Änderung der Fachinformation bezüglich Neurotoxizität von B6

Information für medizinisches Fachpersonal
GROFENAC® Ampullen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Diclofenacum natricum
Hilfstoffe: Mannitolum, Propylenglycolum, Antiox.: Natrii metabilsulfis (E223) 9,0 mg
Conserv.: Alcohol benzylicus 120 mg, Aqua ad injectabilia q.s.ad solutionem pro 3 ml
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Ampulle (3 ml) enthält:
Diclofenac Natrium = 75 mg
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten als intramuskuläre Injektion:
Exazerbation entzündlicher oder degenerativer Formen des Rheumatismus: Rheumatoide Arthritis, Spondylitis
ankylosans, Arthrose, Spondylarthrose, schmerzhafte Vertebralsyndrome, extraartikulärer Rheumatismus.
Akuter Gichtanfall.
Nieren- und Gallenkolik.
Schmerz, Entzündung und Schwellung nach Verletzungen und operativen Eingriffen.
Schwere Migräneanfälle.
Dosierung/Anwendung
Als allgemeine Empfehlung gilt, dass die Dosis individuell angepasst werden sollte und die niedrigste wirksame Dosis
über die kürzest mögliche Zeitdauer verabreicht werden sollte.
Erwachsene:
Die Behandlung mit Grofenac Injektionslösung sollte nicht länger als 2 Tage dauern und kann, falls erforderlich, mit
Grofenac Dragées oder Suppositorien fortgesetzt werden.
Intramuskuläre Injektion:
Um Nerven- oder andere Gewebeschäden an der Injektionsstelle zu vermeiden, müssen die folgenden Anweisungen
zur intramuskulären Verabreichung eingehalten werden.
Die Dosierung beträgt im Allgemeinen 1 Ampulle zu 75 mg/d, die tief intraglutäal in den oberen äußeren Quadranten
injiziert wird.
In schweren Fällen (z.B. Koliken) können ausnahmsweise auch 2 Ampullen zu 75 mg/d, je eine auf der linken und der
rechten Seite und im Abstand von einigen Stunden, gegeben werden.
Eine Ampulle zu 75mg kann aber auch mit anderen Darreichungsformen von Grofenac (z.B. Dragées, Suppositorien)
bis zu einer Tageshöchstdosis von total 150mg kombiniert werden.
Über die Anwendung bei Migräneanfällen beschränken sich die klinischen Erfahrungen auf folgende Vorgehensweise:
Die Behandlung wird so früh wie möglich mit 1 Ampulle zu 75mg eingeleitet und erforderlichenfalls mit Suppositorien
in einer Dosierung bis zu 100mg am gleichen Tag fortgesetzt. Die Gesamtdosis sollte am ersten Tag 175mg nicht
überschreiten. Über die Anwendung von Grofenac bei Migräne mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Tag
liegen keine Angaben vor. Sollte eine Fortsetzung der Behandlung an den folgenden Tagen erforderlich sein, ist die
maximale Tagesdosis auf 150mg (in Form von Suppositorien und auf Einzelgaben verteilt) zu begrenzen.
Kinder und Jugendliche:
Aufgrund seiner Dosierungsstärke ist Grofenac Injektionslösung für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäß Zusammensetzung.
Anamnese von allergischen Erkrankungen (wie Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhaut-Polypen,
Urtikaria) nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR).
Im letzten Drittel der Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Aktive Magen- und/oder Duodenalulcera, gastrointestinale Blutungen oder Perforation.
Entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn oder Colitis ulcerosa.
Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) (Leberzirrhose und Aszites).
Mittlere und schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), Hypovolämie oder Dehydratation.
Patienten mit hohem Risiko postoperativer Blutung, Antikoagulation, unvollständiger Hämostase,
Blutbildungsstörungen oder zerebrovaskulärer Blutung.
Behandlung von postoperativen Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer HerzLungen-Maschine).
Kinder unter 14 Jahren.
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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht-steroidalen Antirheumatika:
Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht steroidalen
Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische
Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen
Therapiedauer verabreicht werden.
Warnhinweise:
Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische
kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Diclofenac zurzeit keine vergleichbaren klinischen
Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht
ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Diclofenac bei klinisch gesicherter
koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei
Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach
sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame
Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei
Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren,
sollte Diclofenacum Natricum deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei
Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
Bei älteren Personen sind die Folgen im Allgemeinen gravierender. Wenn es bei Patienten unter Grofenac Behandlung zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzerationen kommt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Schwerwiegende, teilweise fatale Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom und toxische
epidermale Nekrolyse wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR einschließlich Grofenac
berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für die Patienten scheint am Anfang der Behandlung am
größten, die Reaktion setzt meistens innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein. Bei den ersten Anzeichen eines
Hautausschlags, von Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte Grofenac
abgesetzt werden.
Wie bei anderen NSAR kann es in seltenen Fällen auch ohne vorherige Exposition mit Diclofenac zu allergischen
Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer / anaphylaktoider Reaktionen, kommen.
Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften kann Grofenac – wie auch andere NSAR- die Anzeichen und
Symptome einer Infektion verschleiern.
Vorsichtsmassnahmen
Allgemein
Die gleichzeitige Verwendung von Grofenac und systemischen NSAR wie Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren ist
zu vermeiden, da keine Hinweise auf einen synergistischen Nutzen, hingegen ein Potential für additive unerwünschte
Wirkungen bestehen.
Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird
empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht die niedrigste
wirksame Dosierung zu verwenden.
Auch das in den Ampullen enthaltene Natriummetabisulfit kann vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.
