Meine Dissertation

Aus der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie
der Chirurgischen Universitätsklinik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Einfluss einer Chemotherapie auf das Lebergewebe
und die postoperative Komplikationsrate bei
Leberresektion kolorektaler Metastasen
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i. Br.
Vorgelegt im Jahre 2010
von Simone Möhrle
geboren in Bad Krozingen
Dekan:
Prof. Dr. Dr. hc. mult. Hubert Erich Blum
1. Gutachter:
PD Dr. med. Frank Makowiec
2. Gutachter:
Prof. Dr. med. Axel zur Hausen
Jahr der Promotion: 2010
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung................................................................................................. 1
1.1 Das kolorektale Karzinom ......................................................................... 1
1.1.1 Epidemiologie ................................................................................... 1
1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren ............................................................. 2
1.1.3 Klinik ................................................................................................. 2
1.1.4 Diagnostik ......................................................................................... 3
1.1.5 Pathologische Grundlagen ............................................................... 4
1.1.6 Metastasierung ................................................................................. 5
1.1.7 Stadieneinteilung/ Prognosefaktoren ................................................ 6
1.1.8 Therapie ........................................................................................... 9
1.2 Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom ......................................... 12
1.2.1 Epidemiologie ................................................................................. 12
1.2.2 Klinik ............................................................................................... 12
1.2.3 Diagnostik ....................................................................................... 13
1.2.4 Prognosefaktoren bei Lebermetastasen ......................................... 14
1.2.5 Therapie ......................................................................................... 14
1.2.6 Problematik der präoperativen Chemotherapie .............................. 17
1.3 Fragestellung und Zielsetzung ................................................................ 18
2
Patienten und Methode......................................................................... 19
2.1 Patientenauswahl .................................................................................... 19
2.2 Datenerhebung ....................................................................................... 19
2.2.1 Datenerhebung in der Chirurgischen Klinik .................................... 19
2.2.2 Datenerhebung in der Pathologie ................................................... 20
2.3 Auswertung und Datenspeicherung ........................................................ 28
3
Ergebnisse............................................................................................. 29
3.1 Präoperative Daten ................................................................................. 29
3.1.1 Demographische Daten .................................................................. 29
3.1.2 Chemotherapie ............................................................................... 30
3.2 Der operative Eingriff .............................................................................. 31
3.3 Postoperative Daten................................................................................ 32
3.3.1 Histologische Untersuchung ........................................................... 32
3.3.1.1 Steatose ..................................................................................... 40
3.3.1.2 Sinusoidale Dilatation ................................................................. 42
3.3.1.3 Steatohepatitis ........................................................................... 44
3.3.1.4 Fibrose ....................................................................................... 46
3.3.2 Morbidität ........................................................................................ 48
3.3.3 Postoperative Mortalität .................................................................. 55
4
Diskussion ............................................................................................. 56
4.1 Chemotherapie und histologische Veränderungen des Lebergewebes .. 56
4.1.1 Chemotherapie und Steatosis hepatis ............................................ 56
4.1.2 Chemotherapie und sinusoidale Dilatation ..................................... 58
4.1.3 Chemotherapie und Steatohepatitis ............................................... 60
4.1.4 Chemotherapie und Fibrose ........................................................... 62
4.2 Chemotherapie und perioperative Morbidität .......................................... 63
4.2.1 Chemotherapie und allgemeine Komplikationen ............................ 63
4.2.2 Chemotherapie und leberbezogene Komplikationen ...................... 65
4.3 Histologische Veränderungen und perioperative Morbidität .................... 66
4.3.1 Steatose und perioperative Morbidität ............................................ 66
4.3.2 Sinusoidale Dilatation / Fibrose und perioperative Morbidität ......... 67
4.3.3 Steatohepatitis und perioperative Morbidität................................... 67
4.4 Mortalität ................................................................................................. 69
5
Zusammenfassung ............................................................................... 70
6
Literaturverzeichnis .............................................................................. 71
7
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................ 79
8
Abbildungsverzeichnis ......................................................................... 81
9
Tabellenverzeichnis .............................................................................. 83
Einleitung
1. Einleitung
1.1
Das kolorektale Karzinom
1.1.1 Epidemiologie
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist bei Männern nach dem Bronchialkarzinom
und bei Frauen nach dem Mammakarzinom die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland (Herold G. und Mitarbeiter).
