Autoimmunerkrankungen - Ruhr
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Block: Infektionen, Entzündungen, Autoimmunerkrankungen 08.04. - 07.06.2013 Autoimmunerkrankungen Albrecht Bufe Bochum 11.04.2013 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Autoimmunisierung Autoimmunisation gegen körpereigene antigene Substanzen (sog. Autoantigene) gerichtete Immunisierung mit Bildung von Autoantikörpern und spezifisch sensibilisierten B- und T-Lymphozyten. Ursachen: Aufhebung der normalerweise gegenüber körpereigenen Geweben bestehenden Immuntoleranz infolge von Störungen der „Selbst“-Erkennung bzw der Kontroll- und Regulationsmechanismen des Immunsystems zur Begrenzung von Autoimmunreaktionen. Bochum 11.04.2013 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) Bochum 11.04.2013 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) Bochum 11.04.2013 Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Phagozytose Komplementreaktion Zytolyse Bochum 11.04.2013 Erythrozyt oder Thrombozyt Autoimmune thrombozytopenische Purpura Thrombozyt Autoantigen: Integrin GpIIb:IIIa Autoantikörper erkennen das Integrin auf Thrombozyten und lösen eine Komplementreaktion aus. Thrombozyten werden zerstört und die Patienten entwickeln eine Purpura, d.h. vor allem Petechien, und neigen zu einer verlängerten Blutungszeit. Bochum 11.04.2013 Myasthenia Gravis Synapse Autoantigen: Acetylcholinrezeptor, Antikörper erkennen den Acetylcholinrezeptor, es folgt Endozytose des Antikörper-Rezeptor-Komplexes und Abbau im Lysosom. Zusätzlich verstärkter Abbau des Acetylcholins durch die Esterase, keine Aktivierung der Postsynapse durch Neurotransmitter und verminderte Signalübertragung an der Synapse. Bochum FOLGE: schlaffe Lähmung. 11.04.2013 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) Bochum 11.04.2013 Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Komplementreaktion Autoantigene Lokale oder systemische Entzündungsreaktion Immunkomplexe Bochum 11.04.2013 Patientenvorstellung •Es stellt sich eine 22 jährige Asiatin vor. Sie leidet in unregelmäßigen Perioden unter Fieber und Abgeschlagenheit. Zudem weißt die Haut an Gesicht und Rumpf Erytheme auf. Wobei auffällt, das die Beschwerden häufig nach intensivem Sonnenkontakt auftreten. Wenig später stellen sich Gelenkbeschwerden ein (systemisch,diffus). •Während der Untersuchung bemerken Sie das die Endglieder des Mittel- und Ringfingers sehr blass bis bläulich erscheinen. Bochum 11.04.2013 Augenscheinliche Auffälligkeiten Bochum 11.04.2013 Systemischer Lupus erythematodes Immunkomplexe Autoantigene: DNA, Histone, Ribosomen, Antikörper erkennen verschiedene Autoantigene aus unterschiedlichsten Zellen und bilden Immunkomplexe. Weil DNA, Histone und Ribosomen in vielen Zellen bei dieser Erkrankung ständig zur Verfügung stehen, können sich auch ständig Immunkomplexe bilden. Diese lagern sich in Gelenken, in den Nierengefäßen und in anderen Organen ab, induzieren eine Komplementreaktion und die Bochum 11.04.2013 resultierende Entzündungsreaktion. Bochum 11.04.2013 Typ-I Autoimmunreaktion (Sofortreaktion) Typ-II Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-III Autoimmunreaktion (Verzögerte Reaktion) Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) Bochum 11.04.2013 Typ-IV Autoimmunreaktion (Spätreaktion) IFN-g, Chemokine, TNF-a, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen Bochum 11.04.2013 Insulinabhängiger Diabetes mellitus Zytotoxische oder Th1-Zellen Autoantigene: Insulin produzierende b-Zellen Es haben sich spezifische, zytotoxische aber auch Th1 Zellen gebildet, die entweder die b-Zellen direkt lysieren oder eine Entzündungsreaktion durch die Freisetzung von Mediatoren auslösen. Sind 80% der b-Zellen zerstört, fällt der Insulinspiegel soweit ab, dass der Blutzucker nur noch unzureichend verstoffwechselt werden kann und eine Hyperglykämie entsteht. Diese führt kurzfristig zum Schock, langsfristig zur Schädigung verschiedener Organe wie der Augen, der Nieren, des Herzens und der Haut. Bochum 11.04.2013 Immunologische Toleranz und ihre Aufhebung Bochum 11.04.2013 Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Aktivierte T-Zelle Apoptose Cytokine Cytokine CD28 CD4 Barriere (anatomisch) CD28 CD28 FAS CD80 FASLigand CD4 CD80 CD80 Normal Bochum 11.04.2013 Ignoranz Deletion Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Nicht aktivierte T-Zelle IL-10 TGF-ß CD152 CD4 CD4 CD80 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Inhibition Bochum 11.04.2013 Supression Aufhebung der Toleranz • Freisetzung von großen Mengen