anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VIRACEPT 250 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
VIRACEPT 250 mg Filmtabletten enthalten 292,25 mg Nelfinavirmesilat entsprechend 250 mg
Nelfinavir (als freie Base).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
VIRACEPT ist zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und
Kindern ab 3 Jahren angezeigt, die mit dem human immunodeficiency Virus (HIV-1) infiziert sind.
Bei bereits mit Proteaseinhibitoren vorbehandelten Patienten soll die Wahl von Nelfinavir basierend
auf der Untersuchung individueller viraler Resistenzen und der bisherigen Behandlung erfolgen.
Siehe Abschnitt 5.1 ”Pharmakodynamische Eigenschaften”.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
VIRACEPT Filmtabletten werden oral angewendet und sollten mit der Nahrung eingenommen
werden.
Patienten über 13 Jahre: Die zur Einnahme empfohlene Dosis von VIRACEPT Filmtabletten beträgt
1250 mg (fünf 250-mg-Tabletten) zweimal täglich oder 750 mg (drei 250-mg-Tabletten) dreimal
täglich.
Die Wirksamkeit bei zweimal täglicher Applikation im Vergleich zu dreimal täglicher Applikation
wurde vornehmlich bei Patienten untersucht, die noch nicht mit einem Proteaseinhibitor behandelt
worden waren (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
Patienten zwischen 3 und 13 Jahren: Für Kinder wird als Anfangsdosis die Einnahme von
25 - 30 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich empfohlen. Kindern, die keine Tabletten einnehmen
können, kann VIRACEPT Pulver zum Einnehmen verabreicht werden (siehe Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für VIRACEPT Pulver zum Einnehmen).
Die empfohlene Dosis VIRACEPT Filmtabletten, die dreimal täglich an Kinder zwischen 3 und
13 Jahren zu verabreichen ist, ist wie folgt:
Körpergewicht
kg
18 bis < 23
≥ 23
Zahl der VIRACEPT 250 mg
Filmtabletten*
2
3
2
*für Patienten mit einem Körpergewicht unter 18 kg siehe Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels für VIRACEPT Pulver zum Einnehmen.
Die Therapie mit VIRACEPT ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von
HIV-Infektionen einzuleiten.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen: Derzeit liegen für diese speziellen Patientengruppen keine
Daten vor, so daß konkrete Dosierungsempfehlungen nicht gegeben werden können. Nelfinavir wird
hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Vorsicht ist geboten, wenn VIRACEPT
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen verabreicht wird.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Nelfinavir oder einen der Hilfsstoffe.
Nelfinavir ist während der Stillzeit kontraindiziert.
VIRACEPT sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und
Substraten des Isoenzyms CYP3A4 verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu
einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Arzneimittel führen und möglicherweise
ernsthafte bis lebensgefährliche Nebenwirkungen wie Herzarrhythmien (z.B. bei Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Amiodaron, Chinidin, Pimozid), verlängerte Sedierung oder Atemdepression
(z.B. bei Triazolam, Midazolam) oder andere Nebenwirkungen (z.B. bei Ergotamin-Derivaten)
hervorrufen.
VIRACEPT darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden. Rifampicin erniedrigt die
Nelfinavir-Plasma-AUC um 82 %.
Siehe auch Abschnitt 4.5.
Patienten, die mit Nelfinavir behandelt werden, dürfen keine Arzneimittel, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, einnehmen, da bei gleichzeitiger Anwendung reduzierte
Plasmakonzentrationen von Nelfinavir erwartet werden können. Dies kann zu einer Verminderung der
therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten, wenn VIRACEPT an Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
verabreicht wird (siehe auch Abschnitt 4.2).
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Nelfinavir bei Kindern unter 3 Jahren sind nicht belegt.
Vorsicht ist geboten, wenn VIRACEPT zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die
Induktoren oder Inhibitoren und/oder Substrate des Isoenzyms CYP3A4 sind; solche Kombinationen
können eine Dosisanpassung erforderlich machen (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).
Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu
Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus
gekommen ist. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwer und in einigen Fällen bestand auch
eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen
einige mit Arzneimitteln behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus
oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde Faktor VIII zusätzlich verabreicht. In über der Hälfte dieser Fälle
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wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, sofern sie
unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist
allerdings nicht geklärt. Hämophiliepatienten sollten daher auf die Möglichkeit erhöhter
Blutungsneigung hingewiesen werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch
assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,
Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf
körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und
Blutglucose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese
Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre
Erkrankungen, sich daraus ergeben.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daß VIRACEPT nicht zur Heilung einer HIVInfektion führt, daß weiterhin andere, mit der HIV-Erkrankung assoziierte Infektionen und
Erkrankungen auftreten können und daß VIRACEPT nicht das Risiko einer Übertragung der HIVErkrankung durch Sexualkontakt oder kontaminiertes Blut reduziert.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nelfinavir wird zum Teil über das Cytochrom-P450-3A-System (CYP3A) metabolisiert. Vorsicht ist
angebracht bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, oder
potentiell toxischen Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden. Auf der Grundlage von
In vitro-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, daß Nelfinavir in therapeutischen Konzentrationen
andere Isoenzyme des Cytochrom-P-450-Systems hemmt.
Eine Interaktionsstudie mit Nelfinavir und Delavirdin ergab, daß die gleichzeitige Verabreichung zu
einer Verdoppelung der systemischen Verfügbarkeit von Nelfinavir führte, wobei die systemische
Verfügbarkeit des aktiven Hauptmetaboliten um 50 % und die von Delavirdin um 40 % reduziert
wurde. Bei dieser Studie trat bei vier von vierundzwanzig gesunden Probanden eine Neutropenie auf.
Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination ist nicht belegt, und die Kombination wird nicht
empfohlen.
Andere antiretrovirale Arzneimittel: Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Nelfinavir
und Nukleosid-Analoga (insbesondere Zidovudin plus Lamivudin, Stavudin und Stavudin plus
Didanosin) wurden nicht beobachtet. Zur Zeit liegen keine Anhaltspunkte für eine unzureichende
Wirksamkeit von Zidovudin im ZNS vor, die im Zusammenhang mit der geringfügigen Erniedrigung
der Plasmakonzentrationen von Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nelfinavir stehen
könnte. Da die Verabreichung von Didanosin auf nüchternen Magen empfohlen wird, sollte
VIRACEPT (zusammen mit Nahrung) eine Stunde nach oder mindestens 2 Stunden vor Didanosin
verabreicht werden.
