Dissertation Evaluation der Vakuumsaugbiopsie - diss.fu
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Aus der Klinik für Chirurgische Onkologie, Robert-Rössle-Klinik der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin Dissertation Evaluation der Vakuumsaugbiopsie als eine neue Methode zur Histologie – Gewinnung von Weichgewebssarkomen zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr.med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin von Torsten Klein aus Berlin 1 Gutachter: 1. Prof. Dr. med. M. Hünerbein 2. Priv.-Doz. Dr. med. J. Haier 3. Priv.-Doz. Dr. med. U. P. Neumann Datum der Promotion: 18.09.2009 2 Meinen Eltern gewidmet 3 Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG 7 1.1 Einführung 7 1.2 Weichgewebstumoren 7 1.3 Diagnostik der Weichgewebstumore 10 1.4 Konventionelle Biopsietechniken 11 1.5 Feinnadelaspirationsbiopsie 12 1.6 Stanzbiopsie 12 1.7 Inzisionsbiopsie 13 1.8 Vakuumsaugbiopsie 14 1.9 Therapiekonzepte von Weichgewebstumoren 14 2 ZIELSTELLUNG 16 3 MATERIAL UND METHODEN 17 3.1 Patienten 17 3.2 Vakuumsaugbiopsie 18 3.2.1 Das Handheld Mammotome ® 18 3.2.2 Technische Daten 18 3.2.3 Nadelgröße 19 3.2.4 Prinzip und Durchführung der ultraschallgeführten Vakuumsaugbiopsie 19 3.3 Durchführung der Inzisionsbiopsie 22 3.4 Tumorgröße 22 3.5 Tumorlokalisation 23 4 3.6 Histopathologische Tumorcharakteristika 24 3.7 Operationen und R-Klassifikation 26 3.8 Histopathologische Aufbereitung der Weichteiltumoren 28 3.9 TNM-Klassifikation und Grading der Weichteiltumoren 29 3.9.1 TNM-Klassifikation der Weichteiltumoren 29 3.9.2 Definition des histologischen Gradings der Weichteiltumoren 30 3.10 statistische Auswertung 32 3.10.1 Korrelation von Biopsie mit endgültiger Histologie durch das Kappa-Maß 32 3.10.2 Korrelation von Grading der Biopsie mit dem endgültigen Grading durch das gewichtete Kappa-Maß 3.10.3 Exakter Test nach Fischer mit zweiseitiger Fragestellung 33 34 3.10.4 Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert und negativ prädiktiver Wert 4 34 ERGEBNISSE 4.1 35 Durchführbarkeit und Komplikation der Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie 4.2 35 Krankenhausverweildauer nach der Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie 4.3 37 Übereinstimmung des Ergebnisses der Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie 4.4 Korrelation von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie 4.5 38 40 Differenzierte Bewertung der Grading Fehler nach Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie 41 4.6 Korrelation der Biopsie Methode mit dem histopathologischen Ergebnis 43 4.7 Validitätsparameter 44 5 5 DISKUSSION 45 5.1 Durchführbarkeit der Vakuumsaugbiopsie 46 5.2 Komplikation der Vakuumsaugbiopsie im Vergleich zur Inzisionsbiopsie 48 5.3 Übereinstimmung der Dignität, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie 5.4 49 Übereinstimmung der Entität, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie 5.5 51 Übereinstimmung des Grading, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie 52 5.6 Methodenkritik 54 5.7 Schlussfolgerung 55 ZUSAMMENFASSUNG 56 ABSTRACT 58 LITERATURVERZEICHNIS 60 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 73 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 74 TABELLENVERZEICHNIS 75 DANKSAGUNG 76 LEBENSLAUF 77 EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG 78 6 1 Einleitung 1.1 Einführung Bisher ist vor einer stadiengerechten Therapie von Weichgewebstumoren eine operative Inzisionsbiopsie notwendig, um durch die Entnahme einer repräsentativen Tumorprobe ein sicheres prätherapeutisches Staging und Grading zu ermöglichen. Um somit die Prognose des Patienten zu verbessern und gegebenenfalls eine tumorspezifische neoadjuvante Therapie einzuleiten. Die Inzisionsbiopsie stellt zur jetzigen Zeit den Goldstandard. Als Alternative zur Inzisionsbiopsie bietet sich eine großlumige Vakuumsaugbiopsie in Lokalanästhesie an, welche ebenfalls repräsentatives Material in entsprechender Qualität und Quantität ermöglichen könnte. Eventuell könnte diese Möglichkeit einer minimal invasiven Methode, mit geringeren Kosten, Aufwand, Risiken und Vorteile gegenüber der Inzisionsbiopsie aufweisen. In dieser klinischen Studie wurden die Ergebnisse der Vakuumbiopsie mit der Inzisionsbiopsie bei Weichgewebstumoren eines klinischen Patientenkollektives verglichen. Die Befunde wurden mit der Histopathologie des Operationsresektates korreliert. Ziel dieser Studie war die klinische Bewertung der Vakuumbiopsie bei der routinemäßigen präoperativen Diagnostik von Weichgewebstumoren. 1.2 Weichgewebstumoren Weichgewebssarkome sind eine inhomogene Gruppe von seltenen Tumoren. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 2-3 Neuerkrankungen je 100000 Einwohner, so das in Deutschland mit jährlich etwa 2000-3000 Neudiagnostizierungen zu rechnen ist. Sie machen in etwa 1% aller malignen Tumoren aus. In den USA zum Vergleich wurden 2004, 8680 neue Fälle diagnostiziert (Jemal 2004). Nur etwa 15% aller operierten Weichteiltumoren sind maligne (Jemal 2004). Die Häufigkeit ist bei Männern und Frauen ungefähr gleich bleibend verteilt. Bei Kindern ist hierzu im Gegensatz eine deutlich höhere Inzidenz gegeben, in etwa 6% der malignen Tumoren ausmachend. Der größte Anteil der Weichgewebssarkome tritt mit 30% im höheren Alter zwischen 60-80 Lebensjahr auf. Sie können aber in 7 allen Altersstufen vorkommen. Als Primärlokalisation stehen die Extremitäten mit etwa 59% an 1.Stelle der Fälle, gefolgt von Körperstamm (19%), dem Retroperitoneum (15%) und der Kopf-Hals Region (15%) (DeVita 2001). Weichgewebssarkome können in jedoch in jeder Region des Körpers entstehen. Bisher sind in etwa 50 histologische Typen identifiziert (Tabelle 1), die am häufigsten vorkommenden sind das maligne fibröse Histiozytom (MFH) mit 28%, das Leiomyosarkom mit 12%, das Liposarkom mit 15%, das Synovialsarkom mit 10% und der maligne periphere Nervenscheidentumor (Coindre 2001). Das MFH kommt vorrangig im tiefen Weichgewebe vor, wobei die myxoide Variante des MFH besonders superfizial vorkommt und deshalb meist eine günstigere Prognose hat. Die Schwierigkeit der Identifizierung des MFH liegt darin das es morphologisch verschiedene andere Weichgewebssarkome, Melanome sowie Karzinome imitieren kann. Bei den Liposarkomen gibt es 4 wichtige Typen. Die hochdifferenzierten Liposarkome (atypische lipomatöse Tumoren) die nicht metastasieren aber zum Rezidiv neigen. Die dedifferenzierten Liposarkome mit ihrer nicht-lipomatösen Sarkom Komponente. Myxoide/rundzellige Liposarkome die durch ihr dichtes plexiformes Kapillarnetz geprägt werden, sowie pleomorphe Liposarkome dir nur durch die Existenz von multivakulosen Lipoblasten von anderen pleomorphen Sarkomen abzugrenzen sind. Die glattmuskulären Leiomyosarkome häufig intraabdominal (besonders retroperitoneal) vorkommend, weisen häufig durch ihre ungünstige Lage und dabei meist nicht möglichen R0-Resektion eine schlechtere Prognose auf. Bei Kindern spielt das Rhabdomyosarkom eine größere Rolle. Die klinische Symptomatik hängt von der anatomischen Lokalisation, vom Grading und von der Größe des Tumors ab. In erster Linie metastasieren Weichgewebstumoren hämatogen, wobei die Lunge in 70% das erste Metastasierungsorgan darstellt (Billingsley 1999). Skelett-, Leber, Weichgewebs- und Hirnmetastasen sind seltener. Primäre Lebermetastasen sind fast ausschließlich bei retroperitonealen und viszeralen Sarkomen festzustellen. 90% der Metastasen entstehen innerhalb der ersten 2Jahre nach Diagnosestellung. Lymphknotenmetastasen stellen nicht mehr als 5% dar, eine Ausnahme stellen hier wenige histologische Subtypen das epitheloides Sarkom, Synovialsarkom, Rhabdomyosarkom, Klarzell Sarkom und das Angiosarkom dar (Fong 1993). 8 Die Weichgewebssarkome werden überwiegend nach ihren morphologischen Kriterien unterteilt, wobei immunhistochemische Untersuchungen und molekulargenetische Befunde zunehmend an Interesse gewinnen. Onkogene die das Entstehen von Weichgewebstumoren fördern sind z.B. MDM2, N-myc, c-erbB2 and verschieden Mitglieder der ras Familie. Mittel Amplifikation dieser Gene in verschieden Subtypen konnte eine Korrelation mit dem klinischen Outcome gezeigt werden (Levine 1999). Mehrere zytogenetische Untersuchungen zeigten das für die Aktivierung dieser Onkogene verschiedene chromosomale Translokationen ursächlich sind, z.B. im Ewing Sarkom (EWS-FLI-1 Fusion) und das myxoide Liposarkom (TLS-CHOP Fusion) (Vorburger (2002). Weiterhin ist ein Verlust verschiedener Tumorsupppressorgene mit ursächlich. Tab. 1: Histologische Subtypen (Cormier 2004) Histologische Subtypen n % Malignes fibröses Histiozytom 349 28 Liposarkom 188 15 Leiomyosarkom 148 12 Sarkom (NOS) 140 11 Synovialsarkom 125 10 MPNST 72 7 Rhabdomyosarkom 60 5 Fibrosarkom 38 3 Ewing-Sarkom 25 2 Angiosarkom 25 2 Osteosarkom 14 1 Epitheloid Sarkom 14 1 Chondrosarkom 13 1 Klarzell Sarkom 12 1 Alveolar Sarkom 7 1 Malignes Hämangioperizytom 5 0,4 9 1.3 Diagnostik der Weichgewebstumore Die klinischen Symptome der Weichgewebstumoren sind meist sehr unspezifisch. Am ehesten präsentieren sich die Tumoren in einer schmerzlosen, konstant zunehmenden Raumforderung. Die Abbildung 1 zeigt eine Raumforderung durch einen Weichgewebstumor exemplarisch in einem kernspintomografischen Bild. Abb. 1: kontrastmittelverstärktes T1 gewichtetes kernspintomografisches Bild mit hyperintenser Signalanhebung einer Weichteilraumforderung (↑) Tumoren an der distalen unteren Extremität und am Kopf sowie am Nacken, sind meist von ihrer Größe her kleiner, da sie im Gegensatz zu Tumoren wie zum Beispiel im Retroperitoneum früher erkannt werden. Das Wachstum variiert mit der Aggressivität der Tumoren. Low-grade Tumoren können sich sehr langsam über einen langen Zeitraum entwickeln, bevor sie zu klinischen Symptomen führen. Vor einer Abklärung durch eine Biopsie, sollte eine lokale Tumorausbreitungsdiagnostik unter Einschluss der lokoregionalen Lymphknotenstationen mittels Kernspintomographie (Weichteildarstellung), Computertomographie (Osteodestruktion) und Angiographie (präoperativ) durchgeführt werden. Mit Hilfe der Sonographie die schnell durchführbar und hoch effektiv ist, kann man die Weichteilraumforderung in den meisten Fällen beurteilen. Mit ihr kann man Aussagen über die Größe der Läsion, deren Lokalisation und Abgrenzung zu Nachbarstrukturen treffen. Eine Computertomographie sowie eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax muss zum Ausschluss einer Metastasierung durchgeführt werden. 10 Für die histopathologische Erstdiagnostik (Typisierung, Grading) der Raumforderung wird zumeist als diagnostisches Standardverfahren nach Abschluss der bildgebenden Diagnostik eine Inzisionsbiopsie durchgeführt. Andere Verfahren wie die FNA deren diagnostische Richtigkeit im Bereich von 60% bis 96 % liegt (de Saint 1999) und die CNB deren diagnostische Richtigkeit bei etwa 93% liegt (Dupuy 1998) sind meist unzureichend um eine exakte histopathologische Erstdiagnose zu erreichen. In dieser Arbeit wird ein relativ junges Biopsieverfahren, die Vakuumsaugbiopsie sich dem Vergleich zur Inzisionsbiopsie stellen. Es ist ein Verfahren was aus der MammaChirurgie bekannt ist. Die Vorteile der FNA und CNB als minimal invasive Verfahren und die Inzisionsbiopsie deren Sensitivität nahezu bei 100% liegt können hier vereint werden. Das Ziel eines idealen Biopsieverfahrens ist es ein schnelles, komplikationsloses Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität dem Patienten zukommen zulassen, um mit einer adäquaten Therapie für den jeweiligen Weichteiltumor beginnen zu können. 