Re-Bestrahlungen - radio-biologische Grundlagen und
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Re-Bestrahlungen: radio-biologische Grundlagen und klinische Fallbeispiele PD Dr. Dr. Kathrin Zaugg Universitätsklinik Radio-Onkologie, Universität Bern [email protected] Universitätsklinik Radio-Onkologie Inhalt • Einführung • Normalgewebe • Tumorgewebe • Re-Bestrahlung • Fallbeispiele Kathrin Zaugg 2 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inzidenz, Mortalität und Prävalenz Kathrin Zaugg 3 Universitätsklinik Radio-Onkologie Demographie und Nachfrage an Spitalleistungen Kathrin Zaugg 4 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inzidenz & Mortalität (Krebsregister CH) Kathrin Zaugg 5 Universitätsklinik Radio-Onkologie Physik/Biologie/Technik Historischer Überblick Röntgen Radium 1895 1898 Kathrin Zaugg “historische Patientin”: 70 Jahre nach Radiotherapie eines “Tierfellnävus” im November 1896 Zeitachse 6 Universitätsklinik Radio-Onkologie Historischer Überblick Physik/Biologie/Technik Hiroshima 1945 Protonentherapie MLC IMRT RapidArc Stereotaxie Tschernobyl 1986 CT MRT PET-CT Fukushima 2011 Cobalt-Maschinen Röntgen Linearbeschleuniger Radium 1895 1898 Kathrin Zaugg 1951 1957 1970-80 1980 1980-90 Zeitachse 7 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inhalt • Einführung • Normalgewebe • Tumorgewebe • Re-Bestrahlungen • Fallbeispiele Kathrin Zaugg 8 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie und gesundes Gewebe ? Kathrin Zaugg 9 Universitätsklinik Radio-Onkologie Strahlenarten Strahlen im physikalischen Sinn übertragene Energie Elektromagnetische Wellen (Photonen) -Röntgenstrahlen entstehen in der Atomhülle Linearbeschleuniger -Gammastrahlen entstehen im Atomkern Kobaltgeräte, Iridium Quelle Kathrin Zaugg 10 Universitätsklinik Radio-Onkologie Ionisation Kathrin Zaugg 11 Universitätsklinik Radio-Onkologie Effekt der Strahlen Primäre Strahlenwirkung: DNA-Schaden DSB ca 40 Lomax, Clinical Oncology, 2013 Direkte Aktion: DNA Schaden durch direkte Ionisation Indirekte Aktion: DNA Schaden durch Sauerstoffradikale Kathrin Zaugg 12 Universitätsklinik Radio-Onkologie Signalkaskade Sensor Transducer Effector Stracker et al, DNA Repair, 2009 Kathrin Zaugg 13 Universitätsklinik Radio-Onkologie Sanli et al, Cancer Biology& Therapy, 2014 Kathrin Zaugg 14 Universitätsklinik Radio-Onkologie DNA Schaden und Reparatur ~100’000 insults/cell/day !!!* Kathrin Postel-Vinay et al,Zaugg Nature Rev Clin Oncol, 2012 DSBs 15 2010 *Ciccia & Elledge, Mol Cell, Universitätsklinik Radio-Onkologie HR versus NHEJ Kathrin Zaugg 16 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 17 Universitätsklinik Radio-Onkologie Verursachen von zusätzlichen DNA-Schäden • Beispiel: reparable Schäden: Excisionsreparatur, Mismatch Repair) Platinhaltige Zytostatika zytostatikainduzierter-Schaden, (Platin-DNA-Addukt, Crosslink) irreparabler Schaden: Kathrin Zaugg strahleninduzierter Schaden, (Einzelstrangbruch (SSB), Basenschaden, alkali-labile Stelle) zwei unterschiediche Schäden in enger räumlicher Nähe 18 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kombinationstherapien Kathrin Zaugg 19 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie beeinflusst Signalübermittlungskaskaden Kathrin Zaugg 20 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie und gesundes Gewebe Akut-Nebenwirkungen Kathrin Zaugg Spät-Nebenwirkungen 21 Universitätsklinik Radio-Onkologie Stone et al, Lancet Oncol, 2003 