Festschrift Georg Friedrich Götz-Preis
Werbung
Zurich Open Repository and Archive University of Zurich Main Library Strickhofstrasse 39 CH-8057 Zurich www.zora.uzh.ch Year: 2016 Festschrift Georg Friedrich Götz-Preis Edited by: Georg-Friedrich-Götz-Stiftung Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich ZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-124049 Published Version Originally published at: Festschrift Georg Friedrich Götz-Preis. Edited by: Georg-Friedrich-Götz-Stiftung (2016). Zürich: Universität Zürich. Georg-Friedrich-Götz-Stiftung Medizinische Fakultät der Universität Zürich Georg Friedrich Götz-Preis 2010 2 Festschrift Georg Friedrich Götz-Preis 2010 aus Anlass der Verleihung des Georg Friedrich Götz-Preises 2010 Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner: «Das Problem der Immunodominanz bei variablen Viren» Dr. med. Mike Recher: «Einmarsch- und Rückzugsgebiete von Viren» 8. April 2010 3 4 Tagungsprogramm 17.00 Begrüssung der Gäste durch Prof. Dr. Dr. K. W. Grätz, Dekan * 17.10 Einführung und Würdigung des Preisträgers, Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner durch Prof. Dr. Dr. K. W. Grätz, Dekan * 17.15 Kurzreferat von Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner, Institut für Medizinische Virologie, Universität Zürich * 17.40 Einführung und Würdigung des Preisträgers, Dr. med. Mike Recher durch Prof. Dr. Dr. K. W. Grätz, Dekan * 17.45 Kurzreferat von Dr. med. Mike Recher Departement für Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich * 18.10 Preisverleihung durch Prof. Dr. A. Fischer, Rektor der Universität Zürich, Präsident der G. F. Götz-Stiftung * 18.15 Apéro 5 6 Inhaltsverzeichnis Tagungsprogramm5 Lebenslauf des Stifters 9 Laudationes10 Die Preisträger 2010 15 Bisherige Preisträger 16 Vortrag des Preisträgers Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner: «Das Problem der Immunodominanz bei variablen Viren» 30 Vortrag des Preisträgers Dr. med. Mike Recher: «Einmarsch- und Rückzugsgebiete von Viren» 42 7 8 Georg Friedrich Götz und die Gründung einer Stiftung für den Fortschritt in der Medizin Georg Friedrich Götz wurde am 28. April 1893 in Frankfurt am Main geboren. Er war in mehreren Bereichen erfolgreich geschäftlich tätig, so bereits in jungen Jahren als Führer eines Tabakgeschäftes. Später betrieb er seine Firma MDF (Mittel-Deutsche-Fahrscheinfabrik) bei Frankfurt, wo Fahrscheine für Busse und Strassenbahnen gedruckt wurden. Vermögend geworden, zog Georg Friedrich Götz sich in den Fünfziger Jahren aus dem aktiven Geschäftsleben zurück. 1960 siedelte er gemeinsam mit seiner späteren Ehefrau Heidi Hergenröther in die Schweiz nach Ascona. Zwei Jahre später erkrankte er an einem Lungenkarzinom und wurde zur Operation nach Zürich ins Bethanien-Krankenhaus überwiesen, wo Dr. Karl Mülly ihn erfolgreich operierte. Mit dem Arzt verband Georg Friedrich Götz anschliessend eine herzliche Freundschaft und gemeinsam entwickelten sie die Idee einer Stiftung, die hervorragende medizinische Leistungen belohnen sollte. Am 22. Mai 1964 wurde die «Georg Friedrich Götz-Stiftung» in Zürich offiziell gegründet. 1968 musste Georg Friedrich Götz sich wieder ins Krankenhaus begeben, diesmal wegen einer schweren Darmerkrankung. Er wurde wieder von Dr. Karl Mülly operiert. Auf diese erneute Operation hin beschloss Georg Friedrich Götz, die Stiftung bereits im darauffolgenden Jahr in Kraft zu setzten. Der erste «Georg Friedrich Götz-Preis» wurde 1969 an Professor Lindenmann vom Institut für Medizinische Mikrobiologie für seine Grundlagenforschungen über den Krebs verliehen. 1972 erkrankte Georg Friedrich Götz an Prostatakrebs, wovon er sich nicht mehr erholte. Am 21. November desselben Jahres starb er in der Klinik St. Agnese in Muralto und wurde auf seinen Wunsch im elterlichen Grab in Frankfurt-Griesheim beigesetzt. 9 Laudationes Die Götz-Preis-Kommission, bestehend aus den Herren A. Aguzzi (Präsident), P. Sonderegger und G. A. Spinas schlägt für den Götz-Preis 2009 folgenden Kandidaten vor: Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner Begründung Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner: Die Kommission befand, dass Dr. Hangartner (37-jährig) einen hervorragenden Leistungsausweis vorlegt. Nach einer Diplomarbeit und Dissertation im Institut von Prof. Rolf Zinkernagel ist Herr Hangartner nach San Diego (Scripps Research Institute) gezogen, wo er sich vor allem mit der Immunantwort gegen HIV beschäftigt hat. Nach seiner Rückkehr in Zürich hat Herr Hangartner ein Thema wieder aufgenommen, welches auf die Arbeit von Rolf Zinkernagel zurückgeht. Er konnte zeigen, dass der Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV) erstaunlicherweise imstande ist, sich im Genom zu integrieren. Dieser Befund ist immens wichtig für das Verständnis der Immuntoleranz und des T-Zell-Gedächtnisses. Mit dieser sehr wichtigen Arbeit konnte Lars Hangartner die Zinkernagel’sche Hypothese im Wesentlichen bestätigen, dass immunologisches T-ZellGedächtnis vor allem auf die Persistenz des Antigens beruht. 10 Laudatio Der Georg Friedrich Götz-Preis 2010 wird an Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner verliehen in Annerkennung seiner Beitäge zur Forschung auf dem Gebiet der Infektionsimmunologie und Virologie Prof. Dr. Dr. K. W. Grätz Dekan Prof. Dr. Dr. A. Aguzzi Präsident der Götz-PreisAuswahlkommission 11 Die Götz-Preis-Kommission, bestehend aus den Herren A. Aguzzi (Präsident), P. Sonderegger und G. A. Spinas schlägt für den Götz-Preis 2009 folgenden Kandidaten vor: Dr. med. Mike Recher Begründung Mike Recher ist 33-jährig. Nach seiner Ausbildung als Mediziner absolvierte er den Postgraduate Kurs in experimenteller Medizin bei Rolf Zinkernagel. Danach bildete er sich mit dem Ziel klinische Immunologie weiter, arbeitete als Arzt im Bruderholz Spital in Basel und ist seit einem Jahr Assistenzarzt in der Klinik für Immunologie. Mike Recher ist nach den Worten seines Mentors, Prof. Adriano Fontana, ein Ausnahmetalent, welcher sowohl in Forschung wie auch Klinik brilliert. Er ist Erstautor von zwölf sehr wichtigen Arbeiten (Nature Medicine, Nature Immunology, Journal of Experimental Medicine und andere wichtige interdisziplinäre Zeitschriften). Zur Vervollständigung seines wissenschaftlichen Horizonts hat Mike Recher vor, demnächst als Postdoktorand zur Arbeitsgruppe von Prof. Notarangelo in Boston zu stossen. Es ist zu hoffen, dass es unserer Universität gelingen wird, Dr. Recher nach seiner Zeit in Boston wieder als Kollegen in Zürich zu gewinnen, zum Beispiel als SNF-Förderprofessor. 