Ritonavir: Die Einnahme einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir nach drei 500 mg-Dosen Ritonavir
zweimal täglich führte zu einer 152 %-igen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-ZeitKurve (AUC) und zu einer 156 %-igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die
Einnahme einer Einzeldosis von 500 mg Ritonavir nach sechs 750 mg-Dosen Nelfinavir dreimal
täglich führte zu einem minimalen Anstieg (8 %) der Plasma-AUC von Ritonavir. Die
Unbedenklichkeit dieser Kombination ist nicht erwiesen.
Indinavir: Die Einnahme einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir nach einer siebentägigen
Behandlung mit 800 mg Indinavir alle 8 Stunden führte zu einer 83 %-igen Zunahme der Plasma-AUC
und zu einer 22 %-igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die Gabe einer
Einzeldosis von 800 mg Indinavir nach einer siebentägigen Behandlung mit 750 mg Nelfinavir
dreimal täglich führte zu einer 51 %-igen Zunahme der Plasma-AUC von Indinavir. Die nach
8 Stunden bestimmte minimale Plasmakonzentration im Steady-State nahm um das Fünffache zu,
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ohne daß jedoch ein Anstieg der maximalen Plasmakonzentration beobachtet wurde. Die
Unbedenklichkeit dieser Kombination ist nicht erwiesen.
Saquinavir Weichkapseln: Die Einnahme einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir nach einer
viertägigen Behandlung mit 1200 mg Saquinavir Weichkapseln dreimal täglich ergab eine 30 %-ige
Zunahme der AUC von Nelfinavir. Die Verabreichung einer Einzeldosis von 1200 mg Saquinavir
Weichkapseln nach einer viertägigen Behandlung mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich ergab eine
392 %-ige Zunahme der AUC von Saquinavir.
Efavirenz: Klinische Interaktionen zwischen Nelfinavir und Efavirenz wurden nicht beobachtet.
Gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit Nelfinavir erhöhte die AUC von Nelfinavir um 20 %
ohne Änderung der AUC von Efavirenz. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Efavirenz
mit VIRACEPT verabreicht wird.
Nevirapin: Nach derzeitigen Erkenntnissen ist eine klinisch relevante Interaktion bei gleichzeitiger
Verabreichung von Nelfinavir und Nevirapin unwahrscheinlich. Eine Dosisanpassung ist nicht
erforderlich, wenn Nevirapin mit VIRACEPT verabreicht wird.
Induktoren von Stoffwechselenzymen: Rifampicin vermindert die AUC von Nelfinavir um 82 %.
Andere starke CYP3A-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) können ebenfalls zu
einer Abnahme der Nelfinavir-Plasma-Konzentrationen führen. Falls eine Behandlung mit solchen
Arzneimitteln für erforderlich gehalten wird, sollte der Arzt Alternativen in Erwägung ziehen, wenn
der Patient VIRACEPT einnimmt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir und Rifabutin führte zu einer 32 %-igen Abnahme der
AUC von Nelfinavir und zu einer etwa 200 %-igen Zunahme der AUC von Rifabutin (siehe auch
Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Verabreichung von VIRACEPT und Rifabutin ist eine
Dosisreduktion von Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis erforderlich.
Patienten, die mit Nelfinavir behandelt werden, dürfen nicht gleichzeitig Arzneimittel, die
Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, einnehmen, da erwartet werden kann, daß es
dadurch zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Nelfinavir kommt. Dieser Effekt beruht
möglicherweise auf einer Induktion von CYP3A4 und kann zu einer Verminderung der
therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Inhibitoren von Stoffwechselenzymen: Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir und einem
starken CYP3A-Inhibitor, Ketoconazol, führte zu einer 35 %-igen Zunahme der Nelfinavir-PlasmaAUC. Diese Veränderung wird als klinisch nicht signifikant erachtet. Daher ist bei gleichzeitiger
Verabreichung von Ketoconazol und VIRACEPT keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der
bekannten Stoffwechselprofile sind klinische relevante Wechselwirkungen mit anderen spezifischen
CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin) nicht zu erwarten;
dennoch kann die Möglichkeit solcher Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden.
Methadon: In einer pharmakokinetischen Studie konnte gezeigt werden, daß - obwohl die
gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir mit Methadon die Konzentration des Methadons und
seiner Metabolite um 29 - 47 % reduzierte - keiner der Probanden Entzugserscheinungen zeigte. Eine
Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen.
Andere mögliche Wechselwirkungen: Nelfinavir führte zu einer Zunahme der TerfenadinPlasmakonzentration; deshalb sollte VIRACEPT wegen der Gefahr des Auftretens schwerwiegender
bis lebensgefährlicher Herzarrhythmien nicht zusammen mit Terfenadin verabreicht werden. Da
ähnliche Wechselwirkungen mit Astemizol und Cisaprid wahrscheinlich sind, sollte VIRACEPT mit
diesen Arzneimitteln ebenfalls nicht zusammen verabreicht werden. Obwohl keine spezifischen
Studien durchgeführt wurden, sollten starke, von CYP3A metabolisierte Sedativa, wie z.B. Triazolam
oder Midazolam, wegen einer möglichen Verlängerung der Sedierung nicht zusammen mit
VIRACEPT verabreicht werden. Bei anderen Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind
(z.B. Calciumkanalblocker, Tacrolimus, Sildenafil, Pimozid und HMG-CoA-Reduktasehemmer),
5
können die Plasmakonzentrationen bei gemeinsamer Verabreichung mit VIRACEPT erhöht werden.
Daher sollte bei solchen Patienten besonders auf mögliche toxische Wirkungen dieser Arzneimittel
geachtet werden.