Kathrin Zaugg 22 Universitätsklinik Radio-Onkologie Effekt der Radiotherapie auf gesundes Gewebe control 6 weeks 6 months The Lancet Oncology, Stone et al, 2003 Kathrin Zaugg 23 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie – Spätnebenwirkungen TD 5/5 for late effects of certain organs: brain: lenses: Salivary glands: myelon: kidneys: lung: heart: Small bowel: large intestine: ovary: testes: skin: bone marrow: bone: cartilage: Soft tissue: Kathrin Zaugg Organ-specific Late toxicity is defined according to RTOG (radiation therapy oncology group) or EORTC (european organization for research and treatment of cancer) in 4 levels 45 Gy 5 Gy 45 Gy 40 Gy 20 Gy 18 Gy 40 Gy 40 Gy 45 Gy 4-20 Gy 1,5 Gy 60-70 Gy 4 Gy 60-70 Gy 70 Gy 60 Gy grade 1: slight function impairment grade 4: late effect leads to organ loss 24 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie – Spätnebenwirkungen Late effects in certain organs: brain: lenses: salivary glands: myelon: kidney: lung: heart: smal bowel: large intestine: ovary: testes: skin: bone marrow: bone: cartilage: soft tissue: Kathrin Zaugg neuropsychologic impairment, radionecrosis eye catarct xerostomia paraplegia fibrosis – loss of function fibrosis – loss of function stenosis of coronary vesses, cardiac insufficiency scars, stenosis, fistelula scars, stenosis, fistula infertility, (impaired hormoneproduction 6-20 Gy) infertility, impaired hormone production (10 Gy) chronic radiodermatitis fibrosis, loss of blood production nekrosis, fracture nekrosis fibrosis 25 Universitätsklinik Radio-Onkologie Fehler bei den DNA-Reparaturmechanismen Kerzendorfer et al, DNA Repair, 2009 Kathrin Zaugg 26 Universitätsklinik Radio-Onkologie Google.ch Kathrin Zaugg 27 Universitätsklinik Radio-Onkologie Protein Defekt Krebstypen BRCA1/2 HRR Brust, Ovar ATM HRR Leukämie, Lymphom, Brust NBS NHEJ Lymphoid Tumor MRE11 HRR und NHEJ Brust, Ovar MSH2 MMR Kolorektal ….. Kathrin Zaugg 28 Universitätsklinik Radio-Onkologie Fallbeispiel: Vemurafenib plus Radiatio Hauttoxizität Kathrin Zaugg Leberversagen JCO, 2013 29 Universitätsklinik Radio-Onkologie Normales Gewebe Embryogenese/ Organogenese Kathrin Zaugg Proliferation/ Erhaltung Senescence 30 Universitätsklinik Radio-Onkologie Alter Paulino et al, Seminars in Rad Oncol, 2010 Kathrin Zaugg 31 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 32 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie Parenchymale Zellen Komplexe Interaktion Zwischen intra- und extrazellulären Signalkaskaden Spät-Nebenwirkungen Kathrin Zaugg 33 Universitätsklinik Radio-Onkologie 348 Patienten 356 freien Weichgewebetransplantaten Kathrin Zaugg 34 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 35 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 36 Universitätsklinik Radio-Onkologie Signifikante Mediafibrosierung Kathrin Zaugg 37 Universitätsklinik Radio-Onkologie Biomarker als Prädiktor ? Chua et al, Clinical Oncology, 2013 Kathrin Zaugg 38 Universitätsklinik Radio-Onkologie Patienten mit oligometastasierten Tumoren “Personalized Medicine” die richtige Therapie für den richtigen Patienten AK Immuntherapie hochkonformale Radiotherapie Chirurgie Kathrin Zaugg 39 Universitätsklinik Radio-Onkologie Was beeinflusst Spät-Nebenwirkungen Dörr et al, Radiotherapy and Oncology, 2001 Kathrin Zaugg 40 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inhalt • Einführung • Normalgewebe • Tumorgewebe • Re-Bestrahlungen • Fallbeispiele Kathrin Zaugg 41 