12 Laudatio Der Georg Friedrich Götz-Preis 2010 wird an Dr. med. Mike Recher verliehen in Annerkennung seiner Beitäge zum Verständnis der B-Zellantwort bei Infektionserkrankungen Prof. Dr. Dr. K. W. Grätz Dekan Prof. Dr. Dr. A. Aguzzi Präsident der Götz-PreisAuswahlkommission 13 14 Die Preisträger 2009 Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner Institut für Medizinische Virologie, UniversitätsSpital Zürich Dr. med. Mike Recher Departement für Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich 15 Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises 1969 Prof. Dr. Jean Lindenmann Institut für Medizinische Mikrobiologie der Universität Zürich «Grundlagenforschung über den Krebs» 1974 Prof. Dr. F. G. J. Hayhoe Departement of Medicine; Cambridge University; England «Leukämie und Lymphoma» Prof. Dr. Werner Straub Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Entstehung und Vermeidung von Thrombosen» Krankenhaus Bethanien, Zürich – einmaliger Beitrag 1975 Prof. Dr. Willhelm Rutishauser Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Angiographische Analyse der Herzfunktion» Prof. Dr. Hans Peter Krayenbühl Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Beziehung zwischen Parametern der Ventrikelkontraktilität und dem chronisch belasteten Myokard» PD Dr. Marko Turina Chirurgische Klinik A der Universität Zürich «Entwicklung einer Herz-Lungenmaschine für Säuglinge und Kleinkinder» 16 1977 Prof. Dr. Alexander A. Borbély Pharmakologisches Institut der Universität Zürich «Schlaf- und Schlafrhythmen: Parallelen zwischen Ratte und Mensch» PD Dr. Dominik Felix Institut für Hirnforschung der Universität Zürich «Peptide als mögliche Ueberträgersubstanzen im Nervensystem» PD Dr. Volker Henn Neurologische Klinik der Universität Zürich «Bewegungswahrnehmung und neuronale Organisation der vestibulo-oculomotorischen Kontrollvorgänge» PD Dr. Herbert M. Keller Neurologische Klinik der Universität Zürich «Doppler-Ultraschall-Verfahren zur nichtinvasiven Abklärung zerebraler Durchblutungsstörungen» PD Dr. Gerd Niemeyer Augenklinik der Universität Zürich «Beiträge zum Verständnis der Netzhautfunktion» 1978 Prof. Dr. P. Deyhle Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Grundlegende Beiträge zur endoskopischen Diagnostik und Elektrochirurgie» 17 PD Dr. Andreas Grüntzig Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Rekanalisation von Arterienstenosen mittels Dilatationskatheter – Erfahrungen mit Beinarterien und Herzkranzgefässen» 1979 Dr. Ernst Rinderknecht Biochemisches Institut der Universität Zürich «Isolierung und Strukturaufklärung von zwei insulinähnlichen Wachstumshormonen» PD Dr. Jürgen L. Zapf Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Wirkungsweise von zwei insulinähnlichen Wachstumshormonen und Entdeckung des spezifischen Trägereiweisses dieser Hormone» 1980 Prof. Dr. Jan A. Fischer Orthopädische Klinik der Universität Zürich «Nachweis der differenziert regulierenden Wirkung von extrazellulärem Kalzium und Magnesium auf die Sekretion von Parathyreoidhormon» Prof. Dr. Marcus C. Schaub Pharmakologisches Institut der Universität Zürich «Beiträge zum Verständnis der Funktionen der Regulationseiweisse und der Ca-Ionen bei der Muskelkontraktion" 18 PD Dr. P. Rüegsegger Institut für Biomedizinische Technik der Universität und der ETH Zürich «Erleichterung der Osteoporoseforschung durch Entwicklung computertomographischer Verfahren für die Erfassung von graduellen Veränderungen in der Knochenmineralisation» 1981 Ass. Prof. Dr. med. H. Binz Institut für Immunologie und Virologie der Universität Zürich «Beiträge zur Charakterisierung des T-Zell-Rezeptors und zum Verständnis der Regulation der Immunantwort» PD Dr. med. Peter Grob Departement für Innere Medizin, Klinische Immunologie der Universität Zürich «Zahlreiche Beiträge zur klinischen Immunologie» 1982 PD Dr. med. Beat Steinmann Stoffwechselabteilung Universitäts-Kinderklinik Zürich «Erbkrankheiten des Bindegewebes-Modelle für das Verständnis erworbener Störungen» PD Dr. med. Rainer Otto Röntgendiagnostisches Zentralinstitut UniversitätsSpital Zürich «Krebsdiagnostik im Abdomen mittels Ultraschall und Computertomographie» PD Dr. med. Gino Pedio Abt. Zytologie, Institut für Pathologie UniversitätsSpital Zürich «Die Wertigkeit der Feinnadelbiopsie in der Krebsdiagnostik» 19 PD Dr. med. Felix Walz Gerichtlich-Medizinisches Institut der Universität Zürich «Fussgängerverletzungen in Zürich bei Tempo 60 und während des Versuchs 'Tempo 50'» PD Dr. sc. techn. Peter Niederer Institut für Biomedizinische Technik der Universität und ETH Zürich «Kollisionsablauf und Schweregrad der Fussgängerunfälle bei 35 und 25 km/h Aufprallgeschwindigkeit» PD Dr. med. Viktor Meyer Abt. Chirurgie der Hand und peripheren Nerven Universitätsspital Zürich «Heutiger Stand der mikrochirurgischen Rekonstruktion peripherer Nerven» 1983 PD Dr. med. Adriano Fontana Departement für Innere Medizin, Klinische Immunologie der Universität Zürich «Wegweisende Beiträge zur Neuroimmunologie» PD Dr. med. Ruedi Lüthy Abteilung für Infektionskrankheiten Medizinische Poliklinik Universitätsspital Zürich «Wissenschaftliche und klinische Beiträge zur Chemotherapie von Infektionskrankheiten» 20 1984 PD Dr. med. Helmut L. Haas Neurochirurgische Klinik UniversitätsSpital Zürich «Die epileptische Nervenzelle» PD Dr. phil. Manuel Hulliger Institut für Hirnforschung der Universität Zürich «Zur Bedeutung der Fussmotorik bei natürlichen Bewegungen» Prof. Dr. med. Alex M. Landolt Neurochirurgische Klinik UniversitätsSpital Zürich «Hypophysenadenome – zellbiologische Modelle zwischen Endokrinologie und Neurochirurgie» 1985 Prof. Dr. sc. nat. Thomas Bächi Institut für Immunologie und Virologie der Universität Zürich «Strukturelle und funktionelle Charakterisierung von Viren» Prof. Dr. med. Peter St. Groscurth Anatomisches Institut, Abteilung Zellbiologie der Universität Zürich «Morphologie der durch T-Lymphozyten und Makrophagen vermittelten Zytolyse» 1986 PD Dr. sc. nat. Hans Hengartner Institut für Pathologie der Universität Zürich «Die durch T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort: Antigenerkennung und Effektormechanismus» 21 PD Dr. med. Reinhard A. Seger Medizinische Klinik, Kinderspital Zürich «Kongenitale Erkrankungen des Phagozytose-Systems: Ihr Beitrag zum Verständnis der Infektabwehr» 1987 PD Dr. med. dent. Werner-Hans Mörmann Zahnärztliches Institut der Universität Zürich «Computer-unterstützte Zahnrestaurationen mit Keramik- und Kunststoffmaterialien» 1988 PD Dr. phil. II Peter Bösiger Institut für Biomedizinische Technik und Medizinische Informatik der Universität und ETH Zürich «Kernspintomographische Erfassung von Gewebeveränderungen und Organfunktionen» Prof. Dr. med. Anton Valavanis Leiter der Abteilung für Neuroradiologie Departement Medizinische Radiologie des UniversitätsSpitals Zürich «Fortschritte in der Diagnostischen und Interventionellen Neuroradiologie» 1990 22 Prof. Dr. med. Otto M. U. Hess Departement für Innere Medizin Medizinische Poliklinik, Kardiologie des UniversitätsSpitals Zürich «Koronare Vasomotorik und Myokardperfusion» PD Dr. med. Peter Josef Meier-Abt Abteilung für Klinische Pharmakologie Medizinische Klinik des UniversitätsSpitals «Hepatozelluläre Transportsysteme und deren Bedeutung für die Ausscheidung von Arzneimitteln in die Galle» 1991 PD Dr. med. Ludwig Karl von Segesser Departement für Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich «Gefahrlose Herz-Lungenmaschine?» Prof. Dr. med. Peter Sonderegger Biochemisches Institut, Universität Zürich «Molekulare Analyse des Axonwachstums» 1992 Frau Prof. Dr. med. Charlotte Elisabeth Remé Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich «Wo viel Licht, da viel Schaden: Lichtwirkungen und Lichtschäden in der Netzhaut» Dr. sc. nat. ETH Hanspeter Pircher Departement Pathologie, UniversitätsSpital Zürich «Immunologische Reaktivität und Toleranz von T Lymphozyten analysiert in transgenen Tiermodellen» 1993 Frau PD Dr. med. Leena Bruckner-Tudermann Westfälische Wilhelms-Universität Münster «Genetisch bedingte Hautblasen: Ein Naturexperiment zum Zusammenwirken zwischen Epithel und Mesenchym» 23 Prof. Dr. med. Manfred Frey Klinik für Wiederherstellungschirurgie UniversitätSpital Zürich «Das Lächeln: Chirurgische Rekonstruktion und Quantifizierung» 1994 PD Dr. Ulrich Klaus Franzeck Departement für Innere Medizin Abteilung Angiologie, UniversitätsSpital Zürich «Transkutane Sauerstoffpartialdruckmessungen bei peripheren Durchblutungsstörungen» PD Dr. Christoph Schmid Departement für Innere Medizin Abteilung Endokrinologie und Stoffwechsel UniversitätsSpital Zürich «IGF I als endokrin und parakrin gesteuerter und wirksamer