Clarithromycin Hikma

FI Clarithromycin Labatec® i.v.
500 mg Powder for Solution for infusion
Clarithromycin Labatec® i.v.
Zusammensetzung
Wirkstoff: Clarithromycin (als Lactobionat).
Hilfsstoffe: Acidum lactobionicum.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 mg Clarithromycin pro Durchstechflasche.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Clarithromycin Labatec i.v. ist bei durch empfindliche Erreger verursachten schweren Pneumonien
indiziert, bei denen eine parenterale Therapie nötig ist. Die Wirksamkeit bei schweren Legionellosen
ist bisher nicht durch klinische Studien bewiesen worden.
Aufgrund der Erfahrung mit der oralen Therapie ist Clarithromycin Labatec i.v. auch bei Infektionen
der oberen und unteren Atemwege wie auch der Haut und Weichteile indiziert, bei denen eine parenterale Therapie nötig ist. Diese Indikationen sind jedoch noch nicht genügend durch klinische Studien
mit der parenteralen Form belegt.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/Anwendung
Die parenterale Behandlung ist auf maximal 5 Tage beschränkt.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Clarithromycin Labatec i.v. ist 2× 500 mg pro Tag.
Die entsprechend verdünnten Lösungen (250 ml) sollten jeweils innert 60 Min. infundiert werden.
Es darf keine direkte Injektion der Stammlösung erfolgen!
Es sollte raschmöglichst auf eine orale Therapie übergegangen werden.
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Dosierung bei Niereninsuffizienz
In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min. sollte die
Dosis halbiert werden (2× 250 mg/Tag).
Die Therapiedauer ist auf maximal 5 Tage zu beschränken. Die gesamte Therapiedauer (i.v. und oral)
sollte bei Niereninsuffizienz 14 Tage nicht überschreiten.
Anwendung bei Kindern
Zur Anwendung von Clarithromycin Labatec i.v. bei Kindern liegen noch keine Daten vor.
Die orale Dosierung von Clarithromycin beträgt bei Kindern 15 mg/kg pro Tag in zwei Dosen (max.
1000 mg).
Kontraindikationen
Clarithromycin Labatec i.v. soll Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Makroliden
nicht verabreicht werden.
Da Clarithromycin normalerweise nicht durch die Blut-Hirn-Schranke penetriert, ist Clarithromycin
Labatec i.v. bei Infektionen des ZNS nicht indiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin
sowie Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit
Colchizin verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Da Clarithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollten Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Es gibt Berichte über Patienten, bei denen eine Verschlimmerung der Myasthenia gravis unter Behandlung mit Clarithromycin aufgetreten ist.
Bei Langzeitanwendung kann es, wie bei anderen Antibiotika, zu einem Überwuchern nichtempfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss umgehend
eine adäquate Therapie eingeleitet werden. Über pseudomembranöse Colitis wurde unter fast allen
Antibiotika, inklusive Makrolide, berichtet, und der Schweregrad kann von mild bis lebensbedrohend
sein.
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Eine Behandlung mit Antibiotika beeinflusst die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit
C. difficile führen kann. Unter fast allen Antibiotika, inklusive Clarithromycin, wurde über Clostridium difficile induzierten Durchfall (CDAD) berichtet. Der Schweregrad kann von leichtem Durchfall
bis zur fatalen Kolitis reichen.
Beim Auftreten von Durchfällen nach einer Antibiotikum Therapie sollte bei allen Patienten eine
CDAD in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Evaluation der Krankengeschichte ist notwendig,
da Berichte von CDAD Fällen vorliegen, welche mehr als 2 Monate nach der Antibiotikum Verabreichung auftraten.
Das Auftreten schwerer und anhaltender Durchfälle während oder nach einer Therapie mit Clarithromycin Labatec i.v. kann ein Zeichen für eine pseudomembranöse Colitis sein. In solchen Fällen ist die
Behandlung mit Clarithromycin Labatec i.v. sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden ist möglich.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Triazolam und Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
Kinder: Zur Anwendung von Clarithromycin Labatec i.v. bei Kindern liegen noch keine Daten vor.
Clarithromycin ist ein potenter Hemmstoff des 3A4-Typs der Cytochrom P-450-Enzyme, über den
viele weitere Arzneimittel metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von weiteren Arzneimitteln,
die über das 3A4-Isoenzym abgebaut werden und bei erhöhten Plasmaspiegeln schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hervorrufen können, ist besondere Vorsicht geboten und es sind gegebenenfalls
therapiebegleitende Plasmaspiegelmessungen vorzusehen (siehe u.a. auch «Kontraindikationen» und
«Interaktionen»). Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und weiteren Arzneimitteln, die QTIntervall-verlängernde Eigenschaften haben und wie Clarithromycin über das 3A4-Isoenzym metabolisiert werden, sollte nur in begründeten Ausnahmefällen erfolgen (siehe zusätzlich «Kontraindikationen»).
Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde über Colchizintoxizität berichtet bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchizin; dies auch speziell bei älteren Patienten, sowie bei
Patienten mit Niereninsuffizienz. Todesfälle bei einigen dieser Patienten wurden gemeldet (siehe «Interaktionen»).
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Interaktionen
Beobachtete Interaktionen
Cisaprid, Pimozid, Terfenadin
Von diesen Substanzen wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin erhöhte Serumspiegel gemessen, was zu QT-Verlängerung und Arrhythmien einschliesslich ventrikulärer Tachykardie,
Kammerflimmern und ‚torsades de pointes’ führen kann. Daher ist die kombinierte Gabe von
Cisaprid, Pimozid und Terfenadin mit Clarithromycin kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
Ergotamin, Dihydroergotamin
Bei der Kombinationstherapie von Erythromycin oder Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin wurde bei einigen Patienten eine akute Ergotamintoxizität, charakterisiert durch schwere periphere Vasospasmen, Dysästhesie, Extremitäten-Ischämie sowie Ischämie anderer Gewebe einschliesslich des Zentralnervensystems beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und diesen Medikamenten ist daher kontraindiziert («siehe auch Kontraindikationen»).
Wie Erythromycin und andere Makrolide hemmt auch Clarithromycin gewisse Cytochrom-P-450abhängige Enzyme der 3A-Familie. Bei gleichzeitiger Gabe von Substraten dieser Isoenzyme wurden
im Rahmen der Post-Marketing Überwachung die folgenden auf CYP3A basierenden Interaktionen
mit Erythromycin Präparaten oder Clarithromycin beobachtet.
Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Substanzen, welche die CYP 3A4-Isoenzyme
noch stärker inhibieren, kann zu einem reduzierten Metabolismus von Clarithromycin führen (siehe
auch unter «Ritonavir»).
CYP3A basierte Interaktionen
Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittelstoffwechsel hemmt. Daher
kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung
und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen
kann.
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Clarithromycin ist bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das ein bekanntes Substrat für CYP3A ist, mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3ASubstrat eine enge therapeutische Breite (z.B. Carbamazepin) aufweist und/oder das Substrat sehr
stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.
Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die
Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder, wenn möglich,
eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentrationen des Arzneimittels vorgenommen werden.
Carbamazepin
Einzeldosen von Carbamazepin und Clarithromycin haben zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Carbamazepin geführt. Messungen der Carbamazepin-Spiegel sollten in Betracht gezogen werden.
Chinidin, Disopyramid
Unter gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid wurden Fälle
von ‚torsades de pointes’ berichtet.
Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente sollten Elektrokardiogramme auf QTc Verlängerung hin untersucht werden.
Während der Therapie mit Clarithromycin sollten die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel gemessen
werden.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse unter der gleichzeitigen Einnahme von Clarithromycin
und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, wie z.B. Lovastatin und Simvastatin, beobachtet.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und Atorvastatin wurden erhöhte AtorvastatinPlasmaspiegel gemessen. Mit Clarithromycin und Atorvastatin liegen bisher keine Berichte vor.
Omeprazol
Nach kombinierter Anwendung von 3 × 500 mg Clarithromycin und 1 × 40 mg Omeprazol pro Tag
bei gesunden Erwachsenen waren die Plasmakonzentrationen von Omeprazol im Fliessgleichgewicht
erhöht (Cmax um 30%, AUC0–24 um 89% und T½ um 34%). Der durchschnittliche gastrische pH-Wert
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über 24 Std. lag bei 5,2 nach alleiniger Omeprazol-Verabreichung und bei 5,7 nach kombinierter Anwendung mit Clarithromycin.
Orale Antikoagulantien
Spontanmeldungen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und
oralen Antikoagulantien die Wirkung der oralen Antikoagulantien verstärken kann. Bei Patienten,
welche gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollte die ProthrombinZeit sorgfältig überwacht werden.
