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Arzneimittel Information und Beratung
Arzneistoffportraits mit Bewertungen für Ärzte und Apotheker
von
Monika Neubeck, Hermann P.T. Ammon, Ernst Mutschler, Hasso Scholz, Rainer Mohr, Gabriele Lauser, Elke
Langner, Sarah Wessinger
Grundwerk mit 13. Ergänzungslieferung
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (WVG) Stuttgart
Verlag C.H. Beck im Internet:
www.beck.de
ISBN 978 3 8047 3334 3
schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG
Aliskiren
Status (Rx)
H3C
HO H
H3CO
O
H
H3CO
H3C
(2S,4S,5S,7S)-5-Amino-N-(2-carbamoyl2-methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-
H NH2
CH3
CH3
H H
N
O
H3C CH3
NH2
O
7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]8-methylnonanamid (IUPAC)
Abgabehinweise: Aliskiren
Beratung: Durch die Einnahme von Aliskiren
kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein.
Dosierung: 1-mal täglich 150–300 mg
Anwendung: Zur peroralen Einnahme, unzerkaut
mit ausreichend Flüssigkeit
Besondere Handhabung: Die Applikation sollte
vorzugsweise mit einer leichten Mahlzeit und
jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen.
Anwendungsdauer: Wird vom Arzt bestimmt
Wichtige Wechselwirkungen: ACE-Hemmer
(z. B. Enalapril, Lisinopril) oder Angiotensin-IIRezeptor-Blocker (z. B. Candesartan, Losartan):
Bei der dualen Blockade des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems durch Aliskiren und ACEHemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten sind
vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle,
Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion möglich. Die kombinierte Einnahme
mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ
1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min*1,73 m2 ) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten
nicht empfohlen;
NSAIDs (z. B. Diclofenac, Indometacin): Es kann
zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts
von Aliskiren kommen. Ebenso besteht durch
NSAIDs ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für eine Erhöhung
des Serumkaliums;
P-Glycoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Itraconazol): Diese Substanzen bewirken einen relevanten Anstieg der Cmax - und AUC-Werte von
Aliskiren. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen;
P-Glykoprotein-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Grapefruitsaft): Bei gemeinsamer Applikation mit Aliskiren ist eine relevante Abnahme der
Aliskiren-Wirkspiegel möglich;
Furosemid und Torasemid: Bei gleichzeitiger Applikation von Aliskiren wurde eine relevante Abnahme von AUC und Cmax der Diuretika berichtet;
Kalium und kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton): Die Gabe von Aliskiren kann zu einer
Erhöhung des Serumkaliums führen.
Interaktion mit Nahrung: Die Reduktion der
Bioverfügbarkeit von Aliskiren bei gleichzeitiger
Nahrungsaufnahme ist therapeutisch nicht relevant.
Wichtige UAW: Schwindel, Diarrhö, Hyperkalämie, Arthralgie, Hypotonie, Hautreaktionen,
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Fragen an den Patienten: Nehmen Sie zzt.
Schmerzmittel oder Antimykotika ein? (s. Wechselwirkungen)
Leiden Sie unter Nierenfunktionsstörungen?
(s. Warnhinweise)
Warnhinweise: Aliskiren kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer
Erhöhung des Serumkaliums führen. Bei ausgeprägter Hypovolämie und/oder massivem Salzverlust besteht insbesondere bei Therapiebeginn ein
erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypotonie. Aliskiren kann anaphylaktische Reaktionen
und Angioödeme auslösen. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten engmaschig überwacht
werden. Andere Wirkstoffe, die auf das ReninAngiotensin-Aldosteron-System wirken, können
zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte
Aliskiren abgesetzt werden.
Diese Abgabehinweise umfassen nur die wichtigsten Informationen zum Arzneistoff und sind nicht vollständig. Vollständige Angaben
zu UAW, Wechselwirkungen und Kontraindikationen finden sich in den Gebrauchsinformationen für Fachkreise.
