropsychiatrische Störung” des „Child and Adolescent Needs and Strengths Assesment for children with
mental health challenges“ (CANS-MH) erreicht wurde. Auch hier wurde also kein Bezug auf die tatsächliche Zulassung der Arzneimittel genommen.
Trifirò et al. (2005) untersuchten retrospektiv die Prävalenz des Antipsychotikagebrauchs
unter
465.061
Patienten
von 320
niedergelassenen
italienischen
Allgemeinärzten in den Jahren 1999-2002. Insgesamt wurden in den vier Jahren 22.240
Antipsychotika verschrieben. Nach den Angaben der Autoren wurde für jede Antipsychotika-Erstverordnung eines Patienten das „Label“ mit der ICD-9 Diagnose
verglichen und so der Off-Label-Use („non-adherence to label“) bestimmt. Über das
genaue Vorgehen werden keine Angaben gemacht, bei der Höhe der untersuchten Fälle ist aber eher eine schematische Zuordnung von ICD-9-Diagnosen zum Zulassungstext anzunehmen.
Tabelle 53 gibt eine Übersicht über die Ergebnisse der besprochenen Studien. Zur bequemeren Vergleichbarkeit wurden die Ergebnisse dieser Studie angefügt, wobei die
Werte des eindeutigen Off-Label-Use OLMIN und des eindeutigen und uneindeutigen
Off-Label-Use OLMAX, wenn unterschiedlich, jeweils als Bereich angegeben wurden.
93
Tabelle 53: Ergebnisse von Studien zur Off-Label-Prävalenz bei Antipsychotika
im Vergleich mit den Ergebnissen der vorliegenden Studie
Studie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1
Zeitraum Antips.
1996-1997
Weiss et al., 2000
2000 atypisch
Barbui et al., 2002
Barbui et al., 2004 2001-2001 atypisch
typisch
1999-2002 atypisch
Tifirò et al., 2005
typisch
Rijcken et al., 2003 1996-1998 Männer
Frauen
Rawal et al., 2004 1999-2000 atypisch
2001-2002
Jungck, 2005
gesamt
2003-2004
2001-2002
atypisch
2003-2004
2001-2002
typisch
2003-2004
2
3
4
5
BPP (PP ) PPOL/PP BPPOL/BPP
n
66,5% =PPOL/PP
173
unklar
52,0%
109
446
311
47,8%
14,3%
465.061
4505
63,7%
=PPOL/PP
19,2%
97
33,2%
95
20,0%
273
732
20,6%-65,7%
90 (208) 24,3%-37,4%
123
37,8%-55,6%
98 (252) 21%-40,9%
120
37,8%-60,2%
56 (77) 49,4%-66,2%
123
50%-67,9%
56 (80) 46,3%-66,3%
120
57,1%-76,8%
123
88 (129) 9,3%-20,2%
12,5%-26,1%
120
82 (172) 9,3%-29,1%
15,9%-40,2%
1
Antipsychotika; 2 Behandlungen mit Antipsychotika-Verordnung; 3 Antipsychotika-Verordnungen; 4 Anteil
der Off-Label-Verordnungen an allen Antipsychotika-Verordnungen;5 Anteil der Behandlungen mit Off-LabelVerordnung an allen Behandlungen mit Antipsychotika-Verordnung
4.2.1.3
Studien zum Off-Label-Use bei Antidepressiva
Die einzige Studie, die Angaben zur Häufigkeit des Off-Label-Use bei Antidepressiva
macht, ist die von Pomerantz et al. (2004). Die Autoren untersuchten in ihrer retrospektiven Untersuchung anhand von Verschreibungsunterlagen und an die
Verschreiber gerichteten Fragebögen 951 Antidepressiva-Verordnungen an Patienten
einer “Health Maintenance Organization” (HMO), die in den ersten 4 Monaten des
Jahres 2001 erstmals ein Antidepressivum verordnet bekamen. Die Fragebögen hatten
eine Rücklaufquote von 51% (n=485). Über die Fragebögen wurden die Indikationen
für die Verordnungen erfasst. In der Studie wird eine Verschreibung von Antidepressiva für andere Diagnosen als Depression oder Angststörung implizit als off-label
bezeichnet.
Tabelle 54 zeigt die Ergebnisse im Vergleich zu den Ergebnissen dieser Studie, der bestimmte Parameter wird bei Pomerantz nicht explizit benannt. Aus dem Methodikteil
ist aber zu entnehmen dass der Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnungen
an allen Behandlungen mit Antidepressiva (BPPOL/BPP) bestimmt wurde.
BPPOL/BPP ist in diesem Fall mit dem Anteil der Off-Label-Verordnungen an den
Antidepressiva-Verordnungen (PPOL/PP) gleichzusetzen, da für jede Behandlung
(jeden Patienten) immer nur genau eine Verordnung untersucht wurde.
94
Tabelle 54: Ergebnisse von Pomerantz et al. (2004) im Vergleich zu den Ergebnissen dieser Studie
Studie
1. Pomerantz et al., 2004
2. Jungck, 2005
n BPP1 (PP2) PPOL/PP3 BPPOL/BPP4
485
36,7% =PPOL/PP
1996-1997 485
2001-2002 123
64 (97) 30,9%-44,3%
42,2%-59,4%
2003-2004 120
83 (157) 34,9%-67,5%
42,2%-77,1%
Zeitraum
1
Behandlungen mit Antidepressiva-Verordnung; 2 Antidepressiva-Verordnungen; 3 Anteil der OffLabel-Verordnungen an allen Antidepressiva-Verordnungen; 4 Anteil der Behandlungen mit Off-Label
Verordnung an allen Behandlungen mit Antidepressiva-Verordnung
4.2.1.4
Studien zum Off-Label-Use bei Antikonvulsiva
Neben den Antipsychotika sind die Antikonvulsiva die hinsichtlich der Off-LabelPrävalenz bestuntersuchteste Medikamentenklasse. Bei der in Kapitel 2.2 beschriebenen Recherche fanden wir 5 Studien, die kurz vorgestellt werden sollen.
Citrome (1998) untersuchte die Prävalenz des Off-Label-Use von Valproinsäure und
Natriumvalproat (Divalproex Sodium) unter den Patienten, die 1994 und 1996 in psychiatrischen Kliniken des New York State Office of Mental Health (OMH) behandelt
wurden. Er verglich die jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete (1994 jeweils nur
Epilepsie/Krampfanfälle, 1996 für Natriumvalproat auch bipolare Störung) mit den in
einer Datenbank erfassten Daten zu Medikation und Diagnose. Der Off-Label-Anteil
wird nicht explizit erwähnt, kann aber aus den genannten Zahlen und den Angaben
über die Zulassung erschlossen werden. Für 1994 betrug demnach der Anteil der Patienten, die Valproat off-label erhielten, 87% (100% abzüglich der Patienten mit
Epilepsie), 1996 mindestens 82,74% (100% abzüglich der Patienten mit Epilepsie und
der Patienten mit bipolarer Störung und Natiumvalproat-Verordnung).
Hamer et al. (2002) untersuchten alle Patienten, die in einer der vier Oregon Health
and Science University Primary Care Clinics zwischen dem 1.1.1998 und dem
30.9.2000 behandelt wurden, im MedOregon (Medicaid) versichert waren und mindestens eine Gabapentin-Verschreibung einlösten. Die vergebene Diagnose wurde mit
dem von der FDA zugelassenen Anwendungsgebiet „additive Therapie von partiellen
Krampfanfällen mit oder ohne sekundärer Generalisation“ verglichen. 95% der 105
eingeschlossenen Patienten erhielten Gabapentin off-label.
Chen et al. (2004) untersuchten die Prävalenz des Off-Label-Use von Antikonvulsiva
unter allen Personen, die 1999-2000 im Rahmen des Georgia Medicaid Programms
(d.h. sowohl in Krankenhäusern als auch ambulant behandelte Patienten) mit mindes95
tens einem Antikonvulsivum behandelt wurden (n=48.648). Die Daten wurden einer
umfangreichen Datenbank entnommen. Die Anwendungsgebiete der Medikamente
wurden den Prescription Drug Leaflets und der Physicians’ Desk Reference entnommen, in eine Liste von On-Label-ICD-9 Diagnosen umgesetzt und dann mit den
Datenbankdiagnosen verglichen. Symptomatische Anwendungsgebiete, wie z.B.
Verbrennungsschmerzen wurden als problematisch erkannt, und in sehr weite ICD9Gruppen umgesetzt. Als off-label wurden auch Abweichungen vom zugelassenen
Mindestalter und einer bei Antikonvulsiva häufig vorgeschriebenen Zusatzmedikation
gewertet. Insgesamt erhielten 71,3% der Patienten mindestens eine Off-LabelVerschreibung (BPPOL/BPP). Der Off-Label-Use wurde auch für die unterschiedlichen Wirkstoffe aufgeschlüsselt.
Haw und Stubbs (2005) untersuchten die Prävalenz des Off-Label-Use von Stimmungsstabilisierern in einer großen psychiatrischen Klinik in Großbritannien. Dazu
wurden alle im Februar behandelten Patienten, die mindestens einen Stimmungsstabilisierer erhielten, identifiziert und der behandelnde Arzt nach der ICD10-Diagnose
sowie der Indikation für die Verordnung befragt. Diese wurde dann mit den jeweils im
British National Formulatory No. 46 und dem Medicines Compendium 2004 enthaltenen, zugelassenen Anwendungsgebieten verglichen. Verordnungen wegen Epilepsie
wurden, im Gegensatz zu den anderen Studien, von der Berechnung der Off-LabelUse ausgeschlossen.
Tabelle 55 fasst die Ergebnisse der aufgeführten Arbeiten kurz zusammen.
96
Tabelle 55: Ergebnisse der Studien zur Off-Label-Prävalenz bei den Antikonvulsiva
Studie
Zeitraum
1. Hamer et al., 2002 1998-2000
2. Citrome et al.,
1994
1998
1996
3. Chen et al., 2004 1999-2000
4. Haw und Stubbs,
20051
5. Jungck, 2005
Thema
Gabapentin
Valproat+
Natriumvalproat
gesamt
Gabapentin
Valproinsäure
Natriumvalproat
CBZ
2004
2001-2002
2003-2004
2001-2002
2003-2004
2001-2002
2003-2004
2001-2002
2003-2004
1
2
PPOL/PP3 BPPOL/BPP4
n BPP (PP )
105
105
95%
18668
2888
87%
12444
4247
> 82,7%
48648 48648 (67519)
60,4%
71,3%
(9317)
86,1%
(1860)
53,3%
(10197)
51,4%
(6655)
47,2%
249
71
94,0%
94,7%
gesamt
Gabapentin
Carbamazepin
Valproat
2 (2)
(11)
(22)
14 (22)
12 (12)
74,4%-83,7%
49,%-53,1%
50% (1/2)
54,6%-72,7%
31,8%-40,9%
100%
83,3%
74,2%-83,8%
51,2%-55,8%
50% (1/2)
100%
84,6%
1
Behandlungen mit Antikonvulsiva-Verordnung; 2 Antikonvulsiva-Verordnungen; 3 Anteil der Off-Label-Verordnungen
an allen Antikonvulsiva-Verordnungen;4 Anteil der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen mit
Antikonvulsiva-Verordnung
4.2.1.5
Studien zum Off-Label-Use in Diagnosegruppen
Die einzige bei der Recherche identifizierte Studie, die den Off-Label-Use von Psychopharmaka bei einer bestimmten Diagnosegruppe untersucht, stammt von Haw und
Stubbs (20052). Sie untersuchten den Off-Label-Use bei stationären Patienten eines
großen englischen Hospitals, die unter der Diagnose einer leichten oder grenzwertigen
Intelligenzminderung und einer weiteren psychiatrischen Störung behandelt wurden.
Die Datenerhebung erfolgte durch strukturierte Interviews mit den behandelnden Ärzten. Die Entscheidung über den Off-Label-Status wurde durch den Abgleich des
„British National Formulatory No. 48 (2004)“ und des „Medicines Compendium
2004“ mit den Angaben der behandelnden Ärzte über Verordnung und Indikation getroffen. Es ergaben sich die in Tabelle 56 genannten Werte, denen die in dieser Studie
gefundenen Werte gegenübergestellt sind. Sie sind in Tabelle 45 nicht zu finden, da
erstens die Diagnosegruppe Intelligenzminderung der Kategorie „Rest“ (RES) zugeteilt
wurde, und zweitens Verordnungen einbezogen wurden, bei denen die Behandlungsdiagnose, nicht aber die Einsatzdiagnose Intelligenzminderung lautete. Es zeigen sich
97
ähnliche Werte für BPPOL/BPP und PPOL/PP, der Vergleich ist allerdings aufgrund
der geringen Fallzahlen in der vorliegenden Studie nicht sehr belastbar.
Tabelle 56: Ergebnisse von Haw und Stubbs (20052) im Vergleich mit den Ergebnissen dieser Studie
Haw und Stubbs,
Jungck, 2005
2
Erhebung 1
Erhebung 2
2005
56
n
BPP1
BPPOL
2
3
PP
PPOL
4
5
BPPOL/BPP
PPOL/PP6
38
3
3
26
3
3
86
13
12
32
7
5-7
3-7
68,4%
100%
66,67%
37,2% 38%-54%
7
1
25%-58,33%
2
Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung; Behandlungen mit Off-LabelVerordnung; 3 Psychopharmaka-Verordnungen; 4 Off-Label-Verordnungen; 5 Anteil
der Behandlungen mit Off-Label-Verordnung an den Behandlungen mit
Psychopharmaka-Verordnung; 6 Anteil der Off-Label-Verordnungen an den
Psychopharmaka-Verordnungen; 7 kleinerer Wert jeweils eindeutiger, grösserer Wert
eindeutiger und uneindeutiger Off-label-Use
4.3 Gesamtprävalenz des Off-Label-Use
Die Gesamtprävalenz des Off-Label-Use war in der vorliegenden Studie hoch. In der
ersten Erhebung waren zwischen 20% (nur eindeutiger Off-Label-Use - OLMIN) und
39% (eindeutiger und uneindeutiger Off-Label-Use - OLMAX) der Gesamtverordnungen off-label (PPOL/PP), in der zweiten Erhebung zwischen 21% (OLMIN) und
48% (OLMAX). Somit erreichte die mögliche Obergrenze des Off-Label-Use zumindest
in Erhebung 2 annähernd die von Fritze und Schmauß (20021) geschätzte Häufigkeit
von 50% der Psychopharmaka-Verordnungen.
Bei 51% bis 77% (Erhebung 1) bzw. 61% bis 85% (Erhebung 2) der stationären Behandlungen
wurde
mindestens
ein
Psychopharmakon
off-label
verabreicht
(BPPOL/N). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen also die zu Beginn
dargelegte Einschätzung, dass Off-Label-Use in der psychiatrischen Behandlung im
Krankenhaus auch in Deutschland eine große Rolle spielt.
Die in dieser Studie gefundenen Werte unterschätzen wahrscheinlich die Höhe des
tatsächlichen Off-Label-Use, da nur Abweichungen vom Anwendungsgebiet untersucht wurden, während Abweichungen von Dosis, Behandlungsdauer oder
Kontraindikationen unberücksichtigt blieben. In der Studie von Lowe-Ponsford und
98
Baldwin (2000) z.B. war der Anteil des Off-Label-Use aufgrund von Dosisüberschreitungen nicht unbeträchtlich, auch wenn der Anteil des Off-Label-Use aufgrund von
Abweichungen vom Anwendungsgebiet höher ausfiel (siehe Kapitel 4.2.1.1). In einer
anderen Studie, die allerdings nicht primär die Off-Label-Prävalenz untersuchte, machte Off-Label-Use hinsichtlich nichtbeachteter Wechselwirkungen sogar den größten
Anteil der gefundenen Off-Label-Verordnungen aus (Jonville-Béra et al., 2005, siehe
auch Kapitel 4.15)
4.4 Unterschiede in der Gesamtprävalenz von Erhebung 1
und Erhebung 2
Der Vergleich der Gesamtwerte in Erhebung 1 und Erhebung 2 zeigte einen signifikanten Anstieg der Off-Label-Prävalenz für den zusammengefassten eindeutigen und
uneindeutigen Off-Label-Use (OLMAX) hinsichtlich des Anteils der Off-LabelVerordnungen an den Gesamtverordnungen (PPOL/PP) und der Anzahl der OffLabel-Verordnungen pro Behandlung (PPOL/N), während für den Anteil der Behandlungen mit mindestens einer Off-Label-Verordnung an allen Behandlungen
(BPPOL/N) kein Unterschied nachweisbar war. Letzteres ist am ehesten dadurch zu
erklären, dass aufgrund von Mehrfachverordnungen der Anstieg der beiden ersten Parameter bei einem bereits schon sehr hohen Prozentsatz von Behandlungen mit
mindestens einer Off-Label-Verordnung nicht zu einem nachweisbaren Unterschied
führte.
Für die engere Definition OLMIN, d.h. den eindeutigen Off-Label-Use, war kein signifikanter Unterschied der erhobenen Parameter feststellbar. Das bedeutet, dass der Anteil
der eindeutigen Off-Label-Verordnungen weitgehend stabil blieb, während sich der
Anteil der uneindeutigen Off-Label-Verordnungen vergrößerte. Zusammengefasst ergibt sich damit ein Anstieg der theoretischen Obergrenze des Off-Label-Use für 2 von
3 Parametern.
Der Anstieg der kombinierten eindeutigen und uneindeutigen Off-Label-Verordnungen lässt sich, wie in den Kapiteln 3.3.3.3 und 3.3.3.4 gezeigt, zu einem großen Teil
auf zwei Gründe zurückführen, nämlich erstens auf eine Änderung der Verschreibungspolitik bei Schlafstörungen mit einem vermehrten Einsatz von Trimipramin und
zweitens auf eine Änderung im Anwendungsgebiet von Tavor®. Beide hatten einen
starken Einfluss auf den Gesamt-Off-Label-Use, da ihr Anteil an den Gesamtver99
schreibungen hoch war. Die im Untersuchungszeitraum vorgenommenen Indikationserweiterungen konnten die Off-Label-Prävalenz nicht senken.
Ein Einfluss des BSG-Urteils vom März 2002 auf die beschriebenen Veränderungen
scheint unwahrscheinlich. Setzt man überhaupt eine allgemeine Zurkenntnisnahme
und einen daraus resultierenden Einfluss des Urteils auf das stationäre Verschreibungsverhalten voraus, könnte man zwar spekulieren, dass die von einigen Autoren
positiv bewertete „Rechtssicherheit“ (siehe Kapitel 1) zu einem Anstieg des Off-LabelUse geführt hat. Wäre dies so, sollte aber anzunehmen sein, dass sich diese Off-LabelVerschreibungen innerhalb des vom BSG gesetzten Rahmens bewegen. Dies ist aber
häufig nicht gegeben, wie weiter unten (Kapitel 4.14) näher erläutert wird. Auf jeden
Fall wird deutlich, dass das Urteil vom 19.03.2002 im stationären und teilstationären
Bereich nicht, wie aufgrund der überwiegend negativen Beurteilung von Ärzteseite zu
vermuten gewesen wäre, zu einer Abnahme der Off-Label-Prävalenz geführt hat. Dies
könnte u.a. durch die bestehende medizinische Notwendigkeit des Off-Label-Use, aber
auch durch fehlendes Problembewusstsein und die zur Zeit noch geringen praktischen
Konsequenzen des Off-Label-Use im stationären Bereich bedingt sein.
Durch die zeitlich getrennte Erhebung der Off-Label-Prävalenz in den Jahren 2001 bis
2002 und 2003 bis 2004 wird zudem deutlich, dass es sich bei dem insgesamt häufigen
Off-Label-Use nicht um einen einmaligen Zufallsbefund sondern um ein dauerhaftes
Phänomen handelt.
4.5 Einfluss des Geschlechtes
Signifikante Unterschiede hinsichtlich des Geschlechtes in der Höhe des Off-LabelUse konnten für keinen Parameter gefunden werden. Somit kann der Anstieg des Gesamt-Off-Label-Use
nicht
durch
die
stichprobenbedingte
Verschiebung
der
Geschlechteranteile an den Behandlungen erklärt werden.
Von Erhebung 1 zu Erhebung 2 stieg der Anteil der Off-Label-Verordnungen
(PPOL/PPOL) für die weitere Definition OLMAX nur bei den Behandlungen von weiblichen Patienten signifikant an. Dies spricht für einen stärkeren Anteil an der
Steigerung der Gesamt-Off-Label-Häufigkeit (PPOL/PP) von OLMAX. Bei für die Behandlungen von Männern höheren Werten in Erhebung 2 ist aber ebenfalls eine
aufgrund der Fallzahlen nicht signifikante Tendenz zu höherem Off-Label-Use zu
vermuten.
100
Der nicht-signifikante und zeitlich inkonsistente Geschlechtsunterschied entspricht
den Ergebnissen der meisten Studien zur Off-Label-Prävalenz, die allerdings auf einzelne Medikamentenklassen beschränkt waren, was die Vergleichbarkeit mit den
Ergebnissen der vorliegenden Studie zusätzlich zu den in Kapitel 2.2 angeführten prinzipiellen Problemen einschränkt. Zwar fanden Rijcken et al. (2003) bei ambulanten
Patienten eines „local health care centers“ in den Niederlanden, die zwischen 19961998 Antipsychotika verschrieben bekamen, einen signifikant (α=0,05) höheren Anteil
von Behandlungen mit Off-Label-Verordnungen bei den Männern. Für die Patienten
allerdings, deren Verschreibungen in einem Krankenhaus angeordnet wurden, war der
Off-Label-Anteil bei den Frauen leicht, aber nicht signifikant erhöht. Problematisch ist
zudem, dass die angegebenen signifikanten Werte für p für den ersten Wert nicht mit
den dem Chi-Quadrat-Test zugrunde liegenden Werten übereinstimmten. In Studien
zum Antipsychotikagebrauch bei Jugendlichen in US-amerikanischen Krankenhäusern
(Rawal et. al., 2004), zum Antipsychotikagebrauch in italienischen Krankenhäusern
(Barbui et al., 2004) und zum den Antipsychotikagebrauch bei ambulanten Patienten
(Weiss et al., 2000; Trifiró et al, 2005) fanden sich für den Off-Label-Use keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Die einzige Studie ohne Beschränkung auf eine
Medikamenten- oder Diagnosegruppe enthält keine Angaben zu Geschlechtsunterschieden (Lowe-Ponsford, 2000).
4.6 Einfluss des Alters/der Behandlungsdauer
Für einen Zusammenhang zwischen dem Alter bei Behandlung und der Anzahl der
Off-Label-Verordnungen fanden sich keine über beide Erhebungen konsistenten Belege. Dies entspricht den Ergebnissen von Rawal et al. (2004) und Trifiró et al. (2005) für
Antipsychotika. Allerdings ist es möglich, dass bei ausgewählten Diagnosegruppen oder Medikamentenklassen ein solcher Zusammenhang besteht.
Für die Behandlungsdauer gab es allerdings für den zusammengefassten eindeutigen
und uneindeutigen Off-Label-Use OLMAX eine stabile und signifikante positive Korrelation. Dies bedeutet allerdings nicht, dass eine längere Behandlungszeit den Off-LabelUse kausal erhöht. Eine Erklärung könnte sein, dass lange Aufenthalte vor allem bei
schwierig zu therapierenden bzw. therapierefraktären Störungen vorkommen, die eine
Ursache für Off-Label-Verordnungen sein können. In der zweiten Erhebung kommt
hinzu, dass, wie in Kapitel 3.3.3.4 beschrieben, Tavor® häufig bei länger als 2101
wöchigem Einsatz off-label gewertet wurde, bei kürzeren Aufenthalten war diese
„Möglichkeit“ für einen Off-Label-Use also gar nicht erst gegeben.
4.7 Off-Label-Use nach Medikamentenklassen
Wie aus der Literatur und auch aus logischen Überlegungen zu erwarten, war die OffLabel-Prävalenz der verordneten Medikamentenklassen signifikant unterschiedlich.
Auch in bisher kaum oder gar nicht untersuchten Klassen ergaben sich teilweise hohe
Werte für den Off-Label-Use, so z.B. bei den Antidepressiva und Antidementiva, und
für den uneindeutigen Off-Label-Use auch bei den Anxiolytika. Daher kann der Einschätzung von Fritze und Schmauß (20021), dass sich bei Anxiolytika, Hypnotika und
Antidementiva „wohl nur wenig Probleme im Off-Label-Use“ ergeben, nicht zugestimmt werden.
Es zeigten sich teilweise extreme Unterschiede hinsichtlich der Eindeutigkeit des OffLabel-Use (vgl. Abbildung 2). So betrug der aus eindeutigem und uneindeutigem OffLabel-Use zusammengesetzte Oberwert für den Off-Label-Anteil an den Verordnungen, OLMAX, bei den Anxiolytika 15,6% (E1) bzw. 38,6% (E2), davon war aber keine
Verordnung als eindeutig off-label zu werten, d.h. OLMAX war ausschließlich auf uneindeutigen Off-Label-Use zurückzuführen. Im Gegensatz dazu stehen die
Antikonvulsiva, an deren jeweils hohen Werten für OLMAX, 83,7% (E1) und 53,1%
(E2) der uneindeutige Off-Label-Use jeweils nur einen kleinen Anteil hatte, nämlich
14% bzw. 4,1%. Dieses Phänomen scheint sich gut durch die Unterschiede in der Art
des Anwendungsgebietes erklären zu lassen (Abbildung 21), und zwar so, dass bei rein
symptomatischen Anwendungsgebiet, wie bei den Anxiolytika oder Hypnotika, ein
eindeutiger Off-Label-Use unwahrscheinlicher ist, während er bei überwiegend nosologischen Anwendungsgebieten eher auftritt. Diese Annahme ist aber nicht
uneingeschränkt gültig, wie sich bei den Medikamenten zur Behandlung von Bewegungsstörungen
zeigt.
Trotz
der
ausschließlich
primär
symptomatischen
Anwendungsgebiete waren in der zweiten Erhebung 73,7% der Verordnungen in dieser Klasse eindeutig off-label. Dies resultierte aus dem Einsatz des nur zur Therapie
des symptomatisch definierten Anwendungsgebietes „Dyskinesien“ zugelassenen Tiaprid® als „add-on-Therapie“ beim Alkoholentzug.
Auch wegen solchen Änderungen der Therapiestrategien blieb die Höhe des OffLabel-Use innerhalb der meisten Klassen von 2001 bis 2004 nicht konstant. Besonders
102
deutlich zeigt sich dies an der signifikanten Veränderung des Off-Label-Use bezüglich
der weiten Definition OLMAX bei den Antidepressiva. Wie in Kapitel 3.3.3.3 gezeigt
werden konnte, war diese vor allem auf den zunehmenden Einsatz von Trimipramin
bei Schlafstörungen zurückzuführen. Aber auch die Veränderung der Anwendungsgebiete, vor allem die Einengung des Anwendungsgebietes einiger Antidepressiva von
der weiteren Formulierung „depressive Erkrankungen“ auf den engeren, aus der DSMIV stammenden Begriff „major depression“ spielten eine Rolle.
