Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen

curupaiscnes r a t e n i a m i
European Patent Office
© Veröffentlichungsnummer:
Office europeen des brevets
0
250
648
A2
EUROPÄISCHE P A T E N T A N M E L D U N G
v21/ Anmeldenummer: 86117458.9
(§) Anmeldetag: 16.12.86
[30) Priorität: 25.06.86 CH 2553/86
verotrentlichungstag der Anmeldung:
07.01.88 Patentblatt 88/1
@ Benannte Vertragsstaaten:
AT BE DE ES FR GB GR IT LU NL SE
© IntCI.3: A 61
A 61
K 9/52
K 9/20,
A 61
K 31/19
Ty Anmelder: MephaAG
Dornacherstrasse 114
CH-4147Aesch(CH)
72) Erfinder: Seth, Pyare Lal, Dr.
Krebsenbachweg 8
CH-4147Aesch(CH)
Vertreter: Frossard, Michel, Dr. et al,
A. Braun, Braun, Heritier, Eschmann AG, Patentanwälte
Holbeinstrasse 36-38
CH-4051 Basel(CH)
54) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen.
§) Das Präparat besteht aus Tabletten, in welchen mindsstens 600 mg Ibuprofen und ein Bindemittel oder ein Gemsch von Bindemitteln auf der Basis von Cellulose und Celulosederivaten in Form von Mikrosphären vorliegen, welche
nit einem Acrylharz von bestimmter Beschaffenheit überogen und mit einem Sprengmittel zusammengepresst sind;
orzugsweise sind die Tabletten ausserdem mit einer Lackchicht überzogen. Infolge des höheren Wirkstoffgehalts und
einer verzögerten Freigabe im Organismus kann die theraleutische Behandlung mit Ibuprofen auf ein Minimum an
innahmen und Dosiseinheiten/Tag reduziert werden.
0
t
D
r>
J
jyuun rriming uompany liu.
- 1 0 2 5 0 6 4 8
Der
5
dem
guten
analgetischen
Behandlung
bei
und
Präparaten
zeichnet
sich
mg/Tag
cological
Publ.
of
New
York
Co.,
wird
[Govi-Verlag
a/Main
(BRD),
Ibuprofen]
sie
soll
kann
GmbH
2.
in
jedoch
eine
Dosis
5.
Seite
1975,
über
A.
u.
Therapeutics,
und
die
seine
gute
J>hJ>) . Nach
bei
Tagesdosis
darüber
erhöht
Pharma-
ArzneimittelWirkstoffe
Frankfurt
November
1'200
1'600
MacMillan
Verlag,
2' *J00 m g / T a g
auf
bis
The
Auflage,
arzneiliche
Arthritis
900
von
Gilman,
Pharmazeutischer
Einzelfällen
nicht
Verwendung.
durch
u.a.
Er g ä n z u n g s l i e f e r u n g ,
liegt
entzündlichen
der r h e u m a t i s c h e n
Goodman
Profile /Basisinformation
20
Schmerzzu-
antiphlogistischen
Ibuprofen
insbesondere
(L.S.
Basis
der
wegen
aus.
Osteoarthritis
empfohlen
bei
breite
nichtsteroidalen
Zur B e h a n d l u n g
der
und
Wirk-
Eigenschaften
mittelstarken
Gelenkerkrankungen
Magenverträglichkeit
und
bis
Weichteilrheumatismus
anderen,
findet
antiphlogistischen
leichten
von
degenerativen
Gegenüber
und
bekannte
Ibuprofen
2-(iJ-Isobutylphenyl)-propionsäure
ständen,
15
Namen
stoff
zur
10
unter
bis
1983,
1'600
mg;
gesteigert,
werden.
25
Eine
Bedenken
restlos
nach
50
der
angewendet
aus
dem
letzten
Elimination
nen
derart
von
hohe
werden,
Körper
weil
Verabreichung
Ibuprofen
rasche
der
und
ist
wird:
mit
seiner
deshalb
Wirkstoff
ausgeschieden
(Arzneimittel-Profile,
>iese
kann
Dosierung
einer
2k
ohne
rasch
und
Stunden
vollständigen
Metaboliten
zu
rech-
ibidem).
Elimination
hat
allerdings
eine
0 2 5 * 0 6 4 8
_ 2>
Kehrseite.