Ranitidin-Bismuth-Citrat
Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin und Ranitidin-Bismuth-Citrat führte zu erhöhten
Ranitidin-Spiegeln (57%), erhöhten Bismuth-Talspiegeln (48%) und zu erhöhten 14-OHClarithromycin-Spiegeln (31%). Diese Wirkungen waren jedoch klinisch nicht signifikant.
Theophyllin
In Kombination mit Theophyllin ist eine Erhöhung des Theophyllin-Spiegels beobachtet worden. Bei
Patienten, welche höhere Dosen von Theophyllin erhalten, sollten Messungen der Theophyllin-Spiegel
in Betracht gezogen werden.
Tolterodin
Der primäre Weg der Metabolisierung für Tolterodin erfolgt über das 2D6 Isoenzym des Cytochroms
P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung
hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant
höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren, wie z.B. Clarithromycin, notwendig sein.
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Diese Phosphodiesterase Hemmer werden ganz oder teilweise durch CYP3A metabolisiert, wobei
CYP3A durch gleichzeitig verabreichtes Clarithromycin gehemmt werden kann. Gleichzeitige Verabreichung dieser Medikament führt vermutlich zu einer erhöten Phosphodiesterase Hemmer – Exposition. Eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Clarithromycin in Betracht gezogen werden.
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Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)
Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zwei mal täglich) stieg
die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler
gabe an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden.
Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient
engmaschig überwacht werden, damit gegebenfalls die Dosierung angepasst werden kann.
Dieselben Vorsichtsmassnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen,
die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschliesslich Triazolam und Aprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine
Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und
Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf vermehrte pharmakologische Effekte im ZNS zu
beobachten.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin
Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen
von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.
Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin
Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und
damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, und die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven
Stoffwechselprodukts- 14-OH-Clarithromycin- erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der unerwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.
Fluconazol
Durch die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol 200 mg täglich mit Clarithromycin 500 mg zweimal
täglich wurde bei 21 gesunden Probanden der Talspiegel von Clarithromycin um 33% und die AUC0–
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um 18% erhöht. Die 14-OH-Clarithromycin-Steady-State-Spiegel wurden nicht signifikant beein-
flusst. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht notwendig.
Ritonavir
In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Kombinationstherapie von Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden mit Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden zu einer beträchtlichen
Hemmung der Metabolisierung von Clarithromycin führte: die Cmax stieg um 31%, die Cmin um 182%
und die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) um 77%. Die Bildung von 14-OH-Clarithromycin
wurde vollständig gehemmt.
Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin dürfte jedoch die Verringerung einer
oralen Dosis von 2 × 250 mg oder 2 × 500 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich sein.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosis von Clarithromycin bei einer Creatininclearance
von 30–60 ml/min um 50% und bei einer Creatininclearance von <30 ml/min um 75% reduziert werden. Höhere Dosen als 1 g Clarithromycin pro Tag sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht
werden.
Bidirektionale Interaktionen
Itraconazol
Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können
zu einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion führen. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel
von Itraconazol erhöhen , und umgekehrt. Patienten die gleichzeitig Itraconazol einnehmen, sollten
bezüglich Anzeichen von erhöhten oder verlängerten pharmakologischen Wirkungen sorgfältig überwacht werden.
Saquinavir
Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können
zu einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapsel, 1200 mg 3 x täglich) an 12 gesunde
Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady-State (AUC) und maximalen
Konzentrationen (C max ) von Saquinavir , die 177% bzw. 187% höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir . Die Werte für AUC und C max von Clarithromycin waren um ca. 40% höher als bei
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der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Kein Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig
eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekapseln.
Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind nicht
unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir /Ritonavir zu beobachten sind. Wenn
Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf
Clarithromycin zu berücksichtigen (s. Abschnitt Ritonavir).
Atazanavir
Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu
einer bidirektionalen Pharmacokinetikinteraktion führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin
(500 mg 2 x täglich) und Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der clarithromycinexposition und zu einer 70%-igen Reduktion der 14-Hydroxyclarithromycinexposition, mit
einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28%. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von
Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei
Vorliegen einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatiniclearance < 30 ml/min
soll die Clarithromycindosis mit Hilfe von geeigneten Darreichungsformen (z.B. Suspension) um 75%
reduziert werden. Die Tagesmaximaldosis von 1 g Clarithromycin soll bei gleichzeitiger Einnahme
von Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden.
Andere
Ausserdem ist über Interaktionen im Sinne von Serumspiegelerhöhungen folgender Substanzen berichtet worden: Alfentanil, Alprazolam, Bromocriptin, Ciclosporin, Disopyramid, Hexobarbital, Methylprednisolon, Phenytoin, Rifabutin, Tacrolimus, Triazolam, Valproinsäure, Vinblastin.
Colchizin
Clarithromycin erhöht durch Hemmung von CYP3A und dem P-Glycoprotein Efflux-Transporter
(PgP) und einer vermehrten Absorption von Colchizin die orale Bioverfügbarkeit von Colchizin. Inbesondere in Fällen, bei welchen eine eingeschränkte Nierenfunktion die renale Elimination von Colchizin vermindert, kann dies zu einer toxischen Akkumulation von Colchizin mit Knochenmarksuppression, Pancytopenie und in vereinzelten Fällen zum Tod führen.
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Digoxin
Digoxin ist vermutlich ein Substrat des Efflux Transporters P-Glycoprotein (Pgp), Clarithromycin ist
ein Hemmer des Pgp. Bei Gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Clarithromycin kann die Hemmung
von Pgp zu einer erhöhten Digoxin Exposition führen. In Post-Marketing Überwachungen wurde von
erhöhten Digoxin Serumkonzentrationen berichtet. Bei einigen Patienten wurden klinische Symptome
ähnlich einer Digoxin Intoxikation festgestellt, einschliesslich möglicherweise fataler/tödlicher Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin
Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.
Theoretisch mögliche Interaktionen
Es besteht die Möglichkeit, dass die Serumspiegel der folgenden gleichzeitig verabreichten Substanzen erhöht werden:
Astemizol
Interaktionen zwischen Erythromycin und Astemizol, welche zu QT-Verlängerung und ‚torsades de
pointes’ führen können, sind bekannt. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Clarithromycin und
Erythromycin und der ähnlichen Affinität zu Isoenzymen der CYP3A-Familie wird eine Kombinationstherapie von Astemizol mit Clarithromycin nicht empfohlen.
Midazolam/Triazolam
Unter Erythromycin wird die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam und Triazolam
stark erhöht und deren Ausscheidung verzögert. Die Wirkung von Midazolam und Triazolam wird
dadurch verstärkt und verlängert. Dasselbe gilt bei der i.v.-Verabreichung von Midazolam. Entsprechende Spontanberichte liegen auch für Clarithromycin und Triazolam vor.
Andere
Cilostazol, Vinblastin.
Hinweis
Weitere Interaktionen mit Arzneimitteln, welche häufig zur Behandlung von HIV-Patienten angewendet werden, wurden nicht geprüft, sind jedoch potentiell möglich und sollten bei einer Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden.
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Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der
Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Ungeborene (embryo-/fetotoxische Effekte nach oraler Gabe von Clarithromycin). Deshalb darf Clarithromycin
Labatec i.v. nicht verabreicht werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich. Beim Auftreten
einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Clarithromycin Labatec i.v. ist die Patientin über
die möglichen Gefahren für den Fetus zu informieren (siehe «Präklinische Daten»).
Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14OH-Clarithromycin erreichen bei Einnahme von 2x täglich 250 mg Clarithromycin 25% bzw. 75% der
entsprechenden Konzentration im Serum. Daher soll während und bis einen Tag nach Abschluss der
Behandlung mit Clarithromycin Labatec i.v. nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung,
Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Auf Grund der möglichen Nebenwirkungen kann dieses Arzneimittel einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Clarithromycin i.v.
In kontrollierten klinischen Studien mit Clarithromycin i.v. (Phase II und Phase III Studien über alle
Indikationen [n= 312]) traten folgende unerwünschte Wirkungen bei mehr als 1% der in die Studien
eingeschlossenen Patienten auf. Die unerwünschten Ereignisse werden in der unten angefügten Tabelle nach Organklassen und ihrer Häufigkeit in % aufgelistet (sehr häufig >1/10; häufig >1/100 <1/10).
Zusammenstellung unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Clarithromycin i.v.
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Störungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen (1,3%), Geschmacksveränderungen (3,2%),
Schlaflosigkeit (1,3%).
