Pathobiologie/Pathobiochemie Lektion 8 21.04.10 Teil 2 Pathophysiologie der Nieren Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt Lektion 9 28.04.10 Pathophysiologie der Lungen Lektion 10 5.05.10 Lektion 11 12.05.10 Neurodegenerative Erkrankungen und andere Krankheiten des Nervensystems Lektion 12 19.05.10 Pathobiologie des Schmerzes Lektion 13 26.05.10 Pathobiologie der Sinnesorgane Erkrankungen von Geschlechtsorganen Augenkrankheiten Lektion 14 2.06.10 Gedächtnisstörungen Pathobiologie der Sucht 1 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 1 Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 10 G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen (6. Auflage) Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2007. Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie: Kapitel 17 (Fortpflanzungsorgane): Seiten 597-618 Pathophysiologie der Sexualfunktionen: Kapitel 17: Seiten 618-622 Pathophysiologie der Schwangerschaft: Kapitel 17: Seiten 623-624 Internet Site: http://www.thebody.com/sowadsky/symptoms/symptoms.html 2 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 2 Der Fall A 50-year-old man with alcoholic liver disease presented with fever, tenosynovitis (Sehnenscheidenentzündung), polyarthritis and a vasculitic rash on the hands and feet for 4 days. He had neutrophilia and raised inflammatory markers. He had no history of sore throat, urethral discharge or travel abroad. His initial blood cultures were negative, and he was treated for vasculitis with steroids. The rash and arthritis seemed to improve initially, but he had another episode of fever. Repeat blood cultures grew Neisseria gonorrhoeae, and he received intravenous ceftriaxone followed by oral ciprofloxacin. He had marked improvement in rash, tenosynovitis and arthritis, and the fever dropped. He also had chlamydial urethritis and received azithromycin. The presentation of disseminated gonococcal infection after a presumptive episode of asymptomatic urethral gonorrhoea is highlighted. Ref: S. Jain et al., J Clin Pathol 2007; 60: 90-91 3 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 3 (*) Geschlechtskrankheiten Robbins Sexuell übertragene Infektionskrankheiten Pathogen Viren Männer Herpes simplex-Virus Hepatitis Peniskrebs HIV Zervix- und Vulvakrebs AIDS Chlamydia trachomatis Urethritis, Epididymitis, Lymphgranulom Mykoplasmen Ureaplasma urealyticum Urethritis Bakterien Neisseria gonorrhoeae Epididymitis, Prostatitis, Urethritis, Proctitis, Pharyngitis, Zervizitis, Endrometitis Pilze 05/05/10 Kondylome (Warzen) Chlamydia Protozoen 4 Frauen Primäre und rezidivierende Herpes-Infektionen mit Ulcera Hepatitis-B-Virus Humaner Papilloma-Virus Männer/Frauen Zervizitis, Endrometitis Treponema pallidum Syphilis Haemophilus ducreyi Weicher Schanker (Ulcus molle) Calymmatobacterium granulomatis Granuloma inguinale Shigella Enterocolitis*) Campylobacter Enterocolitis*) Trichomonas urogenitalis Urethritis, Balanitis Entamoeba histolytica Amoebiasis*) Giardia lamblia Giardiasis*) Candida Vaginitis Candidosen Vulvovaginitis *) wichtig bei der homosexuellen Population Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 4 (*) Geschlechtskrankheiten Robbins Die klassischen sexuell übertragenen Infektionskrankheiten (Gonorrhö, Syphilis und Chlamydia) sind in westlichen Gesellschaften generell zwar stark zurück gegangen, doch in gewissen Gesellschaftsgruppen sind sie wieder sehr im Vormarsch. Weltweit stark am Ansteigen sind HIV und HBV. Im weiteren nehmen auch HSV-1 und HSV-2 Herpesinfektionen stark zu, ebenso infektiöse Mononukleose (EBV) und HPV sowie opportunistische vererbte Infektionen in Säuglingen mit AIDS (z.B. CMV). Herpesvirus-Bläschen, wie sie in der Schleimhaut verschiedener Körperstellen auftreten. Typisch für die H.simplex-Infektion sind glasige Einschlusskörperchen in Zellnuklei der Haut, die intakte oder desintegrierte Virionpartikel darstellen. 5 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 5 (*) Human Immunodeficiency Virus (HIV) Robbins Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS Retrovirale Krankheit, die durch eine ausgeprägte Immunsuppression charakterisiert ist und zu opportunistischen Infektionen führt, sekundären Neoplasmen und neurologischen Ausfällen. Ausgelöst wird AIDS durch HIV (human immunodeficiency virus) der Familie der Lentiviren. Es handelt sich um nicht transformierende Retroviren, die in zwei verwandten Formen HIV-1 und HIV-2 vorkommen. Pathogenese einer HIV-Infektion Schematische Darstellung des HIV-1 6 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 6 (*) HIV (Human Immunodeficiency Virus) Robbins Mechanismus des Eindringens eines HIV-1-Viruspartikels in eine Wirtszelle. Wechselwirkungen mit CD4 und CCR5Chemokin-Korezeptor. Lebenszyklus des HIV-1 in einer Wirtszelle, vom Eindringen bis zur Produktion von infektiösen Virions. 7 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 7 HIV (Human Immunodeficiency Virus) Robbins Mechnismen des Verlusts von CD4+-Zellen bei einer HIV-Infektion 8 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 8 Verlauf einer HIV-Infektion Robbins Typischer Verlauf einer HIVInfektion In der akuten Phase kommt es zu einer weiten Ausstreuung des Virus und zu einem starken Abfall der CD4+-T-Zellen im peripheren Blut. Es entwickelt sich eine Immunantwort auf das HIV, worauf die Viruszahl abfällt und eine längere Latenzperiode eintritt. Die Virusreplikation läuft weiter und gleichzeitig sinkt die Zahl der CD4+-T-Zellen graduell ab, bis es zu einem kritischen Minimum kommt, das die Bildung opportunistischer Krankheitszustände ermöglicht. 