Wuchs- und Differenzierungsfaktor des Knochens» 1995 PD Dr. rer. nat. Graeme McKinnon Magnetresonanz-Zentrum, UniversitätsSpital Zürich «Temperature Monitoring and Interventional Device Positioning in Magnetic Resonance Imaging» PD Dr. med. Andrea Superti-Furga Abteilung für Stoffwechsel- und Molekularkrankheiten Universitäts-Kinderklinik «Es muss nicht immer Kollagen sein: Chondrodysplasien und Sulfatstoffwechsel» 24 1996 PD Dr. Christine Bandtlow Institut für Hirnforschung, Universität Zürich «Wirkungsmechanismen von Hemmstoffen des Nerven faserwachstums im Gehirn: ein Blick hinter die Kulissen» PD Dr. Norbert Dillier Klinik für Ohren-, Nasen- Hals- und Gesichtschirurgie UniversitätsSpital Zürich «Auf der Suche nach der optimalen Sprachcodierung für Cochlear Implants» 1997 PD Dr. Paul Komminoth Departement Pathologie, UniversitätsSpital Zürich «Pluriglanduläre, genetisch bedingte, endokrine Neoplasien: von der Morphologie zur Molekulargenetik» PD Dr. Jean-Marc Fritschy Institut für Pharmakologie, Universität Zürich «Struktur und Regulation von Neurotransmitter-Rezeptoren» 1998 PD Dr. Martin Meuli Kinderspital Zürich «Fetal Surgery for Myelomeningocele» PD Dr. Dominik Straumann Neurologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «When Nerve Cells Bounce out of Control... Instability of the Saccadic Systems after Deafferentiation from the Omnipause Neurons» 25 1999 PD Dr. Thomas Kündig Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «Verfahren zur Steigerung der Immunogenität von Impfstoffen» 2000 PD DR. med. vet. Max Gassmann Physiologisches Institut, Universität Zürich «Sauerstoffmangel und Erythropoietin» Prof. Dr. med. Hans-Uwe Simon Pharmakologisches Institut, Universität Bern «Regulation of eosinophil and neutrophil apoptosis – similarities and differences» 2000 PD Dr. med. Franz Vollenweider Psychiatrische Universitätsklinik Zürich «Halluzinationen und Gehirn» 2001 Dr. phil. nat. Thierry Hennet Physiologisches Institut, Universität Zürich «Kongeniale Defekte der Glykolysierung: von den Hefen zum Menschen» Prof. Dr. med. Reinhard Dummer Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «Hauttumore verstehen und gezielt behandeln» 26 PD Dr. med. Uwe Rudolph Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universität Zürich 2002 «Eine neue Pharmakologie für Benzodiazepine» PD Dr. rer. nat. Jürgen Götz Psychiatrische Universitätsklinik Zürich Abteilung für Psychiatrische Forschung «Die Alzheimer’sche Krankheit Wechselwirkung zwischen Tau und beta-Amyloid» PD Dr. med. Farhad Hafezi Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich «Molekular Mechanismen der Photorezeptoren Apoptose bei Netzhautdegenerationen: Lichtschäden als Modellansatz» 2003 PD Dr. med. Michael A. Grotzer Universitäts-Kinderklinik Zürich, Abteilung für Neuro-Onkologie «Neue therapeutische Konzepte für kindliche primitive neuroektodermale Hirntumoren» PD Dr. med. Frank Ruschitzka UniversitätsSpital Zürich, Abteilung Kardiologie «Atherosklerose und rheumatoide Arthritis – Die Geschichte zweier Erkrankungen» 2004 Frau Dr. med. Anna Lauber-Biason Kinderspital Zürich, Abteilung Pädiatrische Endokrinologie «Ein molekularer Weg zur Klärung des Diabetes beim Kind» 27 Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-Ublick UniversitätsSpital Zürich, Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie «Rolle von nukleären Rezeptoren beim hepatischen und intestinalen Medikamententransport» Prof. Dr. med. Marc Y. Donath UniversitätsSpital Zürich, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie «Insulinproduktion bei Übergewicht und Diabetes: Von der Adaptation zur Krankheit» Dr. med. Markus Glatzel UniversitätsSpital Zürich, Institut für Neuropathologie «Neue Wege in der Diagnostik der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit» 2005 Frau PD Dr. med. Silvia Marino UniversitätsSpital Zürich, Institut für Klinische Pathologie «Medulloblastome – Entwicklungsmechanismen ausser Kontrolle» 2006 PD Dr. med. Huldrych Günthard UniversitätsSpital Zürich, Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene «Viral setpoint»: Interaktionen zwischen dem HI-Virus und seinem Wirt 28 2007 PD Dr. med. Matthias Baumgartner Universitäts-Kinderklinik Zürich, Abteilung Stoffwechsel und Molekulare Pädiatrie «3-Methylcrotonyl-CoA Carboxylase Mangel – Von der Molekularen Basis zur Praxis im Neugeborenen-Screening» Dr. sc. nat. ETH Klaas Martinus Pos Universität Zürich, Physiologisches Institut der Epithelialtransport Abteilung «Acriflavine resistance protein B - AcrB: Rotation und Peristaltik führen zu Antibiotika-Resistenz» 2008 Prof. Raimund Dutzler, PhD Universität Zürich, Departement Biochemie «Ionenkanäle, die elektrischen Schalter unserer Zellen» Prof. Dr. med. Romeo Ricci ETH Hönggerberg, Institut für Zellbiologie «Zelluläre Stress-Signale und ihre Rolle in metabolischen und inflammatorischen Erkrankungen» 2009 Dr. rer. nat. Mathias Florian Heikenwälder Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Zürich «Molekulare und zelluläre Mechanismen der Prionenvermehrung: Wie Prionen unser Immunsystem überlisten.» Mickaël Lesurtel, MD, PhD Klinischer Assistenzprofessor, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsspital Zürich «Platelet-Derived Serotonin Mediates Liver Regeneration» 29 «Das Problem der Immunodominanz bei variablen Viren» Lars Hangartner Viren können ohne Wirt nicht überleben Als obligat intrazelluläre Pathogene sind Viren existentiell von ihren Wirten abhängig und haben daher ein vitales Interesse daran, dem Wirt oder der Wirtspopulation keinen allzu grossen Schaden zuzufügen. Ist eine Virus-Wirt Beziehung schlecht eingespielt, treten zwei Extremfälle auf: Entweder ist das Virus nicht virulent genug und wird innerhalb kürzester Zeit aus der Wirtspopulation eliminiert oder aber es ist zu virulent und fügt dem Wirt oder der Wirtspopulation zu grosse Schäden zu. Dies kann geschehen indem es den befallenen Wirt tötet bevor dieser das Virus weiter geben kann, oder indem es der Wirtspopulation durch hohe Übertragungs- und Sterblichkeitsraten erheblichen Schaden zugefügt und sich so der eigenen Vermehrungsgrundlage beraubt. Viren müssen daher Wege finden, um den Schaden, denn Sie in der Wirtspopulation anrichten, zu begrenzen. Unterschiedliche Strategien zur Schadensbegrenzung Sie bedienen sich dazu zweier grundlegend unterschiedlicher Strategien: Die einen Virenarten begrenzen ihre Pathogenizität nur beschränkt, erlauben es dem Wirt jedoch schnell eine schützende Immunantwort aufzubauen. Diese sogenannte Hit-and-run-Viren vertrauen darauf, dass sie in der Wirtspopulation immer genug In­dividuen finden, auf die Sie übertragen werden können bevor sie vom Immunsystem des vor- 30 hergehenden Wirtes eliminiert werden. Je nach Übertragungsrate und Grösse der Wirtspopulation stellt sich dabei jedoch früher oder später das Problem des Mangels von nicht-immunen und infizierbaren Wirten, der sogenannten Herden­ immunität. Einige Hit-and-run-Viren umgehen dieses Problem indem sie in verschiedenen Antigen-Varietäten, sogenannten Serotypen, vorkommen. Diese können auch Wirte infizieren, welche schon gegen einen oder mehrere andere Serotypen des gleichen Virus immun sind. Dadurch können diese Viren die Zeit überbrücken bis in der Population genügend nicht-immune Nachkommen auf die Welt gekommen sind, die, sobald die mütterlichen Antikörper ausgewaschen sind, wieder für alle Serotypen empfindlich sind. Zahlreiche Viren wählen jedoch genau den umgekehrten Weg und versuchen die Immun­ antwort des einzelnen Wirtes zu verhindern oder zu umgehen, um so eine chronische (persistente) Infektion zu etablieren. Die meisten persistenten Viren, wie zum Beispiel Herpesviren, versuchen, sich im Wirt ruhig zu verhalten und entziehen sich mit verschiedenen Tricks der Verfolgung durch das Immunsystem. Andere persistente Viren überrennen das Immunsystem (wie wir z.B. bei antikörperproduzierenden Zellen gegen das lcm-Virus zeigen konnten,1) oder greifen es direkt an und schwächen es (hiv-1). Um eine langfristige chronischen Infektion zu ermöglichen, muss das Virus den Schaden, den es durch abbildung 1: Vergleich der viralen Überlebensstrategien: A) Hit-and-run-Viren er­lauben dem Wirt, eine schützende Immunantwort aufzubauen und müssen daher neue nicht-immune Wirte infizieren, bevor sie im ursprünglichen Wirt durch das Immunsystem eliminiert werden. B) Persistierende Viren verhindern, dass sie durch das Immunsystem eliminiert werden. Dunkelgraue Pfeile kennzeichnen aktuelle, hellgraue vergangene und gestrichelte Pfeile zukünftige Übertragungswege. 