1.4 Konventionelle Biopsietechniken Besteht klinisch und bildgebend der Verdacht auf ein Weichteilsarkom, so ist die histopathologische Diagnosesicherung zwingend notwendig. Als Ausnahme kann man oberflächliche Tumoren bis zu einer Größe von 3cm sein, die durch eine primär operative Therapie ohne funktionelle Defizite R0-reseziert werden können. Die Gewinnung von repräsentativem Tumorgewebe kann mittels der bildgesteuerten Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA), der Stanzbiopsie (CNB) und der Inzisionsbiopsie erfolgen (Issakow 2003, Jones 2002, Ray-Coquard 2003). Die Vakuumsaugbiopsie kann eventuell Vorteile einer offenen Biopsie und der FNA und CNB nutzen. Es handelt sich hierbei um ein noch sehr junges Verfahren das aus Mamma-Chirurgie bekannt ist, um nicht palpable Raumforderungen der Brust zu evaluieren (Verkooijen 2002). Im Real-time Verfahren kann ein bis zu 3cm langer und 0,8cm starker Gewebezylinder aus der bildgebend suspekten Tumorregion gewonnen werden. Die Maßnahme kann in Lokalanästhesie erfolgen und ist wiederholbar, so dass alle Vorteile einer Inzisionsbiopsie (repräsentative Biopsie, Schnellschnittdiagnostik) mit denen der FNA und CNB vereinigt sind. Sowohl die offene Biopsie als auch die 11 minimal-invasiven Verfahren sind so zu planen, dass diese Maßnahmen zur Diagnose führen und die nachfolgende Tumorresektion nicht behindern wird. 1.5 Feinnadelaspirationsbiopsie Die FNA ist akzeptierte Methode für die Diagnostik an Weichteiltumoren, besonders wenn sie im Rahmen von klinischen Studien verwendet wird. Sie sollte zur Primär Tumor Diagnostik nur an Zentren durchgeführt werden, wo die Pathologen die ausreichende Erfahrung mit dieser Technik besitzen und in der Interpretation ihrer Resultate. Sie ist Mittel der Wahl um Metastasen und Lokalrezidive auszuschließen. Wenn das Grading für die Behandlungsplanung sehr wichtig ist, so ist diese Methode in ihrer Wirkung begrenzt. Sie wird bei tieferen Tumoren Ultraschall gesteuert oder CT gesteuert. Die diagnostische Richtigkeit liegt im Bereich von 60% bis 70% (de Saint 1999). Die Mehrzahl des durch die Biopsie gewonnenen Gewebes ist jedoch sehr klein, und somit ist die diagnostische Richtigkeit abhängig von der Erfahrung und Fertigkeiten der einzelnen Pathologen. Somit kann man zwar gelegentlich die Dignität eines Weichgewebstumors feststellen, jedoch ist eine sichere histogenetische Zuordnung oder eine Bestimmung des Gradings nur in Ausnahmefällen möglich. Deshalb wird die FNA zur regulären Diagnosefeststellung nicht empfohlen. 1.6 Stanzbiopsie Die konventionelle Stanzbiopsie ist ein sicheres und ökonomisches Verfahren für die Diagnose von Weichteiltumoren. Die Gewebemenge ist jedoch relativ gering, so dass zusätzliche diagnostische Tests, wie z.B. Elektronenmikroskopie, zytogenetische Untersuchen, Immunhistochemie und Durchflußzytometrie nur begrenzt möglich sind. Die Komplikationsrate liegt unter 1%. Durch die Hilfe von CT oder der Sonographie ist man in der Lage die Nadel sehr genau im Tumor zu platzieren um nekrotische oder zystische Areale des Tumors aus dem Wege zu gehen, weil diese Materialien für die Diagnostik nicht brauchbar sind. Die diagnostische Richtigkeit für die Dignität liegt bei etwa 93% (Dupuy 1998). In einer anderen Studie an 60 Patienten konnte durch eine Stanzbiopsie in 95% der Fälle die Dignität, jedoch in 88% nur das Grading und in 75% der histologische Subtyp korrekt bestimmt werden (Heslin 1997). Ein direkter Vergleich 12 der Aussagekraft und Treffsicherheit von Stanzbiopsie und Inzisionsbiopsie ist kaum möglich, da hierzu keine prospektiv randomisierten Studien vorliegen. 1.7 Inzisionsbiopsie Die offene Biopsie ist zur Zeit die zuverlässigste diagnostische Methode um adäquates Material zu gewinnen. Zugleich besitzt es die größte Aussagekraft zur histologischen Sicherung und zur Bestimmung des Tumorgrading. Für gewöhnlich wird sie benutzt wenn durch die FNA oder CNB kein brauchbares Material gewonnen wurde. Sie erfolgt grundsätzlich in Regional- oder Allgemeinanästhesie. Die Inzision liegt über dem Tumor und dieser wird auf kürzesten Weg freigelegt. Sie sollte von dem Chirurgen durchgeführt werden der letztendlich auch die definitive Operation durchführt. Entscheidend ist dabei die Schnittführung, da die Narbe bei der definitiven Tumorresektion mit zu entfernen ist. Eine reine Orientierung an den Hautspaltlinien führt dagegen oft zu Narben, die bei späteren Operationen große Probleme bei der Defektdeckung bereiten können. Im Extremitätenbereich werden daher in der Regel längsgerichtete Inzisionen vorgenommen. Die genaue Kenntnis der Lagebeziehung des Tumors ist für die korrekte Inzisionsbiospie entscheidend da in keinem Fall ein nicht tumorbefallenes Kompartiment bei der Biopsie eröffnet werden darf. Die Gewebeentnahme muss sicher aus dem Tumor erfolgen, da nicht selten aus lediglich makroskopisch verändertem peritumeralem Ödem oder aus der Pseudokapsel biopsiert wird. Die Biopsie sollte Anteile aus der Tumorperipherie sowie aus tiefen Anteilen enthalten. Bei ausgedehnter Nekrosebildung muss sicher Material aus vitalem Tumorgewebe entnommen werden. Etwa 2cm³ Gewebe sind für eine genaue histologische Beurteilung ausreichend. Es ist meist auch günstig intraoperativ eine Schnellschnittuntersuchung repräsentativ ist. vorzunehmen, damit man weiß ob das Material Die Inzisionsbiopsie muss technisch so durchgeführt werden, dass ein Hämatom vermieden bzw. drainiert wird, keine Faszienschichten unnötig eröffnet werden und die Ausleitstelle der Drainage nicht für den späteren Eingriff zu unnötigen Haut- und Weichgeweberesektionen führt. Serome und Hämatome können leicht zu einer Tumorzellkontamination anderer Kompartimente führen. (Cormier 2004, Becker 2001, Clark 2005, Tunn 2004) 13 1.8 Vakuumsaugbiopsie Die Vakuumbiopsie mit einer HH-Mammotome ® ist ein relativ neues Verfahren, das 1997 entwickelt wurde, um Mikrokalk der Mamma zu entfernen. Da bisher mit der konventionellen Stanzbiopsie zur Abklärung von unklaren Mikrokalkungen häufig eine sehr große Anzahl von Stanzzylindern entfernt werden musste, um eine ausreichend hohe Sensitivität zu erreichen. Dies bedeutet einen hohen Zeitaufwand, sowie eine große Belastung für die Patientin. Mit Hilfe der Vakuumbiopsie ist es nun möglich in kurzer Zeit mit großlumigen 14G, 11G und 8G Nadeln eine größere Menge Gewebe zu entnehmen, ohne dass die Nadel jedes Mal neu in das Gewebe eingeführt werden muss. Hierdurch wird die Anzahl der zur Diagnosestellung notwendigen Biopsiezylinder, der Zeitaufwand und die Belastung der Patienten herabgesetzt. Mittlerweise ist das Verfahren in der radiologischen Routinediagnostik des Mammakarzinoms fest etabliert, insbesondere bei der Abklärung von unklaren Mikrokalkbefunden BI-RADS® 3-4 (Beck 2000, Liberman L 2000 A, Liberman 2000 B). Dank der Entwicklung kleinerer und mobiler Biopsiegeräte kann die Vakuumbiopsie, insbesondere die HH-Mammotome ® mit einer handgeführten Variante der Biopsienadel, auch unter Ultraschall-Sicht genutzt werden, so dass den Patienten eine komplikationsarme und ambulante praktische Biopsiemethode zur Verfügung steht, die durch die großen Gewebeproben sichere Diagnosen zulässt. Bisher liegen keine Erfahrungen zu Weichgewebssarkomen vor. 1.9 Um zu Therapiekonzepte von Weichgewebstumoren guten Therapieergebnissen Behandlungsplanung entscheidend. zu Es kommen, existieren ist eine interdisziplinäre verschiedene etablierte Therapieverfahren des Weichgewebssarkomes, die je nach Ausbreitungsstadium einzeln oder kombiniert eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem die radikale Operation, die isolierte Extremitätenperfusion, die Chemotherapie und die Bestrahlung. Die Primärbehandlung der lokalisierten Weichteilsarkome ist die radikale chirurgische R0-Resektion, nach histologischer Sicherung durch eine vorangegangene Biopsie, vorzugsweise in erfahrenen Zentren. Bei gegebenenfalls eine erneute Exzision erfolgen. 14 inadäquater Erstoperation muss Eine Entfernung des Tumors knapp im Gesunden wird als marginale Resektion und bei einem Sicherheitsabstand Sicherheitsabstand richtet von 2-5cm sich nach eine den weite Resektion Gegebenheiten der genannt. Der benachbarten anatomischen Strukturen. Bei einer Kompartmentresektion wird eine Muskelgruppe von ihrem Ursprung bis zum Ansatz reseziert. Nach erfolgter histologischer Sicherung durch ein entsprechendes Biopsieverfahren und präoperativer MRT-Untersuchung, kann die Operation individuell geplant werden, sowie bei der Diagnostizierung von high-grade Tumoren eine verstärkte neoadjuvante Therapie initiiert werden. Deswegen ist eine gute Biopsie mit einer hohen diagnostischen Sicherheit entscheidend für die Therapieevaluation und Prognose des Patienten. Denn trotz optimaler Lokaltherapie ist bei Patienten mit hochmalignen (`high grade`, Grading 2 oder 3) Tumoren, die extrakompartmental oder unter der oberflächlichen Faszie lokalisiert sind und größer als 5 cm sind, in 40-60% der Entwicklung von Metastasen, insbesondere in der Lunge zu rechnen (Billingsley 1999). Aus diesem Grunde kommt der neoadjuvanten Chemotherapie eine besondere Bedeutung zu. Im Anschluss an eine frühzeitige neoadjuvante Therapie, kann die für den Tumor adäquate Operation durchgeführt werden. Am häufigsten werden weite Resektionen und Kompartmentresektionen durchgeführt. Wichtig ist das die als potentiell tumorkontaminierten Biopsiekanäle und ältere Operationsnarben zum Resektat dazu gehören. Patienten die zuvor in auswärtigen Zentren oder Krankenhäusern an den Tumoren bereits operiert wurden, erschweren im weiteren die optimale Therapie für das jeweilige Weichgewebssarkom. In Abhängigkeit von der Radikalität des Eingriffs ist mit einem Tumorrückfall zu rechnen. Aus diesem Grund ist eine Nachbestrahlung dann obligat, wenn die Resektionsränder nur knapp im Gesunden waren oder es sich um einen hochmalignen Tumor (Grading 3) handelt. Bei Inoperabilität aus medizinischer Indikation kann in Ausnahmefällen, v.a. bei kleineren Tumoren (unter 5cm), eine alleinige Bestrahlung erwogen werden. 15 2 Zielstellung Bisher ist vor einer stadiengerechten Therapie von Weichgewebstumoren eine operative Inzisionsbiopsie notwendig, um durch Entnahme einer repräsentativen Tumorprobe ein sicheres prätherapeutisches Staging und Grading zu ermöglichen. Als Alternative bietet sich eine großlumige Vakuumsaugbiopsie in Lokalanästhesie an. Diese könnte ebenfalls eine Gewinnung repräsentativen Materials in entsprechender Quantität und Qualität ermöglichen, und so konsekutiv eine operative Inzisionsbiopsie in Narkose und die damit verbundenen Risiken, Kosten und Aufwand vermeiden. Ist die minimalinvasive Vakuumsaugbiopsie eine Alternative zur offenen Inzisionsbiopsie bei Weichgewebstumoren? Diese Arbeit befasst sich mit den quantitativen und qualitativen Eigenschaften der Vakuumsaugbiopsie. Des Weiteren soll geprüft werden in wie weit eine Korrelation zwischen dem histopathologischen Ergebnis der Biopsie und dem endgültigen Ergebnis am Resektat besteht. Diese Ergebnisse der minimal invasiven Vakuumsaugbiopsie werden mit denen der Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie verglichen um eine mögliche zukünftige Alternative in der Diagnosefindung von Weichgewebstumoren zu etablieren. 16 3 Material und Methoden 3.1 Patienten In einem Zeitraum vom Juni 2004 bis Oktober 2006 wurde bei insgesamt 116 Patienten mit einer unklaren Weichgewebsraumforderung eine Vakuumbiopsie durchgeführt. Das Durchschnittsalter der untersuchten Patienten zum Zeitpunkt der Biopsie lag bei 58,5 Jahren. Das Alter reichte von 18 bis 88 Jahre. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten sind 59 männlich und 57 weiblich. 101 Patienten stellten sich zur Primärdiagnostik einer unklaren Weichteilraumforderung in unserer Klinik vor. Bei 15 Patienten war zuvor durch eine Biopsie im Rahmen der Primärdiagnostik an unterschiedlichen Kliniken kein eindeutiges histopathologisches Ergebnis erzielt worden. Davon waren 5 Inzisionsbiopsien und 10 Stanzbiopsien. Bei 24 Patienten (20,7%) bestand der Verdacht auf ein Tumorrezidiv, nach vorangegangener Tumoroperation. 