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig
Nausea (1,9%), Diarrhoe (4%), abdominale Schmerzen (0,3%), Oeso-
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phagitis (0,3%), Erbrechen (0,3%),
gastrische Unverträglichkeit (1,6%)
Dyspepsie (0,3%).
Funktionsstörungen der Haut und
Häufig
Pruritus (1%).
Häufig
Asthenie (1%).
Häufig
Störungen der Leberfunktion (1,3%).
des Unterhautzellgewebes
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Untersuchungen
Nebenwirkungen aus Post-Marketing Überwachung sowie aus nach der Markteinführung
durchgeführten klinischen Studien für alle Formulierungen mit dem Wirkstoff Clarithromycin
Präparate mit Clarithromycin als Wirkstoff werden in verschiedenen Zusammensetzungen und galenischen Formulierungen vertrieben. Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind eine Zusammenstellung von Nebenwirkungen aus der Postmarketing Überwachung für alle Formulierungen und Formen
mit Clarithromycin, inklusive Clarithromycin Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
Aufgrund der hohen Anzahl von Clarithromycin Verschreibungen weltweit, können meist keine aussagekräftigen Häufigkeiten für die aufgeführten Nebenwirkungen ermittelt werden.
In klinischen Studien für alle Formulierungen betrafen die häufigsten unerwünschten Wirkungen vor
allem den Magen-Darm-Trakt (10–20%) und den Geschmacks- bzw. Geruchssinn (1–10%).
Zusammenstellung der Nebenwirkungen aus der Post-Marketing Überwachung
Organklasse
Nebenwirkung
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Leukopenie, Thrombozytopenie, hämolytische
Anämie.
Störungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen von Urtikaria, Pruritus und
milden Hauterscheinungen (1,1%) bis zu Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom/toxische
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epidermale Nekrolyse (unter oral verabreichtem
Clarithromycin).
Hypoglykämie (es wurde über seltene Fälle bei
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Patienten berichtet, welche gleichzeitig mit oralen
Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden).
Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume, Kon-
Psychiatrische Störungen
fusion, Desorientierung, Halluzinationen, Psychosen, Entpersonalisierung, Depression.
Konvulsionen, Benommenheit, Schwindel, Ge-
Störungen des Nervensystems
schmacksverlust, Geruchsverlust, Geruchsstörungen (meist im Zusammenhang mit Geschmacksstörungen berichtet), Kopfschmerzen.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Tinnitus, Hörstörungen mit teilweisem Hörverlust,
welche nach Absetzen der Therapie üblicherweise
reversibel sind.
Funktionsstörungen des Herzens
Unter Clarithromycin wurden in seltenen Fällen
verlängerte QT-Intervalle, ventrikuläre Tachykardien und ‚torsades de pointes’ beobachtet.
Gastrointestinale Störungen
Pankreatitis, Erbrechen, Glossitis, Stomatitis,
Mundsoor, Zahnverfärbung (Zahnverfärbung
meist reversibel mittels professioneller Zahnreinigung), Nausea, Druckgefühl im Oberbauch (in
seltenen Fällen krampfartiger Natur), weiche Stühle und Diarrhoe, Dyspepsie, Geschmacksstörungen
sowie reversible Zungenverfärbungen (unter
Kombinationstherapie mit Omeprazol). Wie bei
anderen Antibiotika wurde auch unter Clarithromycin über das Auftreten von pseudomembranöser Colitis berichtet (siehe auch «Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen der Leber und Galle
Leberfunktionsstörungen, Erhöhung der Leberenzymwerte, hepatocelluläre und/oder cholestati-
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sche Hepatitis, mit oder ohne Ikterus.
Die hepatische Dysfunktion kann schwer sein und
ist üblicherweise reversibel.
Sehr selten wurde über Versagen der Leberfunktion mit tödlichem Ausgang berichtet. Generell
waren dies Fälle mit einer schweren Grundkrankheit und/oder mit Begleitmedikation. Je nach
Schweregrad ist ein Absetzen der Therapie mit
Clarithromycin notwendig.
Selten und vor allem unter hohen oralen Dosen
Nieren und ableitende Harnwege
sind erhöhte BUN und Serum-KreatininKonzentrationen aufgetreten. In Einzelfällen kam
es zu Nierenversagen.
Ein Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen
werden.
Interstitielle Nephritis.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der
Applikationsstelle
Unter Clarithromycin i.v. wird am häufigsten
(>60%) über lokale Irritationen an der Infusionsstelle wie Phlebitis, Entzündungen, Schmerzen
und Empfindlichkeit berichtet.
Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde über Colchizintoxizität berichtet bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchizin; dies auch speziell bei älteren Patienten, sowie bei
Patienten mit Niereninsuffizienz. Todesfälle bei einigen dieser Patienten wurden gemeldet (siehe «Interaktionen»).
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter hohen Dosen
Bei Patienten, welche für lange Zeit unter hohen, für Infektionen durch M. avium empfohlenen Dosen
behandelt werden, sind folgende Nebenwirkungen am häufigsten aufgetreten: Übelkeit, Erbrechen,
Geschmacksveränderungen (bitterer Geschmack), Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Rash, Flatulenz,
Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen mit teilweisem Hörverlust, welche nach Absetzen der
Therapie üblicherweise reversibel sind, und in 2–3% Erhöhung der Transaminasenwerte und abnormal
tiefe Leuko- und Thrombozytenwerte. Zusätzlich wurden seltener gefunden: Dyspnoe, Insomnia, trockener Mund und erhöhter BUN.
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Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion sofort zu unterbrechen und es sind allfällige supportive
Massnahmen zu treffen.
Wie bei anderen Makroliden werden die Clarithromycin-Serumspiegel wahrscheinlich weder durch
Peritoneal- noch durch Hämodialyse beeinflusst.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J01FA09
Wirkungsmechanismus
Clarithromycin (6-O-Methylerythromycin A) ist ein Antibiotikum aus der Reihe der MakrolidAntibiotika. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der intrazellulären Proteinsynthese empfindlicher Bakterien. Selektiv verbindet es sich mit den 50S-Untereinheiten der Bakterienribosomen und verhindert so die Translokation aktivierter Aminosäuren.
Pharmakodynamik
Clarithromycin zeigt eine in vitro- und in vivo-Wirksamkeit sowohl gegen Referenzbakterien wie auch
gegen klinische Isolate. Clarithromycin wirkt, abhängig vom Teststamm, bakteriostatisch oder bakterizid. Ebenfalls antibakteriell wirksam ist der beim Menschen und anderen Primaten nachgewiesene
14-Hydroxy-Metabolit des Clarithromycins (= 14-OH-Clarithromycin), welcher gegen Haemophilus
influenzae 1–2 MHK-Stufen aktiver ist als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten
Teststamms haben Clarithromycin und der Metabolit eine additive, allenfalls synergistische Wirkung.
Gegen nicht-tuberkulöse Mycobakterien ist der 14-OH-Metabolit weniger wirksam als Clarithromycin. Das Antibiotikum besitzt in vitro auch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter sp., ist bakterizid gegen Helicobacter pylori (Wirkung bei neutralem pH stärker als im sauren Milieu) und ist ebenfalls gegen Mycobacterium avium
und Mycobacterium leprae aktiv.
Das antimikrobielle in vitro Spektrum von Clarithromycin umfasst:
A. Sensibel: MHK90 ≤ 2 µg/ml
Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Campylobacter jejuni,
Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis,
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Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Peptococcus niger,
Propionibacterium acnes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
B. Intermediär: MHK90 4 µg/ml
Haemophilus influenzae***, Haemophilus parainfluenzae, Mycobacterium avium und intracellulare,
Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus**, Staphylococcus epidermidis**.
C. Resistent: MHK90 ≥ 8 µg/ml
Enterobacteriaceae wie E. coli, Salmonella, Klebsiella u.a., Pseudomonas sp., Mycobacterium tuberculosis.
*
IC50 im Hamster-Modell: 0,02 µg/ml.
** Spezielle Empfindlichkeitskriterien infolge bifokaler Verteilung (siehe unter «Standards zur
Interpretation»), resistente Stämme kommen vor.
*** Breakpoints für Makrolide und verwandte Antibiotika wurden angepasst, um H. Influenzae
Wildtyp als intermediär empfindlich zu kategorisieren.