Um e i n e
zentration
im
5
ist
200
400
oder
k mal
täglich
mg a l l e
H bis
6 Stunden.
dieser
Bei
10
die
auf
den
und
auftreten
hinaus
Darüber
15
Arzneiform
20
als
eine
möchte
oder
300
sich
die
25
an
einer
sehr
nicht
gefehlt.
feste
Präparate
der
saft
löslichen
35
wie
indem
und
einer
in
in
einer
Polymermatrix
man
eines
Ethylenglykol-
in
einer
oder
oder
Do-
den
Inhalt
über
diese
Auf
tiefen
Anzahl
Freigabe
zwi-
Konzentration
ausmerzen.
hat
von
es
im M a g e n s a f t
oder
eingebettet
. Die
zwar
81-30402
und
Ibuprofen
darin
befindet
erst
im
Darm-
Herstellung
Dispersion
verglasbaren
die
auch
u n d JP
794
Substanzen;
mehrerer
die
und
Richtung
wässrigen
Weise
Blut s p i e g e i s
des
DE 2 908
aktiven
höhere
weitgehend
dieser
eine
eine
gleichzeitig
sehr
index)
verzögerten
zur
Wirkstoff
und
beschreiben
physiologisch
sich
stoffes
immer
über
schon
Einnahmen
der
und
hohen
So
würde.
Schwankungen
(fluctuating
Ibuprofen
erfolgt,
von
Nebenwirkungen,
und
enthalten
mg
herabsetzen
unumgänglichen
anderen
Einnahme
von
langem
freigeben
An V o r s c h l ä g e n
30
machen.
Blut Spiegel
Wirkstoff
vom
Häufigkeit
Dosiseinheiten/Tag
schen
400
Zeitspanne
längere
bisher
Medikament
das
häufigen
Gefahr
seit
man
welche
verfügen,
etwa
liessen
die
Patienten
zunichte
wirksamen
den
übersteigen,
Deshalb
sis
der
zu
mg,
beim
gegen
Behandlung
aus
für
im M a g e n d a r m t r a k t .
allem
vor
sich
welche
deutlich
Abneigung
der
Erfolg
ergibt
Wirkst off mengen,
wieder
oder
Unwillen
Dauer
400
zu
kann
Einnahme
häufigen
alle
2 Tabletten
1 Tablette
oder
3
mg,
zu
Ibuprofen
von
1 bis
täglich
Plasma
Dos i e r u n g s S c h e m a
Das
werden.
3 mal
z.B.
im
namentlich
Verabreichung
wiederholt
Stunden
Erwachsene
die
muss
Wirkstoffkon-
wirksame
Tag
und
Organismus
gewährleisten,
paar
den
über
des
Wirk-
Monomeren,
Triethylenglykoldimethacrylat
,
A
-
unterhalb
0°C,
Bestrahlung,
3 -
bewirkt.
chen
oder
Die
mit
Filmen
Gemäss
jeglicher
für
Saccharin,
BE
540
werden
Wirkungsrichtung,
Aspartam
hergestellt.
sion
des
z.B.
Cellulosederivate,
Dazu
Wirkstoffes
in
Pulver
usw.,
werden
in
einem
Die
der
Technik
nicht
ist
dies
Aufwand
leitung
und
Steuerung
-20
bis
-80
tels
gehen.
sen
einer
aus
Vor
aber
feste
in
Kapseln
oder
Disper-
Polymeren,
Polysiloxane,
scheinen
Polyent-
den
zu
den
welche
ist
es
praktisch
letzten
mit
haben.
zu
beträchtlichen
Entfernen
einem
in
allerdings
gefunden
bis
appa-
mit
bei
Zu-
der
Temperaturen
eines
Lösungsmit-
Spuren
einher-
unmöglich,
nach
hohen
Ein-
Gehalt
die-
an
sind
Retardpräparate
wie u . a .
erschienen,
© retard
oder Novogent ® N
(Rote L i s t e ,
zu
A u l e n d o r f /BRD
400
licherweise
2 mal
Gesamtdosis
kann
bzw.
300
1984),
bis
enthalten
zu
in
mg v o r l i e g t .
2 Kapseln/Tag
des
Wirkstoffes
6 Kapseln
len
die
Einnahme
von
gemäss
zwei
welchen
Es
betragen.
mit
EP-Anmeldung
Kapseln
das
werden
verabreicht;
Hartgelatine-Kapseln
Freigabe
wird
dem
Frei-
Polymethacryl-
Polymerisation
Präparate
Dolgit
Cantor,
Ibuprofen
und
Schwierigkeiten,
mit
auch
herzustellen.
Produkte
Editio
auf
einer
Lösung
Dennoch
die
die
°C o d e r
allem
Verfahren
Ibuprofen
und
sowie
verzögerter
toxischen
Art
erhalten.
Anwendung
zuerst
aller
Dispersionsmittel
Verfahren
keine
rativen
von
oder
Mikropartikeln
erwähnten
rückzuführen
Mikrokügel-
Lösung
Polyacrylsäure-
Lösungs-
bisher
mit
einer
aus
die
dadurch
von
Ibuprofen,
urethane
und
Polymerisa-
Wirkstoffe
u.a.
Polyvinylverbindungen,
fernt
durch
-80°C,
die
Form
für
säurederivate,
usw.,
und
erhalten.