Die Inzidenz in Europa liegt bei 15-25 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner pro Jahr (Ruf G. et al.), sie weist jedoch eine große geographische Varianz
auf: in Industrieländern ist die Erkrankungsrate deutlich höher als in Entwicklungsländern (Hamilton SR. et al.).
Bei Männern ist das CRC die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache nach
Lungen-, Magen- und Prostatakarzinom; bei der Frau rangiert das CRC nach
dem Mammakarzinom auf Rang zwei der tumorbedingten Mortalitätsstatistik
(Ruf G. et al.).
Die Inzidenz des CRC steigt mit dem Alter; 90 % der Karzinome finden sich erst
nach dem 50. Lebensjahr (Herold G. und Mitarbeiter). Tritt es vor dem 40. Lebensjahr auf, liegen meist genetische Prädispositionen wie die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) oder das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC), oder prädisponierende Faktoren wie chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen zugrunde (Hamilton SR et al.).
Während ältere Studien von einer höheren Inzidenz bei Männern als bei Frauen
berichten (Schmiegel W. et al.), zeigen neuere Untersuchungen, dass Männer
und Frauen in etwa gleich häufig betroffen sind (Ruf G. et al.).
Etwa zwei Drittel der Karzinome finden sich im Kolon, ca. ein Drittel ist im Rektum lokalisiert. (Ruf G. et al.).
1
Einleitung
1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren
Die Ursachen für das CRC liegen nach heutigem Wissensstand sowohl in Ernährungsfaktoren als auch in einer genetischen Disposition begründet.
Zu den Ernährungsfaktoren, die für die Entstehung eines CRC verantwortlich
gemacht werden, zählen ballaststoffarme, fett- und fleischreiche sowie hochkalorische Nahrung.
Genetische Faktoren, die zu einem CRC führen können, sind FAP, HNPCC und
eine positive Familienanamnese für kolorektale Karzinome (Herold G. und Mitarbeiter).
Nicht nur als Risikoerkrankungen, sondern als gesicherte Vorstufen gelten kolorektale Adenome, aus denen ca. 90 % aller CRC entstehen, die Adenomatosis
coli und (eingeschränkt) die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Ruf G. et al.).
Weitere Risikofaktoren sind Alter über 40 Jahre, Rauchen und Alkoholkonsum.
Um das Risiko, an einem CRC zu erkranken, zu senken, sollten regelmäßige
körperliche Bewegung, ein BMI < 25 kg/m2, ballaststoffarme, vitaminreiche Ernährung und Verzicht auf Nikotin und Alkohol angestrebt werden (Schmiegel W.
et al).
1.1.3 Klinik
Die Symptomatik des CRC ist häufig uncharakteristisch, und es gibt keine zuverlässigen Frühsymptome (Herold G. und Mitarbeiter).
Manche Patienten zeigen keinerlei Symptomatik (Schmiegel W. et al).
Generell werden Karzinome im proximalen Kolon erst relativ spät symptomatisch, da einerseits das Darmlumen im Vergleich zur linken Kolonseite groß und
die Faeces noch flüssiger sind und es somit nur in seltenen Fällen zu einer
Obstruktion kommt (Henne-Bruns et al.).
Blutbeimengungen zum Stuhl (Hämatochezie) treten beim Rektumkarzinom
häufig auf, bei rechtsseitigen Kolonkarzinomen jedoch eher selten.
2
Einleitung
Außerdem ist eine Blutbeimengung/Blutung ein Symptom bei den häufig vorkommenden Hämorrhoiden und führt hier gelegentlich zu einer Diagnoseverzögerung.
Das Symptom Hämatochezie bedarf in jedem Fall einer Abklärung, weist aber
nicht zwingend auf ein Karzinom hin. Andererseits spricht es nicht gegen ein
CRC, wenn dem Stuhlgang kein Blut beigemengt ist (Herold G. und Mitarbeiter).
Änderungen der Stuhlgewohnheiten können Symptome eines CRC sein.
Vor allem Karzinome im linken Kolon und im Rektum können zu einer Stenosierung führen, so dass es zunächst zu einer passageren Obstipation mit anschließenden Durchfällen (sog. Überlaufsymptomatik) kommen kann. Begleitsymptome können Abdominalschmerzen, Krämpfe oder Tenesmen sein.
Als Symptom des Rektumkarzinoms werden gelegentlich Bleistiftstühle beschrieben (Henne-Bruns et al.).
