Über die Umsetzung von Formaldehyd mit Cyclohexen und zur
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Über die Umsetzung von Formaldehyd mit Cyclohexen und zur Kenntnis der Prinsschen Reaktion (1. Mitteilg.) Von SIGURD O L S E N u n d HEDWIG PADBERG A u s dem A l l g . Chem. L a b o r a t o r i u m der U n i v e r s i t ä t G ö t t i n g e n (Z. N a t u r f o r s c h g . 1, 448—458 [1946]; e i n g e g a n g e n a m 4. J u n i 1946) Bei der U m s e t z u n g v o n C y c l o h e x e n mit F o r m a l d e h y d unter den B e d i n g u n g e n v o n P r i n s entstehen V e r b i n d u n g e n , die bei dieser R e a k t i o n bisher nicht beobachtet ( C y c l o hexylacetat, Tetrahydrophthalan, Hexahydrophthalanylacetat) oder b e z ü g l i c h ihrer Struktur nicht richtig gedeutet w o r d e n sind (Hexahydrophthalanol). Alle Reaktionsprodukte lassen sich unter einem einheitlichen G e s i c h t s p u n k t in ein R e a k t i o n s s c h e m a einordnen. D u r c h M o d i f i z i e r u n g der R e a k t i o n s b e d i n g u n g e n konnten einerseits die A u s b e u t e n an Hexahydrosaligeninestern verbessert werden, a n d e r e r s e i t s w u r d e n dadurch auch höhere C a r b o n s ä u r e e s t e r der bei der R e a k t i o n entstehenden a l k o h o l i s c h e n G r u n d k ö r p e r auf direktem W e g e z u g ä n g l i c h . V o m Hexahydrosaligenin-diacetat kann man durch E s s i g s ä u r e a b s p a l t u n g zum Tetrahydrobenzylacetat gelangen. Dieses reagiert mit Essigsäure unter R ü c k b i l d u n g der A u s g a n g s s u b s t a n z oder mit F o r m a l d e h y d unter B i l d u n g v o n Phthalanderivaten. D u r c h E s s i g s ä u r e a b s p a l t u n g aus Hexahydrophthalanylacetat erhält man Tetrahydrophthalan. ach H. J. P r i n s 1 lassen sich Olefine in Gegenwart von Eisessig und konz. Schwefelsäure mit Formaldehyd zu Acetaten" von 1.3-Glykolen umsetzen, wobei zuweilen die Methylenäther dieser Glykole und die Acetate von ungesättigten Alkoholen entstehen. Während P r i n s sowie auch spätere A u t o r e n 2 - 6 auf diesem Wege in erster Linie die freien Glykole darstellten und die primär entstehenden Gemische nicht näher aufklärten, haben wir im Hinblick auf die allgemeine Bedeutung der Ester und ätherartigen Verbindungen die Primärprodukte der Reaktion zunächst am Beispiel des Cyclohexens systematisch untersucht. N Bei der Einwirkung von Formaldehyd auf Cyclohexen in Gegenwart von Eisessig und Schwefelsäure wären nach P r i n s außer den stereoisomeren Acetaten des Hexahydrosaligenins (I) Tetrahydrobenzylacetat (II) und der Methylenäther des Hexahydrosaligenins (III) zu erwarten. J. M a t t i 4 , der die Reaktion zur Darstellung von Hexahydrosaligenin benutzt hat, zerlegt das Reaktionsgemisch in zwei Fraktionen; die erste soll eine Mischung aus dem Methylenäther und Chem. W e e k b l a d 14. 923 [19171, 16, 1510 [ 1 9 1 9 ] ; Chem. Z b l . 1918 I, 168, 1920 I, 423—425; Kon. A k a d . W e t e n s c h . Amsterdam, W i s k . en Natk. A f d . 27, 1496; Chem. Z b l . 1919 III, 1001. 2 F o u r n e a u u. Mitarb.. Bull. Soc. chim. F r a n c e (4) 47, 858; Chem. Zbl. 1930 II, 2890. 1 dem Acetat eines „ungesättigten Alkohols", die zweite ein Gemisch aus Hexahydrosaligeninmono- und -diacetat darstellen. Aus dem Verseifungsgemisch der zweiten Fraktion konnte M a t t i außer dem freien Glykol Kristalle C g H 1 4 0 2 vom Schmp. 205 0 erhalten. Aus dem hohen Schmelzpunkt zieht er den Schluß, daß es sich um ein Dimeres der Formel I V handelt. Ansatz nach Prins-Matti und A u f k l ä r u n g der R e a k t i o n s p r o d u k t e W i r haben zunächst die Vorschrift von M a t t i genau nachgearbeitet, das Reaktionsgemisch jedoch sorgfältig fraktioniert (s.Tab. 2). Es wurde erkannt, daß in der ersten Fraktion von M a t t i (Sdp. 19 65—120°) neben Tetrahydrobenzylacetat und Methylenäther (III) noch andere Produkte vorliegen, daß die zweite Fraktion von M a t t i (Sdp. 19 120—145°) nach den Konstanten der Fraktionen 10—18 nur in ganz unbedeutendem Umfange aus Monoacetat bestehen kann und in ihr außer dem Diacetat eine weitere Komponente 3 Soc. d. Us. Chim. R h ö n e - P o u l e n c , F. P. 717712 v. 1 2 . 9 . 1 9 3 0 ; Chem. Z b l . 1932 II, 771. 4 Bull. Soc. chim. F r a n c e ( 4 ) 51, 974; Chem. Zbl. 1932 II, 2958. 5 Ber. dtsch. chem. Ges. 74, 676 [1941]. 0 V e r g l . auch Standard Oil D e v . Co., F. P. 876900 v. 19. 8.1940; Chem. Zbl. 1943 I, 1416. Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschung in Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht: Creative Commons Namensnennung-Keine Bearbeitung 3.0 Deutschland Lizenz. This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution-NoDerivs 3.0 Germany License. Zum 01.01.2015 ist eine Anpassung der Lizenzbedingungen (Entfall der Creative Commons Lizenzbedingung „Keine Bearbeitung“) beabsichtigt, um eine Nachnutzung auch im Rahmen zukünftiger wissenschaftlicher Nutzungsformen zu ermöglichen. On 01.01.2015 it is planned to change the License Conditions (the removal of the Creative Commons License condition “no derivative works”). This is to allow reuse in the area of future scientific usage. 1 12 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ,13 14 15 16 17 18 0,1 19 20 21 22 Sdp.0 C Ausbeute V . Z . g N w O S.Z. J.Z. 8,7 385,4 35,0 26,2 47 — 49 12,0 398,5 16,0 3,3 49 — 51 51 — 62 6,1 246,5 14,9 1,1 62 — 65,5 15,4 162,3 5,0 0,2 65,5— 68,5 11,8 197,2 10,1 1,0 6,1 2,6 316,3 68,5— 71 71 — 72 8,9 352,9 2,0 1,3 72 —100 5,6 280,3 8,0 4,5 2,2 100 —114 3,6 307,1 — 114 —118 22,7 375,0 5,8 2,3 16,7 339,5 0,6 1,9 121 105,2 458,8 8,3 1,3 121 —124 40,2 510,3 18,2 2,7 124 —125 125 —127,5 66,7 509,5 11,2 0,5 127,5—128 35,6 528,0 2,9 1,9 22,4 508,7 1,0 128 — 1 3 0 10,0 462,2 11,7 2,6 130 —131 96 —128 5,2 306,4 13,8 2,2 24,8 285,3 10,2 1,2 128 —138 138 — 1 5 0 28,5 295,1 12,8 0,6 6,2 259,3 20,2 1,1 150 —157 Braunes Glas Rückstand: 69,5 auptstandteile M § 1S gfc k &H Q aj« 6,6 4,3 Cf 91,4 14ö,6 T P 187,7 Tbf 170,9 171,8 65,9 4,0 Hpf 1,9 2,2 1,2 2,4 0,7 5,2 Hsf 12,6 15,5 43,5 18,5 11,3 17,2 2 z M os fi Q e S Sdp ° C 58 — 60 1 11 60 — 61,5 2 3 61,5— 63 74 - 75 4 5 76,5— 78 80 — 80,5 6 7 108 - 113 113 - 114 8 114 - 115 9 115 - 121 10 121 - 122 11 12 122 - 125 125 - 126 13 126 - 128 14 128 - 130 15 16 130 - 133 133 - 134 17 138 - 140 18 - 155 19 0,6 130 155 - 162 20 162 - 168 21 Rückstand: 22 Ausbeute V . Z . g 14 8 9,5 16,0 10,7 18,0 4,5 49,0 8,0 16,0 22,0 18,0 58,5 7,0 44,0 56,0 16,5 6,0 5,0 6,5 22,2 47,0 N rt O S.Z. J . Z . »2 ® .2 x® 169,8 12,8 2,9 105,2 140,3 12,3 1,3 120,7 Ca,Tp 88,9 8,1 1,4 89,8 71.8 10,3 0,9 37,8 M 171,2 13,8 2,7 70,4 299,6 11,3 4,2 125,1 Tba 291,2 12,6 4,4 2,0 294,7 15,7 1,3 1,8 H p a 298,3 19,7 0,6 2,1 302,5 26,4 0,4 1,7 3,9 350,7 30,8 0,5 378,4 24,2 1,2 1,3 0,6 415,1 29,0 2,1 442,8 21,3 2,0 0,4 470,5 16,3 2,2 0,5 483,2 12,8 3,7 0,5 Hsa 467,1 5,7 4,5 0,7 400,6 11,8 10,7 2,9 229,1 54,6 10,2 50,5 233,8 20,4 1,9 26,1 228,0 11,4 0,7 20,0 Braunes Glas T a b . 