9 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 9 Rolle der CD4+-Zellen bei HIV-Infektionen Robbins Pathogenese des Kaposi-Syndroms (KS): Zusammenwirken von HIV und KS-Herpesviren. Funktion der CD4+-Zellen Kaposi-Sarkom ausgelöst durch das Tumorvirus KSHV (Kaposi-Sarkomassoziiertes Herpes Virus) A: Rote Plaques auf der Haut. B: Die Histologie zeigt proliferierende spindelförmige Zellen mit vaskulären Zwischenräumen. 10 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 10 (*) Herpes simplex genitalis Beim Herpes simplex genitalis Virus (engl. genital herpes virus) handelt es sich häufiger um das HSV-2 (ca. 60-70% der Infektionen), doch auch HSV-1 kann Infektionen im Genitalbereich auslösen. Umgekehrt handelt es sich bei einer Infektion im Lippen-/Mundbereich durch Herpes simplex labialis häufiger um das HSV-1, aber auch HSV-2 kann die Ursache einer solchen Infektion sein. Die Prävalenz von HSV-2-Infektionen liegt bei rund 20%, wobei die Mehrzahl der Infizierten keine oder nur ganz milde Symptome aufweist und deshalb von der Infektion meist keine Kenntnis hat. Die Übertragung erfolgt am effizientesten durch direkte Haut-HautKontakte, d.h. sexuelle (auch orogenitale) Kontakte. Das Virus kann in genitalen Sekreten und im Speichel ausgeschieden werden. A B C D E A: HSV-1-Infektion der Lippen (Herpes labialis). B-E: HSV-2-Infektion im Genital- und Analbereich. Die Erstinfektion kann ohne sichtbare klinische Manifestation oder ganz mild verlaufen; es können sich jedoch auch Ulzerationen im Genitalbereich einstellen, besonders unangenehm oder schmerzhaft am Penis, welche 2-3 Wochen andauern (wenn nicht behandelt). Eventuell Befall der lokalen Lymphknoten und Fieber oder Kopf-/Muskelschmerzen. Immunität gegen HSV-2 baut sich auf; Rezidive trotzdem möglich. Bei rezidivierenden Infektionen mit HSV-2 sind die Bläschen meist kleiner und nahe bei einander gruppiert. Die klinische Manifestation ist kürzer (ca. 5-10 Tage) und die infizierte Person fühlt sich nicht krank. Ausgelöst werden kann ein Rezidiv durch Traumen, andere Infektionen, UV-Strahlung, Menstruation, emotionalen Stress. http://www.dermnet.org.nz/viral/herpes-simplex.html 11 05/05/10 http://www.dermnet.org.nz/viral/genital-herpes.html Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 11 (*) Papillomavirus (HPV) Robbins Das Humane Papillomavirus (HPV) existiert in über 70 genetisch verschiedenen Typen, die je nach Typ die Bildung von Warzen, aber auch Karzinomen auslösen können. HPV-Proteine E6 und E7 inhibieren p53- und p21-Proteine, welche für die Kontrolle von Apoptose und Proliferation wichtig sind. Zervixkarzinome werden in Zusammenhang mit Infektionen durch HPV-16, 18 und einigen weitern gebracht. Wirkungsweise von HPV-Proteinen E6 und E7 A: Beteiligung von HPV an der Pathogenese des Zervixkarzinoms. B: Risiko, im Verlaufe des Lebens an einem HochrisikoHPV zu erkranken (CIN = cervical intraepithelial neoplasia). 12 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 12 (*) Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis ist Ursache für eine grosse Zahl von Erblindungen, v.a. in der dritten Welt (s. Lektion 13), sowie für eine grosse Zahl von Infektionen im Harnwegs- und Genitalbereich, auch in den USA und Europa. Subspezies (Serovars) A-C verursachen das Trachom, während D-K die häufigsten Erreger der Urethritis (Entzündung der Harnröhrenschleimhaut) sind. Clamydia trachomatis gehört zu den am häufigsten sexuell übertragenen Erregern. Die Urethritis führt zu einer gesteigerten Urethralsekretion. Bei Frauen manifestiert sich die Infektion häufig als Vulvovaginitis oder Zervizitis. Die Infektion mit Chlamydia trachomatis wird initiiert durch die Bindung der metabolisch inerten Form EB (elementary body) an empfindliche Zellen. EB dringt in die Zelle ein (inclusion), differenziert zu RB (reticulate body), gefolgt von Replikation und Redifferenzierung zu infektiösen EBs, welche die Zelle durch Exozytose verlassen. Unter INF-γ (entzündliche Umgebung) ändert sich das Wachstum von Chlamydia: IDO (Indolamin-2,3-dioxygenase) wird induziert, was wegen einer Verminderung des verfügbaren Tryptophans zum Zelltod führt oder zu einer nichtinfektiösen Form von Chlamydia, welche jedoch die Infektiosität beibehält. 13 05/05/10 R.P. Morrison, J. Clin. Invest. 2003; 111: 1647-49. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 Chlamydia trachomatis löst eine gesteigerte Urethralsekretion aus. 13 (*) Gonorrhö Gonorrhö = Tripper (Schleimhautinfektion der Harn- und Geschlechtsorgane) Erreger: Neisseria gonorrhoeae (Gonokokkus: pyogene, verkapselte, gramnegative Diplokokken) Übertragung: durch sexuelle Kontakte Verlauf: Nach Inkubation von 2-4 Tagen schwere, schmerzhafte Entzündung der Harnröhre mit eitrigem Ausfluss, insbesondere beim Mann. Bei der Frau nur blande (schmerzlose) Urethritis; Zervizitis. Die Urethritis greift über auf Prostata, Nebenhoden (Epididymitis) und Samenleiter bzw. Eileiter. Im chronischen Zustand bilden sich Abszesse; selten Gelenkentzündungen und Arthritis, Iritis, Exantheme der Haut, Endokarditis. Neisseria gonorrhoeae Akute Epididymitis 14 05/05/10 Akute Entzündung des Nebenhodens nach Infektion durch Gonokokken. Das Nebenhodengewebe ist durch einen Abszess ersetzt; der Hoden (rechts) ist nicht betroffen. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 Neisseria gonorrhoeae bildet an der Oberfläche Typ-IVPili aus (b), die einerseits für das Andocken/Eindringen in Wirtszellen wichtig sind, andererseits aber auch dem Austausch von DNA-Fragmenten dienen (c). Pilin (orange), PilD: Präpilin-Peptidase; PilG: polytopes Membranprotein; PilF: Übertragungs-NTPase; PilC: Protein der äusseren Membran: PilQ: Sekretin; PilP: Pilotprotein; PilT: zweite Übertragungs-NTPase. Reference: I. Chen, D. Dubnau, Nat Rev Microbiol 2004;2:241-249. 