Antigen durch Zellzerstörung, z.B. bei einer Virusinfektion • Aktivierung von einer großen Population von Th1 Zellen durch Superantigen • Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) durch mikrobielle Produkte Bochum 11.04.2013 Faktoren, die eine Entwicklung von Autoimmunerkrankungen begünstigen Gene (HLA) Autoimmunerkrankung Immunregulation (Toleranz) Bochum 11.04.2013 Umwelt (Infektionen, Antigene) Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Primär gestörte Negativselektion im Thymus (T-Zellen) oder im Knochenmark (B-Zellen) Bochum 11.04.2013 Im Thymus findet die Reifung und die Selektion der Thymozyten, der späteren T-Zellen statt. Corticoepitheliale Zellen Thymozyten Niedrige Affinität, Überleben, Positive Selektion Cortex Keine oder hohe Affinität, Apoptose, Negative Selektion MHC I & II Niedrige Affinität, Überleben, Positive Selektion Medulla MHC I & II + Hohe Affinität, Apoptose, Negative Selektion Autoantigene ReiferBochum Lymphozyt 11.04.2013 Dendritische Zellen Klonale Selektion Autoantigene Beseitigung (Apoptose) unreifer B-Zellen, die mit SELBST-Antigenen reagieren, durch klonale Selektion Bochum 11.04.2013 Fremdantigen Fremdantigen Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Störungen der peripheren Toleranz Bochum 11.04.2013 Fehlende Expression Inhibition fehlt Bochum 11.04.2013 Überexpression Aktivität verstärkt Davidson, A. (2001) N Engl J Med. 345:340-350 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Bochum 11.04.2013 Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Antikörper gegen ß-hämolysierende Streptokokken erkennen auch ein Antigen auf Herzzellen Herz Bochum 11.04.2013 Akutes rheumatische Fieber nach einer Mandelentzündung durch Streptokokken Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Antikörper gegen OspA auf Borrelia burgdorferi kreuzreagieren mit LFA-1a auf aktivierten T-Zellen T-Zelle Outer surface protein A (OspA) Die Lyme Arthritis entsteht Monate nach einer erfolgreich behandelten Borreliose. Es sind keine Borrelien mehr nachzuweisen, aber es kommt zu einer lokalen Entzündungsreaktion in verschiedenen Geweben, vor allem aber in den Bochum 11.04.2013 Gelenken (Synovia). LFA-1a Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope Es gibt gleichzeitig auch spezifische Th1 Zellen gegen OspA-LFA-1a Mimotope (T-Zell-Peptide) Cytokine TNFRezeptor CD40 Cytokine TNFRezeptor OspA-Peptide Borrelien CD40 LFA-1a- Peptide LFA-1a Spezifische OspA-Th1-Zellen werden durch mimotope LFA-1a Peptide aktiviert, die während der Entzündungsreaktion des Bochum 11.04.2013 Gelenks verstärkt anfallen. Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Rolle der MHC/HLA Moleküle bei Autoimmunreaktionen Bochum 11.04.2013 HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Bochum 11.04.2013 Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Diabetes Mellitus 3,4 % DR3 und DR4 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Einfluß von Umweltfaktoren Bochum 11.04.2013 Einfluß von Umweltfaktoren Auto-Antikörper gegen Typ IV Kollagen erkennen Antigene in Niere, Lunge, im Innenohr. Niere Rauchen Lunge Goodpasture Syndrom: befällt bei Rauchern vor allem die Lunge, weil Rauchen Bronchialzellen schädigt und damit die Bochum Basalmembran für die Autoantikörper zugänglich macht. 11.04.2013 Einfluß von Umweltfaktoren Auto-Antikörper gegen AntiNeutrophiles-Cytoplasma-Antigen (ANCA) = Serin-Protease in Neutrophilen. Infektion Neutrophiler Granulozyt Aktivierung der Erkrankung Wegnersche Granulomatose: Ist eine Entzündung der Gefäße, die im Rahmen von Infektionen erst aktiviert wird. Die Autoantikörper Bochum können vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie 11.04.2013 Symptome hervorrufen. cANCA Infektion Neutrophiler Granulozyt Aktivierung der Erkrankung Bochum 11.04.2013 TNF-a und IL-1 SerinProtease Bochum 11.04.2013 Autoantikörper IL-1 & IL-8 Fas IFN-g Fas-Ligand VCAM-1 IL-1 TNF-a APOPTOSE Bochum 11.04.2013 Mögliche Auslöser von Autoimmunreaktionen Rolle der T-Zellprogrammierung (Tregs und TH17-Zellen) Bochum 11.04.2013 Efffektor Zellen Th1 T-naive Zelluläre Abwehr, Inflammation Th2 Humorale Abwehr, Inflammation Treg Toleranz, Anti-inflammation T-naive T-naive Bochum 11.04.2013 T-regulatorische Zellen Treg T-naive IL-10 und TGFß Inhibition Th1 Bochum 11.04.2013 Th2 Th17 Zellen IL-1ß/TGFß/IL23 Th17 T-naive IL-17, IL-21 und IL22 Bochum 11.04.2013 Neutrophiler Granulozyt Bochum 11.04.2013 Homing bei Multipler Sclerose Inflammation Blut-Hirnschranke HomingRezeptor Ronsohoff RM. Nov. 2009 Nature 462:41-42 Th17-Zellen Bochum 11.04.2013