Zur Bestimmung der Empfindlichkeit wird üblicherweise die Plättchendiffusionsmethode nach KirbyBauer mit Plättchen enthaltend 15 µg Clarithromycin angewandt. Die damit gefundenen Hemmhofdurchmesser können mit mittels der Dilutionsmethode bestimmten MHK-Werten wie folgt korreliert werden:
Folgende klinische MHK Breakpoints, die sensible von resistenten Organismen trennen,
wurden von der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
für Clarithromycin definiert:
Mikroorganismen
Hemmhofdurchmesser
Breakpoints MHK
(mm)
(µg/ml)
S
I
R
S (≤)
R (>)
Staphylokokken
> 18
14-17
< 13
1
2
Streptokokken
> 21
17-20
< 16
0.25
0.5
> 13
11-12
< 10
1
32
Haemophilus
Influenzae
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Moraxella catarrhalis
-
-
-
0.25
0.5
S = Sensibel; I = Intermediär; R = Resistent
Clarithromycin wird für die H. Pylori Eradikation verwendet. Von der CLSI (The Clinical and Laboratory Standards Institute) wurde eine MHK ≤ 0.25 als Breakpoint für empfindliche Stämme definiert.
Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie
Lincomycin und Clindamycin ist zu achten (Makrolid-, Lincosamid- und Streptogramin- = MLSResistenz).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht dosislinear.
Absorption
In gesunden Freiwilligen wurden nach Einmalgabe von 500 mg Clarithromycin i.v. maximale Blutspiegel von Clarithromycin und dem aktiven Metaboliten (14-OH-Clarithromycin) von 5,2 resp. 0,66
µg/ml gemessen.
Nach Mehrfachdosierung (2× 500 mg/d) wurde das Steady-State nach sieben Tagen mit Maximal- und
Minimalspiegeln von 5,5 resp. 1,0 µg/ml und 0,86 resp. 0,46 µg/ml erreicht.
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Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei einer Konzentration von 0,45 µg/ml etwa
72% und nimmt mit steigender Konzentration ab. Das Verteilungsvolumen beträgt 286 l nach Einmaldosierung und 176 l nach Mehrfachgabe.
Experimentelle Untersuchungen wie auch solche am Menschen belegen die gute Gewebegängigkeit
von Clarithromycin. Ausser im Zentralnervensystem (im Affen ca. 5% der Serumkonzentration im
Liquor) werden in allen anderen untersuchten Tiergeweben Konzentrationen erreicht, die um ein
Mehrfaches über den Plasmaspiegeln liegen. Im menschlichen Lungengewebe, in den Tonsillen und in
der Nasalmukosa werden die höchsten Clarithromycin-Konzentrationen nach ca. 4 Stunden erreicht.
Sie betragen dann das 7-, 5,9- resp. 6,2fache der jeweiligen Serumspiegel.
Im Gastral-Mucus resp. im Magengewebe beträgt die Konzentration im Steady-State zwei Stunden
nach der Einnahme von 3× 500 mg Clarithromycin 4,2 resp. 20,8 µg/g; bei gleichzeitiger Gabe von
Omeprazol steigen die Spiegel auf 39,3 resp. 24,3 µg/g an.
Die Gewebespiegel liegen somit über den minimalen Hemmkonzentrationen der üblichen Erreger.
Clarithromycin wird aktiv etwa 9fach in den Phagozyten angereichert.
Daten betreffend Plazentapassage liegen zurzeit noch nicht vor. Clarithromycin penetriert in die Muttermilch.
Metabolismus/Elimination
Clarithromycin wird metabolisiert und zwar vor allem über N-Demethylierung und Oxidation in Position 14 des Erythronolids. Dabei entsteht ein ebenfalls antibakteriell wirksamer Metabolit, das 14Hydroxy-R-Epimer.
Die Halbwertszeit der Elimination ist dosisabhängig und beträgt bei der empfohlenen Dosierung bei
Einmalgabe 3,8 und im Steady-State 6,3 h. Die entsprechenden Halbwertszeiten des aktiven Metaboliten betragen 7,3 resp. 7,9 h.
Die Eliminationshalbwertzeiten nehmen bei steigender Dosis zu. Die Ausscheidung über die Niere ist
dosisabhängig und beträgt 20–40% (Q0 = 0,6–0,7).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Menschen
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Die Blutspiegelmaxima sowie die Halbwertszeit der Elimination sind erhöht, wahrscheinlich aufgrund
der herabgesetzten Creatinin-Clearance. Eine Änderung der Dosierung ist normalerweise nicht nötig
(siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz
Bei nicht stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Veränderungen der Kinetik von Clarithromycin gefunden. Die Konzentrationen des 14-OH-Metaboliten waren in diesen Patienten jedoch
generell etwas niedriger. Erfahrungen bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion fehlen. Da diese Substanz vorwiegend über die Leber eliminiert wird, sollen Patienten mit stark eingeschränkten Leberfunktionen gut überwacht werden.
Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz sind Blutspiegelmaxima, Halbwertszeit der Elimination sowie die
AUC sowohl von Clarithromycin wie auch von 14-OH-Clarithromycin erhöht. Für Patienten mit einer
Creatinin-Clearance von <30 ml/min sollte deshalb die Dosis halbiert werden. Die Therapiedauer ist
zu beschränken (max. 5 Tage i.v.); die gesamte Therapiedauer i.v. und oral sollte bei Niereninsuffizienz 14 Tage nicht überschreiten (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Im Rahmen von in vitro und in vivo Studien konnte kein mutagenes Potential von Clarithromycin
nachgewiesen werden.
Fertilitäts- und Reproduktionsstudien in der Maus und im Affen haben einen nachteiligen Effekt von
Clarithromycin gezeigt.
Nach Verabreichung der 70-fachen Menge der oberen humanen therapeutischen Dosis (2× 500 mg/d)
traten in Studien mit Mäusen mit wechselnder Häufigkeit (3–30%) Gaumenspalten auf. Bei Affen
wurde über Abortus berichtet, der jedoch bei Dosierungen auftrat, die für die Mutter deutlich toxisch
waren.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Bisher wurden keine klinisch relevanten Untersuchungen über die physikalische Kompatibilität von
Clarithromycin Labatec i.v. mit anderen intravenös zu verabreichenden Präparaten durchgeführt. Deshalb sollen der Lösung keine anderen Arzneimittel beigemischt werden, ohne dass die Kompatibilität
vorher bestimmt wird.
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Beeinflussung diagnostischer Methoden
Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Clarithromycin Labatec i.v. ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel ist vor Licht geschützt, bei Raumtemperatur ( 15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Herstellung der Infusionslösung
Stammlösung
Mittels Zugabe von 10 ml sterilem Wasser zur Injektion in die Durchstechflasche wird die Stammlösung enthaltend 50 mg/ml Clarithromycin hergestellt.
Achtung: Es darf nur steriles Wasser (Wasser zur Injektion) zur Herstellung der Stammlösung verwendet werden. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel, z.B. mit Konservierungsmitteln, kann eine
Präzipitation auftreten.
Die Stammlösung kann bei Raumtemperatur (15-25 °C) 24 Stunden, im Kühlschrank (5 °C) 48 Stunden aufbewahrt werden.
Infusionslösung
Die Stammlösung (500 mg in 10 ml Wasser) wird zu mindestens 250 ml eines der folgenden Lösungsmittel zugegeben:
5% Glukose zur Injektion;
5% Glukose und Ringer-Laktat zur Injektion;
Ringer-Laktat zur Injektion;
0,9% Kochsalzlösung (NaCl) zur Injektion.
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Die gebrauchsfertige Lösung sollte, falls bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt, innerhalb 6
Stunden verwendet werden. Bei Aufbewahrung bei 5 °C kann die Infusionslösung 48 Stunden aufbewahrt werden.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/ Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und
Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24
Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/ Rekonstitution unter kontrollierten validierten
aseptischen Bedingungen erfolgte.
Zulassungsnummer
59480 (Swissmedic).
Packungen
Clarithromycin Labatec i.v. Trockensubstanz 500 mg: Durchstechflasche (10 mL) 1 [A].
Zulassungsinhaberin
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der Information
Mai 2009.
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Information professionnelle
Clarithromycine Labatec® i.v.
Composition
Principe actif: Clarithromycine (sous forme de lactobionate).
Excipients: Acide lactobionique.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Poudre pour fabrication d’une solution pour perfusion, 500 mg de clarithromycine par flacon perforable.
Indications/Possibilités d’emploi
Clarithromycine Labatec i.v. est généralement indiqué pour le traitement des infections dues à des
germes sensibles à la clarithromycine, telles que pneumonies sévères, requérant un traitement parentéral. Pour l’instant, l’efficacité en cas de Legionellose sévère n’a pas été démontrée par des études cliniques.
Au vu de l’expérience acquise avec la clarithromycine orale, Clarithromycine Labatec i.v. est aussi
généralement indiqué pour le traitement des infections respiratoires hautes et basses et infections de la
peau et des parties molles quand un traitement parentéral est nécessaire.