14 (*) Syphilis Syphilis ist in Europa zum ersten Mal 1493 in Barcelona aufgetreten, eingeschleppt von aus Südamerika zurückkehrenden Seeleuten. Sie verbreitete sich in Spanien rasch und wurde seither als “Spanische Krankheit” bezeichnet. Wenig später trat sie in Frankreich und Italien auf und ab 1495 auch in Deutschland, worauf sie dort als “Französische Krankheit” bezeichnet worden ist. 1497 hat Salicetus (Johannes Widmann, der Leibarzt des Marktgrafen von Baden) erkannt, dass die Übertragung der Krankheit durch sexuelle Kontakte erfolgt. Syphilis im Stadium II (links) und im Stadium III (rechts oben). Beim zweiten Patienten wurde die Läsion auf der Stirne zuerst als Hauttumor gewertet und in der Folge durch ein Transplantat ersetzt. Erst später wurde die Läsion als Syphilis im Stadium III diagnostiziert (Bild vor Beginn der Anti-Syphilis-Behandlung). 15 05/05/10 Syphilitischer Primäraffekt (rechts), der sich als induriertes Ulkus im Bereich der Unterlippe manifestiert. Ursache: Oralsex mit einem infizierten Partner. Narbige Abheilung 6 Wochen nach Abschluss einer 2-wöchigen Clemizol-Penicillin-Therapie. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 15 (*) Syphilis Robbins Erreger: Treponema pallidum (mikroaerophiler Spirochät) Übertragung: durch sexuelle Kontakte (seltener durch Bluttransfusion oder plazentar) Verlauf: Stadium I: ca. 3 Wochen nach Infektion bildet sich ein Knötchen oder eine Erosion, die sich geschwürig verhärtet (harter Schanker: hoch infektiös). Später werden Lymphknoten befallen und nach 7-8 Wochen tritt ein allgemeines Krankheitsgefühl ein (Eruptionsstadium). Stadium II: Erkrankung verschiedener Organe, gefolgt von einem klinisch stummen Stadium. Stadium III: nach 5-20 Jahren können in verschiedenen Organen gummöse Infektionen auftreten (grosse Papeln und Geschwüre an der Haut). Stadium IV: progressive Paralyse und Neurosyphilis. Pathogenese: Syphilis induziert eine obliterative Endoarteritis und eine Infiltration mit Plasmazellen. Gummöse Entzündung der Leber (oben) und harter Schanker am Hoden (links). Verlauf der erworbenen Syphilis Erosion am Zeigefinger (oben) im Stadium I der Syphilis; sie tritt am Ort der primären Infektion auf. Nicht-juckender Hautausschlag im Stadium II der Syphilis (am Beispiel der Handinnenflächen). 16 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 16 (*) Syphilis Robbins Kongenitale Syphilis Portrait des Malers Gerard de Lairesse, gemalt von Rembrandt. Lairesse litt an einer kongenitalen Syphilis, die zu schweren Deformationen seines Gesichts und später zu Blindheit führte. Verlauf der kongenitalen Syphilis Neurosyphilis Neurosyphilis (Befall des ZNS) betraf in früheren Zeiten rund 25-35% der SyphilisPatienten; heute sind in erster Linie HIV-Patienten davon betroffen. Die Neurosyphilis kann in die folgenden vier Gruppen eingeteilt werden: - asymptomatische Neurosyphilis (35-40% der Fälle) - Meningovaskuläre Neurosyphilis - Allgemeine Lähmungserscheinungen - Tabes dorsalis (Nervenzellendegeneration im Rückenmark: allgemeine Schwäche; Störungen der Reizwahrnehmung, Verlust der Koordination, Phasen starken Schmerzes, Persönlichkeitsveränderungen, Demenz, Taubheit, Blindheit). Späte Phase der Krankheit 17 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 Demyelinisierung im dorsalen Teil des Rückenmarks bei Tabes dorsalis 17 (*) Trichomoniasis Erreger: Trichomonas urogenitalis (mehrgeisseliger Flagellat, 3-5 Flagellen); Grösse: 8-12 x 15-30 µm; fakultativ pathogene Kommensalen der weiblichen (im sauer reagierenden Vaginalschleim) und der männlichen Genitalorgane; starke Vermehrung führt zu Trichomoniasis. Verbreitung: Trichomonas urogenitalis ist einer der am meisten sexuell übertragenen Erreger. Es wird weltweit mit etwa 200 Mio. infizierten Personen gerechnet. Übertragung: durch sexuelle Kontakte Pathogenese: Urogenitale Erkrankung durch Infektion von Harnblase und Vagina mit Trichomonas urogenitalis (Details siehe Figur rechts). Symptome: beim Mann Zystitis, Urethritis; bei der Frau v.a. Vaginitis mit eitrigem Ausfluss und quälendem Juckreiz. Therapie: Trichomonazida (v.a. Metronidazol). Schematic representation of the T. vaginalis cytopathogenicity mechanism. An amoeboid T. urogenitalis organism in contact with the target cell is represented, with a magnification showing a detail of the microenvironment formed between the two cells. Bars represent the pore-forming proteins released under the environmental pH trigger, while dots represent the spectrinase. Since the spectrinase delivery route has not yet been characterised, it is represented with a question mark. P.L. Fiori et al, Microbes Infect 1999; 1: 149-156 18 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 18 (*) Candida-Mykosen Ursache einer Pilzinfektion im Genitalbereich (und andern Hautbereichen des Körpers, Mund, Verdauungstrakt) ist meist die Candida albicans, weshalb man auch von einer Candida-Mykose oder Candidose spricht. Candida albicans ist eine dünnwandige, grampositive, kapsellose Hefe, die verschiedene Formen von länglich stäbchenförmig, oval bis rundlich annehmen kann. Die Prävalenz von Candida-Befall ist sehr hoch, jedoch sind kleine Mengen meist harmlos. Durch gewisse Auslöser kann es zu einer starken Ausbreitung der Candida kommen, die sich z.B. als Vulvovaginitis, Balanitis, Intertrigo, Candidose des Mund- und Ösophagusbereichs manifestieren kann. Die Übertragung kann durch sexuelle Kontakte erfolgen, obwohl der Kontakt mit einem mit Candida infizierten Partner nicht notwendigerweise zu einer Candidose führt. Die