Arzneimittel – Information und Beratung
Stand: Dezember 2014
Aliskiren
Ali
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Aliskiren
In Handelspräparaten als Aliskiren-Hemifumarat
Einordnung
Renininhibitor, Antihypertensivum
ATC: C09XA02
C09XA52 (Kombination mit Hydrochlorothiazid)
DDD-Erw.: 0,15 g peroral
DDD-Kdr.: Noch nicht festgelegt
Pharmakodynamik
Aliskiren ist ein peroral aktiver, nicht-peptidischer, starker und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Die Substanz bindet
an Renin und verhindert so die Konversion
von Angiotensinogen zu Angiotensin I. Durch
die somit reduzierte Reninaktivität kommt es
zu einem Abfall der Angiotensin-I- und -IISpiegel im Plasma. Als Folge bewirkt Aliskiren eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Bei der Kombination
mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche blutdrucksenkende Effekte gefunden. Anders als bei anderen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem wirkenden Antihypertensiva kommt es nicht zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninaktivität.
Pharmakokinetik: Aliskiren
PB [%]
50
BV [%]
2,5
HWZ [h]
40
tmax [h]
1–3
WE [h]
1
WD [h]
24
E
Biotransformation durch CYP3A4,
Exkretion überwiegend in
unveränderter Form mit den Fäzes
volumen 1,9 l/kg. P-Glycoprotein ist das
wichtigste Transportprotein für die Absorption und die Verteilung der Substanz.
Metabolismus: Von der Gesamtdosis unterliegen etwa 1,4 % einer Biotransformation durch CYP3A4. Hauptbiotransformationsprodukte sind ein O-demethylierter Alkohol
und ein Carbonsäurederivat.
Exkretion: Die Ausscheidung erfolgt zu 91 %
mit den Fäzes, 77,5 % in unveränderter Form.
0,6 % einer applizierten Dosis erscheinen im
Urin. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit
etwa 40 Stunden angegeben. Bei Patienten
mit Niereninsuffizienz liegen die AUC- und
Cmax -Werte im Steady-state bis zu 2-mal höher als bei Gesunden. Die beobachteten Abweichungen korrelieren jedoch nicht mit dem
Grad der Niereninsuffizienz.
Anwendungsgebiete
Essenzielle Hypertonie bei Erwachsenen
Darreichungsform/Anwendung
Filmtabletten: Zur peroralen Einnahme, unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit
Die Applikation sollte vorzugsweise mit einer
leichten Mahlzeit und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen.
Dauer der Anwendung
Wird vom Arzt bestimmt
Gegenanzeigen
•
•
•
•
Bioverfügbarkeit: Nach peroraler Gabe tre-
ten innerhalb von 1–3 Stunden maximale
Plasmakonzentrationen auf. Die Bioverfügbarkeit liegt bei nur 2,5 % und wird bei
gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, insbesondere bei fettreichen Mahlzeiten, weiter reduziert. Dieser Effekt ist jedoch therapeutisch
nicht relevant.
Verteilung: Die Plasmaproteinbindung von
Aliskiren beträgt etwa 50 %, das VerteilungsStand: Dezember 2014
•
•
Überempfindlichkeit gegen Aliskiren
Angioödem unter Aliskiren-Gabe in der
Anamnese
Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
Kombination von Aliskiren mit ACEHemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie bei Patienten
mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR
<60 ml/min*1,73 m2 )
Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren
mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren
(z. B. Ciclosporin, Itraconazol)
2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft
Unerwünschte
Arzneimittelwirkungen
Siehe Tabelle UAW
Arzneimittel – Information und Beratung
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Therapieregime: Aliskiren
Essenzielle Hypertonie (Perorale Applikation)
Erwachsene
Einzeldosis
Initialdosis
Erhaltungsdosis
TMD
150–300 mg
1-mal 150 mg/d
1-mal
150–300 mg/d
300 mg
Ältere
Dosierung entsprechend „Erwachsene” (keine Dosisanpassung notwendig)
Nierenkranke
Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei schweren Funktionsstörungen wird die Behandlung mit Aliskiren wegen fehlender
Erfahrung nicht empfohlen.
Leberkranke
Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei schweren Funktionsstörungen wird die Behandlung mit Aliskiren wegen fehlender
Erfahrung nicht empfohlen.