7 Patienten wurden im Rahmen der tumorspezifischen und stadiengerechten Therapie zuvor mit einer Strahlentherapie und 4 Patienten mit einer Chemotherapie neoadjuvant behandelt. In eine historische Kontrollgruppe wurden 110 Patienten mit Weichgewebstumoren eingeschlossen, bei denen in einem Zeitraum vom März 2000 bis Juli 2005 eine Inzisionsbiopsie durchgeführt wurde. Bei der Kontrollgruppe liegt das mediane Durchschnittsalter der untersuchten Patienten zum Zeitpunkt der Biopsie bei 50,1 Jahren. Das Alter reichte von 11 bis 81 Jahre. Es liegt mit jeweils 55 weiblichen und männlichen Patienten ein gleicher Anteil hinsichtlich der Geschlechtsverteilung vor. Von den insgesamt 110 Patienten stellten sich 101 Patienten zur Diagnostik einer bisher unklaren Weichteilraumforderung primär in unserer Klinik vor. Bei 2 Patienten mit vorangegangener Inzisionsbiopsie und bei 7 Patienten mit einer Stanzbiopsie an auswärtigen Kliniken konnte keine sichere histopathologische Diagnose gestellt werden. Bei 15 (13,6%) Patienten wurde bereits zuvor in der Krankengeschichte ein Weichteiltumor diagnostiziert. Die Primärtumoren wurden operativ behandelt. Bei jeweils 6 Patienten wurde anschließend eine adjuvante Chemo- und Strahlentherapie durchgeführt. Dadurch wurde bei diesen Patienten der Verdacht eines Tumorrezidives in Erwägung gezogen. 17 Im Anschluss an die Vakuumbiopsie wurden insgesamt 75 Patienten und nach der Inzisionsbiopsie 74 Patienten nach Erhalt des histopathologischen Ergebnisses operiert. Von diesen Patienten wurde das histopathologische Ergebnis der jeweiligen Biopsie mit dem endgültigen histopathologischen Ergebnis nach der Operation verglichen, um eine Aussage darüber zu treffen in wie weit die Vergleichsparameter Dignität, Entität und das Grading der Weichgewebstumoren übereinstimmen. 3.2 Vakuumsaugbiopsie 3.2.1 Das Handheld Mammotome® 3.2.2 Technische Daten Die Mammotome ® HH 8G besteht aus Kontrollmodul mit Software. Das Mammotome ® -System (siehe Abbildung 2) setzt sich aus folgenden Einzelteilen zusammen: einem Kontrollmodul mit 230 Volt (SCM23), einer HH handgeführte Nadel, einem HH Software-Paket (SCMH2), einem Vakuumsystem mit Vakuumkanister, zudem einen Stützarm zur Kabelführung (SCMA1), einem Fußschalter (MFSW1) und einem Wagen (SCMC1). Abb. 2: Das HH-Mammotome® für ultraschallgesteuerte VB 18 3.2.3 Nadelgröße Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Gewebeproben mit einer Mammotome® HH 8G entnommen. Für die 8 G-Nadel beträgt die Größe der Gewebeentnahmekammer 23 mm x 4 mm und das Gewebevolumen/Zylinder 300 mg. Abbildung 3a zeigt eine digitale Darstellung der Biopsienadel und Abbildung 3b die Biopsienadel der HH-Mammotome ® mit einer dazugehörigen Gewebeprobe. a Abb. 3: b Darstellung einer 8 G-Nadel mit Ansaugfenster und Dilatationsspitze (a) und Biopsienadel mit dazugehöriger Gewebeprobe (b) 3.2.4 Prinzip und Durchführung der ultraschallgeführten Vakuumsaugbiopsie Die Patienten werden über den Untersuchungsablauf und mögliche Risiken, wie Blutungen, Hämatome, Infektion oder Verletzungen von Haut und Gewebe aufgeklärt. Eine vorausgegangene Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern muss aufgrund der erhöhten Blutungsneigung dringend ausgeschlossen werden. Nachdem der Patient bequem und optimal für das Biopsieverfahren gelagert wurde, wird zunächst der Befund in 3 Ebenen sonographisch ausgemessen, um danach eine sorgfältige oberflächliche und tiefe Lokalanästhesie vorzunehmen. Nach einer gründlichen Hautdesinfektion mit Octenisept (Schülke & Mayr GmbH, 22851 Norderstedt) und sterilem Abdecken, erfolgt eine 4 mm große Hautinzision mit 19 einem spitzen Skalpell, durch welche die Biopsienadel in geschlossenem Zustand („Positionierungsmodus“) in das Gewebe geschoben wird. Die Nadel besteht aus einer Außennadel, in der sich die Öffnung der Gewebeentnahmekammer befindet, und einer Innennadel, die das rotierende Schneidemesser darstellt. Das Mammotome, welches sich schon im Positionierungsmodus befindet, kann nun unter Ultraschallsicht direkt unter der Läsion positioniert werden. Die Nadelspitze sollte mindestens 0,5 cm hinter dem Befund zu sehen sein, um zu gewährleisten, dass die Läsion direkt über der Nadelöffnung liegt. Ist die korrekte Lage der Nadel gewährleistet, kann entweder über das Kontrollmodul oder den Fußschalter auf den Modus „Gewebeprobe“ gewechselt werden, woraufhin die Schneidevorrichtung zurückgefahren wird. Unter Ultraschall Sicht kann nun mit der VB begonnen werden, indem das Vakuum aufgebaut wird und umliegende Gewebe in die Gewebekammer gesaugt wird. Die Abbildung 4 zeigt ein markiertes Areal wo die HH-Mammotome ® unter sonographischer Kontrolle in den Tumor eingeführt wird. Durch Vorschieben des Rotationsmessers wird ein Gewebezylinder ausgeschnitten. Das Vakuum zieht nun die Biopsieprobe aus der Nadel in eine spezielle Entnahmekammer, über welche sie von einer Hilfsperson mit einer anatomischen Pinzette entnommen werden kann. Hierfür muss die Nadel nicht aus dem Gewebe entfernt werden. Während der Entfernung der Nadel mit der Gewebeprobe, wird das Blut aus der Biopsiehöhle in das Vakuumschlauchsystem abgesaugt. Im US-Bild soll die Nadel direkt unter dem Befund liegen. Man kann das Vorfahren der Schneidevorrichtung im Bild gut verfolgen. Es können bis 4 weitere Gewebezylinder im Uhrzeigersinn entnommen. Abbildung 5 zeigt 3 Gewebeproben die durch eine Vakuumsaugbiopsie entnommen wurden. Vor Abschluss der Untersuchung wird durch Aktivierung des „Vakuummodus“ noch einmal sorgfältig das Blut aus der Biopsiehöhle gesaugt. Nach Entfernen der Nadel werden die Wundränder der kleinen 5mm großen Inzision sorgfältig für die kommenden 5 Tage mit Steristrips adaptiert. Zudem erhält der Patient einen Verband für 24 Stunden. Des weiteren wird das biopsierte Areal für 20 Minuten komprimiert. Bei zunehmender Temperatur, Schwellung und starken Schmerzen sollte sich der Patient sofort erneut in der Klinik vorstellen. 20 Abb. 4: die HH-Mammotome ® wird unter sonographischer Kontrolle eingeführt Abb. 5: 3 Gewebeproben die durch eine HH-Mammotome ® entnommen wurden 21 3.3 Durchführung der Inzisionsbiopsie Die Inzisionsbiopsie wird in der Regel in Regional- oder Allgemeinanästhesie durchgeführt. Die Inzision liegt über dem Tumor und dieser wird auf kürzestem Weg freigelegt. Die Schnittführung der Inzision wird für die definitive Tumorresektion mitberücksichtigt. Da die Narbe bei der definitiven Resektion en bloc mit dem Tumor entfernt wird. Im Extremitätenbereich werden längsgerichtete Inzisionen vorgenommen. Die Gewebeentnahme muss sicher aus dem Tumor erfolgen. Ein Präparat von etwa 1-2 cm Größe mit glatten Schnitträndern ist anzustreben. Strengste Asepsis ist Grundvoraussetzung für die Durchführung der Inzisionsbiopsie. Es sollten weiterhin tief umgreifende Umstechungen im Operationsgebiet vermieden werden. Die Biopsie wird so entnommen, das der zur Weichteildeckung notwendige Gewebslappen nicht kontaminiert wird. Ein postoperatives Hämatom muss durch exakte Blutstillung vermieden werden, da Hämatome leicht zu einer Tumorzellkontamination anderer Kompartimente führen können. Die Verwendung einer Blutsperre ermöglicht eine bessere intraoperative Übersicht und geringeren Blutverlust. Die Drainage wird im Wundwinkel oder in Verlängerung der Inzisionslinie ausgeleitet. 3.4 Tumorgröße Die Größe der Raumforderung vor der jeweiligen Biopsie, die mit Hilfe der Sonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie ermittelt wurde, haben wir in 3 Gruppen eingeteilt. Die Einteilung ist wie folgt gegliedert, Gruppe 1 mit einer Größe von < 5cm, Gruppe 2 mit einer Größe von 5-10cm und Gruppe 3 mit > 10cm. Von insgesamt 116 Patienten die eine Vakuumsaugbiopsie erhielten sind in der Gruppe 1 (n=27), Gruppe 2 (n=64) und in der Gruppe 3 (n=23). Bei 2 Patienten wurden keine Angaben gefunden. In der Gruppe der Inzisionsbiopsie (n=110) sind in der Gruppe 1 (n=13), Gruppe 2 (n=58) und in der Gruppe 3 (n=23). Bei 16 Patienten wurden keine Angaben gefunden. Die Abbildung 6 zeigt eine graphische Darstellung der Gruppen 1 bis 3, darin finden die Patienten keine Berücksichtigung, bei denen keine genaue Angabe der Tumorgröße evaluiert werden konnte. 22 70 Anzahl Patienten 60 64 50 58 40 VB 30 27 20 10 IB 23 23 13 0 < 5cm 5-10cm > 10cm Tumorgröße Abb. 6: Größe der Weichteilraumforderung bei denen eine Inzisionsbiopsie (IB) bzw. eine Vakuumsaugbiopsie (VB) durchgeführt wurde. Von 3.5 Tumorlokalisation 116 Patienten der Gruppe der Vakuumsaugbiopsie war die primäre Tumorlokalisation am Oberschenkel mit 56,0% am häufigsten. Es folgen in absteigender Reihenfolge der Stamm (12,9%), der Unterschenkel und der Oberarm mit jeweils 7,8%, und am Unterarm befanden sich 5,2% der primären Weichteilraumforderungen. In der Gruppe der Inzisionsbiopsie nimmt der Oberschenkel mit 60,0% ebenfalls den größten Anteil der primären Tumorlokalisationen ein. Hier folgen in absteigender Reihenfolge der Unterschenkel mit 9,1%, der Unterarm mit 7,3% und der Oberarm mit 6,4%. Tabelle 2 zeigt die verschiedenen Tumorlokalisationen der Weichteilraumforderungen bei denen Vakuumsaugbiopsie durchgeführt wurde. 23 eine Inzisionsbiopsie bzw. eine Tab. 2: Lokalisationen der Weichteilraumforderung bei denen eine Inzisionsbiopsie (IB) bzw. eine Vakuumsaugbiopsie (VB) durchgeführt wurde VB VB IB IB (n = 116) (%) (n = 110) (%) Oberarm 9 7,8 7 6,4 Unterarm 6 5,2 8 7,3 Oberschenkel 65 56,0 66 60,0 Unterschenkel 9 7,8 10 9,1 15 12,9 2 1,8 Abdomen 4 3,5 4 3,6 Becken 5 4,3 6 5,5 Axilla 3 2,6 1 0,9 Schulter 0 0,0 6 5,5 Stamm 3.6 Histopathologische Tumorcharakteristika Histopathologisch stellte sich heraus, dass von 116 Vakuumbiopsien 45,7 % der Weichteilraumforderungen benigne waren und keinen Anhalt für Malignitätskriterien aufwiesen. Von 53 benignen Raumforderungen war das Lipom mit 20 Fällen die häufigste Entität. Es wurde bei insgesamt 32 von 53 benignen Raumforderungen anschließend eine Operation durchgeführt. Die häufigste maligne Entität war das Liposarkom mit 19 Fällen. Weitere häufige maligne Entitäten waren das Sarkom (NOS), das Leiomyosarkom und das Fibrosarkom. Von den insgesamt 63 malignen Tumoren wurden anschließend 43 operiert. Im Vergleich dazu wurden bei der Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie 34 (31%) benigne Raumforderungen und 76 (69%) maligne Tumoren histopathologisch diagnostiziert. Von den 34 benignen Raumforderungen die nur 2 Lipome enthielten, wurden anschließend 16 operiert. Die häufigste maligne Entität die durch die Biopsie diagnostiziert werden konnte, ist auch hier das Liposarkom mit 24 Fällen. Weitere maligne Entitäten sind mit den Ergebnissen der Vakuumbiopsie vergleichbar. Die einzelnen Entitäten sind in Tabelle 3 dargestellt. Es wurden 58 der insgesamt 76 malignen Tumoren anschließend operiert. 