Orale Kontrazeptiva: Die Verabreichung von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich und einem oralen
Kontrazeptivum mit einer Kombination von 0,4 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol über
einen Zeitraum von 7 Tagen führte zu einer 47 %-igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und
einer 18 %-igen Abnahme der AUC von Norethisteron. Alternative empfängnisverhütende
Maßnahmen sollten in Betracht gezogen werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten wurden mit einer systemischen Exposition, die mit
der unter der klinischen Dosis vergleichbar ist, keine behandlungsbedingten Schädigungen beobachtet.
Klinische Erfahrungen mit Schwangeren liegen nicht vor. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte
VIRACEPT während der Schwangerschaft nur nach besonders sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung
verabreicht werden.
HIV-infizierten Frauen wird empfohlen, ihre Kinder unter keinen Umständen zu stillen, um eine HIVÜbertragung zu vermeiden. Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, daß Nelfinavir in die
Muttermilch übertritt. Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Nelfinavir in die humane Muttermilch
übertritt. Mütter sind anzuweisen, das Stillen abzubrechen, wenn sie mit VIRACEPT behandelt
werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VIRACEPT hat keinen Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Die Sicherheit von VIRACEPT wurde in kontrollierten klinischen Studien an über 1300 Patienten
untersucht. Die Mehrzahl der Patienten in diesen Studien erhielten entweder 750 mg dreimal täglich
entweder allein oder in Kombination mit Nukleosid-Analoga oder 1250 mg zweimal täglich in
Kombination mit Nukleosid-Analoga. Mehr als 4000 Patienten ≥ 13 Jahre erhielten Nelfinavir im
Rahmen des erweiterten Anwendungsprogramms mit einer Dosis von 750 mg dreimal täglich. Die
Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichter Intensität. Als häufigste Nebenwirkung bei den mit
VIRACEPT behandelten Patienten wurde Diarrhöe angegeben.
Bei ≥ 2 % der Patienten, die mit 750 mg Nelfinavir (n=200) dreimal täglich in Kombination mit
Nukleosid-Analoga (24 Wochen lang) in zwei doppelblinden Phase-III-Studien behandelt wurden,
traten folgende unerwünschte Wirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität auf, bei denen die
Prüfärzte zumindest einen möglichen Zusammenhang mit dem untersuchten Arzneimittel annahmen
oder eine Beurteilung des Zusammenhangs nicht möglich war: Diarrhöe (25,9 %), Flatulenz (2,5 %),
Übelkeit (4,5 %) und Ausschlag (3,0 %). Daten zur Sicherheit über 48 Wochen sind von 554 Patienten
aus einer Studie verfügbar, in der 1250 mg Nelfinavir zweimal täglich (n = 344) mit 750 mg
Nelfinavir dreimal täglich (n = 210), jeweils in Kombination mit Lamivudin und Stavudin, verglichen
wurde. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen mittlerer bis schwerer Intensität bei ≥ 2 % der
behandelten Patienten, bei denen die Prüfärzte zumindest einen möglichen Zusammenhang mit dem
untersuchten Arzneimittel annahmen oder eine Beurteilung des Zusammenhangs nicht möglich war,
war bei den Gruppen mit zweimal täglicher und dreimal täglicher Applikation vergleichbar: Diarrhöe
(21,2 % versus 18,2 %), Übelkeit (2,9 % versus 3,3 %) und Ausschlag (1,7 % versus 1,4 %).
Deutliche Laborwertveränderungen (Änderung von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder Änderung von
Grad 1 auf Grad 4) traten bei ≥ 2 % der mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich (während 24 Wochen)
in den gleichen Studien behandelten Patienten auf und schlossen einen Anstieg der Kreatinkinase
(3,9 %) und eine Abnahme der Neutrophilenzahlen (4,5 %) ein. Bei weniger als 2 % der mit 750 mg
Nelfinavir dreimal täglich behandelten Patienten traten deutlich erhöhte Transaminasewerte auf, die
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manchmal mit den klinischen Symptomen einer akuten Hepatitis einhergingen. Einige dieser Patienten
waren als chronische Träger von Hepatitis B- und/oder C-Viren bekannt. In bezug auf
Nebenwirkungen wurden mit Ausnahme der Diarrhöe keine signifikanten Unterschiede zwischen den
mit VIRACEPT behandelten Patienten und den Kontrollgruppen, die Zidovudin plus Lamivudin oder
Stavudin allein erhielten, beobachtet.
In der Studie, in der 1250 mg Nelfinavir zweimal täglich mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich,
jeweils in Kombination mit Lamivudin und Stavudin, verglichen wurde, war das Auftreten von
deutlichen Laborwertveränderungen (Änderung von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder Änderung von
Grad 1 auf Grad 4) bei ≥ 2 % der behandelten Patienten wie folgt: AST (2 % versus 1 %), ALT (3 %
versus 0 %), Neutropenie (2 % versus 1 %).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer
beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich eines Verlusts
subcutanen Fetts in der Peripherie, vermehrten intraabdominellen Fetts, Hypertrophie der Brüste und
dorsocervicaler Fettansammlung ("Stiernacken") assoziiert. Proteasehemmer können auch mit
Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und
Hyperglykämie assoziiert sein.
Über folgende zusätzliche Nebenwirkungen wurde nach der Markteinführung berichtet: vermehrte
spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie; neues Auftreten von Diabetes mellitus oder
Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus; Bauchschmerzen, Aufblähung des Abdomens und
Erbrechen; Pankreatitis / erhöhte Amylase-Werte; Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich
Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und Ausschlag (maculopapillär oder bullös);
Hepatitis, erhöhte Leberenzym-Werte und Gelbsucht bei Kombination von Nelfinavir mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln.