31 seine Vermehrung im Wirt verursacht, auf ein Minimum reduzieren. Chronische Viren können im Gegenzug dafür die Frequenz, mit der sie sich auf einen neuen Wirt übertragen müssen, drastisch verringern und werden daher meistens vor, während oder kurz nach der Geburt übertragen. In ganz extremen Fällen haben persistente Viren sogar die Fähigkeit verloren, den Wirt zu verlassen und übertragen sich durch Vererbung von den Eltern auf die Nachkommen. Man spricht dann von sogenannten endogenen Viren und man geht davon aus, dass ca. 8 % unseres gesamten Erbgutes aus dem mehr oder weniger funktionellen Erbgut von endogenen Viren besteht2. Wir konnten zudem zeigen, dass endogene Viren Erbgut aus exogenen Viren aufnehmen können, welches dann theoretisch weitervererbt werden könnte3. In der Tat wurde kürzlich im Säugetiererbgut genetisches Material von exogenen Viren gefunden, dass vor c.a. 40 Mio. Jahren internalisiert wurde und seither weitervererbt wird4. Zusammengefasst kann also gesagt werden, dass Viren, um in einer Wirtspopulation bestehen zu können, diese Population vor allzu grossem Schaden bewahren müssen. Sie können dies, indem Sie entweder effiziente Immunantworten erlauben und durch häufige Übertragung innerhalb der Population überleben. Alternativ können Virenarten auch die Anzahl Übertragungen minimieren, sie müssen dafür im Gegenzug aber verhindern, dass sie im infizierten Wirt grossen Schaden anrichten und dass sie von dessen 32 Immunsystem eliminiert werden. Im ersten Fall müssen Viren Wege finden, die Herdenimmunität zu vermeiden, im zweiten Fall müssen die Viren Wege finden, das Immunsystem jedes einzelnen Individuums zu umgehen. Was Viren und Eidechsen gemeinsam haben Eidechsen haben die Fähigkeit, ihre Farbe so zu verändern, dass sie für Fressfeinde schwer zu entdecken sind. Werden Eidechsen dennoch von Fressfeinden angegriffen, werfen Sie ihren Schwanz ab, der dann zuckend die Aufmerksamkeit des Fressfeindes vom Rest des Tieres ablenkt. Dieses kann sich somit in Sicherheit begeben und sich einen neuen Schwanz nachwachsen lassen. Viren, die in einen Wettlauf mit dem Immunsystem treten, bedienen sich ähnlicher Methoden. Sie passen sich ihrer Umgebung an, in dem sie sich mit Zuckermolekülen dekorieren, die sie für das Immunsystem nur schwer erkennbar machen. Sie haben zudem die Fähigkeit erworben, Teile, die vom Immunsystem schon entdeckt wurden, hinter neuen Zuckermolekülen zu verstecken. Diese Fähigkeit ist bei manchen Viren, wie z.B. hiv-1 so gut entwickelt, dass man sogar vom Zuckerkettenhemd spricht5. Dem Eidechsenschwanz nicht ganz unähnlich dekorieren Viren ihre Oberflächeneiweisse mit Strukturen, welche – ähnlich dem zuckenden Eidechsenschwanz – für das Virus nicht essentiell sind, auf den antikörperproduzierenden Teil des Immunsystems aber äusserst attraktiv wirken. Da diese Strukturen keine entscheidende Funktion für das Virus haben, können sie im Fall einer existenzgefährdenden Attacke (sei es im einzelnen Individuum oder innerhalb der Population) ohne grosses Aufsehen verändert werden. Die unwiderstehliche Attraktivität dieser Strukturen für das Immunsystem, auch Immunodominanz genannt, schützt so indirekt die Teile der Virusoberfläche, welche für die Funktion der viralen Oberflächenproteine essentiell sind und daher nicht einfach verändert werden können. Es überrascht daher nicht, dass Antikörper gegen variable Viren, egal ob sie per Infektion oder Impfung induziert wurden, in der Regel sehr stammspezifisch sind und nur die wenigen Virenstämme neutralisieren können, die sehr nahe mit dem Virus verwandt sind, gegen das sie erzeugt wurden. Für Impfzwecke, wo ein möglichst breiter Anitkörperschutz angestrebt wird, stellt dies folglich ein grosses Problem dar. Die molekularen Hintergründe Als Hit-and-Run Viren haben Influenzaviren im Verlaufe der Evolution ihre Fähigkeit, schon vorbestehende Immunität zu umgehen, perfektioniert. Dazu bedient sich das Virus der Fähigkeit, seine Oberflächenantigene konstant zu verändern. Das Oberflächenprotein Hämagglutinin, welches das Virus zum Andocken an und für das Eindringen in die Wirtszelle braucht, besitzt vier bis fünf immunodominante Stellen, oder Epitope. Praktisch alle Antikörper, die gegen das Hämagglutinin gerichtet sind, binden an diese Epitope. Da sich diese in der Nähe der Rezeptorbindungstelle befinden, die das Virus für das Andocken an die Zelle braucht, können daran bindende Antikörper in der Regel auch das Andocken des Virus an die Wirtszelle verhindern. Generell spricht man bei Antikörpern, die das Eindringen des Virus in die Wirtszelle verhindern können, von neutralisierenden Antikörpern. Wird die Struktur des Hämagglutinins genauer angeschaut, zeigt sich, dass sich ein Grossteil der Epitope auf wenig organisierten Schlaufen, oder simplen Strukturen der Eiweisskette befinden. Im Vergleich dazu befinden sich die Aminosäuren, welche mit dem Rezeptor interagieren, leicht zurückversetzt (Abbildung 2) in der Mitte der immunodominanten Epitope. Das Virus bietet dem Immunsystem also verschiedene Stellen an, die es mit antiviralen Antikörpern angreifen kann, ohne jedoch die Aminosäuren preisgeben zu müssen, die strukturell für die Rezeptorerkennung wichtig sind. Somit kann das Virus sein immunologisches Kleid ändern, ohne dass es gleichwertigen Ersatz für Aminosäuren finden muss, die im Protein eine wichtige Funktionen wahrnehmen. Ein ähnliches Beispiel findet sich auch in der Gruppe der persistenten Viren. hiv ist ein äusserst variables Retrovirus, das sehr erfolgreich der Antikörperantwort des infizierten Wirtes ausweicht. Das Oberflächeneiweiss gp120 von hiv-1, das für 33 abbildung 2: Struktur des Hämagglutinin Oberflächeneiweiss-Trimers von Influenza A Viren. Aminosäuren, die mit dem viralen Rezeptor auf der Zelloberfläche interagieren, sind in rot eingezeichnet, Aminosäuren, welche von antiviralen Antikörpern erkannt werden, sind in blau eingezeichnet. (PDB 1RD8,6) das Andocken des Virus an die Zelle verantwortlich ist, besitzt ebenfalls hochvariable Regionen, welche es ohne grossen Aufwand verändern kann. Die Rezeptorbindungsstelle befindet sich auch hier in einer zurückversetzten Position (Abbildung 3.). Eine wichtige Interaktion mit dem Rezeptormolekül CD4 findet sogar innerhalb des Proteins in einer engen Tasche statt7. 