24 In beiden Gruppen sind bei den malignen Entitäten die schlecht differenzierten (G3) Tumoren am häufigsten. In der nachfolgend aufgeführten Tabelle 4 sind die einzelnen Ergebnisse der Inzisionsbiopsie und der Vakuumsaugbiopsie mit ihrer Dignität und Grading zu entnehmen. In der Tabelle 3 und 4 sind die nur die Tumoren berücksichtigt die einer operativen Therapie zugeführt wurden. Tab. 3: Entitäten der Tumoren nach Biopsie und endgültiger Histologie Entität Liposarkom VB endgültige Histologie (n = 75) IB endgültige Histologie (n =74) 18 20 Sarkom (NOS) 7 14 Fibrosarkom 7 7 Leiomyosarkom 5 7 Chondrosarkom 2 1 Rhabdomyosarkom 1 1 Ewing – Sarkom 1 0 Synovialsarkom 1 8 Osteosarkom 0 0 MPNST 1 1 Lipom 14 1 andere benigne RF 15 14 andere maligne RF 3 0 25 Tab. 4: Dignität und Grading der Tumoren nach Biopsie und endgültiger Histologie VB IB endgültige endgültige Histologie Histologie (n=75) (n=74) Dignität benigne 29 15 maligne 46 59 G1 16 15 G2 10 19 G3 20 25 Grading 3.7 Operationen und R-Klassifikation Ein wichtiger Bestandteil für den weiteren Verlauf der Tumorerkrankung ist die Bestimmung des minimalen Sicherheitsabstandes vom Tumorgewebe zu allen Absetzungsebenen, und damit die Einordnung der Radikalität, ein weiterer wichtiger Parameter. Bei der Beschreibung der einzelnen Absetzungsebenen sind größere begrenzende Gewebestrukturen wie Faszien, Aponeurosen oder Knochenlamellen gesondert zu erwähnen. Ebenso ist die Infiltration von anatomischen Strukturen wie Haut, Knochen, Nerven, Gefäße und Gelenken von Bedeutung für die weitere postoperative Therapieplanung. In Kombination mit der Angabe des Operateurs, über das in situ erzielte Ergebnis bezüglich makroskopischer Tumorfreiheit oder den Verbleib von Resttumorgewebe, kann der Resektions- oder R-Status genau festgelegt werden. Eine R0-Situation ergibt sich, wenn der Operateur nach durchgeführter Tumorresektion über makroskopische Tumorfreiheit in situ berichtet und der Pathologe mikroskopisch tumorfreie Absetzungsebenen mit den geforderten minimalen Sicherheitsabständen – seitlich mindestens 4 cm und zur Tiefe mindestens 2 cm gesundes Gewebe um den resezierten Tumor – verifizieren kann. Eine R1-Resektion liegt dann vor, wenn von Seiten des Operateurs über makroskopische Tumorfreiheit in situ berichtet wird, sich jedoch 26 mikroskopisch Tumorzellverbände innerhalb der geforderten minimalen Sicherheitsabstände befinden oder sogar bis an die Absetzungsebenene heranreichen. Schließlich liegt eine R2-Resektion vor, wenn aufgrund vorliegender Inoperabilität makroskopisch sichtbare Tumorreste in situ zurückgelassen werden müssen und mikroskopisch der Tumor bis an eine oder mehrere Absetzungsebenen heranreicht. Die Festlegung des Resektions- oder R-Status ist einerseits ein entscheidender Faktor für die Planung der postoperativen Therapie, andererseits kann in klinischen Studien die Wertigkeit der tatsächlich erzielten Sicherheitsabstände beurteilt werden. Dieser Parameter wurde bislang in keiner Multi-Center-Studie eindeutig bestimmt. Insgesamt wurden von 116 Patienten die initial eine Vakuumsaugbiopsie erhielten, 75 Patienten primär operiert. Den größten Anteil der Operationsverfahren nimmt die weite Resektion der Raumforderung ein. Von 52 Resektionen (69,3 %) konnte bei 49 Patienten eine R0-Situation erreicht werden, bei 2 Patienten eine R1-Situation und bei 1 Patienten eine R2-Situation. Weiterhin wurden 16 Kompartmentresektionen (21,3 %) durchgeführt, wovon bei 14 Patienten eine R0-Situation erreicht wurde und bei 2 weiteren Patienten eine R1-Situation. Von 110 Patienten die eine Inzisionsbiopsie bei einer Weichteilraumforderung erhielten, wurden 74 Patienten operiert. Im Vergleich zur der Gruppe der Vakuumbiopsie ist auch hier die weite Resektion das am häufigsten durchgeführte Operationsverfahren. Von 46 weiten Resektionen (62,2 %) konnte bei 37 Patienten eine R0-Situation erreicht werden, bei 8 Patienten eine R1-Situation und bei 1 Patienten eine R2-Situation. Weiterhin wurden 13 Kompartmentresektionen (17,6 %) durchgeführt, wovon bei 11 Patienten eine R0-Situation erreicht wurde und bei 2 weiteren Patienten eine R1Situation. Die Details sind der unten aufgeführten Abbildung 7a und 7b zu entnehmen. 27 Abb. 7a: Operationsverfahren in der Gruppe der Inzisionsbiopsie Abb. 7b: Operationsverfahren in der Gruppe der Vakuumsaugbiopsie 3.8 Histopathologische Aufbereitung der Weichteiltumoren Die histologische Aufarbeitung des Gewebes beinhaltet eine Fixierung in 4%-igem Formalin und eine anschließende Paraffineinbettung. Das Gewebe wird dann der Längsachse nach geschnitten und mit Hämatoxylin gefärbt. Gelingt die diagnoseweisende zelluläre Differenzierung des Tumors mit Hilfe der konventionellen lichtmikroskopischen Untersuchung des HE-Präparates nicht, durch den Pathologen, 28 stehen ergänzende Untersuchungsverfahren wie zum Beispiel immunhistochemische, molekularbiologische und zytogenetische Methoden zur Verfügung. 3.9 TNM-Klassifikation und Grading der Weichteiltumoren 3.9.1 TNM-Klassifikation der Weichteiltumoren Schließlich werden Malignome nach dem TNM-System des UICC klassifiziert. Das T beschreibt die lokale Tumorausbreitung, wobei T1a-Tumoren einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation, T1b-Tumoren gleichfalls einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm jedoch bei subfaszialer Primärlokalisation und dazu analog T2a-Tumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation und T2b- Tumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei subfaszialer Primärlokalisation aufweisen. Das N beschreibt die, für Weichteilsarkome seltene, regionäre, lymphogene Metastasierung, wobei N0 das Fehlen und N1 das Vorhandensein einer lymphogenen Metastasierung kennzeichnet. Das M beschreibt die Fernmetastasierung, wobei M0 das Fehlen und M1 das Vorhandensein von Fernmatastasen beschreibt. Tx, Nx und Mx codieren nicht bekannte, beziehungsweise unklare Befunde. Zusammen mit dem Grading (G) und der chirurgisch-pathologisch festgesetzten RKlassifikation (R), auf die später näher eingegangen wird, ergibt sich für jeden Patienten eine TNMGR-Tumorformel. Die Erhebung dieser onkologischen Stammdaten ist dabei unabdingbare Voraussetzung zur weiteren Therapieplanung, notwendige Grundlage für statistisch abgesicherte klinische Nachuntersuchungen und begleitet den Patienten, jeweils aktualisiert, bis in die Tumornachsorge. In der Gruppe der Vakuumsaugbiopsie ergab sich von 75 operierten Patienten, bei 29 Patienten ein benigner Befund, bei 9 weiteren wurden keine Angaben zur TNMKlassifikation gefunden. Bei 37 Patienten wurde eine TNM-Klassifikation angegeben. Von 74 operierten Patienten in der Gruppe der Inzisionsbiopsie ergab sich bei 13 Patienten ein benigner Befund, bei 14 weiteren wurden keine Angaben zur TNMKlassifikation gefunden. Bei 47 Patienten wurde eine TNM-Klassifikation angegeben, die der unten aufgeführten Abbildung 8 zu entnehmen sind. 29 TNM Klassifikation Resektat 20 15 10 5 0 pT1 pT1b pT2 pT2b pT3 ypT1b rypT1b VB Resektat 2 3 5 14 0 2 IB Resektat 0 0 6 15 1 1 ypT2 rpT2 ypT2b rpT2b rypT2b 1 3 0 6 0 1 1 6 1 13 3 0 Abb. 8: TNM Klassifikation am Resektat bei denen zuvor eine Vakuumbiopsie (VB) bzw. eine Inzisionsbiopsie (IB) durchgeführt wurde 3.9.2 Definition des histologischen Gradings der Weichteiltumoren Bei malignen Tumoren gilt der Malignitätsgrad (Grading) als wesentlicher Parameter für das biologische Verhalten und ist damit von zentraler klinischer Bedeutung für die präoperative Evaluierung, die Therapiestrategie und die Prognose der betroffenen Patienten. Von der UICC wurde bislang kein konkretes Schema zur Durchführung der Graduierung von Sarkomen vorgegeben (Hermanek 1993, Wittekind 1997). Der Malignitätsgrad (Grading) muss bei vielen Malignomen jedoch getrennt von der vorliegenden histologischen Tumorentität bestimmt werden. Parameter, die für das Grading herangezogen werden, sind vor allem die Zelldichte, Zellpolymorphie, Zelldifferenzierung, Kernpolymorphie, Mitoserate, intratumoralen Blutungen, reaktiven entzündlichen Infiltrationen und das Nekroseausmaß, wobei die Menge der Interzellularsubstanz wie Kollagen oder mukoides Material berücksichtigt wird. Diese Faktoren werden von verschiedenen Autoren in Ihren Graduierungssystemen unterschiedlich bewertet, so dass die einzelnen Systeme kaum miteinander vergleichbar sind. Ein weiteres Handicap stellen beträchtliche Diskordanzen bei der Einordnung dar, da Graduierungen durch subjektive Einschätzungen des jeweiligen Untersuchers gewonnen werden. 30 In der Literatur finden sich verschiedene Studien, die Signifikanz und Reproduzierbarkeit von Graduierungsparametern untersucht haben. Die größte Akzeptanz fand die, vor allem in Europa angewendete, Malignitätsgraduierung französischer Tumorzentren nach Coindre, welche nach einer Multivarianzanalyse der verschiedenen histologischen Parameter erstellt wurde (Coindre 1986). Aus der Kombination der drei Parameter Tumorzelldifferenzierung, Mitoserate und Ausmaß der Nekrosen wurde ein Graduierungsschema entwickelt, dass sich nach Testung durch unabhängig voneinander bewertende Pathologen als geeignet erwies. Dabei wird zwischen gut differenzierten Tumoren (G1) mit geringem Malignitätsgrad, mäßig differenzierten Tumoren (G2) mit mittlerem Maligniätsgrad und schlecht differenzierten Tumoren (G3) mit hohem Malignitätsgrad unterschieden. Gänzlich undifferenzierte Sarkome (G4) werden der Gruppe mit hohem Malignitätsgrad zugeordnet (G3). Von der EORTC wurde ebenfalls ein Schema entwickelt, welches versucht auf subjektive Faktoren wie beispielsweise den Grad der Differenzierung zu verzichten. Der wichtigste Parameter ist hierbei die Mitoserate und beim Parameter „Ausmaß der Nekrosen“ wurde die semiquantitative Einordnung verlassen und nur das Fehlen oder Vorhandensein von Tumornekrosen bewertet (van Unnik 1993, van Unnik 1995). 31 3.10 statistische Auswertung Die statistische Auswertung wurde in Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie von Herrn Prof. Dr. med. Klaus Wernecke unter Verwendung der Programm-Software SSPS ® v11.5.1. (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) erstellt. Die Beratung erfolgte durch Herrn Dr. Orawa. Tabellen, Grafiken und die Patientendatenbank wurde mit Microsoft Excel ® erstellt. Um die Korrelation der Übereinstimmung des Biopsie Ergebnisses mit der endgültigen histopathologischen Diagnose zu ermitteln, wurde das Kappa-Maß angewendet. Dabei wurden Werte größer 0,81 als fast vollständige Korrelation betrachtet. Mit Hilfe eines gewichteten Kappa-Maßes konnte der Vergleichsparameter des Gradings unterschiedlich gewichtet werden. Für die Korrelation der Biopsiemethode mit dem histopathologischen Ergebnis wurde der Exakte Test nach Fisher für zweiseitige Fragestellungen eingesetzt. Dabei wurden pWerte kleiner als 0.05 als signifikant betrachtet. 3.10.1 Korrelation von Biopsie mit endgültiger Histologie durch das Kappa – Maß Mit dem Kappa-Wert wird der Grad der Übereinstimmung zwischen zwei kategorisierten Ergebnissen angegeben. Die Berechnung von kappa basiert auf der Anzahl der übereinstimmenden Befunde, wobei die Möglichkeit, das ein bestimmter Prozentsatz der Übereinstimmungen auch zufällig bestehen kann, berücksichtig wird. Die aus unseren Ergebnissen resultierenden kappa-Werte können jedoch nicht mit denen anderer Studien verglichen werden, wenn dort die Patientenzahlen pro Kategorie von denen hier abweichen. Folgende Formeln liegen der Berechnung zugrunde: k= p0 – pe 1 – pe p0 = ∑ fü/n pe = ∑ ri * ci / n² Es bedeuten: P0 beobachtete Häufigkeit g Anzahl der Kategorien Pe zu erwartende Häufigkeit fü Anzahl der Übereinstimmungen für Kategorie i n Anzahl der Untersuchungen ri und ci Anzahl der Resultate beider Untersuchungen der Kategorie i 32 Folgende Kappa Werte ergeben eine unterschiedliche Korrealation. Einzelheiten sind der Tabelle 5 zu entnehmen Tab. 5: Kappa-Maß Kappa-Wert < 0,10 0,10 – 0,40 0,41 – 0,60 0,61 – 0,80 0,81 – 1,00 Übereinstimmung Keine Schwache Deutliche Starke fast vollständige 3.10.2 Korrelation von Grading der Biopsie mit dem endgültigen Grading durch das gewichtete Kappa-Maß Die Unterschiede zwischen dem einzelnen Tumorgrading wurde unterschiedlich gewichtet, so das es sich bei gleichem Grading eine Abweichung von [0] ergibt. Eine Veränderung eines in der Biopsie als benigne dargestellten Tumor zu einem malignen Tumor G3 wurde als schwerwiegendster Fehler festgelegt mit der Abweichung von [5]. Einzelheiten sind der Tabelle 6 zu entnehmen. Tab. 6: Schablone für das gewichtete Grading G1 Biopsie G2 Biopsie G3 Biopsie benigne Biopsie G1 Resektat 0 1 2 3 G2 Resektat 1 0 1 4 G3 Resektat 2 1 0 5 benigne Resektat 3 4 5 0 Für die Vakuumstanzbiopsie und die Inzisionsbiopsie wurden die Ergebnisse in die gewichtete Kappa-Tabelle (Tabelle 6) eingegeben. 