Vorbestehendes Asthma
Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, chronisch obstruktiven Lungenkrankheiten oder
chronischen Infektionen der Atemwege (besonders wenn diese mit allergischen Rhinitis-artigen Symptomen
verbunden sind) sind Reaktionen auf NSAR wie Exazerbationen des Asthmas (so genannte AnalgetikaUnverträglichkeit/Analgetika-Asthma), Quincke’s Ödem oder Urticaria häufiger als bei anderen Patienten. Daher ist
bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (Notfall-Bereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die
beispielsweise mit Hautausschlag, Pruritus oder Urticaria allergisch auf andere Substanzen reagieren.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Grofenac parenteral an Patienten verabreicht wird, die an Bronchialasthma
leiden, da sich dadurch die Symptome verstärken können.
Gastrointestinale Wirkungen
Wie bei allen NSAR ist eine enge medizinische Überwachung angezeigt und besondere Vorsicht gilt bei der
Verschreibung von Grofenac an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale (GI) Beschwerden deuten oder
Patienten mit Hinweisen auf gastrische oder intestinale Ulzeration, Blutungen oder Perforation in der Anamnese (s.
«Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für GI-Blutungen ist bei höherer Dosierung der NSAR grösser und auch bei
Patienten mit einem anamnestischen Ulcus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder
Perforation sowie bei älteren Patienten.
Um das Risiko einer GI-Toxizität bei Patienten mit anamnestischem Ulcus, besonders bei zusätzlichen
Komplikationen von Blutungen oder Perforation und bei älteren Patienten zu vermindern, sollte die Behandlung mit
der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und beibehalten werden.
Die Kombinationsbehandlung mit protektiven Substanzen (z.B. Protonenpumpen-Hemmern oder Misoprostol) sollte
für diese Patienten in Betracht gezogen werden sowie auch für Patienten, die gleichzeitig Medikamente benötigen,
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welche niedrige Dosierungen von Acetylsalicylsäure (ASS)/Aspirin enthalten oder andere Medikamente, die das
gastrointestinale Risiko möglicherweise erhöhen.
Patienten mit einer GI-Toxizität in der Vorgeschichte, besonders ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen
abdominalen Symptome (besonders GI-Blutungen) melden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig
Medikamente erhalten, welche das Risiko einer Ulzeration oder einer Blutung erhöhen könnten, wie beispielsweise
systemische Kortikosteroide, Antikoagulantien, Antithrombotika oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (s.
«Interaktionen»).
Hepatische Wirkungen
Enge medizinische Überwachung ist nötig, wenn Grofenac an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
verabreicht wird, da ihre Erkrankung sich verschlimmern könnte (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie auch bei anderen NSAR können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme während der Behandlung mit
Grofenac ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien sehr häufig gesehen (bei etwa 15% der
Patienten), ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um
Erhöhungen im Grenzbereich. Häufig (bei 2,5%) wurden mäßige Erhöhungen beobachtet (≥3–<8× die obere
Normgrenze) während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8× die obere Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1%
blieben. In den oben genannten klinischen Studien kam es in 0,5% nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch
manifesten Leberschädigungen. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates
reversibel.
Renale Wirkungen
Aufgrund der wichtigen Funktion der Prostaglandine für die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung kommt es unter
länger dauernder Therapie mit hochdosierten NSAR häufig (1–10%) zu Ödemen und Hypertonie.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Nierenfunktion, anamnestischer
Hypertonie, bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika oder Medikamenten behandelt werden,
welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können sowie bei Patienten mit ausgeprägtem Flüssigkeitsmangel
im Extrazellulärraum jeglicher Ursachen, z.B. vor oder nach einem größeren chirurgischen Eingriff (s.
«Kontraindikationen»). Als vorsorgliche Massnahme wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, wenn in
solchen Fällen Grofenac eingesetzt wird. Nach Absetzen der Therapie erholt sich der Patient üblicherweise auf den
Zustand vor der Behandlung.
Hämatologische Wirkungen
Während der Langzeitbehandlung mit Grofenac werden wie bei anderen NSAR Blutbildkontrollen empfohlen.
Wie andere NSAR kann auch Grofenac vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit einer
Gerinnungsstörung sollten sorgfältig überwacht werden.
Interaktionen
Die folgenden Interaktionen konnten unter Grofenac Injektionslösung und/oder anderen Darreichungsformen von
Diclofenac beobachtet werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Lithium erhöhen. Eine Kontrolle der
Lithiumspiegel im Serum wird empfohlen.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Eine Kontrolle der
Digoxinspiegel im Serum wird empfohlen.
Diuretika und Antihypertonika
Wie mit anderen NSAR kann die gleichzeitige Verwendung von Diclofenac mit Diuretika oder Antihypertonika (z.B.
Betablocker, Angiotensin Converting Enzyme [ACE]-Hemmer) zu einer Abnahme ihrer antihypertonischen Wirkungen
führen. Daher sollte eine Kombination mit Vorsicht angewendet werden und bei Patienten, besonders bei älteren,
sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert werden und auf die
Kontrolle der Nierenfunktion ist nach Beginn der Kombinationsbehandlung und danach regelmäßig zu achten,
besonders bei Diuretika und ACE-Hemmern, denn hier besteht ein erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität. Die
gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Medikamenten kann zu erhöhten Kaliumspiegeln im Serum führen,
welche daher häufig kontrolliert werden sollten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).
Andere NSAR und Kortikosteroide
Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac mit anderen systemischen NSAR oder Kortikosteroiden kann die
Häufigkeit unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).
Antikoagulantien und Antithrombotika
Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Verabreichung das Blutungsrisiko erhöhen könnte (s. «Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen»).
Obwohl klinische Prüfungen keine Anhaltspunkte dafür zu geben scheinen, dass Diclofenac die Wirkung von
Antikoagulantien beeinflusst, liegen vereinzelte Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger
Anwendung von Diclofenac und Antikoagulantien vor. Deshalb wird in diesen Fällen eine sorgfältige Überwachung
empfohlen.
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Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)
Die gleichzeitige Verabreichung von systemischen NSAR und SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen
erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).