Ces indications ne sont toutefois pas encore parfaitement attestées par des essais cliniques menés avec
la forme parentérale.
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Il convient de respecter les recommandations officielles concernant une utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations d’utilisation visant à une limitation de l’augmentation
du nombre des résistances.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement parentéral doit durer au maximum 5 jours.
Posologie usuelle
La posologie recommandée de Clarithromycine Labatec i.v. est de 500 mg 2 fois par jour.
Les solutions dûment diluées (250 ml) doivent être perfusées en l’espace d’une heure. Ne pas injecter
directement la solution mère!
Il faut passer le plus rapidement possible à un traitement oral.
Posologie en cas d’insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale grave (clearance de la créatinine <30 ml/min), il faut réduire la dose de
moitié (250 mg 2 fois par jour).
Le traitement doit durer au maximum 5 jours. La durée totale de traitement (i.v. et oral) ne doit pas
excéder 14 jours en cas d’insuffisance rénale.
Utilisation chez l’enfant
Pour l’instant, on n’a pas encore d’informations concernant l’utilisation de Clarithromycine Labatec
i.v. chez l’enfant.
En pédiatrie, la posologie orale de clarithromycine est de 15 mg/kg/jour, en deux prises (dose maximale 1000 mg).
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Contre-indications
Ne pas administrer Clarithromycine Labatec i.v. en cas d’hypersensibilité connue aux macrolides.
Normalement, la clarithromycine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique; Clarithromycine
Labatec i.v. n’est donc pas indiqué en cas d’infection du système nerveux central.
L’administration simultanée de clarithromycine avec de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de la
terfénadine ainsi que de l’ergotamine ou de la dihydroergotamine est contre-indiquée (voir «Interactions»).
Chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale, la clarithromycine ne doit pas être
administrée concomitamment à la colchicine (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautions
Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, il faut assurer une surveillance
soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique. En cas d’altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
On a rapporté des cas de patients chez lesquels une myasthénie grave a empiré dans le cadre du traitement à la clarithromycine.
Comme avec les autres antibiotiques, un traitement prolongé peut favoriser la prolifération de germes
et champignons non sensibles.
S’il apparaît une telle surinfection, il faut immédiatement mettre en oeuvre un traitement adéquat.
L’apparition d’une colite pseudomembraneuse a été rapportée lors de l’emploi de pratiquement tous
les antibiotiques, y compris les macrolides; la sévérité des cas peut varier de minime à très grave (mettant en jeu le pronostic vital).
Un traitement aux antibiotiques influence la flore intestinale normale, ce qui peut entraîner une prolifération excessive de C. difficile.
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Sous presque tout antibiotique, dont la clarithromycine, des diarrhées associées à Clostridium difficile
(DACD) ont été rapportées. Le degré de sévérité peut aller d’une diarrhée légère jusqu’à une colite à
issue fatale.
La possibilité d’une DACD doit être considérée chez tout patient souffrant de diarrhée après un traitement aux antibiotiques. Une évaluation soigneuse de l’histoire médicale est nécessaire, étant donné
qu’il existe des rapports de DACD survenues plus de 2 mois après l’administration de l’antibiotique.
L’apparition d’une diarrhée sévère et durable pendant ou après un traitement par Clarithromycine Labatec i.v. peut traduire une colite pseudo-membraneuse.
Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter l’administration de Clarithromycine Labatec i.v. et entreprendre un traitement approprié.
Les agents inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.
Une résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres macrolides est possible.
La prudence est de mise en cas d’administration simultanée de triazolam et de midazolam (voir «Interactions»).
Enfants: On n’a pas encore d’informations concernant l’utilisation de Clarithromycine Labatec i.v.
chez l’enfant.
La clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4, connu pour métaboliser de
nombreux médicaments. Une prudence particulière est de mise lors de l’administration concomitante
de médicaments dont le métabolisme passe par l’isoenzyme 3A4 et dont les effets indésirables peuvent
être sérieux lorsque leurs taux plasmatiques sont élevés. Des contrôles du dosage plasmatique sont
éventuellement à prévoir durant le traitement (voir entre autres sous «Contre-indications» et «Interactions»).
L’administration concomitante de clarithromycine et de médicaments connus pour prolonger
l’intervalle QT et métabolisés par l’isoenzyme 3A4, comme la clarithromycine, doit être réservée à des
situations exceptionnelles fondées (voir «Contre-indications»).
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Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de
l’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour
quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»).
Interactions
Interactions observées
Cisapride, pimozide, terfénadine
Les taux sériques de ces substances sont plus élevés lors de l’utilisation simultanée de clarithromycine,
ce qui peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et des arythmies, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointe.
C’est pourquoi l’association de cisapride, pimozide ou terfénadine et de clarithromycine est contreindiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Ergotamine, dihydroergotamine
En cas de traitement associant l’érythromycine ou la clarithromycine à l’ergotamine ou à la dihydroergotamine, on a observé chez certains patients une toxicité aiguë de l’ergotamine, caractérisée par des
vasospasmes périphériques sévères, des dysesthésies, une ischémie des extrémités et d’autres tissus,
incluant le système nerveux central. L’administration de clarithromycine en association avec ces médicaments est donc contre-indiquée (voir également «Contre-indications»).
Comme l’érythromycine et d’autres macrolides, la clarithromycine inhibe certaines enzymes cytochrome-P450-dépendantes de la famille 3A. Lors de l’administration simultanée de substrats de cet
isoenzyme, les interactions fondées sur le CYP3A suivantes avec des préparations d’érythromycine ou
avec la clarithromicine ont été observées, dans le cadre de la surveillance post-marketing.
L’administration simultanée de clarithromycine avec des substances inhibant plus fortement encore
l’isoenzyme CYP3A4 peut entraîner une diminution du métabolisme de la clarithromycine (voir «Ritonavir»).
Interaction au niveau du CYP3A
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On sait que la clarithromycine inhibe le métabolisme médicamenteux au niveau du CYP3A. Par conséquent, l’administration de clarithromycine en association avec des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A entraîne une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments, ce qui
peut renforcer et prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
La prudence est de mise lors d’une utilisation de clarithromycine chez les patients traités par un autre
médicament dont on sait qu’il s’agit d’un substrat du CYP3A, surtout si ce substrat du CYP3A présente une marge thérapeutique étroite (comme par exemple la carbamazépine) et/ou est très fortement
métabolisé par voie de cette enzyme.
Lors d’une prise de clarithromycine en association avec un des médicaments suivants, on adaptera la
dose ou le schéma posologique du médicament en question ou surveillera si possible étroitement sa
concentration sérique.
Carbamazépine
L’administration de doses uniques de carbamazépine et de clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques de carbamazépine plus élevées. Envisager le dosage plasmatique des taux de carbamazépine.
Quinidine, disopyramide
Des cas de torsades de pointe ont été observés lors de l’administration concomitante de clarithromycine et de quinidine ou disopyramide.
Lors d’une telle administration concomitante, les tracés électrocardiographiques doivent être examinés
pour détecter d’éventuels allongements du QTc.
Les dosages plasmatiques de ces médicaments doivent être contrôlés durant un traitement par clarithromycine.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase
Dans des cas rares, une rhabdomyolyse a été observée lors de l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine.
Une augmentation des taux plasmatiques d’atorvastatine a été mesurée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et d’atorvastatine. Aucun rapport n’existe jusqu’à présent pour
l’association clarithromycine et atorvastatine.
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Oméprazole
Une augmentation des concentrations plasmatiques d’oméprazole à l’état d’équilibre a été observée
après administration combinée de 3× 500 mg de clarithromycine et de 1× 40 mg d’oméprazole par jour
chez des adultes en bonne santé (augmentation de la Cmax de 30%, de l’AUC0–24 de 89% et de la T½ de
34%). La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 après administration unique
d’oméprazole et de 5,7 après administration associant oméprazole et clarithromycine.
Anticoagulants oraux
Des rapports spontanés indiquent que l’utilisation concomitante de clarithromycine et d’anticoagulants
oraux peut renforcer l’effet des anticoagulants oraux. Le temps de prothrombine doit être soigneusement surveillé chez les patients prenant en même temps de la clarithromycine et des anticoagulants
oraux.
Ranitidine-bismuth-citrate
L’administration associant clarithromycine et ranitidine-bismuth-citrate a conduit à une augmentation
des taux de ranitidine (57%), une augmentation des concentrations minimales de bismuth (48%) et une
augmentation des taux de 14-OH clarithromycine (31%).
Ces effets étaient toutefois sans pertinence clinique.