Ausbreitung auf die Haut in der Analregion erfolgt häufiger im Gefolge intestinaler Besiedelung mit Candida albicans, wie z.B. bei Säuglingen (Windeldermatitis). A B C D Candida-Infektion des Penis (A), der Vulva (B) und sog. Windeldermatitis (C, D) mit starker Rötung der befallenen Hautbereiche. Bei Frauen manifestiert sich eine Candida-Mykose meist als Vulvovagnitis (Entzündung von Vulva und Vagina). Auslöser sind oft Übermüdung (Fatigue), hoher Stress, hormonelle Fluktuationen, Veränderungen von Temperatur/Feuchtigkeit im Genitalbereich u.a.m. Bei Männern löst ein starker Befall mit Candida albicans eine Balanitis (Entzündung der Eichel) aus, was sich als starkes Brennen beim Sexualverkehr äussert. Bei Säuglingen ist die Windeldermatitis eine häufig beobachtete Candidoseform, welche sich aufgrund intestinaler Besiedelung als von der Analregion ausgehende Mykose manifestiert, z.B. als erythematöser, vesikulöser oder pustulöser Hautbefall. 19 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 19 Geschlechtskrankheiten 20 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 20 Weiblicher Genitaltrakt • Infektionen • Vulva, Vagina, Zervix • • Kongenitale Abnomalien Gartner-Gangzyste der Vagina • Entzündungen Vulvitis (Lichen sclerosus; Hyperplasie); akute/chronische Zervizitis • Tumoren Kondylom, intraepitheliale Neoplasmen und Karzinome der Vulva Adenocarcinom der Vagina (junge Frauen), Zervix-Karzinome (häufig) • Uterus, Endometrium Uterus-Blutungen, Entzündungen, Endometriose, Polypen des Endometriums, Endometrium-Hyperplasie, Tumoren des Endometriums Ovarien • • • siehe insbesondere auch vorderen Teil Ovartumoren Epithelium-Stroma- und Eileiter-Stroma-Tumoren, Keimzelltumoren Brustdrüse • Entzündungen Akute Mastitis, granulomatöse Mastitis • Proliferative Krankheiten Epithelhyperplasie, Adenosen, Papillome • Tumoren Benigne Fibroadenome, Karzinome Schwangerschaft, Plazenta • Trophoblastische Krankheit beinhaltet ein Spektrum von Tumoren und tumorähnl. Krankheiten • Eklampsie Krankheitskomplex mit Hypertonie, Proteinurie und Ödemen 21 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 21 Rekapitulation Weiblicher Genitaltrakt Robbins Embryology and anatomy of the female genital tract. A, Early in development the mesonephric (red) and müllerian (blue) ducts merge at the urogenital sinus to form the müllerian tubercle. B, By birth the müllerian ducts have fused to form the fallopian tubes, uterus and endocervix (blue) merging with the vaginal squamous mucosa. The mesonephric ducts regress but may be found as a remnant in the ovary, adnexa and cervix (Gartner duct). (Adapted from Langman J: Medical Embryology. Baltimore, Williams and Wilkins, 1981.) C, Normal adult genital tract, with cervix, uterus, fallopian tubes, and ovaries. A small paratubal cyst is present on the right. 22 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 22 (*) Infektionen Robbins Infektionen des weiblichen Genitaltraktes sind sehr verbreitet, so z.B. durch Candida, Trichomoniaden oder Gardnerella ausgelöste Erkrankungen, die zwar unangenehme Begleiterscheinungen zeigen, jedoch ohne schwerwiegende Folgen bleiben. Andere, wie Chlamydia- oder Gonorrhö-Infektionen, sind ein wichtige Auslöser der weiblichen Unfruchtbarkeit. Wieder andere, wie Mykoplasmen-Infektionen, können zu Aborten führen. Viren, in erster Linie das HPV (human papilloma virus) scheinen bei der Entstehung von Karzinomen der Vulva und des Zervix eine Rolle zu spielen. Einige dieser Infektionen werden durch Sexualkontakte übertragen: z.B. die Trichomoniaden, Gonorrhö, Syphilis, Chlamydia, Herpes, HPV, Mykoplasmen. 23 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 23 (*) Zervizitis (Entzündung der Zervix) Robbins Akute und chronische Zervizitis Mit Beginn der Menarche stimulieren Östrogene die Reifung der squamösen Mukosa in der Vagina und Zervix (Glykogenaufnahme). Wenn sich diese Zellen abschuppen, ergibt das Glykogen ein Substrat für endogene vaginale aerobe und anaerobe Mikroorganismen (Streptokokken, Enterokokken, E. coli, Staphylokokken). Das Bakterienwachstum führt zu einer pHVerminderung in der Vagina. Die Zervix reagiert auf diese Veränderungen, z.B. mit einer Proliferation von Reservezellen zu einer squamösen Metaplasie. Dieser Prozess der Transformation von Kolonnenzellen zu squamösen Plattenzellen kann auch durch ein Trauma ausgelöst werden. Ganz links: ruhende Reservezellen; Mitte links: Reservezellen, die in eine squamöse Metaplasie übergehen; Mitte rechts: squamöse Metaplasie; ganz rechts: ektozervikales squamöses Epithel. 24 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 24 (*) Zervix-Tumoren Robbins Intraepitheliale und invasive Plattenepithelzellkarzinome Vor 50 Jahren waren Zervix-Tumoren die häufigste Todesursache durch Krebs bei Frauen in den USA. Durch Prävention und frühe Diagnose (Zervix-Abstrich: entdeckt Präkanzerosen) konnte die Todesrate um zwei Drittel gesenkt werden. Morphologie von Zervix-Karzinomen A: In-situ-Adenokarzinom (Pfeil) mit dunkel eingefärbten Drüsen, neben einer normalen hellen Drüse; B: Invasives Adenokarzinom. Die molekularen Aspekte der Pathogenese von Zervix-Tumoren sind wenig bekannt. Als Risikofaktoren gelten junges Alter beim ersten sexuellen Kontakt, häufig wechselnde Sexualpartner und ein männlicher Partner mit häufig wechselnden Partnerinnen. Das HPV scheint in der Pathogense eine wichtige Rolle zu spielen. A: Milde Dysplasie als squamöse lowgrade intraepitheliale Läsion. Spätes (A) und frühes (B) Stadium eines Zervix-Adenokarzinoms. B: In-situ-Hybridisierung für HPV-DNA zeigt jedoch intensiven Virusbefall. Verschiedene Stadien einer intraepithelialen Zervix-Neoplasie CIN). Der Verlauf ist abhängig vom HPV-Typ und anderen Faktoren. 