Unspezifische Symptome, die im Zusammenhang mit dem CRC erwähnt werden, sind zum einen die typischen Merkmale konsumierender Erkrankungen
wie Leistungsminderung, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber. Ferner können
eine Anämie durch chronische Blutung, ein tastbarer Tumor, v.a. bei rechtsseitigen Karzinomen und eine Ileussymptomatik als Spätsymptom auftreten (Hamilton SR et al.).
1.1.4 Diagnostik
Neben einer sorgfältigen Anamnese, welche die Familienanamnese, die Frage
nach Risikofaktoren und nach den häufig auftretenden Symptomen beim CRC
beinhalten muss,
ist die digital-rektale Untersuchung ein unerlässlicher Be-
standteil der klinischen Untersuchung.
Ein Test auf okkultes Blut im Stuhl kann für die Diagnose hilfreich sein.
An erster Stelle der apparativen Untersuchungen steht die Koloskopie (HenneBruns et al.), bei der im Verdachtsfall mehrfach Biopsien entnommen werden.
3
Einleitung
Ist die Koloskopie nicht komplett durchführbar, kommen als Alternativuntersuchung radiologische Verfahren wie die sog. virtuelle Kolonographie in Frage
(Schmiegel W. et al.).
Um die lokale Tumorausdehnung eines Rektumkarzinoms beurteilen zu können, stellen eine transrektale Sonographie oder ein MRT des Beckens, das weiterführende Aussagen über Lagebeziehungen des Tumors und den Lymphknoten-Status zulässt, geeignete Untersuchungsmaßnahmen dar (Ruf G. et al).
Ist die Diagnose CRC gesichert, sind präoperativ als Staging eine Sonographie
des Abdomens und ein Röntgen-Thorax durchzuführen, um Leber- und Lungenmetastasen auszuschließen bzw. zu diagnostizieren. Ein CT von Abdomen
und/oder Thorax ist bei Metastasenverdacht oder speziellen Risikosituationen
zu empfehlen.
Ein PET-CT erhöht die Sensitivität des Nachweises von Fernmetastasen (Ruf
G. et al.), ist derzeit aber nur in Sonderfällen oder bei Tumorrezidiven indiziert.
Einen geeigneten Tumormarker für das CRC stellt das CEA dar, es sollte bei
Erstdiagnose des CRC bestimmt werden (Ruf G. et al.).
Eine CEA-Erhöhung ist allerdings nicht tumorspezifisch und eignet sich damit
nicht als Screeninguntersuchung. Vielmehr dient es als Verlaufsparameter: sind
die CEA-Werte präoperativ erhöht, sollten sie nach einer kompletten Tumorentfernung abfallen und im Falle eines Rezidivs wieder ansteigen (Herold G. und
Mitarbeiter).
1.1.5 Pathologische Grundlagen
Makroskopisch können die Wachstumsmuster exophytisch, endophytisch, diffus
infiltrativ und annulär unterschieden werden.
Das Karzinom des proximalen Kolons tendiert zum exophytischen Wachstum,
das des distalen Kolons wächst eher endophytisch oder annulär, bisweilen kann
die komplette Zirkumferenz betroffen sein und es kann zur Konstriktion des Lumens kommen (Schmiegel W.et al).
4
Einleitung
Mikroskopisch werden gemäß der WHO-Klassifikation (2000) acht Karzinomtypen unterschieden. Das Adenokarzinom ist mit einem Vorkommen von über
80% das häufigste, gefolgt vom muzinösen Adenokarzinom, das auch Gallertkarzinom genannt wird, und vom Siegelringkarzinom, das mit einer schlechten
Prognose einhergeht. Kleinzellige, plattenepitheliale, adeno-squamöse, medulläre und undifferenzierte Karzinome treten selten auf.
1.1.6 Metastasierung
Beim CRC kann die Metastasierung lymphogen, hämatogen, per continuitatem
oder kavitär erfolgen (Riede UN., Schäfer HE. et al).
Die lymphogene Metastasierung des Kolonkarzinoms erfolgt in die perikolischen Lymphknoten sowie in die Lymphknoten entlang der A. ileocolica,
der A. colica dextra, der A. colica media, der A. colica sinistra sowie der
A. mesenterica inferior (Henne-Bruns et al.).
Die lymphogene Metastasierung des Rektumkarzinoms verläuft über drei sog.