903
gabe
-20
Y-Strahlen
werden
Präparate
harten
und
zwischen
vorzugsweise
zweckmässig
tion
0 2 5 0 6 4 8
die
Ibuprofen
davon
üb-
tägliche
Ebenfalls
300
mg
verzögerter
6l
zweimal
217;
empfoh-
täglich,
wird
.0
oder
ist
Hanfür
mg W i r k s t o f f
350
Behandlungs Schema
Anforde-
gestellten
eingangs
das
bedingt
Herstellungsdas
durch
Arbeitsaufwand
des
Eindampfen
und
Poly-
Fassungsvermögen
erwähnte
Zudem
die
und
des
Kapseln
höchstens
Ueberziehen
zeitraubende
malige
die
es
ein
Poly-
abgefüllt.
Kapseln
-
oben
das
erheblichen
einen
verfahren
00
eines
hochviskosen
grössten
welches
erfüllt.
keineswegs
rungen
L5
0 oder
obschon
erforderlich,
in
und
Zucker
aus
gebunden
einem
mit
die
haben
Pellets,
Deshalb
entspricht.
Viskosität
und
überzogen
Standardgrösse
Spheroide
mittels
anschliessend
werden
Bekanntlich
-
Ibuprofen
niedriger
von
vinylpyrrolidon
dels
Kern
einem
in
erfolgt
Herstellung
sphärischen
pulver förmiges
vinylpyrrolidons
Spheroide
einen
über
Dragierkessel;
Stärke
Die
Stunden.
12
jeweils
nach
mehr-
Lösungs-
mittels.
Diese
20
als
nicht,
erfüllen
sie
Retardwirkung,
die
Höhe
erwünschte
Reduktion
Andererseits
25
800
weise
600
einen
niedrigen
setzt
bis
mit
schung
3°
mit
Retard-Präparaten
den
wird.
rungsphase,
stellung
von
wirken
von
In
sich
die
Masse
Retardpräparaten
aus,
hat
weiter
Druck
der
beträchtlich
Tat
zum
der
klebrig,
welche
bei
öfters
Ibuprofen
bei
Mi-
herabgeTablettie-
Schmelzen
was
der
zu
die
Diese
erschwert.
nachteilig
von
beispiels-
von
welcher
noch
teilweise
feste
besonders
der
(75-77°C),
genügt
Wirkstoff
Tabletten
Herstellung
Exzipienten
Infolgedessen
wird
zur
Wirkstoffgehalt
mg g e s c h e i t e r t .
um den
zulässt.
undie
mg)
nicht
Versuche
einem
üblichen
Dadurch
lung
sind
Schmelzpunkt
bringen.
stände
Einnahmen
der
insofern
400
oder
(300
geforderte
Tabletten
herkömmlichen
Dosiseinheit
der
veränderte
die
Zweck
den
jedoch
den
gegenüber
zwar
erbringen
Präparate
Her-
Um-
Herstel-
Fettmassen
0 2 5 Ö 6 4 8
~ 5 oder
ähnliche
niedrigschmelzende
beispielsweise
84-122
JP
gemäss
Trotz
5
gelungen,
welcher
von
im
lich
425
allen
hohem
Versuchen
eine
Gehalt
Organismus
verabreicht
hydrierte
Oele
enthalten,
Paraffine
oder
A.
Ibuprofen
dank
Freigabe
wie
Lipide
Hilfsstoffe
also
es
Arzneiform
bisher
zu
nicht
schaffen,
von
an
Wirkstoff
und
verzögerter
je
1 Einheit
nur
zweimal
nur
werden
war
täg-
könnte.
10
Es
funden
worden,
hohen,
bis
Wirkstoff
15
im
regelmässig
rigem
über
dass
so
Präparat
Medium
rasch
den
zu
Ibuprofen
b)
ein
Bindemittel
der
Basis
von
welche
beide
in
in
einer
schon
Form
von
den
Zeit
langer
werden.
Tabletten
vor,
in
enthalten,
Mikrosphären
und
Zeitspanne
vor
erfüllt
Mikrosphären
zerfallen
wäss-
und
haben:
Zusammensetzung
a)
in
enthält
längere
die
endlich
liegt
in
eine
ge-
überraschend
Dosis
vorstellbaren
Organismus
Wirkstoff
einer
in
Ibuprofen
nicht
Präparat
pharmazeutisches
Anforderungen
den
folgende
welches
freigibt,
Das
welche
ein
nun
anhin
gestellten
20
ist
Menge
ein
oder
Cellulose
mindestens
von
Gemisch
und
von
600
mg u n d
Bindemitteln
auf
Cellulosederivaten,
25
sphären
c)
eines
homogener
vorliegen,
Acrylharzes
Molekulargewicht
30
von
Acrylsäure-
Mischung
ihrerseits
die
von
um
und
mit
neutralem
800' 000,
und
in
Form
einer
Methacrylsäureestern
Mikro-
Schicht
Charakter
'bestehend
von
und
aus
der
mittlerem
Copolymeren
Teilformel:
0 2 5 0 6 4 8
6 -
R
I
C — 0Ho —
d
\
COOR'*
— 0Ho—
:2
R'"
ähnlichem
von
gener
d)
und
Mischung
mit
einem
die
2o
ten,
indem
oder
Gemisch
mit
definierten
oben
derart
die
vermischt,
tenen
von
zu
das
erwähnte
einer
mit
mit
Mischung
die
befeuchtet,
die
formt,
und
dem
Mikro-
eines
Dispersion
einer
Tabletten
gewünschtenfalls
Tablet-
Bindemittel
homogenen
Überzieht
zu
sind
erf indungsgemässen
wässrigen
Sprengmitteln
Spreng-
überzogen.
