UPEC

Unkomplizierte Harnwegsinfektionen:
von der S3 Leitlinie zu pflanzlichen Arzneimittel
Andreas Hensel
Universität Münster
Institut für Pharmazeutische Biologie und Phytochemie
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen
„uncomplicated urinary tract infections“, UTI
•
Die am weitesten verbreiteten Infektionserkrankungen
•
US:
> 8 Millionen Fälle pro Jahr
•
US:
> 2.4 Milliarden US $ pro Jahr
•
Hohe Recurrence-Rate
•
Haupterreger (> 75 %): uropathogene Escherichia coli (UPEC)
Klebsiella sp.
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus sp.
Uropathogene E. coli (UPEC)
Virulenzfaktoren
Adhäsine
z.B. Type 1 Fimbrien fimH
P-Fimbrien pap
Irreführung des
Immunsystems
des Wirts
z.B. Kapselantigen
LPS
Autoaggregation
flu
Beweglichkeit,
Fitness fliC
Toxine
z.B. Hämolysin
Eisen-“Sammel“System
z.B. Siderophore
Begünstigende Faktoren
Frauen:
Kurze Harnröhre
anatomische Nähe zwischen Harnröhrenöffnung und Anus
sexuelle Aktivität
Schwangerschaft
Geburt
Menopause
Männer:
Harnabflussstörungen (z.B. Prostata-Hyperplasie, Prostataadenom), u.a.
Generell:
Diabetes, Harnabflussstörungen, Katheder, Steine, u.a.
S3-Leitlinie: antibiotische Behandlung
Unkomplizierte Cystitis:
Antibiotika-Behandlung sollte empfohlen werden
Eine untere Harnwegsinfektion (Zystitis) wird angenommen, wenn sich die akuten
Symptome nur auf den unteren Harntrakt beziehen, z.B. neu aufgetretene
Schmerzen beim Wasserlassen, imperativer Harndrang, Pollakisurie,
Schmerzen oberhalb der Symphyse.
Pyelonephritis:
Antibiotika-Behandlung so rasch als möglich
Eine obere Harnwegsinfektion (Pyelonephritis) sollte dann angenommen werden,
wenn sich bei den akuten Symptomen z.B. auch ein Flankenschmerz, ein
klopfschmerzhaftes Nierenlager und/oder Fieber (> 38°C) finden.
Rezidivierende Harnwegsinfektion
≥ 2 symptomatischen Episoden innerhalb von 6 Monaten oder ≥ 3 symptomatische
Episoden innerhalb von 12 Monaten
Harnwegsinfektionen bei Männern sollten in der Regel als komplizierte Infektionen
eingeschätzt werden, da die Prostata mit betroffen sein kann.
Bei der akuten unkomplizierten Zystitis sollte eine antibiotische Therapie
empfohlen werden.
aber:
Bei Patientinnen mit leichten/mittelgradigen Beschwerden kann die alleinige
symptomatische Therapie als Alternative zur antibiotischen Behandlung
erwogen werden. Eine partizipative Entscheidungsfindung mit den Patienten
ist notwendig
Bei unkomplizierter Zystitis soll vorzugsweise eines der folgenden Antibiotika
eingesetzt werden:
Fosfomycin
Nitrofurantoin
Nitroxolin
Pivmecillinam
Trimethoprim
Fluorchinolone und Cephalosporine sollen nicht als Antibiotika der ersten Wahl bei
der unkomplizierten Zystitis eingesetzt werden.
Bei häufig rezidivierender Zystitis der Frau kann Mannose empfohlen werden.
Alternativ können verschiedene Phytotherapeutika (z.B. Präparate aus
Bärentraubenblättern (maximal 1 Monat), Kapuzinerkressekraut, Meerrettichwurzel,
erwogen werden.
Aus der Gruppe der für die Therapie der unkomplizierten Harnwegsinfektion
prinzipiell geeigneten oralen Antibiotika bzw. Antibiotikaklassen
-
Aminopenicilline in Kombination mit einem Betalaktamase-Inhibitor
Cephalosporine der Gruppe 2 und 3,
Fluorchinolone,
Fosfomycin-Trometamol
Nitrofurantoin,
Nitroxolin,
Pivmecillinam,
Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol
ist die Gefahr für mikrobiologische Kollateralschäden in Form von Selektion
multiresistenter Erreger oder einem erhöhten Risiko für eine Clostridium difficile
assoziierte Colitis bei Fluorchinolonen und Cephalosporinen am höchsten.