33 3.10.3 Exakter Test nach Fischer mit zweiseitiger Fragestellung Man betrachtet zwei statistische Merkmale x und y, die beliebig skaliert sein können. Man interessiert sich dafür, ob die Merkmale stochastisch unabhängig sind. Es wird die Nullhypothese H0: Das Merkmal x ist vom Merkmal y stochastisch unabhängig aufgestellt. Die Nullhypothese lautet: „die Biopsieart nimmt bei der Übereinstimmung des histopathologischen Biopsieergebnisses mit der endgültigen Histologie keinen Einfluss“. Mit anderen Worten nimmt die Wahl der Methode, also Vakuumstanzbiopsie oder Inzisionsbiopsie keinen Einfluss auf das Ergebnis des Tumors in der Primärdiagnostik. Die Signifikanz wird mit p<=0,05 angegeben. 3.10.4 Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktiver Wert und negativ prädiktiver Wert 1. Sensitivität: wie viele von den Kranken werden mit dem Test als krank erkannt? 2. Spezifität: wie viele von den Gesunden werden mit dem Test als gesund erkannt? 3. PPW: mit welcher Wahrscheinlichkeit ist jemand mit einem positiven Testergebnis krank? 4. NPW: mit welcher Wahrscheinlichkeit ist jemand mit einem negativen Testergebnis gesund? 34 4 Ergebnisse 4.1 Durchführbarkeit und Komplikationen der Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie Die Vakuumbiopsie konnte bei 115 Patienten (99,1 %) der insgesamt 116 Patienten erfolgreich durchgeführt werden. In einem Fall ließ sich wegen technischer Probleme nur eine Probe der Biopsienadel entnehmen, so das eine Nachbiopsie durchgeführt werden musste, die sich ohne Probleme erwies. Die Biopsie dauerte im Durchschnitt etwa 8 Minuten (5 - 20 Minuten). Es traten während und nach der Vakuumbiopsie keine schwerwiegenden Komplikationen auf. Bei einem Patienten musste durch Schmerzen während der Biopsie einmalig mit Xylocain ® zur Verbesserung der Lokalanästhesie nachinfiltriert werden, wonach die Biopsie erfolgreich durchgeführt werden konnte. Eine Patientin entwickelte einen kleinen Abszess im Biopsiekanal, der postinterventionell zu keinen schwerwiegenden Folgen führte. Von den 116 Patienten die biopsiert wurden, wurde bei 75 Patienten eine zeitnahe Operation durchgeführt. Nur in einem Fall trat eine intraoperative Komplikation auf, bei der es zu einem Einreißen des Tumors (Hämangioperizytom) mit Blutung kam. Weitere 8 Patienten entwickelten kleinere postoperative Komplikationen. Jeweils ein Patient entwickelte eine Lymphfistel, eine Fistel, einen Wundinfekt, einen Abszeß und eine Wunddermatitis. Bei einer Patientin entstand postoperativ eine Hypästhesie über der operierten Stelle und ein Patient entwickelte Phantomschmerzen nach einer therapeutischen Amputation. Eine kleinere Hautnekrose trat nur in einem Fall auf. Die Inzisionsbiopsie konnte in allen 110 Fällen (100 %) technisch erfolgreich durchgeführt werden. Die Dauer des Eingriffes wurde im Durchschnitt mit etwa 30 Minuten angegeben. Während der Biopsie ereigneten sich ebenfalls keine schwerwiegenden Komplikationen. In einem Fall entwickelte ein Patient im Anschluss an die Biopsie einen Abszess an der Inzisionsstelle, der erfolgreich behandelt werden konnte. Ein anderer Patient entwickelte eine Hypästhesie über der Inzisionstelle, durch das Durchtrennen kleinerer Hautnerven während des Eingriffes. Andere Beschwerden wurden nicht dokumentiert. Die Schnittlänge war mit 3 - 5cm deutlich größer als die der Vakuumsaugbiopsie (0,5cm). Die Abbildung 35 9a zeigt eine Narbe einer vorausgegangenen Inzisionsbiopsie und die Abbildung 9b dazu im Vergleich den Biopsiekanal der Vakuumsaugbiopsie. Nach der Inzisionsbiopsie erhielten 74 Patienten eine Operation in der zu keiner intraoperativen Komplikation kam und zu 15 kleineren postoperativen Komplikationen. Zu einer Fistelbildung nach Operation kam es in 2 Fällen. Eine Wundheilungsstörung aufgrund internistischer Vorerkrankungen wurde in einem Fall beobachtet. 3 weitere Patienten entwickelten eine Hypästhesie über der Operationsstelle und 1 Patient entwickelte nach therapeutischer Amputation Phantomschmerzen. Ein Serom konnte bei 3 Patienten sonographisch diagnostiziert werden. Postoperativ kam es zu einem Wundinfekt und einer Superinfektion eines Mesh-Graft das im Rahmen der Operation durchgeführt wurde. Eine Patientin entwickelte eine Tibialisparese nach notwendiger Durchtrennung entsprechend versorgender Nerven im Rahmen einer weiten Resektion. Abb. 9a: Narbe durch eine Inzisionsbiopsie an der rechten oberen Extremität 36 Abb. 9b: Biopsiekanal durch eine Vakuumsaugbiopsie und geplante Schnittführung 4.2 Krankenhausverweildauer nach der Vakuumsaugbiopsie und der Inzisionsbiopsie Von den insgesamt 116 Patienten die eine Vakuumbiopsie erhielten, konnte das Verfahren in 62 Fällen (53,4 %) ambulant durchgeführt werden. Weitere 15 Patienten (12,9 %) konnten nach einem Tag die Klinik vorübergehend verlassen. Bei 39 (33,6 %) Patienten wurde die Vakuumbiopsie im Rahmen des stationären Aufenthalts die Biopsie durchgeführt. Der stationäre Aufenthalt in den meisten Fällen kam durch die anschließende Operation bei einem entsprechenden histopathologischen Ergebnis zustande. In der Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie konnten lediglich 3 Patienten (2,7 %) nach erfolgreicher Biopsie das Krankenhaus am nächsten Tag entlassen. Da es sich bei der Inzisionsbiopsie um ein operatives Verfahren handelt wurde der Eingriff bei 97,3 % der Patienten im Rahmen des stationären Aufenthaltes durchgeführt. Die Einzelheiten sind der nachfolgenden Tabelle 7 und der Abbildung 10 zu entnehmen. 37 Tab. 7: Krankenhausverweildauer nach der Biopsie Krankenhaus- Vakuumbiopsie Inzisionsbiopsie Aufenthalt (n = 116) (n = 110) Ambulant 62 0 Tagesstationär 15 3 Stationär 107 39 Krankenhausaufenthalt 107 A n z ah l Patien ten 120 100 80 62 39 60 15 40 0 20 3 0 ambulant tagestationär Vakuumbiopsie Abb. 10: 4.3 stationär Inzisionsbiopsie Krankenhausverweildauer während der Biopsie Übereinstimmung des Ergebnisses der Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Da bei allen 75 Patienten nach der Operation eine endgültige histopathologische Diagnose durch den Pathologen erstellt werden konnte, war es möglich die endgültige Histologie mit der der Vakuumbiopsie zu vergleichen, in Hinsicht auf die Dignität, die Entität und das Grading. Bei 72 Patienten stimmte die Dignität beider Histologien überein. In 3 Fällen kam es zu keiner Übereinstimmung. Die Biopsie zeigte jeweils die histopathologische Diagnose einer benignen Raumforderung (in allen 3 Fällen ein Lipom), was sich letztendlich als malignes Liposarkom G1 herausstellte. In diesen 38 Fällen stimmte somit die Dignität sowie die Entität nicht über ein. Die Anzahl der Übereinstimmungen bei der Entität ergibt sich aus der schon nicht überstimmenden Dignität und zusätzlicher Irrtümer in der die Dignität sich als übereinstimmend erwies. Bei einem weiteren Fall erwies sich biopsiertes normal differenziertes humanes Gewebe, in einer späteren Operation und anschließender Begutachtung durch den Pathologen als ein Lipom. In Hinsicht auf das Grading wurde nach Erhalt der endgültigen Histologie ein Liposarkom G2 zu einem Liposarkom G1 und ein Leiomyosarkom G3 zu einem Leiomyosarkom G2 geändert. In beiden Fällen erfolgte vor der Operation eine neoadjuvante Therapie. In 3 Fällen ohne therapeutische Intervention zwischen der Biopsie und der Operation erwies sich durch die definitive Histologie ein Leiomyosarkom G2 aus einem Leiomyosarkom G1, ein Liposarkom G2 aus einem Liposarkom G1 und ein Fibrosarkom G3 aus einem Fibrosarkom G2. Die Anzahl der Übereinstimmungen bei dem Grading ergibt sich aus der schon nicht überstimmenden Dignität und zusätzlicher Irrtümer in der die Dignität und die Entität sich als übereinstimmend erwiesen. Die Anzahl der Übereinstimmung hinsichtlich der Dignität, Entität und Grading sind in Tabelle 8 aufgeführt. In der Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie konnte bei allen 74 Patienten nach der Operation eine endgültige histopathologische Diagnose erstellt werden. Auch hier wurde die endgültige Histologie mit der der Inzisionsbiopsie verglichen in Hinsicht auf die Dignität, die Entität und das Grading. Bei 73 Patienten (98,6 %) stimmte die Dignität beider Histologien überein. In einem Fall erbrachte die Biopsie histopathologisch eine benigne Raumforderung (Myxom), die sich nach Erhalt der endgültigen Histologie als maligne (Myxofibrosarkom) erwies. Hier stimmte somit die Dignität sowie die Entität nicht über ein. Ein in 2 Fällen durch Biopsie diagnostiziertes Liposarkom erwies sich definitiv als Sarkom (NOS). Eine weitere Übereinstimmung hinsichtlich der Entität konnte nicht getroffen werden, bei einem Leiomyosarkom wurde nach mehreren zytogenetischen und immunhistochemischen Zusatzverfahren letztendlich als Rhabdomyosarkom pathologisch diagnostiziert. Die Anzahl der Übereinstimmungen bei der Entität ergibt sich aus der schon nicht überstimmenden Dignität und zusätzlicher Irrtümer in der die Dignität sich als übereinstimmend erwies. Somit ergeben sich keine Übereinstimmungen in 4 Fällen. Das Grading änderte sich nach Erhalt der endgültigen Histologie bei 2 Liposarkomen G1 zu G2, bei einem Leiomyosarkom G1 zu einem Leiomyosarkom G2 und bei einem 39 Fibrosarkom G1 zu G2. In 3 Fällen wurde aus einem G2 Tumor ein G3 Tumor, jeweils bei einem Fibrosarkom, einem MPNST und einem Leiomyosarkom. Die größte Abweichung wurde bei einem Liposarkom G1 erzielt, da sich in der endgültigen Histologie ein Liposarkom G3 herausstellte. Die Anzahl der Übereinstimmungen bei dem Grading ergibt sich aus der schon nicht überstimmenden Dignität und zusätzlicher Irrtümer in der die Dignität und die Entität sich als übereinstimmend erwiesen. Die Anzahl der Übereinstimmung hinsichtlich der Dignität, Entität und Grading sind in der nachfolgenden Tabelle 8 aufgeführt. Tab. 8: Übereinstimmung der Histologie der Vakuumbiopsie/ Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Diagnose Vakuumsaugbiopsie Inzisionsbiopsie (n = 75) (n = 74) Dignität 72 (96,0 %) 73 (98,6 %) Entität 71 (94,7 %) 70 (94,6 %) Grading 67 (89,3 %) 65 (87,8 %) 4.4 Korrelation von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Die Korrelation der Vakuumbiopsie und der Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie für Dignität, Entität und Grading zeigt durch das ungewichtete Kappa-Maß Werte von jeweils > 0,81; das bedeutet dass zwischen den verglichenen Parametern (Dignität, Entität, Grading) der Biopsie und der definitiven Histologie eine fast vollständige Korrelation vorliegt. Einzelheiten sind der folgenden Tabelle 9 zu entnehmen. 40 Tab. 9: Korrelation mit dem ungewichteten Kappa-Maß Vakuumbiopsie (n=75) Inzisionsbiopsie (n=74) Dignität 0,917 0,959 Entität 0,937 0,934 Grading 0,852 0,837 4.5 Differenzierte Bewertung der Grading Fehler nach Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie Um eine Relevanz über den Grad der Korrelation zwischen dem Grading, das durch die Biopsie bestimmt wurde und dem definitiven histopathologischen Resultat, wurde der gewichtete Kappa-Koeffizient berechnet. Die folgende Kappa Werte ergeben eine fast vollständige Korrelation. Die Unterschiede zwischen dem einzelnen Tumorgrading wurde unterschiedlich gewichtet, so das sich bei gleichem Grading eine Abweichung von [0] ergibt, eine Veränderung eines in der Biopsie als benignen Tumors zu einem malignen Tumor G3 wurde als schwerwiegendster Fehler mit der Abweichung von [5] festgelegt. Siehe Tabelle 6. Für die Vakuumstanzbiopsie wurden die Ergebnisse in einer gewichteten KappaTabelle dargestellt. Die Details befinden sich in Tabelle 10. Dies bedeutet zum Beispiel, das bei 12 Patienten, denen ein G1 Tumor durch die Biopsie diagnostiziert wurde, auch einen G1 Tumor durch die endgültige histopathologische Diagnose erhielten. Wurde bei einem durch Vakuumbiopsie festgestellten G1 Tumor, nach der Operation am Resektat ein G2 Tumor festgestellt, kann man diesen Irrtum in der unten aufgeführten Tabelle entnehmen. Die mit der Farbe grau markierten Felder zeigen die richtigen Übereinstimmungen hinsichtlich des Grading. 