Antidiabetika
Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden kann, ohne
deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypoglykämische und hyperglykämische
Reaktionen nach Verabreichung von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetikadosierung erforderlich
machten. Aus diesem Grund wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmaßnahme während der
Kombinationstherapie empfohlen.
Methotrexat
Vorsicht ist geboten, wenn NSAR weniger als 24 h vor oder nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht
werden, da der Methotrexat-Blutspiegel ansteigen und die Toxizität von Methotrexat erhöht werden kann.
Ciclosporin
Diclofenac kann wie andere NSAR die Nephrotoxizität von Ciclosporin aufgrund seiner Wirkungen auf die renalen
Prostaglandine verstärken. Daher sollte es in niedrigeren Dosierungen verabreicht werden als bei Patienten, die kein
Ciclosporin erhalten.
Chinolon-Antibiotika
Vereinzelt wurde über Konvulsionen berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen
und NSAR zurückzuführen waren.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft:
Die Verwendung von Diclofenac bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft,
embryonale Entwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt und/oder postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»).
1. und 2. Trimenon: Während des ersten und zweiten Trimenons darf Grofenac Injektionslösung nur bei zwingender
Indikation und nur in der niedrigsten wirksamen Dosierung angewendet werden.
3. Trimenon: Wie für andere NSAR ist Grofenac Injektionslösung im 3. Trimenon der Schwangerschaft wegen
möglichem vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und/oder möglicher Wehenhemmung kontraindiziert
(s. «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Wie andere NSAR geht Diclofenac in geringen Mengen in die Muttermilch über. Aus diesem Grund und um
unerwünschte Wirkungen auf den Säugling zu vermeiden, sollte Grofenac während der Stillzeit nicht verwendet
werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
Fertilität:
Wie andere NSAR kann Grofenac Injektionslösung die weibliche Fertilität beeinträchtigen; die Verabreichung ist bei
Frauen mit Kinderwunsch nicht zu empfehlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten bei der Empfängnis haben oder die
wegen Unfruchtbarkeit abgeklärt werden, ist das Absetzen von Grofenac Injektionslösung in Betracht zu ziehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Patienten, bei denen es unter Grofenac zu Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder anderen
zentralnervösen Störungen kommt, sollten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, die mit Grofenac Injektionslösung und/oder anderen
Diclofenac-Darreichungsformen unter Kurzzeit- oder Langzeitbehandlung berichtet wurden.
Häufigkeiten
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10'000 <1/1000), sehr selten
(<1/10’000).
Infektionen
Sehr selten: Abszesse an der Injektionsstelle.
Blut und Lymphsystem
Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (einschliesslich hämolytischer und aplastischer Anämie),
Agranulozytose.
Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Hypotonie und Schock).
Sehr selten: Angioneurotisches Ödem (einschliesslich Gesichtsödem).
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Desorientiertheit, Depression, Schlaflosigkeit, Albträume, Reizbarkeit, psychotische Störung.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.
Selten: Somnolenz.
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Sehr selten: Parästhesie, Gedächtnisstörung, Konvulsion, Angstgefühl, Zittern, aseptische Meningitis,
Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Vorfall.
Augen
Sehr selten: Sehstörung, verschwommenes Sehen, Diplopie.
Ohr und Innenohr
Häufig: Vertigo
Sehr selten: Tinnitus, vermindertes Hörvermögen.
Herz
Sehr selten: Palpitationen, Brustschmerz, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Hypertonie.
Gefässe
Sehr selten: Vaskulitis.
Atmungsorgane
Selten: Asthma (einschliesslich Dyspnoe).
Sehr selten: Pneumonitis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Anorexie.
Selten: Gastritis, gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, hämorrhagischer Durchfall, Melaena, Magen-Darmulkus
(mit oder ohne Blutung oder Perforation).
Sehr selten: Colitis (einschliesslich hämorrhagischer Colitis und Exazerbation der Colitis ulcerosa oder Morbus
Crohn), Obstipation, Stomatitis, Glossitis, oesophageale Störung, diaphragmaartige intestinale Strikturen, Pankreatitis.
Leber und Galle
Häufig: Transaminasen erhöht.
Selten: Hepatitis, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung.
Sehr selten: Fulminante Hepatitis.
Haut
Häufig: Hautausschlag.
Selten: Urtikaria.
Sehr selten: Bullöse Ausschläge, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom
(Epidermolysis acuta toxica), exfoliative Dermatitis, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Purpura, allergische Purpura,
Pruritus.
Nieren und Harnwege
Häufig: Flüssigkeitsretention, Ödeme, Hypertonie.
Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz, Hämaturie, Proteinurie, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, renale
Papillennekrose.
Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle.
Selten: Ödem, Nekrose an der Injektionsstelle.
Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere
in hohen Dosen (150mg täglich) und bei Langzeitanwendung in Zusammenhang stehen kann mit einem erhöhten
Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Überdosierung
Symptome
Es gibt kein typisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung von Diclofenac. Eine Überdosis kann Symptome
wie Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Diarrhö, Benommenheit, Tinnitus oder Konvulsionen auslösen. Im Falle
einer schweren Vergiftung kann es zu akutem Nierenversagen und Leberschaden kommen.
Therapeutische Massnahmen
Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR besteht im Wesentlichen aus supportiven Massnahmen und einer
symptomatischen Behandlung. Supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei
Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Konvulsionen, gastrointestinalen Beschwerden und Atemdepression
erfolgen.
Spezifische Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von
NSAR wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihrer extensiven Verstoffwechselung nicht hilfreich.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M01AB05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Grofenac Injektionslösung enthält das Natriumsalz von Diclofenac, einer nichtsteroidalen Wirksubstanz mit
ausgeprägten antirheumatischen, entzündungshemmenden, schmerzlindernden und fiebersenkenden Eigenschaften.