Théophylline
Une augmentation du taux de théophylline a été observée lors de l’administration simultanée de clarithromycine et de théophylline.
Le dosage plasmatique de la théophylline doit être pris en considération chez les patients recevant des
doses élevées de théophylline.
Toltérodine
La voie de métabolisation primaire de la toltérodine s’effectue au niveau de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Dans un sous-groupe de la population sans CYP2D6, la métabolisation
s’effectue essentiellement par voie du CYP3A. Dans cette population, l’inhibition du CYP3A entraîne
une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine. Une réduction de la dose de
toltérodine peut devenir nécessaire en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A tels
que par exemple la clarithromycine.
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Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont entièrement ou partiellement métabolisés par voie du
CYP3A4, laquelle peut cependant être inhibée par la clarithromycine administrée de façon concomitante. Une administration concomitante de ces médicaments entraîne probablement une exposition
accrue à l’inhibiteur de la phosphodiestérase. Une réduction de la dose sera considérée pour le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil lors d’une administration concomitante de clarithromycine.
Benzodiazépines de type triazolam (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)
Lors d’une administration concomitante de midazolam et de comprimés de clarithromycine (500 mg
deux fois par jour), l’AUC du midazolam a augmenté de 2,7 fois après une administration intraveineuse et de 7 fois après une administration orale. L’administration concomitante de midazolam oral et
de clarithromycine doit être évitée. Lors d’une administration intraveineuse de midazolam au cours du
traitement à la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement pour que la dose puisse être
adaptée au besoin.
Les mêmes mesures de précaution s’appliquent également lors d’une administration d’autres benzodiazépines métabolisées par voie du CYP3A, y compris triazolam et alprazolam. Pour les benzodiazépines non métabolisées par voie du CYP3A (témazépam, térazépam, lorazépam), une interaction avec
la clarithromycine est improbable.
Il existe des rapports post-marketing signalant des interactions et des perturbations du système nerveux central (par exemple somnolence et désorientation) dans le cadre d’une administration concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est donc recommandé d’observer les patients pour détecter
d’éventuels effets pharmacologiques accrus sur le SNC.
Influence d’autres médicaments sur la clarithromycine
Une influence sur les concentrations plasmatiques de clarithromycine est connue ou suspectée pour les
médicaments suivants. On considérera par conséquent une adaptation de la dose de clarithromycine ou
un traitement alternatif.
Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 – par exemple éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine – peuvent accélérer la métabolisation de la clarithromy-
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cine et baisser de cette façon le taux plasmatique de clarithromycine tout en augmentant le taux plasmatique de 14-OH-clarithromycine (dérivé également microbiologiquement actif). Étant donné que la
clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine n’ont pas la même activité microbiologique contre les
différentes bactéries, le succès thérapeutique souhaité peut être compromis par l’administration
d’inducteurs des enzymes.
Fluconazole
Chez 21 sujets sains traités au fluconazole 200 mg par jour en association avec de la clarithromycine
500 mg deux fois par jour, la concentration minimale de clarithromycine a augmenté de 33% et
l’AUC0–12 a augmenté de 18%. Les taux de 14-OH clarithromycine
à l’état d’équilibre n’ont pas été significativement modifiés. Un ajustement de la dose de clarithromycine n’est pas nécessaire.
Ritonavir
Dans une étude pharmacocinétique, un traitement associant 500 mg de clarithromycine toutes les 12
heures à 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du métabolisme de
la clarithromycine, se traduisant par des augmentations de la Cmax de 31%, de la Cmin de 182% et de
l’aire sous la courbe des concentrations sanguines (AUC) de 77%. La formation de 14-OH clarithromycine a été complètement inhibée.
Toutefois, parce que la marge thérapeutique de la clarithromycine est large, une diminution de la dose
orale à 2× 250 mg ou à 2× 500 mg chez les patients dont la fonction rénale est normale ne devrait pas
être nécessaire.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la dose de clarithromycine doit être diminuée de moitié lors d’une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min et diminuée des trois quarts lors
d’une clairance de la créatinine <30 ml/min. Les doses de clarithromycine ne doivent pas dépasser 1 g
par jour lors d’administration simultanée avec le ritonavir.
Interactions bidirectionnelles
Itraconazole
Aussi bien la clarithromycine que l’itraconazole sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent
interagir dans le sens d’une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. La clarithromycine peut faire
augmenter la concentration plasmatique d’itraconazole et vice-versa. Pour détecter les signes éventuels
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d’effets pharmacologiques accentués ou prolongés, on surveillera étroitement les patients qui prennent
à la fois de la clarithromycine et de l’itraconazole.
Saquinavir
Aussi bien la clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent
interagir dans le sens d’une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et de saquinavir (capsule de gélatine molle, 1200 mg 3×
par jour) chez 12 sujets sains a résulté en une disponibilité systémique (AUC) du saquinavir augmentée à 177% à l’état d’équilibre et à une concentration maximale (Cmax) du saquinavir augmentée à
187% en comparaison avec le saquinavir en monothérapie. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax de la
clarithromycine ont été augmentées d’environ 40% en comparaison avec la clarithromycine en monothérapie. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire si les deux médicaments sont pris de façon
concomitante pour une durée limitée dans le cadre des puissances de dosage et formes galéniques
examinées. Les observations faites dans les études d’interactions médicamenteuses avec les capsules
de gélatine molle ne sont pas forcément applicables à l’utilisation du saquinavir sous forme de capsules de gélatine rigide. Les observations faites dans les études d’interactions médicamenteuses avec le
saquinavir non boosté ne sont pas forcément applicables aux effets obtenus avec l’association saquinavir/ ritonavir. Si le saquinavir est administré en association avec le ritonavir, il faut tenir compte
des effets éventuels du ritonavir sur la clarithromycine (voir la section sur le «Ritonavir»).
Atazanavir
Aussi bien la clarithromycine que l’atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent
interagir dans le sens d’une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d’atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l’exposition à la clarithromycine et à une réduction de 70% de l’exposition à la 14(R)hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l’AUC de l’atazanavir. En raison de la
grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit
être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de
clarithromycine doit être réduite de 75% à l’aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d’une
prise concomitante d’inhibiteurs de la protéase.
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Autres
De plus, des interactions se traduisant par une augmentation des taux sériques des substances suivantes
ont été signalées:
alfentanil, alprazolam, bromocriptine, ciclosporine, disopyramide, hexobarbital, méthylprednisolone,
phénytoïne, rifabutine, tacrolimus, triazolam, acide valproïque, vinblastine.
Colchicine
La clarithromycine, par inhibition du CYP3A et du transporteur d’efflux de glycoprotéine P (PgP) et
par augmentation de l’absorption de la colchicine, accroît la biodisponibilité orale de la colchicine. En
particulier dans les cas où une limitation de la fonction rénale limite l’élimination rénale de la colchicine, cela peut entraîner une accumulation toxique de colchicine avec aplasie médullaire, pancytopénie
et, dans des cas rares, décès.
Digoxine
La digoxine est probablement un substrat de la glycoprotéine P (PGP, un transporteur d’efflux), la
clarithromycine est un inhibiteur de la PGP. Lors d’une administration concomitante de digoxine et de
clarithromycine, l’inhibition de la PGP peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques accrues de digoxine ont été rapportées dans le cadre de la surveillance postmarketing. Chez certains patients, on a constaté des symptômes cliniques évoquant une intoxication à
la digoxine, y compris arythmies éventuellement sérieuses, voire mortelles. Les taux sériques de digoxine doivent être soigneusement surveillés chez les patients traités simultanément à la digoxine et à
la clarithromycine.
Interactions théoriquement possibles
Les taux sériques des substances suivantes, administrées en même temps, peuvent être augmentés:
Astémizole
Les interactions entre l’érythromycine et l’astémizole pouvant conduire à un allongement de
l’intervalle QT et à des torsades de pointes sont connues. Etant donné la similitude structurelle entre la
clarithromycine et l’érythromycine et leur affinité similaire pour les isoenzymes de la famille CYP3A,
un traitement associant astémizole et clarithromycine n’est pas recommandé.
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Midazolam/triazolam
Un traitement par l’érythromycine augmente fortement la concentration plasmatique du midazolam ou
du triazolam administrés par voie orale et ralentit leur élimination. En conséquence, l’effet du midazolam ou du triazolam est renforcé et prolongé. Il en va de même en cas d’administration intraveineuse
de midazolam. Des rapports spontanés de ce type existent également pour l’association clarithromycine et triazolam.
Divers
Cilostazol, vinblastine.