Es liegen Berichte über eine Erhöhung der CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen
Rhabdomyolyse für Proteaseinhibitoren vor, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur limitierte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von VIRACEPT beim Menschen
vor. Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot für Nelfinavir. Falls erforderlich,
sollte die Elimination von nicht-resorbiertem Nelfinavir durch Erbrechen oder Magenspülung
vorgenommen werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Entfernung von nicht-resorbiertem Nelfinavir
verabreicht werden. Da es bei Nelfinavir zu einer hohen Proteinbindung kommt, kann es durch
Dialyse nicht in nennenswerten Mengen aus dem Blut entfernt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC-Code: J05A E04
Wirkungsmechanismus: In HIV-infizierten Zellen wird die HIV-Protease für die proteolytische
Spaltung viraler Polyprotein-Vorstufen zu voll ausgebildeten Viruspartikeln benötigt. Diese Spaltung
der viralen Polyproteine ist der entscheidende Schritt für die Reifung des infektiösen Virus. Nelfinavir
bindet reversibel an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert auf diese Weise die Spaltung
der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nicht-infektiöser Viruspartikel führt.
Antivirale Aktivität in vitro: Die antivirale Aktivität von Nelfinavir in vitro wurde sowohl bei akuten
als auch bei chronischen HIV-Infektionen in lymphoblastoiden Zell-Linien, peripheren
Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen. Nelfinavir erwies sich gegen ein
breites Spektrum von Laborerregerstämmen und klinische Isolate von HIV-1 und des HIV-2-Stammes
ROD als wirksam. Die EC95 (95 % Wirkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 bis 111 nM (im
7
Mittel 58 nM). Nelfinavir zeigte als Bestandteil einer Kombination mit den Reverse-TranskriptaseHemmern Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T)
additive bis synergistische Wirkungen gegen HIV, ohne dabei die Zytotoxizität zu verstärken.
Resistenzen: HIV-Isolate mit reduzierter Empfindlichlichkeit für Nelfinavir wurden in vitro
ausgewählt. Genotyp-Analysen einer Variante, die eine neunfach verminderte Empfindlichkeit
aufwies, zeigten eine bisher bei anderen Proteasehemmern noch nicht beschriebene Substitution einer
Asparaginsäure (D) durch Asparagin (N) am Aminosäurerest 30 (D30N) der HIV-Protease. GenotypVeränderungen bei HIV-Protease-Genen von 58 Patienten, die an Phase I/II -Studien teilgenommen
hatten, wurden ebenfalls ausgewertet. Übereinstimmend mit den In vitro-Ergebnissen wurde
überwiegend eine D30N-Substitution beobachtet. Bei einer Untergruppe dieser Patienten, die bis zu 44
Wochen nachbeobachtet wurde, blieb diese Substitution bestehen. Die bei anderen Proteasehemmern
beschriebenen Mutationen wurden entweder nicht (G48V, V82F/T, I84V) oder nur selten (3 von 55
Patienten) beobachtet (L90M). Sequenzanalysen der Protease-Gene, die in der 16. Woche von zufällig
ausgewählten Patienten gewonnen wurden, wurden durchgeführt. Diese Patienten hatten Nelfinavir
entweder in Monotherapie (n=64) oder in Kombination mit ZDV und 3TC (n=49) in pivotalen Studien
erhalten. Die Inzidenz genotypischer Veränderungen gegen Nelfinavir war nach 16 Wochen im
Vergleich zu einer Monotherapie (56 %) signifikant geringer, wenn Nelfinavir in Kombination mit
ZDV und 3TC (6 %) verabreicht wurde.
Kreuzresistenzen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln: Eine Kreuzresistenz zwischen
Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist unwahrscheinlich, weil ihre Zielenzyme nicht
identisch sind. HIV-Isolate, die gegen Nukleosid-Analoga und nichtnukleoside Reverse-TranskriptaseHemmer resistent sind, bleiben in vitro gegen Nelfinavir empfindlich. Die Möglichkeit einer HIVKreuzresistenz mit anderen Proteasehemmern wurde für Nelfinavir untersucht. Sechs klinische Isolate
mit D30N-Substitution zeigten in vitro keine Veränderung der Empfindlichkeit für Saquinavir,
Ritonavir, Indinavir oder 141W94. Diese fehlende Kreuzresistenz wurde an einem rekombinaten HIVVirus mit D30N-Substitution bestätigt. Das rekombinante Virus wies eine verminderte
Empfindlichkeit für Nelfinavir auf, die Empfindlichkeit für andere Proteasehemmer blieb jedoch voll
erhalten. Darüber hinaus wiesen bei zuvor mit Ritonavir, Indinavir und/oder Saquinavir behandelten
Patienten fünf von vierzehn klinischen Isolaten mit verminderter Empfindlichkeit für einen oder
mehrere dieser Proteasehemmer noch eine Empfindlichkeit für Nelfinavir auf.
Pharmakodynamische Eigenschaften: Es hat sich gezeigt, daß die Monotherapie mit Nelfinavir oder
die Behandlung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln die Viruslast reduziert und
die CD4-Zellzahlen bei HIV-1-seropositiven Patienten erhöht. In mehreren Studien mit HIV-1infizierten Patienten wurde die Wirkung von Nelfinavir (allein oder in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln) auf biologische Surrogatmarker des Krankheitsstadiums, CD4Zellzahlen und virale RNA, untersucht.
Bei einer Dosis von 1250 mg Nelfinavir zweimal täglich oder von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich
in Kombination mit einem Nukleosidanalogon oder mehreren Nukleosidanaloga traten durchweg
Abnahmen der mittleren Plasma-HIV-RNA über 1 log10 Kopien/ml und Zunahmen der mittleren CD4
Zellzahlen um 90-100 Zellen/mm3 auf, die mindestens 48 Wochen anhielten. Die bei Nelfinavir
Monotherapie beobachteten Abnahmen der HIV-RNA waren weniger ausgeprägt und von kürzerer
Dauer.
In einer randomisierten, offenen Studie wurde die mit 1250 mg Nelfinavir zweimal täglich und mit
750 mg Nelfinavir dreimal täglich erreichte Suppression der HIV-RNA bei Patienten verglichen, die
bezüglich Proteasehemmern unvorbehandelt waren und Stavudin (30 – 40 mg zweimal täglich) und
Lamivudin (150 mg zweimal täglich) erhielten.