Nach Therapiebeginn wird der volle blutdrucksenkende Effekt nach etwa 2 Wochen erreicht.
Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur
Wirksamkeit und Sicherheit vor.
UAW: Aliskiren
Häufigkeit
Art
≥ 10 %
Nicht berichtet
≥ 1 % < 10 %
Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Hyperkalämie, Arthralgie
≥ 0,1 % < 1 %
Hypotonie, Palpitationen, periphere Ödeme, Husten, Hautausschlag, schwere
kutane Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischepidermaler Nekrolyse, Reaktionen der Mundschleimhaut, Juckreiz, Urtikaria,
Nierenfunktionsstörungen, Anstieg der Leberenzyme
≥ 0,01 % < 0,1 %
Akutes Nierenversagen, Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische
Reaktionen, Angioödeme, Erytheme, Abfall des Hämoglobins und des
Hämatokrits, Anstieg des Blutkreatinins
< 0,01 %
Leberversagen
UAW ohne Angabe der Häufigkeit: Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Hepatitis
Warnhinweise
•
•
Aliskiren kann zu einer Verschlechterung
der Nierenfunktion sowie zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Besonders betroffen sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen. Unter der Behandlung sollte daher eine genaue Überwachung der SerumElektrolyte und der Nierenfunktion erfolgen.
Bei ausgeprägter Hypovolämie und/oder
massivem Salzverlust (z. B. nach hochdo-
Arzneimittel – Information und Beratung
•
sierten Diuretika) besteht insbesondere
zu Therapiebeginn mit Aliskiren ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische
Hypotonie. Diese Zustände sollten daher
bereits vorab korrigiert werden. Falls dies
nicht möglich ist, sollte die Einleitung
der Therapie unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
Unter der Anwendung von Aliskiren besteht die erhöhte Gefahr für anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Beim
Auftreten erster Anzeichen (z. B. SchwelStand: Dezember 2014
Ali
Aliskiren
Aliskiren
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•
•
•
lungen, Rötungen oder Atemnot) sollte
umgehend ein Arzt konsultiert werden.
Zur Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose sind keine Daten verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion
führen. Daher ist unter der Einnahme
von Aliskiren besondere Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion sollte regelmäßig
kontrolliert werden.
Bei schwerer und anhaltender Diarrhö
sollte Aliskiren abgesetzt werden.
Durch die Einnahme von Aliskiren kann
das Reaktionsvermögen beeinträchtigt
sein.
Aliskiren
•
•
Wechselwirkungen
•
•
•
ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (z. B. Candesartan, Losartan): Bei
der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Aliskiren
und ACE-Hemmer oder Angiotensin-IIAntagonisten sind vermehrt Hypotonien,
Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien
und Verschlechterungen der Nierenfunktion, inklusive akutem Nierenversagen,
möglich. Die kombinierte Einnahme mit
ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten ist bei Patienten mit Diabetes
mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(GFR < 60 ml/min*1,73 m2 ) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten
nicht empfohlen.
NSAIDs (z. B. Diclofenac, Indometacin):
Es kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Aliskiren kommen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für eine Erhöhung des
Serumkaliums. Besonders betroffen sind
Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen.
P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Itraconazol): Starke P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin oder Itra-
Stand: Dezember 2014
•
conazol bewirken einen relevanten Anstieg der Cmax - und AUC-Werte von Aliskiren. Die gleichzeitige Anwendung wird
daher nicht empfohlen. Bei schwächeren
P-Glycoprotein-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol, Verapamil, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron ist
erhöhte Vorsicht geboten.
P-Glykoprotein-Induktoren (Rifampicin,
Johanniskraut, Grapefruitsaft): Bei gemeinsamer Applikation mit Aliskiren ist
eine relevante Abnahme der Wirkspiegel
des Renininhibitors möglich. Ggf. ist eine Dosiserhöhung von Aliskiren erforderlich.