Wasser
Mikrosphären
homo-
sind.
Mikrosphären
zu
einer
Mischung
Tabletten
zu
mit
und
Acrylharzes
überzogenen
Gemisch
und
Ibuprofen
Extrusion
durch
die
werden
in
Ausführungsform
Lackschicht
Bindemitteln
trocknet,
sphären
dem
das
von
bevorzugten
vermischt
miteinander
Mischung
25
man
von
zusammengepresst
einer
Hergestellt
Gemisch
einem
oder
einer
mit
Tabletten
und
Acrylharzes
Mikrosphären
überzogenen
Tabletten
zu
Gemäss
•j^
die
Sprengmittel
mitteln
eines
oder
bedeuten,
Ethyl
R"
und
Methyl
Verhalten
sind
überzogen
10
oder
Methyl
oder
Wasserstoff
R'
R und
welcher
in
R»
i
C—
\
COOR'"
die
trocknet,
oder
Sprengmittel
Mischung
homogenen
presst
einer
und
wie
die
erhal-
Lackschicht
überzieht.
Als
30
lose
und
cellulose,
Bindemittel
wasserlösliche
eignen
sich
insbesondere
Cellulosederivate
Ethylcellulose,
wie
Cellu-
Methyl-
Carboxymethylcellulose
(auch
Celluloseglykolat
genannt),
Hydroxypropylcellulose
auch
4.
5
dazu
Ullraanns
Auflage,
Band
heim
(BRD)
io
besonders
kennamen
zu
hohe
gar
mehr
von
dem
Tablette
von
25
dem
sondern
hat
technischen
Chemie,
Chemie
Verlag
Acrylharzen
sich
für
die
das
bewährt,
E 30
D (Röhm
der
Wein-
GmbH,
oben
Zwecke
im
angegebe-
der
Handel
Pharma
Quellmittel
wie
Erfindung
unter
den
Mar-
Darmstadt
GmbH,
wie
Volumen
In
der
das
ab,
schlucken
man
allein
von
die
der
Tat
, BRD)
und
ein
600
Pektin
und
andere
verwenden.
1200
bis
diese
in
kann,
im H a n d e l
des
etwa
einer
ebenso
befindlichen
Ausmass
so-
nicht
Form
und
Tablette
mg o d e r
Menge
Patienten
dem
Poly-
Carboxymethyl-
erfindungsgemässe
zumuten
einer
Form
usw.
hängt
den
maximal
Fassungsvermögen
ein
genannt),
kann
anderem
Stärkeether,
beispielsweise
enthalten.
unter
man
Cellulose
Ibuprofen
Mengen
zu
kann
einen
Stärke,
Tablettiermaschine.
>u
vielen
Stärkeglykolat
Von
so
192-212,
bprengmittel
(auch
übliche
20
den
jenes
vinylpyrrolidon,
stärke
der
Siehe
ist.
Ais
15
CellulOBeethansulfonsäure.
9 Seiten
Eudragit
finden
Hydroxyethyleellulose,
Encyklopädie
Beschaffenheit
ganz
0 ^ 5 0 6 4 8
1975.
unter
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7 -
wenig
Kapsel,
Stempels
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Die
unter
der
Bindemittel
einen
maschine)
45°C g e t r o c k n e t
ca.
mit
in
die
mit
wird
Suspension
in
angegebe-
einer
werden
die
die
Stof-
erhaltene
Vorzugsweise
einem
Mikro-
B angeführten
und
gepresst.
anschliessend
Lackschicht
unter
des
bei
Hierauf
vermischt
Tabletten
zu
den
in e i n e m
getrockneten
im W i r b e l s c h i c h t v e r f a h r e n
Mischapparat
Tabletten
einer
Die
wird
(Abrundungs-
welche a n s c h l i e s s e n d
werden.
Lösung
Mischung
Spheronizer
wässrigen
Mikrosphären
einem
Mischung
einer
miteinander,
wässrigen
feuchte
e t w a 30 °C ü b e r z o g e n .
von
überzogenen
geformt,
werden
einer
die
einen
und
Stoffe
oder
und
gemischt
Acrylharzes
Temperatur
fen
Wasser
zu M i k r o s p h ä r e n
werden
sphären
10
mit
Extruder
Luftstrom bei
nen
A bezeichneten
Befeuchtung
durch
5
mit
Ö 2 5 . 0 6 4 8
-
werden
mit
Dragierkessel
überzogen.