25 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 25 (*) Endometriose Robbins Endometriose und Adenomyose Endometriose beschreibt das Vorkommen von Endometrium-ähnlichem Gewebe ausserhalb der physiologischen Schleimhautauskleidung des Uterus (Ektopie). Es kann an folgenden Orten vorkommen: (1) In den Ovarien, (2) an Uterus-Ligamente, (3) rektovaginalem Septum, (4) Bauchfell, (5) Narben früherer Laporotomie, (6) selten in der Vagina, Vulva u.a. Adenomyose beschreibt die Präsenz von Endometrium in der Uteruswand (Myometrium). Adenomyose kann sich in bis zu 20% aller Uteri einstellen. Dies kann zu hämorrhagischen Zysten im Myometrium führen, verbunden mit Schmerzen im Bauchbereich, besonders in der prämenstrualen Phase. Endometriose ist eine wichtige klinische Ursache der Infertilität und Dysmenorrhö, und von Bauchschmerzen. Die Pathogenese ist noch nicht geklärt; drei Mechanismen kommen in Frage: 1. Durchbrechen von Endometriumgewebe über die Eileiter ins Ovar 2. Metaplastische Differenzierung von Endometriumgewebe 3. Vaskuläre Dissemination oder über das Lymphsystem Oben: Möglicher Ursprung der Endometriose Links: Adenomyose Rechts: Endometriose im Ovar 26 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 26 (*) Endometrium-Hyperplasie und -Karzinom Robbins Schematische Darstellung mit den Progressionsstufen eines Typ-I-Andenokarzinoms des Endometriums, das aus einer einfachen Endometrium-Hyperplasie hervorgegangen ist. Typ-I-Adenokarzinome betreffen v.a. die Altersstufe 55−65 Jahre. Typ-II-Adenokarzinome (hier nicht dargestellt) treten bevorzugt im höheren Alter auf (65−75 Jahre). Endometrium-Hyperplasie 27 05/05/10 Endometrium-Karzinom Typ I Oben: Einfache Hyperplasie Oben: Exulzerierendes Endometrium-Adenokarzinom Mitte: Komplexe Hyperplasie ohne Atypie Mitte: Gut differenziertes Endometrium-Adenokarzinom Unten: Komplexe Hyperplasie mit Atypie Unten: Wenig differenziertes Endometrium-Adenokarzinom Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 27 (*) Tumoren der Ovarien Robbins Entstehung der verschiedenen Tumorarten der Ovarien Cystisches Teratom Seröser epithelialer Tumor 28 Seröses Cystadenom 05/05/10 Cystadenocarcinom Brenner Tumor Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 Thecom-Fibrom 28 Keimzelltumoren der Ovarien Robbins Histogenese und Verwandtschaft von Keimzelltumoren Die Keimzelltumoren machen etwa 15-20% aller Ovarialtumoren aus. Bei den meisten handelt es sich um benigne zystische Teratome. Die übrigen kommen besonders bei Kindern und jungen Erwachsenen vor und haben eine höhere Malignität. Benignes zystisches Teratom Granulosazell-Tumor mit in Schichten angeordneten Zellen Dysgerminom (undifferenzierter Tumor) mit polyhedralen Tumorzellen Immatures Teratom des Ovars mit primitivem Neuroepithel 29 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 29 (*) Lebenszyklus der Brustdrüse Robbins Die Brustdrüse besteht aus einem spezialisierten Epithel und dem Binde-/Fettgewebe (Stroma), welche beide benigne oder maligne Läsionen bilden können. Das Epithel ist aufgebaut aus Myoepithelzellen (Funktion: Milchejektion, Drüsenläppchenstruktur) und den luminalen Epithelzellen (Funktion: Milchsekretion). Bei Mädchen bilden sich in der Menarche Drüsenläppchen, das interlobuläre Stromagewebe nimmt volumenmässig zu. Das Fettgewebe ist marginal. Nach Einsetzen der Menstruation steigt die Acini-Zahl unter Östrogen und Progesteron in der Ovulatiosphase an und das Stromagewebe wird ödematös. Das Absinken von Östrogen und Progesteron führt zu Apoptose von Epithelzellen und zum Verschwinden des Stromaödems. Die morphologische Reifung zur funktionellen Aktivität der Brust wird jedoch erst mit Schwangerschaftsbeginn ausgelöst: starke Erhöhung der Drüsenläppchenzahl und des Volumens. Unmittelbar nach Geburt Bildung des Kolostrums (viel Protein), bevor normale Milch (höherer Fett- und Kaloriengehalt) sekretiert wird. Im Alter Rückbildung der Drüsenläppchen und des spezialisierten Bindegewebes, das mehr und mehr durch Fettgewebe ersetzt wird. A: Junge Brustdrüse, erscheint in der Mammographie als “dicht”. B: Dichtes fibröses interlobuläres Stromagewebe, wenig Fett. C: Schwangerschaft: Zunahme der Zahl der Drüsenläppchen. D: Ältere Brustdrüse mit geringerer Zahl von Drüsenläppchen, jedoch mit mehr Fettgewebe; E: dadurch in der Mammographie “transparenter”. 30 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 30 (*) Entzündungen der Brustdrüse Akute Mastitis: Ausgelöst in den ersten Monaten des Stillens, meist durch eine Staphylokokken- (seltener Streptokokken-) Infektion. Starke Rötung, schmerzhaft. Häufigste Form der Entzündung. Periduktale Mastitis: Erythematöse, subareolare (unter dem Brustwarzenhof gelegene) Gewebemasse (keratinosierende, schuppige Epithelmasse, welche Milchgänge ausfüllt und ev. zur Ruptur des oder der betroffenen Milchgänge führt). Ausgelöst durch eine Entzündung; kein Zusammenhang mit dem Stillen. Über 90% der Betroffenen sind Raucher/innen. Schmerzhaft; kommt bei Frauen und Männern vor. Robbins Fettnekrose: schmerzlose, palpierbare Masse, meist in Zusammenhang mit früherem Trauma oder chirurgischem Eingriff. Milchgang-Ektasie: Erweiterung von Milchgängen, begleitet von dickflüssigen Sekreten, granulomatösen Entzündungsreaktionen, welche die Drüsengänge mit Lymphozyten und Makrophagen ausfüllen. Selten schmerzhaft; tritt meist in der fünften bis sechsten Lebensdekade auf, häufiger bei Frauen mit mehreren Kindern. Kein Zusammenhang mit Zigarettenrauchen. 