1. A m e i s e n s ä u r e - A n s a t z . Theoretische Kennzahlen: Cyclohexylformiat V . Z . 438,4 ( C f ) ; Tetrahydrophthalan J.Z. 204,7 ( T p ) ; Tetrahydrobenzylformiat V . Z . 400,8, J.Z. 181,3 ( T b f ) ; I l e x a h y d r o phthalanylformiat V . Z . 330,1 ( H p f ) ; Hexaliydrosaligenin-diformiat V . Z . 603,3 ( H s f ) . T a b . 2. E s s i g s ä u r e - A n s a t z 1 (nach M a t t i ) . Theoretische Kennzahlen: Cyclohexylacetat V . Z . 395,1 ( C a ) ; Tetrahydrophthalan J . Z . 204,7 ( T p ) ; Methylenäther V . Z . 0, J . Z . 0 ( M ) ; Tetrahydrobenzylacetat V . Z . 364,4, J . Z . 164,8 ( T b a ) ; Hexahydrophthalanylacetat V . Z . 304,9 ( H p a ) ; Hexahydrosaligenin-diacetat V . Z . 524,4 (Hsa). enthalten sein muß, was aus der Depression der Verseifungszahlen gegenüber dem theoretischen Wert für das Hexahydrosaligenin-diacetat (V.Z. 525,4) hervorgeht. Die Verseifungs- und Jodzahlen der Fraktionen 1 und 2 schließen wegen ihrer relativ geringen Größe und im Hinblick auf den niedrigen Siedepunkt das Vorliegen einer einheitlichen Substanz von vornherein aus. W i r vermuteten daher, daß es sich um Gemische aus dem Ester eines gesättigten Alkohols und einem ungesättigten Stoff ohne Estergruppen handle. Durch Behandeln der Frakt. 1 mit der theoretischen Menge Brom in Chloroform und anschließende Destillation, wobei das Bromierungsprodukt im Rückstand verblieb, wurde Cyclohexylacetat isoliert, das schon B r u n e i 7 aus Cyclohexen und Eisessig in Gegenwart von konz. Schwefelsäure erhalten hatte. Die Frage nach der Natur des noch anwesenden ungesättigten Stoffs soll im Zusammenhang mit den Fraktionen 7—9 erörtert werden. Dieser begleitet, wie aus dem Gang der Jodzahlen ersichtlich ist, auch noch die Fraktionen 3 und 4, deren Hauptbestandteil jedoch der Hexa7 Ann. chim. (8) 6, 216; Chem. Zbl. 1905 II, 1338. hydrosaligenin-methylenäther (III) ist (Verseifungszahlen!). Der Methylenäther wurde aus Hexahydrosaligenin und Formalin in Gegenwart von konz. Salzsäure hergestellt. Sein Siedepunkt, sowie seine Kennzahlen (0) stimmen mit den Tabellenwerten befriedigend überein. Frakt. 5 bildet eine Übergangsfraktion und enthält als wesentlichste Bestandteile den Methylenäther neben Tetrahydrobenzylacetat — dem integrierenden Produkt der darauffolgenden Frakt. 6 (V. Z., J.Z.!). Wie im folgenden noch gezeigt wird, spielt das Tetrahydrobenzylacetat in bezug auf die Deutung des Reaktionsablaufes eine ganz besondere Rolle. N e n i t z e s c u und P r z e m e t z k y 5 haben den entsprechenden Alkohol auf analoge Weise erhalten und fassen dieses Produkt als A 1 -Verbindung auf. Verseift man die Fraktionen 7—9 der Tab. 2, so gelangt man in fast quantitativer Ausbeute zu einem kristallisierten Stoff C g H 1 4 0 9 vom Schmp. 203—205°. Diese Verbindung ist zweifellos identisch mit derjenigen, der M a t t i die Eormel I V zugesprochen hat. Schon aus den Kennzahlen der Fraktionen 7—9 geht hervor, daß sie keine Ver- bindung der H a i t i s c h e n Formulierung, sondern nur einen Ester enthalten konnten, durch dessen Verseifung erst die kristallisierte Verbindung entstand. Ihre Alkoholnatur wurde durch die Darstellung des Acetates und des Phenylurethans bewiesen. Ferner entstand durch Wasserabspaltung mit Kaliumbisulfat eine ungesättigte Verbindung C 8 H 1 2 0 vom Sdp. 10 60—61°, die sich mit dem die ersten Fraktionen begleitenden ungesättigten Stoff als identisch erwies. Diese Substanz addiert in Chloroform die berechnete Menge Brom. Das in ihr enthaltene Sauerstoffatom scheint ätherartig gebunden zu sein, denn sie läßt sich mit Ferrocyanwasserstoffsäure in ein Oxoniumsalz überführen und aus diesem mit Sodalösung regenerieren. Nimmt man für die ungesättigte Substanz Äthernatur an, so wird man die kristallisierte Verbindung als Ätheralkohol ansprechen dürfen, zumal die Verseifungszahlbestimmung am Acetat und die Hydroxyl Zahlbestimmung am freien Alkohol eindeutig eine Hydroxylgruppe erkennen lassen. Für einen Ätheralkohol und gegen die M a t t i s c h e Formel spricht außerdem der Befund, daß bei der Molekulargewichtsbestimmung in Benzol die gefundenen Molekulargewichte mit abnehmender Konzentration etwa vom Wert der dimeren auf den Wert der monomeren Verbindung absinken und hier, bei weiterer Verdünnung, konstant bleiben. Dieses Verhalten sowie der relativ hohe Schmelzpunkt der Substanz dürfte mit ihrem eigentümlichen Äther-Alkohol-Charakter in Verbindung stehen und als Folge einer Assoziation durch Bildung von Wasserstoffbrücken zu deuten sein. Weiteren Aufschluß über die Konstitution brachte die Umsetzung von Tetrahydrobenzylacetat. in Gegenwart von Eisessig und Schwefelsäure mit Paraformaldehyd. Dabei entstand neben dem ungesättigten Äther vom Sdp. [0 60—61° und Hexahydrosaligenin-diacetat eine Fraktion vom Sdp. 10 115°, die das Acetat des Ätheralkohols darstellt und sich glatt zu diesem verseifen ließ. Unter der Voraussetzung, daß es sich bei dem eingesetzten Tetrahydrobenzylacetat um die A^Verbindung handelt, läßt sich die Entstehung beider Verbindungen folgendermaßen erklären: Entsprechend der Bildung von Hexahydrosaligenin-diacetat aus Cyclohexen unter den P r i n s s c h e n Bedingungen reagiert das A^Tetrahydrobenzylacetat mit Formaldehyd und Essigsäure unter Bildung des Zwischenproduktes V. Dieses ist unter den vorliegen- den Bedingungen unbeständig und geht wegen der Neigung zur Ausbildung eines stabilen Fünfringes (Tetrahydrofuranring!) in das Acetat des Ätheralkohols (VI) über. Aus diesem kann durch nochmalige intramolekulare Essigsäureabspaltung der ungesättigte Äther ( V I I a, b) entstehen. Durch Verseifen des Acetates VI erhält man den freien Ätheralkohol VIII. Hiernach erscheint der „Ungesättigte Äther" ( V I I ) als ein Tetrahydrophthalan, das „Acetat des Ätheralkohols ( V I ) als Hexahydrophthalanyl-(8)-acetat* und schließlich der „Ätheralkohol" ( V I I I ) — die kristalline Substanz von M a t t i — als Hexahydrophthalanol-(S), ein Isomeres des Hexahydrosaligenin-methylenäthers (III). — Die Formeln VI bis VIII, die zunächst aus der konsequenten Weiterentwicklung des P r i n s sehen Grundgedankens hervorgegangen sind, ließen sich durch folgende Umsetzung erhärten: Das Tetrahydrophthalan lieferte das Dibromid IX, das durch Destillation bei Atmosphärendruck unter Bromwasserstoffentwicklung zu oXylol dehydriert werden konnte. Diese Dehydrierung erinnert an die von Z i e g l e r 8 beim Monobrom-dimethyl-tetrahydrophthalsäureanhydrid beobachtete spontane BromwasserStoffabspaltung. Durch das Dehydrierungsergebnis war die oStellung der Methylengruppen im Tetrahydrophthalan und im Hexahydrophthalanol erwiesen. Die Fraktionen 10—18 der Tab. 2 bestehen im wesentlichen aus einem Gemisch von Hexahydrophthalanylacetab und den stereoisomeren Hexahydrosaligenin-diacetaten, und zwar nimmt der prozentuale Gehalt an ersterem, wie aus den Verseifungszahlen hervorgeht, nach den höheren Fraktionen zu ab. Immerhin ist das Hexahydrophthalanylacetat nur äußerst schwer von den Diacetaten zu trennen. Selbst die Frakt. 