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Als wesentlich für den Wirkungsmechanismus wird die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese angesehen, die
experimentell nachgewiesen wurde. Prostaglandine sind an der Entstehung von Entzündung, Schmerz und Fieber
wesentlich beteiligt.
In Konzentrationen, die den beim Menschen erreichten Werten entsprechen, verursacht Grofenac in vitro keine
Unterdrückung der Biosynthese von Proteoglykanen im Knorpel.
Klinische Wirksamkeit
Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften bewirken bei der Behandlung von rheumatischen
Erkrankungen eine deutliche Besserung der Beschwerden, wie Ruheschmerz, Schmerz bei Bewegung,
Morgensteifigkeit, Schwellung der Gelenke sowie eine Zunahme der Funktionsfähigkeit.
Bei posttraumatischen und postoperativen Entzündungen, bewirkt Grofenac eine rasche Abnahme von Spontan- und
Bewegungsschmerzen und vermindert die entzündliche Schwellung und das Wundödem.
Zusammen mit Opioiden zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt, verringert Grofenac den Opioidbedarf
signifikant.
In klinischen Prüfungen wurde die ausgeprägte analgetische Wirkung auch bei mittleren und schweren
Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art nachgewiesen, wobei die Wirkung innerhalb von 15–30 Min. eintritt.
Außerdem zeigte sich, dass Grofenac die Symptome von Migräneanfällen günstig beeinflusst.
Grofenac Injektionslösung eignet sich besonders zur Initialtherapie von entzündlichen und degenerativen
rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von entzündlichen Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach intramuskulärer Injektion von 75mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale
Plasmakonzentrationen von im Mittel 2,5 µg/ml (8 µmol/l) erreicht. Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer
Relation zur Dosis.
Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion oder nach
Verabreichung von magensaftresistenten Dragées oder Suppositorien ihr Maximum erreicht haben.
Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach intramuskulärer Verabreichung etwa
doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Gabe, weil der Wirkstoff nach oraler oder rektaler Applikation während
der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.
Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle
kommt es zu keiner Kumulation.
Distribution
Diclofenac wird zu 99,7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4%) gebunden.
Das apparente Verteilungsvolumen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0,12–0,17 l/kg.
Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 h nach Erreichen der
maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Halbwertszeit der Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt
3–6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des
Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 h lang höher.
Metabolismus
Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache
und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3’Hydroxy-, 4’-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4’,5-Dihydroxy- und 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an
Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als
Diclofenac, pharmakologisch wirksam.
Elimination
Die Elimination der Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ±
SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 h.
Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 h. Eine
wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac.
Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als
unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der
Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche
Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer KreatininClearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr
viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schließlich über die Galle
ausgeschieden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der
Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.
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Präklinische Daten
Präklinische Daten aus Studien zur akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität,
Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den vorgesehenen therapeutischen Dosierungen keine
Hinweise auf eine besondere Gefahr für Menschen. Es gibt bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine Hinweise auf
ein teratogenes Potential von Diclofenac.
Diclofenac hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der Elterntiere. Die pränatale, perinatale und postnatale
Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung:
Jede Ampulle ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösung sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet
werden. Allfällige Restmengen sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise:
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und außer Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsvermerk
47‘835 (Swissmedic)
Packungen
Packung zu 5 Grofenac Ampullen à 3ml. (B)
Zulassungsinhaberin
Dr. Grossmann AG Pharmaca - 4127 Birsfelden-Basel/Schweiz
Stand der Information
Oktober 2009.
Information destinée au personnel de santé
GROFENAC® ampoules
Composition
Principe actif: diclofenacum natricum
Excipients : mannitol, propylène glycol, anti-oxydant : metabisulfite de sodium (E223) 9,0mg
Conservateur : alcool benzylique 120mg, soluté aqueux à usage injectable pour 3ml
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
1 ampoule (3 ml) contient :
diclofenac de sodium = 75mg
Indications / Possibilités d’emploi en injection intramusculaire :
Exacerbation des formes rhumatismales inflammatoires ou dégénératives : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite
ankylosante, arthrose, arthrose vertébrale, syndromes douloureux vertébraux, rhumatisme extra-articulaire.
Crises aiguës de goutte.
Coliques néphrétiques et coliques hépatiques.
Etats inflammatoires et gonflements douloureux suite à des traumatismes et des interventions chirurgicales.
Migraines sévères.
Posologie/Mode d’emploi
La recommandation générale est d’adapter individuellement la dose et d’administrer la dose efficace minimale sur la
durée la plus courte possible.
Adultes
Le traitement par solution injectable Grofenac ne devrait pas excéder deux jours et peut se poursuivre ensuite, si
nécessaire, par la prise de comprimés enrobés ou de suppositoires Grofenac.
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Injection intramusculaire
Pour éviter des lésions nerveuses ou tissulaires à l’endroit de l’injection, les instructions suivantes doivent être
respectées lors de l’administration intramusculaire.
La posologie est en général d’une ampoule de 75 mg/j, injectée dans les masses musculaires profondes des
quadrants supérieurs externes de la fesse.
Dans des cas sévères (par exemple coliques), on peut exceptionnellement également administrer deux injections
(l’ une du côté droit, l’autre du côté gauche) de 75 mg par jour, séparées par un délai de quelques heures.
Il existe également la possibilité d’associer l’injection d’une ampoule de 75 mg à d’autres présentations de Grofenac
(par exemple comprimés enrobés, suppositoires) jusqu’à une posologie quotidienne maximale de 150 mg.
Concernant l’utilisation en cas de migraine, les expériences cliniques se limitent à la procédure suivante : Débuter le
traitement aussi vite que possible par 1 ampoule de 75 mg, et poursuivre si nécessaire avec des suppositoires à une
posologie maximale de 100 mg le même jour. Le premier jour, la dose totale ne doit pas dépasser 175 mg. Il n’existe
aucune donnée relative à l’utilisation du Grofenac en cas de migraine avec une durée de traitement supérieure à un
jour. S’il est nécessaire de poursuivre le traitement le lendemain, la dose quotidienne maximale doit être limitée à 150
mg (sous la forme de suppositoires et divisée en doses simples).