15
Von
stellten
Wasser
-
den
Tabletten
nach
der
Vorschrift:
- Apparatur:
ist
Seite
1243
Apparat
1,
Medium
: wässriger
-
Volum
:
-
Volum
bestimmt
XXI
Pharmacopoeia
mit
150
U/Min.
worden
(1985),
rotierendes
Phosphatpuffer,
:
Körbchen
6,5
pH
ml
: 1 ml
Zeitpunkt
der
-
Methode
in
der
Probe
-
900
2 und 3 h e r g e -
1,
Auflösungsgeschwindigkeit
States
-
25
die
folgenden
United
20
den B e i s p i e l e n
gemäss
Probe-
nahme
: nach
Messung
:
30,
60,
120,
spektroskopisch
bei
180,
221
240,
300,
360,
420 M i n u t e n
nm UV
50
Die
profen
aus
den
Ergebnisse
Tabletten
(Durchschnittswerte)
zeigen,
in
dass
folgendem
freigesetzt
wird:
im
Lauf
der
Zeit
Mengenverhältnis
Ibu-
0 2 5 0 6 4 8
Beispiel
Aus
%
4 Stunden
61.9
X
"
64,4
%
7 Stunden
80,5
%
76,8
35
99.7
%
94,0
je -
10
Stunden
L5
ein
in
innert
dass
sich
im
'0
in
von
seine
zwei getrennter»
anderen
Die
September
5
chen
(BRD),
lichen
Wirksamkeit
für
fünf
Probanden
Prüfung
3
(A)
Hersteller:
(B)
_
Dolgit
®
Hersteller:
Zeit
des
und
nach
der
Einnahme
zu
und
des
vivo-Prüfungen
und
prüfen,
mit
Ibuprofens
wurden
im
Dezember
)
jener
ver-
August,
1984
Pharmakologie
GmbH,
bzw.
freiwilligen,
gesunden,
acht
wie
wurde.
(bioavailability
bestimmt
die
Gründen
einstellen,
Präparates
er-
dass
diesen
festgestellt
November
zudem
Klinische
von
Höhenkirmänn-
durchgeführt.
folgenden
Novogent®
wird
Aus
Formulierungen
Zum V e r g l e i c h
die
freigesetzt.
Blutspiegel
in v i v o - P r ü f u n g e n
bzw.
an
kurze
Medium
erfindungs-
zerfallen
Verfügbarkeit
Oktober
Institut
IPHAR,
schon
in
und
rasch
fortschreitet.
erwähnten
den
aus
Freisetzung
Untersuchungen
galenischen
wässrigem
Stunden
der
Tabletten
biologische
m
quantitativ
anhaltender.
klinischen
glichen.
Verlauf
Organismus
und
wira
10
praktisch
die
Um d i e
wurde
etwa
regelmässig
wirksamer
den
%
42,8
Freisetzung
kann
27,6
%
zeitlichen
sichtlich,
i
37.8
Tabletten
dem
21.6
"
Wirkstoff
gemässen
2 und 3
2 Stunden
nux-ucii
10
Beispiele
"
"
der
1
N,
gelangten
zu
Temmler - W e r k e ,
Marburg
ersten
in
300
vivo-
mg
Vereinigte
Chemische
(BRD)
Kapseln
Dolorgiet
Bonn
der
Retard-Präparate:
Kapseln
retard,
in
(BRD)
zu
400
Fabriken,
mg
Arzneimittelfabrik
Peter
Doli
KG,
Z)
ouu
zu
Lackt a o i e f c e n
MP 0 3 1 ,
>
»wovici
geiu^o
mg
( erf indungsgemäss )
ein
id
D)
nämlich
Wirkung,
verzögerte
ohne
Präparat
:
Brufen®
zu 400 m g
, Dragees
A d o l f K l i n g e u. C o . ,
Hersteller:
B)
bzw.
S00
mg,
zu
Kapseln
600
zu
(C).
mg
»hj. u.^**
vivu-rruiujig,
Bei-
mg g e m ä s s
(erf indungsgemäss)
3
spiel
600
zu
Lacktabletten
MP 0 3 1 ,
800
zu
Lacktabletten
MP 0 3 1 * ,
-
retard
Kerara-irrapai-aoc.
olgenden
-
in
zweiten
n der
von
mg D o l g i t
N (2
MP 031
Lacktablette
eine
bzw..