8
Anteil der Patienten mit HIV-RNA-Werten unterhalb der Nachweisgrenze (sensitive und
ultrasensitive Bestimmungsmethode) in der 48. Woche
Analyse
BestimmungsVIRACEPT zweimal VIRACEPT dreimal
95 %methode
täglich (%)
täglich (%)
Konfidenzintervall
Meßwerte
135/164 (82 %)
146/169 (86 %)
(-12, +4)
Sensitiv
LOCF
145/200 (73 %)
161/206 (78 %)
(-14, +3)
ITT (NC = F)
135/200 (68 %)
146/206 (71 %)
(-12, +6)
Meßwerte
114/164 (70 %)
125/169 (74 %)
(-14, +5)
Ultrasensitiv
LOCF
121/200 (61 %)
136/206 (66 %)
(-15, +4)
ITT (NC = F)
114/200 (57 %)
125/206 (61 %)
(-13, +6)
LOCF = Last observation carried forward
ITT = Intention to Treat
NC = F: non-completers = failures (Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben, werden statistisch als
Patienten gewertet, bei denen die Therapie versagt hat)
Bei zweimal täglicher Gabe wurden statistisch signifikant höhere maximale Plasmakonzentrationen
von Nelfinavir erreicht als bei dreimal täglicher Gabe. Geringfügige, nicht statistisch signifikante
Unterschiede wurden hinsichtlich anderer pharmakokinetischer Kenngrößen beobachtet, ohne
tendenziellen Vorteil eines Regimes gegenüber dem anderen. Obwohl die Studie 542 keine statistisch
signifikanten Unterschiede zwischen beiden Regimen hinsichtlich der Wirksamkeit bei einem
vornehmlich antiretroviral unvorbehandelten Patientenkollektiv aufzeigte, ist die Bedeutung dieser
Ergebnisse für antiretroviral vorbehandelte Patienten nicht bekannt.
In einer Studie an 297 HIV-1 seropositiven Patienten, die Zidovudin und Lamivudin plus Nelfinavir
(in 2 verschiedenen Dosierungen) oder nur Zidovudin und Lamivudin erhielten, betrug die mittlere
Abnahme der Plasma-HIV-RNA in der 24. Woche 2,15 log10 bei den Patienten unter
Kombinationstherapie mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich im Vergleich zu 1,54 log10 bei den
Patienten, die ausschließlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden. In der 24. Woche
wiesen 81 % der mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin behandelten
Patienten Plasma-HIV-RNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode
(< 500 Kopien/ml) auf bzw. 18 % der ausschließlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelten
Patienten. Die mittleren CD4-Zellzahlen waren in der 24. Woche um 108 Zellen/mm3 in den mit
750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin bzw. um 81 Zellen/mm3 in den mit
Zidovudin und Lamivudin allein behandelten Gruppen angestiegen. In der 48. Woche blieben die
Werte von ungefähr 80 % der mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin
behandelten Patienten unterhalb der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode; die CD4-Zellzahlen
waren in dieser Patientengruppe um mehr als 170 Zellen/mm3 in der 48. Woche angestiegen.
Zwischen den Gruppen mit zweimal täglicher und dreimal täglicher Applikation wurden keine
bedeutenden Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit beobachtet. Der Anteil der
Patienten, bei denen Nebenwirkungen jeglicher Intensität auftraten, war in beiden Gruppen gleich,
unabhängig von der Studienmedikation.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Freiwilligen und bei
HIV-infizierten Patienten untersucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten
Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.
Resorption: Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg (zwei bis
drei 250-mg-Tabletten) zusammen mit Nahrung, wurden die maximalen NelfinavirPlasmakonzentrationen typischerweise nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Nach mehrfacher Applikation
von 750 mg alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 28 Tagen (Steady-state) lagen die maximalen
Plasmakonzentrationen (Cmax) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 μg/ml. Die vor der Einnahme der
nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentrationen (minimale Konzentrationen) lagen zwischen 1 und
3 μg/ml. Nach einmaliger Verabreichung wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der
9
Nelfinavir-Plasmakonzentrationen beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch
nicht beobachtet.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-positiven Patienten wurde die mehrfache Applikation
von 1250 mg zweimal täglich mit der mehrfachen Applikation von 750 mg dreimal täglich über
28 Tage verglichen. Patienten, die VIRACEPT zweimal täglich erhielten (n = 10), erreichten
maximale Plasmakonzentrationen von Nelfinavir von 4,0 ± 0,8 µg/ml sowie morgens minimale
Plasmakonzentrationen von 2,2 ± 1,3 µg/ml bzw. abends minimale Plasmakonzentrationen von
0,7 ± 0,4 µg/ml. Patienten, die VIRACEPT dreimal täglich erhielten (n = 11), erreichten maximale
Plasmakonzentrationen von Nelfinavir von 3,0 ± 1,6 µg/ml sowie morgens minimale
Plasmakonzentrationen von 1,4 ± 0,6 µg/ml bzw. abends minimale Plasmakonzentrationen von
1,0 ± 0,5 µg/ml. Die Unterschiede zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher
minimaler Plasmakonzentration bei zweimal täglicher und dreimal täglicher Gabe wurden ebenfalls
bei gesunden Freiwilligen beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw.
zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
Die Pharmakokinetik von Nelfinavir ist bei zweimal täglicher Applikation und dreimal täglicher
Applikation ähnlich. Die minimale Arzneistoffexposition bleibt bei beiden Regimen über das gesamte
Dosierungsintervall mindestens zwanzigfach höher als die mittlere IC95. Die klinische Relevanz der
Korrelation der in vitro-Bestimmungen zur Wirksamkeit des Arzneimittels und dem klinischen
Ergebnis wurde nicht untersucht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von VIRACEPT wurde nicht ermittelt.
Einfluß von Nahrung auf die gastrointestinale Resorption: Die maximalen Plasmakonzentrationen
und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve waren verglichen mit dem Nüchternwert
konsistent um das Zwei- bis Dreifache höher, wenn Nelfinavir zusammen mit Nahrung eingenommen
wurde. Die erhöhten Plasmakonzentrationen, die bei gleichzeitiger Aufnahme mit Nahrung beobachtet
wurden, waren vom Fettgehalt der Mahlzeiten unabhängig.