Der Vergleich der in der vorliegenden Studie für die einzelnen Medikamentenklassen
ermittelten Werte mit den Ergebnissen der in Kapitel 4.2 aufgeführten Studien ist aus
methodischen Gründen schwierig. Erstens wurden in fast allen Studien unterschiedliche, die Zulassungstexte mehr oder weniger berücksichtigende Wege zur Beurteilung
des Label-Status gewählt, zweitens gibt es international unterschiedliche Zulassungen
für die gleichen Präparate, drittens unterschieden sich die Untersuchungszeiträume und
viertens wurden die Studien sowohl ambulant als auch stationär oder in in Deutschland
nicht vorhandenen Organisationsformen durchgeführt. Es gab einige Studien, bei denen jeweils nur eine Verordnung pro Patient bewertet wurde, und daher der Anteil der
Off-Label-Verordnungen an allen Verordnungen (PPOL/PP) immer dem Anteil der
Behandlungen mit Off-Label-Verordnungen an allen Behandlungen (BPPOL/BPP)
entsprach. Der so ermittelte Wert wurde immer mit dem PPOL/PP aus der vorliegenden Studie verglichen. Bei Berücksichtigung nur einer Verordnung pro Patient wird
BPPOL/BPP nämlich zwangsläufig häufig unterschätzt, PPOL/PP kann sowohl unter- als auch überschätzt werden. Wagt man trotz der Einschränkungen einen
Vergleich, zeigen sich durchweg ähnliche Größenordnungen für die Höhe des OffLabel-Use.
Bei den Antipsychotika (siehe Kapitel 4.2.1.2) bewegen sich die Ergebnisse sowohl der
stationären als auch der ambulanten italienischen Studien (jeweils verglichen mit der
dem Untersuchungszeitraum am nächsten kommenden Erhebung der vorliegenden
Studie) innerhalb des Bereiches, der in der vorliegenden Studie am unteren Rand vom
eindeutigen Off-Label-Use (OLMIN) und am oberen Rand vom kombinierten ein- und
uneindeutigen Off-Label-Use (OLMAX) begrenzt wird (Barbui et al., 2002; Barbui et al.,
2004; Trifiró et al., 2005). Der dort gefundene signifikant höhere Off-Label-Anteil der
atypischen gegenüber den typischen Neuroleptika, der auf die engeren Anwendungs-
103
gebiete der ersteren zurückzuführen ist, findet sich auch in den Ergebnissen der vorliegenden Studie wieder.
Die große Spannweite der Ergebnisse von Rawal et al. (2004) umfasste ihrerseits die
Werte der vorliegenden Arbeit. Nur die Ergebnisse von Weiss et al. (2000) lagen deutlich über, die Ergebnisse von Rijcken et al. (2003) unter den Ergebnissen dieser Studie.
Die Werte von Weiss et al. (2000) sind vermutlich hauptsächlich durch die Nichtberücksichtigung der tatsächlichen Zulassungstexte bedingt zu hoch (siehe Kapitel
4.2.1.2), bei den Werten von Rijcken et al. ist nicht ganz klar, wie der Label-Status operationalisiert wurde.
Auch die von Pomerantz et al. (2004) für Antidepressiva erhobenen Werte (Kapitel
4.2.1.3) liegen in der Mitte unserer Ergebnisse, wenn man den von Pomerantz nicht
klar definierten Parameter als PPOL/PP ansieht. Bei den Stimmungsstabilisierern/Antikonvulsiva (Kapitel 4.2.1.4) ergibt sich ein etwas anderes Bild. Die
Vergleichbarkeit der Gesamtergebnisse ist zusätzlich erschwert durch die Tatsache,
dass unterschiedliche Wirkstoffe eingeschlossen wurden. Haw und Stubbs (20051)
schlossen antiepileptisch verwendete Benzodiazepine aus, während Chen et al. (2004)
Lithium aus-, Benzodiazepine aber einschlossen. Die Werte von Chen et al. (2004) liegen niedriger als die der anderen Studien. Letztere Studie bezieht sich nicht speziell auf
psychiatrische Patienten, was den niedrigeren Off-Label-Gesamtwert erklären könnte,
da wahrscheinlich der Anteil an Epilepsiepatienten und damit der Anteil von Patienten
mit zugelassener Indikation höher liegt. Die Werte von Haw und Stubbs (20051) sind
im Vergleich zu den anderen Studien relativ hoch. Ein Grund könnte sein, dass Verordnungen
wegen
Epilepsie
von
der
Berechnung
ausgeschlossen
wurden.
Berücksichtigt man diese Einschränkungen, zeigt sich dass die in Erhebung 1 erhobenen Gesamtwerte für den Off-Label-Use sich in der gleichen Größenordnung wie die
in der Literatur erhobenen bewegen. Die vor allem aufgrund der Tegretal®Verordnungen bei Alkoholentzug niedrigen Werte in Erhebung 2 (siehe Kapitel
4.2.1.4), die vom Erhebungszeitraum mit der Studie von Haw und Stubbs (2004) vergleichbar ist, könnten dafür sprechen dass entweder Carbamazepin in dieser Indikation
in Großbritannien nicht zugelassen war, oder nicht eingesetzt wurde.
104
4.8 Unterschiede zwischen stationärer und Entlassmedikation
In beiden Erhebungen zeigt sich, dass der Off-Label-Use bei den Entlassverordnungen
gegenüber den rein stationären Nicht-Entlassverordnungen signifikant höher war, was
vor allem durch den geringeren Anteil von symptomatischen Medikamenten mit eher
niedrigem Off-Label-Use, wie Hypnotika und Anxiolytika in der Entlassmedikation zu
erklären ist. Zudem war bei der Entlassmedikation der Anteil an eindeutigen OffLabel-Verordnungen höher als bei der Nicht-Entlass-Medikation. Das bedeutet, dass
die niedergelassenen Ärzte mit einem hohen Prozentsatz von Off-Label-Verordnungen
aus dem stationären Sektor konfrontiert werden.
Aus den erhobenen Daten kann man aber nicht schließen, dass der Off-Label-Anteil
bei ambulanten Behandlungen insgesamt höher liegt als bei stationären. Die aus dem
Krankenhaus entlassenen Patienten machen ja nur eine Teilmenge der ambulant behandelten Patienten aus. Es ist anzunehmen, dass bei einem Schweregrad einer
Störung, der eine Behandlung im Krankenhaus notwendig macht, ein Off-Label-Use
wahrscheinlicher wird. Außerdem werden in der Entlassmedikation seltener enthaltene
Akutmedikamente wie Anxiolytika und Hypnotika, die aufgrund des meist symptomatisch definierten Anwendungsgebiets seltener off-label verordnet werden, auch im
ambulanten Bereich verordnet. Außerdem ist nicht bekannt, inwieweit bei Entlassung
bestehende Off-Label-Verordnungen auch tatsächlich durch die niedergelassenen Ärzte weiterverordnet werden. Angesichts steigender Regresse auch im psychiatrischen
Bereich (Wetterling, 20041) ist davon nicht unbedingt auszugehen. Die angeführten
Studien, z.B. zum Off-Label-Use bei den Antipsychotika, lassen ebenfalls keine eindeutige Aussage darüber zu, ob bzw. wie sich die Häufigkeit des Off-Label-Use im
ambulanten und stationären Bereich unterscheidet.
4.9 Dokumentation des Off-Label-Use
Angesichts des hohen Off-Label-Anteils der Entlassmedikation ist ein weiteres Ergebnis dieser Studie interessant, nämlich das völlige Fehlen von expliziten Hinweisen auf
den Off-Label-Status von Verordnungen in Dokumentation und Arztbriefen. Dem
Appell der DGPPN, dass
105
„bei jeder Therapieempfehlung eines Off-Label-Use [...] der ambulant weiterverordnende Arzt mit
gezielter Darlegung der therapeutischen Rationale und der zugrunde liegenden wissenschaftlichen Literatur munitioniert werden [müsse]“ (Fritze und Schmauß, 20023)
wurde somit keine Beachtung geschenkt.
Eine seltene Dokumentation des Vorliegens von Off-Label-Use in der Psychiatrie,
nämlich in nur 16% bzw. 10% der Fälle, fanden auch Haw und Stubbs (20051; 20052),
ähnliches ergaben nicht auf die Psychiatrie beschränkte MDK-Untersuchungen (Pick,
2002). Eine explizite Dokumentation des Off-Label-Use wird aber nicht nur von Ärzteseite, für die KV Berlin z.B. von Richter-Reichhelm (20021) oder in Prävalenzstudien,
z.B. von Lowe-Ponsford und Baldwin (2000), gefordert, sondern auch von Juristen. So
betonen Dierks und Nitz (2004) hinsichtlich der Erstattungsproblematik die Wichtigkeit der ordnungsgemäßen Dokumentation des Vorliegens der Vorraussetzungen für
einen zulässigen Off-Label-Use. Sieper (2002) und Schmidt (2003) gehen sogar von
einer “erweiterten Begründungs- und Dokumentationspflicht in der Patientenakte“
aus.
Aufgrund der fehlenden Dokumentation des Off-Label-Use in den untersuchten Patientenakten ist auch keine Aussage darüber möglich, ob die betroffenen Patienten über
den Off-Label-Use ihrer Medikamente aufgeklärt wurden, eine weitere, fast immer in
Veröffentlichungen zum Off-Label-Use aufgestellte Forderung (z.B. Schweim und
Behles, 2003; Brunne et al., 2004). Eine besondere Aufklärungspflicht (z.B. über die
nicht mehr bestehende Gefährdungshaftung des Herstellers) besteht nach Dierks
(2003) allerdings erst, wenn der Off-Label-Use gleichzeitig auch einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch darstellt (vgl. Kapitel 1.1.2).
In den Untersuchungen von Haw und Stubbs (20051; 20052) wurden nur 30% bzw. 6%
der Patienten über eine Off-Label-Verordnung informiert, wofür verschiedene Gründe
genannt wurden, am häufigsten (43,1% bzw. 75%) die mangelnde Fähigkeit der Patienten, das Konzept „Off-Label-Use“ zu verstehen. Das Problem der Aufklärungsfähigkeit von Patienten spielt, wenn keine Betreuung besteht, vor allem in der
Akutphase vieler Erkrankungen, aber auch bei Demenzkranken, in der Psychiatrie sicher eine größere Rolle als in anderen Fachgebieten.
106
4.10 Off-Label-Use nach Diagnosegruppen
Die signifikanten Unterschiede im Off-Label-Use zwischen den Diagnosegruppen innerhalb der einzelnen Erhebungen sind angesichts der unterschiedlichen Therapieangebote für die verschiedenen Störungen nicht überraschend. Wie bei den Medikamentenklassen veränderte sich die Häufigkeit des Off-Label-Use in vielen Fällen
aber auch von Erhebung 1 zu Erhebung 2, was nicht unbedingt zu erwarten war. Teilweise sind diese Unterschiede durch bereits beschriebene Vorgänge zu erklären, wie
z.B. der Anstieg des Off-Label-Use bei den Störungen durch psychotrope Substanzen.
Der Off-Label-Einsatz von Tiaprid in Kombination mit dem dafür zugelassenen
Tegretal® (Carbamazepin) statt dem in der ersten Erhebung häufiger eingesetzten,
zugelassenen Distraneurin® (Clomethiazol), aber auch der Einsatz von Trimipramin
bei Schlafstörungen erhöhten den Off-Label-Use in dieser Gruppe in Erhebung 2. Eine eingehendere Analyse dieses Aspekts wäre sicherlich interessant, kann hier aber
nicht geleistet werden.
Einige Diagnosegruppen wiesen in beiden Erhebungen konstante Werte auf, wie z.B.
die schizoaffektive Psychose, für die der Anteil der Off-Label-Verordnungen
(PPOL/PP) in beiden Erhebungen zwischen 32% bzw. 38% hinsichtlich der engeren
Definition OLMIN (nur eindeutiger Off-Label-Use) und bei ca. 55% hinsichtlich der
weiteren Definition OLMAX (eindeutiger und uneindeutiger Off-Label-Use) lag. Dass
nur ein Drittel der Verordnungen für die Diagnose schizoaffektive Psychose eindeutig
off-label waren, ist zunächst erstaunlich, da kein Medikament explizit für diese Indikation zugelassen ist. Einzige Ausnahme stellt Quilonum® (Lithium) dar, welches als
Anwendungsgebiet u.a. die „Prophylaxe manisch-depressiver Erkrankungen (auch im
Rahmen schizoaffektiver Psychosen)“ aufweist (Fachinformation Quilonum®, Juni
2002 u. Dezember 2003). Das genannte Präparat wurde aber in keiner der beiden Erhebungen in dieser Indikation eingesetzt. Die unter diesen Umständen geringe OffLabel-Prävalenz bei der schizoaffektiven Psychose lässt sich daher nur durch die Therapie mit Medikamenten mit symptomatischem Anwendungsgebiet erklären. Ein Blick
in Tabelle 46 und Tabelle 47 bestätigt dies. Hier wird deutlich, dass 30% bzw. 20% (E1
bzw. E2) der Verordnungen bei schizoaffektiver Psychose Hypnotika und Anxiolytika
betrafen, die nie eindeutig off-label verordnet wurden. Auch die Antipsychotika, die in
beiden Erhebungen ungefähr die Hälfte der Off-Label-Verordnungen ausmachten,
107
waren in dieser Indikation nur zu ungefähr 45% eindeutig off-label, da in den restlichen 55% typische, meist hypnosedative Antipsychotika mit weiten bzw.
symptomatischen Anwendungsgebieten wie z.B. „Unruhe- und Erregungszustände“
(Atosil®), „Schlaflosigkeit“ (Dipiperon®) oder „psychotische Syndrome“ (Haldol®
Tr.) eingesetzt wurden. Bei den Antidepressiva war das Ergebnis am überraschendsten,
waren hier doch 80% der Verordnungen uneindeutig, aber keine einzige eindeutig offlabel. Dies lag daran, dass die häufig vertretene „depressive Episode bei schizoaffektiver Psychose“ in der weiten Definition (siehe Tabelle 11) zum Anwendungsgebiet
„depressive Erkrankungen“ gezählt wurde, da laut WHO (1993) für die Diagnosestellung mindestens die Kriterien einer mittleren depressiven Episode (F32.1) erfüllt sein
müssen.
Das Beispiel „schizoaffektive Psychose“ zeigt, dass es wegen der symptomatischen
Anwendungsgebiete nicht einfach ist, von der Höhe des Off-Label-Use in den Diagnosegruppen auf Versorgungslücken in den Diagnosegruppen (und von einer solchen
kann bei nur einem zugelassenen Präparat ausgegangen werden) zu schließen. Eine
psychische Störung geht meist mit mehreren Symptomen einher (z.B. Halluzinationen,
Unruhe, Schlafstörungen), wobei meist für einzelne Symptome zugelassene Medikamente vorhanden sind, auch wenn für die explizite Störung keines existiert. Ähnliches
wie für die schizoaffektive Psychose gilt auch für andere Diagnosegruppen wie z.B. die
emotional instabilen und anderen Persönlichkeitsstörungen, für die ebenfalls keine
Medikamente explizit zugelassen sind.
4.11 Einfluss der verschiedenen Arten von Anwendungsgebieten
Erstmals wird in dieser Studie auf die unterschiedlichen Arten von Anwendungsgebieten eingegangen. Bei der Auswertung zeigte sich in beiden Erhebungen, dass bei mehr
als der Hälfte der Gesamtverordnungen primär symptomatische oder syndromale Anwendungsgebiete eine Rolle spielen. Dies bestätigt die in Kapitel 2.10.2 erläuterte
Annahme, dass eine Bestimmung des Off-Label-Status nur auf der Basis eines Abgleiches von Anwendungsgebieten mit ICD-10 bzw. ICD-9 Diagnosen, die keine
Symptome oder Syndrome, sondern nur nosologische Einheiten beschrieben, zwangsläufig ungenau sein wird. Dies gilt zumindest für die in Deutschland gültigen
Zulassungen.
108
Allerdings beschränkten sich die Studien mit dem hier kritisierten methodischen Ansatz auf die Medikamentenklassen Antikonvulsiva, Antipsychotika und Antidepressiva.
Bei den Antikonvulsiva und Antidepressiva stellt die Nichtbeachtung der symptomatischen Anwendungsgebiete bei Erhebungen der Off-Label-Prävalenz ein kleineres
Problem dar als in anderen Klassen, da in diesen Klassen die meisten Anwendungsgebiete primär nosologisch definiert sind. In der vorliegenden Studie waren es in beiden
Fällen zwischen 70% und 90%, wie in Abbildung 21 gezeigt. Bei den Antipsychotika
lag der Anteil allerdings nur bei 50% (E1) bzw. 40% (E2), was den weiteren Anwendungsgebieten der typischen Antipsychotika geschuldet ist.
Bei den Antidepressiva ist der größere Anteil von nosologischen Anwendungsgebieten
in Erhebung 2 (Abbildung 21) teilweise durch eine Einengung der Anwendungsgebiete
einzelner Präparate von „depressive Zustände“ auf „depressive Erkrankungen“
(Thombran®, Stangyl®), vor allem aber durch die Änderung des von der Krankenhausapotheke gelieferten Trimipramin-Präparates bedingt. In Erhebung 2 wurde
nämlich Trimipramin neuraxpharm® (Anwendungsgebiet „depressive Erkrankungen“)
statt Stangyl® (zu Beginn von Erhebung 2 noch Anwendungsgebiet “depressive Zustände) eingesetzt. Bei den Antikonvulsiva ist der kleinere Anteil nosologischer
Anwendungsgebiete in der zweiten Erhebung durch den vermehrten Einsatz von
Tegretal® im symptomatischen Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Krampfanfällen“
zu erklären.
Die Bestimmung des Label-Status bei den häufig verordneten Hypnotika und Anxiolytika anhand der Diagnose ist nicht möglich, da sie ausschließlich für symptomatische
Anwendungsgebiete zugelassen sind. Für beide Medikamentenklassen gibt es allerdings
auch noch keine Studien zum Off-Label-Use.
Die Art des Anwendungsgebietes steht auch in Zusammenhang mit der Off-LabelPrävalenz in den Medikamentenklassen, bei den Medikamenten mit primär nosologischen Anwendungsgebieten ist sie signifikant höher. Dies ist leicht nachvollziehbar, da
symptomatische Anwendungsgebiete gerade in der Psychiatrie einen breiteren Einsatzspielraum bieten.
4.12 Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse
Inwieweit die Ergebnisse dieser Studie auf andere psychiatrische Einrichtungen in
Deutschland übertragen werden können, ist unklar. So zeigten sich z.B. in einer Studie
109
von Citrome et al. (1998) hinsichtlich der Verordnung von Valproat erhebliche Unterschiede zwischen unterschiedlichen Krankenhäusern in New York. Diese führten die
Autoren auf unterschiedliche Gepflogenheiten („institutional policies“) in den verschiedenen Einrichtungen zurück, die auch in den deutschen Krankenhäusern eine
Rolle spielen könnten. Auch Rawal et al. (2004) halten es für wahrscheinlich, dass regionale Unterschiede bei der Art der Verschreibung von Psychopharmaka eine Rolle
spielen. Zahlen für eine regionale Variabilität von Off-Label-Verordnungen liegen allerdings nicht vor. Trotz der z.B. in Kapitel 4.7 besprochenen methodischen Probleme
eines Vergleiches der in verschiedenen Studien ermittelten Off-Label-Häufigkeiten sind
die Ähnlichkeiten der Werte insbesondere für Antipsychotika und Antikonvulsiva nicht
zu übersehen. Es ist daher zu vermuten, dass sich auch der Off-Label-Use in Deutschland, vor allem an vergleichbaren Institutionen, in dem in der vorliegenden Studie
ermittelten Rahmen bewegt, zumal hier die für Deutschland spezifischen Zulassungsdaten
berücksichtigt
wurden.
Es
ist
möglich,
dass
sich
unterschiedliches
Verschreibungsverhalten auf einzelnen Stationen bei Berücksichtigung der Gesamtverordnungen eines Krankenhauses im Vergleich der Krankenhäuser untereinander
ausgleicht.
4.13 Bewusstsein der Ärzte über den Off-Label-Status
In der Diskussion ist umstritten, ob die Verordner Off-Label-Use bewusst betreiben,
oder ob er ihnen eher zufällig unterläuft. Während Dierks und Nitz (2004) angeben, als
Anwälte niedergelassener Ärzte in Rechtsstreitigkeiten mit Krankenkassen die Erfahrung gemacht zu haben, dass sich „Ärzte regelmäßig über den Zulassungsstatus des
verordneten Medikamentes bewusst sind und nur dann zu einem Off-Label-Einsatz
greifen, wenn die zugelassenen Alternativen ausgeschöpft sind“, behauptet Pick (2002),
dass Klinikärzte nach MDK-Recherchen nur unzureichend über den Zulassungsstatus
von Medikamenten informiert seien, worin auch Ludwig et al. (2003) einen der Gründe
für den Off-Label-Use sehen. Während eine Studie in der Pädiatrie ergab, dass nur 8%
der off-label verschriebenen Medikamente auch als solche angesehen wurden (Mcintyre et al., 2000) konnten Haw und Stubbs (20051; 20052) für die Psychiatrie in zwei
Studien zeigen, dass sich die verschreibenden Ärzte in 91% der Fälle des Off-LabelStatus der Verordnungen bewusst waren.
110
Eine direkte Befragung der verschreibenden Ärzte, wie z.B. bei Laetz und Silberman
(1991) oder Haw und Stubbs (20051) wäre zur Klärung dieser Frage für die vorliegende
Studie interessant gewesen, kam aber wegen des retrospektiven Vorgehens nicht in
Betracht. Aber auch eine Untersuchung der einzelnen Verordnungen kann indirekte
Hinweise liefern. Hierfür ist es allerdings hilfreich, zwei verschiedene Arten des OffLabel-Use zu unterscheiden, nämlich den eindeutigen und den uneindeutigen OffLabel-Use. Zunächst soll auf ersteren eingegangen werden.
Wie in Kapitel 2.10.3 und 2.10.4 beschrieben wurden Verordnungen als eindeutig offlabel gewertet, wenn entweder das Anwendungsgebiet durch die Verordnungsbegründung bzw. die vorliegende Diagnose vollständig verfehlt wurde oder ein Quasi-LabelUse vorlag. Für die Fälle, in denen sich das zugelassene Anwendungsgebiet offensichtlich vom Anwendungszweck unterschied, lässt sich die Vermutung aufstellen, dass der
Off-Label-Use bewusst gewählt wurde, so z.B. beim bereits besprochenen Einsatz von
Trimipramin bei Schlafstörungen und gleichzeitig vorliegender Abhängigkeitserkrankung oder beim Einsatz von Tiaprid® als "add-on-Therapie" beim Alkoholentzug. In
beiden Fällen ist das Abweichen vom Anwendungsgebiet offensichtlich, der Einsatz
aber durch Studien mit dem Evidenzgrad Ib (Normann et al., 2003) bzw. IIa (Wetterling, 20041) abgesichert und im ersten Fall im "Kompendium der Psychiatrischen
Pharmakotherapie" (Benkert und Hippius, 2003), im letzten Fall durch Leitlinien empfohlen (DG-Sucht, 2003). Ähnliches gilt, bei teilweise schwächerer oder fehlender
Evidenz, für den Einsatz von Antikonvulsiva zur Stimmungsstabilisierung bei schizoaffektiver Psychose oder Schizophrenie. Beim Quasi-Label-Use, wie z.B. dem Einsatz
von Antipsychotika mit dem Anwendungsgebiet „Schizophrenie“ bei Cannabisinduzierter Psychose, ist ein Bewusstsein über den Off-Label-Use nicht unbedingt vorauszusetzen, in den meisten Fällen jedoch wahrscheinlich.
Es sind allerdings auch Fälle von eindeutigem und höchstwahrscheinlich unbewusstem
Off-Label-Use denkbar. Ein Einsatz von Thombran® bei einem depressiven Syndrom
bei Demenz z.B. wäre bis Dezember 2003 on-label gewesen, durch die Änderung des
Anwendungsgebietes in der Fachinformation (von „depressive Syndrome, unabhängig
von ihrer nosologischen Zuordnung“ zu „depressive Erkrankungen“) im Januar 2004
wurde er aber off-label. Da solche Änderungen des Zulassungsstatus, anders als Indikationserweiterungen, von den Herstellern nicht beworben werden, ist es
unwahrscheinlich, dass der verschreibende Arzt davon Kenntnis erlangt. Eine weitere
111
Quelle für ungewollten Off-Label-Use sind die in Kapitel 2.10.2 beschriebenen unterschiedlichen Anwendungsgebiete bei gleichem Wirkstoff und unterschiedlichen
Präparaten, Darreichungsformen, Dosierungen und Galeniken. Dass den Verschreibern jeweils alle Details der Anwendungsgebiete bewusst sind, ist unwahrscheinlich.
Für den uneindeutigen Off-Label-Use wurden in der Methodik (Kapitel 2.10.1) drei
Gründe benannt:
1. Es ist unklar, ob bei einer geringen Abweichung vom Anwendungsgebiet, insbesondere von manchen Zusatzbedingungen, immer ein Off-Label-Use vorliegt, z.B.
bei Formulierungen wie "sollte" (vgl. das Beispiel für Tavor®, Kapitel 3.3.3.4).
2. Die Formulierung des Anwendungsgebietes ist nicht eindeutig, so dass unklar ist,
ob in der konkreten Anwendungssituation eine Abweichung besteht (vgl. das Beispiel "depressive Erkrankungen“ in Kapitel 2.9.3.1).
3. Nicht alle zum Vergleich der Verordnung mit dem Anwendungsgebiete notwendigen Einzelheiten wurden dokumentiert, so dass keine Aussage gemacht werden
kann (vgl. Kapitel 2.9.4.1).
Die Häufigkeit des letzten Falles (Off-Label-Use wegen unklarer bzw. nicht ausreichender Dokumentation) wurde quantitativ erfasst. In der ersten Erhebung machten
diese Verordnungen mehr als die Hälfte, in der zweiten Erhebung mehr als ein Drittel
der uneindeutigen Off-Label-Verordnungen aus (vgl. Kapitel 3.3.10). Dieser Fall ist
eine Besonderheit der hier verwandten Methode, in einer prospektiven Befragung wäre
dieses Problem zu lösen.