16, die die höchste Verseifungszahl (483) aufweist, ist noch durch diese Substanz verunreinigt. Die Natur der Fraktionen 19—21 ist nicht aufgeklärt. Vermutlich liegen darin Produkte vor, die durch Selbstkondensation des Hexahydrosaligenins bzw. von dessen Acetaten entstanden sind. A b ä n d e r u n g der P r i n s - M a t t i s c h e n Reaktionsbedingungen W i r haben die P r i n s - M a t t i s c h e n Bedingungen dahingehend abgeändert, daß wir die Schwe* B e z i f f e r u n g nach Beilsteins Hdb. d. o r g a n . Chemie. K. Z i e g l e r u. Mitarb., L i e b i g s Ann. Chem. 551, 23 [1942], 8 M C H , OH r OH CH CH 3 C 0 0 H , H Z S C 4 ^ - w o 'CH, / CHjO • CHg • OCH2 ( i L 0 • CH, • 0 O'CO'CH CH3 C°0H.HZS0M 0 CO C H 3 7 C H 2 O-CO C H 3 0 CH CH, -CH3 C 0 0 H ^ CH,0 vn OCOCH3 O CO C H 3 I R ^ T CH 3 C00H, H z S 0 4 -CHJ-COOH 0 bzw CH, ^ ^ ^ C H J CH ! OH Brom KÖH^l H . felsäuremenge von 15% auf 1,5% (bezogen auf Eisessig-Gewicht) herabsetzten, die eingesetzte Menge Paraformaldehyd um etwa 50% erhöhten und 3 Stunden zum Sieden erhitzten (s.Tab. 3). Beim Vergleich der Tab. 2 und .3 fällt auf, daß bei dem neuen Ansatz bereits die drei ersten Fraktionen durch eine scharfe Cäsur in der Destillationstemperatur getrennt sind. Die erste Fraktion (Sdp. 10 58,5°) besteht fast ausschließlich aus Tetrahydrophthalan, die zweite fast ausschließlich aus Tetrahydrobenzylacetat; Cyclohexylacetat und der Methylenäther fehlen offenbar vollständig oder liegen zumindest in ganz untergeordneter Menge vor. Die Ausbeuten smHexahydrosaligenin-diacetat-Fraktionen (7—16) (Sdp. lx 121 bis 143°) übersteigen diejenigen des Mattischen Ansatzes beträchtlich. Diese überraschenden Ergebnisse ließen vermuten, daß die möglicherweise zunächst entstandenen Stoffe Cyclohexylacetat und Methylenäther unter den vorliegenden Bedingungen unter Bildung von Hexahydrosaligenindiacetat weiterreagieren. Dies konnte durch Versuche mit reinem Cyclohexylacetat, über die in Kürze berichtet werden soll, und reinem Methylenäther bestätigt werden. Die flberführung des Methylenäthers in Hexahydrosaligenin-diacetat durch Kochen mit Eisessig und Schwefelsäure ist ¿4 s S fi ^ cP 1 10 2 11 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 0,9 18 0,6 19 20 Sdp.° C IX Erhitzen 0 - Xylol Ausbeute g 44,0 58,5 21,5 80,5 23,5 109—113 11,5 113-114 2,5 114—115 9,5 115-121 20,5 121-122 122—125 33,5 H1,0 125—126 43,5 126-128 184,5 128-130 37,0 130—133 133-134 1,8 9,5 134-138 12,5 138-140 140—143 3,5 31,2 159-1B2 41,0 162-172 172—185 16,5 Rückstand: 61,0 V.Z. Dibromid N K O 44,1 5,1 346,9 12,7 288,9 9,0 309,1 15,6 318,6 14,0 336,1 30,5 342,4 20,3 354,9 23,1 407,9 16,0 444,2 31,1 479,3 19,1 483,5 15,7 469,3 16,1 4«4,8 14,9 450,0 20,8 431,7 57,3 359,7 22,9 382,2 11,6 321,1 13,8 Brai ines Jj-i S.Z. J.Z. P, fl 3 tsr^ rt -5 ® WjT 0,7 180,5 Tp 2,5 148,6 Tba 2,2 5,6 11,0 1,3 Hpa 15,9 2,0 22,3 1,3 4,8 1,1 2,2 1,7 2,1 2,0 0,5 0,3 0,3 1,1 Hsa 0,5 4,0 6,3 1,4 2,8 9,3 5,6 14,4 37,6 38,4 6,6 29,2 0,5 6,0 0,9 16,9 das Tab. 3. E s s i g s ä u r e - A n s a t z 2 (abgeändertes V e r f a h r e n ) . Theoretische Kennzahlen: Cyclohexylacetat V . Z . 395,1 ( C a ) ; Tetrahydrophthalan J . Z . 204,7 ( T p ) ; Tetrahydrobenzylacetat V . Z . 364,4, J . Z . 164,8 ( T b a ) ; Hexahydrophthalanylacetat V . Z . 304,9 ( H p a ) ; H e x a h y d r o saligenin-diacetat V . Z . 524,4 ( H s a ) . besonders deshalb bemerkenswert, weil es N e n i t z e s c u und P r z e m e t z k y 5 nicht gelungen ist, Sdp.°C Ausbeute V . Z . g sj K 0 S.Z. J.Z. ^a ® s ä««® rt 17,2 94,5 0,7 44,2 58 — 62 1 11 9,8 37,4 74,9 3,9 184,4 T p 62 — 62,5 2 17,0 83,1 17,9 6.7 164,6 66 3 9,0 307,4 41,7 1,4 28,6 Cp 76 4 96,5 - 97,5 51,3 321,1 14,7 1,0 146,2 T b p 5 23,3 280,4" 17,8 1,6 120 - 1 2 2 6 2,1 Hpp 7,5 287,3 15,4 1,8 1,6 122 —128 7 0,6 82,0 331,7 9,7 4,4 8 0,05 85 — 8H 12,7 392,5 7,0 0,9 4,7 86 — 90 9 3,7 5,2 387,9 12,8 1,6 90 — 91 10 2,8 139,5 439,0 0,8 0,2 91 — 92 11 0,4 4,8 443,0 — 92 — 95 1,4 12 3,4 3,5 444,7 3,4 0,5 95 — 98 13 62,0 448,7 6,8 0,4 98 — 99 14 0,1 Hsp 3,4 20,0 444,9 7,4 0,3 99 —100 15 3,3 4,5 441,1 1,0 0,4 16 100 — 102 7,9 8,8 429,5 2,7 1,6 102 — 104 17 17,5 394,5 7,3 6,7 25,1 106 — 109 18 109 — 115 4,0 349,9 12,7 14,4 47,7 19 6,6 318,5 16,5 20,8 32,9 130 —133 20 20,0 361,6 5,6 5,1 13,5 145 —147 21 Braunes Glas Rückstand: 59,0 22 M £ c 3£ ££ k Ë 1 11 2 3 0,6 4 5 6 7 0,8 8 9 10 11 12 Sdp.°C 58,5 86,5-87 78 104 112-114 114-116 128 - 1 2 9 133-134 141—142 146-147 147—151 Rückstand: Ausbeute V . Z . S 8,0 27,0 13,5 17,0 21,0 6,0 21,0 6,0 10,5 79,0 18.5 28,0 CS3 W 0 S.Z. J . Z . 50,4 51,8 3,2 151,9 315,6 2,6 4,0 0,2 284,1 16,9 1,0 125,8 0,8 253,4 19,8 1,7 265,3 40,4 3,7 0,7 1,3 266,3 59,2 3,5 264,1 79,5 0,6 2,4 326,7 49,6 0,8 8,3 388,5 8,1 0,2 3,8 5,0 0.2 2,2 399,2 365,6 6,4 2,4 5,9 Brau nés G las auptätand;eile Tab. 4. P r o p i o n s ä u r e - A n s a t z . Theoretische Kennzahlen: Tetrahydrophthalan J . Z . 204,7 ( T p ) ; C y c l o h e x y l p r o p i o n a t V . Z . 359,7 ( C p ) ; Tetrah y d r o b e n z y l p r o p i o n a t V . Z . 334,0, J.Z. 151,1 ( T b p ) ; Hexahydrophthalanylpropionat V . Z . 283,4 ( H p p ) ; Hexahydrosaligenin-dipropionat V . Z . 463,7 ( I I s p ) . KiT Tp Cb Tbb Hpb Hsb Tab. 5. Buttersäure-Ansatz. Theoretische Kennzahlen: Tetrahydrophthalan J.Z. 204,7 ( T p ) ; C y c l o h e x y l b u t y r a t V . Z . 330,1 ( C b ) ; T e t r a h y d r o benzylbutyrat V . Z . 308,3, J . Z . 139,5 ( T b b ) ; H e x a h y d r o phthalanylbutyrat V . Z . 264,7 ( H p b ) ; H e x a h y d r o s a l i g e nin-dibutyrat V . Z . 415,6 ( H s b ) . diesen thermisch oder durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren im Einschlußrohr bei 150° zu spalten. — Weiter haben wir gefunden, daß Cyclohexen auch in Gegenwart von Ameisen- S c PH 1 'ruck mm M £&* £* S1 Pi q 12 2 3 0,15 4 0,05 5 0,1 6 0,05 7 8 9 10 11 12 0,15 13 14 15 16 Sdp.°C • Ausbeute V . Z . S 2,5 70— 73 73— 75 120,0 58 25,3 46— 60 5,0 74- 75 23,5 75— 93 7,3 93— 95 27,0 95 — 100 4,5 100—101 32,5 108-115 4,0 115—120 11,5 128-132 5,2 1 3 2 - 1 3 3 105,5 136—140 15,5 140—145 11,0 Rückstand: 55,0 N tri O S.Z. e.S-2 J. Z. 3 CB-H ¿3 <u 387,0 41,7 391,3 V,(Tp) 456,7 0,5 456,7 23,9 253,6 0,1 8,1 5,9 Cv 239,4 4,1 11,6 31,9 237,2 7,6 1,8 120,8 T b v 222,2 19,8 3,1 47,0 195,9 20,4 1,3 3,9 228,7 23,1 4,5 2,9 H p v 223,1 31,7 5,5 2,1 267,8 20,1 1,4 14,5 297,6 13,2 2,2 14,0 297,0 5,2 0,5 0,6 333,3 0,7 0,5 2,6 352,8 1,8 0,8 3,3 Hsv 296,1 7,1 8,1 L4 Braunes Glas Tab. 6. Isovaleriansäure-Ansatz. Theoretische Kennzahlen: Tetrahydrophthalan J . Z . 