Enfants et jeunes adolescents
En raison de sa teneur élevée en substance active, la solution injectable Grofenac ne convient pas aux enfants et aux
jeunes adolescents.
Contre-indications
Allergie connue au principe actif ou aux adjuvants selon la composition.
Anamnèse de maladies allergiques (telles que bronchospasme, rhinite aiguë, polypes de la muqueuse nasale,
urticaire) consécutives à la prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-rhumatismaux non-stéroïdiens (AINS).
Au cours du dernier trimestre de grossesse (cf. « Grossesse/Allaitement »).
Ulcère intestinal et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales ou perforation.
Maladies intestinales inflammatoires comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique.
Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).
Dysfonctionnement hépatique grave (score C Child-Pugh) (cirrhose du foie et ascite).
Insuffisance rénale moyenne et grave (clairance de la créatinine <50 ml/min), hypovolémie ou déshydratation.
Les patients présentant un risque élevé de saignement postopératoire, anti-coagulation, hémostase incomplète, des
troubles hématopoïétiques ou des hémorragies cérébrovasculaires.
Traitement de douleurs consécutives à un pontage coronarien (voir utilisation d’une machine cœur-poumons)
Enfants de moins de 14 ans.
Mises en garde et mesures de précaution
Mise en garde générale pour l’utilisation d’anti-rhumatismaux non-stéroïdiens systémiques
Des ulcérations gastro-intestinales, des hémorragies ou des perforations peuvent aussi survenir à tout moment
pendant le traitement par des antirhumatismaux non-stéroïdiens (AINS), sélectifs de la COX-2 ou non, sans
symptômes prémonitoires ni indications dans l’anamnèse. Pour réduire ce risque, il convient d’administrer la dose
efficace minimale sur une durée de traitement la plus courte possible.
Mises en garde :
Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études contrôlées contre placebo ont montré un risque accru de
complications thrombotiques, cardio- et cérébrovasculaires. On ignore encore si ce risque est directement corrélé à la
sélectivité de la COX-1/COX-2 des divers AINS. Aucune donnée clinique comparable n’existant à l’heure actuelle pour
le diclofenac à une posologie maximale et pour un traitement au long cours, on ne peut exclure une augmentation
similaire du risque. Jusqu’à l’obtention des données correspondantes, le diclofenac ne doit être utilisé qu’en pesant
soigneusement le rapport bénéfice-risque, en cas de coronaropathie cliniquement confirmée, d’affections
cérébrovasculaires, de maladie occlusive artérielle périphérique ou chez des patients présentant des facteurs de
risque importants (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme). Pour réduire ce risque, il
convient d’administrer la dose efficace minimale sur une durée de traitement la plus courte possible.
Les effets rénaux des AINS englobent la rétention hydrique avec œdèmes et/ou une hypertonie artérielle. En
conséquence, il convient d’utiliser avec prudence le diclofenac de sodium chez les patients souffrant d’une altération
de la fonction cardiaque et d’autres affections prédisposant à la rétention hydrique. De même, la prudence est de
mise chez les patients prenant simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs ACE ainsi qu’en cas de risque accru
d’hypovolémie.
Chez les personnes âgées, les conséquences sont généralement plus graves. Si des hémorragies ou des ulcérations
gastro-intestinales apparaissent chez des patients sous Grofenac, le médicament doit être interrompu.
Des réactions cutanées graves parfois fatales telles que la dermatite exfoliante, le syndrome de Stevens-Johnson et
la nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement rapportées en lien avec l’utilisation d’AINS, dont le Grofenac
(cf. « Effets indésirables »). Le risque pour les patients semble être le plus important en début de traitement. La
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réaction survient majoritairement au cours du premier mois de traitement. Aux premiers signes d’éruption cutanée, de
lésions des muqueuses ou autres signes d’hypersensibilité, il convient d’arrêter le Grofenac.
Comme d’autres AINS, le diclofenac, même sans exposition antérieure, peut dans de rares cas provoquer des
réactions allergiques, dont des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, le Grofenac peut – comme d’autres AINS – masquer les signes et
les symptômes d’une infection.
Mesures de précaution
Généralités
L’utilisation simultanée de Grofenac et d’AINS systémiques comme les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2
doit être évitée car il n’existe pas d’indications d’une utilité synergique, par contre il existe un potentiel d’effets
indésirables supplémentaires.
Pour des raisons médicales de principe, la prudence est de mise chez les patients âgés. Chez les personnes âgées
infirmes ou similaires et de faible poids surtout, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace.
De même, le metabisulfite de sodium contenu dans les ampoules peut, dans de rares cas, déclencher des réactions
d’hypersensibilité.
Asthme préexistant
Chez les patients asthmatiques, souffrant de rhinite allergique saisonnière, de maladie pulmonaire obstructive
chronique ou d’infections chroniques des voies respiratoires (particulièrement quand elles sont associées à des
symptômes allergiques de type rhinite), des réactions aux AINS telles que des exacerbations de l’asthme (intolérance
aux analgésiques/asthme analgésique), œdème de Quincke ou urticaire, sont plus fréquentes que chez les autres
patients. En conséquence, la plus grande précaution est de mise chez ces patients (préparation à un cas d’urgence).
Ceci vaut aussi pour les patients qui réagissent par exemple de façon allergique à d’autres substances par une
éruption cutanée, un prurit ou un urticaire.
Il convient de procéder avec prudence si le Grofenac est administré par voie parentérale aux patients souffrant de
bronchite asthmatique car ils peuvent renforcer les symptômes.