Phytopharmaka bei Harnwegsinfekten
Harnwegsdesinfizientien
Bärentraubenblätter (Wirkstoff Arbutin)
Meerrettichwurzel / Kapuzinerkresse (Wirstoffe Senföle)
Antiadhäsive Drogen
Orthosiphonblätter
Cranberry-Fruchtextrakt
Mannose
Harntreibende Drogen
Birkenblätter
Brennesselblätter
Goldrutenkraut (Echte, Kanadische, Riesengoldrute)
Hauhechelwurzel
Liebstöckelwurzel
Queckenwurzelstock
Schachtelhalmkraut
Wacholderbeeren: Wirkung durch Nierenreizung
Antientzündliche Drogen
Kamillenblüten
Schafgarbenkraut
Harnwegsinfekte:
Zusatzempfehlungen
 Viel Trinken
 Wärmeapplikation bei Schmerzen
 Unterkühlung vermeiden
 Vollständige, regelmäßige Entleerung der Blase
 Miktion nach Geschlechtsverkehr
 Keine übertriebene Genitalhygiene
Antientzündliche Drogen als Tee:
Kamillenblüten
Schafgarbenkraut
Antimikrobielle Drogen
Bärentraubenblätter
Arctostaphylos uva ursi
Ericaceae
Wirkstoff Arbutin
Hydrochinon-Glucosid
Darmmucosa
-
GlucoseO
OH
OH
OH
Hydrochinon
Arbutin
Darmmucosa, Leber
OH
O Glucuronsäure
Bakterien in Blase
max. 1 Woche,
max. 5 x pro Jahr
Ausscheidung über Niere,
gut wasserlöslich,
untoxisch
OH
OH
TOXISCH, BAKERIZID
Senfölglycosidhaltige Drogen
Kapuzinerkressekraut, Tropaeolum majus, Ericaceae
Meerrettichwurzel, Armoracia rusticana, Brasicacae
BAKERIZID
Kapuzinerkresse
Meerrettichwurzel
Kapuzinerkressekraut pulv.
Merrettichwurzel pulv.
Senfölglycoside
Prodrugs
Magen, Dünndarm:
Myrosinase aus den
Drogen wird im
wässrigen Milieu aktiv
Wirkstoffe
Bildung der Isothiocyanate
Resorption im Dünndarm
Exkretion über die Niere,
Blase
BAKERIZID
Antiadhäsive Drogen
Pathogen
Spezifische Erkennung Wirtszelle
Adhäsion
Invasion
Infektion
Antibiotika
hochspezifisch
hohe Resistenz-Induktion
Pathogen
Spezifische Erkennung Wirtszelle
Pflanzenreich
wenig spezifisch
keine Resistenz-Induktion
Adhäsion
Invasion
Infektion
Antibiotika
hochspezifisch
hohe Resistenz-Induktion
Cranberry (Vaccinum macrocarpon)
Kranichbeeren
Angeblich Blockade des Andockens UPEC an Blasengewebe (Blockade PapG Protein) ?
Wirkstoffe ? Angeblich Polyphenole (Proanthocyanidine, PACs) ?????
Klinische Belege ????
“Cranberry products were not significantly different to
standard antibiotic treatment for preventing UTI in 3
studies,
but the evidence for a potential significant benefit
seems to small for a clear recommendation for
prevention of UTI, due to the use of not-standardized
cranberry products for the clinical investigations and the
high drop-out numbers of patients during the long term
studies….!”
Weist Urin von mit Cranberry behandelten Gesunden
antiadhäsive Eigenschaften gegenüber
uropathogenen E. coli auf
(ex vivo Studie)
?
Ex vivo antiadhäsive Aktivität von Urin gegenüber UPEC (Stamm NU14),
gewonnen von 4 freiwilligen Probanden nach 4 und 7tägiger Gabe eines standardisierten
Cranberryextractes (V.m.)
120
S0: Kontrollwert, Tag 0
S1: Tag 4
S2: Tag 7
**
Relative adhesion [%]
100
80
*
60
40
20
0
1
SS00
SS1
1
SS22
Cranberry Trockenextrakt (Extract High PAC Special, Frutarom, Belgien)
n = 4 Probanden
Dosierung: 600 mg Cranberryextrakt pro Tag von Tag 1 bis 7
Rafsanjany N, Sendker J, Brandt S, Dobrindt U, Hensel A (2015) Journal of Agricultural Food Chemistry. 63, 8804-8818.
Ex vivo antiadhäsive Aktivität von Urin gegenüber UPEC (Stamm CFT073),
gewonnen von 16 freiwilligen Probanden nach Gabe eines standardisierten CranberryExtraktes
160%
140%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Tag
0
2
4
6
8
NutriCran® (Ref: EK036155) Trockenextrakt der Charge 90S_06155
n = 16 Probanden
Dosierung: 600 mg Cranberryextrakt pro Tag von Tag 1 bis 8
Bisheriger Stand der Kenntnisse zu Cranberry
•
Antiadhäsive Effekte von Cranberryzubereitungen hängen sehr stark vom Phänotyp des
UPEC-Erregers ab: dies kann die hohe Variabilität von klinischen Studienergebnissen erklären.