Für die oben an erster und zweiter Stelle genannten Gründe kann nicht von bewusstem und begründetem Off-Label-Use ausgegangen werden. Der hohe Anteil dieser
Fälle zeigt, dass es dem Arzt häufig nicht möglich ist, zu entscheiden, ob eine Verordnung off-label ist oder nicht. Auch andere Autoren, z.B. Barbui et al. (2004), weisen auf
dieses Problem hin. Von 2001 bis 2004 laut Herstellern auf Betreiben des BfArM vorgenommene Änderungen an den Anwendungsgebieten haben nicht zu einer
Verkleinerung des Problems geführt. So wurden z.B. bei Fluctin®, Zoloft®, Stangyl®,
Fluctin® und Hypnorex® ret. die Anwendungsgebiete "depressive Erkrankungen/Störungen" bzw. "depressive Zustände" durch "major depression" ersetzt. Dadurch
wurde das Anwendungsgebiet eingeengt und eine neue Unsicherheit geschaffen. Denn
der Begriff „major depression“ ist in der ICD-10 nicht explizit definiert, findet sich
aber in den Beschreibungstexten der ICD-10 (DIMDI1) für die „schwere depressive
112
Episode“ (F32.2 und F32.3) und die „schwere rezidivierende depressive Störung“
(F33.2 und F33.3). Fraglich ist, ob die Beschreibungstexte in der ICD-10 als verbindlich anzusehen sind und somit der Einsatz der genannten Präparate bei „leichten“ oder
„mittleren“ Ausprägungen depressiver Episoden als off-label zu werten ist. In der vorliegenden Studie wurde das Problem gelöst, indem Verordnungen bei "leichten" und
"mittleren" Episoden als uneindeutig off-label (OFF-U) gewertet wurden.
Es ist also festzuhalten, dass es in der Literatur umstritten ist, ob der Off-Label-Use
überwiegend bewusst oder unbewusst geschieht. Die vorliegende Studie kann auf diese
Frage keine eindeutige Antwort geben. Es gibt in den erhobenen Daten aber Anzeichen dafür, dass häufig bewusst von eindeutigem Off-Label-Use Gebrauch gemacht
wird, wobei es auch Beispiele für das Gegenteil gibt. Bei einem großen Teil der Verordnungen, die als uneindeutig off-label bewertet wurden, ist es allerdings auch bei
genauer Kenntnis der Anwendungsgebiete für die verordnenden Ärzte unmöglich, den
Label-Status genau einzuschätzen.
4.14 Off-Label-Use und die BSG-Kriterien
Es stellt sich die Frage, ob der hier ermittelte häufige Off-Label-Use die Kriterien erfüllt, deren Erfüllung vom BSG im Urteil von 2002 für die Erstattungsfähigkeit durch
die GKV gefordert wurde. Dies kann nicht für jede Verordnung geprüft werden, es
sollen nur beispielhaft bereits besprochene, zahlenmäßig relevante Fälle dargestellt
werden. Für die Überprüfung der Studienlage zu den genannten Verordnungen wurde
aus zeitlichen Gründen auf eine eigene Recherche verzichtet, anstelle dessen wurden
die Auflistungen von Normann et al. (2003) und Wetterling (20041) verwendet, die für
psychiatrische Off-Label-Indikationen relevante Studien mit ihrem jeweiligen Evidenzgrad aufgelistet haben. Tabelle 57 gibt eine Übersicht über die Evidenzgrade.
Tabelle 57: Evidenzgrade mit Erläuterung
Evidenzgrad
Erläuterung
Ia
Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien
Ib
Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten kontrollierten Studie
IIa
Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung
IIb
Evidenz aufgrund einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie
III
Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien (z.B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien, Fall-Kontroll-Studien)
IV
Evidenz aufgrund von Berichten/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und/oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten
113
In ähnlicher Weise wie Normann und Wetterling hat Diener (2002) für die Neurologie
auf verfügbare Evidenz für Off-Label-Indikationen hingewiesen; Sieper (2002) und
Schmidt (2003) haben detailliert den Einsatz von TNF-alpha-Blockern bei Spondylarthropathien
bzw.
den
Einsatz
von
Methotrexat
bei
Arthritiden
oder
Hautveränderungen bei systematischem Lupus erythematodes beurteilt.
Die für die Erstattungsfähigkeit eines Off-Label-Use laut BSG-Urteil zu erfüllenden
Kriterien, nämlich erstens das Vorliegen einer lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Erkrankung, zweitens Alternativlosigkeit
der Therapie und drittens ein aufgrund der Datenlage zu erwartender Therapieerfolg,
wurden bereits in der Einleitung (Kapitel 1.1.2) dargelegt. Zum dritten Kriterium wird
in der Urteilsbegründung (BSG, 2002) noch genauer ausgeführt, dass es als erfüllt angesehen werden kann
"wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine
klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken
belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über
Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund deren in den einschlägigen Fachkreisen
Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht" (BSG, 2002).
Das Kriterium des Schweregrades muss für jeden Einzelfall bewertet werden, wird aber, zumindest in Form der "Lebensqualitätsminderung" für psychiatrische
Erkrankungen nach Einschätzung von Normann et al. (2003) in den meisten Fällen
erfüllt. Es ist unklar, ob z.B. depressive oder bipolare Störungen, durch ihr erhöhtes
Suizidrisiko, als "lebensbedrohlich" im Sinne des BSG-Urteils angesehen werden können. Auch das Kriterium der "fehlenden therapeutischen Alternative" ist nicht ganz
eindeutig. Von den meisten Autoren wird jedoch gefordert, das es als erfüllt gelten
müsse, wenn zwar zugelassene Therapien existieren, diese aber wegen Therapieresistenz, Kontraindikationen oder aufgetretenen schwerwiegenden Nebenwirkungen
ausgeschöpft bzw. nicht indiziert sind (Normann et al., 2003; Dierks und Nitz, 2003;
Wetterling, 20041). Neben der Frage, ab welchem Evidenzgrad veröffentlichte Studien
"zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen" ist vor allem umstritten, wann von einem "Konsens in den einschlägigen Fachkreisen" auszugehen ist, und
wie dieser belegt werden kann, wenn z.B. keine oder widersprüchliche Leitlinien ver114
schiedener Fachgesellschaften vorliegen (Dierks, 2002). Weißbach und Boedefeld
(2003) merken kritisch an, dass bei einem Vorgehen nach den Prinzipien der Evidenzbasierten Medizin ein Konsens, von ihnen als „Behandlungsstandard“ bezeichnet,
durch die Veröffentlichung neuer (wissenschaftlich gut abgesicherter) Erkenntnisse
überholt werden kann, die dann allein eine Off-Label-Therapie rechtfertigen. Eine
Entscheidung des Sozialgerichtes Berlin vom 6. Juli 2005 fordert in der Bestätigung
eines Regresses wegen Off-Label-Use aber ausdrücklich im Bezug auf das BSG-Urteil
das Vorliegen eines Expertenkonsenses (Sozialgericht Berlin, 2005).
Für die Überprüfung ob bestimmte Medikament-/Indikationskombinationen in der
vorliegenden Studie die BSG-Kriterien erfüllen, wurden Beispiele von eindeutigem
Off-Label-Use gewählt. Zunächst soll der mehrfach besprochene Off-Label-Einsatz
von Trimipramin als Hypnotikum im Hinblick auf das Vorliegen der drei Bedingungen
untersucht werden. Schlafstörungen sind primär nicht lebensbedrohlich und von einer
„die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankung“ kann wohl
nur im Fall einer länger bestehenden Insomnie ausgegangen werden, die in den meisten
Fällen nicht vorlag. Zugelassene Therapiealternativen zu Trimipramin sind in Form
von Hypnotika oder hypnosedativen Antipsychotika gegeben. Die Tatsache, dass vom
Einsatz von Benzodiazepinen bei gleichzeitig vorliegender Abhängigkeitserkrankung in
einigen Veröffentlichungen abgeraten wird, stellt, im Gegensatz zu einer nachgewiesenen Therapieresistenz, wahrscheinlich keine Alternativlosigkeit dar. Eine Initiative zur
Indikationserweiterung durch den Hersteller ist bei einem „Altpräparat“ unwahrscheinlich, Phase III-Studien zum Einsatz von Trimipramin bei Schlafstörungen wird es
daher vermutlich nicht geben. Es liegen allerdings Studien des Evidenzgrades Ib vor,
die für den Einsatz von Trimipramin als Hypnotikum sprechen (Normann et al., 2003),
beim Vorliegen von Abhängigkeitserkrankungen wird der Einsatz von einigen Autoren
ausdrücklich empfohlen (Benkert und Hippius, 2003). Da die Leitlinie der Deutschen
Gesellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie (DG-Sucht) und der DGPPN
(DG-Sucht, 2003) allerdings nicht auf den Einsatz von Antidepressiva gegen Schlafstörungen eingeht, ist der geforderte Konsens in den „einschlägigen Fachkreisen“ nicht
eindeutig zu belegen. Zusammengefasst erfüllt der Off-Label-Einsatz von Trimipramin
wegen Schlafstörungen also allenfalls das letzte BSG-Kriterium.
Ein weiterer häufiger eindeutiger Off-Label-Use war der Einsatz von atypischen Antipsychotika zur Akut- und Erhaltungstherapie bei schizoaffektiver Störung. Für die
115
schizoaffektive Psychose ist das Kriterium der "Lebensqualitätsminderung" sicherlich
als erfüllt anzusehen. Allerdings stellt sich die Frage, ob sich die Bedingung auf den
Gesamtverlauf der Erkrankung bezieht, oder nur auf die Akutphase, in der die fragliche Therapie eingesetzt wird. Zur Behandlung einer akuten psychotischen Phase der
schizoaffektiven Psychose ist kein Medikament explizit zugelassen. Das Kriterium der
Alternativlosigkeit könnte somit als gegeben angesehen werden. Allerdings besteht die
Möglichkeit, mit Arzneimitteln zu therapieren, die für symptomatische Behandlung
psychotischer Symptome zugelassen sind, z.B. mit typischen Antipsychotika. Leider
spiegelt die weitere Zulassung der typischen Antipsychotika nicht entsprechende Studienergebnisse wider, sondern lediglich die weniger genaue Zulassungspraxis zum
Zeitpunkt der Zulassung dieser Altpräparate (vgl. Fritze und Schmauß, 20021). Somit
steht ein Verweis auf solche Medikamente nicht unbedingt im Einklang mit dem Ziel,
mit der Vermeidung von Off-Label-Use die wissenschaftlich geprüfte Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit in einer bestimmten Indikation zu gewährleisten. Für den Einsatz
von Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Ziprasidon bei schizoaffektiver Psychose
liegen nach Wetterling (20041) Studien des Evidenzgrades I vor. In den Fachinformationen von Risperdal® Consta und Zyprexa® finden sich zudem Hinweise darauf, dass
diese Medikamente auch an Patienten mit schizoaffektiven Störungen getestet wurden.
Zum Expertenkonsens ist wegen fehlender nationaler Leitlinien keine Aussage zu machen. Auch in diesem Beispiel ist die Erfüllung aller BSG-Kriterien also fraglich,
wenngleich die Aussicht einer Anerkennung sicher besser wäre als im davor geschilderten Fall.
In der vorliegenden Studie gab es einer Reihe weiterer Off-Label-Verordnungen, die
die BSG-Kriterien nicht vollständig erfüllten, für die die Studienlage laut Wetterling
(20041), Normann et al. (2003) oder evidenzbasierten Leitlinien aber gut war, z.B. Galantamin bei vaskulärer Demenz (DGN, 2002). Es gab aber auch den Fall, dass OffLabel-Use trotz schlechter Studienlage in evidenzbasierten Leitlinien empfohlen wurde,
wie z.B. der Einsatz von nur zur Therapie der Schizophrenie zugelassenen atypischen
Antipsychotika bei stark ausgeprägten oder länger anhaltenden cannabisinduzierten
Psychosen (DG-Sucht, 2004), für den nur ein Evidenzgrad von IV angegeben wurde.
In beiden vorliegenden Erhebungen gab es auch Off-Label-Use, der weder durch geeignete Studien unterstützt, noch in Leitlinien empfohlen wurde. Dies betraf z.B. den
Einsatz von Stimmungsstabilisierern und atypischen Antipsychotika bei Persönlich116
keitsstörungen (vgl. Wetterling, 20041, Heinze et al., 2005) oder den Einsatz von SSRI
bei depressiven Syndromen bei Schizophrenie (vgl. Wetterling, 20041). Besonders für
die atypischen Antipsychotika wurde im Erhebungszeitraum in verschiedenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen immer wieder auf die schlechte Studienlage zu häufig
verwendeten Off-Label-Indikationen hingewiesen (u.a. Möller, 2000; Glick et al., 2001;
Liperoti et al., 2003; Fountoulakis et al., 2004; Garattini und Bertele’, 2005). In der Studie von Chen et al. (2004) war nur ein Bruchteil der Off-Label-Verordnungen von
Antikonvulsiva durch randomisierte kontrollierte Studien begründbar.
Obwohl nicht jede einzelne der in der vorliegenden Untersuchung gefundenen OffLabel-Verordnungen genau analysiert werden konnte, da die Kombinationen von Arzneimittel und Anwendungsgebiet mit Einsatzbegründung und Diagnose zu vielfältig
waren, erscheint es sicher, dass der überwiegende Teil der Verordnungen die vom
Bundessozialgericht an die Erstattungsfähigkeit geknüpften Bedingungen nicht eindeutig vollständig erfüllt. Wie oben dargestellt, reicht dabei das Spektrum der
Abweichungen von der zweifelhaften Erfüllung lediglich eines Kriteriums, wie z.B.
dem fraglichen Expertenkonsens, bis zum vollständigen Verfehlen aller Kriterien. Häufig wurden die Off-Label-Verordnungen jedoch durch entsprechende wissenschaftliche
Studien gestützt. Es ist darauf hinzuweisen, dass das Verfehlen der BSG-Kriterien nur
die fehlende Erstattungsfähigkeit des Arzneimittels zur Folge hat und keine Aussage
darüber zulässt, ob die Off-Label-Verordnung nach medizinischen Kriterien gerechtfertigt bzw. sinnvoll ist. Eine Indikation für einen Off-Label-Use kann, auch dies hält
das BSG in seinem Urteil fest (BSG, 2002), auch unter der für die Erstattungsfähigkeit
festgelegten Schwelle bestehen. Der Patient muss dann allerdings selber bezahlen.
4.15 Bedeutung des häufigen Off-Label-Use
Der hohe Anteil von Off-Label-Verordnungen in der Psychiatrie ist, wie in den vorangegangenen Kapiteln erläutert, auf unterschiedliche Gründe zurückzuführen. Eine
große Rolle spielt sicherlich, dass die Arzneimittelzulassungen nicht das komplette, in
Studien belegte therapeutische Potential der Wirkstoffe abdecken, so dass "eine umfassende
und
versorgungsorientierte
Arzneimittelbereitstellung
[...]
einen
nicht
unerheblichen Anteil an Off-Label-Verordnungen" erfordert, wie es selbst von Vertretern der GKV, wie z.B. hier des Verbandes der Angestellten-Krankenkassen formuliert
wird (Bruns und Herz, 2003), und wie es auch vom Bundessozialgericht in der Urteils117
begründung anerkannt wird. Einen für die Psychiatrie spezifischen Grund für OffLabel-Verordnungen sehen Fritze und Schmauß (20021, 20023) darin, dass
"die bei Neuzulassungen nosologisch formulierten Anwendungsgebiete [...] der psychiatrischen Praxis
nicht gerecht werden [können], da Psychopharmaka immer nach den beim Kranken vorliegenden Symptomen und Syndromen eingesetzt werden und nur in begrenztem Masse die jeweilige
Krankheitsdiagnose die Indikation bestimmt“ (Fritze und Schmauß, 20021).
Dies wird bestätigt durch den großen Anteil von Quasi-Label-Use (48%-58%) am OffLabel-Use in beiden Erhebungen (siehe Tabelle 51). Dazu kommt, dass die Anwendungsgebiete häufig auch noch uneindeutig formuliert sind, was zu dem hohen Anteil
unklarer Off-Label-Verordnungen führt. Außerdem weisen Fritze und Schmauß darauf
hin, dass
„psychiatrische Diagnosen Konstrukte (Konventionen) sind [...] für die externe Validierungskriterien
fehlen, so dass psychiatrische Diagnosen mit deutlich stärkerer Unsicherheit behaftet sind als in somatischen Fachgebieten“ (Fritze und Schmauß, 20021).
Wetterling (20041) sieht den hohen Anteil therapieresistenter Patienten, sowie Krankheiten ohne explizit zugelassene Arzneimittel als Grund für den hohen Off-Label-Use
in der Psychiatrie an. Dass Unzufriedenheit mit den verfügbaren Therapieoptionen
eine Ursache für Off-Label-Use ist, bestätigt eine slowenische Studie (Kos et al., 2005).
Diese Gründe können auch für den Off-Label-Use bei nur geringer Evidenz für die
Wirksamkeit vorliegen, bei denen sich der Arzt dem Dilemma gegenübersieht, die
Rechtssprechung nicht erfüllen zu können, aber behandeln zu müssen (Wetterling,
20042). Besonders auf Off-Label-Use bei schwacher bzw. fehlender Evidenz, die nicht
erstattungsfähigen so genannten „individuellen Heilversuche“, bezieht sich die Kritik
der GKV und des BfArM, wobei die einen „unverantwortliches Handeln“ der Kassenärztlichen Vereinigungen (Kaesbach, 2002), die anderen einen "große(n) Bereich, in
dem routinemäßig auf der Basis von Einzelfallkasuistiken oder Veröffentlichungen, aus
denen keine fundierte Aussage zum wissenschaftlichen Stand hervorgeht, Off-LabelUse betrieben wird" (Schweim und Behles, 2003) anprangern.
Im Folgenden sollen kurz die möglichen Konsequenzen des häufigen Off-Label-Use
für die verordnenden Ärzte, die Patienten und das Gesundheitssystem skizziert werden. Für den Verordner wurden die potentiellen finanziellen und haftungsrechtlichen
Folgen ja schon in der Einleitung aufgeführt. Es ist allerdings festzustellen, dass die
praktische Relevanz selbst der in dieser Studie als eindeutig off-label ermittelten Ver118
ordnungen nicht klar ist. Im stationären bzw. teilstationären Bereich spielen Regressanträge der GKV bisher kaum eine Rolle (Richter-Reichhelm, 20022), sie werden aber
voraussichtlich zunehmen (Wallesch, 2003; Häser, 2005). Auch bei der Therapie durch
niedergelassene Ärzte wird vermutlich nicht jede Off-Label-Verordnung von den
Krankenversicherungen beanstandet, es fehlen allerdings veröffentlichten Daten. Auf
den Internet-Seiten der Kassenärztlichen Vereinigungen finden sich für den Bereich
der Psychiatrie lediglich Hinweise auf Erstattungsprobleme bei der Verordnung von
Methylphenidat für ADHS im Erwachsenenalter, in den „Top-5“ der der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) bekannten Regressforderungen wegen „sonstigen
Schadens“ für das Jahr 2001 findet sich kein Psychopharmakon (KBV, 2003). Fritze
und Schmauß (20021) und Wetterling (20041) weisen aber - ohne Beispiele zu nennen auf zunehmende Regressforderungen der GKV bei Psychopharmaka hin. In welchem
Ausmaß die häufigen, in der Entlassmedikation enthaltenen Off-Label-Verordnungen
in der ambulanten Behandlung tatsächlich weiterverordnet werden, oder, wie von Fritze und Schmauß (20021) beschrieben, wegen der möglichen Probleme, abgesetzt bzw.
ersetzt werden, ist ebenfalls nicht erforscht. Aber auch wenn nicht alle Off-LabelVerordnungen zu Erstattungsproblemen führen, so ist dies doch jederzeit möglich.
Auch aufgrund der eventuellen haftungsrechtlichen Folgen ist der hohe Anteil der OffLabel-Verordnungen in der Psychiatrie für den Verschreiber unbefriedigend.
Für die Patienten ergeben sich aus dem Off-Label-Use verschiedene Konsequenzen.
Einmal ermöglicht er ihnen die Teilhabe am medizinischen Fortschritt, auch wenn dieser sich (noch) nicht in den Zulassungstexten der Arzneimittel niedergeschlagen hat.
Andererseits erhöht er möglicherweise das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW). Ob sich für den Patienten durch Off-Label-Use tatsächlich mehr UAW
ergeben ist umstritten, Studienergebnisse liegen zumindest für die Psychiatrie nicht vor.
Als Argument für eine erhöhte Nebenwirkungsrate werden z.B. Rückrufe von Herstellern nach Todesfällen beim Off-Label-Einsatz von Chemotherapeutika angeführt
(Kaesbach, 2002, Ludwig et al., 2003). Jonville-Béra et al. (2005) untersuchten in einer
Studie alle Verordnungen mit UAW, die dem Pharmakovigilanzzentrum von Tours in
einem Zeitraum von 5 Monaten gemeldet wurden, auf ihren Label-Status. Sie gelangten
zu dem Ergebnis, dass Off-Label-Verordnungen signifikant häufiger mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen einhergehen als On-Label-Verordnungen. Dabei wurde ein
Off-Label-Use hinsichtlich der Medikamentenwechselwirkungen in 10%, hinsichtlich
119
der Indikationen in 7,3%, hinsichtlich der Dosierung in 5%, hinsichtlich der Behandlungsdauer in 3,1% und hinsichtlich nichtbeachteter Kontraindikationen in 0,9% der
gemeldeten UAW festgestellt. In der Kategorie „Off-Label-Indikation“, also dem in
der vorliegenden Studie untersuchten Off-Label-Use, waren allerdings keine Psychopharmaka vertreten. Weiss et al. (2000) und Rijcken et al. (2003) berichten sogar über
weniger Nebenwirkungen bei Off-Label-Verordnungen von Antipsychotika, die sie auf
niedrigere Dosierungen im Off-Label-Use zurückführen. Auch Vertreter der Arzneimittelhersteller räumen ein Risiko ein (Tolle und Meyer-Sabelleck, 2003), sehen dies
aber vor allem beim Einsatz von Medikamenten außerhalb der zugelassenen Altersklasse als gegeben, der vor allem in der Pädiatrie eine Rolle spielt.
Das eventuell erhöhte Risiko von Nebenwirkungen ist im Einzelfall jeweils dem zu
erwartenden Nutzen für den Patienten gegenüberzustellen, der einen Off-LabelEinsatz auch in der Pädiatrie häufig rechtfertigt bzw. notwendig und ggf. rechtlich verbindlich macht (siehe Aciclovir-Urteil, Kapitel 1.1.2). Die enge Begrenzung der
Erstattungsfähigkeit des Off-Label-Use birgt für die Patienten die Gefahr, dass auch
medizinisch sinnvolle, die Kriterien aber nicht vollständig erfüllende Therapien (Trimipramin bei Schlafstörungen und Abhängigkeit, atypische Antipsychotika bei
schizoaffektiver Psychose, s.o.) privat bezahlt werden müssen, was gerade für chronisch psychisch erkrankte Patienten häufig nicht zu leisten sein wird. Es besteht
weiterhin die Gefahr, dass solche Therapien vom Arzt aus Angst vor Regress nicht
(weiter)verordnet werden. Dies kann u.a. ein erhöhtes Rezidivrisiko (Fritze und
Schmauß, 20021) zur Folge haben. Diese (Erstattungs-)Probleme ergeben sich für privatversicherte Patienten nicht, einige Autoren sehen darin einen Hinweis auf die
Existenz einer Zwei-Klassen-Medizin (Wartensleben, 2005).
Das BSG äußert in seinem Urteil vom 19.03.2002 die Befürchtung, durch einen unbeschränkten Off-Label-Use würden das Zulassungsverfahren und damit die Sicherheit
der Verbraucher ausgehöhlt sowie der Druck auf die Arzneimittelhersteller verringert,
eine Erweiterung der Zulassung zu beantragen (BSG, 2002). Ähnlich argumentiert
auch das BfArM, welches allerdings den Off-Label-Use schon als „Regelversorgung“
etabliert sieht (Schweim und Behles, 2003). Boos (2003) stellt für die Pädiatrie die These auf, dass bei einem international vergleichbar hohen Off-Label-Anteil von über 50%
der Label (d.h. die Zulassung) „off-use“, d.h. nutzlos sei, da das durch die Zulassung
zu erreichende Ziel, nämlich die Regulierung des Einsatzes von Medikamenten, nicht
120
mehr erreicht werde. Diese Argumente sind nicht von der Hand zu weisen, es ist allerdings anzumerken, dass das Zulassungsverfahren durch Off-Label-Use nicht
vollständig umgangen wird, da ja die Vorraussetzung eines Off-Label-Use die Zulassung des Arzneimittels ist, und damit Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität
zumindest in einem Anwendungsgebiet bereits geprüft wurden.
Auf ein bisher wenig beachtetes Problem weist die in der vorliegenden Studie gemachte Beobachtung hin, dass die Hälfte der Off-Label-Verordnungen und damit 20% der
Gesamtverordnungen in der zweiten Erhebung uneindeutig off-label waren. Ähnlich
wie für den eindeutigen Off-Label-Use kann die aktuelle praktische Relevanz der uneindeutigen Off-Label-Verordnungen, die sich z.B. in tatsächlich erhobenen
Regressforderungen oder Haftungsfragen äußert, mangels veröffentlichter Daten nicht
beurteilt werden. Es wird aber deutlich, dass Unklarheiten in den Formulierungen der
Anwendungsgebiete ein verbreitetes Problem darstellen.
4.16 Lösungsvorschläge
Zu den oben geschilderten Problemen gab es in der bisherigen Diskussion sehr unterschiedliche Lösungsansätze, die im Folgenden diskutiert werden. Dabei werden
zunächst die für den Arzt in der Verschreibungssituation relevanten und danach die
zur prinzipiellen Lösung gemachten Vorschläge behandelt. Die meisten Lösungsvorschläge sind, da Off-Label-Use ein generelles Problem darstellt, nicht explizit auf die
Psychiatrie sondern auf alle Fachbereiche anwendbar. Wo psychiatriespezifische Lösungen gefordert werden oder sinnvoll erscheinen, werden sie erwähnt.
4.16.1
Praktische Lösung
Explizite Leitlinien zum Off-Label-Use, wie sie in Großbritannien von einigen Institutionen aufgestellt wurden (Haw und Stubbs, 20052) existieren in Deutschland zur Zeit
nicht. Ein Vorgehen, das sowohl den Belangen des Arztes als auch der Patienten entspricht, wird im Folgenden beschrieben. Vor jedem Off-Label-Use ist zu prüfen, ob es
nicht eine zugelassene und wirksame Alternativtherapie gibt. Einige Autoren empfehlen, im Zweifelsfall ein zweite Meinung einzuholen (Lowe-Ponsford, 2000; Haw und
Stubbs, 20051). Wetterling (20041) schlägt vor, Off-Label-Use durch Auswahl von Arzneimitteln mit mehreren bzw. symptomatischen Anwendungsgebieten zu umgehen.