Verteilung: Sowohl bei Tieren als auch bei Menschen übersteigt das fiktive Verteilungsvolumen
(2-7 l/kg) das Gesamtkörperwasser. Dies spricht für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in
das extravasale Gewebe. Obwohl beim Menschen keine Studien durchgeführt wurden, konnte in
Studien an Ratten nach einer einmaligen Verabreichung von 50 mg/kg 14C-Nelfinavir gezeigt werden,
daß die Konzentrationen im Gehirn niedriger waren als in sonstigen Geweben. Die Konzentrationen
lagen jedoch über der In vitro-EC95, mit der eine antivirale Aktivität erreicht wird. Nelfinavir ist im
Serum in hohem Maße proteingebunden (≥ 98 %).
Metabolismus: Nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg 14C-Nelfinavir stellte unverändertes
Nelfinavir 82 – 86 % der Gesamt-Plasmaradioaktivität dar. Im Plasma wurden ein Haupt- und mehrere
oxidierte Nebenmetaboliten gefunden. Der oxidierte Hauptmetabolit besitzt in vitro eine antivirale
Aktivität, die der der Muttersubstanz entspricht. Die Plasmakonzentrationen dieses Metaboliten
betragen ungefähr 25 % der gesamten Nelfinavir-bezogenen Plasmakonzentration. In vitro sind
mehrere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, einschließlich CYP3A, CYP2C19/C9 und
CYP2D6 für den Metabolismus von Nelfinavir verantwortlich.
Elimination: Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach Einzel- (24 – 33 l/h) und
Mehrfachdosen (26 – 61 l/h) zeigt, daß Nelfinavir eine mittlere bis hohe hepatischen Bioverfügbarkeit
aufweist. Die terminale Halbwertszeit im Plasma betrug typischerweise 3,5 bis 5 Stunden. Der
überwiegende Teil (87 %) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14C-Nelfinavir wurde in den Faeces
wiedergefunden. Die in den Faeces nachgewiesene Gesamt-Radioaktivität bestand aus Nelfinavir
(22 %) und zahlreichen oxidierten Metaboliten (78 %). Nur 1 bis 2 % der Dosis wurden im Urin
wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.
Pharmakokinetik bei Kindern und älteren Patienten: Bei Kindern im Alter zwischen 2 und
13 Jahren ist die Clearance von oral verabreichtem Nelfinavir etwa zwei- bis dreimal höher als bei
Erwachsenen, mit großer interindividueller Variabilität. Die Verabreichung von VIRACEPT Pulver
10
zum Einnehmen oder Filmtabletten in einer Dosis von ungefähr 25-30 mg/kg dreimal täglich
zusammen mit Nahrung führte zu Steady-State-Plasmakonzentrationen, die mit denen vergleichbar
sind, die bei erwachsenen Patienten nach dreimal täglicher Gabe von 750 mg erreicht werden.
In einer offenen, prospektiven Studie wurde die Pharmakokinetik von VIRACEPT bei zweimal
täglicher und dreimal täglicher Applikation in 18 HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 14
Jahren untersucht. Kinder mit einem Gewicht unter 25 kg erhielten 30 – 37 mg/kg Nelfinavir dreimal
täglich oder 45 – 55 mg/kg Nelfinavir zweimal täglich. Kinder über 25 kg erhielten 750 mg dreimal
täglich oder 1250 mg zweimal täglich.
Die minimale Plasmakonzentration (cmin), die maximale Plasmakonzentration (cmax) und die Fläche
unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24) waren alle bei dem Regime mit zweimal
täglicher Applikation signifikant höher als bei demjenigen mit dreimal täglicher Applikation. Des
weiteren wurden bei zweimal täglicher Gabe bei 14 von 18 Kindern (78 %) bzw. 11 von 18 Kindern
(61 %) minimale Plasmakonzentrationen von 1 – 3 µg/ml und maximale Plasmakonzentrationen von
3 – 4 µg/ml erreicht, wogegen bei dreimal täglicher Gabe nur 4 von 18 Kindern (22 %) bzw. 7 von
18 Kindern (39 %) diese Werte erreichten.
Für ältere Patienten liegen keine Daten vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute und chronische Toxizität: Studien zur oralen akuten und chronischen Toxizität wurden an
Mäusen (500 mg/kg/Tag), Ratten (bis zu 1000 mg/kg/Tag) und Affen (bis zu 800 mg/kg/Tag)
durchgeführt. Bei Ratten wurden Gewichtszunahmen der Leber und eine dosisabhängige Hypertrophie
der Schilddrüsenfollikelzellen gefunden. Bei Affen wurden Gewichtsverlust und allgemeiner
körperlicher Verfall mit Anzeichen allgemeiner Magen-Darm-Toxizität beobachtet.
Mutagenese: In vitro- und In vivo-Studien mit und ohne metabolische Aktivierung haben gezeigt, daß
Nelfinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.
Karzinogenese: Die orale Gabe von 1000 mg/kg/Tag an Ratten über zwei Jahre führte im Vergleich
zur Kontrollgruppe zu einem erhöhten Auftreten von Adenomen und Karzinomen der
Schilddrüsenfollikel. Die systemische Exposition lag um das Drei- bis Vierfache über derjenigen bei
Menschen, denen die therapeutische Dosis verabreicht wird. Die Gabe von 300 mg/kg/Tag führte zu
einem erhöhten Auftreten von Adenomen. Die chronische Gabe von Nelfinavir an Ratten führt zu
Effekten vergleichbar einer mikrosomalen Enzyminduktion, die bei Ratten, aber nicht bei Menschen
eine Neigung zu thyreoiden Neoplasmen erzeugt. Aufgrund der vorliegenden Beweise ist es
unwahrscheinlich, daß Nelfinavir für den Menschen kanzerogen ist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jede Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe:
Tablettenkern:
Calciumtrimetasilikat,
Crospovidon,
Magnesiumstearat,
Indigocarmin (E132) als Pulver.
Tablettenüberzug:
Hypromellose,
Triacetin.
11
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Originalbehältnis lagern.