•
PACs sind nicht für die klinische Wirkung von Cranberryextrakten verantwortlich (zudem PACs
nach oraler Gabe auch nicht absorbiert werden und gar nicht in die ableitenden Harnwege
gelangen können!) (Zumdick et al. 2012)
Hoher Bedarf an weiterführender Forschung notwendig:
Wirkstoffe?
Pharmakokinetik ?
Standardisierung von Extrakten hin zu hochwertigen, behördlich
zulassungsfähigen Phytopharmaka (= Arzneimittel) notwendig !
Orthosiphon stamineus L.
Familie Lippenblütlergewächse
Blattdroge
Katzenbart, Indischer Nierentee,
Koemis Koetjing
Herkunft: Indonesien
Positive Monografie des Herbal
Medicinal Product Comitee (HMPC)
der EU:
„Traditionelle Anwendung zur
Durchspülungstherapie bei
unkomplizierten
Harnwegsinfektionen“
Orthosiphonblätter
Extraktion mit Wasser
8 h, 85°C
Entfernung des Lösungsmittels (Gefriertrocknung)
Trockenextrakt OWE
Droge-Extrakt-Verhältnis 5:1
Analytische Standardisierung OWE
(HPLC, 330 nm; HPLC-MS/MS)
Entfernung von
„gerbenden“,
adstringenten Tanninen
Gerbstofffreier- Extrakt
OWE%Tannin
Kaffeesäure (1), Cichoriensäure (2) Rosmarinsäure (3)
OWE:
- kein cytotoxischer Einfluss auf UPEC (mehrere Stämme)
- kein hemmender Einfluss auf humane Blasenzellen
OWE und OWE%Tannin
- hemmen in vitro die bakterielle Adhäsion von UPEC (Stamm NU14) an
humane Blasenzellen
Beydokthi et al. submitted,
Phytomedicine.
Relative Adhesion in Bezug auf die unbehandelte Kontrolle (UC = 100%)
** p < 0.01. *** p < 0.001. Mittelwerte ± SD aus 3 unabhängigen Experimenten
Einfluß einer 3 Tage Nachbehandlung
von Balb/c Mäusen mit OWE (750 mg/kg) auf die Bakterienlast in Blasen- und Nierengewebe
nach transurethaler Infektion an Tag 0 mit 2  108 UPEC (Stamm CFT073)
Positivkontrolle PC: Norfloxacin
Einfluß einer 5 Tage Nachbehandlung
von Balb/c Mäusen mit OWE (750 mg/kg) auf die Bakterienlast in Blasen- und Nierengewebe
nach transurethaler Infektion an Tag 0 mit 2  108 Bakterien UPEC Stamm CFT073.
Positivkontrolle: Norfloxacin
* p < 0.1. ** p < 0.01
Fazit:
- Orthosiphoextrakt hemmt die bakterielle Adhäsion von UPEC an die Wirtszelle
- Dieser mechanistische in vitro Effekt bestätigt sich eindeutig im in vivo Infektionsmodell
Was macht OWE aber tatsächlich auf
molekularer Ebene mit dem Bakterium?
2 Modelgene:
FliC
Blasenzelle
Einfluß von OWE auf die mRNA – Expression von FimH und FliC in Bakterien, die an
Blasenzellen adhärieren und an frei schwimmenden, nicht adhärierten UPECs
Down-Regulierung von FimH
Hoch-Regulierung von FliC
Verminderte Adhäsion
Erhöhte Beweglichkeit
Beweglichkeit von UPEC im „soft-agar motility assay“
0.25 % Agar
unbehandelte
Kontrolle
0.5 % Agar
OWE
unbehandelte
Kontrolle
OWE
Schlussfolgerung
1
-
Wässriger Orthosiphonblattextrakt, wie er in traditionell verwendeten
Phytopharmaka eingesetzt wird, hat ausgeprägte antiadhäsive Wirkung
gegenüber klinisch relevanten UPEC Stämmen (in vitro und in vivo
Infektionsmodell am Tier nach oraler Gabe). Der klinische Einsatz solcher
Extrakte kann damit mechanistisch erklärt warden.
-
Wässriger Orthosiphonblattextrakt scheint hochspezifische Effekte
gegenüber UPEC auszulösen, die im Rahmen künftiger biochemischer,
mikrobiologischer und phytochemischer Arbeiten definierten molekularen
Targets der Bakterien und chemischen Inhaltsstoffen des Extraktes
zugeordnet werden müssen.
Schlussfolgerung
2
Arzneistoffe aus der Natur:
Spannend
Innovativ
zukunftsträchtig
Aber: intensivierte Forschung notwendig, sowie die dazugehörigen Ressourcen
Danke
Uropathogene E. coli (UPEC)
Intrazelluläre
Reservoire
UPEC
Exfoliation
Proliferation
in Blase
Entzündung
Adhäsion
an Epithelien
Intrazelluläre
Replikation
Invasion