Dies kann nach medizinischen Gesichtspunkten unter Umständen aber nicht sinnvoll
121
sein, wie in Kapitel 4.14 am Beispiel der schizoaffektiven Psychose erläutert wurde. Es
sollte geprüft werden, ob die Studienlage eine Wirksamkeit der Therapie erwarten lässt
und ob der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Ist ein Off-LabelUse aus medizinischer Sicht unumgänglich, sind eine Aufklärung des Patienten und
eine explizite Dokumentation ggf. mit Erwähnung der Studienlage zu empfehlen. Gerade für niedergelassene Ärzte könnten für letzteres evidenzbasierte Leitlinien der
Fachgesellschaften und Empfehlungen der Expertengruppe für psychiatrische Medikamente wertvoll sein.
Sind alle vom BSG aufgestellten Kriterien eindeutig erfüllt, ist die Verordnung auf ein
Kassenrezept im Hinblick auf die Erstattung möglich. In den vermutlich aber überwiegenden Fällen, in denen nicht genau zu klären ist, ob überhaupt ein Off-Label-Use
vorliegt, oder wenn die BSG-Kriterien nur fraglich oder nicht erfüllt sind, ist die Lage
umstritten. Generell werden zwei Möglichkeiten diskutiert. Viele Autoren, aber auch
einzelne Kassenärztliche Vereinigungen schlagen vor, sich mit der zuständigen Krankenversicherung auf einen Verzicht auf „Feststellung eines sonstigen Schadens“ bzw.
eines Regresses zu verständigen (Richter-Reichhelm, 20021; Dierks und Nitz 2003,
Schmidt, 2003; KV-Trier, 2003; Waßermann et al., 2004). Dabei ist strittig, ob ein mit
der Kasse vereinbarter Verzicht auf Regress formal das gleiche ist wie eine Genehmigung eines Off-Label-Use (Dierks, 2003). Letztere ist rechtlich nicht möglich, worauf
Vertreter der GKV unter Hinweis auf die persönliche Haftung des Kassenvorstandes
in solchen Fällen immer wieder hinweisen (Bruns und Herz, 2003). Lehnt die Krankenkasse einen Verzicht auf Regress ab, bleiben die Verordnung auf Privatrezept, mit
der Möglichkeit, die Kosten bei der Kasse zu beanspruchen, oder eine Klage beim zuständigen Sozialgericht (Dierks, 2003). Die Verordnung auf Privatrezept wird auch in
einem Urteil des Sozialgerichts Berlin bei unklarer Erfüllung der BSG-Kriterien ausdrücklich empfohlen (Sozialgericht Berlin, 2005), wobei die Medikamente v.a. durch
chronisch psychisch Kranke häufig nicht zu finanzieren sein werden. Als „inoffizielle“
Lösung wird auch die Überweisung in den z.Zt. noch von Regressen weniger betroffenen stationären Bereich diskutiert (Bausch, 20022), ein Vorgehen, das abgesehen von
weiteren Bedenken zumal bei langfristig notwendiger Off-Label-Therapie wenig praktikabel erscheint.
Der Aspekt der Gefährdungshaftung ist damit aber noch nicht gelöst. Die Frage, was
einen bestimmungsgemäßen Gebrauch nach § 84 AMG darstellt, der die Vorausset122
zung für die Herstellerhaftung bildet, ist umstritten und für den Verordner nicht zu
klären. Ob eventuell eine Zusicherung des Herstellers oder eine Verzichtserklärung des
Patienten eingeholt werden kann, ist eine noch zu klärende juristische Frage. Dass dies
nicht immer leicht sein wird, zeigt ein Bericht in der „Zeit“, demzufolge ein Hersteller
die Zustimmung zu einer Empfehlung der Expertengruppe Off-Label (und damit die
Übernahme der Gefährdungshaftung) versagte (Wagner und Albrecht, 2005).
Ein genaues Monitoring und eine ausführliche Dokumentation des Behandlungserfolges wird unabhängig von Erstattungs- und Haftungsfragen von vielen Autoren
empfohlen (Sieper, 2002; Lowe-Ponsford, 2000; Haw und Stubbs, 20051). Auf diese
Weise könnten auch Erkenntnisse über das Risiko von UAW beim Off-Label-Use gewonnen werden.
4.16.2
Grundsätzliche Lösungen
Für eine grundsätzliche Lösung des Problems sind in der Diskussion einige Ansätze
genannt worden. Eine vollständige Freigabe des Arzneimittelmarktes mit einer Abschaffung der Medikamentenzulassung, wie von Tabarrok (2002) für die USA
gefordert, wird jedoch von keiner Seite erwogen. Viele der Vorschläge zielen darauf ab,
die Indikationserweiterung bereits zugelassener Arzneimittel zu fördern. Pharmafirmen, die allein berechtigt sind, eine Indikationserweiterung bei der EMEA oder dem
BfArM zu beantragen, streben aus strategischen Überlegungen häufig nur eine eng begrenzte Zulassung neuer Wirkstoffe als Einstieg in den Markt an, wodurch die Kosten
für Studien gering gehalten werden. Indikationserweiterungen sind, vor allem bei seltenen Erkrankungen und damit kleinen Absatzmärkten oder auch bei Altpräparaten mit
abgelaufenem Patentschutz, nicht immer rentabel (Seeber, 2003, Boos, 2003). Allerdings halten z.B. der BKK-Bundesverband, aber auch Ärztevertreter dieses Argument
aufgrund der „erheblichen Erleichterungen für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen oder mit geringen Marktchancen“ im europäischen Zulassungsrecht mit Erlassung
bzw. Erniedrigung der Zulassungsgebühren, Beratung und Begleitung durch die Zulassungsbehörden und beschleunigter (fast-track approval) und auflagengebundener
Zulassung (conditional approval) für widerlegt (Nahnhauer, 2003; Ludwig et al., 2003).
Vorschläge zur Förderung von Indikationserweiterungen umfassen Appelle an die Verantwortung der Hersteller (KV Nordrhein, 2002; Ludwig et al., 2003), die Schaffung
weiterer finanzieller Anreize (Schweim und Behles, 2003), weiter erleichterte Zulas123
sungsverfahren bei der Indikationserweiterung (Meyer und Grunert, 2005) und eine
Verpflichtung der Firmen, vorliegende aussagekräftigen Ergebnisse mit dem Ziel der
Zulassungserweiterung den Zulassungsbehörden zu übermitteln (Boos, 2003). Es erscheint jedoch unwahrscheinlich, dass es möglich sein wird, Arzneimittelhersteller zur
Indikationserweiterung und damit zur Übernahme der Gefährdungshaftung zu zwingen.
Daran
würde
wohl
auch
die
Möglichkeit
einer
forscherinitiierten
Indikationserweiterung (Boos, 2003) scheitern. Was von der im zweiten Bericht der
„Task Force Pharma“ (2003 unter Vorsitz des BMGS gegründet) angekündigten gesetzlichen Regelung für nichtkommerzielle Studien im Off-Label-Bereich (Task Force
„Pharma“, 2005) zu erwarten ist, bleibt abzusehen.
Dass die Problematik in einzelnen Indikations-/Medikamentenkombinationen durch
Indikationserweiterungen gelöst werden kann, zeigt das Beispiel des Einsatzes von Antiepileptika bei bipolaren Störungen, die in der vorliegenden Studie allerdings in beiden
Erhebungen weniger als 1% der Verordnungen ausmachten. Nach dem BSG-Urteil
von 2002 stellte die Deutsche Gesellschaft für bipolare Störungen (DGBS) auf ihren
Internet-Seiten einen Vordruck zur Vorlage bei den Krankenkassen zur Verfügung, der
u.a. die wissenschaftliche Evidenz für den Off-Label-Einsatz verschiedener Antiepileptika auflistete (DGBS, 2002). Der Vordruck wurde nach Aussage der DGBS bei
Überarbeitung des Internet-Auftrittes im Jahr 2005 nicht wieder eingestellt, da die
meisten der genannten Wirkstoffe mittlerweile die Zulassung zum Einsatz bei bipolarer
Störung erhalten hatten (Ärzte Zeitung, 2005; DGBS, 2006).
Aber auch wenn Pharmahersteller tatsächlich eine Indikationserweiterung anstreben
und beantragen, so bleibt immer noch ein Zeitraum zwischen dem medizinischen Erkenntnisgewinn über ein neues Einsatzgebiet eines Wirkstoffes und der erfolgten
Zulassung bestehen. Dies lässt sich am gleichen Beispiel illustrieren, galt doch der Einsatz von Valproat schon lange vor der Zulassung in Deutschland als Therapie der
Wahl beim rapid-cycling im Rahmen einer bipolaren Störung.
Ob eine Änderung bzw. Konkretisierung der gesetzlichen Regelungen zum Off-LabelUse, wie sie im BSG-Urteil angemahnt und in Folge eingefordert wurde (RichterReichhelm, 2002) bereits im ausreichenden Masse erfolgt ist, ist umstritten. Während
Meyer und Grunert (2005) dies als nicht gegeben sehen, erwägt das BSG in einem Urteil vom 19.10.2004, dass sich mit den im Urteil von 2002 definierten Kriterien und
den unten angeführten Änderungen des Sozialgesetzbuches V (SGB V) der
124
„ursprünglich gesehene Bedarf erübrigt oder zumindest verschoben haben [könnte], die Regeln für
einen erweiterten, aber kontrollierten Off-Label-Use zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung
in der Rechtsprechung aufstellen zu müssen oder andere Lösungswege wie die gezielte Verlagerung aus
dem vertragsärztlichen Bereich in die stationäre Versorgung ins Auge zu fassen“ (BSG, 2004).
Mit dem 2004 in Kraft getretenen GKV-Modernisierungsgesetz (GMG) wurde die
Einrichtung von Expertengruppen für den Off-Label-Use und die Weiterleitung ihrer
Empfehlungen an den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im SGB V verankert
(GKV-Modernisierungsgesetz, 2003). Mit Erlass vom 31.08.2005 hat das Bundesgesundheitsministerium (BMGS, 2005) die Expertengruppen auf andere Fachbereiche als
die Onkologie ausgeweitet und Struktur und Arbeitsweise der Expertengruppen angepasst. Der G-BA oder das BMGS beauftragen demnach die Expertengruppen mit der
Prüfung des Off-Label-Use einzelner Wirkstoffe und Mittel in definierten Indikationen
(BMGS, 2005). Der G-BA erhält nach Abschluss der Prüfung die Empfehlungen der
Expertengruppen, bei positivem Votum muss das Pharmaunternehmen dem OffLabel-Einsatz seines Produktes zustimmen. Die Empfehlungen werden aber nicht automatisch in den Arzneimittelrichtlinien umgesetzt, sondern der G-BA entscheidet
unter Berücksichtigung der medizinischen Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit, ob
die bewerteten Arzneimittel in der empfohlenen Indikation als „verordnungsfähig“
bzw. „nicht verordnungsfähig“ in die Arzneimittelrichtlinien aufgenommen werden
(G-BA, 20052).
Zwar bringt eine Aufnahme in die Arzneimittelrichtlinien für die betroffenen Wirkstoff-/Indikationskombinationen Rechtssicherheit und ist daher zu begrüßen, eine
schnelle und grundsätzliche Lösung kann aber von diesem Verfahren, das eigentlich als
Übergangslösung für eine „kurzfristige rechtliche Klarstellung“ gedacht war (Schröder,
2002; Expertengruppe Off-Label, 20051) nicht erwartet werden. Die Vielzahl der in
dieser Studie für die Psychiatrie gefundenen Wirkstoff-/Indikationskombinationen
kann wegen der Notwendigkeit der individuellen Prüfung kaum umfassend und in einem angemessenen Zeitrahmen bearbeitet werden, das Verfahren erscheint aber auch
organisationsbedingt als langwierig. Dies zeigen auch die bisherigen Ergebnisse der
Expertengruppe Off-Label für den Fachbereich Onkologie. Seit dem Erlass zur Einrichtung der Expertengruppen vom 17.09.2002 wurden bis zum 24.01.2006 neben der
Erstellung eines grundsätzlichen Methodenpapiers fünf Empfehlungen an den G-BA
weitergegeben, acht weitere befanden sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien.
125
Für drei Wirkstoffe war während der Bearbeitung die Zulassung in der fraglichen Indikation erfolgt (Expertengruppen Off-Label, 20062).
Die angesichts des in der vorliegenden Studie gefundenen häufigen Off-Label-Use
notwendige Beschäftigung der Expertengruppen mit der Psychiatrie wird aktuell mit
der Einrichtung einer Expertengruppe in dem Bereich Neurologie/Psychiatrie realisiert
(Expertengruppen Off-Label, 20061, BfArM, 2006). In einem Beschluss vom 20. Dezember 2005 erteilte der G-BA dieser Expertengruppe zehn Aufträge, von denen
allerdings nur einer (Methylphenidat bei ADHS im Erwachsenenalter) die Psychiatrie
betrifft (G-BA, 20051). Dies erscheint angesichts des in dieser Studie ermittelten vielfältigen Off-Label-Use in der Psychiatrie unzureichend.
Für die (noch) nicht vom G-BA zur Bearbeitung empfohlenen Off-Label-Therapien,
bleibt die bisherige Rechtsunsicherheit bestehen. Daher sollte weiter nach einer grundsätzlichen Lösung des Problems gesucht werden.
Bis diese vorliegt ist eine genauere Klärung der vom BSG für die Erstattungsfähigkeit
des Off-Label-Use genannten Kriterien ist notwendig. Anhaltspunkte dafür, wie die
Kriterien auszulegen sind, geben z. Zt. hauptsächlich Gerichtsentscheidungen. Zwei im
Januar 2006 wegen anhängigen Revisionsverfahren noch nicht rechtsgültige Entscheidungen des Landessozialgerichts Nordrhein-Westfalen (LSG NRW) beschäftigen sich
mit Off-Label-Use (LSG NRW 20051; LSG NRW 20052). In den Urteilen bestätigte
das Gericht den Anspruch zweier Patienten mit Restless-Legs-Syndrom (RLS) auf die
Off-Label-Versorgung mit den Dopaminagonisten Parkotil® (Pergolid) und Cabaseril® (Cabergolin). Es sah den vom BSG-Urteil geforderten Schweregrad durch ein
mittelschweres RLS als gegeben an. Weiterhin wurde das Kriterium der Alternativlosigkeit durch die Therapieresistenz gegenüber der existierenden zugelassenen Therapie
mit Restex® (L-Dopamin) als erfüllt angesehen und die Sichtweise vertreten, dass für
den Wirkungsnachweis neben dem Expertenkonsens, der u.a. durch die Empfehlung
der Therapie in Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) als belegt
angesehen wurde, geringere Anforderungen als an eine zulassungsrelevante Phase IIIStudie gestellt werden könnten. Ob diese Auslegungen Bestand haben werden, wird
sich in der noch ausstehenden BSG-Entscheidung (B 1 KR 27/05 R) zeigen. Sie entsprechen aber weitgehend den im Methodenpapier für das Fachgebiet Onkologie von
der Expertengruppe Off-Label (20051) formulierten Kriterien für den Nachweis der
Wirksamkeit einer Off-Label-Therapie.
126
Bemerkenswert ist, dass im Methodenpapier in Ausnahmefällen auch einzelne Studien
bzw. auch Studien unterhalb des Evidenzgrades von randomisierten kontrollierten
Studien als ausreichend für eine positive Bewertung angesehen werden, für seltene Erkrankungen werden auch unkontrollierte Studien akzeptiert (Expertengruppe OffLabel, 20051). Ein weiterer interessanter Aspekt ist, dass das Papier keinen Bezug auf
einen etwaigen Expertenkonsens enthält, dessen zweifelhafter Nutzen ja schon in Kapitel 4.14 angesprochen wurde. Im Hinblick auf „lebensbedrohliche oder regelmäßig
tödliche Erkrankung[en, für die] eine allgemein anerkannte, medizinischem Standard
entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung steht“ schloss sich das Bundesverfassungsgericht (BVerfG) in einer Entscheidung vom 6.12.2005 (BVerfG, 2005) dieser
Sichtweise an. Es urteilte, dass es in einem solchen Fall mit dem Grundgesetz nicht
vereinbar sei,
„einen gesetzlich Krankenversicherten […] von der Leistung einer von ihm gewählten, ärztlich angewandten Behandlungsmethode auszuschließen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht aus
Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.“
Das BVerfG hob damit eine Entscheidung des BSG auf, welche besagte, dass eine
neue Behandlungsmethode ohne wissenschaftlich nachgewiesenen Nutzen nicht von
der GKV zu erstatten sei. Ob die Argumentation von Ärztevertretern und Juristen,
dass das Urteil bei vergleichbaren Konstellationen auf den Off-Label-Use übertragbar
sei (Bedau et al., 2005, Dierks, 2006, BNHO 2006), Bestand haben wird, bleibt noch
abzusehen, erste Sozialgerichtsentscheidungen (SG Frankfurt, 2006, SG Darmstadt,
2006) legen dies allerdings nahe.
Eine Änderung in der Formulierung der Anwendungsgebiete durch Pharmaunternehmen und BfArM könnte nach überwiegender Meinung zu einer Reduktion vor allem
auch des uneindeutigen Off-Label-Use führen (z.B. Meyer und Grunert, 2005). Für die
Onkologie fordert Seeber (2003) die Verengung des „Zulassungs-Horizontes“ von Zytostatika auf einzelne Tumorentitäten oder Beschränkungen auf first/second line
Therapie zugunsten weiter gefasster Zulassungen aufzugeben, da es auch aus tumorbiologischen Erwägungen unsinnig sei, die Indikation eines Wirkstoffes/Medikamentes
auf einzelne, organspezifische Tumorentitäten zu beschränken (vgl. auch Boos, 2003).
Selbst Vertreter des BfArM sprachen sich in einem Beitrag für weiter gefasste Anwendungsgebiete aus (Schweim und Behles, 2003).
127
Bleibt es aber, wie zu vermuten, bei den eng gefassten nosologischen Anwendungsgebieten, sollte erwogen werden, die Formulierungen zumindest an den in der ICD-10
enthaltenen Diagnosen orientieren, um Uneindeutigkeiten wie in Kapitel 2.10.3.1 beschrieben zu vermeiden. Auch die Vergabe unterschiedlicher Anwendungsgebiete für
Generika oder gleiche Wirkstoffe mit unterschiedlicher Dosierung, Darreichungsform,
oder Galenik könnte überdacht werden.
Statt einer Änderung des zugelassenen Anwendungsgebietes fordern Dierks und Nitz
(2003) die Definition des Off-Label-Use auf die spezifische nosologische Entität ohne
etwaige Zusatzbedingungen zu beschränken (vgl. Waßermann et al., 2004), entsprechend sehen Fritze und Schmauß (20021) speziell für die Psychiatrie aufgrund des
häufigen, auch in der vorliegenden Studie gefundenen, symptomatischen Arzneimitteleinsatzes eine Lösung darin, „nosologisch formulierte Zulassungen exemplarisch zu
interpretieren“. Dies erscheint sinnvoll.
Seeber (2003) fordert als kurz- und mittelfristige pragmatische Lösung für die Onkologie die Möglichkeit eines „kontrollierten Off-Label-Use“. Dieses Konzept sieht vor,
den Off-Label-Einsatz von onkologischen Medikamenten, für die je nach Häufigkeit
und Schwere der Erkrankung Studien unterschiedlicher Evidenzgrade vorliegen müssen, nur Experten unter ständiger Kontrolle und Dokumentation der Therapieergebnisse zu gestatten. Auch Boos (2003) hält ein unspezifischeres Labelling, dass den
Einsatz bestimmter Medikamente an die Verordnung und Erfolgskontrolle durch Spezialisten oder an den Einsatz in Phase III-Studien knüpft, wobei die Hersteller die
Gefährdungshaftung übernehmen, für sinnvoll. In eine ähnliche Richtung geht ein
„Waffenschein für den Off−Label−Use“, der vorsähe, dass nur in Schwerpunktpraxen
oder Kliniken, die bestimmten Qualitätsstandards genügen, Off−Label-Use, bei wissenschaftlicher Auswertung der gewonnenen Erkenntnisse, betreiben dürften (Wagner
und Albrecht, 2005; Meyer und Grunert, 2005). Für die Psychiatrie scheinen diese Ansätze aufgrund der Häufigkeit der Erkrankungen und des Off-Label-Use, aber auch vor
dem Hintergrund evtl. langer Anreisewege zu solchen Zentren eher unpraktikabel.
Die Arbeit an evidenzbasierten Leitlinien für die Psychiatrie sollte weitergeführt und
auf weitere Diagnose(gruppe)n (z.B. die schizoaffektive Psychose) ausgedehnt werden.
Empfehlungen für Off-Label-Therapien in solchen Leitlinien können den Verordnern
mit Hinblick auf das BSG-Kriterium "Expertenkonsens" eine wertvolle Argumentationshilfe geben (vgl. Brockmeyer et al., 2003; LSG NRW 20051; LSG NRW 20052).
128
Es wäre zu begrüßen, wenn sich die GKV generell auf die oben geschilderte Möglichkeit einlassen würden, bei Vorabfrage einem Verzicht auf eine Regressforderung
zuzustimmen. Zur Zeit zeigen sich diesbezüglich große Unterschiede zwischen den
GKV. Eine generell kulantere Haltung gegenüber dem Off-Label-Use einzufordern
scheint unrealistisch, zumal ein Verzicht auf Regressforderungen auf Kulanzbasis zwar
im Einzelfall für den Arzt entlastend wäre, die prinzipielle Rechtsunsicherheit aber bestehen bliebe. Dennoch sollte erwähnt werden, dass Off-Label-Use von den GKV bis
ca. 2000 geduldet, und Regressforderungen bisher nur bei teuren Arzneimitteln erhoben wurden (Meyer und Grunert, 2005; Wartensleben, 2005). Für einen Wettbewerb
der Kassen hinsichtlich des Umgangs mit Off-Label-Use, vor dem u.a. Behnsen (2002)
warnte, gibt es bisher keine Hinweise.
4.17 Ausblick
Inwieweit die beschriebenen Lösungen umgesetzt werden, ist noch nicht abzusehen.
Dass sich das Problem von selber lösen wird, ist angesichts der in beiden Erhebungen
vorgefundenen gleich bleibenden (OLMIN) bzw. ansteigenden Häufigkeit (OLMAX) des
Off-Label-Use nicht anzunehmen. Weitere Studien zum Off-Label-Use in Deutschland
sind notwendig, da dieser ständig im Fluss ist. Während Indikationserweiterungen und
Furcht vor möglichen Sanktionen zu einer Abnahme der Häufigkeit führen können,
können neuentdeckte Off-Label-Indikationen für neue und alte Präparate, die „Genehmigung“ des Off-Label-Use durch den Gemeinsamen Bundesausschuss sowie
Veränderungen der Anwendungsgebiete zu einem Anstieg führen.
Studien zum psychiatrischen Off-Label-Use im ambulanten Bereich fehlen noch. Es
wäre interessant, den Off-Label-Use aus größeren Medikamentendatenbanken zu
bestimmen. Allerdings müsste die schwierige Aufgabe gelöst werden, bei solch großen
Datenmengen symptomatische Anwendungsgebiete adäquat zu berücksichtigen. Eine
Möglichkeit wäre es, nur Medikamente bzw. Medikamentenklassen mit einem geringen
Anteil an symptomatischen Anwendungsgebieten zu berücksichtigen.
In prospektiven Studien, z.B. mittels Befragungen, könnten die Einstellungen und das
Bewusstsein der Ärzte über den Off-Label-Use erkundet werden, mit dem weiteren
Vorteil, dass Unklarheiten in der Dokumentation keine Rolle spielen. Allerdings ist in
solchen Studien eine mögliche Beeinflussung des Verschreibungsverhaltens durch die
Befragung selber nicht auszuschließen. In kommenden Untersuchungen sollte zwi129
schen eindeutigem und uneindeutigem Off-Label-Use unterschieden werden. Weiterhin fehlen noch Zahlen über die Häufigkeit und Art der Regressanträge in der
Psychiatrie sowie zum Zusammenhang von Off-Label-Use und Arzneimitttelnebenwirkungen bei Psychopharmaka.
130
5 ZUSAMMENFASSUNG
Seit etwa dem Jahr 2000 ist der so genannte Off-Label-Use, die Verordnung von Fertigarzneimitteln außerhalb ihrer Zulassung, durch den Anstieg von Regressanträgen
seitens der GKV zunehmend ins öffentliche Bewusstsein gerückt. Off-Label-Use ist
für Verordner und Patienten mit finanziellen, haftungsrechtlichen und gesundheitlichen Risiken verknüpft. Im März 2002 erkannte das Bundessozialgericht (BSG) in
einem Grundsatzurteil zwar die Notwendigkeit von Off-Label-Use an, gab aber für die
Erstattungsfähigkeit seitens der GKV eng gefasste Kriterien vor. Es wurde eine Expertengruppe Off-Label beim BfArM eingerichtet, die anhand dieser Kriterien zunächst
für die Onkologie, seit Ende 2005 u.a. auch für die Psychiatrie, relevante Off-LabelTherapien bewerten und Empfehlungen an den Gemeinsamen Bundesausschuss weiterleiten soll, der diese dann in die Arzneimittelrichtlinien aufnehmen und somit die
Erstattung sicher stellen kann. Für die Psychiatrie wird von einem hohen Anteil von
Off-Label-Verordnungen ausgegangen, es liegen aber für Deutschland keine veröffentlichten Zahlen aus wissenschaftlichen Untersuchungen vor. Die vorliegende Arbeit
untersuchte u.a. die Höhe des Off-Label-Use hinsichtlich des Anwendungsgebietes in
der der stationären und teilstationären psychiatrischen Behandlung, Unterschiede im
Off-Label-Use vor und nach dem BSG-Urteil und Einflussfaktoren auf den Off-LabelUse.
Die Datenerhebung aus der Verwaltungsdatenbank und Patientenakten des Westfälischen Zentrums für Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum erfolgte vor Ort, die
Daten wurden anonymisiert. Aus den (teil-)stationären Behandlungen der Jahre 2001
bis 2002 (n=1920) und der Jahre 2003 bis 2004 (n=1865) wurde jeweils eine randomisierte und nach Diagnosen geschichtete Stichprobe (nS1=125, nS2=126) bestimmt.
Neben demographischen Daten und den Diagnosen nach ICD-10 wurden alle verordneten Medikamente mit detaillierten Angaben zu den einzelnen Verordnungen (Grund
der Verordnung, Dauer der Anwendung, Weiterverordnung nach Entlassung?, etc.)
erfasst. Die Gründe für eine Verordnung wurden mit dem in der Fachinformation beschriebenen Anwendungsgebiet des verschriebenen Präparates verglichen. Für jedes
Anwendungsgebiet wurde dazu vorher eine bestimmte Vorgehensweise festgelegt.