Universitätsklinik Radio-Onkologie Radiotherapie und Krebs ? Kathrin Zaugg 42 Universitätsklinik Radio-Onkologie Good at al, Clinical Oncology, 2013 Kathrin Zaugg 43 Universitätsklinik Radio-Onkologie Good at al, Clinical Oncology, 2013 Kathrin Zaugg 44 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 45 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inhalt • Einführung • Normalgewebe • Tumorgewebe • Re-Bestrahlungen • Fallbeispiele Kathrin Zaugg 46 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 47 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 48 Universitätsklinik Radio-Onkologie Inhalt • Einführung • Normalgewebe • Tumorgewebe • Re-Bestrahlungen • Fallbeispiele Kathrin Zaugg 49 Universitätsklinik Radio-Onkologie Re-Bestrahlungen: Fallbeispiele Rezidiv Metastase/n Langzeitüberleber: Zweit-Karzinom Kathrin Zaugg 50 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr H.N., 1955 • Metast. Hepatozelluläres Karzinom, ED 14.9.2011 • Embolisation des re Leberlappen • Seit 11/11 Nexavar (Kinase-Hemmer) Kathrin Zaugg 51 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr H.N., 1955 Hüfte re: 1 x 8 Gy Hüfte li: 1 x 8 Gy Orbita re: 1 x 8 Gy BWK11: 1 x 8 Gy Humerus li: 1 x 8 Gy Hüfte li: 5 x 4 Gy Orbita re: 5x4 Gy Humerus li: 5 x 4 Gy Orbita re: 5 x 4 Gy Rippe re: 5 x 4 Gy Hüfte bds/Becken: 10 x 3 Gy Kathrin Zaugg 52 Universitätsklinik Radio-Onkologie 1. und 2. Phase: 5 x 4 Gy Kathrin Zaugg 3. Phase: 1 x 8 Gy 53 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 54 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr H.N., 1955 Patient verstorben am 31.7.2016 Hüfte re: 1 x 8 Gy Hüfte li: 1 x 8 Gy Orbita re: 1 x 8 Gy BWK11: 1 x 8 Gy Humerus li: 1 x 8 Gy Hüfte li: 5 x 4 Gy Orbita re: 5x4 Gy Humerus li: 5 x 4 Gy Orbita re: 5 x 4 Gy Rippe re: 5 x 4 Gy Hüfte bds/Becken: 10 x 3 Gy Kathrin Zaugg 55 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr G.R., 1955 • Larynx-CA cT1a cN0 cM0 G2, ED 9/2013 – 10-12/13 Radiatio mit 68 Gy /ED 2 Gy • Zweitmalignom Hypopharynxhinterwand bds • Stadium cT4b cNo cMo, ED 12/16 • PET/MRI Dr. O. Eliçin Kathrin Zaugg 56 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 57 Universitätsklinik Radio-Onkologie 1. RT Larynx-CA: 68 Gy / 2 Gy ED Dr. O. Eliçin Kathrin Zaugg 58 Universitätsklinik Radio-Onkologie 2. Hypopharynx: Radiatio bis 70 Gy conc mit Systemtherapie Dr. O. Eliçin Kathrin Zaugg 59 Universitätsklinik Radio-Onkologie SUM Kathrin Zaugg 60 Universitätsklinik Radio-Onkologie Gladula submandibularis re Gladula submandibularis li Dr. O. Eliçin Kathrin Zaugg 61 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr S.P., 1935 • 1974 M. Hodgkin Stadium IA – anamnestisch mediastinal gelegen – 5-6/1974 RT Mediastinum mit Kobalt mit 3900 Röntgen – 7/1974 mediastinaler Boost li Hilus mit 1000 Röntgen – 5-6/1974 RT axilla, supra- und infraclaviculär und cervical bds. Bis Herddosis 3500 Röntgen – 6-7/1974 RT infradiaphragmal paraaortal mit einer Herddosis bis 3500 Röntgen Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 62 Universitätsklinik Radio-Onkologie Kathrin Zaugg 63 Universitätsklinik Radio-Onkologie St.n. Mantelfeld Radiatio 1972 (40 Gy) - 2003 Implantation einer biologischen Aortenklappe Koronare und valvuläre Herzkrankheit Lungenfibrose Thorax-Asymetrie 2009 Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 64 Universitätsklinik Radio-Onkologie 6/2009 Kathrin Zaugg 65 Universitätsklinik Radio-Onkologie IR 7-9/2009 60 Gy 2.5 Gy