204,7 ( T p ) ; Valeriansäure V . Z . = S.Z. 550,1 ( V ) ; C y c l o hexylisovalerianat V . Z . 304,9 ( C v ) ; T e t r a h y d r o b e n z y l isovalerianat V . Z . 286,3, J.Z. 129,5 ( T b v ) ; H e x a h y d r o phthalanylisovalerianat V . Z . 248,3 ( H p v ) ; H e x a h y d r o saligenin-diisovalerianat V . Z . 376,6 ( H s v ) . säure*, Propionsäure, Buttersäure und Isovaleriansäure an Stelle der Essigsäure mit Formaldehyd zu reagieren vermag und daß dabei die gleichen Grundkörper entstehen. Die Alkoholgruppen sind dann natürlich durch die eingesetzte Carbonsäure verestert (vergl. Tab. 1 und 4—6). Schließlich schien uns die F e s t s t e l l u n g v o n B e d e u tung, ob bei den E s s i g s ä u r e a n s ä t z e n der F o r m a l d e h y d m ö g l i c h e r w e i s e über die Z w i s c h e n s t u f e des Methylendiacetates r e a g i e r t oder ob die nicht b l o c k i e r t e D o p p e l b i n d u n g des m o n o m o l e k u l a r e n F o r m a l d e h y d s , der z w e i f e l l o s unter den P r i n s sehen B e d i n g u n g e n entsteht, f ü r die U m s e t z u n g w e s e n t l i c h ist. A u f den ersten B l i c k erscheint das Methylendiacetat f ü r die Synthese des H e x a h y d r o s a l i g e n i n - d i a c e t a t e s b e s o n ders g e e i g n e t : CH2OCOCH3 OCOCH3 _ ^ \ Z C H - C i L 2 - 0 C 0 C H 3 •OCOCH3 W i r haben das Methylendiacetat nach K n o e v e n a g e l 9 dargestellt und mit C y c l o h e x e n in G e g e n w a r t v o n konz. S c h w e f e l s ä u r e u m g e s e t z t . W ä h r e n d sich aber beim V e r m i s c h e n der Substanzen nach P r i n s M a t t i bald eine lebhafte R e a k t i o n unter e r h e b l i c h e r * A m e i s e n s ä u r e w u r d e schon v o n P r i n s als L ö sungsmittel v e r w e n d e t . 9 L i e b i g s Ann. Chem. 402, 127 [1914]. 10 R u p e u. K l e m m , H e l v . chim. A c t a 21, 1538 [1938], W ä r m e e n t w i c k l u n g b e m e r k b a r macht, ist dieses beim Z u s a m m e n g e b e n v o n C y c l o h e x e n , Methylendiacetat und S c h w e f e l s ä u r e n i c h t der Fall, und erst beim K o c h e n läßt sich an der allmählich ansteigenden T e m p e r a t u r der R e a k t i o n s f l ü s s i g k e i t das langsame F o r t s c h r e i t e n einer U m s e t z u n g erkennen. H i e r b e i entstehen im w e s e n t l i c h e n die g l e i c h e n P r o d u k t e w i e bei den P a r a f o r m a l d e h y d a n s ä t z e n . A l l e m A n s c h e i n nach w i r d b e i der U m s e t z u n g aus dem Methylendiacetat zunächst F o r m a l d e h y d r e g e n e r i e r t , der dann seinerseits m i t C y c l o h e x e n w e i t e r r e a g i e r t . W e c h s e l s e i t i g e Ü b e r g ä n g e u n t e r den Reaktionsprodukten durch EssigsäureAbspaltung oder -Anlagerung W i e besondere Versuche ergeben haben, stehen verschiedene Reaktionsprodukte durch einen Abspaltungs- oder Anlagerungsmechanismus von Essigsäure untereinander in wechselseitiger Beziehung. Auf die Anlagerung von Essigsäure an Cyclohexen zum Cyclohexylacetat wurde bereits hingewiesen. Unter den vorliegenden Bedingungen läßt sich dieser Prozeß bis zur Erreichung eines Gleichgewichtes wieder rückgängig machen. Das gleiche gilt für das System Tetrahydrobenzylacetat — Hexahydrosaligenin-diacetat: CH, 0 CO C H , H I 0 CO-CH 3 / CHZ0 COCHJ 0 C0-CH3 Die Abspaltung von Essigsäure aus Hexahydrosaligenin-diacetat unter Bildung von Tetrahydrobenzylacetat ließ sich unter verschiedenen Bedingungen erreichen. Die Abspaltung erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit von Eisessig durch geringe Mengen konz. Schwefelsäure. Umgekehrt läßt sich an das Molekül des Tetrahydrobenzylacetates unter sonst gleichen Bedingungen auch Essigsäure unter Entstehung von Hexahydrosaligenin-diacetat anlagern. Durch Erhitzen von Hexahydrosaligenin-diacetat mit einer geringen Menge konz. Schwefelsäure im Vakuum unter gleichzeitigem Abdestillieren der freiwerdenden Essigsäure und des entstandenen Tetrahydrobenzylacetates konnte ein Verfahren zur Darstellung von Tetrahydrobenzylacetat entwickelt werden. — Zu erwähnen wäre hier auch das System Hexahydrophthalanylacetat — Tetrahydrophthalan, wenn sich auch in diesem Falle bisher nur die Essigsäureabspaltung verwirklichen ließ, und in etwas erweitertem Sinne auch das System Hexahydrosaligenin-methylenäther — Hexahydrosaligenin-diacetat. Das Reaktionsschema Bezüglich des Reaktionsverlaufes ist die durchgeführte Anlagerung von Essigsäure an Tetrahydrobenzylacetat unter Bildung von Hexahydrosaligenin-diacetat insofern bemerkenswert, als dieser Versuch in bezug auf die Glykolbildung eine andere als die von P r i n s gegebene allgemeine Deutung zuläßt. In Übereinstimmung mit der Natur der aus den Cyclohexenansätzen hervorgehenden Syntheseprodukte und den Ergebnissen der angestellten Ergänzungsversuche läßt sich hiernach die Reaktion schematisch folgendermaßen darstellen. Das Cyclohexen reagiert verschiedenartig: 1. Es vermag in bekannter Weise an seine Doppelbindung organische Säuren unter Bildung von Cyclohexylestern anzulagern ( A ) . 2. Es vermag sich mit Formaldehyd zum A 1 Tetrahydrobenzylalkohol zu vereinigen unter anschließender Veresterung zum Tetrahydrobenzylester (B). Der entstandene Tetrahydrohenzylester ebenfalls verschiedenartig reagieren: kann 1. Durch Addition von einem Molekül Monocarbonsäure an die C: C-Doppelbindung kann sich Hexahydrosaligenin-diester bilden (C). 2. Der Tetrahydrobenzylester kann sich seinerseits mit einem weiteren Molekül Formaldehyd umsetzen ( D ) . Der so gebildete Glykolmonoester neigt zum Ringschluß und kann durch intramolekulare Abspaltung von organischer Säure ohne weiteres in das Tetrahydrophthalan übergehen (E). Der Ringschluß kann aber auch erst nach erfolgter Addition von einem Molekül Monocarbonsäure erfolgen ( F ) . Durch diesen Vorgang findet die Bildung des Hexahydrophthalanylesters ihre Erklärung. Durch Kondensation des Hexahydrosaligenins bzw. seiner Ester mit Formaldehyd (Hydratform) ergibt sich der Methylenäther, z. B. nach Formelreihe G. Die Umsetzungen A, C und G stellen Gleichgewichtsreaktionen dar, wenn auch im Falle der Formelreihen C und G die Bildung des Hexa- O-CO-R 0 CO R CH,0H B + C H , 0 CO R RCOOH CH2O 0C CHZ 0 CO R C CH 2 0 C0 R 7 + O-CO-R O-CO-R CH T -0 CO R D + CHZ-O CO R CH,0 CH 2 0H CH A -0/C0 R / E I / CH 2 !OH F CHT0-C0R + CH,OH 0 C 0 0 + RCOOH CH 0 CO R , / ^ I ^ C H J O /CO R .R fH T H O CO R ; H .0+RC00H :OH \ CH, CH A O!CO-R HO; O.'CO-R HO G hydrosaligenin-diesters sehr begünstigt ist. Dieses bedeutet, daß man bei Umsetzungen mit Formaldehyd in Gegenwart von Monocarbonsäuren und Schwefelsäure im Reaktionsgemisch grundsätzlich alle Stoffe der Formelreihen C bis G antreffen wird, gleichgültig, ob man hierzu als Ausgangsmaterial Cyclohexen, Cyclohexylester, Tetrahydrobenzylester, Hexaliydrosaligenin-diester, den