34 Am Rand der Rezeptorbindungsstelle befinden sich variable Aminosäuren8 und Bereiche, die grosse strukturelle Änderungen durchlaufen können. Im Sinne des Eidechsenschwanzes besitzt das hiv-1 Oberflächenprotein fünf hypervariable Schlaufen von denen wir und andere gefunden haben, dass zumindest die dritte Schlaufe äusserst immunodominant ist. Gegen die anderen abbildung 3: Struktur des gp120 Oberflächeneiweisses von HIV-1. Die Aminosäuren, die mit dem CD4-Rezeptor auf der Wirtszelle interagieren, sind in Rot eingezeichnet. Aminosäuren, die variabel sind, wurden mit Lila gekennzeichnet. Die beiden Stellen, an denen sich normalerweise die hypervariablen Schlaufen 1, 2 und 3 befinden würden, sind mit blau gekennzeichnet. Sie wurden für die Strukturbestimmung entfernt (PDB 2NY7,7, 8). Schlaufen konnten wir bis anhin aber nur wenig Antikörper nachweisen. Ihre sehr hohe Variabilität spricht aber sehr stark dafür, dass diese Schlaufen unter einem hohen direkten oder indirekten Selektionsdruck des Immunsystems stehen. Strukturell gesehen sind die hypervariablen Schlaufen 1-3 extrem flexibel und müssen für Strukturbestimmung entweder entfernt oder künstlich stabilisiert werden (9). Alles in allem ist das gp120 strukturell instabil, um nicht sogar zu sagen klapprig. Bis heute ist es noch nicht gelungen, die Struktur des funktionellen Trimers, wie es auf der Oberfläche des Virus vorkommt, zu bestimmen. Ebenfalls unklar ist, wie das gp120 35 28 w 28 7 4 28 w74 -15 28 w74 -10 28 w74 -04 -1 w 28 74-1 6 w 28 02-1 3 w 28w 02-0 2 6 28w 02-0 3 28w 52-14 91 28w -06 52 28w -11 52 28w5 -13 228w5 12 2-03 28w5 2-0 28w52- 6 04 28w52-0 9 28w52-10 28w91-02 28w02-09 28w02-04 Novosibirsk/7/2009_H1N1_ England/557/2007_H 1N1_ Nyiregyhaza /01/2007_H 1N1_ Norway/1 629/200 Norwa 7_H1N1 y/243/ _ 2008_H Denm ark/04 1N1_ Norw /2008 _H1N Denm ay/167/2 1_ 00 8_H1 Den ark/9 4/20 N1_ Den mark/ 08_H 52 m 1N1_ /200 En ark/ 8_H No gland 122/ 1N 20 rw /2 No 08_H 1_ 6/2 a 00 No rwa y/47 1N rw y/1 8/2 8_H 1_ 1N ay 66 008 1_ /30 /20 _ /20 08 H1N 1_ 08 _H _H 1N 1_ 1N 1_ De n De ma nm rk/0 En gla ark/0 1/20 n 0 5 En gla d/54 /200 8_H Eng nd/6 5/20 8_H 1N land 84/2 07_ 1N 1_ H 00 1_ /6 Vie nna/ 54/200 7_H 1N1 Nov 414/ osib 7_ 1N _ 2007 H1N 1_ irsk/ 653/ 1_ _H Engla nd/59 2009_H 1N1_ 4/200 1N Engla 6_H1 1_ nd/59 3/200 N1 Denm 6_H1 _ ark/47 /2006_ N1_ H1 Berlin/1 3/2006_ N1_ H1N1_ Berlin/6/20 06_H1N1_ St_Petersburg/8 /2006_H1N1_ St_Petersburg/08/2006_X-163B_H St_Petersburg/08/2006_X-163A_H 1 8/2006_X-163_H St_Petersburg/0 1N1_ 59/2006_H Norway/21 1N1_ /2006_H N1_ chsen/5 06_H1 1_ Niedersa n/4/20 _H1N 1 sachse /2001 Nieder _H1N ark/16 2006 H1N1 Denm /5/ rg 6_ 1 mbe /200 H1N uertte berg/4 006_ 1N1_ _ n-W em H /3/2 1 Bade uertt berg /2006_ H1N 1_ n-W em _ N Bade k/49 006 H1 1_ uertt mar /50/2 06_ H1N 1_ en-W Den Bad /20 6_ 1N ark nm /494 /200 _H 6 d De n /1 00 gla urg /2 En enb in/9 d rl n Be Bra _ N1 H1 N1_ 8_ _ 1 00 8_H 1N1 /2 81 /200 7_H /1 1_ 0 ay 68 /20 1N rw y/1 39 8_H 1N1_ No orwa y/17 /200 H 1_ 8_ a 8 1N N rw y/3 00 No rwa 365/2 07_H 1_ No rway/ 701/20 _H1N 1_ No way/1 2008 _H1N 0/ Nor way/5 0/2007 _ H1N1 Nor ay/163 008_ rw 1/2 1_ No ay/17 _H1N Norw y/199/2008 1N1_ Norwa 2007_H /1684/ 1N1_ Norway 08_H 6/20 Norway/7 2008_H1N1_ Norway/256/ _ Denmark/40/2000_H1N1 Denmark/20/2001_H1N1_ Denmark/36/2001_H1N1 _ Denmark/3/2 001_H1N1_ Denmark /11/2001_ Sachse H1N1_ n/2005 Sachs .03.02 /2002_ en H1N2_ Denm /11.03.02 Denm ark/56/20 /2002_H 1N2_ 03_H Bade ark/1 1N2_ 2/ Bad n-Wue 2003_H 1N Den en-W rttem berg 2_ Sa mar uertt /20/ Rh chse k/50 embe 20 03_H rg/1 D ein n/6 /200 29/2 1N De enm land 78/20 3_H1N 003_ nm ark -Pfa 03 2_ H1 lz/3 _H1 ark /86 N 4 /1 /20 6/2 03 /200 2_ 3_ 00 _H H1 1 4_ N2 H1 N2_ _ N1 _ _ N1 _ H1 N1 1 5_ 00 4_H N1_ /3/2 00 _H1 1_ N ark /15/2 004 H1 nm ark 7/2 1_ 5_ 1N De nm rk/1 /200 _H 1_ De nma rk/54 2005 1N De nma 110/ 05_H 1_ De mark/ 116/20 1N 05_H Den mark/ 2/20 1N1_ Den ark/2 05_H _ Denm ark/79/20 5_H1N1 6/200 _ Denm H1N1 ark/22 Denm gen/40/2005_ Thuerin H1N1_ 4/2005_ Hessen/ 05_H1N1_ sen/191/20 Niedersach 1_ Berlin/60/2005_H1N Hamburg/1/2005_H1N1_ 5 2-0 3 w1 2-1 28 w2 2-02 28 w2 2-16 28 w2 -14 28 w42 -04 28 w42 4 28 w12-0 7 28 22-0 4 28w 32-1 28w 12-07 28w 42-01 28w -13 02 28w 2-10 28w1 2-11 28w3 2-07 28w4 05 28w4209 28w421 28w12-1 28w32-09 28w32-13 28pre-01 28w52-08 28pre-14 28w42-11 28w32-06 28pre-03 28pre-0 6 28w0201 28w0 2-15 28w3 28w3 2-08 28w 2-15 28w 32-10 28w 32-03 28w 32-04 28w 32-0 28 32-0 5 28 w32-0 2 28 w32 1 28 w42 -12 28 w42 -10 28 w2 -06 28 w3 2-03 w1 2-1 2-1 6 5 9 2-0 0 w1 2-1 28 w0 -05 28 pre -11 28 pre 2 28 pre-1 9 28 pre-0 1 28 w22-1 4 28 22-1 2 w 28 12-1 28w 12-02 28w 22-05 4 28w -1 02 28w e-08 28pr 16 e28pr -10 28pre -09 28w91 07 28w025 28w02-0 28w52-07 28w02-11 28w12-14 28w12-03 28 28 w9 28 w91 1-1 6 2 w9 -0 28 8w5 1-05 8 28 w12 2-02 0 w 28 120 -06 w 28 120 -15 w -1 28w 120-0 4 1 5 28w 20-02 28w 91-07 28w 91-13 21 28w2 4-14 14 28w2 -04 14-1 5 28w2 14-11 28w9 1-0 28w91- 3 01 28w91-0 4 28w74-01 28w120-09 28w120-04 28w120-16 28w214-12 28w214-08 28w214-10 9 28w214-0 -01 28w214 -16 28w214 14-02 28w2 -07 14 28w2 -05 14 28w2 -03 14 28w2 4-06 21 28w 0-03 12 28w 120-07 5 28w w74-0 7 28 74-0 2 w 28 74-1 1 w 28 74-1 6 w -0 28 w74 -12 28 w91 -02 28 w74 -01 3 2 28 w5 4-0 28 w7 28 Novosibirsk/8/2009_H1N1_ 2009_H1N1_ Novosibirsk/4/ 09_H1N1_ k/1062/20 1N1_ Novosibirs /2009_H _ irsk/151 H1N1 Novosib 009_ 716/2 1N1_ ibirsk/ _ 09_H Novos k/3/20 8_H1N1 sibirs 1N1_ 2/200 Novo ark/0 07_H 1N1_ Denm 261/20 8_H 1_ /1 1N _ 00 H /2 1 way /169 008_ H1N 1_ Nor /2 _ way N k/11 /2007 _H1 N1_ Nor 1 1_ mar /5 08 Den tland 6/20 8_H 1N 0 H Sco ark/0 /20 07_ /6 nm lm /20 De kho /22 c rk Sto nma De 28pre-13 28w42-08 28pre-07 28w91-11 0 28w91-1 16 28w52- 5 2-1 28w5 14-13 28w2 2-06 28w1 -04 22 28w -05 52 28w 0-01 12 28w 120-12 1 28w 120-1 3 28w 20-1 8 -0 w1 28 120 -10 w 28 120 -08 w 4 28 8w7 4-14 2 w7 -09 28 w74 1-15 28 w9 28 28pre-0 2 28pre-04 28pre-15 28w22-10 28w02-0 8 28w1216 28w2228w1 09 2-08 28w2 28w4 2-15 28w 2-02 28w 22-12 28w 32-07 28w 42-13 28 02-0 w 28 42-1 2 28 w42-0 6 28 w12 3 -0 w 28 42 1 28 w4 -12 28 w0 2-1 28 w1 2-1 5 w2 2-1 6 2-0 3 1 H1N1 Influenza A Stämme aus Europe zweischen 2000 und 2010 Rh Nie einla de n rsa d-P fa ch De sen lz/1 /2 /2 nm En ark 02/2 006 gla _ nd /48/2 005 H1 Nor Bre /493 006 _H1 N1 drhe /20 m _H N _ en in-W /4/2 06_ 1N 1_ Nie es 1 ders H 00 5_ 1N1 _ achs tfalen/ H1N _ Nied 6/ en/2 ersa 18/2 2005_H 1_ chse 00 Niede n/217 5_H 1N rsach 1N1_ sen/1 /2005_H 92/20 1N1_ 05 Breme n/5/20 _H1N1_ 05_ Denmar k/33/200 H1N1_ 5_H1N1 Denmark/1 1/2005_H1 _ N1_ Rheinland-Pfal z/58/2005_H1N 1_ Sachsen/14/2005_H1N1_ HIV-1 Stämme aus Patient 128 isoliert zwischen 1997 und 2004 0.01 0.01 HIV sequence data courtesy of Dr. Beda Joost, University Hospital Zürich abbildung 4: Vergleich der Sequenzvariabilität zwischen HIV-1 innerhalb eines einzelnen Patienten und den humane Influenza A Stämmen, die in Europa zwischen den Jahren 2000 und 2009 zirkulierten. Phylogenetische Bäume wurden aufgrund von ClustalX alignments der C2-V3-C3 Sequenzen (HIV-1), oder der vollständigen Hämagglutinin Sequenz gezeichnet. Die HIV-1 Sequenzdaten wurden freundlicher­weise von Dr. Beda Joos, Universitätsspital Zürich, zur Verfügung gestellt wurden, die Hämagglutinin Sequenzen stammen aus der NCBI Influenza Virus Resources Datenbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/Database/select.cgi?go=1). 