41 Tab. 10: G1 Biopsie G2 Biopsie G3 Biopsie benigne Biopsie Korrelation Grading der Vakuumsaugbiopsie mit dem Resektat G1 G2 G3 benigne Resektat Resektat Resektat Resektat 12 2 0 0 1 7 1 0 0 1 19 0 3 0 0 29 Der gewichtete Kappa-Test für die Vakuumbiopsie ergab 0,919, was eine fast vollständige Korrelation zwischen Biopsie Ergebnis und der definitiven Histologie zeigt. Die Ergebnisse für die Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie sind in der folgenden Tabelle 11 dargestellt. Tab. 11: G1 Biopsie G2 Biopsie G3 Biopsie benigne Biopsie Korrelation Grading der Inzisionsbiopsie mit dem Resektat G1 G2 G3 benigne Resektat Resektat Resektat Resektat 14 4 1 0 0 15 3 0 0 0 21 0 1 0 0 15 Der gewichtete Kappa-Test für die Inzisionsbiopsie ergab 0,915, was auch hier eine fast vollständige Korrelation zwischen dem histopathologischen Inzisionsbiopsie mit dem der definitiven Histologie darstellt. 42 Ergebnisses der 4.6 Korrelation der Biopsie Methode mit dem histopathologischen Ergebnis Um festzustellen, ob die Wahl der Biopsiemethode einen signifikanten Einfluß auf die diagnostische Richtigkeit hat, haben wir in unserer Studie den Fisher Exakt Test für unsere Berechnungen herangezogen. Wir haben die uns gestellte Nullhypothese: „die Biopsieart nimmt bei der Übereinstimmung des histopathologischen Biopsieergebnisses mit der endgültigen Histologie keinen Einfluss“ mit diesem Test überprüft. Mit anderen Worten nimmt die Wahl der Methode, also Vakuumstanzbiopsie oder Inzisionsbiopsie keinen Einfluss auf das Ergebnis des Tumors in der Primärdiagnostik. Die Ergebnisse sind der unten stehenden Tabelle 12 zu entnehmen. Tab. 12: Vergleich Vakuumsaugbiopsie/Inzisionsbiopsie mit dem Fisher Exakt Test und die Korrelation zur Histologie Fisher Exakt Test Dignität Entität Grading Die Nullhypothese: p = 0,620 p = 1,000 p = 0,802 „die Biopsieart nimmt bei der Übereinstimmung des histopathologischen Biopsieergebnisses mit der endgültigen Histologie keinen Einfluss“ wird beibehalten. Da p>=0,05 ist, gibt es keine signifikanten Unterschiede bei den Ergebnissen der Biopsiemethoden. In diesem Zusammenhang ist die Spalte Fisher Exakt wichtig. Besonderen Wert hat das Ergebnis des Tumorgrading, als wichtiger prognostischer Einflussfaktor bei Weichtteiltumoren, hier errechneten wir einen p-Wert für das Grading von 0,802 der somit größer als das vorgegebene Signifikanzniveau von 0,05 ist. Damit ergibt sich kein Unterschied der einzeln untersuchten Merkmale. Für die Dignität und Entität kann man ebenfalls der Tabelle 13 entnehmen, dass die entsprechenden p-Werte größer als das vorgegebene Signifikanzniveau sind. 43 4.7 Validitätsparameter Die Vakuumbiopsie ergab in 43 Fällen einen malignen und in 32 Fällen einen benignen Befund, wovon sich bei der endgültigen histopathologischen Diagnose 3 benigne Tumoren (in allen 3 Fällen ein Lipom) letztendlich als malignes Liposarkom G1 erwiesen. Durch die Inzisionsbiopsie konnten 58 maligne und 16 benigne Tumoren histopathologisch diagnostiziert werden. Ein in der Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie diagnostiziertes Myxom, erwies sich durch die endgültige Histologie als Myxofibrosarkom. Es stellte sich bei beiden Gruppen kein maligner Tumor als endgültiger benigner Befund heraus. Die Werte für die Sensitivität, Spezifität, den positiven prädiktiven und negativ prädiktiven Wert sind in der nachfolgenden Tabelle 13 dargestellt. Tab. 13: Sensitivität, Spezifität, PPW, NPW von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie Vakuumbiopsie Sensitivität Spezifität PPW (n = 75) NPW 93,5 % 100 % 100% 90,6 % 98,3 % 100% 100% 93,2 % Inzisionsbiopsie (n = 74) 44 5 Diskussion Die chirurgische Therapie ist ein wesentlicher Bestandteil in der Behandlung von Weichgewebssarkomen. Eine Grundvoraussetzung für eine adäquate operative Therapie eines Weichgewebssarkoms ist die zuvor die durch eine Biopsie histologisch gesicherte Diagnose. Entsprechend aktueller Leitlinien wird als Standard zur Sicherung der Diagnose die initiale Inzisionsbiopsie angestrebt (Enzinger 2001, Weiss 1998). In zahlreichen Untersuchungen wurden bisher die Feinnadelaspirationsbiopsie und die Stanzbiopsie alternativ zur Inzisionsbiopsie herangezogen, um eine weniger invasive Möglichkeit für die Primärdiagnostik von Weichgewebssarkomen zu finden. Allerdings haben die konventionellen Biopsietechniken eine geringere Sensitivität (50-93%), was problematisch für die Festlegung einer optimalen Therapie ist (Ray-Coquard 2003, Kilpatrick 2001, Hoeber 2001). Dies liegt darin begründet, daß durch eine Nadelbiopsie im Vergleich zur Inzisionsbiopsie wesentlich weniger Gewebe für die histopathologische Befundung und deren zusätzliche immunhistochemische Untersuchungen zur Verfügung stellen (Ferno M 1990, Kindblom 1983, MacKay 1987, Simon MA 1982). Wir haben in unserer Studie die Vakuumsaugbiopsie, ein neues interventionelles Biopsieverfahren mit der Inzisionsbiopsie verglichen. Die Vakuumsaugbiopsie ist ein zuverlässiges Verfahren mit einer Sensitivität von 98-100% bei der Differenzierung von Mamma – Neoplasien (Sitten 2002, Marzoni 1998, Liberman 2002, Benton 2002). Die Vakuumsaugbiopsie, kann durch ihren größeren Innendurchmesser der Nadel (8 – Gauge), im Vergleich zur Stanzbiopsie (14-18 – Gauge) oder der Feinnadelaspirationsbiopsie (22 – Gauge) ein größeres Gewebevolumen bereitstellen, was eine differenziertere präoperative Diagnose ermöglicht. Falls diese hohe diagnostische Sicherheit könnte auch bei der Primärdiagnostik von Sarkomen erreicht werden kann, könnte die Vakuumsaugbiopsie eine alternative Biopsiemethode zur Inzisionsbiopsie darstellen. In dieser Studie wurden die Ergebnisse der Vakuumsaugbiopsie in deren Anwendung und diagnostischen Aussagekraft untersucht. 45 5.1 Durchführbarkeit der Vakuumsaugbiopsie Die Vakuumsaugbiopsie ist eine Methode zur direkten Biopsieentnahme. Frühere Untersuchungen konnten bereits die Anwendung dieser Methode bei Mamma Neoplasien demonstrieren (Bartolomé 2004, Helbig 2004). Nach unserer Erfahrung ist die Vakuumsaugbiopsie bei der Mehrheit der Patienten mit unklarer Weichteilraumforderung unter sonographischer Kontrolle problemlos durchführbar. In der Regel kann sie ambulant oder tagesstationär durchgeführt werden. In unserer Studie konnte die Vakuumsaugbiopsie bei 116 Patienten in 66% der Fälle ambulant oder tagesstationär durchgeführt werden, im Gegensatz dazu bei der Inzisionsbiopsie in 3%. Im Einzelnen zeigte sich auch die Dauer der Durchführung der Vakuumsaugbiopsie wesentlich geringer, als die der Inzisionsbiopsie (8 vs. 24 Minuten). Es ließ sich in 99% der Fälle die Vakuumsaugbiopsie technisch ohne Probleme durchführen, lediglich bei einer durchgeführten Vakuumsaugbiopsie konnte die Gewebeprobe der Biopsienadel nicht entnommen werden, so das ein weiteres mal biopsiert werden musste. Weitere technische Probleme bei der Durchführung der Vakuumsaugbiopsie traten in unserer Studie nicht auf. Insgesamt konnte in 100% der Fälle eine diagnostische verwertbare Gewebeprobe gewonnen werden. Von 116 Patienten bei denen eine histopathologische Diagnose gestellt werden konnte, wurden anschließend 75 Patienten operiert. Somit konnte die präoperative Diagnose bei 75 Patienten mit der histopathologischen Untersuchung des Operationsresektates verglichen werden, um eine Übereinstimmung in der Tumordignität, Tumorentität und des Tumorgrading zu eruieren. Damit beide zu analysierenden Gruppen auch vergleichbar sind, muss das jeweilige Patientenkollektiv dem anderen in Hinsicht auf die Tumorlokalisation und der unterschiedlichen Tumorgrößen vergleichbar sein. Da wichtige Einflussfaktoren neben einer R0-Resektion für die Gesamtprognose der Patienten auch die Tumorgröße und deren Lokalisation sind. Das zu untersuchende Patientenkollektiv der Vakuumsaugbiopsie zeigt in unserer Studie im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede bei der primären Tumorlokalisation und der Tumorgröße. Die Tumorgröße ist in sofern wichtig, da in mehreren Studien gezeigt werden konnte, daß eine Tumorgröße von mehr als 5cm (Mandard 1989, Russell 1977) oder 10cm (Guillou 1997, Singer 1994) als sogenannte Cutoff Linie festgestellt wurde, ab deren 46 Überschreiten sich die richtige histopathologische Beurteilung des Zellmaterials als zunehmend schwieriger darstellt, da größere Tumoren auch vermehrt Zellnekrosen besitzen und es nicht immer zu einer repräsentativen Probeentnahme durch eine Biopsie kommt. In beiden Patientenkollektiven haben wir eine relativ gleichbleibende Anzahl (jeweils 23 Patienten) an größeren Tumoren (>10cm). Ebenso befanden sich auch 89% (vs. 91%) der Weichteilraumforderungen an den unteren Extremitäten, was auch vergleichend mit der Literatur die häufigste primäre Tumorlokalisation der Weichteiltumoren ist (Becker 2001, Brennan 1997). Damit waren beide für uns zu analysierenden Gruppen vergleichbar. Im Anschluss der Biopsie und nach Erhalt einer genauen Differenzierung des Tumors, ist die onkologisch adäquate Resektion weit im Gesunden (R0-Resektion) die wichtigste Maßnahme im multidisziplinären Behandlungskonzept (Enzinger 2001, Enzinger 1998, Issels 2002, Katemkamp 2002). In unserer Studie konnte eine R0Resektion nach der Vakuumsaugbiopsie in 93% der Fälle erreicht werden. Nach der Primärdiagnose der Inzisionsbiopsie in 80% der Fälle. Für die Diskrepanz der R0 – Resektionen konnten keine ursächlichen Gründe eruiert werden. Eventuell könnte ungünstige Schnittführung, Drainagezugang und intraoperative Tumorzellverschleppung im Rahmen der Inzisionsbiopsie hier zu beigetragen haben. 47 5.2 Komplikationen der Vakuumsaugbiopsie im Vergleich zur Inzisionsbiopsie Unsere Untersuchungen zeigten, daß die Vakuumsaugbiopsie ein gering invasives und komplikationsarmes Verfahren ist. Es kam in der Gruppe der Vakuumsaugbiopsie in 2% der Fälle zu Wundheilungsstörungen und in der Vergleichsgruppe der Inzisionsbiopsie in 3%. Andererseits wurden in der Literatur bereits die Komplikationen der stanzbioptischen Verfahren mit der Inzisionsbiopsie verglichen, hierbei zeigte sich, daß die Inzisionsbiopsie komplikationsreicher als die konventionellen Biopsiemethoden ist (Mankin 1982). So kam es in einer Studie von Hoeber et al. in 5,4% der Fälle zu Wundheilungsstörungen, wobei die Rate der Komplikationen (Serome, Infektionen, Wundheilungsstörungen und Tumorzellverschleppung) bei einer Inzisionsbiopsie bis zu 17% betragen kann (Mankin 1982, Pitcher 1994). Ray-Coquard et al. (2003) zeigten, daß von diesen Komplikationen sogar 8% den Behandlungsablauf verzögerten. Die verzögerte Wundheilung durch eine prätherapeutische Biopsie ist in Hinsicht auf eine neoadjuvante Therapie relevant. Wundheilungsstörungen infolge der Inzisionsbiopsie können auch im Gegensatz zu einem verzögerten Beginn der neoadjuvanten Therapie führen und sind damit insbesondere bei hochmalignen Weichgewebssarkomen prognoseverschlechternd. Diese Komplikationen könnten durch eine in Lokalanästhesie durchgeführte Vakuumsaugbiopsie unter sonographischer Kontrolle offensichtlich reduziert oder vermieden werden. 