Methylenäther oder eine Verbindung* verwendet, die unter den beschriebenen Bedingungen in einen der erwähnten Stoffe übergeht. — Dieses Reaktionsschema enthält bezüglich der Entstehung von Methylolgruppen keine besondere Annahme, vielmehr knüpften wir in den Formelreihen B und D unter Vernachlässigung der De* Z. B. F o r m a k l e h y d - d i c y c l o h e x y l a c e t a l , w o r ü b e r K ü r z e in d i e s e r Z e i t s c h r i f t b e r i c h t e t w i r d . in ¡ZK + 2 R COOH -CH, tails gedanklich an eine von P r i n s entwickelte Vorstellung über die Bildung ungesättigter Alkohole an. Beschreibung der Versuche * Cyclohexen — Paraformaldehyd in Eisessig (nach M a t t i ) 206 g Paraformaldehyd, 1230 ccm Eisessig und 103 c c m k o n z . Schwefelsäure werden bis zur vollständigen L ö s u n g des P a r a f o r m a l d e h y d s unter mechanis c h e m R ü h r e n e r h i t z t . Man k ü h l t a u f 3 8 ° ab u n d r ü h r t l a n g s a m 610 c c m Cyclohexen unter gelegentl i c h e m K ü h l e n m i t W a s s e r ein, w o b e i d i e T e m p e r a t u r 7 0 ° n i c h t ü b e r s t e i g t . N a c h 24 Stdn. n i m m t m a n d i e b r a u n - s c h w a r z e F l ü s s i g k e i t in 600 c c m Ä t h e r a u f u n d w ä s c h t e i n m a l m i t 1000 c c m W a s s e r . D i e Ä t h e r l ö s u n g w i r d mit g e s ä t t i g t e r S o d a l ö s u n g g e s c h ü t t e l t , b i s d i e untere w ä ß r i g e Schicht schwach alkalisch r e a g i e r t , * A l l e Schmelz- und Siedepunkte sind u n k o r r i g i e r t . und anschließend mit gesättigter N a t r i u m s u l f a t l ö s u n g g e w a s c h e n . Sie w i r d ü b e r w a s s e r f r e i e m N a t r i u m s u l f a t g e t r o c k n e t , der Ä t h e r a b d e s t i l l i e r t u n d die l i i n t e r b l i e b e n e F l ü s s i g k e i t z u n ä c h s t roh d e s t i l l i e r t . D i e n i e d r i g s i e d e n d e n , z w i s c h e n 40 bis 1 5 0 ° / 7 5 0 m m ü b e r g e h e n d e n A n t e i l e (140 g ) w e r d e n a b g e t r e n n t u n d n i c h t weiter berücksichtigt. Die höher siedenden Anteile w e r d e n durch eine sechsmalige s o r g f ä l t i g e F r a k t i o n i e r u n g an d e r W i d m e r - S p i r a l e g e m ä ß T a b . 2 w e i ter zerlegt. Cyclohexen — Paraformaldehyd in (abgeändertes Verfahren) Eisessig t I n e i n e m 3-i-R'undkolben mit A n s c h ü t z - A u f s a t z , R ü c k f l u ß k ü h l e r u n d T r o p f t r i c h t e r w e r d e n 300 g Paraformaldehyd, 1150 c c m Eisessig u n d 10 c c m k o n z . Schwefelsäure v e r m i s c h t und unter R ü h r e n b i s z u r v o l l s t ä n d i g e n A u f l ö s u n g des P a r a f o r m a l d e h y d s erhitzt. N a c h A b k ü h l e n auf ß 5 ° läßt man — e b e n f a l l s unter R ü h r e n — 610 c c m Cyclbhexen im V e r l a u f e v o n V2 Stde. einfließen und e r h i t z t 3 Stdn. z u m S i e d e n , w o b e i d i e T e m p e r a t u r in der F l ü s s i g k e i t v o n 9 5 ° a u f 1 0 5 ° a n s t e i g t . A u s d e r so e n t s t a n d e n e n b r a u n e n F l ü s sigkeit werden zwecks möglichst vollständiger Vere s t e r u n g 100 c c m F l ü s s i g k e i t ( C y c l o h e x e n , W a s s e r , E s s i g s ä u r e ) a b d e s t i l l i e r t und d u r c h 100 c c m f r i s c h e n E i s e s s i g ersetzt. D i e s e O p e r a t i o n w i r d s e c h s m a l w i e 1 d e r h o l t . D a n n w i r d der g r ö ß t e T e i l d e s ü b e r s c h ü s s i g e n E i s e s s i g s a b d e s t i l l i e r t u n d d e r R ü c k s t a n d in 1 l Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird, wie v o r s t e h e n d b e s c h r i e b e n , b e h a n d e l t . Z w i s c h e n 41 b i s 1 4 4 ° / 7 5 1 m m g e h e n 23,2 g e i n e r f a r b l o s e n F l ü s s i g k e i t ü b e r , die n i c h t w e i t e r b e r ü c k s i c h t i g t w e r d e n . D e n R ü c k s t a n d f r a k t i o n i e r t man, w i e b e i m v o r s t e h e n d e n A n s a t z b e s c h r i e b e n , und e r h ä l t d i e in T a b . 3 angegebenen Fraktionen. Cyclohexen — Paraformaldehyd in anderen Säuren Cyclohexen u n d Paraformaldehyd werden, wie beim 2. A n s a t z beschrieben, in Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isovaleriansäure umgesetzt mit dem U n t e r s c h i e d , daß n a c h B e e n d i g u n g d e s E r h i t z e n s der Z u s a t z w e i t e r e r M e n g e n der b e t r e f f e n d e n o r g a n i s c h e n S ä u r e n unterbleibt. Z u den A n s ä t z e n w e r d e n f o l g e n d e Mengen verwendet: 900 g Ameisensäure ( 9 5 - p r o z . ) , 610 c c m C y c l o h e x e n , 210 g P a r a f o r m a l d e h y d , 10 c c m k o n z . S c h w e felsäure; 1185 g Propionsäure, 610 ccm C y c l o h e x e n , 210 g P a r a f o r m a l d e h y d , 10 ccm k o n z . S c h w e f e l s ä u r e ; 616 g Buttersäure, 310 ccm C y c l o h e x e n , 103 g P a r a formaldehyd, 5 ccm konz. Schwefelsäure; 310 c c m C y c l o h e x e n , 103 g 715 g Isovaleriansäure, Paraformaldehyd, 5 ccm konz. Schwefelsäure. D i e E r g e b n i s s e der F e i n f r a k t i o n i e r u n g z e i g e n die T a b . 1 u n d 4 bis 6. D i e unter „ H a u p t b e s t a n d t e i l e " ang e g e b e n e n A b k ü r z u n g e n beziehen sich auf die a m F u ß e jeder Tabelle a u f g e f ü h r t e n Substanzen; sie sollen nur e i n e n u n g e f ä h r e n A n h a l t s p u n k t geben. Hexahydrophthalanol-(8) (VIII) HexaJiydrophthalanyl-acetat aus D i e a u s dem E s s i g s ä u r e - A n s a t z 2 ( T a b . 3) erhaltenen F r a k t i o n e n 3, 4 u n d 5 (Sdp.N 1 0 9 — 1 1 5 ° ) w e r d e n v e r einigt und mit m e t h y l a l k o h o l . K a l i l a u g e 3 Stdn. g e kocht. D e r M e t h y l a l k o h o l w i r d w e i t g e h e n d abdestilliert, der R ü c k s t a n d mit gesättigter N a t r i u m s u l f a t l ö s u n g g e w a s c h e n . N a c h dem T r o c k n e n ü b e r N a t r i u m s u l f a t w i r d die Ä t h e r l ö s u n g eingeengt, w o r a u f h i n das Hexahydrophthalanol b e i m E r k a l t e n in f a r b l o s e n Nadeln auskristallisiert. N a c h m e h r f a c h e m U m k r i s t a l l i s i e r e n a u s Ä t h e r findet m a n einen S c h m e l z p u n k t v o n 203—205°. K e n n z a h l e n : V . Z . 0 ; S . Z . 0 ; J . Z . 0,5; O H - Z . 388,5 (Theorie 396). CJU4O2. B e r . C 67,61, H 9,86. G e f . C 67,67, H 9,95. Phenylurethan des Hexahydrophthalanols: k o h o l f a r b l o s e K r i s t a l l e S c h m p . 149—151°. Aus Al- C I 5 H 1 9 0 3 N . B e r . C 6 8 , 9 7 , I I 7,28, N 5 , 3 6 . Gef. 68,79, 7,37, 5,29. Hexahydrophthalanyl-(8)-acetat ( V I ) : 20 g H e x a h y d r o p h t h a l a n o l - ( 8 ) erhitzt m a n 2 Stdn. mit 100 g E s s i g s ä u r e a n h y d r i d z u m Sieden. D u r c h Destillation bei 13 m m erhält m a n 23,5 g einer f a r b l o s e n F l ü s s i g keit v o m Sdp. 1 1 4 — 1 1 5 0 ( G e r u c h nach S c h i m m e l ) . K e n n z a h l e n : V . Z . 