ED Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 66 Universitätsklinik Radio-Onkologie Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 67 Universitätsklinik Radio-Onkologie Intra-OP BrachytherapieApplikatoren Post –OP RT: 6x2Gy bis 12 Gy, 2x/Tag Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 68 Universitätsklinik Radio-Onkologie Dr. C. Ionescu Kathrin Zaugg 69 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr S.H., 1981 • 9/10 OP fibrilläres Astrozytom WHO II parietal re • 4/12: OP anaplastisches Astrozytom WHO III • Temodal, RT dann bei Progress (bis 60 Gy) • 5/14-2/15: Lomustin und Avastin • Bei Progress Avastin • 11/16: Tumorboard mit Empfehlung der Re-Bestrahlung Kathrin Zaugg 70 Universitätsklinik Radio-Onkologie 60 Gy/ ED 2 Gy: 9-10/12 Kathrin Zaugg 71 Universitätsklinik Radio-Onkologie Aktuell: 15 x 2 Gy Kathrin Zaugg 72 Universitätsklinik Radio-Onkologie SUM Kathrin Zaugg 73 Universitätsklinik Radio-Onkologie Cochlea li Kathrin Zaugg Chiasma 74 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr W.R., 1920 • 11/04: Spinaliom Unterlippe cT2 cNo Mo • 11-12/04: lokale radikale HDR-Brachytherapie: 13 x 3 Gy • 1/16: Rezidiv • 2/16: Brachytherapie 21 Gy (von vorgesehenen 36 Gy), Boost mittels perkutaner RT mit 22.5 Gy / ED 2.5 2x/d • 8/16: Rezidiv Oberlippe/Mundwinkel li • 9/16: 36 Gy /ED 4 Gy • Aktuell: Progress LK submandibulär li Kathrin Zaugg 75 Universitätsklinik Radio-Onkologie 2005 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 76 Universitätsklinik Radio-Onkologie 2007 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 77 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr W.R., 30.5.20 28.12.2015 Kathrin Zaugg Dr. F. Behrensmeier 78 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr W.R., 1920 • 11/04: Spinaliom Unterlippe cT2 cNo Mo • 11-12/04: lokale radikale HDR-Brachytherapie: 13 x 3 Gy • 1/16: Rezidiv • 2/16: Brachytherapie 21 Gy (von vorgesehenen 36 Gy), Boost mittels perkutaner RT mit 22.5 Gy / ED 2.5 2x/d • 8/16: Rezidiv Oberlippe/Mundwinkel li • 9/16: 36 Gy /ED 4 Gy • Aktuell: Progress LK submandibulär li Kathrin Zaugg 79 Universitätsklinik Radio-Onkologie 2/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 80 Universitätsklinik Radio-Onkologie 9/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 81 Universitätsklinik Radio-Onkologie Herr W.R., 1920 • 11/04: Spinaliom Unterlippe cT2 cNo Mo • 11-12/04: lokale radikale HDR-Brachytherapie: 13 x 3 Gy • 1/16: Rezidiv • 2/16: Brachytherapie 21 Gy (von vorgesehenen 36 Gy), Boost mittels perkutaner RT mit 22.5 Gy / ED 2.5 2x/d • 8/16: Rezidiv Oberlippe/Mundwinkel li • 9/16: 36 Gy /ED 4 Gy • Aktuell: Progress LK submandibulär li Kathrin Zaugg 82 Universitätsklinik Radio-Onkologie 9/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 83 Universitätsklinik Radio-Onkologie 9/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 84 Universitätsklinik Radio-Onkologie 12/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 85 Universitätsklinik Radio-Onkologie 12/2016 Dr. F. Behrensmeier Kathrin Zaugg 86 Universitätsklinik Radio-Onkologie Re-Bestrahlungen • Immer ein erhöhtes Risiko • Komplexität nimmt zu mit zunehmender Bandbreite der Dosis-Schemata und Chemo-/Systemtherapie • Paradigmenwechsel: höhere Einzeldosen werden häufiger verwendet • Bessere Applikationsmöglichkeiten (konformaler/OAR) • Zweitkarzinome: nach Jahren oder Jahrzehnten: z.T. Dokumentation der Erstbestrahlung nicht mehr vorhanden Kathrin Zaugg 87