Schnell wurde deutlich, dass ein Off-Label-Use häufig nicht eindeutig festzustellen war,
131
daher erfolgten folgende Zuordnungen: on-label, eindeutig off-label und uneindeutig
off-label.
In der ersten Erhebung (2001/02) wurden bei insgesamt 123 eingeschlossenen Behandlungen (Ausfallquote 1,3%) 584 Verordnungen von Psychopharmaka erfasst, bei
117 Behandlungen (95,1%) wurde mindestens ein Psychopharmakon eingesetzt. 20%
der Verordnungen waren eindeutig, weitere 19% uneindeutig Off-Label. Das entspricht einer theoretischen Obergrenze des Off-Label-Use von 39% der Verordnungen. Während eines gesamten Behandlungszyklus wurde bei 81% aller
Behandlungen mit Psychopharmaka-Verordnung mindestens ein Medikament eindeutig oder uneindeutig off-label verordnet, bei mehr als der Hälfte der Behandlungen
(54%) war darunter im Verlauf mindestens eine eindeutige Off-Label-Verordnung.
In der zweiten Erhebung (2003/04) wurden bei 120 eingeschlossenen Behandlungen
(Ausfallquote: 4,8%) 698 Verordnungen von Psychopharmaka erfasst, bei nahezu allen,
nämlich 117 Behandlungen (99,2%) wurde mindestens ein Psychopharmakon eingesetzt. 21% der Verordnungen waren eindeutig und 26% uneindeutig Off-Label. Das
entspricht einer theoretischen Obergrenze des Off-Label-Use von 48% der Verordnungen. Im Verlauf eines Behandlungszyklus wurde bei 85% aller Behandlungen mit
Psychopharmaka-Verordnung von eindeutigem oder uneindeutigem Off-Label-Use,
bei 61% der Behandlungen von eindeutigem Off-Label-Use Gebrauch gemacht.
Während der eindeutige Off-Label-Use (OLMIN) sowohl in Erhebung 1 als auch in Erhebung 2 annähernd gleich häufig vorkam, war der kombinierte eindeutige und
uneindeutige Off-Label-Use OLMAX, bezogen auf die durchschnittlichen Off-LabelVerordnungen pro Behandlung (p=0.0038) und den Anteil der Off-LabelVerordnungen an den Psychopharmaka-Verordnungen (p=0,0014) in Erhebung 2 signifikant häufiger. Der Anstieg von OLMAX war wesentlich durch ein verändertes
Verordnungsverhalten (v.a. Trimipramin bei Schlafstörungen) und durch Veränderungen in den Anwendungsgebieten erklärbar.
Innerhalb der unterschiedlichen Medikamentenklassen und Diagnosegruppen gab es
signifikante Unterschiede in der Häufigkeit des Off-Label-Use sowohl innerhalb einer
Erhebung als auch zwischen der ersten und zweiten Erhebung. Dabei wiesen von den
zahlenmäßig relevanten Medikamentenklassen die Hypnotika einen ausschließlich uneindeutigen Off-Label-Use auf, während bei den Antipsychotika uneindeutiger und
eindeutiger Off-Label-Use zu gleichen Teilen vorkam; bei den Antikonvulsiva überwog
132
der eindeutige Off-Label-Use. Der Anteil des Off-Label-Use an der Entlassmedikation
war signifikant höher als der Anteil an der während der stationären Behandlung verordneten Nicht-Entlassmedikation. Alter und Geschlecht hatten keinen Einfluss auf
den Off-Label-Use, es gab eine für OLMAX signifikante schwach positive Korrelation
mit der Behandlungsdauer. Wie zu erwarten war der Off-Label-Use bei Arzneimitteln
mit nosologischen Anwendungsgebieten signifikant höher als der von Präparaten mit
symptomatischen Anwendungsgebieten. In keinem Arztbrief wurde auf das Vorliegen
von Off-Label-Use explizit hingewiesen.
Die erhobenen Zahlen bestätigen die Vermutung, dass Off-Label-Use in der psychiatrischen (teil-)stationären Behandlung in Deutschland häufig vorkommt. Trotz methodischer Unterschiede ist die in der vorliegenden Studie ermittelte Häufigkeit mit den
Ergebnissen internationaler Studien vergleichbar. Dies spricht für die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse. Die Vorgaben des BSG-Urteils vom März 2002 haben nach
den Ergebnissen dieser Studie nicht zu einer Abnahme der Verordnung von Medikamenten ohne entsprechende Zulassung geführt.
Als Gründe für den häufigen Off-Label-Use sind eine Diskrepanz zwischen wissenschaftlichen abgesichertem Wirkungsspektrum und zugelassenem Anwendungsgebiet
bestimmter Wirkstoffe, Unzufriedenheit mit zugelassenen Therapieoptionen, Besonderheiten der psychiatrischen Diagnosestellung und Therapie (symptomatische
Therapie bei nosologischer Zulassung), in einigen Fällen vielleicht auch Unkenntnis
des Zulassungsstatus zu vermuten. Evtl. könnten auch (noch) fehlende praktische
Konsequenzen für die Verordner im stationären Sektor eine Rolle spielen, bisher wurde vermutlich auch im ambulanten Bereich nur ein Teil des Off-Label-Use
beanstandet. Es gibt Hinweise darauf, dass der eindeutige Off-Label-Use in vielen Fällen bewusst geschah. Häufig war aber nicht eindeutig zu erkennen, ob überhaupt ein
Off-Label-Use vorlag. Unscharf formulierte Anwendungsgebiete und die Frage, ab
wann eine Abweichung von einzelnen Formulierungen einen Off-Label-Use bedingt,
waren die Ursache. Viele der Off-Label-Verordnungen waren durch den aktuellen Forschungsstand begründbar, die vom BSG an die Erstattungsfähigkeit geknüpften
Kriterien wurden jedoch meist nicht vollständig erfüllt.
Die derzeitige Situation ist angesichts der mit dem Off-Label-Use verknüpften möglichen Regressanträge und Haftungsfragen für die Ärzte unbefriedigend. Für
Kassenpatienten entsteht das Problem, eventuell nicht von wirksamen Therapieoptio133
nen profitieren zu können. Ob Off-Label-Use von Psychopharmaka das Risiko von
unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhöht, ist nicht ausreichend untersucht. Die
im Januar 2006 angekündigte Beschäftigung einer Expertengruppe mit dem Off-LabelUse in der Psychiatrie ist dringend notwendig, wird aber absehbar keine schnelle und
ausreichende Klärung bringen. Daher werden weitergehende Lösungen benötigt. Hierzu gibt es eine Vielzahl von Vorschlägen, wie die Förderung von Indikationserweiterungen durch die Hersteller, weiter gefasste Anwendungsgebiete, eine „Lizenz
zum Off-Label-Use“ für speziell qualifizierte Ärzte und Institutionen und neue gesetzliche Regelungen. Solange diese Vorschläge nicht umgesetzt werden, ist eine genauere
Auslegung der teilweise sehr restriktiven Kriterien des BSG-Urteils notwendig.
Wenn ein Off-Label-Use medizinisch notwendig ist, die BSG-Kriterien aber nicht oder
nicht eindeutig erfüllt sind und die betroffene Krankenkasse einem Verzicht auf Regressforderung nicht zustimmt, ist der verordnende Arzt zur Zeit nur mit einer
Verordnung auf Privatrezept (oder evtl. einer Einweisung ins Krankenhaus) auf der
sicheren Seite. Dies könnte eine Einschränkung der Therapieoptionen für finanziell
schwächer gestellte Patienten bedeuten.
Eine gezielte Dokumentation der Gründe für stationär verordneten Off-Label-Use ist
in Arztbriefen zur Unterstützung der Weiterverordnung durch niedergelassene Ärzte (die dabei besondere Verantwortung übernehmen -) unbedingt zu empfehlen.
134
6 LITERATURVERZEICHNIS
Ärzte Zeitung. (Zugriff vom 10.1.2006). Valproat ist jetzt zur Therapie bei bipolar Erkrankten zugelassen. Online publiziert 6.08.2005. http://www.aerztezeitung.de/docs/2005/08/26/150a1201.asp?cat=/medizin/psychische_erkrankungen
BAH (Bundesverband der Arzneimittelhersteller e.V.). (2002). BAH-aktuell 95
Barbui, C., Ciuna, A., Nosé, M., Patten, S. B., Stegagno, M., Burti, L., Amaddeo, F.,
Tansella, M. (2004). Off-Label and non-classical prescriptions of antipsychotic agents
in ordinary in-patient practice. Acta Psychiatrica Scandinavia 109, 275-278
Barbui, C., Danese, A., Guaiana, G., Mapelli, L., Miele, L., Monzani, E., Percudani, M.
(2002). Prescribing second-generation antipsychotics and the evolving standard of care
in Italy. Pharmacopsychiatry 35, 239-43
Bausch, J. (20021). Abseitsfalle. Deutsches Ärzteblatt 99, 38, A-2458/B-2099/C-1967
Bausch, J. (20022). Beitrag zur Roundtable-Diskussion. In: (Glaeske und Dierks, 2002),
156
Bedau, M.C., Goecke, K., Horton, L. R., Kuhla, W. (2005). Off-Label Use In Germany: Federal Constitutional Court facilitates access to new medical treatment
methods. (2005). Pharmaceutical and Biotechnology Update, http://www.hoganandhartson.com/files/Publication/4b9c2b66-e348-45e7-9b4d-0018da81fed0/Presentation/PublicationAttachment/2e52d163-c017-49eb-8a31-0aeae8ca40ea/PharmaBiotech_Germany_OffLabel_22Dec05.pdf , Zugriff vom 20.3.2006
Benkert, O., Hippius, H. (2003). Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie.
Springer-Verlag Berlin Heidelberg
BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte). (Zugriff vom
09.01.2006). Stellenanzeige vom 09.01.2006.
http://www.bfarm.de/de/jobs/sachverst.html
BMGS (Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung). (2002). Erlass über
die Errichtung der Expertengruppe „Anwendung von Arzneimittel außerhalb des zu-
135
gelassenen Indikationsbereichs“ (Expertengruppe Off-Label). Bonn, den 17. September 2002.
BMGS (Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung). (2005). Erlass über
die Einrichtung von Expertengruppen zur Anwendung von Arzneimitteln außerhalb
des zugelassenen Indikationsbereichs (Expertengruppen Off-Label) nach § 35b Absatz
3 SGB V. Bonn, den 31. August 2005.
BNHO (Berufsverband der Niedergelassenen Hämatologen und Onkologen in
Deutschland e.V.). (2006). Statement zum Bundesverfassungsgerichtsurteil vom
6.12.05 (BvR 347/98) und seinen Konsequenzen für den onkologischen Bereich aus
Sicht der Niedergelassenen Hämatologen und Onkologen. http://www.bnho.de/schutz/datei.php?dname=_c25d8fb7e3f85326d0d6a594344f5af6.doc, Zugriff vom
20.3.2006
Boos, J. (2003). Off label use – label off use?. Annals of Oncology 14, 1-5
Bortz, J. (2005). Statistik für Human- und Sozialwissenschaftler. 6. Auflage. Springer
Medizin Verlag Heidelberg
Bortz, J., Lienert, G.A. (2003). Kurzgefasste Statistik für die klinische Forschung. Leitfaden für die verteilungsfreie Analyse kleiner Stichproben. 2. Auflage. Springer-Verlag
Berlin, Heidelberg, New York
BPI Service GmbH (Hrsg.). (2003). FachInfo. Fachinformationsverzeichnis. Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen). CD-Version. Ausgabe 2003/3
BPI Service GmbH (Hrsg.). (2005). FachInfo. Fachinformationsverzeichnis. Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen). CD-Version. Ausgabe 2005/1
Brand, S., Härter, M., Sitta, P., van Calker, D., Menke, R., Heindl, A., Herold, K., Kudling, R., Luckhaus, C., Rupprecht, U., Saner, Dirk, Schmitz, D., Schramm, E., Berger,
M., Gaebel, W., Schneider, F. (2004). Datengestützte Qualitätszirkel in der stationären
Depressionsbehandlung. Der Nervenarzt, Online publiziert 14.12.2004
Brockmeyer, N., Reimann, G., Heidelmann, U. (2003). Off-Label-Use in der HIVTherapie. Retrovirus Bulletin 3, 4-7
136
Brunne, V., Mertins, G., Reimann, G., Brockmeyer, N. H. (2004). Off-Label-Use in der
Dermatologie. Im Dilemma zwischen ärztlicher Verpflichtung und rechtlichen Vorraussetzungen. Der Hautarzt, Online publiziert 06.07.2004
Bruns, J., Herz, E. (2003). Off-Label-Use aus Sicht der gesetzlichen Krankenkassen.
Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung –Gesundheitsschutz 46, 477-482
BSG (Bundessozialgericht). (2002). Urteil vom 19.03.2002, B1 KR 37/00 R
BSG (Bundessozialgericht). (2002). Urteil vom 19.10.2004, B 1 KR 27/02 R
Bücheler, R., Schwab, M., Mörike, K., Kaichthaler, B., Mohr, H., Schröder, H.,
Schwoerer, P., Gleiter, C. H. (2002). Off label prescribing to children in primary care in
Germany: retrospective cohort study. BMJ 324, 1311-1312
BVerfG (Bundesverfassungsgericht). (2005). Urteil vom 6.12.2005, 1 BvR 347/98
Chalumeau, M., Tréluyer, J. M., Salanave, B., Assathiany R., Chéron, G., Crocheton,
N., Rougeron, C., Mares, M., Bréart, G., Pons, G. (2000). Off label and unlicensed
drug use among French office based paediatricians. Arch Dis Child 83, 502-505
Chen, H., Deshpande, A. D., Jiang, R., Martin, B. C. (2004). An epidemiological investigation of off-label anticonvulsant drug use in the Georgia Medicaid population.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Online publiziert 14.12.2004
Citrome, L., Levine, J., Allingham, B. (1998). Utilization of valproate: Extent of inpatient use in the New York State Office of Mental Health. Psychiatric Quarterly 69,
283–300
Cuzzolin, L., Zaccaron, A., Fanos, F. (2003). Unlicensed and off-label uses of drugs in
paediatrics: a review of the literature. Fundamental & Clinical Pharmacology 17, 125131
Deutsches Ärzteblatt. (2002). Off-Label-use“ eingeschränkt. Kassen dürfen Arzneien
nur noch in zugelassenen Indikationen erstatten. Deutsches Ärzteblatt 12, A 816
DGBS (Deutsche Gesellschaft für Bipolare Störungen). (2002). Begründung der Verschreibung eines Medikamentes in nicht zugelassener Indikation (sogenannter Off
Label-Gebrauch). aktualisierte Fassung.
DGBS (Deutsche Gesellschaft für Bipolare Störungen). (2006). Persönliche Korrespondenz vom 19.01.2006
137
DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie) (Herausgeber). (2002). Vaskuläre Demenz. Leitlinien der Deutsche Gesellschaft für Neurologie. AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 030/038, http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-038.htm
DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) (Herausgeber). (2005). Rahmenkonzept Integrierte Versorgung Depression. Der
Nervenarzt 76, 104–125
DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) (Herausgeber). (2000). Kurzversion der Leitlinie Affektive Erkrankungen.
http://www.dgppn.de/leitlinien/pdf/079094.pdf, Zugriff vom 2.3.2005
DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) (Herausgeber). (1998). Kurzversion der Leitlinie Schizophrenie.
http://www.dgppn.de/leitlinien/leitlinien.htm, Zugriff vom 2.3.2005
DG-Sucht und DGPPN. (Hrsg.). (2003). Akutbehandlung alkoholbezogener Störungen. Leitlinien der DG-Sucht und der DGPPN. Sucht 49, 147-167
DG-Sucht und DGPPN. (Hrsg.). (2004). Cannabis-bezogene Störungen. Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie (DG-Sucht) und der
DGPPN. Fortschr Neurol Psychiat 72, 318-329
Diener, H. C. (2002). Off-label use in der Neurologie. Für die Kommission Leitlinien
der DGN. Aktuelle Neurologie 29, 379–381
Dierks, C. (2002). Gesetzliche Rahmenbedingungen und die Leistungsgrenzen der
GKV für die Arzneimitteltherapie. In: (Glaeske und Dierks, 2002), 28-66
Dierks, C. (2003). Rechtliche Aspekte der Off-label-Verordnung in der Praxis. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz 46, 458-461
Dierks, C. (Zugriff vom 20.3.2006). Verfassungsrichter stärken die Therapiefreiheit der
Ärzte. Ärzte Zeitung, Online publiziert 21.12.2005. http://www.aerztezeitung.de/docs/2005/12/21/231a1401.asp?cat=/geldundrecht/recht
Dierks, C., Nitz, G. (2003). Aktuelle Fragen des Off-Label-Use. Deutsche Medizinische Wochenzeitschrift 128, 2138-2142
Dierks, C., Nitz, G. (2004). Aktuelle Fragen des Off-Label-Use. Erwiderung. Deutsche
Medizinische Wochenzeitschrift 129, 397-398
138
DIMDI (Herausgeber). (2004). ATC/DDD-GM Systematik. Version 2004. Amtliche
Fassung für die Bundesrepublik Deutschland
DIMDI1 (Herausgeber). (2003). Internationale Statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme. 10. Revision. Version 1.3. Ausgabe für die
Zwecke des SGB V. Vierstellige Allgemeine Systematik
DIMDI2 (Herausgeber). (2003). Internationale Statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme. 10. Revision, Version 2.0. Ausgabe für die
Zwecke des SGB V. Vierstellige Allgemeine Systematik
Ekins-Daukes, S., Helms, P. J., Simpson, C. R., Taylor, M. W., Mc Lay, J. S. (2004).
Off-label prescribing to children in primary care: retrospective observational study.
European Journal of Clinical Pharmacology, Online publiziert 14.05.2004
Expertengruppe Off-Label. (20051). Methodenpapier für das Fachgebiet Onkologie.
Stand 23.03.2005. http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/offlabel/wiss_aufb/methPapFgOnkologie.pdf
Expertengruppe Off-Label. (Zugriff vom 01.03.20052). Die Expertengruppe „Anwendungen von Arzneimitteln außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs“
(Expertengruppe Off-Label). http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/offlabel/index.php
Expertengruppen Off-Label. (Zugriff vom 23.01.20061). Die Expertengruppen OffLabel - Anwendung von Arzneimitteln außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs. http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/offlabel/index.php
Expertengruppen Off-Label. (Zugriff vom 23.01.20062). Sachstand der Arbeitsaufträge.
http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/offlabel/wiss_aufb/index.php?more=arbeitsa
uftraege.php
Fountoulakis, K. N., Nimatoudis, I., Iacovides, A., Kaprinis, G. (2004). Off-labelindications for atypical antipsychotics: A systematic review. Annals of General Hospital
Psychiatry 3:4, 1-10
Fritze, J. (2004). Psychopharmaka-Verordnungen. Ergebnisse und Kommentare zum
Arzneiverordnungsreport 2003. Psychoneuro 30, 280-284
139
Fritze, J. (2005). Psychopharmaka-Verordnungen. Ergebnisse und Kommentare zum
Arzneiverordnungsreport 2004. Psychoneuro 31, 46-52
Fritze, J., Schmauß, M. (20021). Off-Label-Use in der Psychopharmakotherapie. Der
Nervenarzt 73, 796-799
Fritze, J., Schmauß, M. (20022). Off-Label-Use: Der Fall Methylphenidat. Nervenarzt
73, 1210-1212
Fritze, J., Schmauß, M. (20023). Off-Label-Use: Gesundheitsministerium errichtet Expertengremium - Wo bleibt die Psychopharmakotherapie? Nervenarzt 73, 1125-1127
Garattini, S., Bertele’, V. (2005). The impact of European regulatory policies on psychotropic drug prescribing patterns. International Review of Psychiatry 17 (3), 199–204
G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss). (20051). Beschluss zur Erteilung von Aufträgen zur Erstellung von Bewertungen an die Expertengruppen Off-Label nach § 1 Abs.
3 des Erlasses über die Einrichtung von Expertengruppen Off-Label nach § 35b Abs. 3
SGB V vom 20. Dezember 2005.
G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss). (20052). Fragen und Antworten zum Thema
Off-Label-Use. Stand Dezember 2005. http://www.g-ba.de
GKV-Modernisierungsgesetz – GMG (Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen
Krankenversicherung). (2003). Bundesgesetzblatt 55, 2190-2258
Glaeske, G. Einführung in die Problematik Off-label-Use – Allgemeine Versorgungsaspekte. In: (Glaeske und Dierks, 2002), 15-27
Glaeske, G., Dierks, C. (Hrsg.) (2002). Off-Label-Use - Weichenstellung nach dem
BSG-Urteil 2002. Wolf & Sohn München
Glick, I. D., Murray, S. R., Vasudevan, P., Marder, S. R., Hu, R. J. (2001). Treatment
with atypical antipsychotics: new indications and new populations. Journal of Psychiatric Research 35, 187-191
Grohmann, R., Engel, R. R., Geissler, K. H., Rüther, E. (20042). Psychotropic Drug
Use in Psychiatric Inpatients. Recent Trends and Changes over Time-Data from the
AMSP Study. Pharmacopsychiatry 37, Suppl 1, 27-38 zit. (Grohmann et al., 20042)
140
Grohmann, R., Hippius, H., Helmchen, H., Rüther, E., Schmidt, L. G. (20041). The
AMÜP Study for Drug Surveillance in Psychiatry – A Summary of Inpatient Data.
Pharmacopsychiatry 37, Suppl 1, 16-26
Grunze, H., Walden, J., Bräunig, P. (2002). Restriktion der „Off-Label“ Verschreibung
– therapeutischer Super-GAU für bipolare Patienten. Psycho 28, 214-217
Hamer, A. M., Haxby, D. G., McFarland, B. H., Ketchum, K. (2002). Gabapentin Use
in a Managed Medicaid Population. Journal of Managed Care Pharmacy 4, 266-71
Härter, M., Sitta, P., Keller, F., Metzger, R., Wiegand, W., Schell, G., Stieglitz, R.-D.,
Wolfersdorf, M., Felsenstein, M., Berger, M. (20041). Externe Qualitätssicherung bei
stationärer Depressionsbehandlung. Modellprojekt der Landesärztekammer BadenWürttemberg. Deutsches Ärzteblatt 27, 1971-1974
Härter, M., Sitta, P., Keller, F., Metzger, R., Wiegand, W., Schell, G., Stieglitz, R.-D.,
Wolfersdorf, M., Felsenstein, M., Berger, M. (20042). Stationäre psychiatrischpsychotherapeutische Depressionsbehandlung. Prozess- und Ergebnisqualität eines
Modellprojekts in Baden-Württemberg. Der Nervenarzt 75, 1083-1091
Häser, I. (2005). Fallstricke für die Klinik – Wandel der Arzneimittelpreispolitik. Klinikarzt 34, XiX-XX
Haw, C., Stubbs, J. (20051). A Survey of the off-label-use of mood stabilizers in a large
psychiatric hospital. Journal of Psychopharmacology 19, 402-407
Haw, C., Stubbs, J. (20052). A survey of off-label prescribing for inpatients with mild
intellectual disability and mental illness. Journal of Intellectual Disability Research 49
(II), 858–864
Heinze, M., Andreae, D., Grohmann, R. (2005). Pharmacotherapy of Personality Disorders in German Speaking Countries: State and Changes in the Last Decade.
Pharmacopsychiatry 38, 201-205
Hopf, G. (2002). „Off-Label-Use“. Urteil schafft Klarheit. Deutsches Ärzteblatt 16, A
1069-A 1070
Jolitz, E. (2002). Neue BSG-Entscheidung zum „Off-Label-Use“. Wenige Ausnahmen
sind möglich. http://www.kvberlin.de/Homepage/publikation/archiv/kvbla0502/kvb0502j.html, Zugriff vom 10.03.2003
141
Jonville-Béra, A. P., Béra, F., Autret-Leca, E. (2005). Are incorrectly used drugs more
frequently involved in adverse drug reactions? A prospective study. European Journal
of Clinical Pharmacology, Online publiziert 12.04.2005
Jungk, A. (2002). Off-Label-Use von Medikamenten. Haftungsfalle für den Arzt?
DZKF 3/4, 36-39
Kaesbach, W. (2002). Arzneimitteltherapien im Off-Label-Use als Leistung der solidarisch finanzierten Krankenversicherung? In: (Glaeske und Dierks, 2002), 15-27
KBV (Kassenärztliche Bundesvereinigung) (Hrsg.). (2003). Arzneimitteltherapie in
Deutschland – Bedarf und Realität. Eine Dokumentation der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. Kontext 21, 95-98
Knöppel, C., Klinger, O., Soergel, M., Seyberth, H.W., Leonhardt, A. (2000). Anwendung von Medikamenten außerhalb der Zulassung oder ohne Zulassung bei Kindern.
Monatsschr Kinderheilkd 148, 904–908
Kos, M., Wertheimer A. I., Mrhar, A. (2005). Satisfaction with Pharmacotherapy for
Approved and Off-Label Indications – A Delphi Study. The Annals of Pharmacotherapy 39, 649-654
Kreienberg, R. (2002). Expertenkommission für Transparenz und Sicherheit im OffLabel-Use. Deutsche Krebsgesellschaft e.V.
http://www.unitools.de/nachrichten/id/2211, Zugriff vom 30.01.2003
KV-Nordrhein (Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein). (2002). BSG-Urteil: Kassen
müssen im Ausnahmefall Medikamente im Off-Label-Use bezahlen.
http:/www.kvno.de/texte/aktuell/meldungn/off-label.html, Zugriff vom 30.01.2003
KV-Trier (Kassenärztliche Vereinigung Trier). (Zugriff vom 12.12.2003). Verordnungen außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung (Off-Label). http://www.kvtrier.de/pub/277_701.htm
KV-WL (Kassenärztliche Vereinigung Westfalen-Lippe). (2002). „Off-Label-Use“ –
Klarheit durch BSG-Entscheidung. Pressemitteilung.
http://www.kvwl.de/wir/presse/presse_014.htm, Zugriff vom 12.12.2003
Laetz, T., Silberman, G. (1991). Reimbursement policies constrain the practice of oncology. JAMA 266, 2996-9
142
Liperoti, R., Mor, V., Lapane, K. L., Pedone, C., Gambassi, G., Bernabei, R. (2003).
The Use of Atypical Antipsychotics in Nursing Homes. J Clin Psychiatry 64, 11061112
Lowe-Ponsford, F. L., Baldwin, D. S. (2000). Off-label prescribing by psychiatrists.