36 auf dem gp41-Eiweiss sitzt, durch welches es in der Membran verankert wird. Es gibt zwar einige niedrigauflösende Cryo-EM Strukturen10-12, die aber nach wie vor kontrovers diskutiert werden. Die Wichtigkeit der Kenntnis der Struktur des Trimers und der hypervariablen Schlaufen zeigt sich vor allem auch darin, dass Antikörper, welche and die CD4-Bindungsstelle des Monomers binden, oftmals Probleme haben, das gp120 auf dem Virus zu erkennen und somit nicht das Andocken des Viruses verhindern können. Es wird daher spekuliert, dass die CD4Bindungsstelle im Trimer teilweise verborgen und für Antikörper nur schlecht zugänglich ist. Antikörper, die mehrere verschiedene hiv- Stämme neutralisieren können und die gegen die CD4 Bindungsstelle gerichtet sind, werden selten und dann nur in wenigen aussergewöhnlichen Patienten gefunden13-15. Wir konnten zudem zeigen, dass selbst solche Antikörper die Mithilfe von anderen Teilen des Immunsystems brauchen, um die Infektion eines Wirtes effizient verhindern zu können16. Als persistierendes Virus befindet sich das hi-Virus im konstanten Wettlauf mit dem Immunsystem des jeweiligen Wirtes. Wie in Abbildung 4 ersichtlich ist, muss sich das hiVirus daher im einzelnen Wirt innerhalb von sieben Jahren mehr verändern, als die weltweit zirkulierenden humanen Influenzastämme dies innert zehn Jahren tun müssen. Aber im Gegensatz zu Influenza muss hiv-1 nicht nur seine Rezeptorbindungstelle vor der Erkennung durch Antikörper schützten, sondern es muss die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf Teile lenken, die (im Gegensatz zu Influenza) keine oder nur sehr stammspezifische Immunität vermitteln können. Auch die besten variablen Viren haben ihre Achillesfersen In der Regel lässt sich das Immunsystem, ähnlich den Fressfeinden der Eichdechsen, durch die Ablenkungsmanöver der Viren täuschen und konzentriert sich auf den zuckenden Eidechsenschwanz während der essentielle Rest unbehelligt bleibt. Manchmal jedoch erkennt das Immunsystem auch die davonschleichende Eidechse und packt sie. Gegen das hi-Virus wurden in die letzten 20 Jahren nur ein paar wenige Antikörper entdeckt, welche die funktionell wichtigen Teile und somit konstanten Teile der Virenoberfläche erkennen, die vielen verschiedenen Stämmen gemeinsam (=konserviert) sind. Neben Antikörper, welche die Rezeptorbindungsstelle selbst erkennen, sind unter diesen aussergewöhnlichen Antikörpern vermehrt auch solche dabei, welche nicht die Bindung des Virus an den Rezeptor verhindern, sondern mit nachfolgenden Prozessen interferieren, die für das Eindringen des Virus in die Wirtszelle notwendig sind. Im Falle von hiv-1 sind Antikörper beschrieben (4E10, 2F5), welche an den Stamm des Oberflächenproteins binden. Dieses wird dadurch 37 H1 abbildung 5: Die molekulare Struktur des Hämagglutinins der Spanischen Grippe (PDB 1RD8). Die Immunodominanten, aber variablen und stammspezifischen Antikörper-Epitope sind in blau, die konservierten und stammübergreifenden in rot eingezeichnet. 38 entweder so versteift, dass es kein Eindringen in die Wirtszelle vermitteln mehr kann, oder es wird aufgrund der Klapprigkeit des Proteins in eine Struktur umgefaltet, die nicht mehr funktionell ist oder der wichtige Teile abhanden gekommen sind. Neben einem Antikörper, der fast genau gleich wie CD4 an die Rezeptorbindungsstelle andockt (b12) und somit eine grosse Anzahl von ganz unterschiedlichen hiv-1 Stämmen neutralisieren kann, ist noch ein weiterer ganz spezieller Antikörper entdeckt worden: 2G12 erkennt das Zuckerkettenhemd von gp120, welches eigentlich zur Tarnung gedacht war und verhindert dadurch die Infektion von Zellen. Zusätzlich wurde kürzlich eine weiterer Antikörper beschreiben, dessen Bindungsstelle jedoch noch nicht restlos geklärt ist17. Im Fall der Influenzaviren sind bisher erst zwei solcher Antikörper beschrieben18, 19. Beide binden am Stamm des Oberflächenproteins (Abbildung 5) und verhindern dadurch vermutlich, dass das Fusionspeptid, welches die Verschmel-zung der viralen und der zellulären Membran initiiert, rausgeschnellt werden kann20. Wir sind zur Zeit dabei, in Kollaboration mit Prof. H. Günthard (Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene am Universitätsspital Zürich) im Rahmen einer klinischen Studie Individuen zu identifizieren, welche Antikörper gegen die konservierten Stellen von Influenza in sich tragen. Das Studium der Epitope, welche durch solche aussergewöhnliche Antikörper erkannt werden, ist in vielerlei Hinsicht interessant. Einerseits bieten sie einen Einblick in die Prozesse, welche beim Eindringen des Virus in die Zelle nach dem Andocken des Virus vonstatten gehen und welche möglicherweise durch antivirale Arzneimittel angegriffen werden können. Zweitens stellen diese Epitope ein interessantes Ziel für eine Impfung dar. Bisher basiert die Wirkung aller Impfungen auf den induzierten Antikörpern und ist mit wenigen Ausnahmen (z.B. Hepatitis B und Humane Papillomaviren) nur gegen wenig variable Hit-andrun Viren möglich. Alternativ muss die Impfung regelmässig erneuert werden, um allfällig vorhandener viraler Variabilität Rechnung zu tragen (z.B. Influenza). Es sind daher zur Zeit u.a. in meinem Labor grosse Anstrengungen im Gange, um Strategien zu entwickeln, die das Immunsystem von den immunodominanten veränderlichen Antikörperepitopen abbringen und es statt dessen auf die konstanten, wenig immunogenen Epitope fokussieren. Auch die wandelbarsten Viren haben ihre immunologische Schwachstelle, und wir sollten daher alles daran setzen, möglichst viele dieser Schwachstellen zu identifizieren. Zusammen mit einem verbesserten Verständnis der molekularen Mechanismen der Immunogenizität werden wir dann vielleicht sogar in der Lage sein, nicht nur effizient gegen wenige veränderliche Viren impfen zu können, sondern auch gegen die variablen Erreger, welche die Ursache für einige der grössten gesundheitlichen Probleme der Welt darstellen. 39 1. Zellweger, R.M.*, L. Hangartner*, J. Weber, R.M. Zinkernagel, and H. Hengartner. 2006. Parameters governing exhaustion of rare T cell-independent neutralizing IgM-producing B cells after LCMV infection. Eur. J. Immunol. 36:3175-3185. 2. Bannert, N., and R. Kurth. 2004. Retroelements and the human genome: new perspectives on an old relation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 Suppl 2:14572-14579. 3. Geuking, M.B., J. Weber, M. Dewannieux, E. Gorelik, T. Heidmann, H. Hengartner, R.M. Zinkernagel, and L. Hangartner. 2009. Recombination of retrotransposon and exogenous RNA virus results in nonretroviral cDNA integration. Science 323:393-396. 4. Horie, M., T. Honda, Y. Suzuki, Y. Kobayashi, T. Daito, T. Oshida, K. Ikuta, P. Jern, T. Gojobori, J.M. Coffin, and K. Tomonaga. Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes. Nature 463:84-87. 5. Wei, X., J.M. Decker, S. Wang, H. Hui, J.C. Kappes, X. Wu, J.F. Salazar-Gonzalez, M.G. Salazar, J.M. Kilby, M.S. Saag, N.L. Komarova, M.A. Nowak, B.H. Hahn, P.D. Kwong, and G.M. Shaw. 2003. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 422:307312. 40 6. Stevens, J., A.L. Corper, C.F. Basler, J.K. Taubenberger, P. Palese, and I.A. Wilson. 2004. Structure of the uncleaved human H1 hemagglutinin from the extinct 1918 influenza virus. Science 303:1866-1870. 7. Kwong, P.D., R. Wyatt, J. Robinson, R.W. Sweet, J. Sodroski, and W.A. Hendrickson. 1998. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Nature 393:648-659. 8. Zhou, T., L. Xu, B. Dey, A.J. Hessell, D. Van Ryk, S.H. Xiang, X. Yang, M.Y. Zhang, M.B. Zwick, J. Arthos, D.R. Burton, D.S. Dimitrov, J. Sodroski, R. Wyatt, G.J. Nabel, and P.D. Kwong. 2007. Structural definition of a conserved neutralization epitope on HIV-1 gp120. Nature 445:732-737. 9. Huang, C.C., M. Tang, M.Y. Zhang, S. Majeed, E. Montabana, R.L. Stanfield, D.S. Dimitrov, B. Korber, J. Sodroski, I.A. Wilson, R. Wyatt, and P.D. Kwong. 2005. Structure of a V3-containing HIV-1 gp120 core. Science 310:1025-1028. 10. Liu, J., A. Bartesaghi, M.J. Borgnia, G. Sapiro, and S. Subramaniam. 2008. Molecular architecture of native HIV-1 gp120 trimers. Nature 455:109-113. 11. Zhu, P., J. Liu, J. Bess, Jr., E. Chertova, J.D. Lifson, H. Grise, G.A. Ofek, K.A. Taylor, and K.H. Roux. 2006. Distribution and three-dimensional structure of AIDS virus envelope spikes. Nature 441:847-852. 