Metastasenstraßen, abhängig von der Lokalisation des Tumors:
Hoch sitzende Rektumkarzinome, d.h. 8-16 cm von der Anokutanlinie ab gemessen, metastasieren in die paraaortalen Lymphknoten, Tumoren der mittleren Etage können zusätzlich in die Beckenwand streuen; tief sitzende Tumoren,
d.h. etwa 0-4 cm von der Anokutanlinie ab gemessen, können sich zusätzlich in
die inguinalen Lk ausbreiten (Buehling KJ. et al).
Auch die hämatogene Metastasierung ist von der Lage des Tumors abhängig:
Tief sitzende Rektumkarzinome breiten sich, entsprechend dem Cavatyp, vorwiegend in die Lunge aus (Riede UN., Schäfer HE et al.). Cavatyp bedeutet,
dass der Primärtumor im Abflussgebiet der V. cava inferior liegt, die Tumorzellen also über das rechte Herz direkt in die Lunge gelangen können (Buehling
KJ. et al.).
Die hoch sitzenden Rektum- und die Kolonkarzinome können kaskadenartig
zunächst via Pfortader in die Leber metastasieren, von dort aus in die Lunge
5
Einleitung
und von der Lunge aus evtl. in andere Organe des großen Kreislaufs (Riede
UN., Schäfer HE. et al.).
Das CRC kann per continuitatem das angrenzende perikolische oder perirektale
Gewebe und evtl. sogar Nachbarorgane infiltrieren (Schmiegel W. et al).
Kavitäre Metastasierung ins Peritoneum kann vorkommen; tritt sie auf, dann
meist im Bereich des Douglas´schen Raumes bei der Frau bzw. im Bereich der
Excavatio rectovesicalis beim Mann (Riede UN., Schäfer HE. et al.).
1.1.7 Stadieneinteilung/ Prognosefaktoren
Die Tumorausbreitung wird nach den Regeln der UICC (2002) für Kolon-und
Rektumkarzinome einheitlich klassifiziert. Sie erfolgt zunächst nach dem TNMSystem und wird dann in Stadien von I-IV eingeteilt (aus Ruf G. et al.).
Die TNM-Klassifikation (UICC 2002)
T steht für Tumor und beschreibt die Infiltration des Karzinoms im die Darmwand bzw. seine Ausdehnung in benachbarte Strukturen. Die genaue Einteilung
lautet wie folgt:
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor infiltriert Submucosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder
oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe
T4 Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder
infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen
6
Einleitung
N steht für Nodulus und beschreibt den Befall der regionären Lymphknoten:
NX Regionäre Lk können nicht beurteilt werden
N0 keine regionären Lk-Metastasen nach regionärer Lymphadenektomie,
üblicherweise von mind. 12 Lk
N1 Metastasen in 1-3 perikolischen bzw. perirektalen Lk
N2 Metastasen in 4 oder mehr perikolischen bzw. perirektalen Lk
M steht für Metastase und beschreibt das Auftreten von Fernmetastasen:
MX das Vorliegen von Metastasen kann nicht beurteilt werden
M0 keine Fernmetastasen vorhanden
M1 Fernmetastasen vorhanden
Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002)
T
N
M
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1/T2
N0
M0
Stadium II A
T3
N0
M0
Stadium II B
T4
N0
M0
Stadium III A
T1/T2
N1
M0
Stadium III B
T3/T4
N1
M0
Stadium III C
Jedes T
N2
M0
Stadium IV
Jedes T
Jedes N
M1
Stadium II
Stadium III
Tab. 1: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002)
7
Einleitung
Die Tumorklassifikation des CRC nach Dukes aus dem Jahre 1932 darf als obsolet betrachtet werden. Obwohl sie in der Literatur teilweise noch berücksichtigt wird, darf man sagen, dass sie durch die TNM-Klassifikation ersetzt wurde
(Schmiegel W. et al.).
Tumor-Grading
Generell werden vier Differenzierungsgrade entsprechend den zytologischen
Kriterien wie Kernatypien, Zellpolymorphien oder Mitosezahl unterschieden.
GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1 Gut differenziert
G2 Mäßig differenziert
G3 Schlecht differenziert
G4 Undifferenziert
Die Prognose ist umso schlechter, je weniger die Zellen differenziert sind (Riede UN., Schäfer HE. et al).