Psychiatric Bulletin 24, 415-417
LSG-NRW (Landessozialgericht Nordrhein-Westfalen). (20051). Urteil vom
20.09.2005. L 5 KR 171/04
LSG-NRW (Landessozialgericht Nordrhein-Westfalen). (20052). Urteil vom
20.09.2005. L 5 KR 144/03
Ludwig, W. D., Müller-Oerlinghausen, B., Willich, S.N. (2003). Off-Label-Verordnung
– Soll und kann sie begrenzt werden? Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung
–Gesundheitsschutz 46, 455-457
Ludwig. W. D. Rechtliche Aspekte der Arzneimittelverordnung. (2005). Z ärztl Fortbild Qual Gesundh wes 99, 156-160
McIntyre, J., Conroy, S., Avery, A., Corns, H., Choonara, I. (2000). Unlicensed and off
label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 83, 498-501
Meyer, F., Grunert, G. (2005). Off-Label-Use: Haftungs- und Regressrisiken für Ärzte,
Apotheker und Pharmaunternehmen. Pharma-Recht 5, 205-207
Möller, H. J., Laux, G., Deister, A. (2001). Psychiatrie und Psychotherapie. 2., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage. Thieme Verlag Stuttgart
Möller, H.-J. (2000). Aktuelle Bewertung neuer/atypischer Neuroleptika. Der Nervenarzt 71, 329-344
Möller, H.-J., Volz, H.-P., Reimann, I. W., Stoll, K.-D. (2001). Opipramol for the
Treatment of Generalized Anxiety Disorder: A Placebo-Controlled Trial Including an
Alprazolam-Treated Group. J Clin Psychopharmacol 21(1), 59-65
Müller, W. E., Siebert; B., Holoubek, G., Gentsch, C. (2004). Neuropharmacology of
the anxiolytic drug opipramol, a sigma site ligand. Pharmacopsychiatry 37, Suppl 3,
189-97
143
Naber, D. (2002). zitiert in: Regressrisiko Off-Label-Verordnung. Kassen drohen mit
Rasterfahndung. Medical Tribune Kongressbericht. (2002). Medical Tribune Deutschland 20, 33
Nahnhauer, A. (2003). Off label use bei Arzneimitteln – verordnungsfähig in der Gesetzlichen Krankenversicherung? Retrovirus Bulletin 3, 3
Normann, C., van Calker, D., Voderholzer, U., Fritze, J., Lieb, K. (2003). Off-labelIndikationen in der Psychopharmakotherapie. Ein Überblick. Der Nervenarzt 9, 815823
Novartis. (Zugriff vom 30.1.2006). Information zu Insidon®.
http://www.novartis.com/products/en/product_list_il.shtml
Oberlandesgericht Köln. (1990). Urteil vom 30.05.1990. 27 U 169/89
Parker, Gordon. (2004). Critique of the guidelines for the treatment of depression:
flaws in the construction. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 38, 885
Pomerantz, J., Finkelstein, S. N., Berndt, E. R., Poret, A. W., Walker, L. E., Alber, R.
C., Kadiyam, V., Das, M., Boss, D. T., Ebert, T. H. (2004). Prescriber Intent, OffLabel Usage, and Early Discontinuation of Antidepressants: A Retrospective Physician
Survey and Data Analysis. J Clin Psychiatry 65:3, 395-404
Procyshyn, R. M., Kennedy, N. B., Tse, G., Thompson, B. (2001). Antipsychotic Polypharmacy: A Survey of Discharge Prescriptions From a Tertiary Care Psychiatric
Institution. Can J Psychiatry 46, 334–339
Rawal, P. H., Lyons, J. S., MacIntyre, J. C., Hunter, J. C.. (2004). Regional Variation
and Clinical Indicators of Antipsychotic Use in Residential Treatment: A four State
Comparison. The Journal of Behavioral Health Services & Research 31, 178-188
Richter-Reichhelm, M. (20021). Die Problematik des Off-Label-Use im Rahmen der
vertragsärztlichen Versorgung und der therapeutischen Notwendigkeiten. In: (Glaeske
und Dierks, 2002), 101-122
Richter-Reichhelm, M. (20022). Beitrag zur Roundtable-Diskussion. In: (Glaeske und
Dierks, 2002), 156
144
Rijcken, C. A. W., Boelema G. J., Slooff, C. J., Beuger, P. J., Tanja, T. A., de Jong – van
den Berg, L. T. W. (2003). Off-label Use of Antipsychotics in the CommunityPharmacy: The Sex Differences. Pharmacopsychiatry 36, 187-191
Roche-Lexikon Medizin. 4. Auflage. (1998). Urban & Fischer Verlag München, Jena,
Stuttgart, Lübeck, Ulm
Rosenkranz, S., Koch, A., Waßermann, K. (2005). Off-Label = Off-Legal = Illegal?
Pneumologie 59, 9-11
Rote Liste Win 2001/l. (2001). Version 2.11. ECV Editio Cantor Verlag Aulendorf
Saß, H., Wittchen, H.-U., Zaudig, M., Houben, I. (2003). Diagnostische Kriterien des
Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen DSM IV-TR. Hogrefe Verlag für Psychologie Göttingen, Bern, Toronto, Seattle
Schirm, E., Tobi, H., de Jong-van den Berg, L. T. W. (2002). Unlicensed and off label
drug use by children in the community: cross sectional study. BMJ 324, 1312-1313
Schmidt, W. A. (2003). Off-Label-Therapie: Lösungsmöglichkeiten. Z Rheumatol 62,
Suppl 2, II/54-II/64
Schröder, K. T., (2002). Rede von Staatssekretär Dr. Klaus Theo Schröder bei der 48.
Jahreshauptversammlung des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller am
11.9.2002 in Berlin. http://www.bmg.bund.de/cln_040/nn_599776/sid_4415C1520C9E621151F1235DDF7F49E6/DE/Presse/Reden/RedenBMGS/Rede-11-09-2002-2867,param=.html__nnn=true, Zugriff vom 10.1.2006
Schweim, H., Behles, C. (2003). Off-Label-Use oder von der Notwendigkeit der Arzneimittelzulassung. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung –
Gesundheitsschutz 46, 499-503
Seeber, S. (Zugriff vom 01.12.2003). Kontrollierter „Off-Label-Use“ – gibt es eine Alternative? Ein Plädoyer für eine zulassungsunabhängige medikamentöse
Tumortherapie durch Spezialisten. http://www.uniessen.de/tumorforschung/news/data/2003-09-03-ss-01.shtml
SG Darmstadt (Sozialgericht Darmstadt). (2006). Beschluss vom 3.6.2006, S 13 KR
41/06 ER
145
SG Frankfurt (Sozialgericht Frankfurt). (2006). Beschluss vom 18.1.2006, S 25 KR
958/05 ER
Sieper, J. (2002). Die Off-Label-Verordnung von TNF-Blockern für Spondylarthropathie (SpA)-Patienten im Lichte des jüngsten Urteils des Bundessozialgerichts.
Zeitschrift für Rheumatologie 61, 688–693
Sozialgericht Berlin. (2005). Urteil vom 06.07.2005, S 71 KA 66/02
't Jong, G. W, van der Linden, P. D., Bakker E. M., van der Lely, N., Eland, I. A., Stricker, B. H., van den Anker, J.N. (2002). Unlicensed and off-label drug use in a
paediatric ward of a general hospital in the Netherlands. European Journal of Clinical
Pharmacology 58, 293-297
Tabarrok, A. T. (2000). Assessing the FDA via the Anomaly of Off-Label Drug Prescribing. The Independent Review 1, 25-53
Task Force „Pharma“ – Verbesserung der Standortbedingungen und der Innovationsmöglichkeiten der pharmazeutischen Industrie in Deutschland (Hrsg.). (2005). 2.
Bericht und Aktionsplan der Task Force „Pharma“.
Tettenborn, M. (2003). Post-marketing surveillance is needed for off licence use of
drugs in children. BMJ 326, 712
Tolle, A., Meyer-Sabellek, W. (2003). Off-Label-Use - Möglichkeiten und Grenzen aus
der Sicht der pharmazeutischen Entwicklung. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 46, 504-507
Trifirò, G., Spina, E., Brignoli, O., Sessa, E., Caputi, A. P., Mazzaglia, G. (2005). Antipsychotic prescribing pattern among Italian general practitioners: a population-based
study during the years 1999–2002. European Journal of Clinical Pharmacology 61, 47–
53
Wagner, B., Albrecht, H. (2005). Einnahme nur nach Genehmigung. Patienten werden
Arzneimittel vorenthalten, weil die Medikamente nicht die richtige Zulassung haben.
Die Zeit 10, 31-32
Wallesch, C.-W. (2004). „Off-label use“ in Psychiatrie und Neurologie. Fortschr Neurol Psychiat 72, 243-244
146
Wartensleben, H. (2005). Zwei neue BSG-Entscheidungen zum Off-Label-Use. Pharma-Recht 5, 207-210
Waßermann, K., Rosenkranz, S., Erdmann, E. (2004). Aktuelle Fragen des Off-LabelUse. Zum Beitrag aus DMW 41/2003. Deutsche Medizinische Wochenzeitschrift 129,
396-397
Weiss, E., Hummer, M., Koller, D., Ulmer, H., Fleischhacker, W. (2000). Off-Label
Use of Antipsychotic Drugs. Journal of Clinical Psychopharmacology 20, 695-698
Weißbach, L., Boedefeld, E. A. (2003). Off-label-Verordnungen. Arzneimitteleinsatz
außerhalb von Regelversorgung und Behandlungsstandard. Der Urologe 42, 428-432
Wetterling, T. (20041). Verabreichung von Medikamenten außerhalb der zugelassenen
Indikationsgebiete („off-label-use”). Für welche Medikamente und psychiatrischen Indikationen liegen hinreichend wissenschaftlich fundierte Studien vor? Fortschr Neurol
Psychiat 72, 245-254
Wetterling, T. (20042). Rechtsprechung zur Verabreichung von Medikamenten außerhalb der zugelassenen Indikationsgebiete. („off-label-use“). Fortschr Neurol Psychiat
72, 255-259
WHO (Herausgeber). (1993). The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural
Disorders. Diagnostic Criteria for research. http://www.who.int/entity/classifications/icd/en/grnbook.pdf, Zugriff vom 1.3.2005
WHO (Herausgeber). (Zugriff vom 1.3.2005). The ICD-10 Classification of Mental
and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines.
http://www.who.int/entity/classifications/icd/en/bluebook.pdf
147
7 ANHANG
A. Medikamentenklassen, Untergruppen, Wirkstoffe, Präparate
Übersicht A-1: Off-Label-Status der in Erhebung 1 verordneten Wirkstoffe und Präparate alphabetisch sortiert nach Medikamentenklasse und Untergruppe
Medikamentenklasse
/Untergruppe
Wirkstoff
Präparat
Gesamt OFF-E OFF-U OLMAX
Donepezil
Galantamin
Memantin
Rivastigmin
Ginkgo
Aricept
Reminyl
Akatinol
Exelon
Tebonin
7
1
1
1
1
2
1
0
1
0
2
0
1
0
0
4
1
1
1
0
Moclobemid
Johanniskraut
Citalopram
Aurorix
Jarsin 300
Cipramil
Sepram
Zoloft
Remergil Tbl.
Thombran
Trevilor ret.
Trevilor 37,5
Trevilor 75
Saroten 2 ml
Saroten ret. Kps.
Saroten Tbl.
Anafranil
Aponal 75/100
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Insidon
Stangyl
Trimineurin 100
2
1
21
1
13
16
1
5
2
2
1
6
1
6
1
4
2
11
1
1
1
9
0
3
8
0
2
1
1
0
0
0
1
0
0
0
2
1
0
0
3
0
1
4
0
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
3
0
1
1
12
0
4
12
0
3
1
1
0
1
0
1
0
0
0
5
1
11
6
25
2
16
15
2
1
4
6
1
1
3
3
1
1
1
1
1
3
2
2
9
10
17
8
54
4
2
16
1
11
4
0
0
4
1
1
0
0
0
0
0
0
1
1
2
0
0
0
2
0
0
0
0
4
2
0
0
6
1
0
0
1
0
0
0
2
0
0
1
0
0
0
0
0
0
5
1
2
2
4
6
18
1
11
10
1
0
4
2
1
0
0
2
0
0
1
1
1
2
0
0
0
7
1
2
2
Antidementiva
Antidepressiva
Monoaminooxidaseinhibtoren
Phytopharmaka
Serotoninwiederaufnahmehemmer
sonstige Antidepressiva
trizyklische Antidepressiva
Sertralin
Mirtazapin
Trazodon
Venlafaxin
Amitriptylin
Clomipramin
Doxepin
Opipramol
Trimipramin
Antipsychotika
atypische Neuroleptika
typische antipsychotische
Neuroleptika
typische hypnosedative
Neuroleptika
Solian Tbl.
Leponex
Zyprexa
Zyprexa Velotab
Seroquel Tbl.
Quetiapin
Risperdal
Risperidon
Nipolept
Zotepin
Glianimon
Benperidol
Fluanxol Tbl.
Flupentixol
Fluanxol depot 2%
Fluanxol Trpf.
Lyogen depot
Fluphenazin
Haldol Tbl.
Haloperidol
Haldol i.v.
Haldol Trpf.
Taxilan
Perazin
Decentan
Perphenazin
Decentan Depot
Orap
Pimozid
Zuclopenthixol Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Acuphase
Ciatyl Z Depot
Chlorprothixen Truxal
Levomepromazi Neurocil
Eunerpan
Melperon
Dipiperon
Pipamperon
Atosil 25 mg
Promethazin
Amisulprid
Clozapin
Olanzapin
148
Anxiolytika/Sedativa
Diazepam
Lorazepam
Oxazepam
Hypnotika
Aldehyde und Derivate
Benzodiazepinähnliche
Diazepam
Diazepam i.v.
Valium i.v.
Tavor Tbl.
Tavor expidet
Tavor i.v.
Praxiten/Praxiten forte
Chloraldurat
Sonata
Stilnox
Ximovan
Zop
Remestan
Temazepam
Benzodiazepine
Baldrian dispert
Phytopharmaka
Baldrian
Kytta-Sedativum f
Valdispert
Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen
Akineton
Biperiden
Medikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit
Campral
Acamprosat
Distraneurin Kps.
Clomethiazol
Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva
Antiepileptika
Carbamazepin Tegretal
Tegretal 200 ret.
Timonil ret.
Lamictal
Lamotrigin
Trileptal
Oxcarbazepin
Rivotril
Benzodiazepine
Clonazepam
Hypnorex ret.
Lithium
Lithium
Ergenyl chrono
Valproat
Valproat
Ergenyl iv.
Orfiril
Orfiril ret.
Orfiril long
Chloralhydrat
Zaleplon
Zolpidem
Zopiclon
10
1
1
37
45
1
1
0
0
0
0
0
0
0
5
0
0
6
2
1
1
5
0
0
6
2
1
1
14
6
7
40
24
5
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
5
2
15
10
1
1
1
0
1
5
2
15
10
1
1
1
0
8
0
5
5
1
23
0
0
0
7
0
7
2
6
3
1
2
2
5
1
1
5
6
9
1
5
0
0
1
2
1
1
1
5
6
9
1
0
1
1
0
0
1
0
0
0
0
0
2
5
1
1
1
2
2
1
1
5
6
9
Legende: OFF-E: eindeutig off-label, OFF-U: uneindeutig off-label, OLMAX: OFF-E+OFF-U
149
Übersicht A-2: Off-Label-Status der in Erhebung 2 verordneten Wirkstoffe und Präparate alphabetisch sortiert nach Medikamentenklasse und Untergruppe
Untergruppe
Wirkstoff
Präparat
Gesamt OFF-E OFF-U OLMAX
Donepezil
Memantin
Aricept
Axura
Akatinol
3
1
1
1
1
0
1
0
1
2
1
1
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetin
Paroxetin
Sertralin
Mirtazapin
Reboxetin
Trazodon
Venlafaxin
Cipramil
Cipralex
Fluctin
Euplix
Zoloft
Remergil Tbl.
Edronax
Thombran
Trevilor ret.
Trevilor 75
Amitriptylin-neuraxpharm
Equilibrin
Saroten ret. Tabs
Saroten Tbl.
Anafranil
Aponal Ampulle
Doneurin 10/25 FT
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Insidon
Stangyl
Trimineurin 100
Trimineurin 25/50
17
19
3
2
15
27
2
2
8
1
1
1
2
1
5
1
2
3
4
1
3
37
5
6
2
1
5
8
0
0
1
0
0
0
2
1
2
0
0
0
0
0
0
21
2
10
1
0
4
5
2
0
4
1
0
1
0
0
2
1
1
1
0
0
3
14
7
16
3
1
9
13
2
0
5
1
0
1
2
1
4
1
1
1
0
0
3
35
14
1
11
14
2
9
4
20
4
1
3
4
1
3
2
1
3
1
4
9
3
1
2
7
5
2
18
13
7
14
69
10
0
1
10
0
7
0
6
3
0
0
2
1
2
0
0
0
0
0
1
0
0
0
2
1
1
3
3
0
0
0
0
1
3
2
1
0
4
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
3
1
0
2
1
0
1
5
6
1
7
5
10
1
4
12
1
7
4
11
3
0
0
2
1
2
0
0
0
1
1
4
1
0
2
3
1
2
8
9
1
7
5
Antidementiva
Antidepressiva
Serotoninwiederaufnahmehemmer
sonstige Antidepressiva
trizyklische Antidepressiva
Amitriptylin
Clomipramin
Doxepin
Opipramol
Trimipramin
Antipsychotika
atypische Neuroleptika
typische antipsychotische
typische hypnosedative
Neuroleptika
Amisulprid
Clozapin
Solian Tbl.
Elcrit
Leponex
Olanzapin
Zyprexa
Zyprexa Velotab
Seroquel Tbl.
Quetiapin
Risperidon
Risperdal consta
Risperdal
Ziprasidon
Zeldox
Nipolept
Zotepin
Benperidol
Benperidol-neuraxpharm
Flupentixol
Fluanxol Tbl.
Fluanxol depot 10%
Fluanxol depot 2%
Fluanxol Trpf.
Fluphenazin
Dapotum
Lyogen ret.
Haloperidol
Haldol Decanoat
Haldol Tbl.
Haldol i.v.
Haldol Trpf.
Perazin
Taxilan
Pimozid
Orap
Zuclopenthixol Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Acuphase
Ciatyl Z Depot
Chlorprothixen Truxal
Levomepromazi Neurocil
Melperon
Eunerpan
Pipamperon
Dipiperon
Atosil 25 mg
Promethazin
150
Anxiolytika/Sedativa
Buspiron
Diazepam
Lorazepam
Oxazepam
Johanniskraut
Hypnotika
Aldehyde und Derivate
Benzodiazepinähnliche
Chloralhydrat
Zolpidem
Zopiclon
Bespar
Diazepam
Diazepam i.v.
Valium Tbl.
Tavor Tbl.
Tavor expidet
Tavor i.v.
Praxiten/Praxiten forte
Sedariston Trpf.
Chloraldurat
Stilnox
Ximovan
Zop
Flunitrazepam Flunitrazepam
Benzodiazepine
Rohypnol
Nitrazepam
Nitrazepam
Temazepam
Remestan
Baldrian
Phytopharmaka
Kytta-Sedativum f
Valdispert
Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen
Akineton
Biperiden
Tiaprid
Tiapridex
Tiaprid Neuraxpharm
Medikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit
Acamprosat
Campral
Clomethiazol
Distraneurin Kps.
Nicotin
Nicotinell
Psychostimulanzien
Methylphenidat Ritalin
Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva
Antiepileptika
Carbamazepin Tegretal
Tegretal 200 ret.
Tegretal 400 ret.
Gabapentin
Gabapentin Hexal
Lamotrigin
Lamictal
Benzodiazepine
Clonazepam
Rivotril
Lithium
Lithium
Hypnorex ret.
Quilonum/Quilonum ret.
Ergenyl chrono
Valproat
Valproat
Orfiril long
1
9
6
1
46
33
2
2
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
4
0
1
18
13
1
1
0
1
4
0
1
18
13
1
1
0
16
1
1
63
3
2
2
8
1
2
0
0
0
1
0
0
0
1
0
0
5
0
0
23
1
0
1
3
1
0
5
0
0
24
1
0
1
4
1
0
5
13
1
0
13
1
2
0
0
2
13
1
1
12
2
0
0
0
0
0
1
0
0
1
1
1
0
1
17
4
1
2
1
3
6
3
5
7
3
3
1
1
1
2
3
0
4
6
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
3
1
1
1
2
3
0
4
6
Legende: OFF-E: eindeutig off-Label, OFF-U: uneindeutig off-label, OLMAX: OFF-E+OFF-U
151
B. Präparate und Anwendungsgebiete
Übersicht B-1: Präparate mit Anwendungsgebieten in Erhebung 1
Präparat
verwendetes Anwendungsgebiet
Akineton
Extrapyramidale Bewegungsstörungen wie generalisierte und segmentale Dystonien, Meige-Syndrom, Blepharospasmus, Torticollis spasmodicus
Extrapyramidale Symptome, durch Neuroleptika und ähnlich wirkende Arzneimittel bedingte
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Angst
Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel
Schlafstörungen, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren
Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Soziale Phobie
Einschlafstörungen, nervös bedingt
Abstinenz beim alkoholabhängigen Patienten, Unterstützung der Aufrechterhaltung
Durchschlafstörungen
Schlafstörungen
Erregungszustände bei erethischem Schwachsinn
Schizophrenie
Unruhe- und Verwirrtheitszustände bei seniler Demenz
Psychosen einschließlich Manie, akut, Initialbehandlung
Schizophrenie, chronisch, Langzeittherapie, wenn oral nicht adäquat möglich
Depressive Erkrankungen
Erregungszustände, psychomotorisch
Schizophrene Psychosen, Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe
Schlafmittel, nur wenn gleichzeitig die Diazepam-Wirkungen am Tage erwünscht
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Angst-, Erregungs-, Spannungs- und Unruhezustände, akut
Erregungszustände, psychomotorisch
Schlaflosigkeit und andere Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
Entzugssymptomatik, akute, unter kontrollierten stationären Bedingungen
Prädelir, Delirium tremens, unter kontrollierten stationären Bedingungen
Depressive Erkrankungen
Entzugssyndrome, leicht, bei Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
Unruhe
Epilepsie/Krampfanfälle
Epilepsie/Krampfanfälle, wenn bisher mit oralen Gaben von natriumvalproathaltigen Arzneimitteln zufrieden
stellend behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.
Alkohol-Krankheit
Demenz, organisch bedingt
Psychosen
Schlafstörungen
Unruhe, psychomotorische und Erregungszustände
Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel
Angststörungen
Depression, leicht bis mittelschwer
Schizophrene Psychosen, Akut- und Langzeitbehandlung
Schizophrene Psychosen, Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe
Schizophrene Psychosen, Akut- und Langzeitbehandlung
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Delirante und andere exogen-psychotische Syndrome
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Erregungszustände, psychomotorisch, psychotischer Genese
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Manie
Manisch-depressive Psychosen (Zyklothymie) und endogene sowie chronisch-therapieresistente Depressionen,
Psychische Verstimmungen, einhergehend mit Angst, Unruhe, Spannung, Schlafstörungen,
Konzentrationsschwäche, Depressivität
Psychosomatische Erkrankungen aus dem kardiovaskulären, gastrointestinalen, respiratorischen, urogenitalen,
dermalen Bereich,
Depressive Episoden, leichte und mittelschwere
Einschlafstörungen, nervös bedingt
Epilepsie, Zusatztherapie bei therapierefraktärer
Schizophrene Psychosen, Sonderbedingungen Elcrit/Leponex bis 09/2002
Schizophrene Psychosen, Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe
Akineton
Anafranil
Aponal 75/100
Aricept
Atosil 25 mg
Atosil 25 mg
Aurorix
Aurorix
Baldrian dispert
Campral
Chloraldurat
Chloraldurat
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Acuphase
Ciatyl Z Depot
Cipramil
Decentan
Decentan Depot
Diazepam
Diazepam
Diazepam i.v.
Dipiperon
Dipiperon
Distraneurin Kps.
Distraneurin Kps.
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Ergenyl chrono
Ergenyl iv.
Eunerpan
Eunerpan
Eunerpan
Eunerpan
Eunerpan
Exelon
Fluanxol Tbl.
Fluanxol Tbl.
Fluanxol Tbl.
Fluanxol depot 2%
Fluanxol Trpf.
Glianimon
Haldol Tbl.
Haldol Tbl.
Haldol i.v.
Haldol Trpf.
Hypnorex ret.
Hypnorex ret.
Insidon
Insidon
Jarsin 300
Kytta-Sedativum f
Lamictal
Leponex
Lyogen depot
152
Neurocil
Neurocil
Neurocil
Akatinol
Nipolept
Orap
Orfiril
Orfiril ret.
Orfiril long
Praxiten/Praxiten forte
Remergil Tbl.
Remestan
Reminyl
Risperdal
Risperdal
Risperdal
Risperdal
Rivotril
Saroten 2 ml
Saroten ret. Kps.
Saroten ret. Kps.
Saroten Tbl.
Sepram
Seroquel Tbl.
Solian Tbl.
Sonata
Stangyl
Stilnox
Tavor Tbl.
Tavor expidet
Tavor expidet
Tavor i.v.
Taxilan
Tebonin
Tegretal
Tegretal 200 ret.
Tegretal 200 ret.
Thombran
Timonil ret.
Trevilor ret.
Trevilor 37,5
Trevilor 75
Trileptal
Trimineurin 100
Truxal
Truxal
Truxal
Truxal
Truxal
Valdispert
Valium i.v.
Ximovan
Zoloft
Zop
Zyprexa
Zyprexa Velotab
Erregungen, akute, bei manischen Episoden und agitierten Depressionen
Psychotische Störungen, akute, vorübergehende
Schizophrene Psychosen
Hirnleistungsstörungen, leicht bis mittelschwer
Psychosen des schizophrenen Formenkreises
Psychosen des schizophrenen Formenkreises, chronisch, Erhaltungstherapie
Epilepsie/Krampfanfälle
Epilepsie/Krampfanfälle
Epilepsie/Krampfanfälle
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Depressive Erkrankungen
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel
Aggressivität, chronische, bei Demenz
Psychotische Symptome bei Demenz
schizophrene Psychosen, chronisch, Erhaltungstherapie bei stabil eingestellten Patienten
Verhaltensstörungen in Form von Impulssteuerungsstörungen mit selbst-fremdaggressivem oder
behandlungsbedürftigem störenden Verhalten bei Intelligenzminderung oder Intelligenz im unteren
Epilepsie
Depressive Erkrankungen
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Schmerzbehandlung, langfristig, im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes.
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen
Schizophrenie
Schizophrene Störungen, akut und chronisch: produktive Zustände mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen,
Denkstörungen, Feindseligkeit, Misstrauen; primär negative Zustände (Defektsyndrom) mit Affektverflachung,
emotionalem und sozialem Rückzug.
Schlaflosigkeit bei Patienten, die Schwierigkeit haben einzuschlafen.