48 5.3 Übereinstimmung der Dignität, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Gemäß der derzeit gültigen Weichgewebssarkomen über 140 Einteilung der verschiedene WHO werden Tumorentitäten bei und den Subtypen beschrieben, die sich hinsichtlich der Morphologie, Aggressivitätsgrad, Ansprechen auf Zytostatika, Strahlensensibilität, Lokalrezidivquoten und Fernmetastasierungmuster unterscheiden (Katemkamp 1997, Weiss 1994). Aufgrund ihrer Herterogentität erweist sich eine frühzeitige richtige Diagnosestellung als schwierig. Eine Auswertung von 5800 Sarkompatienten zeigt, dass bei einem Drittel der Patienten Therapieverzögerungen von mehr als 6 Monaten zwischen dem ersten Arztkontakt und dem Beginn der onkologischen Therapie auftreten (Lawrence 1987). Vielfach werden jedoch Tumoren, bei denen Verdachtsmomente präoperativ nicht erkannt wurden, ohne vorherige bioptische Diagnosesicherung und ohne Beachtung onkologischer Therapieprinzipien durch eine marginale Exzision entfernt, so dass die Mehrzahl der Sarkome als Zufallsbefund nach Exzisionsbiopsie unauffälliger Weichgewebsgeschwülste entdeckt wird (Giuliano 1985, Peiper 1998, van Kaick 1983, Zornig 1995). Um die Dignität eines Tumors exakt zu diagnostizieren, haben wir in unserer Studie die Vakuumsaugbiopsie an 116 Patienten mit unklaren Weichteilraumforderungen analysiert. Die Vakuumsaugbiopsie ist ein Verfahren, das bisher erfolgreich in der Diagnostik von Mamma-Neoplasien angewandt wird. (Bartolomé 2004, Helbig 2004). Es hat sich gezeigt, dass die Vakuumsaugbiopsie Ergebnisse der denen der konventionellen Stanzbiopsie auf diesem Gebiet deutlich überlegen sind. Durch das im Vergleich zur Stanzbiopsie größere entfernte Gewebsvolumen (bis zu 10fach) steigt die Sicherheit der histopathologischen Diagnose. Hier konnte eine hohe Verlässlichkeit benigner Befunde an ausgewiesenen Zentren eine Sensitivität von 95100% nachgewiesen werden. (Jackman und Marzoni 1998, Apestegua 2002, Rotter und Heywang-Köbrunner 2003, Liberman und Benton 2001). 49 Auch bei Tumoren mit intermediärer Dignität (sog. Borderline Tumoren) oder malignen Befunden der Mamma zeigte die Vakuumsaugbiopsie gegenüber der Stanzbiopsie wesentlich bessere Ergebnisse. Eine Korrektur der Diagnose kam nach der Vakuumsaugbiopsie nur in 10-20% der Fälle vor, bei der Stanzbiopsie in 20 bis 50%. Durch die bessere Klassifikation der Tumoren erlaubt die Vakuumsaugbiopsie auch eine effektivere Operationsplanung. (Apestegua 2002, Brem und Schoonjans 2002, Burak 2000, Cangiarella 2001, Darling 2000, Jackman und Burbank 2001; Lai 2001, Lee 2000, Liberman und Kaplan 2002, Pfarl 2002, Won 1999, Harvey 2002). In unserer Studie konnte die Vakuumsaugbiopsie bei der Feststellung der Dignität der jeweiligen Weichteilraumforderung in 96% der Fälle ein richtiges Ergebnis erreichen. Die Inzisionsbiopsie erreichte 98%. Es konnte gezeigt werden, daß sowohl die Vakuumsaugbiopsie als auch die Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie fast vollständig korrelieren (0,917 vs. 0,959). Die Diskrepanz zwischen der Sensitivität der Vakuumsaugbiopsie und der Inzisionsbiopsie erklärt sich dadurch, dass in 3 Fällen durch die Vakuumsaugbiopsie ein Lipom diagnostiziert wurde, was sich in der endgültigen histopathologischen Untersuchung am Tumorresektat als ein niedrig malignes Liposarkom erwies. Die Unterscheidung zwischen Lipomen und niedrig malignen Liposarkomen bei der histopathologischen Untersuchung nicht immer einfach. Häufig finden sich Anteile eines Lipoms oder eines niedrig malignen Liposarkoms in ein und demselben Tumor nebeneinander. Es können somit Anteile beider Entitäten unabhängig von der Biopsiemethode entnommen werden. Diese diagnostische Schwierigkeit wurde in der Literatur von anderen Autoren beschrieben (Layfield 1986, Akermann und Rydholm 1994). Die Ergebnisse zeigen, daß die Vakuumsaugbiopsie mit der Inzisionsbiopsie vergleichbar ist, und Feinnadelaspirationsbiospie den konventionellen und der Stanzbiopsie Nadelbiopsien in ihrer wie der präoperativen histopathologischen Diagnostik überlegen ist. Frühere Untersuchungen wiesen darauf hin, das bei der Feinnadelaspirationsbiopsie eine exakte präoperative Diagnose durch das geringe Gewebevolumen und dadurch fehlenden immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen in nur in 60 - 70% der Fälle möglich ist (Akermann 2003, de Saint 1999). Auch durch Anwendung der konventionellen Stanzbiopsie steigt die Sicherheit der histopathologischen Diagnose hinsichtlich der Dignität auf etwa 85% 50 (Akermann 2003, Dupuy 1998), wobei diese Ergebnisse ausschließlich in spezialisierten Zentren erzielt wurden und auch nur dort reproduzierbar waren. Die Vakuumsaugbiopsie ist mit 94% diesbezüglich sensitiver als die Stanzbiopsie (81 91%) (Lopez 2005, Madhavan 2002, Welker 2000, Yang 2004). 5.4 Übereinstimmung der Entität, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Bei der exakten Bestimmung der Tumorentität erreichten beide Biopsiegruppen (Inzisionsbiopsie und Vakuumsaugbiopsie) vergleichbar gute Ergebnisse. Die Vakuumsaugbiopsie erzielte eine korrekte Diagnose von 95% und korreliert damit fast vollständig mit der definitiven Histologie (0,937). Die Inzisionsbiopsie erreichte eine genaue Übereinstimmung der Tumorentität in 95% der Fälle und korreliert ebenfalls fast vollständig (0,934). In einer vergleichenden Arbeit konnte die Stanzbiopsie in 80% der Fälle die exakte Tumorentität bestimmen, und die Inzisionsbiopsie in 81% (Hoeber 2001). Die Feinnadelaspirationsbiopsie erreicht eine diagnostische Richtigkeit bei der histopathologischen Typisierung der Weichteilsarkome Werte von 50 -70% (Kilpatrick 1999, Kilpatrick 1998, Abdul-Karim 1998, Costa 1996). Unsere Ergebnisse präsentieren uns, dass die Vakuumsaugbiopsie bei der Bestimmung der Dignität und Entität mit ihrer genauen Typisierung diagnostisch sicherer und sensitiver als die konventionelle Stanzbiopsie und Feinnadelaspirationsbiopsie Inzisionsbiopsie ist. 51 sind und gleichwertig mit der 5.5 Übereinstimmung des Grading, von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie Sehr wichtig für die Therapieentscheidungen bei Weichteilsarkomen ist das Grading des Tumors, da es mit dem Metastasierungsrisiko korreliert (Coindre 1986). Es ist ein allgemein anerkannter Parameter zur prognostischen Einschätzung eines Tumors (Jensen 1998, Mandard 1989, Markhede 1982) und stellt im Erwachsenenalter den wichtigsten prognostischen Marker dar (Guillou 1997, Jensen 1998, Singer 1994). Um das histologische Grading eines Tumors vor dem Beginn einer adäquaten onkologischen Therapie zu evaluieren, erfolgt bisher die direkte Gewinnung von Tumorgewebe mittels der bildgesteuerten Feinnadelaspirationsbioipsie (FNA), der Stanzbiopsie (CNB) und der Inzisionsbiopsie (Issakov 2003, Jones 2002, Ray Coquard 2003). Für die histologische Beurteilung des Grading wurde bereits der Einsatz der Feinnadelaspirationsbiopsie und der Stanzbiopsie im Vergleich zur Inzisionsbiopsie in mehreren Studien untersucht (Kilpatrick 2001, Hoeber 2001, Ray-Coquard 2003). In unserer Studie haben wir die Vakuumsaugbiopsie mit der Inzisionsbiopsie verglichen und eine exakte Bestimmung des Grading von 89% (vs. 88%) erreicht. Die Vakuumsaugbiopsie erweist sich der Inzisionsbiopsie leicht, aber nicht signifikant überlegen. Die Ergebnisse beider Methoden erreichten eine fast vollständige Korrelation (0,852 vs. 0,837). Im Vergleich dazu, kann man anhand der Literatur sehen, daß die Feinnadelaspirationsbiopsie und die Stanzbiopsie bei der histologischen Sicherung, das für die Sarkomtherapie sehr entscheidende Grading weniger zuverlässig als die Vakuumsaugbiopsie sind. Kilpatrick et al publizierten Daten, bei denen die Feinnadelaspirationsbiopsie bei der Differenzierung zwischen „Low-Grade“ und „HighGrade“ Tumoren Werte von 62-65% erreicht. (Kilpatrick 2001). Für Untersuchungen der Stanzbiopsie konnte in 84 – 87% der Fälle das Grading der Tumoren ermittelt werden (Yang 2004, Hoeber 2001). Hinsichtlich unserer Ergebnisse muss erwähnt werden, daß in der Gruppe der Vakuumbiopsie in 2 Fällen sich das Grading nach einer neoadjuvanten Therapie bei einem Liposarkom und einem Leiomyosarkom besserte, und somit auch als zu wertender Fehler in die Korrelationsberechnung mit einbezogen wurde. 52 Da es deutliche Unterschiede für den Patienten hinsichtlich der Prognose gibt, wenn das Grading sehr stark differiert, haben wir die unterschiedlichen Ergebnisse beider Biopsiemethoden mit einem speziell gewichteten Kappa - Maß zusätzlich berechnet. Diese Berechnung ermöglicht uns eine differenziertere Betrachtung des abweichenden Gradings. Es bleibt darin festzuhalten das ein abweichendes Grading zwischen einem gut differenzierten Tumors und einem schlecht differenzierten Tumors schwerwiegender für die Prognose des Patienten ist, als eine Unterscheidung zwischen einem gut differenzierten und mäßig differenzierten Tumor. Die Vakuumsaugbiopsie zeigte eine etwas bessere aber nicht signifikante Korrelation als die Inzisionsbiopsie (0,919 vs. 0,915). In unserer Studie zeigen sich auch keine signifikanten Unterschiede zwischen der Wahl der Biopsie-Methode (Vakuumsaugbiopsie oder Inzisionsbiopsie) und dem ermittelten Grading, da (p = 0,802) und somit größer als das vorgegebene Signifikanzniveau von (p >= 0,05) ist. Damit eine höhere diagnostische Sicherheit und Korrelation als bei der Feinnadel- und Stanzbiopsie erzielt werden kann, muss das biopsierte Tumorgewebe in quantitativ und qualitativ (mindestens 1cm³) ausreichender Menge für den Pathologen vorliegen (AMWF Leitlinien Orthopädie/Weichteilsarkome). Die Vakuumsaugbiopsie die unserer Erfahrung nach bei 4 bis 5 Gewebezylindern ein Gesamtvolumen von 1-2cm³ erreicht, stellen mehr Material für zusätzliche immunhistochemische, zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen zur Verfügung als die konventionellen Biopsiemethoden und ist mit der Gewebemenge der Inzisionsbiopsie (2cm³) vergleichbar. Dadurch vermindert sich bei der Feinnadel- und Stanzbiopsie die diagnostische Sicherheit und das Grading wird aufgrund der bekannten Heterogenität maligner Weichgewebstumoren beträchtlich erschwert. 53 Eine histopathologische Fehldiagnose, die sich auf ein zu gering entnommenes Gewebevolumen begründen lässt, könnte zu einer verzögerten Diagnose mit entsprechenden negativen onkologisch relevanten Konsequenzen der Patienten führen. Es zeigt sich anhand unserer Daten, dass das prognostisch wichtige Tumor-Grading für den Patienten mit beiden Biopsie-Methoden (Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie) ohne signifikanten Nachteil diagnostiziert werden kann. 5.6 Methodenkritik Diese Studie ist keine prospektive randomisierte Studie, sondern ein Vergleich zwischen der Vakuumsaugbiopsie mit einer historischen Kontrollgruppe (Inzisionsbiopsie). Da es sich um ein neues Verfahren in der Diagnostik der Weichgewebstumoren handelt, muss die Lernkurve bei der Vakuumsaugbiopsie mit einkalkuliert werden. Das es kleinere Inhomogenitäten in den Patientengruppen gibt, zum Beispiel in der Tumorlokalisation und den unterschiedlichen Tumorentiäten, können die Ergebnisse nach Erhalt der endgültigen Histopathologie differieren. Die Studie wurde als Durchführbarkeitsstudie angelegt, in deren Verlauf sich spezielle Fragestellungen ergaben, für die nur die Patienten in die Auswertung integriert werden konnten, bei denen uns eine endgültige histopathologische Diagnose zur Verfügung stand. Diese Studie zeigte sich im Vergleich zur Inzisionsbiopsie als gleichwertig. 