Effets gastro-intestinaux
Comme pour tous les AINS, une stricte surveillance médicale et une prudence particulière s’imposent lors de la
prescription de Grofenac aux patients présentant des symptômes de troubles gastro-intestinaux (GI) ou dont
l’anamnèse indique une ulcération gastrique ou intestinale, des hémorragies ou une perforation (cf. « Effets
indésirables »). Le risque d’hémorragies GI est supérieur en cas de posologie plus élevée des AINS et également
chez les patients ayant eu un ulcère, particulièrement en cas de complications supplémentaires d’hémorragies ou de
perforation ainsi que chez des patients âgés.
Pour réduire le risque de toxicité GI chez les patients ayant un antécédent d’ulcère, particulièrement en cas de
complications supplémentaires d’hémorragies ou de perforation, et chez les patients âgés, le traitement doit
commencer et être maintenu à la dose efficace minimale.
Le traitement combiné avec des substances protectrices (par exemple inhibiteurs de la pompe à protons ou
misoprostol) doit être pris en considération pour ces patients ainsi que pour ceux devant prendre simultanément des
médicaments contenant des dosages inférieurs d’acide acétylsalicylique (ACS) ou d’autres médicaments augmentant
potentiellement le risque de troubles gastro-intestinaux.
Les patients ayant des antécédents de toxicité GI, particulièrement les patients âgés, doivent signaler tous les
symptômes abdominaux inhabituels (particulièrement les hémorragies gastro-intestinales). La prudence est de mise
chez les patients prenant simultanément des médicaments pouvant augmenter le risque d’ulcération ou de
saignement, par exemple les corticostéroïdes systémiques, anticoagulants, anti-thrombotiques ou inhibiteurs sélectifs
de la recapture de la sérotonine (cf. « Interactions ).
Effets hépatiques
Une surveillance médicale stricte est nécessaire en cas d’administration du Grofenac à des patients présentant une
insuffisance hépatique car ceci peut aggraver leur pathologie (cf. «Effets indésirables »).
Comme avec d’autres AINS, la valeur d’une ou plusieurs enzymes hépatiques peut augmenter durant le traitement.
Cette augmentation a été très fréquemment observée sous diclofénac dans des études cliniques (chez environ 15%
des patients) mais elle est très rarement accompagnée de symptômes cliniques. Dans la majorité des cas,
l’augmentation ne dépasse pas le seuil acceptable. On a souvent observé (chez 2,5%) des augmentations modérées
(≥3–<8× la limite normale supérieure) tandis que l’incidence des augmentations sensibles (≥8× la limite normale
supérieure) demeurent situées autour de 1%. Les études cliniques susmentionnées ont montré dans 0,5% des cas
des lésions hépatiques cliniquement avérées en plus de l’augmentation des enzymes hépatiques. Les augmentations
des enzymes ont été généralement réversibles après l’arrêt du médicament.
Effets rénaux
En raison de la fonction importante des prostaglandines dans le maintien de l’irrigation rénale, une thérapie au long
cours par AINS à haute dose entraîne souvent (1-10%) des œdèmes et une hypertonie.
Une prudence toute particulière est nécessaire chez les patients insuffisants cardiaques ou rénaux, en cas
d’antécédents d’hypertonie, chez les patients âgés, chez les patients traités simultanément par des diurétiques ou des
médicaments pouvant considérablement altérer la fonction rénale ainsi que chez les patients présentant une
déshydratation extracellulaire marquée, quelle qu’en soit origine, par exemple avant ou après une intervention
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chirurgicale importante (cf. « Contre-indications »). La mesure de précaution recommandée consiste à surveiller la
fonction rénale lorsque le Grofenac est utilisé dans de tels cas. Après l’arrêt de la thérapie, le patient revient
généralement à son état antérieur.
Effets hématologiques
Pendant un traitement au long cours par le Grofenac, des contrôles sanguins sont recommandés comme avec les
autres AINS. Comme d’autres AINS, le Grofenac peut inhiber de manière transitoire l’agrégation des thrombocytes.
Les patients souffrant d’un trouble de la coagulation doivent être rigoureusement surveillés.
Interactions
Les interactions suivantes ont pu être observées sous administration de la solution injectable Grofenac et/ou d’autres
formes pharmaceutiques du diclofenac.
Lithium
En cas d’utilisation simultanée, le diclofenac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle de
la concentration sérique de lithium est recommandé.
Digoxine
En cas d’utilisation simultanée, le diclofenac peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine. Un contrôle de
la concentration sérique de digoxine est recommandé.
Diurétiques et antihypertoniques
Comme c’est le cas pour d’autres AINS, l’utilisation simultanée de diclofenac avec des diurétiques ou des
antihypertoniques (par exemple bétabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ACE]) peut
provoquer une diminution de leurs effets antihypertoniques. En conséquence, il convient d’utiliser avec prudence une
telle combinaison et de contrôler régulièrement la tension artérielle, particulièrement chez les personnes âgées. Les
patients doivent être hydratés de manière adaptée et il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique,
après le début du traitement combiné, puis ensuite, particulièrement en cas de prise de diurétiques et d’inhibiteurs
ACE car ces derniers exposent à un risque accru de néphrotoxicité. Le traitement simultané par des médicaments
hyperkalémiants peut provoquer une augmentation de la concentration sérique de potassium qui doit être en
conséquence fréquemment contrôlée (cf. « Mises en garde et mesures de précaution »).
Autres AINS et corticostéroïdes
La co-administration de diclofenac et d’autres AINS systémiques ou de corticostéroïdes peut augmenter la fréquence
d’effets gastro-intestinaux indésirables (cf. «Mises en garde et mesures de précaution »).
Anticoagulants et anti-thrombotiques
La prudence s’impose car leur co-administration peut augmenter le risque d’hémorragie (cf. « Mises en garde et
mesures de précaution »).