31 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 31 (*) Benigne Läsionen der Brustdrüse Benigne Tumoren des Epithelgewebes Robbins Benigne Tumoren des Stromagewebes • Nicht-proliferierende Veränderungen • Proliferierende Veränderungen ohne Atypie (obere Bilder) • Proliferierende Veränderungen mit Atypie (untere Bilder) Das Fibroadenom ist der häufigste benigne Tumor A: Normaler Milchgang mit Myoepithelzellen (Zellreihe mit kleineren Nuklei, blau) und luminalen Epithlzellen (grössere Nuklei, blau). B: Epitheliale Hyperplasie: Das Lumen ist gefüllt mit einer heterogenen Population von Zellen mit verschiedenen Morphologien. Fibroadenome wachsen als sphärische Knoten, welche normalerweise scharf begrenzt und im umgegebenden Gewebe der Brustdrüse frei verschiebbar sind. Die Grösse eines Fibroadenoms kann variieren von unter einem 1 cm Durchmesser bis zum Volumen fast der ganzen Brust. Das Epithel des Fibroadenoms kann auf Hormone reagieren und deshalb gegen Ende des Menstruationszyklus etwas anschwellen. 32 A: Atypische Hyperplasie des Milchgangs: Die Gänge sind gefüllt mit einer gemischten Population von Zellen. B: Atypische lobuläre Hyperplasie: kleine monomorphe rundliche Zellen. 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 32 (*) Karzinome der Brustdrüse Robbins Ursprung der verschiedenen Läsionen der Brustdrüse Die Mammographie dieses duktalen Karzinoms zeigt eine Gewebeverdichtung mit irregulärer Begrenzung. 33 05/05/10 Invasives duktales Karzinom Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 Nicht-invasives Komedokarzinom 33 (*) Karzinogenese in der Brustdrüse Robbins Komplexe Wechselwirkungen zwischen Myoepithelzellen, luminalen Epithelzellen, Basalmembran und Stromazellen in der Brustdrüse. Sieben Kategorien von Veränderungen sind Voraussetzung für die Entwicklung eines Karzinoms (Loss of apoptosis etc. Richtung rechts). 34 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 34 (*) Genexpressionsmuster bei Brustkrebs Robbins Genexpressionsmuster bei Brustkrebs mRNA-Expressions-Profiling von 28 Genen bei 26 Karzinomen der Gruppen Östrogen-Rezeptor-negative Karzinome: • Basal-like carcinomas exprimieren Keratine, welche sie den Myoepthelialzellen zuordnen. • HER2-positive carcinomas Überexpression des HER2/neu-Proteins. Östrogen-Rezeptor-positive Karzinome: 70-80% der Mammakarzinome exprimieren Östrogenrezeptoren (ER) und entstammen mehrheitlich von luminalen Epithelzellen. • Lobular ER-positive carcinomas • Ductual ER-positive carcinomas 35 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 35 (*) Risikofaktoren für Brustkrebs Robbins Hauptsächliche Risikofaktoren • Alter Selten <25 Jahren; 77% der Fälle >50 Jahre. Mittleres Alter bei Diagnose: 64 Jahre • Alter bei Menarche Wenn Menarche bei <11 Jahren, ist das Brustkrebsrisiko 20% höher • Alter bei erster Geburt Wenn <20 Jahre, halbes Risiko verglichen mit Frauen von >35 Jahren bzw. kinderlosen Frauen • Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs Risiko steigt parallel zur Anzahl betroffener Verwandter (Mutter, Schwester, Tochter) • Frühere Brustbiopsien mit atypischen Veränderungen Risiko steigt bei früherer Diagnose von atypischer Hyperplasie • Rasse Frauen mit afro-amerikanischer Ethnie haben ein geringeres Risiko für Brustkrebs, haben jedoch oft eine höhere Mortalitätsrate (teilweise erklärbar mit schlechterer medizinischer Versorgung, aber auch mit genetischen Faktoren) Zusätzliche Risikofaktoren: • Einnahme von Östrogenen Postmenopausale Hormonersatztherapie erhöht das Brustkrebsrisiko, besonders wenn Östrogene und Progesterone zusammen eingesetzt werden • Bestrahlungen Therapeutische Bestrahlungen (bzw. Atombomben) erhöhen das Brustkrebsrisiko markant • Karzinom der kontralateralen Brust oder des Endometriums erhöhtes Risiko für die (zweite) Brust • Geografische Einflüsse Krebsrisiko in Europa und den USA 4-7x höher als in anderen Ländern. Immigranten sind nach mehreren Generationen demselben Risiko ausgesetzt • Ernährung hoher Alkholokonsum erhöht das Krebsrisiko, nicht jedoch Kaffee; unklar bleibt die Rolle von viel Fett • Adipositas bei Frauen <40 Jahren mit Adipositas ist das Krebsrisiko kleiner, wegen geringerem Progesteronspiegel • Bewegungsarmut Sport kann in der zweiten Lebenshälfte das Krebsrisiko ev. reduzieren (Studien divergieren) • Stillen je länger Mütter stillen, desto geringer ist das Krebsrisiko • Umwelttoxine sog. Umwelt-”Östrogene” (z.B. organochlorhaltige Pestizide) können das Krebsrisiko beeinflussen • Rauchen kein Zusammenhang mit Krebs, jedoch mit periduktaler Mastitis (s. Bild weiter vorne) 36 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 36 (*) Klassifizierung von Brustkrebs Ductual carcinoma in situ (DCIS) Lobular carcinoma in situ (LCIS) A: Mammogramm zeigt multiple Clusters von kleinen irregulären Kalzifizierungen. B: Comedo DCIS füllt verschiedene benachbarte Gänge bzw. Läppchen mit Kalzifizierungen aus; grosse zentrale Nekrose-Zonen. Sichtbar ist eine monomorphe Population von kleinen runden, locker adhäsiven Zellen, welche die Läppchen ausfüllt. Die lobuläre Struktur ist immer noch sichtbar. Robbins Total Cancers Per Cent In Situ Carcinoma Ductal carcinoma in situ (DCIS) Lobular carcinoma in situ (LCIS) 15-30 80 20 Invasive Carcinoma 70-85 No special type carcinoma ("ductal") 79 Lobular carcinoma 10 Tubular/cribriform carcinoma 6 Mucinous (colloid) carcinoma 2 Medullary carcinoma 2 Papillary carcinoma 1 Metaplastic carcinoma <1 Invasive Karzinome Invasive Karzinome Invasives lobuläres Karzinom Medulläres Karzinom Mucinous (colloid) Karzinom Links: Gut differenziertes invasives Karzinom. Einheitliche Zellen in paralleler Anordnung. Die Zellen sind stark pleomorph mit häufiger Mitose und wachsen in Schichten. Die Zellen liegen in kleinen Clusters vor, eingebettet in viel Mukus. Scharf begrenzte Ränder (jedoch maligne!). Rechts: Nicht differenziertes invasives Karzinom. 