400
von
mg N o v o g e n t
600
und
(D)
Brufen
A)
Einzeldosis
orale
eine
Woche
iner
Abstand
im
jeweils
erhielt
Proband
Jeder
(BRD)
München
1
Beispiel
mg g e m ä s s
(erf i n d u n g s g e m ä s s )
F e n b i u v_y r e t a r a
-
, xva.p&t;j.ii
& French
Smith, Kline
Hersteller:
Welwyn
das
md
-
jeweils
(2
600
verglichen.
mg MP 0 3 1 ,
800
mg MP 0 3 1 ' ,
600
800
Brufen
zu
bzw.
mg)
300
mg
mg F e n b i d
(2
erhielt
Einzeldosis
orale
eine
Woche
einer
und
FroDanaen
auf
die
(1982),
Konzentration
in
erfolgte
Lockwood
J.C.
und
335-343]
graphie-Verfahren
wuruea
entnommen
Blutproben
Bestimmung
232
Probanden
retard
Dragees
zu
mg) •
Zeitplan
S.F.
acht
der
Jeder
von
Jedem
nen
,
England)
(Hertf ordshire,
City
im A b s t a n d
Kapseln
400
Ltd.
Wirkung
ohne v e r z ö g e r t e
Präparat
erwähnte
bereits
/*T~T\
zu huu mg
Bruf e n W , Dragees
A d o l f K l i n g e u. C o . , M ü n c h e n (BRD)
Hersteller:
nite i n a n d e r
^on
Garden
Laboratories
.
gema-oo
unu
an
Anlehnung
Wagner
durch
ein
^^^»l
^v-^^^—
uaiau^
D
Ibuprofen
an
die
[Journal
analysiert.
Methode
of
Die
von
Chromatography
Hochdruck-Flüssigchromato-
3 D 6 4 8
02
Aus
den
zu
Konzentrationen
folgenden
verschiedenen
an
Tabellen
Ibuprofen
Zeitpunkten
im
Plasma
gemessenen
wurden
Parameter
zusammengefassten
die
in
den
berechnet:
-
die
-
die
Konzentration, ' C
max
Z e i t s p a n n e bis zur maximalen K o n z e n t r a t i o n ,
-
die
Fläche
-
die
mittlere
-
die
Eliminationshalbwertzeitszeit
maximale
unter
der
Kurve
Verweildauer,
der
Konzentrationen,
MRT,
und
,
t1/?
'
t
max
AUC
• 6 2 & 0 6 4 8
1
Tabelle
A
5.30
2.5
56.38
8.82
8.36
15.17
6.0
134.23
8.16
5.77
13.36
2.5
140.36
10.60
6.27
9.73
3.0
93.15
9.65
5.11
13.95
2.5
127.70
9.83
5.35
11.95
3.4
114.67
9.35
6.44
4.49
1.8
39.20
1.08
1.34
10.86
4.0
66.00
6.07
2.21
17.07
16.14
2.5
4.0,
108.35 133.49
6.94
5.61
3,65
2.30
10.42
2.5
65.81
5.37
2.96
7.06
12.0
115.04
14.14
12.78
5.6
105.72
8.19
2.72
4.69
4.3
28.53
4.00
0.81
3.71
4.0
27.05
6.79
3.52
23.11
4.0
142.24
6.31
2.45
25.92
3.0
198.84
7.53
4.48
12.25
4 .0
157.46
10.89
3.56
16.25
3.8
131.40
7.88
3.50
10.23
0.5
73.56
2.07
0
. .83
4.34
1.5
13.54
2.69
1.65
37.05
0.8
92.47
2.43
1.57
37.89
1.5
140.07
4.04
2.11
12.07
27.33
8.0
1.5
76.47.131.22
9.11
3.21
1
.
6
4
3
.99
,
22.84
. 2.9
94.32
4.57
2.33
17.19
3.4
57.69
3.11
1 .13
Cmax
tmax
AUC
MRT
Cmax
tmax
AUC
MRT
t1/2
D
SD
Cmax
tmax
AUC
MRT
t1/2
C
X
5
Parameter
t1/2
B
P r o b a n d
3
4
2
1
Cmax
tmax
AUC
MRT
t1/2
Pharmakokinetische
sunden
Probanden
Dolgit
retard
Parameter
nach
(B,
400
oraler
mg),
von
-
Ibuprofen
ermittelt
Gabe
von
Novogent
MP 031
(C,
600
mg)
in
N (A,
bzw.