54 5.7 Schlussfolgerung Unsere Erfahrungen zeigen, dass die Vakuumsaugbiopsie ein sicheres und praktikables diagnostisches Verfahren ist. Bisher ist die offene Inzisionsbiopsie die bevorzugte diagnostische Methode bei den Weichteiltumoren, da eine Inzisionsbiopsie ausreichend Gewebe für eine histopathologische Untersuchung zur Verfügung stellt. Die Gewebeprobe unserer Vakuumsaugbiopsie ist wesentlich größer als die der Feinnadelaspirationsbiopsie und der Stanzbiopsie und mit der Inzisionsbiopsie vergleichbar. Somit können auch bei der histopathologischen Befundung auch vermehrt zusätzliche immunhistochemische Untersuchungen (Ferno M 1990, Kindblom 1983, MacKay 1987, Simon MA 1982) durchgeführt werden. Besonders ist die Größe der Gewebeprobe bei der Festlegung des Tumor – Grading von enormer Bedeutung, was entscheidend für die Prognose des Patienten und der Therapieevaluation ist. Die Vakuumsaugbiopsie ist mit ihrer Sensitivität von 94% und ihrer vergleichbaren offenen Biopsie den anderen gering invasiven Verfahren wie der Feinnadelaspirationsbiopsie (60 - 70%) und der Stanzbiopsie (81 - 91%) in ihrer histopathologischen Beurteilung exakter. Da die Ergebnisse unserer Arbeit keine signifikanten Unterschiede (p >= 0,05) zwischen der Vakuumsaugbiopsie und der historischen Kontrollgruppe der Inzisionsbiopsie (Goldstandard) zeigen, könnte die Vakuumsaugbiopsie in Zukunft eine Alternative zur Inzisionsbiopsie in der Primärdiagnostik darstellen. Besonders die hohe Korrelation (0,919) der Vakuumsaugbiopsie mit der endgültigen histopathologischen Diagnose für das Grading ist in unserer Studie hervorzuheben. Im klinischen Routineeinsatz könnte die Vakuumsaugbiopsie mit ihrer diagnostischen Sicherheit und der Bestimmung des jeweiligen Tumorgrading hilfreich bei der Wahl einer optimalen chirurgisch onkologischen Therapie sein. Gelingt der Nachweis mit Hilfe dieser diagnostischen Methode nicht, und besteht weiterhin der Verdacht auf eine maligne Raumforderung, so kann weiterhin die offene Inzisionsbiopsie im Anschluss durchgeführt werden. Somit könnte die Lücke der diagnostischen Sicherheit zwischen der Stanz- und Feinnadelaspirationsbiopsie und der Inzisionsbiopsie mit der Vakuumsaugbiopsie geschlossen werden. Die Vakuumsaugbiopsie kombiniert die Vorteile der Inzisionsbiopsie und der Stanzbiopsie. Somit könnte sich die Vakuumsaugbiopsie unter sonographischer Kontrolle als eine neue Biopsie Methode Weichgewebstumoren etablieren. 55 in der Primärdiagnostik von Zusammenfassung Hintergrund: Die exakte präoperative Diagnose durch eine gering invasive und komplikationsarme Biopsiemethode ist häufig problematisch. Oft ist das entnommene Gewebevolumen nicht ausreichend, um die genaue Histopathologie von Weichteiltumoren zu eruieren, was eine adäquate operative Therapie, bei den sehr oft heterogenen Weichteilsarkomen erschwert. Die Vakuumsaugbiopsie ist eine neue Methode, deren Wertigkeit für die präoperative histopathologische Diagnose bei Weichteiltumoren noch nicht wissenschaftlich untersucht wurde. In dieser Studie wurden die Durchführbarkeit und die genaue präoperative Diagnose bei Patienten mit Verdacht auf ein Sarkom im Vergleich zur etablierten Inzisionsbiopsie untersucht. Methoden: Von 2004 bis 2006 wurden 116 Patienten mit einer unklaren Weichteilraumforderung präoperativ mit der Vakuumsaugbiopsie biopsiert. Für die Untersuchungen wurde die Vakuumsaugbiopsie unter sonographischer Kontrolle verwendet. Histologische Befunde und Ergebnisse der Vakuumsaugbiopsie wurden prospektiv dokumentiert und mit der Histologie des Operationsresektates korreliert. Diese Ergebnisse wurden mit einer historischen Kontrollgruppe, die eine Inzisionsbiopsie (110 Patienten) präoperativ erhielten, verglichen. Ergebnisse: Die Vakuumsaugbiopsie war bei Patienten mit einer unklaren Weichteilraumforderung bei 115 von 116 (99%) der Fälle ohne technische Probleme erfolgreich durchführbar. Es konnte bei 72 von 75 (96%) Patienten eine korrekte Dignität der Weichteilraumforderung diagnostiziert werden, was einer Sensitivität von 94% entspricht. Die Vakuumsaugbiopsie erzielte eine exakte Bestimmung der Entität von 95% und korreliert durch den Kappa – Test (0,937) damit fast vollständig mit der definitiven Histologie. Im Vergleich dazu konnte die Inzisionsbiopsie eine genaue Entität ebenfalls in 95% der Fälle nachweisen. Die exakte Bestimmung des Grading durch eine Vakuumsaugbiopsie erreichte mit 67 von 75 (89%) Patienten vergleichbare Ergebnisse mit 65 von 74 Patienten (88%) bei der Inzisionsbiopsie. Die Vakuumsaugbiopsie zeigt vergleichbare Ergebnisse mit denen der Inzisionsbiopsie und eine bessere diagnostische Aussagekraft im Gegensatz zu den konventionellen stanzbioptischen (Feinnadelaspirationsbiopsie, Stanzbiopsie) Verfahren. 56 Schlussfolgerung: Die Vakuumsaugbiopsie in der präoperativen Diagnostik Sarkomsuspekter Weichteilraumforderungen stellt eher eine mögliche Alternative zur Inzisionsbiopsie dar. Die Vakuumsaugbiopsie ermöglicht in vielen Fällen durch eine ambulante Biopsieentnahme eine schnelle histologische Diagnose sowie ein exaktes prätherapeutisches Tumorgrading ohne einen operativen Eingriff. Dieses kann die präoperative Therapieevaluation von Patienten mit Weichteiltumoren verbessern. Schlagwörter: Weichteiltumor, Sarkome, Vakuumsaugbiopsie, Inzisionsbiopsie 57 weiter Abstract Background: The exact pre-operative diagnosis of a low invasive and complicationpoor biopsy-method is often problematic. Often, the taken tissue-specimen is not sufficient impeded in order to investigate the exact histopathology of soft-tissue-tumors, which complicates an adequate operative therapy. Vacuum-assisted-biopsy is a new method whose valence histopathology diagnosis for the praeoperative of soft-tissuetumors, has not yet examined scientifically. The feasibility and the exact pre-operative diagnosis became in this study, with patients with suspicion on a sarcoma in the comparison to the established incisional biopsy examines. Methods: From 2004 to 2006 116 patients with an unclear soft-tissue-lession received a preoperative vacuum-assisted-biopsies. The vacuum-assisted-biopsies were performed using ultrasound. Prospective histological results of the vaccum-assisted biopsies were correlated with the definitive histological findings. These results were compared to a previous control-group where the established incisional biopsy method was employed (110 patients). Results: The vacuum-assisted biopsy was successfully performed in 115 patients. There were technical problems in only one case. The histological diagnosis was correct in 72 out of 75 (95 percent) patients, with a sensitivity of 94 percent. The vacuumassisted biopsy had an accuracy of 95 percent. The definitive histological findings had a kappa-test correlation of 0,937. The incisional biopsy method was also correct in 67 out of 75 (89 percent) compared to 65 out of 74 patients (88 percent). The vacuum- assisted biopsy shows comparable results with those of the incisional biopsy, and better diagnostic results as the conventional biopsies. Conclusion: In the preoperative diagnosis of soft-tissue-tumors, vacuum-assistedbiopsy is a viable alternative method to the incisional biopsy. The vacuum-assisted biopsy can be done in on ambulant patient setting. This technique provide a reliable histological diagnosis in patients with soft tissue tumors. It is easy to use, and can increase patient well being in comparison to established incisional methods. A fast 58 histological diagnosis and even an exactly praeoperative therapy evaluation and can improve the preoperative evaluation of patients with soft-tissue-tumors. Keywords: soft - tissue -tumor, sarcoma, vacuum - assisted biopsy, incisional biopsy 59 Literaturverzeichnis (1) Abdul Karim: Abdul Karim FW, Rader AE. Fine needle aspiration of soft-tissue lesions. Clin Lab Med 1998; 18:507-40. (2) Akerman: Ackerman M, Rydholm A. Surgery based on fine needle aspiration cytology. Acta Orthop Scand 1994; 65(suppl 256):69-70. (3) Akerman: Akerman M, Ryd W, Skytting B (2003) Fine needle aspiration of synovial sarcoma: criteria for diagnosis: retrospective reexamination of 37 cases, including ancillary diagnostics. A Scandinavian Sarcoma Group study. Diagn Cytopathol 28:232. (4) Apesteguia: Apesteguia L, Mellado M, Saenz J, Cordero JL, Reparaz B, De Miguel C. Vacuum-assisted breast biopsy on digital stereotaxic table of nonpalpable lesions non-recognisable by ultrasonography. Eur Radiol 2002 Mar; 12(3):638-45. (5) Bartolome: Bartolome P. 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Br J Surg 1995; 82:278-9. 72 Abkürzungsverzeichnis CNB core-needle biopsy / Stanzbiopsie EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer FNA fine-needle aspiration biopsy / Feinnadelaspirationsbiopsie HH Handheld IB incisional biopsy / Inzisionsbiopise MPNST maligner peripherer Nervenscheidentumor NOS not otherwise specified NPW negativ prädiktiver Wert PPW positiv prädiktiver Wert UICC Union internationale contre le cancer US ultrasound / Ultraschall VB vacuum-assisted biopsy / Vakuumsaugbiopsie 73 Abbildungsverzeichnis (1) Abb. 1: kontrastmittelverstärktes T1 gewichtetes kernspintomografisches Bild mit hyperintenser Signalanhebung einer Weichteilraumforderung, S.10 (2) Abb. 2: Das HH-Mammotome® für ultraschallgesteuerte VB, S.18 (3) Abb. 3: Darstellung einer 8 G-Nadel mit Ansaugfenster und Dilatationsspitze (a) und Biopsienadel mit dazugehöriger Gewebeprobe (b), S.19 (4) Abb. 4: die HH-Mammotome ® wird unter sonographischer Kontrolle eingeführt, S.21 (5) Abb. 5: 3 Gewebeproben die durch eine HH-Mammotome ® entnommen wurden, S.21 (6) Abb. 6: Größe der Weichteilraumforderung bei denen eine Inzisionsbiopsie (IB) bzw. eine Vakuumsaugbiopsie (VB) durchgeführt wurde, S.23 (7) Abb. 7: Operationsverfahren in der Gruppe der Inzisionsbiopsie (a), Operationsverfahren in der Gruppe der Vakuumsaugbiopsie (b), S.28 (8) Abb. 8: TNM Klassifikation am Resektat bei denen zuvor eine Vakuumbiopsie (VB) bzw. eine Inzisionsbiopsie (IB) durchgeführt wurde, S.30 (9) Abb. 9: Narbe durch eine Inzisionsbiopsie an der rechten oberen Extremität (a), Biopsiekanal durch eine Vakuumsaugbiopsie (b), S.36/37 (10) Abb. 10: Krankenhausverweildauer während der Biopsie, S.38 74 Tabellenverzeichnis (1) Tab.1: Histologische Subtypen, S.9 (2) Tab. 2: Lokalisationen der Weichteilraumforderung bei denen eine Inzisionsbiopsie (IB) bzw. eine Vakuumsaugbiopsie (VB) durchgeführt wurde, S.24 (3) Tab. 3: Entitäten der Tumoren nach Biopsie und endgültiger Histologie, S.25 (4) Tab. 4: Dignität und Grading der Tumoren nach Biopsie und endgültiger Histologie, S.26 (5) Tab. 5: Kappa-Maß, S.33 (6) Tab. 6: Schablone für das gewichtete Grading, S.33 (7) Tab. 7: Krankenhausverweildauer nach der Biopsie, S.38 (8) Tab. 8: Übereinstimmung der Histologie der Vakuumbiopsie/Inzisionsbiopsie mit der endgültigen Histologie, S.40 (9) Tab. 9: Korrelation mit dem ungewichteten Kappa-Maß, S.41 (10) Tab. 10: Korrelation Grading der Vakuumsaugbiopsie mit dem Resektat, S.42 (11) Tab. 11: Korrelation Grading der Inzisionsbiopsie mit dem Resektat, S.42 (12) Tab. 12: Vergleich Vakuumsaugbiopsie/Inzisionsbiopsie mit dem Fisher Exakt Test und die Korrelation zur Histologie, S.43 (13) Tab.13: Sensitivität, Spezifität, PPW, NPW von Vakuumsaugbiopsie und Inzisionsbiopsie, S.44 75 Danksagung Besonderer Dank geht an meinen Betreuer und Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Michael Hünerbein für die hervorragende Betreuung, ständige Unterstützung und seine motivierende Direktion bei der Durchführung dieser Arbeit. Ich habe viel gelernt. Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. P. M. Schlag für die Möglichkeit diese Arbeit an der Robert-Rössle-Klinik, Klinik für Chirurgische Onkologie der Charité zu verfassen. Herrn Dipl.-Stat. Helmut Orawa danke ich für ihre Hilfe bei der statistischen Auswertung. Weiterhin danke ich meinen Eltern, denen diese Arbeit gewidmet ist, für ihre jahrelange Unterstützung, ohne welche die Erstellung dieser Arbeit nicht möglich gewesen wäre. 76 Lebenslauf Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version meiner Arbeit nicht veröffentlicht. 77 Eidesstattliche Erklärung Hiermit erkläre ich, Torsten Klein, geboren am 22.04.1980 in Finsterwalde, an Eides statt, dass die vorgelegte Dissertation zu dem Thema „Evaluation der Vakuumsaugbiopsie als eine neue Methode zur Histologie - Gewinnung von Weichgewebssarkomen “ von mir selbst und ohne die unzulässige Hilfe Dritter verfasst wurde. Sie stellt keine Kopie anderer Arbeiten dar, auch nicht in Teilen. Die verwendeten Hilfsmittel sowie die Literatur sind vollständig angegeben. Torsten Klein Berlin, den 23.09.08 78