322,7 ( T h e o r i e 3 0 4 , 9 ) ; S . Z . 3,7; O H - Z . 0 ; J . Z . 0 ; N™ 1 , 4 7 6 0 7 . CIOH1603 • B e r . C 65,22, H 8,70; G e f . C 64,39, H 8,71. D e r E s t e r läßt s i c h mit m e t h y l a l k o h o l . K a l i l a u g e w i e d e r zu H e x a h y d r o p h t h a l a n o l ( 8 ) verseifen. N a c h m e h r f a c h e m U m k r i s t a l l i s i e r e n aus Ä t h e r Schmp. 205 bis 208«. C 8 I I 1 4 0 2 . Ber. C 67,61, H 9,86. G e f . x C 67,84, H 9,85. Tetrahydrophthalan (VII) 1. Aus Hexahydrophthalanol: Man verreibt 30 g Hexahydrophthalanol mit 90 g Kaliumbisulfat u n d erhitzt in e i n e m C l a i s e n - K o l b e n allmählich auf 2 1 5 ° , w o b e i z u e r s t W a s s e r , dann e i n e o r g a n i s c h e F l ü s s i g keit, w e l c h e s i c h im A u f f a n g g e f ä ß als o b e r e S c h i c h t (17,5 c c m ) a b s c h e i d e t , b i s z u e i n e r D e s t i l l a t i o n s t e m peratur von e t w a 160° abdestilliert. D e r Rückstand w i r d mit so viel W a s s e r erwärmt, w i e zum A u f l ö s e n d e s S a l z e s e r f o r d e r l i c h ist, u n d im S c h e i d e t r i c h t e r zusammen mit der bereits abdestillierten organischen F l ü s s i g k e i t m i t 50 c c m Ä t h e r g e s c h ü t t e l t . D i e Ä t h e r lösung wird, w i e f r ü h e r beschrieben, behandelt. Nach m e h r m a l i g e r D e s t i l l a t i o n e r h ä l t man e i n e f a r b l o s e , leicht b e w e g l i c h e Flüssigkeit v o n angenehmem Ger u c h v o m Sdp.10 6 0 , 2 — 6 1 « ( J . Z . 190,1, T h e o r i e 204,7). C 8 H 1 2 0 . B e r . C 77,42, II 9,68. G e f . C 77,18, H 9,78. F ü r die B e r e i t u n g v o n T e t r a h y d r o p h t h a l a n ist e s n i c h t e r f o r d e r l i c h , das H e x a h y d r o p h t h a l a n o l e r s t in S u b s t a n z z u i s o l i e r e n . Man k a n n z. B . M i s c h u n g e n a u s Hexahydrosaligenin und Hexahydrophthalanol, in d e n e n d i e s e s d u r c h D e s t i l l a t i o n a n g e r e i c h e r t ist, o h n e w e i t e r e s nach der vorstehenden V o r s c h r i f t oder mit H i l f e einer g e r i n g e n Menge konz. S c h w e f e l s ä u r e auf T e t r a h y d r o p h t h a l a n verarbeiten. V e r w i e s e n sei hier auf die in einem späteren V e r s u c h zu b e s c h r e i b e n d e D a r s t e l l u n g aus H e x a h y d r o p h t h a l a n y l a c e t a t . 2. Aus Tetrahydrobenzylalkohol: 30 g Tetraliydrobenzylalkohol (unreines Präparat: J.Z. ca. 100 [ T h e o rie 165], Sdp.is 87,5—80°) werden in einem Destillierkolben mit 10 g Paraformaldehyd und 2 c c m konz. Schwefelsäure allmählich erhitzt. B e i 1 1 0 ° ( i n der Flüssigkeit gemessen!) erfolgt heftiges A u f s c h ä u m e n . E s w i r d l a n g s a m w e i t e r erhitzt, w o b e i zunächst W a s ser, dann mit den W a s s e r d ä m p f e n ein f a r b l o s e s Öl und schließlich nur dieses Öl z w i s c h e n 160—180° destilliert. Man nimmt das D e s t i l l a t in 20 c c m Ä t h e r auf und w ä s c h t die Ä t h e r l ö s u n g , w i e f r ü h e r b e s c h r i e ben. Nach V e r j a g e n des Ä t h e r s w i r d unter v e r m i n d e r tem D r u c k destilliert. 1. Sdp.is 45—47 0, 0,1 g, farbl., 2. Sdp.n 60—68,5°, 6,0 g, farbl., G e r u c h nach T e t r a hydrophthalan, 3. „ 7 3 — 8 6 ° , 4,6 g, farbl., 4. Rückstand, 12,0 g, dickfl., braun. (IX) 8.9-Dibrom-hexahydrophthalan Z u 28,5 g Tetrahydrophthalan (Sdp.n 6 0 — 6 2 » , V . Z . 1,4, S.Z. 0,5, O H - Z . 25,3, J.Z. 179,4) in 100 ccm C h l o r o f o r m läßt man unter R ü h r e n und K ü h l e n eine L ö s u n g v o n 31,9 g B r o m in 100 ccm C h l o r o f o r m fließen. D i e s e w i r d v o l l s t ä n d i g entfärbt. Nach V e r d a m p f e n des C h l o r o f o r m s destilliert ohne g r ö ß e r e n V o r l a u f und R ü c k s t a n d die Substanz im w e s e n t l i c h e n z w i s c h e n 163—165 0 / 1 1 mm unter geringer Bromwasserstoffentw i c k l u n g . H i e r b e i fällt auf, daß die V e r b i n d u n g , die im K o l b e n h a l s noch f a r b l o s ist, beim E i n t r i t t in den K ü h l e r zunehmend b l a u w i r d . A u s b . 52,8 g. B l a u e Flüssigkeit. Verseifung: 50 g D i b r o m i d I X werden mit einem Ü b e r s c h u ß m e t h y l a l k o h o l . K a l i l a u g e 5 Stdn. gekocht. D i e überstehende F l ü s s i g k e i t w i r d dekantiert, der Salz-Rückstand mit 100 ccm M e t h y l a l k o h o l nachgespült. D i e L ö s u n g e n w e r d e n v e r e i n i g t und der Met h y l a l k o h o l w e i t g e h e n d abdestilliert. D e n R ü c k s t a n d säuert man mit verd. S c h w e f e l s ä u r e an und schüttelt dreimal mit je 50 ccm C h l o r o f o r m aus. D i e v e r e i n i g t e n C h l o r o f o r m l ö s u n g e n werden mit g e s ä t t i g t e r N a t r i u m ; s u l f a t l ö s u n g neutral g e w a s c h e n und ü b e r w a s s e r freiem N a t r i u m s u l f a t getrocknet. Nach V e r t r e i b e n des C h l o r o f o r m s f r a k t i o n i e r t man e i n i g e Male u n t e r v e r mindertem D r u c k und erhält eine f a r b l o s e F l ü s s i g keit v o m Sdp.io 97—98°. Sie enthält v e r m u t l i c h als Hauptbestandteil 8.9-0xido-hexahydrophthalan. C8H1202. Ber. C 68,57, II 8,57; Gef. C 67,64, H 8,69. 8.9-Oxido-hexahydrophthalan (X) (?) 5,8 g T etrahydroplühalan in 20 ccm C h l o r o f o r m w e r den in Kältemischung auf — 2 0 abgekühlt und langsam mit einer L ö s u n g von 6,5 g Benzopersäure in 130 ccm C h l o r o f o r m versetzt. D i e T e m p e r a t u r hält man w ä h rend des Z u g e b e n s auf — 2 Das Reaktionsgefüß w i r d nun aus der K ä l t e m i s c h u n g h e r a u s g e n o m m e n , w o r a u f h i n die T e m p e r a t u r auf 2 5 ° ansteigt und h i e r l ä n g e r e Z e i t konstant bleibt. D i e C h l o r o f o r m l ö s u n g w i r d f ü n f m a l mit je 20 ccm verd. N a t r o n l a u g e durchgeschüttelt, zum Schluß noch einmal mit schwach ang e s ä u e r t e m W a s s e r g e w a s c h e n und über w a s s e r f r e i e m Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chlorof o r m s erhält man durch einmalige Destillation ca. 3 g eines f a r b l o s e n Öles, das bei 14 mm in der Hauptsache bei e t w a 1 0 0 ° ü b e r g e h t und eine B r o m - C h l o r o f o r m L ö s u n g nicht entfärbt. Thermische Zersetzung des 8 . 