Bien que les études cliniques n’indiquent pas que le diclofenac influence l’effet des anticoagulants, des cas isolés de
risque accru d’hémorragie lors d’emploi concomitant de diclofenac et d’anticoagulants ont été rapportés. C’est
pourquoi une surveillance étroite est recommandée dans de tels cas.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)
L’administration concomitante d’AINS systémiques et de SSRI peut accroître le risque d’hémorragies gastrointestinales (cf. « Mises en garde et mesures de précaution »).
Antidiabétiques
Des essais cliniques ont montré que le diclofenac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux
sans modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d’effets hypoglycémiants et hyperglycémiants après
administration du diclofenac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des
antidiabétiques. Pour cette raison, par mesure de précaution, il est recommandé de contrôler la glycémie pendant le
traitement combiné.
Méthotrexate
La prudence s’impose lorsque des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au
méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.
Ciclosporine
Comme les autres AINS, le diclofenac peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine en raison de ses effets sur
les prostaglandines rénales. En conséquence, il doit être administré en quantités inférieures chez les patients qui
prennent de la ciclosporine.
Antibiotiques du groupe des quinolones
Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l’association d’AINS et de quinolones ont été rapportés.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
On ne dispose d’aucune étude portant sur l’utilisation du diclofenac chez la femme enceinte.
Des expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse,
le développement fœtal, la naissance et/ou le développement post-natal. (cf. « Données précliniques »).
1er et 2ème trimestre : Pendant le premier et le deuxième trimestre, la solution injectable Grofenac ne doit être
administrée qu’en cas d’indication impérative et uniquement à la dose minimale efficace.
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3ème trimestre : Comme pour les autres AINS, en raison d’un risque éventuel de fermeture prématurée du canal
artériel et/ou d’une inhibition de contraction utérine, l’administration de la solution d’injection Grofenac est contreindiquée (cf. « Contre-indications »).
Allaitement
Comme les autres AINS, le diclofenac passe en faibles quantités dans le lait maternel. Pour cette raison, et pour
éviter des effets indésirables sur le nourrisson, Grofenac ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. Si le traitement
est indispensable, le nourrisson doit être nourri au biberon.
Fertilité :
Comme d’autres AINS, la solution injectable Grofenac peut altérer la fertilité féminine. Pour cette raison, son
administration à des femmes désirant un enfant n’est pas recommandée. Pour les femmes ayant des difficultés à
tomber enceintes, ou qui ont été déclarées stériles, il faut envisager l’arrêt de l’administration de la solution injectable
de Grofenac.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les patients sous Grofenac présentant troubles visuels, étourdissements, vertiges, somnolence ou d’autres troubles
du système nerveux doivent renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants sont ceux qui ont été rapportés avec la solution injectable Grofenac et/ou d’autres
formes pharmaceutiques du diclofenac lors d’un traitement à court ou à long terme.
Fréquences
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 <1/10), occasionnel (>1/1000 <1/100), rare (>1/10'000 <1/1000), très rare
(<1/10’000).
Infections
Très rare : Abcès au point d’injection.
Système sanguin et lymphatique
Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, anémie (dont anémie hémolytique et aplastique), agranulocytose.
Système immunitaire
Rare : Réactions d’hypersensibilité, réactions systémiques anaphylactiques/anaphylactoïdes (y compris hypotension
et choc).
Très rare : œdème angioneurotique (y compris œdème facial).
Troubles psychiatriques
Très rare : désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique.
Système nerveux
Fréquent : maux de tête, étourdissement.
Rare : somnolence.
Très rare : paresthésie, troubles de la mémoire, convulsion, anxiété, tremblements, méningite aseptique, troubles
gustatifs, AVC.
Vue
Très rare : troubles visuels, vue floue, diplopie.
Oreille et oreille interne
Fréquent : vertige
Très rare : tinnitus, diminution de l’acuité auditive
Cœur
Très rare : palpitations, douleurs thoraciques, hypertension, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Troubles vasculaires
Très rare : vasculite.
ORL
Rare : asthme (y compris dyspnée).
Très rare : pneumonie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent : nausée, vomissements, diarrhée, douleurs gastriques, dyspepsie, ballonnements, anorexie.
Rare : gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhées hémorragiques, melæna, ulcère gastrointestinal (avec ou sans hémorragie/perforation).
Très rare : colite (y compris colite hémorragique et exacerbation de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn),
constipation, stomatite, glossite, trouble œsophagien, strictures intestinales sténosantes (diaphragme), pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Fréquent : élévation des transaminases sériques.
Rare : hépatite, ictère, altération de la fonction hépatique.
Très rare : hépatite fulminante.
Troubles cutanés
Fréquent : Éruptions cutanées.
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Rare : Urticaire.
Très rare : Exanthème bulleux, eczéma, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
(nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliatrice), chute des cheveux, photosensibilité, purpura,
y compris le purpura allergique, prurit.
Troubles rénaux
Fréquent : rétention d’eau, œdème, hypertonie.
Très rare : insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose
papillaire des reins.
Réaction à l’endroit de l’application
Fréquent : réaction au point d’injection, douleur au point d’injection, induration au point d’injection.
Rare : œdème, nécrose au point d’injection.
Des études cliniques et des données épidémiologiques indiquent que l’utilisation de diclofenac, particulièrement à
fortes doses (150 mg par jour) et en traitement au long cours peut être associée à un risque accru d’accidents
thromboemboliques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou AVC) (cf. « Mises en garde et mesures de
précaution »).
Surdosage
Symptômes
Le surdosage de diclofenac n’engendre pas de tableau clinique caractéristique. Un surdosage peut entraîner des
symptômes tels que vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, tinnitus ou convulsions. Dans le cas
d’une intoxication aiguë, une insuffisance rénale aiguë et des lésions hépatiques peuvent survenir.