600
Brufen
maximale P l a s m a k o n z e n t r a t i o n (ug m l " ' )
Z e i t bis zur maximalen P l a s m a k o n z e n t r a t i o n ( h )
Fläche u n t e r der P l a s m a s p i e g e l k u r v e (ug m l ~ ^ . h )
m i t t l e r e Verweildauer (h)
Eliminationshalbwertszeit (h)
Cmax
tmax
AUC
MRT
tj/2
«
=
«
»
=
X"
SD
= Mittelwert
= Standardabweichung
5 gemg),
(D,
400
mg)
rn v c t r~
ID • 0\ —»
• »H»»
VD CO r-1
m
o*omcr»
IT) • VD CM
• r-l • *
HH
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co
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VO r-i
CM
h h co in m
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COr-i
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*o
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i-i
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iH
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cmco
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pH
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CAinmo
W 'HN
—» vd
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CM in
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Hor-co
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in • cn
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r-cr>
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CM
r-i
r-i m CMCn
^..vdvd
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CM
r-i
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1-4
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5
5
se
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2 ^
?CC3
H ' a
Q) C
J j ^
'H W
„
"
|
j
i
i
einzelnen
der
bis
Zeitspanne
Verweildauer
wie
am n i e d r i g s t e n ,
lagen
auch
Formulierung
retardierten
nicht
einer
von
die
und
mittleren
der
und d i e W e r t e
am k ü r z e s t e n ,
max
MRT s o w i e d i e H a l b w e r t s z e i t
t1/2
t
der
Konzentration
maximalen
der
Werte
die
waren
deut-
traten
am h ö c h s t e n
Cmax
Erreichung
zur
(D)
Brufen
Plasmakonzentration
maximalen
5
Bei
auf.
Unterschiede
liche
Plasmakonzentration
der
Verabreichungsformen
galenischen
*«
«v . --»
-.
-
Zeitkurven
den
Zwischen
4,
16
-
erwarten
zu
war.
10
Die
1 geht
belle
einzelnen
der
verfügbarkeit
15
am h ö c h s t e n
ken
20
MP 0 3 1 '
und
25
in
destens
ten,
(in
30
fe
Einheitsdosis
bis
2-
möglich
bisher
ein
dass
den
profen
Präparate
Biover-
von
Beispielen
1,
zu
den
ermöglichen
von
annehmbares
600
mg o d e r
(d.h.
war
jedoch
nur
2 und
10
durchaus
bis
3 die
welches
wird,
15
unter
nicht
% an
welche
bei
einem
ein
schluckbares)
nicht
zu
Ausmass
Phase
Stof-
B angeführten
Herstellung
einer
Gehalt
grosses
aufweisen
es
erwar-
äusserer
die
mehr
als
zu
Mikrosphären
würde,
min-
eine
enthält
Wirkstoffmenge
dass
darin,
Wirkungsdauer
längerer
höhere
Es
war.
aber
liegt
geschaffen
Präparat
von
3-fach
Zusatz
gesamthaft)
Tablette
ein
Erfindung
einer
Vorteil
entscheidende
Der
die
2 weisen
auf.
fügbarkeit,
durch
ver-
höchste
die
d.h.
AUC-Wert,
höchsten
den
ebenfalls
.
Formulierungen
retardierten
den
unter
131,40
dessen
Tabelle
Gemäss
das
Zusammenwir-
das
und
Ta-
für
erf i n d u n g s g e m ä s s e n
die
213,14
bzw.
Aus
AUC-Wert
auf
Wirkstoff
an
zurückgeht.
Freigabe
170,67
MP 031
Gehalts
dem
Zweifel
ohne
was
höheren
des
zögerten
mit
ist,
mit
Bio-
dar.
Bioverf ügbarkeit
(C)
Präparat
erfindungsgemässe
den
der
Ausmass
Formulierungen
die
dass
hervor,
unter
Flächen
das
stellen
AUC
Konzentrat ionskurven
der
Werte
berechneten
bzw.
und
an
Ibu-
noch
in
*
-
iieaium
"«oo_-igem
durch
Die
Mikrosphären
hinüber,
kung
während
ragenden
eines
Granulats
oder
im
durch
Zerfall
Magen
"f H e s s e n "
des
der
zeigt,
Verfügung
gestellt,
unabhängig
wird
also
welches
ier
oben
sen
an
den
Patienten
Anzahl
der
Dosiseinheiten
in
der
eine
Indikationen
(Anzahl
pro
ein
erfolgen-
hervor-
oder
Ver-
Präparat
zur
Behandlung
minimalen
täglichen
Darm
Retardwir-
der
erfolgreiche
Einnahme
den
biologischen
Medizin
bei
der
ihre
Dank
der
in
zeitweise
entfalten
sich
Pulvers
freigewordenen
der
Transitdauer.
die
(d.h.
eines
fortlaufend
von
und
Magens,
erwähnten
den
sozusagen
ganzen
> . 0 2 5 0 6 4 8
* i
< «. i *
**r i «
f*
n
herkömmliche
würde.
Wirksamkeit,
.
jede
zerfallen
fügbarkeit
nöglicht
wie
Tablette
weitgehend
Entleerung
«;
.
*
*
* = @*
-
rasen
Zusammenpressen
entstandene)
den
so
17
@•
Anforderun-
Einnahmen
und
Tag)
er-
pro
J Z 5 0 6 4 8
P a t e n t a n s p r ü c h e
von
reigabe
Tabletten
als
dass
irkstoff
in
Mikrosphären
enthalten,
den
Mikrosphären
zerfallen
asch
zu
tensetzung
in
einer
Ibuprofen
d)
ein
Bindemittel
der
Basis
in
alle
sphären
vorliegen,
die
welcher
Methyl
d)
teln
oder
und
Mischung
mit
einem
zu
.