Remarque
D’autres interactions avec des médicaments fréquemment utilisés pour le traitement de patients porteurs du VIH n’ont pas été vérifiées mais sont possibles et doivent être prises en compte lors d’un traitement associé.
Grossesse/Allaitement
Les expériences sur l’utilisation de la clarithromycine pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Des
indices issus de l’expérimentation animale suggèrent des effets délétères sur le foetus (effets embryoet foetotoxiques après administration orale de clarithromycine). C’est pourquoi Clarithromycine Labatec i.v. ne doit pas être administré, sauf nécessité absolue. Lorsqu’une grossesse débute pendant un
traitement par Clarithromycine Labatec i.v., la patiente doit être informée des dangers potentiels encourus par le foetus (voir «Données précliniques»).
La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel. A la posologie de 250 mg de clarithromycine 2
fois/jour, la concentration de clarithromycine y atteint 25% de la concentration sérique, celle de son
métabolite, le 14-hydroxy clarithromycine, atteint 75% de la concentration sérique. C’est pourquoi la
mère s’abstiendra d’allaiter pendant le traitement par Clarithromycine Labatec i.v. ainsi que un jour
après l’arrêt du traitement (risque de colonisation par des levures, diarrhée et possibilité de sensibilisation).
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Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
En raison de ses effets secondaires possibles, ce médicament peut avoir une influence sur l’aptitude à
la conduite ou à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Effets indésirables de la clarithromycine i.v. dans les études cliniques
Dans des études cliniques contrôlées avec la clarithromycine i.v. (études de phase II et III portant sur
toutes les indications [n= 312]), les effets indésirables nommés ci-dessous ont été observés chez plus
de 1% des patients inclus. Les effets indésirables sont classés dans le tableau ci-dessous par catégorie
et par fréquence (en %: très fréquents >10%, fréquents >1% <10%).
Aperçu des effets indésirables observés dans les études cliniques avec la clarithromycine i.v.
Classes d’organe
Fréquence
Effets secondaires
Troubles du système nerveux
Fréquent
Céphalées (1,3%), modification du goût
(3,2%), insomnie 1,3%).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent
Nausée (1,9%), diarrhée (4%),
douleurs abdominales (0,3%), oesophagite (0,3%), vomissements (0,3%), intolérance gastrique (1,6%), dyspepsie (0,3%).
Troubles de la fonction de la
Fréquent
Prurit (1%).
Fréquent
Asthénie (1%).
Fréquent
Troubles de la fonction hépatique (1,3%).
peau et du tissu cellulaire souscutané
Troubles généraux et réactions
sur le site d’administration
Laboratoire
Effets secondaires observés pendant la surveillance post-marketing ainsi que lors d’études
cliniques réalisées après la mise sur le marché pour toutes les formulations contenant de la
clarithromycine
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Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans
différentes compositions et formulations galéniques. Ci-dessous est présentée une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance post-marketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand
nombre de prescriptions de clarithromycine dans le monde, il n’est pas possible de déterminer une
fréquence précise des effets secondaires existants.
Dans les études cliniques portant sur toutes les formes galéniques du médicament, les effets indésirables les plus fréquents ont concerné surtout les voies digestives (10–20%) ainsi que le goût et
l’odorat (1–10%).
Récapitulatif des effets indésirables issus de la surveillance post-marketing
Classes d’organe
Effets secondaires
Troubles du système sanguin et lymphatique
Leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique.
Troubles du système immunitaire
Réactions allergiques allant de urticaire, prurit et
manifestations cutanées modérées (1,1%) jusqu’à
anaphylaxie et syndrome de
Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique
(sous clarithromycine par voie orale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie (des cas rares ont été rapportés de
patients traités simultanément par antidiabétiques
oraux ou insuline).
Etat d’anxiété, insomnie, cauchemars, confusion,
Troubles psychiatriques
désorientation, hallucinations, psychoses, dépersonnalisation, dépression.
Troubles du système nerveux
Convulsions, obnubilation, vertiges, perte du sens
gustatif, perte du sens olfactif, troubles de l’odorat
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(généralement en association
à des troubles du goût), céphalées.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Acouphène, troubles de l’audition avec perte partielle de l’audition, généralement réversibles à
l’arrêt du traitement.
Des cas rares d’allongement de l’intervalle QT, de
Troubles cardiaques
tachycardie ventriculaire et de torsades de pointe
ont été observés sous clarithromycine.
Troubles gastro-intestinaux
Pancréatite, vomissements, glossites, stomatite,
muguet, coloration des dents (coloration des dents
généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur
épigastrique (de type crampe dans des cas rares),
selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du
goût ainsi que coloration réversible de la langue
(sous traitement associant l’oméprazole).
Comme pour d’autres antibiotiques, l’apparition
d’une colite pseudo-membraneuse a été rapportée
sous clarithromycine
(voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles hépato-biliaires
Troubles de la fonction hépatique,
augmentation des enzymes hépatiques, hépatite
hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou
sans ictère.
L’atteinte hépatique peut être grave et est généralement réversible. Des cas très rares de défaillance
hépatique avec issue létale ont été rapportés. En
général, ces cas allaient de pair avec une maladie
sous-jacente sévère et/ou une co-médication. En
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fonction de la sévérité, un arrêt du traitement par
clarithromycine est nécessaire.
Troubles rénaux et urinaires
Augmentations du BUN et de la créatinine sérique
ont été mesurées rarement et principalement sous
hautes doses.
Un rapport de causalité n’a pas été démontré.
Néphrite interstitielle.
Troubles généraux et réactions sur le site
Sous clarithromycine i.v., les problèmes les plus
d’administration
souvent signalés (>60%) ont été des irritations
locales au point de l’injection, par exemple
phlébite, inflammation, douleurs et sensibilité
accrue.
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de
l’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour
quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»).
Effets indésirables chez les patients traités par hautes doses
Les effets indésirables les plus souvent observés chez les patients traités pendant longtemps par les
doses élevées recommandées lors d’infection par M. avium étaient les suivants: nausée, vomissements,
troubles du goût (goût amer), douleurs abdominales, diarrhée, rush, ballonnements, céphalées, constipation, troubles de l’audition avec perte partielle de l’audition, généralement réversibles à l’arrêt du
traitement et chez 2–3% des patients élévation des transaminases et valeurs des leucocytes et thrombocytes anormalement basses.
De plus, ont été rarement observés: dyspnée, insomnie, sécheresse buccale et élévation du BUN.
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Surdosage
En cas de surdosage, il faut immédiatement arrêter la perfusion et mettre en oeuvre les mesures symptomatiques éventuellement requises.
Comme pour les autres macrolides, ni la dialyse péritonéale ni l’hémodialyse ne semblent modifier les
taux sériques de clarithromycine.
Propriétés/Effets
Code ATC: J01FA09
Mécanisme d’action
La clarithromycine (6-O-méthylérythromycine A) est un antibiotique de la famille des macrolides.
L’effet antibactérien repose sur une inhibition de la synthèse protéique intracellulaire des bactéries
sensibles. La liaison sélective à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens empêche la translocation
des acides aminés activés.
Pharmacodynamie
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo aussi bien sur les bactéries de référence que
sur des isolats cliniques.
Selon la souche testée, la clarithromycine a une activité bactériostatique ou bactéricide. De même, son
métabolite 14-hydroxylé (= 14-OH clarithromycine), mis en évidence chez l’être humain et les autres
primates, a un effet antibactérien et montre une activité contre Haemophilus influenzae supérieure de
1–2 unités de CMI par rapport à la substance mère. Selon le type de la souche de test analysée, la clarithromycine et son métabolite ont un effet additif, éventuellement synergique. Le métabolite 14 hydroxylé est moins actif que la clarithromycine sur les mycobactéries non tuberculeuses.
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L’antibiotique possède également un effet marqué in vitro contre Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, les espèces de Campylobacter; il est bactéricide sur Helicobacter pylori (effet plus
prononcé dans un milieu à pH neutre que dans un milieu acide) et est également actif sur Mycobacterium avium et Mycobacterium leprae.
Le spectre antimicrobien in vitro de la clarithromycine englobe:
A. Sensible: CMI90 ≤2 µg/ml
Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Campylobacter jejuni,
Chlamydia pneumoniae (biovar TWAR), Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis,
Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Peptococcus niger,
Propionibacterium acnes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
B. Intermédiaire: CMI90 4 µg/ml
Haemophilus influenzae***, Haemophilus parainfluenzae, Mycobacterium avium et intracellulare,
Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus**, Staphylococcus epidermidis**.