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
VIRACEPT Filmtabletten sind in HDPE Plastikflaschen, die mit einem kindersicheren Verschluß aus
HDPE und einer Verbundscheibe aus Polyethylen ausgestattet sind, mit entweder 270 oder 300
Filmtabletten erhältlich. In den Flaschen mit 270 Filmtabletten ist ein Baumwollbausch enthalten. Es
werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung <und Entsorgung>
Keine speziellen Hinweise
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/97/054/004
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
05.03.2001
10.
STAND DER INFORMATION
12
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
13
B. PACKUNGSBEILAGE
14
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist VIRACEPT und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von VIRACEPT beachten?
3.
Wie ist VIRACEPT einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist VIRACEPT aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
VIRACEPT 250 mg Filmtabletten
Nelfinavir
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Nelfinavir. VIRACEPT 250 mg Filmtabletten enthalten
292,25 mg Nelfinavirmesilat entsprechend 250 mg Nelfinavir (als freie Base).
Die sonstigen Bestandteile sind Calciumtrimetasilikat, Crospovidon, Magnesiumstearat, Indigocarmin
(E132) als Pulver sowie Hypromellose und Triacetin.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Productos Roche S.A.
C/Severo Ochoa 13
Polígono Ind. de Leganés
E-28914 Leganés
Spanien
1.
WAS IST VIRACEPT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Darreichungsform und Inhalt
Filmtabletten zu 250 mg Nelfinavir
VIRACEPT 250 mg Filmtabletten sind in Plastikflaschen mit 270 oder 300 Tabletten erhältlich. Es
werden möglicherweise nicht beide Packungsgrößen angeboten.
Pharmakotherapeutische Gruppe
VIRACEPT ist ein antivirales Arzneimittel und gehört zur Klasse der Proteasehemmer. Es wirkt
gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und vermindert die Zahl der HIV-Partikel im Blut.
15
Anwendungsgebiete
Ihr Arzt hat Ihnen VIRACEPT zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion verschrieben. Die HIV-Infektion
ist eine Krankheit, die durch Kontakt mit Blut oder durch Geschlechtsverkehr mit einer infizierten
Person übertragen wird.
VIRACEPT soll in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingenommen werden.
Diese Kombinationen reduzieren die Zahl der HIV-Partikel im Blut und erhöhen die Zahl
zirkulierender CD4-Zellen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VIRACEPT BEACHTEN?
VIRACEPT darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Nelfinavir oder einem der sonstigen
Bestandteile von VIRACEPT sind.
wenn Sie jene Arzneimittel einnehmen, die weiter unten angeführt sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von VIRACEPT ist erforderlich:
Sie sollten wissen, daß VIRACEPT nicht zur Heilung der HIV-Infektion führt und daß bei Ihnen
weiterhin Infektionen oder andere Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion auftreten können. Sie
sollten daher auch während der Therapie mit VIRACEPT in ärztlicher Behandlung bleiben.
Es hat sich gezeigt, daß das Risiko, andere Personen mit dem HIV-Virus durch Sexualkontakte oder
infiziertes Blut anzustecken, durch die Behandlung mit VIRACEPT nicht vermindert wird.
Es wurde festgestellt, daß VIRACEPT die Zahl der HIV-Partikel im Blut deutlich reduziert. Der
klinische Nutzen dieser Wirkung wird derzeit noch untersucht.
Dieses Arzneimittel wurde für Sie persönlich verschrieben, und Sie dürfen es nicht an andere Personen
weitergeben.
Kinder:
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von VIRACEPT bei Kindern unter 3 Jahren sind noch nicht
belegt.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen:
Derzeit liegen keine Erfahrungen zur Einnahme von VIRACEPT für Patienten mit diesen
Erkrankungen vor. Bitte fragen Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine Nieren- oder
Leberfunktionsstörung vorliegt.
Bei Einnahme von VIRACEPT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten die VIRACEPT Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit oder einer kleinen
Zwischenmahlzeit einnehmen.
Schwangerschaft:
Es ist nicht bekannt, ob VIRACEPT das ungeborene Kind schädigt, wenn es von Schwangeren
eingenommen wird. Sie dürfen VIRACEPT während der Schwangerschaft nur dann einnehmen, wenn
es Ihr Arzt für unbedingt notwendig erachtet. Informieren Sie Ihren Arzt darüber, wenn Sie schwanger
sind oder beabsichtigen schwanger zu werden.
Stillzeit:
Es wird davon abgeraten, während der Einnahme von VIRACEPT zu stillen, weil das Arzneimittel
möglicherweise in die Muttermilch übertritt. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen oder
beabsichtigen zu stillen. Um eine Übertragung von HIV zu vermeiden wird HIV-infizierten Frauen
empfohlen, daß sie ihre Kinder nicht stillen sollen. Fragen Sie vor der Einnahme von allen
Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
16
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es liegen keine Hinweise dafür vor, daß VIRACEPT Ihre Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von
Maschinen beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
VIRACEPT kann mit einer Reihe von Arzneimitteln eingenommen werden, die gewöhnlich bei einer
HIV-Infektion verabreicht werden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Zidovudin plus
Lamivudin, Didanosin plus Stavudin, Stavudin und Ketoconazol wurden nicht beobachtet. Es liegen
keine Anhaltspunkte für eine unzureichende Wirkung von Zidovudin im Gehirn vor, wenn Zidovudin
zusammen mit VIRACEPT verabreicht wird. Mit den folgenden Arzneimitteln sind keine klinisch
bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten, wenn auch die Möglichkeit nicht ausgeschlossen
werden kann: Efavirenz und Nevirapin (zur Behandlung der HIV-Infektion), Itraconazol und
Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen), Erythromycin und Clarithromycin (zur Behandlung
von bakteriellen Infektionen), Methadon (zur Behandlung der Opioidabhängigkeit).
Es gibt einige Arzneimittel, die nicht mit VIRACEPT eingenommen werden dürfen, oder die eine
Verminderung der Dosis dieses Arzneimittels oder von VIRACEPT erforderlich machen.