9- Dibrom-hexahydrophthalans*: 115 g eines Gemisches aus Tetrahydrophthalan und Cyclohexylacetat (J.Z. ca. 9 0 ) , enthaltend ca. 49 g Tetrahydrophthalan, werden in 200 ccm Chlorof o r m g e l ö s t und unter K ü h l e n und R ü h r e n mit so v i e l einer L ö s u n g v o n 20 ccm Brom in 200 ccm C h l o r o f o r m versetzt, bis die F a r b e des f r e i e n B r o m s eben bestehen bleibt. Nach V e r j a g e n des C h l o r o f o r m s w i r d das C y c l o h e x y l a c e t a t unter v e r m i n d e r t e m D r u c k äbdestilliert. D e r Rückstand, der aus Dibrom-hexahydrophthalan besteht, w i r d nach dem Erkalten in einem C l a i s e n - K o l b e n bei A t m o s p h ä r e n d r u c k allmählich w i e d e r erhitzt, w o b e i plötzlich unter lebhafter B r o m w a s s e r s t o f f e n t w i c k l u n g eine g e l b l i c h e F l ü s s i g k e i t , o f f e n b a r im Gemisch mit W a s s e r , zu destillieren beginnt. D a s Erhitzen w i r d eine Z e i t l a n g f o r t g e s e t z t , u m so eine w e i t e r e M e n g e des D e s t i l l a t e s zu erhalten. D i e B r o m w a s s e r s t o f f e n t w i c k l u n g b l e i b t während der ganzen Z e i t ä u ß e r s t lebhaft^. D e r Destillationsrückstand raucht s t a r k an der L u f t . D a s Destillat, das aus z w e i Schichten besteht und h e f t i g zu T r ä n e n reizt, w i r d in Ä t h e r a u f g e n o m m e n und, w i e f r ü h e r beschrieben, g e w a s c h e n und g e t r o c k n e t . Nach A b d a m p f e n des Ä t h e r s g e w i n n t man durch Destillation u. a. 6,2 g einer b r a u n v i o l e t t e n F l ü s s i g k e i t v o m Sdp. 74s 126 bis 152°, die undeutlich nach X y l o l , aber stechend riecht. D u r c h n o c h m a l i g e D e s t i l l a t i o n dieser F r a k t i o n erhält man eine Substanz v o m Sdp.745 139 bis 145°, die schon reiner nach X y l o l , aber noch immer stechend riecht und noch eine p o s i t i v e B e i 1 s t e i n - R e a k t i o n liefert. Sie w i r d e t w a 1 Stde. mit Natrium g e k o c h t und alsdann v o n diesem abdestilliert. W a s s e r h e l l e , konstant ü b e r g e h e n d e F l ü s s i g k e i t v o m Sdp.745 139° v o n eindeutigem Xylolgeruch. C8H10. B e r . C 90,57, H 9,43. Gef. C 90,61,-H 9,41. Z u r I d e n t i f i z i e r u n g w i r d die Substanz durch Kochen mit iiberschüss. K a l i u m p e r m a n g a n a t in Phthalsäure und diese durch D e s t i l l a t i o n in Phihalsäureanhydrid ü b e r g e f ü h r t . B e i d e R e a k t i o n s p r o d u k t e schmelzen mit entspr. a n a l y s e n r e i n e n K o n t r o l l p r ä p a r a t e n ohne D e pression. Eexahydrosaligenin ( I ) aus diacetat Hexahydrosaligenin- D i e aus dem E s s i g s ä u r e - A n s a t z 2 ( T a b . 3) erhaltene F r a k t . l l ( S d p . u 128—130 0) w i r ( i m i t einem Ü b e r schuß m e t h y l a l k o h o l . K a l i l a u g e mehrere Stunden gekocht. Nach w e i t g e h e n d e m A b d e s t i l l i e r e n des Methyl-, a l k o h o l s w i r d der R ü c k s t a n d mit verd. S c h w e f e l s ä u r e * Mitbearbeitet v o n H i l d e g a r d Stoffregen. angesäuert und mehrmals mit Ä t h e r ausgeschüttelt. D i e v e r e i n i g t e n Ä t h e r a u s z ü g e w e r d e n in ü b l i c h e r W e i s e gewaschen und getrocknet. Nach V e r d a m p f e n d e s Ä t h e r s erhält man d u r c h e i n m a l i g e D e s t i l l a t i o n e i n e F r a k t i o n v o m Sdp.i 2 1 3 7 — 1 3 8 ° als f a r b l o s e s , d i c k flüssiges Öl ( O H - Z . 803,7, T h e o r i e 863,2). Hexahydrosaligenin-bis-phenylurethan: Aus Benzol S c h m p . 152—152,5°. M e h r m a l i g e s Umkristallisieren a u s A l k o h o l e r h ö h t den S c h m e l z p u n k t n u r u n w e s e n t lich ( 1 5 2 , 5 — 1 5 3 ° ) . W i r d d i e S u b s t a n z k u r z e Z e i t ü b e r d e n S c h m e l z p u n k t e r h i t z t , so k a n n n a c h d e m E r s t a r r e n b e i e i n e r z w e i t e n S c h m e l z p u n k t s b e s t i m m u n g ein Schmelzpunkt von 160—1610 beobachtet werden. A u s den M u t t e r l a u g e n e r h ä l t man S u b s t a n z e n , d e r e n Schmelzpunkte zwischen 152—1610 liegen können. A n d e r e r s e i t s schmilzt ein aus einem anderen H e x a hydrosaligeninpräparat gewonnenes B i s - p h e n y l u r e than s c h o n nach e i n m a l i g e m U m k r i s t a l l i s i e r e n a u s A l k o h o l bei 1 6 0 — 1 6 1 ° ( U m l a g e r u n g der eis- in die irans-Form?). C21H2404N2. B e r . C 68,48, H 6,52, N 7,61 G e f . C 68,53, II 6,72, N 7,74 68,63, 6,68, 7,63. Hexahydrosaligenin-methylenäther* saligenin-formaldehyd-acetal) (Hexahydro(III) Ber. C 67,61, H 9,86. Gef. C 67,76, II 9,89. Eisessig-Schwefelsäure-Spaltung des saligenin-methylenäthers* Hexahydro- 20 g des Methylenäthers I I I w e r d e n mit 40 g Eisessig und 2 c c m k o n z . Schwefelsäure 8 Stdn. g e k o c h t . D a s b r a u n e R e a k t i o n s g e m i s c h w i r d in 100 c c m Ä t h e r a u f g e n o m m e n u n d in ü b l i c h e r W e i s e z u r D e s t i l l a t i o n v o r bereitet. E i n e einmalige Destillation an der W i d m e r Spirale ergibt folgende F r a k t i o n e n : V . Z . O H - Z . S.Z. J . Z . 1. Sdp. 1 3 70-104° 2 , 5 g farbl.fl. 202,7 17,2 2,7 80,3 2. „ 104 — 121° 1,0g „ „ 403,0 32,3 1,0 — 3. „ 121—128° 3,5 g „ „ 453,6 50,0 0,1 — 0,4 — 4. „ 128-129° 9,2g „ „ 465,4 42,5 5. „ 129-161° 1,3g „ „ - - - — — 6. Rückstand 4 , 5 g , braun,zähfl.— * Mitbearbeitet von U r s u l a Weiss. 300 g eines G e m i s c h e s (Sdp.i* 113—143 0, V . Z . 4 0 3 ) , enthaltend e t w a 134 g Hexahydrosaligenin-diacetat und 166 g Hexahydrophthalanyl-acetat, w e r d e n mit 10 c c m k o n z . Schwefelsäure in einem R u n d k o l b e n mit a u f g e setzter W i d m e r - S p i r a l e unter vermindertem D r u c k a l l m ä h l i c h e r h i t z t . D a b e i d e s t i l l i e r t b e i ca. 25 m m e i n e F l ü s s i g k e i t z w i s c h e n 2 6 — 7 8 ° . S o b a l d die D e s t i l l a t i o n in d i e s e m T e m p e r a t u r b e r e i c h z u m S t o c k e n k o m m t , g i b t m a n 10 c c m k o n z . S c h w e f e l s ä u r e h i n z u u n d s e t z t d i e D e s t i l l a t i o n f o r t . D a s D e s t i l l a t w i r d in ü b l i c h e r W e i s e in Ä t h e r a u f g e n o m m e n u n d b e h a n d e l t . N a c h A b d a m p f e n d e s Ä t h e r s w i r d m e h r m a l s an der W i d m e r - S p i r a l e fraktioniert. So erreicht man ohne S c h w i e r i g k e i t e i n e A u s b e u t e v o n e t w a 5 0 % d. T h . an Tetrahydrophthalan ( S d p . n 59,5—59,9 ° ) u n d Tetrahydrobenzylacetat (Sdp.n 8 2 ° ) . Hexahydrosaligenin-diacetat E i n G e m i s c h aus 50 g Hexahydrosaligenin (Sdp.i 2 134—137 0, O H - Z . 681,5) u n d 50 g 30-proz. FormalinL ö s u n g w i r d unter U m s c h w e n k e n v o r s i c h t i g mit 25 c c m k o n z . Salzsäure versetzt. E s tritt G e l b f ä r b u n g u n d starke E r w ä r m u n g ein. I m A n s c h l u ß w i r d 20 Min. a u f d e m W a s s e r b a d e e r w ä r m t . E s h a b e n sich d a n n z w e i S c h i c h ten g e b i l d e t . I m S c h e i d e t r i c h t e r w i r d das R e a k t i o n s g e m i s c h m i t 20 ccm Ä t h e r g e s c h ü t t e l t , d i e w ä ß r i g e S c h i c h t a b g e z o g e n und d i e Ä t h e r l ö s u n g in b e k a n n t e r W e i s e g e w a s c h e n und g e t r o c k n e t . N a c h 2 - m a l i g e r D e s t i l l a t i o n an der W i d m e r - S p i r a l e e r h ä l t m a n 39,5 g einer farblosen, b e w e g l i c h e n F l ü s s i g k e i t v o m Sdp.n 6 9 , 5 « (Sdp.io 6 3 — 6 7 0 n a c h N e n i t z e s c u u n d P r z e m e t z k y 5). C8H1402 Tetrahydrophthalan ( V I I ) und Tetrahydrobenzylacetat ( I I ) aus Hexahydrophthalanylacetat bzw. Hexahydrosaligenin-diacetat — aus Tetrahydrobenzylacetat 40 g Tetrahydrobenzylacetat (Sdp. 1 0 80—81,5 0, y . z . 