Depressive Zustände mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst, innere Unruhe
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Sedierung vor diagnostischen sowie vor und nach operativen Eingriffen
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Angst- und Erregungszustände bei Psychosen und Depressionen, schwer, adjuvant, kurzfristig
Psychosen, endogene und exogene , chronisch, Symptomsuppression und Rezidivprophylaxe
Vertigo, Tinnitus vaskulärer und involutiver Genese
Manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium
schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf, Zur Prophylaxe
Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom
Manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium
schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf, Zur Prophylaxe
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Epilepsie/Krampfanfälle
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen
Epilepsie/Krampfanfälle
Depressive Erkrankungen mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe
Entziehungskuren, als Zusatztherapie bei
Neurosen, Behandlung von
Schlafanbahnung bei Schizophrenie, Manie, agitierter Depression, Misch- und Alkoholpsychosen, Epilepsie
und Oligophrenie
Unruhe- und Erregungszustände bei Schizophrenie, Manie, agitierter Depression, Misch- und
Alkoholpsychosen, Epilepsie und Oligophrenie
Wirkungssteigerung von Hypnotika, Analgetika und Spasmolytika
Nervliche Belastung, Besserung des Befindens bei
Angst-, Erregungs-, Spannungs- und Unruhezustände, akut
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Depressive Erkrankungen
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Schizophrenie, auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
Schizophrenie, auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
In der Tabelle sind nicht alle Anwendungsgebiete der einzelnen Arzneimittel aufgeführt, sondern nur
die in dieser Erhebung verwendeten. Die Anwendungsgebiete wurden teilweise etwas vereinfacht,
ohne jedoch für den Label-Status relevante Informationen zu verändern bzw. wegzulassen.
153
Übersicht B-2: Präparate mit Anwendungsgebieten in Erhebung 2
Präparat
verwendetes Anwendungsgebiet
Akineton
Amitriptylin-neuraxpharm
Anafranil
Anafranil
Aponal Ampulle
Extrapyramidale Symptome, durch Neuroleptika und ähnlich wirkende Arzneimittel bedingte
Schmerzbehandlung, langfristig, im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes.
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
Zwangsstörung(en)
Depressive Erkrankungen, schwere Verläufe, wenn eine sofortige Sedierung erwünscht ist bzw. wenn eine orale
Behandlung mit Doxepin nicht möglich ist oder der Patient auf diese nicht anspricht
Alzheimer-Demenz, leicht bis mittel
allergische Erkrankungen und Reaktionen
Schlafstörungen, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren
Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
Alzheimer-Demenz, mittel- bis schwergradig
Psychosen, endogene und exogene , chronisch, Symptomsuppression und Rezidivprophylaxe
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Angstzustände mit folgender Leitsymptomatik: Angst, innere Unruhe, Spannungszustände. vor Beginn der
Therapie mit BESPAR sollten die Patienten von Benzodiazepinen allmählich und ausschleichend abgesetzt
Abstinenz beim alkoholabhängigen Patienten, Unterstützung der Aufrechterhaltung
Durchschlafstörungen
Schlafstörungen
Erregungszustände bei erethischem Schwachsinn
Manie
Schizophrenie
Unruhe- und Verwirrtheitszustände bei seniler Demenz
Psychose, chronisch, Exazerbation
Psychosen einschließlich Manie, akut, Initialbehandlung
Schizophrenie, chronisch, Langzeittherapie, wenn oral nicht adäquat möglich
Major Depression
Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Depressive Erkrankungen
Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Schizophrene Psychosen, chronisch, Langzeittherapie
Schlafmittel, nur wenn gleichzeitig die Diazepam-Wirkungen am Tage erwünscht
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Angst-, Erregungs-, Spannungs- und Unruhezustände, akut
Aggressivität
Erregungszustände, psychomotorisch
Schlaflosigkeit und andere Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
Stimmungslabilität, Dysphorie, Affektverarmung
Verwirrtheit
Entzugssymptomatik, akute, unter kontrollierten stationären Bedingungen
Depressive Erkrankungen
Entzugssyndrome, leicht, bei Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
Depressive Erkrankungen
Entzugssyndrome, leicht, bei Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
Major Depression
Schizophrene Psychosen, Sonderbedingungen Elcrit/Leponex bis 09/2002
Depressionen, leichte und mittelschwere, vom ängstlichen und agitierten Typ
Epilepsie/Krampfanfälle
Schlafstörungen
Unruhe, psychomotorische und Erregungszustände
Verwirrtheit
Major Depression (mittelgradige bis schwere depressive Episoden)
Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Schizophrene Psychosen, Akut- und Langzeitbehandlung
Schizophrene Psychosen, chronisch
Schizophrene Psychosen, Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe
Schizophrene Psychosen, Akut- und Langzeitbehandlung
Major Depression
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Epilepsie, Zusatztherapie bei therapierefraktärer
Neuropathie, postherpetische
Aricept
Atosil 25 mg
Atosil 25 mg
Atosil 25 mg
Axura
Benperidol-neuraxpharm
Benperidol-neuraxpharm
Bespar
Campral
Chloraldurat
Chloraldurat
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Tropfen
Ciatyl-Z Acuphase
Ciatyl-Z Acuphase
Ciatyl Z Depot
Cipralex
Cipralex
Cipramil
Cipramil
Dapotum
Diazepam
Diazepam
Diazepam i.v.
Dipiperon
Dipiperon
Dipiperon
Dipiperon
Dipiperon
Distraneurin Kps.
Doneurin 10/25 FT
Doneurin 10/25 FT
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Doneurin 50/100 FT/Kps.
Edronax
Elcrit
Equilibrin
Ergenyl chrono
Eunerpan
Eunerpan
Eunerpan
Euplix
Euplix
Fluanxol Tbl.
Fluanxol depot 10%
Fluanxol depot 2%
Fluanxol Trpf.
Fluctin
Flunitrazepam neuraxpharm
Gabapentin Hexal
Gabapentin Hexal
154
Haldol Decanoat
Haldol Tbl.
Haldol i.v.
Haldol Trpf.
Haldol Trpf.
Hypnorex ret.
Hypnorex ret.
Insidon
Kytta-Sedativum f
Lamictal
Leponex
Lyogen ret.
Neurocil
Akatinol
Nicotinell
Nipolept
Nitrazepam
Orap
Orfiril long
Praxiten/Praxiten forte
Quilonum/Quilonum ret.
Remergil Tbl.
Remestan
Risperdal consta
Risperdal
Risperdal
Risperdal
Ritalin
Rivotril
Rohypnol
Saroten ret. Tabs
Saroten Tbl.
Sedariston Trpf.
Seroquel Tbl.
Solian Tbl.
Stangyl
Stilnox
Tavor Tbl.
Tavor expidet
Tavor i.v.
Taxilan
Tegretal
Tegretal
Tegretal
Tegretal
Tegretal 200 ret.
Tegretal 200 ret.
Tegretal 400 ret.
Thombran
Thombran
Schizophrene und maniforme Zuständen, chronisch, wenn Wirkung und NW oraler Therapie bekannt, und
nicht adäquat möglich
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Erregungszustände, psychomotorisch, psychotischer Genese
Maniforme Syndrome
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Major Depression, Episoden einer, Prophylaxe
Manisch-depressive Psychosen (Zyklothymie) und endogene sowie chronisch-therapieresistente Depressionen,
Psychische Verstimmungen, einhergehend mit Angst, Unruhe, Spannung, Schlafstörungen,
Konzentrationsschwäche, Depressivität
Einschlafstörungen, nervös bedingt
Epilepsie
Schizophrenie, therapieresistent
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen, Denkzerfahrenheit, Ich-Störungen, akut
Unruhe, psychomotorische und Erregungszustände im Rahmen psychotischer Störungen
Hirnleistungsstörungen, leicht bis mittelschwer
Raucherentwöhnung, Zur Unterstützung bei der
Psychosen des schizophrenen Formenkreises
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Psychosen des schizophrenen Formenkreises, chronisch, Erhaltungstherapie
Epilepsie/Krampfanfälle
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Manisch-depressiver Erkrankungen (auch im Rahmen schizoaffektiver Psychosen) und endogener
Depressionen, Prophylaxe
Depressive Erkrankungen
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Schizophrene Psychosen, Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe, nach Einstellung mit Risperdal Tabletten
Psychotische Symptome bei Demenz
schizophrene Psychosen, chronisch, Erhaltungstherapie bei stabil eingestellten Patienten
Verhaltensstörungen in Form von Impulssteuerungsstörungen mit selbst-fremdaggressivem oder
behandlungsbedürftigem störenden Verhalten bei Intelligenzminderung oder Intelligenz im unteren
AD/HS bei Kindern ab 6 Jahren und Weiterführung der Therapie bei Jugendlichen im Rahmen einer
therapeutischen Gesamtstrategie
Epilepsie
Schlafstörungen
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen
Dystonie, vegetative
Schizophrenie
Schizophrene Störungen, akut und chronisch: produktive Zustände mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen,
Denkstörungen, Feindseligkeit, Misstrauen; primär negative Zustände (Defektsyndrom) mit Affektverflachung,
emotionalem und sozialem Rückzug.
Depressive Zustände mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst, innere Unruhe
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände, Kurzzeitbehandlung
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände, Kurzzeitbehandlung
Angst- und Erregungszustände bei Psychosen und Depressionen, schwer, adjuvant, kurzfristig
Psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich-Störungen, akut
Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom
Epilepsie
Manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium
schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf, Zur Prophylaxe
Trigeminus-Neuralgie
Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom
Manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium
schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf, Zur Prophylaxe
Manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium
schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf, Zur Prophylaxe
Depressive Erkrankungen
Depressive Syndrome, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung
155
Tiapridex
Tiapridex
Tiaprid Neuraxpharm
Trevilor ret.
Trevilor 75
Trimineurin 100
Trimineurin 25/50
Truxal
Truxal
Truxal
Truxal
Valdispert
Valium Tbl.
Ximovan
Zeldox
Zoloft
Zop
Zyprexa
Zyprexa
Zyprexa Velotab
Zyprexa Velotab
Dyskinesien, z. B. dystone Syndrome wie Torsionsdystonien, Hemiballismus,
iatrogene Dyskinesien nach Neuroleptika-Therapie
Spätdyskinesien, Neuroleptika-induzierte
Spätdyskinesien, Neuroleptika-induzierte
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen
Depressive Erkrankungen mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe
Depressive Erkrankungen mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe
Neurosen, Behandlung von
Schlafanbahnung bei Schizophrenie, Manie, agitierter Depression, Misch- und Alkoholpsychosen, Epilepsie
und Oligophrenie
Unruhe- und Erregungszustände bei Schizophrenie, Manie, agitierter Depression, Misch- und
Alkoholpsychosen, Epilepsie und Oligophrenie
Wirkungssteigerung von Hypnotika, Analgetika und Spasmolytika
Nervliche Belastung, Besserung des Befindens bei
Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Schizophrenie
Depressive Erkrankungen
Schlafstörungen, Kurzzeitbehandlung von
Manische Episoden, mittel- bis schwergradig
Schizophrenie, auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
Schizophrenie, auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
Schizophrenie, auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
In der Tabelle sind nicht alle Anwendungsgebiete der einzelnen Arzneimittel aufgeführt, sondern nur
die in dieser Erhebung verwendeten. Die Anwendungsgebiete wurden teilweise etwas vereinfacht,
ohne jedoch für den Label-Status relevante Informationen zu verändern bzw. wegzulassen.
156
C. Zuordnung der Anwendungsgebiete zum Off-Label-Status:
Algorithmen
Der Anhang enthält die Algorithmen für die Zuordnung des Label-Status der Verordnungen, alphabetisch geordnet nach Medikamentenklassen und Anwendungsgebieten. Der Übersichtlichkeit halber
wurden nur jene Algorithmen aufgeführt, die mindestens in einer der beiden Erhebungen tatsächlich
benötigt wurden, sei es zur Bewertung einer Verordnung als ONL (on-label), OFF-E (eindeutig offlabel) oder OFF-U (uneindeutig off-label). Die den Fachinformationen entnommenen Anwendungsgebiete wurden teilweise etwas vereinfacht, ohne jedoch für den Label-Status relevante Informationen
zu verändern bzw. wegzulassen.
Als Überschrift wird jeweils das Hauptanwendungsgebiet angegeben, gefolgt von der zugehörigen
Zuordnungsvorschrift, die ggf. durch eine Tabelle mit verschiedenen Definitionsgraden (siehe „depressive Episode“) ergänzt wird. Dahinter sind ggf. die zum Hauptanwendungsgebiet gehörigen
Zusatzbedingungen in einer Tabelle mit den jeweiligen Zuordnungsvorschriften aufgeführt. In einigen
Fällen folgt noch ein erläutender Text.
Antidementiva
Alzheimer-Demenz
OFF-E wenn nicht F00.xx.
leicht bis mittelschwer
mittelschwer bis schwer
OFF-U wenn AD als schwergradig bezeichnet
OFF-U wenn AD als leichtgradig bezeichnet
Hirnleistungsstörungen, leicht bis mittelschwer
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Leichte und mittelschwere, mit folgender Leitsymptomatik: Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Interessen- und
Antriebsverlust, vorzeitige Ermüdbarkeit, eingeschränkte Selbstversorgung, Störungen der Motorik bei alltäglichen Handlungen und
depressiver Stimmungslage (dementielles Syndrom)
OFF-U wenn schwer (als schwergradig
bezeichnet oder eindeutig schwer, wie z.B.
Wernicke-Enzephalopathie) bzw. wenn
keines der genannten Symptome erfüllt
Vertigo, Tinnitus
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
vaskulärer und involutiver Genese
OFF-U wenn andere Genese angegeben
Antidepressiva
Angst
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
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Depression(en)
OFF-E wenn nicht F06.32/3, F20.4, F32.xx, F33.xx, F31.3-5, F34.xx, F38.10, F41.2, F43.20-22, F92.0.
Leichte und mittelschwere vom ängstlichen und agitier- OFF-U wenn kein Schweregrad angegeben/wenn austen Typ.
drücklich als schwer bezeichnet, wenn weder ängstlich
noch agitiert
Das Wort „Depression“ wird in der ICD-10 (DIMDI1, DIMDI2) sowohl als Teil der Bezeichnungen
(F20.4) als auch in den Beschreibungen meist in der definierten Bedeutung „depressive Episode
(F32.xx)“ verwendet, jedoch auch in abgeschwächter Form (d.h. nicht die Kriterien von F32.xx erfüllend), z.B. in den Beschreibungen zu F34.xx, F41.2, oder F43.21-23 (WHO, 2005, unter F41.2),
verwendet. Die explizit als depressive Störungen bezeichneten und auf die F32.xx-Kriterien zurückgreifenden Diagnosen F06.32/3, F38.10 und F92.0 wurden hier als „Depression“ gewertet.
Depressive Episode(n)
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber mittlere oder weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge, mittlere oder weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Depressive Episode
ICD-10-Codes
F32.xx, F33.xx
F31.3-5
F06.32, F25.1, F20.4
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
Die „depressive Episode“ ist in der ICD-10 als einzelne Episode (F32.xx) und als rezidivierende depressive Störung (F33.xx) enthalten und als Kriterienpaket notwendiger Bestandteil der Diagnosen
F31.3-5 (bipolare affektive Störung, ggw. depressive Episode), F20.4 (postschizophrene Depression),
F25.1 (schizoaffektive Störung, ggw. depressive Episode/depressiver Typ) und F06.32 (organische
depressive Störung) (WHO, 1993; WHO, 2005).
Ausdrücklich abgegrenzt ist die depressive Episode von der Dysthymie und Zyklothymie (F34.0/1),
der „nicht näher bezeichneten depressiven Störung“ (F32.9, F33.9) und der Diagnose „Angst und
depressive Störung gemischt“ (F41.2). Die depressive Reaktion, aber nicht die Anpassungsstörung
(F43.2) ist in der depressiven Episode enthalten (DIMDI1).
Depressive Erkrankungen
OFF-U wenn enge Definition, aber mittlere oder weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge, mittlere oder weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Depressive
Erkrankungen
ICD-10-Codes
F32.xx, F33.xx, F34.1, F38.10
Plus F31.3-5, F34.0
Plus F41.2, F43.20-2, F06.31-3, F20.4, F25.1, F25.2, F92.0
mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere
Unruhe
zur Initialtherapie schwerer Verläufe (...), wenn eine sofortige Sedierung erwünscht ist bzw. wenn eine orale
Behandlung mit Doxepin nicht möglich ist oder der Patient
auf diese nicht anspricht
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
OFF-U wenn keines der Symptome dokumentiert
OFF-U wenn Schweregrad ausdrücklich als mittel
oder leicht bezeichnet bzw. nicht dokumentiert,
wenn keine Akuttherapie
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Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)/Major Depression
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber mittlere oder weite Definition erfüllt, oder wenn Zusatzbedingungen nicht erfüllt.
OFF-E wenn weder enge, mittlere oder weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Major Depression
ICD-10-Codes
F32.xx, F33.xx
F31.3-6
F25.1
Zusatzbedingung immer
Zusatzbedingung Euplix
mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere
Unruhe
zur Initialtherapie schwerer Verläufe (...), wenn eine sofortige Sedierung erwünscht ist bzw. wenn eine orale
Behandlung mit Doxepin nicht möglich ist oder der Patient
auf diese nicht anspricht
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
Schwere Episode
Mittelschwere bis
schwere Episode
OFF-U wenn keines der Symptome dokumentiert
OFF-U wenn Schweregrad ausdrücklich als mittel
oder leicht bezeichnet bzw. nicht dokumentiert,
wenn keine Akuttherapie
Das zweithäufigste Anwendungsgebiet bei den Antidepressiva war „depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)“ bzw. „Episoden einer Major Depression“ alleine.
Der Begriff der Major Depression kommt eigentlich aus dem DSM-IV. In der ICD-10 (DIMDI1) ist er
in den Beschreibungstexten der als „schwer“ klassifizierten Untergruppen F32.2-3 und F33.2-3 enthalten, während er in den Erläuterungen der WHO (WHO, 2005) allgemein als Bestandteil der Diagnose
F32.xx und F33.xx angeführt wird. Für ein Medikament, Euplix®, wird der Begriff im Anwendungsgebiet definiert, nämlich als mittelschwere und schwere depressive Episode.
Im DSM-IV (Saß et al., 2003) ist die Major Depression notwendiger Bestandteil der „Bipolar I Störung“ (296.5-6x, entspricht F31.3-6), der „Bipolar II Störung“ (296.89 - akut Episode einer Major
Depression, Konzept existiert so nicht in ICD-10, entspricht F31.8), der „schizoaffektiven Störung“
(295.70, entspricht F25.2, F25.1), der „postpsychotischen Depression bei Schizophrenie“ (unter 311,
kein eigener Code (Anhang B), entspricht F20.4).
Ausdrücklich abgegrenzt ist die Major Depression von der „dysthymen Störung“ (300.4/F34.1), der
„Zyklothymen Störung“ (301.13/F34.0), der „Nicht Näher Bezeichneten Depressiven Störung“
(311/F32.9; F33.9), und der „Anpassungsstörung mit depressiver Stimmung/mit Angst und depressiver Störung gemischt“ (309.0/28; F43.20/22). Auch für die Sonstige depressive Episoden (F32.8)
dürfen die Kriterien von F32.0-3 nicht erfüllt sein (WHO, 1993).
Legt man also die Definition der Versionen 1.3/2.0 (DIMDI1, DIMDI2) zugrunde, ergibt sich die enge
Definition der Major Depression. Nach DSM-IV TR und einer Erweiterung der Definition auf die
Störungen, die die Major Depression als notwendigen Bestandteil haben, kommen F31.3-6, F31.8 und
F25.1 hinzu. Der in der ICD-10 (DIMDI1) geforderte Schweregrad wurde als Zusatzbedingung gewertet.
Depressive Syndrome
OFF-U wenn die für depressive Erkrankungen angegebenen ICD-10-Codes nicht diagnostiziert, die
Begriffe „depressives Syndrom“ bzw. „depressive Symptomatik“ nicht benutzt wurden oder wenn
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weniger als 3 der in den ICD-10-Forschungskriterien (WHO, 1993) für F32.0 angegebenen Symptome
dokumentiert wurden.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Depressive Zustände
OFF-U wenn keine depressiven Erkrankungen, Syndrome oder Symptome dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Entzugssyndrome
OFF-U wenn nicht F1x.3-4, Symptomatik oder mindesten 3 der in den „Forschungskriterien“ (WHO,
1993) als substanzspezifisch genannten Symptome dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Leicht
OFF-U wenn ausdrücklich als mittel oder schwer beurteilt
oder wenn Delir/Krampfanfälle aktenkundig
bei Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
OFF-E wenn nicht F10-17/19.2-4
bei Alkohol- oder Opioidabhängigkeit
OFF-E wenn nicht F10/11.2-4
Bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit OFF-E wenn nicht F10-17/19.2-4
Panikstörung
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge noch weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Panikstörung
ICD-10-Codes
Definitionsgrad
F40.01, F41.0
Eng
F40.xx oder depressive Störung , wenn Panikattacken schriftlich Weit
dokumentiert
Der Begriff Panikstörung tritt in der ICD-10 als eigenständige Diagnose (F41.0) und als Teil einer
weiteren Diagnose auf (F40.01). Weiterhin können Panikattacken auch bei jeder anderen Phobie sowie
bei depressiven Störungen als Ausdruck des Schweregrades auftreten, die jeweilige Phobie bzw. die
Depression soll dann aber diagnostischen Vorrang haben (WHO, 2005). Daher wurden Panikattacken
ohne eigene ICD-10-Diagnose, wenn sie bei einer Phobie/depressiven Erkrankung schriftlich dokumentiert waren, in der weiten Definition auch als Panikstörung gewertet. Ebenso wurden
Panikattacken bei Agoraphobie bewertet, wenn nicht ausdrücklich die Diagnose F40.01 angegeben
wurde.
Psychische Verstimmungen
Wurde bei jeder psychiatrischen Diagnose als on-label gewertet.
einhergehend mit Angst, Unruhe, Spannung, Schlafstörungen, Konzentrati- OFF-U wenn keins der angegebenen
onsschwäche, Depressivität.
Symptome aktenkundig
psychosomatische Erkrankungen
OFF-E wenn nicht F45.xx, F50.xx, F52.xx und F54.xx
Aus dem kardiovaskulären, gastrointestinalen, respiratorischen, urogenitalen,
dermalen Bereich
OFF-E wenn nicht aus genannten
Bereichen
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Generell wird das Wort psychosomatisch in der ICD-10 nicht in den Diagnosetiteln verwendet, gängigerweise als psychosomatisch bezeichnete Störungen finden sich in F45.xx, F50.xx, F52.xx und F54.xx
(WHO, 2005).
Soziale Phobie/ soziale Angststörung
OFF-E wenn Diagnose nicht F40.1
Schmerzbehandlung/Schmerzzustände
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Langfristige Schmerzbehandlung/Chronische Schmerzzustände
OFF-U wenn Symptomatik neu/nicht länger als 5
Monate bestehend
Unruhe
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Zwangsstörung(en)
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge noch weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Zwangsstörung(en)
ICD-10-Codes
F42.xx
depressive Erkrankungen (s.o.), wenn Kriterien für F42.xx
schriftlich dokumentiert
Definitionsgrad
Eng
Weit
Zwangsstörungen sind in der ICD-10 als eigene Diagnose verzeichnet. Wenn die Kriterien für
Zwangsstörung und depressive Störung gleichzeitig erfüllt sind, soll der Diagnose „depressive Episode“ Vorrang gegeben werden (WHO, 2005), so dass in einer weiteren Definition auch depressive
Störungen bei gleichzeitig dokumentierten Kriterien für F42.xx als on-label gewertet wurden.
Antipsychotika
Aggressivität
OFF-U wenn keine Aggressivität dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
chronische, bei Demenz
OFF-U wenn erstmals aufgetreten; OFF-E wenn nicht F00-F03
Alkohol-Krankheit
OFF-E wenn nicht aktenkundig (F10.2-9x).
allergische Erkrankungen und Reaktionen
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Angststörungen
OFF-E wenn nicht F06.4, F40.xx, F41.xx.
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delirante und andere exogen-psychotische Syndrome
OFF-U wenn kein psychotisches Syndrom dokumentiert oder wenn nicht F05.xx, F1x.4 diagnostiziert
oder mindestens 3 der für F05.xx (WHO, 1993) festgelegten Kriterien dokumentiert.
OFF-E wenn endogenes (F2x.xx und F3x.xx) psychotisches Syndrom oder Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Demenz
OFF-E wenn nicht F00-F03.
organisch bedingte
OFF-E wenn nicht F00-F03
Depression
OFF-E wenn nicht F06.32/3, F20.4, F32.xx, F33.xx, F31.3-5, F34.xx, F38.10, F41.2, F43.20-22, F92.0.
Leicht bis mittelschwere
OFF-U wenn kein Schweregrad angegeben/wenn ausdrücklich als schwer
bezeichnet
Entziehungskuren
OFF-U wenn kein Entzug dokumentiert.
OFF-E wenn ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Als Zusatztherapie bei
OFF-U wenn einziges Medikament
Erregungen, Erregung(s- und Unruhezustände)
OFF-U wenn kein Erregungszustand dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Psychomotorische
OFF-U wenn nicht dokumentiert oder keins der in den Forschungskriterien (WHO,1993)
als psychomotorisch definierten Symptome bzw. Agitiertheit aktenkundig
schwer
OL wenn Symptomatik als leicht bzw. mittelgradig geschildert
akute
OFF-U wenn nicht neu aufgetreten bzw. exazerbiert
bei manischen Episoden und agitierten De- OFF-E/OFF-U wenn keine manischen Episoden oder agitierte
pressionen
Depressionen dokumentiert (siehe unter jeweiligem Vorgehen)
bei seniler Demenz
OFF-E wenn keine Demenz aktenkundig, bzw. OFF-U wenn Beginn der
Demenzsymptome vor dem 65. LJ.
bei Schizophrenie, Manie, agitier- OFF-E wenn keine der aufgelisteten Störungen dokumentiert Mischpsychose:
ter Depression, Misch- und
laut Roche-Lexikon (1998) entspricht das schizoaffektiver Erkrankung bzw.
Alkoholpsychosen, Epilepsie und „eine aus Symptomen verschiedener psychischer Krankheiten gemischte SymOligophrenie,
ptomatik“ agitierte Depression: in DCCG enthalten in F32.2, Agitiertheit
bedeutet motorische Unruhe
im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
immer gegeben
bei erethischem Schwachsinn
OFF-E wenn IQ > 70 bzw. keine Intelligenzminderung aktenkundig und
keine erethische Symptomatik (gesteigerte Erregbarkeit, ruheloser Bewegungsdrang) dokumentiert
Psychotischer Genese/i. R. psy- OFF-E wenn keine psychotischen Störungen (erklärt s.v.) aktenkundig
chotischer Störungen
Möller et al. (2001) definieren Erregung als „Ziellose Steigerung von Antrieb und Psychomotorik, affektive Enthemmung und Kontrollverlust“, das Roche-Lexikon (1998) definiert Erregung als „Zustand
gesteigerter geistig-seelischer u.-/oder motorischer Funktionen; reaktiv oder – im krankhaften Ausmaß
– als Begleiterscheinung oder ganz wesentliches Symptom vieler psychischer Krankheitszustände, v.a.
als manische [...], depressive (bei agitierter Depression) u. katatone E. [...], bei symptomatischen Psychosen, bei Vergiftungen, organischen Hirnerkrankungen, dementiellen Syndromen; vgl. Erethismus,
Erregungsstadium“.