Operationsradikalität
Die Operationsradikalität wird gemäß der R-Klassifikation der UICC 2002 eingeteilt.
R0 kein Residualtumor
R1 Histologisch Residualtumor am Resektionsrand
R2 Makroskopisch Residualtumor
8
Einleitung
Die Prognose des kolorektalen Karzinoms wird im Wesentlichen durch das Stadium der Erkrankung gemäß der TNM-Klassifikation, dem Differenzierungsgrad
und der Möglichkeit zur kurativen Entfernung des Tumors bestimmt.
Die 5-Jahres- Überlebensraten sinken in Abhängigkeit des Tumorstadiums (Ruf
G. et al):
Abb. 1: 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit in
Abhängigkeit des Tumorstadiums
1.1.8 Therapie
Bei kurativem Therapieansatz ist die Operation das Verfahren der Wahl (Henne-Bruns et al.).
Ziel der Operation ist die en-bloc-Resektion des Primärtumors mit dem entsprechenden Lymphabflussgebiet. Das Ausmaß der Darmresektion wird durch die
Resektion der versorgenden Gefäße und das damit definierte Lymphabflussgebiet bestimmt (Schmiegel W. et al).
Je nach Lokalisation des Primärtumors stehen beim Kolonkarzinom verschiedene Standardverfahren zur Verfügung (Schmiegel W. et al.):
9
Einleitung
Hemikolektomie rechts bei Karzinomen des Zökums und Colon ascendens
erweiterte Hemikolektomie rechts bei Karzinomen der rechten Flexur und
des proximalen Colon transversum
Colon-transversum-Resektion bei Karzinomen des mittleren Transversumdrittels
erweiterte Hemikolektomie links bei Karzinomen des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur
Hemikolektomie links bei Karzinomen des Colon descendens und des
proximalen Sigmas
Sigmaresektion bei Tumoren des mittleren und distalen Sigmas
Beim Rektumkarzinom stehen, abhängig von Lokalisation, Größe des Tumors,
Wachstum und Malignitätsgrad folgende Standardverfahren zur Verfügung:
die (tiefe) anteriore Rektumresektion (kontinenzerhaltend)
die abdomino-perineale Rektumexstirpation
die intersphinktäre (abdomino-peranale) Rektumresektion
Die operative Therapie des Rektumkarzinoms sollte die totale mesorektale Exzision (TME), d.h. die komplette Entfernung des Mesorektums bei Karzinomen
im oberen und mittleren Rektumdrittel bzw. die partielle Mesorektumexzision
beim Karzinom im unteren Rektumdrittel beinhalten (Schmiegel W.et al).
Unter bestimmten Voraussetzungen ist eine transanale endoskopische mikrochirurgische Exzision eines Rektumkarzinoms möglich. Das Tumorstadium
muss hier prognostisch günstig sein, d.h. T1 bei guter bis mäßiger Differenzierung (G1-G2), außerdem dürfen keine Lk-Metastasen bestehen (Schmiegel W.
et al).
Der Einsatz einer adjuvanten oder neoadjuvanten Radio- bzw. Chemotherapie
ist in einigen Fällen des kolorektalen Karzinoms indiziert.
10
Einleitung
Beim Kolonkarzinom im UICC-Stadium I wird eine adjuvante Chemotherapie
nicht empfohlen, im Stadium II nur in Ausnahmefällen.
Beim Kolonkarzinom im Stadium III kann eine 5-FU basierte adjuvante Chemotherapie die Mortalität um ca. 25% senken (Ruf G. et al.). Die Chemotherapie
wird über einen Zeitraum von sechs Monaten nach erfolgter R0-Resektion verabreicht.
Eine adjuvante Strahlentherapie ist beim Kolonkarzinom nur in Ausnahmefällen
indiziert.
Beim Rektumkarzinom ist eine adjuvante kombinierte Radio-Chemotherapie in
Stadium II und III empfohlen, da die Lokalrezidivrate so halbiert werden kann.
Eine neoadjuvante Radio-Chemo-Therapie kann beim lokal fortgeschrittenen
Rektumkarzinom (d.h. mind. T3 und/oder LK pos.) eine R0-Resektion ermöglichen.
11
Einleitung
1.2
Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom
1.2.1 Epidemiologie
Etwa jeder zweite Patient mit kolorektalem Karzinom entwickelt im Verlauf der
Krankheit Fernmetastasen.