Furosemid und Torasemid: Bei gleichzeitiger Applikation von Aliskiren wurde eine relevante Abnahme von AUC und Cmax
der Diuretika berichtet. Eine Beeinflussung des Resorptionsprozesses wird als
Ursache diskutiert. Bei Beginn der Therapie sollte daher die Wirkung besonders sorgfältig beobachtet werden. Ggf.
kann die Diuretika-Dosis angepasst werden, um eine Unterdosierung zu vermeiden.
Kalium und kaliumsparende Diuretika
(z. B. Spironolacton): Die Gabe von Aliskiren kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Eine entsprechende
Überwachung ist angeraten, um UWA wie
Arrhythmien zu vermeiden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Zur Anwendung von Aliskiren während der Schwangerschaft liegen
keine ausreichenden Daten vor. Im Tierversuch konnte keine Teratogenität festgetellt
werden. Da jedoch andere Substanzen, die
direkt auf das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem (RAAS) wirken, in Zusammenhang
mit schweren fetalen Malformationen und
neonatalen Todesfällen stehen, sollte Aliskiren zur Sicherheit bei Bekanntwerden einer
Schwangerschaft abgesetzt werden. Für das 2.
und 3. Trimenon besteht eine Kontraindikation.
Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren
beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierversuch ist dies der Fall.
Die Anwendung bei stillenden Frauen wird
daher nicht empfohlen.
Arzneimittel – Information und Beratung
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Überdosierung/Anwendungsfehler
Informationsquellen
Symptome akut: Es kann zum Auftreten ei-
Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland, Bundesministerium für
Gesundheit, Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information, 2014
DRUGDEX® System. Thomson Healthcare. Aliskiren
Martindale: The Complete Drug Reference.
S. Sweetman (Hrsg.) über Thomson Healthcare
Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel
S, Ruth P. Arzneimittelwirkungen. 10. Aufl.,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2013
Novartis Pharma Schweiz AG. Fachinformation
Rasilez. CH.ODDB.org. open drug database,
Stand Oktober 2012
Novartis Pharma GmbH. Fachinformation Rasilez. FachInfoService – Fachinformationsverzeichnis Deutschland (einschließlich EUZulassungen). Rote Liste® Service GmbH,
Stand Dezember 2013
Schaefer C, Spielmann H. Arzneiverordnungen
in Schwangerschaft und Stillzeit. 7. Aufl., Urban & Fischer/Elsevier. München 2006
ner symptomatischen Hypotonie kommen.
Symptome chronisch: Hyperkaliämie
Therapie: Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Aliskiren ist nicht relevant dialysierbar.
Hinweis: Eine toxische Dosis wurde bislang
nicht ermittelt. Die Einnahme von einmalig
300 mg durch einen 12 Jahre alten Jungen bewirkte einen signifikanten Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit einem Nadir bei etwa 7 Stunden.
Akute Toxizität: LD50 p. o. > 2000 mg/kg
(Ratte)
Aufbewahrung/Haltbarkeit
Nicht über 30 °C lagern
Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre
Handelspräparate
Originalpräparat: Rasilez
Generika (Bsp.): Keine am Markt
Kombinationspräparate (Bsp.): Aliskiren +
Monika Neubeck
Hydrochlorothiazid (Rasilez HCT)
Bewertung
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Aliskiren ist ein direkt wirkender Reninhemmer zur Behandlung der arteriellen Hypertonie.
Es reduziert die Menge an zirkulierndem Angiotensin I und II, greift jedoch im Gegensatz
zu ACE-Hemmern nicht in den Bradykininabbau ein.
Die Wirksamkeit hinsichtlich der Blutdrucksenkung ist mit der von AT1 -Blockern wie Losartan vergleichbar.
Für die Behandlung der Herzinsuffizienz liegt
kein Wirksamkeitsnachweis vor.
Aliskiren kann angewendet werden, wenn
ACE-Hemmer z. B. aufgrund von UAW nicht
vertragen werden.
Die definitive therapeutische Bedeutung von
Aliskiren ist noch nicht geklärt.
Die Behandlung mit Aliskiren ist deutlich teurer als die mit ACE-Hemmern.
Arzneimittel – Information und Beratung
Stand: Dezember 2014
Ali
Aliskiren
Aliskiren