162
Manie
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber mittlere oder weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge, mittlere oder weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Manie
ICD-10-Codes
F30.1-2/9
F31.1/2
F06.30/31, F25.0
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
Das Wort Manie wird in der ICD-10 (DIMDI1) in Abgrenzung von der Hypomanie als Bezeichnung
für F30.1/2 und in den Beschreibungstexten meist in der definierten Bedeutung „manische Episode“
(F30.1/2), aber auch undefiniert bei F30.9 (Manie o.n. Angaben) verwendet. Die auf die F30.1/2Kriterien zurückgreifenden Diagnosen F06.30/31, F25.0, F30.8, F31.1/2 wurden hier dazugezählt.
Daraus ergab sich die oben dargestellte Reichweite dieses Begriffes.
maniforme Syndrome/Zustände
OFF-U wenn keiner der ICD-10-Codes für Manie oder manische Episode bzw. keine maniforme
Symptomatik dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Das Wort maniform ist im Roche Lexikon Medizin (Roche Lexikon, 1998) als „einer Manie ähnlich
(jedoch nicht eindeutig für eine Manie sprechend)“ erklärt. Das heißt, die Manie wäre bei einer spitzfindigen Auslegung von diesem Wort nicht umfasst. Dennoch wurden alle Kodierungen, die manische
Symptome beinhalten für dieses Anwendungsgebiet als on-label gewertet, da dieses Anwendungsgebiet
bei Medikamenten verwendet wurde (Haldol®/Benperidol®), die schon im Gebrauch waren, als die
ICD-10-Definiton für Manie noch nicht existierte; der Begriff ist somit historisch zu verstehen. Ebenso wurden Medikamenteneinsätze, die mit einer maniformen Symptomatik begründet wurden, für die
aber keine eigene Diagnose gestellt wurde, als on-label gewertet. Die Kriterien für eine maniforme
Symptomatik wurde als erfüllt angesehen, wenn die Bedingungen für F30.xx (WHO, 1993) bis auf das
Zeitkriterium erfüllt wurden.
manische Episode(n)
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber mittlere oder weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge, mittlere oder weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Manische Episode
mäßig bis schwer
ICD-10-Codes
F30.1-2/8-9
F30.0, F31.0-2
F25.0, F06.30/31
Definitionsgrad
Eng
Mittel
Weit
OFF-U wenn F30.0/F31.0, Schweregrad als leicht oder gar nicht angegeben
Die manische Episode ist in der ICD-10 als einzelne Episode (F30.xx) und als Episode bei bipolarer
Störung (F31.0-2), sowie als notwendiger Bestandteil von F06.30/31 und F25.1 definiert (WHO,
2005). Da die Hypomanie (F30.0) unter der Überschrift „manische Episode“ definiert ist, wird sie als
kleinster Schweregrad der „manischen Episode“ gewertet, obgleich der Titel nur in den Bezeichnungen
für F30.1-9 vorkommt, und sie häufig in Abgrenzung zur Manie verwendet wird.
163
In den Beschreibungen der WHO (1993, 2005) ist ein Widerspruch bezüglich der Kriterien für F25.0
vorhanden. Während an einer Stelle (WHO, 2005) für F25.0 nur eine undefinierte Symptomkombination gefordert wird, wird in den Forschungskriterien (WHO, 1993) eine Erfüllung der Kriterien für
eine manische Episode (F30.1/F31.1) verlangt. Es wurde letztere Definition verwendet, da die Forschungskriterien einen höheren Genauigkeitsanspruch haben.
Neurosen
OFF-E wenn nicht F34.1, F40.1, F41.0, F41.1, F42, F43.0, F43.1, F44.xx, F45.2, F45.3, F48.8, F60.9,
F68.0 oder wenn organische psychische Störung vorliegt.
Das Konzept der Neurose wird in der ICD-10 absichtlich nicht verwendet, der Begriff „neurotisch“
teilweise aber noch benutzt um v.a. durch psychische Faktoren ausgelöste Störungen zu beschreiben
(WHO, 2005). Es ist in der Überschrift zum Kapitel F4 „Neurotische, Belastungs- und somatoforme
Störungen“ enthalten und in den Beschreibungen von F34.1 (depressive Neurose), F40.1 (soziale Neurose), F41.1 (Angstneurose), F42 (Anankastische Neurose/Zwangsneurose), Panikstörung (F41.0),
F43.0 (Kriegsneurose), F43.1 (Traumatische Neurose), F44 (Konversionsneurose), F45.2 (Hypochondrische Neurose), F45.3 (Organneurosen), F48.8 (Beschäftigungsneurose, Psychasthenische Neurose),
F48.9 (neurotische Störung, nicht näher bezeichnet), F60.9 (Charakterneurose o.n.A.) und F60.8 (Rentenneurose) (DIMDI1).
Oligophrenie (teil einer Zusatzbedingung)
OFF-U wenn IQ > 69 oder keine Intelligenzminderung (entspricht F7x.xx) dokumentiert.
Psychose(n)
OFF-E wenn nicht F06.2, F1x.5x, F1x.7x, F2x.xx, F30.2, F31.2, F31.5, F32.3 oder F33.3 diagnostiziert.
endogen und exogen, chronisch (Symptomsuppression und OFF-U wenn nicht F0-F3 diagnostiziert, wenn
Rezidivprophylaxe)
Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose) nicht aktenkundig,
chronisch, Exazerbationen
OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose) nicht aktenkundig
einschließlich Manie, akut, Initialbehandlung
OFF-U wenn Therapie nicht innerhalb der ersten 2
Monate seit Auftreten/Exazerbation
Misch- und Alkoholpsychosen, behandlungsbedürftige
OFF-U wenn nicht zusätzlich depressive Symptome
oder wenn nicht durch Alkohol ausgelöst
Der Begriff „Psychose“ wird wie der Begriff Neurose in der ICD-10 nicht mehr als Einteilungskriterium verwendet, der Begriff „psychotisch“ bzw. „psychotische Störung“ taucht allerdings in einigen
Diagnosenamen auf. Dabei wird „psychotisch“ so definiert (WHO, 2005):
"Psychotic" (…) simply indicates the presence of hallucinations, delusions, or a limited number of severe abnormalities of behaviour, such as gross excitement and overactivity, marked psychomotor
retardation, and catatonic behaviour.
Im Gegensatz zum Angstsyndrom wurden die Begriffe „psychotische Symptome“ und „psychotisches
Syndrom“ als gleichwertig betrachtet, indem ein Symptom aus der oben zitierten Definition als für eine
On-Label-Wertung ausreichend betrachtet wurde, da auch für die Diagnose definierter psychotischer
Störungen wie F23.3 und F23.8 die Erfüllung eines dieser Symptome (in Kombination mit anderen
164
Kriterien) ausreicht. „Psychose“ wurde, wenn kombiniert mit den Begriffen „endogen“ bzw. „exogen“
als historischer Begriff betrachtet, der das Spektrum von F0-F3 in sich vereint. Ohne diese Begriffe
wurde die Psychose als äquivalent zu dem Begriff psychotische Störung verstanden.
Psychotische Störungen
OFF-E wenn nicht F06.2, F1x.5x, F1x.7x, F2x.xx, F30.2, F31.2, F31.5, F32.3, F33.3
Akute vorübergehende
OFF-E wenn nicht F23.xx
Psychotische Syndrome/Psychotische Symptome
OFF-U wenn nicht F00-03.x1/2, F06.2, F1x.5x, F1x.7x, F2x.xx, F30.2, F31.2, F31.5, F32.3, F33.3
diagnostiziert oder wenn keines der in der ICD-10 (WHO, 2005) als psychotisch aufgeführten Symptome aktenkundig.
mit Wahn, Halluzinationen, Denk-Störungen und Ich-Störungen, akut OFF-U wenn chronisch oder wenn
mit Wahn, Halluzinationen, Denk-Störungen und Ich-Störungen, Denk- nicht mindestens eins der genannten
Symptome aktenkundig
zerfahrenheit, akute
bei Demenz
OFF-E wenn nicht F00-F03
Psychotische Symptome (siehe Psychotische Syndrome)
Schizophrenie
OFF-E wenn nicht F20.xx.
therapieresistente
chronisch, Langzeitbehandlung, bei Patienten, wenn eine
adäquate orale Therapie mit einem Neuroleptikum nicht
möglich ist
siehe Erklärung für Leponex®
OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose) nicht aktenkundig, wenn eingesetzt zur
Akuttherapie, wenn Insuffizienz oraler Therapie
nicht aktenkundig
Schizophrene Psychosen/schizophrene Störungen
OFF-E wenn nicht F20.xx oder F23.2.
produktive Zustände mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denkstörungen, OFF-U wenn nicht mindestens
eins der Symptome erfüllt
Feindseligkeit, Misstrauen; – primär negative Zustände (Defektsyndrom) mit
Affektverflachung, emotionalem und sozialem Rückzug.
Chronisch
OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose)
nicht aktenkundig
auch Erhaltungstherapie bei Ansprechen
keine Einschränkung
Akut- und Langzeitbehandlung
keine Einschränkung
Chronisch: Langzeittherapie (> 3 Monate)
OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose)
nicht aktenkundig, wenn Therapie kürzer als 3 Monate
schizophrene Psychosen, chronisch, Erhaltungstherapie OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit Erstdiagnose)
bei stabil eingestellten Patienten
nicht aktenkundig oder wenn Akuttherapie bei neu
aufgetretener Psychose oder wenn keine stabile Einstellung aktenkundig
Langzeittherapie und Rezidivprophylaxe
OFF-U wenn Einsatz zur Akuttherapie
Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe nach vorheri- OFF-U wenn Einsatz zur Akuttherapie, oder wenn
Voreinstellung mit Risperdal nicht dokumentiert
ger Einstellung auf RISPERDAL® Tabletten/Lösung
Sonderbedingungen Elcrit®/Leponex® bis 09/2002
Siehe Erklärung
Sonderfälle: Clozapin (Leponex®, Elcrit®)
In beiden Fällen ist der Einsatz laut Anwendungsgebieten an Zusatzbedingungen gebunden, die sich
folgendermaßen operationalisieren lassen:
OFF-U wenn Schizophrenie nicht therapieresistent bzw. nicht unverträglich, d.h. mindestens zwei
andere NL (seit September 2002 für Leponex® inklusive eines atypischen Neuroleptikums) nicht ver-
165
träglich/wirksam keine bzw. nicht die geforderten Werte erfüllenden BB-Kontrollen in gefordertem
Rhythmus dokumentiert.
Hierbei fällt auf, dass sich die Bedingungen für Therapieresistenz (mit dem Zusatz „einschließlich eines
atypischen Neuroleptikums“) für Leponex® im September 2002 verschärften, während die Bedingungen für Elcrit® gleichblieben.
Schizophrene Störungen: siehe schizophrene Psychosen
Schizophrene Zustände
OFF-U wenn nicht F06.2, F1x.50, F20.xx, F22.8, F23.1, F23.2, F25.xx oder schizophrene Symptomatik aktenkundig.
Chronisch, Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe, nur wenn OFF-U wenn Chronizität (<2 Jahre seit ErstdiAusmaß der therapeutischen Wirksamkeit sowie die Nebenwir- agnose) nicht aktenkundig oder wenn
kungen einer oralen Therapie bekannt sind und bei denen eine Akuttherapie bei neu aufgetretenem Zustand
adäquate orale Therapie mit einem Neuroleptikum nicht möglich bzw. wenn nicht vorher Versuch mit Haldol
oral, und wenn orale Therapie adäquat möglich
ist
Psychosen des schizophrenen Formenkreises
OFF-E wenn nicht F20.xx, F21.xx, F22.8, F23.1/2.
Chronisch, Erhaltungstherapie OFF-U wenn <2Jahre seit Erstdiagnose oder wenn nicht Erhaltungstherapie
Schlafstörungen/Schlaflosigkeit/Schlafanbahnung
OFF-U wenn keine Schlafstörungen dokumentiert. Bei Bedarfsmedikation reichte die Begründung „bei
Bedarf“ für ONL-Wertung.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
bei Schizophrenie, Manie, agitierter Depression, Misch- und
Alkoholpsychosen, Epilepsie und Oligophrenie,
wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht durchführbar sind
oder nicht erfolgreich waren
OFF-E wenn keine der aufgelisteten Störungen
dokumentiert
OFF-U wenn weder Therapieresistenz noch
Hindernisse dokumentiert
Stimmungslabilität, Dysphorie, Affektverarmung
OFF-U wenn keines der Symptome (Dysphorie: missmutige Verstimmtheit: mürrisch, nörgelnd, übellaunig, (Möller, 2001)) dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Unruhe, Unruhezustände (Zusatzbedingungen siehe Erregungszustände)
OFF-U wenn Unruhe nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Psychomotorische
OFF-U wenn nicht dokumentiert oder keins der in den Forschungskriterien (WHO,1993)
als psychomotorisch definierten Symptome bzw. Agitiertheit aktenkundig
Verhaltensstörungen bei Intelligenzminderung
OFF-U wenn Verhaltensstörungen nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
in Form von Impulssteuerungsstörungen mit selbst-, fremdaggressivem OFF-U wenn Symptome/ Intelligenzoder behandlungsbedürftigem störenden Verhalten bei Intelligenzmin- minderung nicht dokumentiert, OFF-E
wenn IQ>90
derung oder Intelligenz im unteren Normbereich
Verwirrtheit(szustände)
OFF-U wenn keine Verwirrtheit dokumentiert.
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OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
bei seniler Demenz
OFF-E wenn keine Demenz aktenkundig, bzw. OFF-U wenn Beginn der Demenzsymptome vor dem 65. LJ.
Wirkungssteigerung von Hypnotika, Analgetika und Spasmolytika
OFF-E wenn kein Medikament aus den oben genannten Medikamentengruppen verabreicht.
Anxiolytika/Sedativa
Angstzustände (Vorgehen für Erregungs-, Spannungs-, Unruhezustände unter dem jeweiligen
Wort)
OFF-U wenn keine Angst dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
mit folgender Leitsymptomatik: Angst, innere Unruhe, Spannungszustände; OFF-U wenn keines der Symptome
vor Beginn der Therapie mit BESPAR [sollten] die Patienten von Benzodia- aktenkundig; OFF-U wenn parallele
Anwendung von Benzodiazepinen
zepinen allmählich und ausschleichend abgesetzt sein.
OFF-U wenn nicht neu aufgetreten bzw. exazerbiert
akute
bei Psychosen und Depressionen, schwere;
OFF-E wenn keine Psychose oder Depression dokumentiert,
adjuvante kurzfristige Behandlung wenn die
OFF-U wenn geforderte Therapien nicht aktenkundig, wenn als
primäre Behandlung mit Neuroleptika und/oder leicht bzw. mittelgradig beschrieben bzw. Schweregrad nicht
Antidepressiva solche Symptome nicht oder
dokumentiert, wenn langfristige Anwendung (>4 Wochen)
noch nicht ausreichend kontrolliert
Dystonie, vegetative
Hier wurden die Zusatzbedingungen als Definition verwendet.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Dystonie, vegetative (nervöse Störungen mit verschiedenen Beschwerden OFF-U wenn keines der Symptome
wie: Unruhe, Einschlafstörungen, Magendruck, Schwindelgefühl, Herz- aktenkundig
klopfen und Herzbeklemmung)
Erregungszustände
OFF-U wenn kein Erregungszustand dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
bei Psychosen und Depressionen, schwere; OFF-E wenn keine Psychose oder Depression dokumentiert,
adjuvante kurzfristige Behandlung wenn die OFF-U wenn geforderte Therapien nicht aktenkundig, wenn als
primäre Behandlung mit Neuroleptika
leicht bzw. mittelgradig beschrieben bzw. Schweregrad nicht dound/oder Antidepressiva solche Symptome kumentiert, wenn langfristige Anwendung (>4 Wochen)
nicht oder noch nicht ausreichend kontrolliert
Kurzzeitbehandlung
Für Tavor®: OFF-U wenn keine Reduktion nach 2 Wochen Therapie
Schlafmittel
OFF-U wenn keine Schlafstörungen dokumentiert. Bei Bedarfsmedikation reichte die Begründung „bei
Bedarf“ für ONL-Wertung.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
nur dann, wenn gleichzeitig die DiazepamWirkungen am Tage erwünscht sind
OFF-U wenn nicht dokumentiert
Sedierung vor diagnostischen sowie vor und nach operativen Eingriffen
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation oder kein Eingriff dokumentiert.
167
Spannungszustände (Vorgehen für Erregungs-, Angstzustände unter dem jeweiligen Wort)
OFF-U wenn keines der von der WHO (1993) unter F41.1 aufgeführten Spannungssymptome, ein
Spannungszustand bzw. „Anspannung“, „innere/psychomotorische Unruhe“ oder „katatone Symptomatik“ als Ausdruck einer inneren Spannung dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Akute
Kurzzeitbehandlung von
OFF-U wenn nicht neu aufgetreten oder exazerbiert
Für Tavor®: OFF-U wenn keine Reduktion nach 2 Wochen Therapie
Hypnotika
Durchschlafstörungen
OFF-U wenn Art der Schlafstörungen nicht dokumentiert (als Zusatzbedingung von "Schlafstörung"
gewertet).
Einschlafstörungen/ Schlaflosigkeit, Patienten mit, die Schwierigkeit haben einzuschlafen
OFF-U wenn Art der Schlafstörungen nicht dokumentiert (als Zusatzbedingung von "Schlafstörung"
gewertet).
nervliche Belastung
Nie off-label, da diese bei psychiatrischer Behandlung immer anzunehmen ist.
Schlafstörungen
OFF-U wenn keine Schlafstörungen dokumentiert. Bei Bedarfsmedikation reichte die Begründung „bei
Bedarf“ bzw. „zur Nacht“ für ONL-Wertung.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Kurzzeitbehandlung Kurzzeitbehandlung ist unter der Rubrik „Art und Dauer der Anwendung“ in den Fachinvon
formationen für die Benzodiazepine und Benzodiazepinanaloga unterschiedlich definiert:
Remestan: OFF-U wenn keine schrittweise Verringerung nach zwei Wochen bei Dauergabe/Bedarfsgabe
Zop®, Flunitrazepam neuraxpharm®, Stilnox®, Ximovan®: OFF-U wenn Behandlungsdauer länger als 4 Wochen
Medikamente zur Behandlung von Bewegungsstörungen
Dyskinesien
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
extrapyramidale Bewegungsstörungen/Symptome
OFF-U wenn extrapyramidale Symptome wie z.B. Muskelsteifigkeit, Hypokinesien nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
wie Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid, durch
OFF-E wenn nicht durch Arzneimittel bedingt
Neuroleptika und ähnlich wirkende Arzneimittel bedingte
Spätdyskinesien
OFF-U wenn nicht dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
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Neuroleptika-induzierte
OFF-E wenn nicht Neuroleptika-induziert
Medikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit
Abstinenz bei alkoholabhängigen Patienten, Aufrechterhaltung der
OFF-E wenn keine Alkoholabhängigkeit (F.10.2-4), bzw. wenn Verstoß gegen Abstinenz aktenkundig.
Campral eignet sich nicht zur Behandlung der Symptome des Alkoholentzugs.
OFF-U wenn Entzugssymptomatik dokumentiert .
Entzugssymptomatik (siehe Antidepressiva)
OFF-U wenn nicht F1x.3-4, Symptomatik oder mindesten 3 der in den „Forschungskriterien“ (WHO,
1993) als substanzspezifisch genannten Symptome dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Akute
OFF-U wenn nicht akut
Prädelir, Delirium tremens
OFF-E wenn keine Alkoholabhängigkeit diagnostiziert (F.10.2-4).
OFF-E wenn nicht Prädelir (Entzugssymptomatik mit Unruhe, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Aufmerksamkeitsbeeinträchtigung und autonomen Symptomen (nach Kriterien für F05, F10.4„Prodromal Symptoms“ in WHO, 1993)) dokumentiert oder „Alkoholdelir“ bzw. F10.4x diagnostiziert.
Raucherentwöhnung, Zur Unterstützung bei der
OFF-U wenn keine Entwöhnung dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Psychostimulanzien
Hyperkinetische Störung bzw. Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung (AD/HS)
OFF-E wenn nicht F90.x.
bei Kindern ab 6 Jahren und Weiterführung der Therapie bei Jugendlichen.
OFF-U wenn Therapie bei Erwachsenen.
Stimmungsstabilisierer/Antikonvulsiva
Alkoholentzugssyndrom
OFF-U wenn nicht F12.3-4, Symptomatik oder mindesten 3 der in den „Forschungskriterien“ (WHO,
1993) als substanzspezifisch genannten Symptome dokumentiert.
OFF-E wenn Einsatz ausdrücklich wegen anderer Indikation.
Anfallsverhütung beim
Keine Einschränkung
Depressionen
OFF-E wenn nicht F06.32/3, F20.4, F32.xx, F33.xx, F31.3-5, F34.xx, F38.10, F41.2, F43.20-22, F92.0.
endogene, Prophylaxe
OFF-E wenn nicht endogen (F31.3-5, F32.xx, F33.xx), OFF-U wenn Akutbehandlung oder Erhaltungstherapie
chronisch-therapieresistente, OFF-U wenn Therapieresistenz (keine bzw. ungenügende Response nach 4-6Prophylaxe
wöchiger Behandlung mit 2 verschiedenen AD (Möller et al., 2001) nicht dokumentiert
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Epilepsie
OFF-E wenn keine Epilepsie diagnostiziert.
Monotherapie oder Zusatz- OFF-U wenn Monotherapie mit Antiepileptikum bzw. bei vorliegender Kombinatherapie bei
tionstherapie wenn Therapieresistenz unter Monotherapie nicht dokumentiert
therapierefraktärer
auch im Rahmen schizoaffektiver Psychosen
OFF-E wenn nicht F25.xx oder oben genannte Diagnosen
wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn OFF-U wenn Therapieresistenz oder KontraindikatioPatienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, nen gegen Lithium (produktabhängig) bzw.
und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf
Lithiumunverträglichkeit nicht dokumentiert
Prophylaxe
OFF-U wenn nicht Prophylaxe (z.B. Einsatz zur Akuttherapie)
Epilepsie/Krampfanfälle
Prophylaxe
OFF-U wenn Einsatz zur Akutbehandlung oder Erhaltungstherapie
OFF-E wenn keine Epilepsie diagnostiziert bzw. keine einzelnen Krampfanfälle dokumentiert.
Major Depression, Episoden (siehe Antidepressiva), Prophylaxe
OFF-U wenn enge Definition nicht erfüllt, aber weite Definition erfüllt.
OFF-E wenn weder enge noch weite Definition erfüllt.
Anwendungsgebiet
Bipolare Störung
ICD-10-Codes
F31.xx
F06.31
Definitionsgrad
Eng
Weit
OFF-E/OFF-U wenn vor Ansetzen keine Major Depression (Vorgehen siehe Antidepressiva) oder bei
Einsatz keine rezidivierende depressive Störung (F33) diagnostiziert.
Manie (siehe Antipsychotika)
manisch-depressive Erkrankungen, Phasen, Psychosen (bipolare Störung)
Entsprechend der ICD-10-Klassifikation (DIMDI1; WHO, 1993, WHO, 2005) werden schizoaffektive
Störungen nur zum Anwendungsgebiet gezählt, wenn ausdrücklich eingeschlossen (s.o.).
Neuropathie, postherpetische
OFF-E wenn nicht dokumentiert (z.B. B02).
Trigeminus-Neuralgie
OFF-E wenn nicht dokumentiert (G50).
170
8 DANKSAGUNG
Heike Berner für alles, meinen Eltern für die Unterstützung, Herrn PD Hans-Jörg Assion für die Überlassung des Themas, die wissenschaftliche Betreuung und die
inhaltlichen Anregungen, Frau Nengelken und Frau Mennoia vom Wissenschaftssekretariat, Frau Kameniarz vom Archiv, Herrn Hartelt und Herrn Römer für die
Unterstützung und freundliche Atmosphäre, Frau Shahed für die gute Nachbarschaft,
Chris Wahl für die Unterkunft und Toni Polster für die vielen Tore damals.
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9 LEBENSLAUF
Lebenslauf
Christian Jungck
PERSÖNLICHE ANGABEN
Geburtsdatum
Geburtsort
Staatsangehörigkeit
Familienstand
24.02.1974
Bonn
deutsch
ledig
SCHULISCHE AUSBILDUNG
08/1980 – 06/1993
06/1993
Grundschule und Gymnasium in Sankt Augustin
Abitur, Durchschnittsnote: 1,8
ZIVILDIENST
08/1993 - 10/1994
Zivildienst an der Rheinischen Schule für Körperbehinderte
UNIVERSITÄRE AUSBILDUNG
10/1995 – 9/1998
03/1998
09 - 10/1998
10/1998 – 10/2004
08/2000
08/2001
09/2003
10/2003 - 09/2004
10/2004
2005-2007
Studium der Geschichte, Anglistik und Publizistik an der
Ruhr-Universität Bochum
Bakkalaureus Artium (B.A.), Note: „sehr gut“
Studium an der University of Nebraska, Omaha
Medizinstudium an der Ruhr-Universität Bochum
Physikum, Note: „gut“
1. Staatsexamen, Note: „gut“
2. Staatsexamen, Note: „gut“
Praktisches Jahr
3. Staatsexamen, Note: „sehr gut“,
Gesamtnote Ärztliche Prüfung: „sehr gut“
Dissertation
DISSERTATION
„Off-Label-Verordnungen in der Psychiatrie”, epidemiologische Studie bei PD Dr.
Hans-Joerg Assion, Westfälisches Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
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VORTRÄGE
Postervortrag
„Off-Label-Gebrauch von Psychopharmaka im psychiatrischen Krankenhaus“ auf dem Kongress der Deutschen
Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde im November 2005 in Berlin
ÄRZTLICHE TÄTIGKEIT
Seit 04/2006
Assistenzarzt in der Medizinischen Klinik I des Krankenhauses Köln Merheim
NEBENTÄTIGKEITEN
07/1997 - 10/2003
studentische bzw. wissenschaftliche Hilfskraft als EDVMitarbeiter und Dozent des Optionalbereiches der RuhrUniversität Bochum
Köln, den 27. Februar 2007
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