12. Zanetti, G., J.A. Briggs, K. Grunewald, Q.J. Sattentau, and S.D. Fuller. 2006. Cryo-electron tomographic structure of an immunodeficiency virus envelope complex in situ. PLoS Pathog. 2:e83. 13. Dhillon, A.K., H. Donners, R. Pantophlet, W.E. Johnson, J.M. Decker, G.M. Shaw, F.H. Lee, D.D. Richman, R.W. Doms, G. Vanham, and D.R. Burton. 2007. Dissecting the neutralizing antibody specificities of broadly neutralizing sera from HIV-1 infected donors. J. Virol. 14.Li, Y., S.A. Migueles, B. Welcher, K. Svehla, A. Phogat, M.K. Louder, X. Wu, G.M. Shaw, M. Connors, R.T. Wyatt, and J.R. Mascola. 2007. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. Nat. Med. 13:1032-1034. 15. Li, Y., K. Svehla, M.K. Louder, D. Wycuff, S. Phogat, M. Tang, S.A. Migueles, X. Wu, A. Phogat, G.M. Shaw, M. Connors, J. Hoxie, J.R. Mascola, and R. Wyatt. 2009. Analysis of neutralization specificities in polyclonal sera derived from human immunodeficiency virus type 1-infected individuals. J. Virol. 83:10451059. 16. Hessell, A.J.*, L. Hangartner*, M. Hunter, C.E. Havenith, F.J. Beurskens, J.M. Bakker, C.M. Lanigan, G. Landucci, D.N. Forthal, P.W. Parren, P.A. Marx, and D.R. Burton. 2007. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 449:101-104. 17.Walker, L.M., S.K. Phogat, P.Y. Chan-Hui, D. Wagner, P. Phung, J.L. Goss, T. Wrin, M.D. Simek, S. Fling, J.L. Mitcham, J.K. Lehrman, F.H. Priddy, O.A. Olsen, S.M. Frey, P.W. Hammond, S. Kaminsky, T. Zamb, M. Moyle, W.C. Koff, P. Poignard, and D.R. Burton. 2009. Broad and potent neutralizing antibodies from an African donor reveal a new HIV-1 vaccine target. Science 326:285-289. 18. Okuno, Y., Y. Isegawa, F. Sasao, and S. Ueda. 1993. A common neutralizing epitope conserved between the hemagglutinins of influenza A virus H1 and H2 strains. J. Virol. 67:2552-2558. 19.Throsby, M., E. van den Brink, M. Jongeneelen, L.L. Poon, P. Alard, L. Cornelissen, A. Bakker, F. Cox, E. van Deventer, Y. Guan, J. Cinatl, J. ter Meulen, I. Lasters, R. Carsetti, M. Peiris, J. de Kruif, and J. Goudsmit. 2008. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. PLoS ONE 3:e3942. 20. Ekiert, D.C., G. Bhabha, M.A. Elsliger, R.H. Friesen, M. Jongeneelen, M. Throsby, J. Goudsmit, and I.A. Wilson. 2009. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope. Science 324:246-251. 41 «Einmarsch- und Rückzugsgebiete von Viren» Mike Recher Viren vermehren sich in menschlichen Zellen und tragen deshalb an ihrer Oberfläche bestimmte Eiweisse, welche als Andockungsstelle an Rezeptoren auf menschlichen Zellen dienen. Ohne diese Interaktion können die Viren nicht eindringen und eine Infektion resp. ein virus-bedingter Zellschaden bleibt aus. Zum Beispiel fehlt Mäusezellen natürlicherweise das Eiweiss cd155, welches das Poliomyelitisvirus zum Eindringen in menschliche Zellen benutzt. Eine Infektion in Mäusen mit Polioviren bleibt deshalb ohne Folgen. Bringt man gentechnisch cd155 als Transgen in Mäuse ein, dann kann sich das Virus auch in der Maus vermehren und eine Erkrankung auslösen. Das Immunsystem erkennt das Eindringen einen Virus in der Regel sehr rasch. Diese rasche Erkennung wird ausgelöst durch virale Erkennungsmerkmale, sog. «Virale Patterns» die vielen Viren gemeinsam sind, menschlichen Zellen abbildung 1: Schematische Darstellung: Poliovirus Andockung an Receptor CD155 auf einer Nervenzelle (Illustration courtesy of Link Studio) 42 abbildung 2: Pankreatische Inseln: Coxsackievirus-Färbung ohne Infektion (a) oder nache Infektion von Interferon kompetenten (b) oder nicht-kompetenten Mäusen (c+d). (Figur aus: Flodstrom, M., et al. Target cell defense prevents the development of diabetes after viral infection. Nat Immunol 3, 373-382 (2002) 43 jedoch fehlen. Als Beispiele sind virale Nukleinsäuren Auslöser dieser raschen und virus-unspezifischen Immunantwort. Als Folge davon wird ein Eiweiss, Interferon alpha, gebildet, welches in menschlichen Zellen antivirale Mechanismen aktiviert. Somit sind Zellen, die ursprünglich für das Virus als Replikationsort empfänglich waren, vor Virusinfektion als Folge der Interferon-Aktivierung geschützt. Beispiel sind die Insulinbildenden Inselzellen des Pankreas, welche per se für die Infektion von Coxsackie-B4-Viren empfänglich sind, was eine Zerstörung der Inselzellen und einen Diabetes mellitus zur Folge hat. Wird jedoch als Folge der Erkennung von CoxsackieB4-Viren Interferon alpha gebildet, so ist eine Infektion der Inselzellen nicht mehr produktiv, ein Diabetes mellitus bleibt aus1. Im Gegensatz zum Poliomyelitisvirus bewirken nicht alle Viren einen Zellschaden der infizierten menschlichen Zellen. Andere, nicht- oder kaum zytopathische Viren wie das Hepatitis C Virus oder hiv und das verwandte siv beim Affen, vermehren sich solange bis bestimmte Immunzellen, CD8-T-Zellen des Immunsystems, die Virus-infizierten Zellen erkennen und diese Zellen eliminieren. Diese Erkennung durch CD8T-Zellen ist spezifisch für ein bestimmtes Virus und die Erkennung, Selektion und Vermehrung der spezifischen CD8-T-Zellen dauert auch aus diesem Grund eine gewisse Zeit, mindestens eine Woche, manchmal deutlich länger. Erst nach dieser Zeit werden virus-infizierte Zellen 44 beschädigt, das Virus wird in seiner Vermehrung gehemmt. Je nach dem welche Zellen infiziert wurden, tritt quasi als Nebenwirkung des immunvermittelten Zellschadens (man spricht von Immunpathologie) zum Beispiel eine Leberentzündung auf bei Hepatitis-B oder -C Viren oder eine Immunschwäche bei hiv Viren, welche bevorzugt sogenannte CD4-Helferzellen Zellen des Immunsystems infizieren. Der klinische Alltag zeigt, dass trotz dieser spezifischen Erkennung von CD8-T-Zellen die Elimination von nicht zytopathischen Viren unvollständig bleibt, die Infektion wird chronisch, der Patient ist ein Virusträger, oft lebenslang und potentiell infektiös. Auch hat sich in den letzten Jahren durch die Entwichlung von neuen Immunmodulatorischen Substanzen zur Therapie von Autoimmunerkrankungen der Haut oder der Gelenke erneut eindrücklich gezeigt, dass viele Menschen alle Virusträger sind ohne es zu wissen. In vielen von uns versteckt sich zum Beispiel das Polyoma JC-Virus und bleibt lebenslang, u.a. druch die Funktion von CD8-TZellen, unter Kontrolle. Es sei denn, wir werden mit einem Medikament behandelt, welches u.a. zur Therapie von Multipler Sklerose eingesetzt wird. Dann kann sich das JC Virus in einigen Patienten wieder vermehren und im Extremfall eine tödliche Erkankung des Zentralnervensystems, die progressive multifokale Leukenzepohalopathie (PML) auslösen, wahrscheinlich unter anderem weil die CD8-T-Zellen durch das einge- abbildung 3: Figur 3: LCMV Titer in verschiedenen Organen nach Infektion von Mäusen ohne T und B Zellen (oben) und Mäusen, die T Zellen haben aber deren B Zellen keine IgG Antikörper bilden können (unten). Entnommen aus Referenz 3 setzte Medikament in ihrer Funktion gehemmt werden2. Im klinischen Alltag ist die Messung von Viren in Patienten oft auf die Messung im Blut beschränkt, eine Messung in anderen Organen wird aus Gründen der potentiell komplika- tionsträchtigen Gewebeentnahme meist nicht durchgeführt. Hier können Mausmodelle von chronisch Viruserkrankungen helfen die Komplexität ersichtlich zu machen. Das lymphozytäre Chorimomeningitis Virus (lcmv) ist das wahrscheinlich bestuntersuchteste Virusmodell. Die 45 abbildung 4: Immunhistologische Färbung von LCMV (links) und CD8 T Zellen (rechts) in Nieren (oben) und Ureteren (unten) von Mäusen, die keine virus-neutralisierenden Antikörper bilden. Teilweise entnommen aus Referenz 3. Maus ist das natürliche Reservat dieses nicht zytopathischen Virus. Fehlt