600
auf
Bindemitteln
von
800 « 0 0 0 ,
in
und
mit
Form
bestehend
und
R!
I
C—
COOR' '
C00R,,,
R ' Wasserstoff
oder
bedeuten,
oder
Mikro-
mittlerem
Copolymeren
aus
Methacrylsäureestern
R
1
C — CH?
von
Schicht
einer
Charakter
neutralem
Ethyl
mg u n d
der
Teilformel:
und
Methyl
eines
R"
und
Acrylharzes
Verhalten
sind
überzogen
gener
und
R und
ähnlichem
von
um
CH„—
—
R'"
Zusam-
folgende
Cellulosederivaten
ihrerseits
von
Acrylharzes
und
Mischung
homogener
Acrylsäure-
in
und
Gemisch
ein
oder
Molekulargewicht
von
Medium
wässrigem
mindestens
von
Menge
Cellulose
von
reiche
eines
den
haben:
l)
:)
in
gekenn-
welche
vorliegt,
eichnet,
es
dadurch
Organismus,
im
Ibuprofen
verzögerten
zur
Präparat
Pharmazeutisches
1.
die
Sprengmittel
Tabletten
überzogenen
oder
einem
zusammengepresst
Mikrosphären
Gemisch
sind.
von
in
homo-
Sprengmit-
'
d.
zeichnet,
Präparat
nach
die
dass
Anspruch
Tabletten
mit
•
dadurch
1,
einer
gekenn-
Lackschicht
5
3.
zeichnet,
Präparat
dass
nach
600
es
Anspruch
1 oder
bis
1200
nach
Anspruch
dadurch
2,
Ibuprofen
mg
k.
Präparat
dass
gekennzeichnet,
Cellulose
enthält
und
ein
das
1 oder
Bindemittel
wasserlösliches
gekenn-
Tablette
per
enthält.
dadurch
2,
mikrokristalline
Cellulosederivat
.
5.
15
über-
sind.
zogen
10
*« < t< »
*< , r.
Präparat
dass
kennzeichnet,
nach
das
1 oder
Anspruch
Acrylharz
aus
dadurch g e ®
E 30 D
2,
Eudragit
besteht.
6.
dass
kennzeichnet,
20
ist
oder
Mischung
die
Mischung
ähnlich
geein
Stärke,
wirkendes
Quell -
von
Extrusion
von
mit
und
zu
einer
pharmazeutischen
6,
und
das
Binde-
auf
der
Bindemitteln
neutralem
um 8 0 0 ' 0 0 0 ,
und
des
1 bis
Ibuprofen
vermischt
trocknet,
Acrylsäure-
Ansprüche
Cellulosederivaten
durch
Molekulargewicht
von
ein
dadurch
Cellulose,
Herstellung
das
Gemisch
und
Acrylharzes
der
man
miteinander
Mikrosphären
eines
das
Cellulose
zur
einem
dass
kennzeichnet,
von
50
Verfahren
nach
Präparates
mittel
Sprengmittel
2,
.
7-
15
das
1 oder
Anspruch
P e k t i n , oder
ein
Stärkeether,
mittel
nach
Präparat
einer
zu
mit
dadurch
Wasser
Mikrosphären
wässrigen
Charakter
bestehend
Methacrylsäureestern
ge-
Basis
homogenen
befeuchtet,
formt,
die
Dispersion
und
aus
der
mittlerem
Copolymeren
Teilformel:
* *
-
in
Methyl
oder
lichem
Verhalten
.0
die
Mischung
einer
einer
dass
Lackschicht
Anspruch
7>
vermischt
dadurch
Tabletten
erhaltenen
von
ähn-
von
und
gekenn-
ausserdem
mit
dadurch
ge-
überzieht.
"
L5
kennzeichnet,
1200
mg p e r
_0
10.
dadurch
nach
Verfahren
9.
dass
Tablette
in
eingesetzt
Verfahren
wird.
Anspruch
Ibuprofen
gekennzeichnet,
eingesetzt
25
R'"
überzogenen
Gemisch
dem
und
presst.
nach
die
man
die
Mischung
homogenen
Verfahren
Acrylharzes
trocknet,
oder
R"
und
Mehtyl
eines
Sprengmittel
Tabletten
zu
8.
zeichnet,
dem
zu
Sprengmitteln
und
überzieht
mit
oder
oder
bedeuten,
Ethyl
Mikrosphären
R'
I
C—
I
COOR' ' 1
Wasserstoff
R1
R und
welcher
-
R
I
C — CH„ —
I
C00R' '
— CR- —
•2
>
20
'-
**» @
•
er
"
nach
dass
einer
Menge
8,
von
600
bis
wird.
einem
als
7 oder
7 bis
Ansprüche
Eudragit^E
Acrylharz
der
9,
30
D