37 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 37 (*) Gestose (Präeklampsie) Robbins Gestose (auch: Präeklampsie, Toxikose) wird heute als hypertensive Schwangerschaftserkrankung verstanden und ist eine der häufigsten geburtshilflichen Komplikationen (bei ca. 6-10% der Schwangeren). Der Verlauf ist unterschiedlich; die schwerere Form mit Anfällen wird als Eklampsie bezeichnet; solche Patientinnen entwickeln meist sog. disseminated intravascular coagulation (DIC), mit Läsionen in der Leber, den Nieren, im Herzen, der Plazenta und gelegentlich im Gehirn. Formen der Gestose: • Gestationshypertonie (transitorische Hypertonie, ohne Proteinurie; von der 20. SSW bis 6 Wochen nach der Geburt) • Präeklampsie (Hypertonie, Proteinurie, mit oder ohne Ödem) • Schwere Präeklampsie mit Eklampsie (Auftreten von Krämpfen mit oder ohne Bewusstseinsverlust: rascher Blutdruckanstieg mit starken Kopfschmerzen, Augenflimmern, Brechreiz; verursacht durch lokale Gefässverengungen; Therapie mit Magnesiumsulfat, Antihypertensiva) • Chronische Hypertonie (schon vor der 20. SSW nachweisbar) • Pfropfgestose (chronische Hypertonie mit zusätzlich einer Präeklampsie) Behandlung der Eklampsie: • Magnesium • Diazepam • Thyroxin Veränderungen in den Spiralarterien der Decidua bei Präeklampsie 38 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 38 Gestose (Präeklampsie) Robbins Wichtige Elemente in der Pathogenese der Präeklampsie Die molekularen Mechanismen der Entwicklung einer Gestose (Präeklampsie) sind noch weitgehend unbekannt; wichtige Elemente sind (1) eine reduzierte Perfusion von Uterus und Plazenta; (2) eine Zunahme von vasokonstriktorischen und gleichzeitig eine Abnahme von vasodilatatorischen Regulationen, was zu einer lokalen und systemischen Vasokonstriktion führt; (3) disseminated intravascular coagulation (DIC), mit Läsionen in verschiedenen Organen. Akute Atherosis (degenerativ-nekrotisierende Veränderung der Innenschicht (Intima) eines Uterus-Gefässes bei Eklampsie. Fibrinoide Nekrosen in der Gefässwand, Lipidablagerung, Anhäufung subendothelialer Makrophagen und perivaskulärer Lymphozyten. 39 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 39 Männlicher Genitaltrakt • Infektionen • Prostata • • siehe insbesondere auch vorderer Teil • Entzündungen (Prostatitis) Bakterielle akute und chronische Prostatitis Nicht-bakterielle chronische Prostatitis (häufigste Form) • Noduläre Prostatahyperplasie auch als benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet • Tumoren Prostatakarzinom Testes und Epididymis • Kongenitale Abnomalien Maldescendus testis/Kryptorchismus (Behandl.: LHRH/HCG) • Entzündungen; vaskuläre Dysfunktionen Epididymitis durch Gonorrhö, Tuberkulose Orchitis durch Syphilis Gefässverletzungen durch Hodentorsionen • Tumoren Keimzelltumoren, Tumoren des Gonadenstromas, Mischtumoren (Gonadoblastome), maligne Lymphome Penis • Kongenitale Abnomalien Hypospadie, Epispadie, Phimose • Entzündungen Balanoposthitis • Tumoren Condylom (benigner Tumor) In-situ-Karzinom, Plattenepithelzellkarzinom 40 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 40 (*) Prostatahyperplasie Robbins Pathogenese der Prostatahyperplasie Adulte Prostata Prostatahyperplasie ist ab Alter >50 häufig und entsteht durch eine Hyperplasie von Stroma- und Epithelzellen, was zu klar abgegrenzten grossen Nodulen im zentralen Bereich führt. Ausgelöst wird die Hyperplasie durch Dihydrotestosteron (DHT), das in Stromazellen aus Testosteron gebildet wird. 5α-Reduktase-Hemmer reduzieren den DHT-Gehalt und verringern die Hyperplasie. Die normale Prostata besteht aus verschiedenen Zonen, der zentralen Zone (CZ), der peripheren Zone (PZ), einer Übergangszone (transitional zone) (TZ), und einer Periurethralzone. Die meisten Karzinome entstehen an der Drüsenperipherie, während die noduläre Hyperplasie von den mehr zentralen Bereichen der Drüse ausgeht. 41 05/05/10 Noduläre Prostatahyperplasie. (A) Klar begrenzte Nodulen treten aus der angeschnittenen Oberfläche hervor. (B) Nodulen der hyperplasierten Drüse auf beiden Seiten der Harnröhre. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 41 (*) Prostatakarzinom Noduläre Hyperplasie der Prostata mit Karzinom (Pfeile), das typischerweise in den meisten Fällen in peripheren Zonen der Drüse auftritt. Robbins Stadien-Einteilung (engl. staging) des Prostatakarzinoms: nicht tastbar (I), tastbar (II-III), metastasierend (IV). Das Prostatakarzinom ist der häufigste Tumor bei Männern (über alle Altersgruppen gemittelt; in den USA ~300’000/ Jahr, davon >40’000 mit tödlichem Verlauf). Unterschiede der Inzidenz zwischen den Rassen (Weisse: ca. 70/100’000; bei Schwarzen ist der Wert höher, bei Asiaten sehr viel kleiner). Die Invasion durch Prostatakarzinomzellen betrifft in erster Linie die Kapsel mit ihren lymphatischen und vaskulären Kanälchen sowie perineurale Bereiche (d.h. das Bindegewebe, das periphere Nerven umgibt). 42 05/05/10 Androgene spielen bei der Pathogenese von Prostatakarzinom eine wichtige Rolle. Therapie je nach Differenzierungszustand des Karzinoms: Chirurgie, Radiotherapie, antiandrogene Hormonbehandlung mittels LHRH oder Östrogenen. Knochenmetastase in den Wirbelkörpern eines Prostatakarzinoms. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 42 (*) PSA als Tumormarker*) Prostata-spezifisches Antigen (PSA) PSA ist eine Serinprotease, die zur Kallikreinfamilie gehört (diese setzen die Kinine aus ihren Vorstufen frei) und v.a. im Prostatagewebe und in der Samenflüssigkeit vorkommt. PSA ist ein Glykoprotein von etwa 28 kDa und ist strukturell sehr ähnlich dem HPK (human prostate kallikrein; siehe rechts). PSA-Plasmawerte bei jungen Männern liegen bei <2.5 ng/ ml, bei >70-Jährigen bei bis zu 6.5 ng/ml. Bei Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom sind die Plasmawerte von PSA meist deutlich erhöht. *) PSA ist nicht ein eigentlicher Tumormarker, sondern ein Prostata-”Aktivitätsmarker” PSA-Test Die Bestimmung von PSA im Blut ist zusammen mit einer DRE-Untersuchung (digital rectal exam) Teil der Abklärung auf Prostatakarzinom. Die heute verwendeten immunologischen Tests weisen eine gute Empfindlichkeit auf, und erhöhte Werte lassen sich problemlos messen. Ganz tiefe Werte sind hingegen weniger gut bestimmbar. Modell der HPK mit helicalen Strukturen (rot) und betaFaltblattstrukturen (blau), fünf Disulfidbrücken (grün) sowie dem katalytischen Zentrum His-57, Asp-102 und Ser-195. Ferner sind die Bindungsstellen von Zink und Quecksilber eingetragen. 43 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 43 Bar-Code-DNA Testmethode Probenvorbereitung 44 MMP (magnet. Mikropartikel, 1 µm ø) werden mit monoklonalem Antikörper gegen PSA beladen. NP (Gold-Nanopartikel, 13 nm ø für PCR; 30 nm ø ohne PCR) werden mit polyklonalem Antikörper und über SH-Gruppen sehr dicht mit hybridisierten DNA-Stücken (20-mers, an die 40-mers hybridisiert sind) beladen. 05/05/10 Science 301, 1884 (2003) Durchführung des Tests Schritt 1: Extraktion von PSA aus der biologischen Probe mit den MMP; Abtrennung der MMP im Magnetfeld. Schritt 2: Bindung von NP an den MMP-PSA-Komplex zu einem Sandwich. Schritt 3: Abtrennung des Sandwich im Magnetfeld und Freisetzung der hybridiserten DNA im Dehybridisierungs-Milieu. Schritt 4/5: Nachweis der freigesetzten DNA, mit oder ohne PCR-Amplifikation, mit Hilfe eines Chip-Sandwich-Assays. Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 44 Prinzip des neuen PSA-Tests Science 301, 1884 (2003) Scanometrischer Nachweis der PSA-spezifischen Bar-Code-DNA. Die PSA Konzentration in der Probe (10 µl) variierte von 300 fM bis 3 aM. Die negative Konrolle enthielt kein PSA.Bei allen 7 Proben wurde wenig Antidinitrophenyl (10 pM) und β-Galactosidase (10 pM) als sog. Hintergrundproteine hinzugegeben. Hauptbild: PCR-Detektionssystem. Einfügung: Detektion ohne PCR. Auswertung mit einem Bildanalyse-System (Verigene ID System). 45 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 45 Hodentumoren Beispiel eines Seminoms, das als homogene Masse das ganze Hodenvolumen allmächlich ausfüllen kann (oben) und die lobuläre Struktur (unten links, A) des Hodens auflöst (unten rechts, B). A Robbins Hodentumoren treten mit einer Häufigkeit von etwa 6 auf 100’000 auf. In der Altersgruppe der 15-34Jährigen ist dies der häufigste Tumor mit ~10% der Krebstodesfälle. Der grössere Teil der Hodentumoren betrifft Keimzelltumoren, der kleinere Teil Tumoren des Gonadenstromas und Mischformen. Die Ätiologie ist unklar, obwohl ein Zusammenhang z.B. mit Kryptorchismus und anderen Entwicklungsstörungen des Hodens sowie genetischen Faktoren besteht. Etwa die Hälfte der Keimzelltumoren fällt in die Gruppe der sog. Seminome, die in verschiedene Kategorien aufgeteilt werden. B A: Normale lobuläre Struktur der Hoden mit aktiver Spermatogenese. B: Bei einem Seminom ist die lobuläre Struktur kaum mehr sichtbar. 46 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 46 Penistumoren Robbins Tumoren des Penis sind in den westlichen Gesellschaften eher selten. Ein benigner Tumor kann durch das Papillomavirus (HPV: Human Papilloma Virus, Warzenvirus, das übrigens durch Sexualkontakte übertragen werden kann) ausgelöst werden, denn das HPV führt auf Schleimhäuten (beider Geschlechter) zu einem Kondylom (Hyperplasie des Plattenepithels). Selten in der westlichen Gesellschaft sind Plattenepithelzellkarzinome des Penis, die andererseits in Südamerika, Afrika und Asien mit bis zu 20% aller Tumoren des Mannes zu den häufig vorkommenden Tumorerkrankungen gehören. Eine weitere Tumorerkrankung ist das Carcinoma in situ (Bowen disease). Condyloma acuminatum (Kondylom) des Penis. Die kleine Vergrösserung (rechts oben) zeigt die papilläre Struktur dieser Hyperplasie. Auf der grossen Vergrösserung (rechts unten) ist eine für HPV typische Vakuolisierung des Epithels zu beobachten. Makroskopische Form des Kondyloms auf dem Penis (unten). Plattenepithelzellkarzinom des Penis kommt häufiger in Südamerika, Afrika und Asien vor als in Nordamerika und Europa. Deformierung der Eichel durch eine infitrierende starre, ulzerierende Masse. 47 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 47 Blasentumoren Robbins Blasentumoren machen etwa 7% aller Tumorerkrankungen und 3% der Krebstodesfälle aus; sie sind zu 95% epithelialen Ursprungs. Die übrigen 5% betreffen mesenchymale Tumoren. Die meisten epithelialen Tumoren sind urotheliale Tumoren. Die Blasentumoren können wie folgt eingeteilt werden: • Urotheliale Tumoren - exophytische Papillome - invertierte Papillome - papilläre urotheliale Neoplasien - low-grade und high-grade urotheliale Karzinome - Carcinoma in situ (CIS) Vier verschiedene Typen • Gemischte Karzinome von Blasentumoren • Adenokarzinome • Kleinzellige Karzinome CIS = Carcinoma in situ • Sarkome Low-grade (links) und high-grade (rechts) papilläres Karzinom Links: Geöffnete Blase mit einem high-grade invasiven urothelialen Karzinom im fortgeschrittenen Stadium. Rechts: Geöffnete Blase mit einem grossen papillären Tumor (oben) und kleineren papillären urothelialen Neoplasien (unten). 48 05/05/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 10 48