in Mäusen jegliche adaptive Immunantwort, so breitet sich das Virus in praktisch allen Organen des Körpers 46 aus, befallen sind Epithelzellen, Neuronen und mononucleäre Zellen des blutbildenden Systems. Die Maus selbst ist nicht auffällig krank, da das Virus per se nicht zytopathsich ist. Sind CD8-T- Zellen vorhanden so werden diese aktiviert und die virusinfzierten Zellen werden zerstört, das Virus messbar eliminiert. Im Gehirn ergibt sich daraus die namengebende Meningauenzephalitis, in der Leber eine Hepatitis. Unsere Experimente in verschiedensten Organen haben jedoch gezeigt dass diese CD8-T-Zelle vermittelte Viruseliminiereng nur in gewissen Organen wirksam ist, zum Beispiel in der Leber3. In anderen Organen, speziell in der Niere und in der Lunge sind die CD8-T-Zellen praktisch ohne Effekt. Und dies obwohl die Nieren und Lungen der Mäuse durchsetzt sind von CD8-T-Zellen. Die Vermehrung und das Entsenden von CD8-TZellen in die Organe sind also möglich. Wir konnten jedoch zeigen, dass CD8-T-Zellen in der Niere ihre normale zell-lytische Fuktion in den Nieren im Gegensatz zur Leber offensichtlich verloren haben. Diese Persistenz der Viren in Lungen und Niren beeinflusst natürlich die Infektiösität der Mäuse, welche so in Atemwegströpfchen und Urin ausscheiden. Ob das Virus in der Leber persistiert oder eliminiert ist, beeinlfusst die Infektiosität der Maus hingegen nicht direkt. Unsere Erkenntnisse werden gestützt von Beobachtungen von hiv-infizierten Menschen. Auch dort wurde in Patienten ohne nachweisbares Virus im Blut Virus in der Niere nachgewiesen, notabene in den selben Zellen, den Tubulusepithelzellen, welche via das Tubulussystem direkt in Kontakt zum Urin stehen4. Die Limitationen von CD8-T-Zellen zur Virus­ elimination wurde ebenfalls erkannt in hivImpfstudien. Auch dort konnte trotz eines Impfstoffes der nachweislich CD8-T-Zellen gegen hiv induzierte, kein Schutz vor der Infektion nachgewiesen werden5. Im Allgemeinen haben sich Impfungen, welche alleine auf von T-Zellen vermittelter Immunität beruhen, bisher im klinischen Alltag nicht bewährt, am besten dokumentiert durch die bcg-Immunisierung gegen Tuberkulose, die nach Jahren des Misserfolges wieder aufgegeben wurde. Unsere Erkenntnisse im lcmv-Modell in der Maus haben dennoch eine potentiell wirksame Waffe zur Viruselimination in allen Organen identifiziert, die B Zell vermittelten neutralisierenden Antikörper. Diese B Zellen sind ähnlich wie die CD8-T-Zellen spezifisch für ein eingedrungenes Virus um benötigen ebenfalls ihre Zeit zur Selektion und Vermehrung. Sie sind wie die CD8T-Zellen Teil der sogenannt adaptiven, späten Immunantwort. Ihr Vorteil besteht darin, dass ihre Waffe, die Antikörper, sezerniert werden und an Oberflächeneiweisse des Virus binden, selbst wenn das Virus weit von der B-Zelle entfernt ist. Das Virus kann vom Antikörper blockiert nicht mehr in eine Zelle eindringen, da es nicht mehr an den Oberflächenrezeptor der menschlichen Zelle, wie im ersten Teil beschrieben, andocken kann. Wir konnten zeigen, dass virus neutralisierende Antikörper, im Gegensatz zu CD8-T-Zellen, das Virus auch in der Niere und Lunge eliminieren 47 können. Da Antikörper das Virus abfangen und nicht grundsätzlich die infizierten Zellen zerstören, ist auch die Immunpathologie, wie zum Beispiel die Hepatitis, geringer. Unsere Beobachtungen haben auch verdeutlicht, wie komplex sich die einzelnen Subsysteme zu einem Gesamt-Immunsystem zusammenfügen und sich gegenseitig beeinflussen. Beispielsweise wird in Mäusen das angeborene, schnelle Immunsystem, welches wie erwähnt auf virale oder bakterielle «Pattern» regaiert, durch das später aktivierte, für einen Eindringling spezifische «adaptive» Immunsystem kontrolliert und gehemmt6,7. Wäre dies nicht so, so würde das Immunsystem bei jedem kleinen Infekt so überstimuliert dass das Individuum an der Immunantwort selbst sterben würde. Wahrscheinlich ist dies auch der Grund, dass viele erstmals geimpfte Kinder kurzzeitig recht hohes Fieber haben, was bei der nächsten Impfung schon deutlich geringer ausfällt. Das adaptive Immunsystem der Geimpften ist beim zweiten mal schon etwas ausgereifter und stellt die schnelle, durch das Impfadjuvans Aluminium ausgelöste (Fieber) Antwort rascher ab. Es ist dies nur eine Interaktion zwischen Subsystemen des Immunsystems. Eine Andere ist, dass Antikörperantworten dann höher sind wenn CD8-T-Antworten gering sind8. Dies gilt auch umgekehrt9. Es geht aber noch komplizierter. Beide, durch B-Zellen vermittelte Antikörperantworten und CD8-T-Zell­ antworten werden im Prinzip verstärkt durch 48 die CD4-T-Helferzellen. Sie sind nötig damit Antikörper von hoher Affinität und langer Halbwertszeit gebildet werden. Sie helfen auch, dass die CD8-T-Zellantwort weniger rasch erschöpft. Unsere Beobachtungen im lcmv-Modell haben gezeigt, dass wider erwarten über einem gewissen Schwellenwert die Helfer-CD4-T-Zellantwort die Antikörperantwort gegen das Virus verschlechtert10. Der Mechanismus über den dies geschieht gleicht einem Vernebelungsmechanismus. Über einem Schwellenwert aktivieren CD4-T-Zellen nicht nur die B-Zellen gegen das Virus sondern irgendwelche B-Zellen. Als Folge davon steigen die Antikörperspiegel im Blut stark an: diejenigen Antikörper, die gegen das Virus gerichtet sind, werden jedoch sogar schwächer. Man könnte jetzt denken, dies sei nun zu kompliziert um relevant zu sein. Erst kürzlich haben jedeoch Beobachtungen mit hiv-infizierten Patienten gezeigt, dass nicht etwa die Patienten mit hohen CD4-T-Helferzahlen rasch gute neutralisierende Antikörper gegen hiv produzieren, sondern diejenigen Patienten mit tiefen CD4-THelferzellzahlen11. Zusammengefasst haben unsere Beobachtungen gezeigt, wie komplex unser Immunsystem ist, welche (Teil)-Systeme wo und warum bei der Viruselimination versagen und welche Parallelen sich zeigen mit chronisch persistierenden humanen Viren wie hiv oder Hepatitis C Viren, wo ähnlich umfassende Untersuchungen wie in an Modellinfektionen in der Maus nicht möglich sind. 1. Flodstrom, M., et al. Target cell defense prevents the development of diabetes after viral infection. Nat Immunol 3, 373-382 (2002). 2. Chen, Y., et al. Asymptomatic reactivation of JC virus in patients treated with natalizumab. N Engl J Med 361, 1067-1074 (2009). 3. Recher, M., et al. Extralymphatic virus sanctuaries as a consequence of potent T-cell activation. Nat Med 13, 1316-1323 (2007). 4. Marras, D., et al. Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Nat Med 8, 522-526 (2002). 9. Moskophidis, D., et al. Suppression of virus-specific antibody production by CD8+ class I-restricted antiviral cytotoxic T cells in vivo. J Virol 66, 3661-3668 (1992). 10. Recher, M., et al. Deliberate removal of T cell help improves virus-neutralizing antibody production. Nat Immunol 5, 934-942 (2004). 11. Van Gils, M.J., Euler, Z., Schweighardt, B., Wrin, T. & Schuitemaker, H. Prevalence of cross-reactive HIV-1-neutralizing activity in HIV-1-infected patients with rapid or slow disease progression. AIDS 23, 24052414 (2009). 5. Uberla, K. HIV vaccine development in the aftermath of the STEP study: re-focus on occult HIV infection? PLoS Pathog 4, e1000114 (2008). 6. Kim, K.D., et al. Adaptive immune cells temper initial innate responses. Nat Med 13, 1248-1252 (2007). 7. Guarda, G., et al. T cells dampen innate immune responses through inhibition of NLRP1 and NLRP3 inflammasomes. Nature 460, 269-273 (2009). 8. Ciurea, A., et al. Viral persistence in vivo through selection of neutralizing antibody-escape variants. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 2749-2754 (2000). 49 50 51