C. Résistant: CMI90 ≥8 µg/ml
Enterobacteriaceae comme E. coli, Salmonella, Klebsiella entre autres, espèces de Pseudomonas, Mycobacterium tuberculosis.
*
IC50 dans le modèle du hamster: 0,02 µg/ml.
**
Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale (voir sous «Valeurs
standards pour l’interprétation»), des souches résistantes sont possibles.
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***
Les concentrations critiques pour les macrolides et autres antibiotiques apparentés ont
été adaptées de sorte à classer la souche sauvage de H. influenzae parmi les germes de
sensibilité intermédiaire.
La sensibilité est généralement déterminée par le test de diffusion selon la technique de Kirby-Bauer
avec des bandelettes contenant 15 µg de clarithromycine. La corrélation entre les diamètres des zones
d’inhibition ainsi obtenus et les valeurs CMI obtenues par tests de dilution est la suivante:
Les concentrations critiques suivantes de CMI qui permettent de distinguer entre organismes sensibles
et organismes résistants ont été définies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la clarithromycine:
Microorganismes
Diamètres du disque
Concentrations critiques CMI
d’inhibition
(µg/ml)
(mm)
S
I
R
S (≤)
R (>)
Staphylocoques
>18
14–17
<13
1
2
Streptocoques
>21
17–20
<16
0,25
0,5
>13
11–12
<10
1
32
–
–
–
0,25
0,5
Haemophilus
Influenzae
Moraxella
catarrhalis
S = Sensible; I = Intermédiaire; R = Résistant.
La clarithromycine est utilisée pour l’éradication de H. pylori. Le CLSI (The Clinical and Laboratory
Standards Institute) a défini une CMI ≤0,25 en tant que concentration critique pour les souches sensibles.
Veiller à une éventuelle résistance croisée entre la clarithromycine et les autres antibiotiques macrolides ainsi qu’avec la lincomycine et la clindamycine (résistance aux macrolides, lincosamides et
streptogramines = résistance MLS).
Pharmacocinétique
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Il n’y a pas de relation linéaire entre la dose de clarithromycine et la pharmacocinétique.
Absorption
Chez des volontaires sains qui avaient reçu une dose unique de 500 mg de clarithromycine i.v., les
concentrations sanguines maximales de clarithromycine et de son métabolite actif (14-OHclarithromycine) ont été respectivement de 5,2 et 0,66 µg/ml.
Après administration répétée (500 mg 2 fois par jour), l’état d’équilibre a été atteint au bout de 7 jours,
avec des concentrations maximales et minimales respectives de 5,5 et 1,0 µg/ml et de 0,86 et 0,46
µg/ml.
Distribution
A une concentration de 0,45 µg/ml, la clarithromycine se lie aux protéines plasmatiques à environ
72%; ce taux diminue avec l’augmentation de la concentration. Le volume de distribution est de 286
litres après administration unique et de 176 litres après administrations multiples.
Les études expérimentales et celles menées chez l’homme démontrent la bonne diffusion tissulaire de
la clarithromycine. Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux sont plusieurs fois supérieures aux taux plasmatiques, sauf dans le système nerveux central (chez le singe, les concentrations
dans le liquide céphalo-rachidien représentent environ 5% des concentrations sériques). Chez
l’homme, les concentrations maximales de clarithromycine sont atteintes après 4 heures environ dans
le tissu pulmonaire, les amygdales et la muqueuse nasale où elles s’élèvent à respectivement 7 fois, 5,9
fois et 6,2 fois les concentrations sériques.
Dans la muqueuse gastrique et dans les tissus de l’estomac respectivement, la concentration à l’état
d’équilibre, deux heures après la prise de 3× 500 mg de clarithromycine, s’élève à 4,2 et 20,8 µg/g
respectivement; lors de l’administration simultanée d’oméprazole, les concentrations s’élèvent à 39,3
et à 24,3 µg/g respectivement.
Les concentrations tissulaires dépassent ainsi les concentrations minimales inhibitrices des germes
usuels.
La clarithromycine s’accumule activement dans les phagocytes jusqu’à un facteur de 9 environ.
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Aucune donnée sur le passage à travers le placenta n’est actuellement disponible. La clarithromycine
passe dans le lait maternel.
Métabolisme/Elimination
La clarithromycine est métabolisée principalement par N-déméthylation et oxydation en position 14 de
l’érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d’un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
La demi-vie d’élimination dépend de la dose et s’élève, à la dose recommandée après une prise
unique, à 3,8 heures et, à l’état d’équilibre, à 6,3 heures. Les demi-vies correspondantes du métabolite
actif s’élèvent à 7,3 et 7,9 heures, respectivement.
Les demi-vies d’élimination augmentent parallèlement à la dose. L’élimination rénale est dosedépendante et s’élève à 20–40% (Q0 = 0,6–0,7).
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées
Les concentrations sanguines maximales et la demi-vie d’élimination sont augmentées, vraisemblablement suite à la diminution de la clairance de la créatinine. Une adaptation posologique n’est généralement pas nécessaire (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la cinétique de la clarithromycine n’a été observée lors d’atteinte modérée de
la fonction hépatique.
Cependant, chez ces malades, les concentrations du métabolite 14-OH étaient généralement légèrement plus basses. Aucune expérience concernant l’insuffisance hépatique grave n’est disponible.
Comme la substance est essentiellement éliminée par le foie, les malades dont la fonction hépatique
est gravement perturbée doivent être étroitement surveillés.
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Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale grave, les concentrations sanguines maximales, la demi-vie d’élimination
ainsi que l’ASC de la clarithromycine comme de la 14-OH-clarithromycine sont accrues. La dose doit
donc être divisée par deux pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30
ml/minute. La durée du traitement doit être limitée (au maximum 5 jours en i.v.); la durée totale du
traitement, i.v. et oral, ne doit pas dépasser 14 jours en cas d’insuffisance rénale (voir aussi le paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).
Données précliniques
Aucun potentiel mutagène de la clarithromycine n’a été mis en évidence dans le cadre des études in
vitro et in vivo.
Les études de fertilité et de reproduction chez la souris et le singe ont montré un effet délétère de la
clarithromycine.
Lors d’études sur les souris, des fentes palatines sont apparues à une fréquence variable (3–30%) après
administration d’une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique supérieure pour l’être humain (2×
500 mg/jour). Chez le singe, des avortements ont été rapportés, à des posologies nettement toxiques
pour la mère.
Remarques particulières
Incompatibilités
A ce jour, aucune étude clinique pertinente n’a été réalisée concernant la compatibilité physique de
clarithromycine Labatec i.v. avec d’autres préparations pour administration intraveineuse. C’est pourquoi cette solution ne doit être mélangée à aucun autre médicament sans que leur compatibilité n’ait
été auparavant évaluée.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucun effet de clarithromycine Labatec i.v. sur les examens à visée diagnostique n’est connu.
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Stabilité
N’utiliser le médicament que jusqu’à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention
«EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament à l’abri de la lumière, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution à perfuser
Solution-mère
L’adjonction de 10 ml d’eau stérile pour injection dans le flacon perforable permet d’obtenir la solution-mère, qui contient 50 mg de clarithromycine/ml.
Attention: Utiliser exclusivement de l’eau stérile pour préparer la solution-mère. (L’utilisation d’autres
solvants, contenant par exemple des conservateurs, risque en effet de provoquer une précipitation.)
La solution-mère peut être conservée 24 heures à température ambiante (15–25 °C) et 48 heures au
réfrigérateur (5 °C).
Solution à perfuser
Mélanger la solution-mère (500 mg dans 10 ml eau) avec au moins 250 ml de l’un des solvants suivants:
solution glucosée injectable à 5%;
solution injectable de glucose à 5% et de Ringer-lactate;
solution injectable de Ringer-lactate;
solution injectable de serum physiologique (NaCl) à 0,9%.
Si la solution préparée est conservée à température ambiante (15–25 °C), il faut l’utiliser dans les 6
heures. En cas de conservation à 5 °C, la solution à perfuser peut être conservée pendant 48 heures.
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Pour des raisons d’ordre microbiologique, la solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement
après sa dilution/ reconstitution. En cas d’impossibilité de satisfaire à cette exigence, les conditions de
stockage et délais d’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser normalement 24 heures à la température de 2-8°C, excepté si la dilution/ reconstitution a lieu dans des
conditions strictes d’asepsie contrôlées.
Numéro d’autorisation
59480 (Swissmedic).
Présentation
Clarithromycine Labatec i.v. substance sèche 500 mg: flacon perforable (10 mL) 1 [A].
Titulaire de l’autorisation
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Mise à jour de l’information
Mai 2009.
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