Mesures thérapeutiques
Le traitement de l’intoxication aiguë par les AINS consiste essentiellement en nursing et en un traitement
symptomatique. Les complications telles qu’hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale
et dépression respiratoire requièrent nursing et traitement symptomatique.
Il est vraisemblablement inutile de recourir à des mesures thérapeutiques spécifiques comme diurèse forcée, dialyse
ou hémoperfusion pour éliminer les AINS, étant donné leur degré élevé de liaison protéique et leur métabolisme
important.
Propriétés/Effets
Code ATC : M01AB05
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
La solution pour injection Grofenac contient le sel de sodium du diclofenac, un composé non stéroïdien doté
d’importantes propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.
Son mécanisme d’action repose essentiellement sur l’inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des
prostaglandines. Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l’apparition de l’inflammation, de la douleur et de la
fièvre.
In vitro, à des concentrations équivalentes à celles que l’on atteint chez l’homme, le Grofenac n’inhibe pas la
biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.
Efficacité clinique
Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofenac se traduisent sur
le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et en mouvement,
raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.
Dans les états inflammatoires post-traumatiques et postopératoires, le Grofenac soulage rapidement les douleurs
spontanées et en mouvement et réduit l’œdème d’origine inflammatoire ainsi que l’œdème d’origine traumatique.
Associé aux opioïdes dans le traitement des douleurs postopératoires, le Grofenac réduit significativement le besoin
en opioïdes.
Des études cliniques ont mis en évidence une action analgésique marquée également dans les douleurs non
rhumatismales modérées et graves, l’effet survenant dans les 15 à 30 minutes.
Il s’est en outre avéré que le Grofenac avait un effet favorable sur les crises migraineuses.
La solution pour injection Grofenac est en particulier indiquée en vue du traitement initial des rhumatismes
inflammatoires et dégénératifs et du traitement des états inflammatoires douloureux d’origine non rhumatismale.
Pharmacocinétique
Absorption
On obtient des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2,5 µg/ml (8 µmol/l) approximativement
20 minutes après l’injection intramusculaire de 75 mg de diclofenac. Les concentrations plasmatiques présentent une
relation linéaire avec la dose.
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Au contraire, les concentrations plasmatiques chutent rapidement, dès qu’elles ont atteint leur maximum après
l’injection intramusculaire ou après administration de comprimés enrobés résistants au milieu gastrique ou de
suppositoires.
La surface sous les courbes de concentrations (SSC) après administration intramusculaire est approximativement le
double de celle observée après administration orale ou rectale d’une dose identique, car le principe actif subit à peu
près pour moitié une métabolisation lors du premier passage hépatique («effet de premier passage»).
La cinétique ne change pas en cas de renouvellement de l’administration. Aucune cumulation ne se produit si les
intervalles posologiques recommandés sont respectés.
Distribution
Le diclofenac est lié pour 99,7% aux protéines plasmatiques et principalement à l’albumine (99,4%).
Le volume apparent de distribution calculé atteint 0,12–0,17 l/kg.
Le diclofenac pénètre dans le liquide synovial. On y mesure des concentrations maximales 2-4 h après l’obtention des
valeurs plasmatiques maximales. La demi-vie apparente de l’élimination par le liquide synovial est de 3-6 h. Deux
heures après l’obtention de la concentration plasmatique maximale, la concentration du principe actif dans le liquide
synovial est supérieure à sa concentration plasmatique et reste supérieur jusqu’à 12 h.
Métabolisme
La biotransformation se fait en partie par glucuro-conjugaison de la molécule inchangée et principalement par une
hydroxylation simple et multiple et par une méthoxylation. Ceci produit plusieurs métabolites phénoliques (3’-hydroxy-,
4’-hydroxy-, 5-hydroxy-, 4’,5-dihydroxy- et 3’-hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), qui sont ensuite conjugués à l’acide
glucoronique. Deux de ces métabolites phénoliques ont une efficacité pharmacologique, bien que sensiblement
inférieure à celle du diclofenac.
Élimination
La clairance plasmatique totale du diclofenac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie
plasmatique terminale est de 1–2 heures.
Quatre des métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1–3 heures. Un autre
métabolite, le 3’-hydroxy-4’-méthoxy-diclofenac, a une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.
Approximativement 60% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites et moins de
1% sous forme de produit inchangé La fraction restante de la dose est éliminée sous forme de métabolites par
l’intermédiaire de la bile dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
On n’a noté aucune relation significative entre l’âge des patients et l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion du
médicament.
Chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une
accumulation de substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la
clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l’état
stationnaire est approximativement quatre fois supérieure à celle qu’on enregistre chez les sujets sains. Cependant,
les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
En présence de trouble de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le
métabolisme du diclofenac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Données précliniques
Les données précliniques d’études de la toxicité aiguë et de la toxicité après des doses multiples ainsi que sur la
génotoxicité, la mutagénécité et la carcinogénécité du diclofenac n’ont indiqué aucun risque particulier pour l’homme
aux doses thérapeutiques prévues. Les études à long terme chez le rat, la souris et le lapin n’ont révélé aucun
potentiel carcinogène du diclofenac.
Le diclofenac n’a eu aucune influence sur la fertilité des géniteurs rats. Le développement pré-, péri- et postnatal des
portées n’a pas été entravé.
Remarques particulières
Conservation :
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention « EXP ».
Remarque concernant la manipulation :
Chaque ampoule est destinée à un usage unique. La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture. Les
restes de solution éventuels doivent être éliminés.
Remarque concernant le stockage
Conserver le médicament à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
47’835 (Swissmedic)
Emballages
Boîte de 5 ampoules de Grofenac de 3 ml. (B)
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Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Dr. Grossmann AG Pharmaca, 4127 Birsfelden – Bâle/ Suisse
Mise à jour de l’information
Octobre 2009
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