287,9, S . Z . 0, J . Z . 128,5) w e r d e n in 100 g Eisessig gelöst, mit 1 c c m k o n z . Schwefelsäure versetzt u n d 6 Stdn. g e k o c h t . D a s b r a u n - s c h w a r z e R e a k t i o n s g e m i s c h w i r d in ü b l i c h e r W e i s e aufgearbeitet u n d z w e i m a l an der W i d m e r - S p i r a l e destilliert: V.Z. OH-Z. S.Z. J.Z. 1. S d p M 1 70— 80° 2. „ 8 0 — 8 2 ° 11,2g 3. „ 1 2 9 - 1 3 2 ° 11,5g „ 4. „ 132-135° „ 5. Rückstand 2 , 5 g farbl.fl. 8,5 g „ — — — 330,3 7,5 0,4 147,4 „ 441,4 12,6 0,3 6,7 „ 494,5 7,4 0,2 1,4 — — — „ 8 , 0 g , braun.Oel — — Hexahydrosaligenin-diacetat siedet n a c h R u p e u. K l e m m 1 0 bei 1 3 3 ° / 1 3 mm. D a s verwendete T e t r a h y d r o b e n z y l a c e t a t ist nicht rein, s o n d e r n enthält als Verunreinigung 21% Methylenäther (Kennzahlen!). D a d e r M e t h y l e n ä t h e r u n t e r den v o r l i e g e n d e n B e d i n g u n g e n in H e x a h y d r o s a l i g e n i n - d i a c e t a t ü b e r z u g e h e n » v e r m a g ( v e r g l . f r ü h e r e n V e r s u c h ! ) , w ä r e es d e n k b a r , daß die D i a c e t a t f r a k t i o n e n 3 — 5 d u r c h S p a l t u n g des M e t h y l e n ä t h e r s e n t s t a n d e n s e i e n u n d das T e t r a h y d r o b e n z y l a c e t a t an d e r e n B i l d u n g n i c h t t e i l g e n o m m e n hätte. E i n e e i n f a c h e R e c h n u n g l i e f e r t j e d o c h den B e w e i s , d a ß h a u p t s ä c h l i c h das T e t r a h y d r o b e n z y l a c e t a t an der B i l d u n g d e s H e x a h y d r o s a l i g e n i n - d i a c e t a t e s b e t e i l i g t g e w e s e n ist. Umesterung des Hexahydrosaligenin-diacetates zum Hexahydrosaligenin (I) 6,5 g der v o r s t e h e n d b e s c h r i e b e n e n F r a k t i o n 4 ( S d p . n 1 3 2 — 1 3 5 ° ) w e r d e n mit 20 c c m 2 - p r o z . methylalkohol. Salzsäure 1 Stde. z u m Sieden erhitzt. N a c h Abdestillieren des L ö s u n g s m i t t e l s erhält man ein z ä h f l ü s s i g e s Öl v o m Sdp.n 143—144 0. C7H1402. B e r . C 64,62, H 10,77. Gef. C 64,34, II 10,69. Bisphenylurethan nach zweimaligem Umkristallisier e n aus A l k o h o l Schmp. 153—153,5°; schmilzt mit dem aus dem Essigsäure-Ansatz 2 gewonnenen ohne Depression. T etrahydrobenzylacetat Präparat Schmp. 202—204° ü b e r f ü h r e n ; der Mischschmelzpunkt mit Hexahydrophthalanol ist ohne Depression. 87 g Tetrahydrobenzylacetat (Sdp. 10 80,5—81°, V . Z . 335,2, O H - Z . 12,9, S.Z. 0,4, J . Z . 151,7; dargestellt gemäß Essigsäure-Ansatz 2) läßt man unter lebhaftem R ü h r e n in eine L ö s u n g von 21 g Paraformaldehyd in 102 g Eisessig und 1,5 ccm konz. Schwefelsäure langsam eintropfen. Gleichzeitig wird von außen allmählich erwärmt. Bei 85° setzt unter Rotfärbung eine lebhafte Reaktion ein, die sich durch einen schnellen Temperaturanstieg auf 109° kundtut. Nach dem A b k l i n g e n der exothermen Reaktion wird 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Der überschüssige Eisessig wird abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Nach dreimaliger Fraktionierung liegen, unter Fortlassung unbedeutender Zwischenläufe,, folgende Fraktionen v o r : Ausb. g 1. Sdp. 1 2 2. „ 3. „ 62° 77—78,5° Cyclohexen — Paraformaldehyd in Eisessig 4,1 2,9 V.Z. OH-Z. S.Z. J.Z. 15,0 10,5 1,0 192,4 11,5 0,5 112,7 18,9 0,1 0,7 0,3_ 4,1 0,2~ 13,0 115° 6,4 301,2 270,7 4. Sdp y 123—127° 16,6 300,0 5. S d p . ^ 130—132° 324,6 6. „ 132—135° 7,1 3,2 25,6 34,7 342,8 47,4 0,3 23,5 7. „ 135-139° 3,5 357,4 31,1 0,6 39,0 8. Sdp.o,i 130—178° 21,5 — — — — 9. Rückstand 10,0 — — — — D i e Fraktion 3 läßt sich durch V e r s e i f e n mit methylalkohol. Kalilauge in eine kristallisierte Substanz v o m — Methylendiacetat I n eine Mischung v o n 82 g Cyclohexen und 153 g Methylendiacetat (Sdp.i 2 64 — 6 4 , 8 ° ) läßt man unter R ü h r e n 10 ccm konz. Schwefelsäure eintropfen, wobei s c h w a c h e E r w ä r m u n g eintritt. D a s Gemisch wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Temperatur der F l ü s sigkeit steigt dabei im V e r l a u f e von 2 Stdn. von 98 auf 118°. D a s braune Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet. Nach zweimaliger Destillation liegt folgendes Ergebnis v o r : 1. S d p . n 4. Sdp. 1 2 5,5g farbl.fl. Geruch nach Methylendiacetat, V . Z . 464,7 5 9 ° 19,8g „ „ Geruch nach Methylendiacetat, V . Z . 414,6 6 0 - 62° 4 , 5 g „ „ Geruch nach Cyclohexylacetat, V . Z . 266,4 7 4 — 81° 2,8g „ „ V . Z . 296,9 5. „ 81-118° 8,0g „ „ 6. „ US« 8,0g „ „ V . Z . 315,2 7. „ 121—128° 6,5g „ „ V . Z . 342,5 8. S d p . , 3 1 2 8 - 1 2 9 ° 16,4g „ „ V . Z . 450,0 9. „ „ V . Z . 409,0 2. „ 3. „ „ 57— 59° 129-130° 10. Rückstand 2,5g V . Z . 311,9 8,0g, braunes Oel Z u etwa den gleichen Fraktionen gelangt man, wenn man f ü r diese Reaktion Eisessig als Lösungsmittel verwendet. A n dieser Stelle danken w i r F r l . G e r t r u d M e r k e l f ü r die A u s f ü h r u n g der chemischen Kennzahlanalysen. Uber die biologische Prüfung von Verbindungen mit Vitamin-K-Wirksamkeit V o n ERICH VINCKE A u s dem P h a r m a k o l o g i s c h e n Institut der Universität H a m b u r g (Z. N a t u r f o r s c h g . 1, 458—460 [1946]; e i n g e g a n g e n a m 27. M a i 1946) n einer früheren Arbeit 1 war ein Verfahren angegeben worden, mittels dessen es relativ leicht möglich ist, Substanzen auf eine etwaige VitaminK-Wirksamkeit zu prüfen. Es wurde hierzu die Tatsache benutzt, daß die durch Salze Seltener Erden (z. B. Neodymchlorid) bei intravenöser Applikation bewirkte Verminderung des Prothrombingehaltes des Blutes durch vitamin-Kwirksame Verbindungen aufgehoben bzw. ge-, hemmt wird. Ein derartiger Effekt kann leicht I E . V i n c k e u. E. S c h m i d t , p h y s i o l . Chem. 273, 39 [1942}. 1 Hoppe-Seylers Z. festgestellt werden durch Bestimmung des Prothrombingehaltes des Blutes nach Q u i c k nach Applikation von Seltenen Erden allein und von Seltenen Erden -f- Vitamin K. Als Vitamin-K-Präparat wurde damals das leicht wasserlösliche Vitamin K 5 [4-Amino-2-methyl-naphthol-(l)-Hydrochlorid ( I ) 2 ] verwendet, über dessen vorzügliche klinische Eignung u. a. A. D. E m m e 11, O. K a m m und E. A. S h a r p 3 be2 P. T . S a h u. W . B r ü l l , Ber. dtsch. chem. Ges. 74, 552 [1941]. 3 J. biol. chem. 133, 285 [1940],