Arzneimittel, die nicht mit VIRACEPT eingenommen werden können, schließen Rifampicin (zur
Behandlung von bakteriellen Infektionen), Terfenadin oder Astemizol (allgemein verwendet zur
Behandlung allergischer Symptome), Cisaprid (angewendet bei Sodbrennen oder Magen-DarmBeschwerden), Amiodaron oder Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen), Triazolam
oder Midazolam (zur Linderung von Angstgefühlen oder Einschlafstörungen), Ergotamin-Derivate
(Arzneimittel gegen Migräne), Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin (zur Behandlung der
Epilepsie) und Pimozid (bei psychiatrischen Problemen) ein.
Patienten, die VIRACEPT einnehmen, dürfen keine Arzneimittel oder andere Produkte einnehmen,
die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einer Verminderung der
therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie die folgenden Arzneimittel einnehmen: Ritonavir,
Indinavir, Saquinavir und Delavirdin (zur Behandlung der HIV-Infektion), Rifabutin (zur Behandlung
von bakteriellen Infektionen), Antibabypillen, Calciumkanalblocker (zur Behandlung von
Herzerkrankungen), Tacrolimus (Immunsuppressivum), Sildenafil (bei männlicher Impotenz), Statine
(zur Senkung der Blutfettwerte) oder irgendein anderes Arzneimittel.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt.
3.
WIE IST VIRACEPT EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie VIRACEPT immer genau nach Anweisung des Arztes. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist
die übliche Dosis nachfolgend angegeben. Bitte beachten Sie stets diese Anwendungshinweise, sonst
kann VIRACEPT bei Ihnen nicht richtig wirken!
Für Erwachsene und Kinder über 13 Jahre beträgt die empfohlene Dosis von VIRACEPT 250 mg
Filmtabletten 1250 mg, d.h. je fünf 250-mg-Tabletten, zweimal täglich oder 750 mg, d.h. je drei
250-mg-Tabletten, dreimal täglich.
Für Kinder zwischen 3 und 13 Jahren beträgt die empfohlene Dosis 25 bis 30 mg pro kg
Körpergewicht dreimal täglich, was folgenden Dosierungen entspricht:
17
Körpergewicht
kg
18 bis < 23
≥ 23
Zahl der Viracept Filmtabletten*
dreimal täglich
2
3
*Siehe Gebrauchsinformation für VIRACEPT Pulver zum Einnehmen für Patienten mit einem
Körpergewicht unter 18 kg.
An Erwachsene oder Kinder, die keine Tabletten einnehmen können, kann VIRACEPT 50 mg/g
Pulver zum Einnehmen verabreicht werden (siehe Gebrauchsinformation für VIRACEPT 50 mg/g
Pulver zum Einnehmen).
Sie sollten die Viracept Filmtabletten immer unzerkaut und zusammen mit einer Mahlzeit oder einer
kleinen Zwischenmahlzeit einnehmen.
Wenn Sie eine größere Menge von VIRACEPT eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie bemerken, daß Sie mehr als die verschriebene Menge VIRACEPT eingenommen haben,
suchen Sie bitte Ihren Arzt auf. Wenn Sie Ihren Arzt nicht erreichen, begeben Sie sich bitte in die
Notaufnahme eines Krankenhauses.
Wenn Sie die Einnahme von VIRACEPT vergessen haben:
Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann VIRACEPT Nebenwirkungen haben. Bei Patienten, die entweder zweimal
täglich 1250 mg VIRACEPT oder dreimal täglich 750 mg VIRACEPT erhielten, war die am
häufigsten gemeldete Nebenwirkung Durchfall von mittlerer bis schwerer Intensität. Andere
Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität, die bei fünf Prozent oder weniger der
behandelten Patienten auftraten, umfassen Blähungen, Übelkeit, Hautausschlag, verminderte Anzahl
an weißen Blutzellen, erhöhte Werte der Leberenzyme und der Muskelabbau-Proteine.
Bei einigen Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionen wie Atemnot, Fieber, Juckreiz,
Gesichtsschwellungen und Hautausschläge auftreten.
Es gibt Berichte über Bauchschmerzen, Erbrechen und Pankreatitis (Entzündung der
Bauchspeicheldrüse).
Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu
Diabetes mellitus, erhöhten Blutzuckerwerten oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes
mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war der erhöhte Blutzucker schwerwiegend, und in einigen
Fällen bestand auch eine Ketoazidose (Änderung der Höhe der Stoffwechselprodukte im Blut). Bei
vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Erkrankungen, von denen einige mit Arzneimitteln
behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Erhöhung der
Blutzuckerwerte in Verbindung gebracht werden.
Wenn Sie an Hämophilie Typ A oder B (Störungen des Blutgerinnungssystems) leiden, sollten Sie
daran denken, daß während der Behandlung mit diesem Arzneimittel oder einem anderen
Proteasehemmer vermehrt Blutungen auftreten können. In diesem Fall sollten Sie sofort Ihren Arzt zu
Rate ziehen.
Bei manchen Patienten kann die Behandlung mit Proteasehemmern zu Veränderungen der
Körpergestalt aufgrund einer veränderten Fettverteilung führen. Dies kann verringertes
Unterhautfettgewebe, Fettzunahme im Bauch, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im
Nacken umfassen. Proteasehemmer können auch eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und erhöhten
Blutzucker verursachen.
18
Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere
unter antiretroviraler Behandlung mit Proteasehemmern zusammen mit Nukleosidanaloga. In seltenen
Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend und verursachten einen Muskelabbau
(Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Es können auch andere Nebenwirkungen bei der Behandlung mit VIRACEPT auftreten. Für weitere
Informationen über Nebenwirkungen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Beiden liegt
eine vollständigere Liste der Nebenwirkungen vor. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend über diese
oder andere ungewöhnliche Beschwerden. Bitte suchen Sie einen Arzt auf, wenn der Zustand anhält
oder sich verschlechtert.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST VIRACEPT AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30º lagern.
Im Originalbehältnis aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
19
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Kristoffer Robinsvei 13
N-0978 Oslo
Tlf: + 47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: +358 (0) 9 525 331
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tlf: +46 (0) 8 726 1200
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Vatnagarðar 18
IS-104 Reykjavík
Tel: +354 530 7100
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
20
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
Stand der Information:{Datum}
21