Bei der einen Hälfte der Patienten werden die Metastasen bereits zusammen
mit dem Primärtumor diagnostiziert, man spricht hier von synchronen Metastasen. Bei der anderen Hälfte treten die Metastasen im weiteren Verlauf der
Krankheit auf; diese werden als metachrone Metastasen bezeichnet (Helbling et
al.).
Synchrone Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom treten in
ca. 20% der Fälle auf (Grundmann RT. et al).
Das Auftreten von metachronen Lebermetastasen ist abhängig vom TNMStadium des Primärtumors. In Stadium I treten sie in 3,7% der Fälle, in Stadium
III in 30,4% der Fälle auf. Im Durchschnitt kommen in 14,5% der Fälle metachrone Lebermetastasen vor (Manfredi S. et al.).
1.2.2 Klinik
Nur in Ausnahmefällen führen Symptome von Lebermetastasen zu deren Diagnostik.
Meist ist primär das kolorektale Karzinom symptomführend, so dass synchrone
Lebermetastasen im Rahmen des Tumorstagings und metachrone Lebermetastasen im Rahmen der Tumornachsorge diagnostiziert werden (Henne-Bruns et
al.).
Mögliche Symptome sind Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch,
Hepatomegalie, Aszites, Ikterus und Gewichtsverlust. Sehr selten manifestieren
sich Lebermetastasen mit fulminantem Leberversagen oder intraperitonealer
Hämorrhagie (Schmiegel W.et al.).
12
Einleitung
1.2.3 Diagnostik
Die meisten Lebermetastasen bei CRC werden im Rahmen des Stagings bzw.
der Tumornachsorge sonographisch oder computertomographisch diagnostiziert.
Da die Sensitivität der perkutanen Abdomensonographie für den Nachweis von
Lebermetastasen relativ gering ist, wird heute oft primär eine Spiral-CT oder
MRT eingesetzt (Grundmann RT. et al.). Diese Art der Bildgebung ist vor allem
dann sinnvoll, wenn ein Patient für einen operativen Eingriff zur Resektion der
Metastasen in Frage kommt.
In Kombination mit einer intravenösen Kontrastmittelapplikation kann das Ausmaß und die Resektabilität von Metastasen beurteilt werden (Charnsangavej et
al.).
Die Positronenemissionstomographie (FDG-PET) in Kombination mit einer CT
(sog. PET-CT) hat die höchste Sensitivität zur Detektion intra- und extrahepatischer Tumorherde (Grundmann RT. et al.).
Während ein FDG-PET in den USA zur routinemäßigen präoperativen
Diagnostik vor Leberresektion kolorektaler Metastasen empfohlen wird (Charnsangavej et al.), wird in Deutschland die Empfehlung ausgesprochen, sie nur
bei Verdacht auf extrahepatische Tumorherde und für Hochrisikopatienten einzusetzen (Grundmann RT et al.). Grund hierfür sind vor allem die noch hohen
Kosten.
Wird bei primärer Irresektabilität der Lebermetastasen zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie verabreicht, sollte deren Erfolg alle 2-3 Monate mittels
MRT oder CT überprüft werden (Grundmann RT. et al.).
13
Einleitung
1.2.4 Prognosefaktoren bei Lebermetastasen
In der Vergangenheit gab es einige Vorschläge für Bewertungssysteme, um die
Patienten zu selektieren, die von einer Leberresektion aufgrund kolorektaler
Metastasen profitieren würden. Ein Scoring System, das sich in der Praxis als
anwendbar und verlässlich gezeigt hat, ist der Clinical Risk Score (CRS), der
von Fong et al. etabliert wurde (Grundmann RT et al.). Er berücksichtigt fünf
präoperative Risikofaktoren (Fong Y. et al.):
Lymphknotenmetastasen des Primärtumors
Krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Diagnose der Lebermetastase < 12 Monate
Zahl der Lebermetastasen > 1
Durchmesser der größten Lebermetastase > 5cm
präoperativer CEA-Spiegel > 200 ng/ml
Jeder Risikofaktor wird mit einem Punkt bewertet. Die Punkte werden, soweit
der jeweilige Risikofaktor vorhanden ist, addiert.
Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit 0 Punkten lag bei 60%, während
nur 14% der Patienten mit 5 Punkten nach fünf Jahren noch lebten.
Das Langzeitüberleben der Patienten, die sich aufgrund von kolorektalen Lebermetastasen einer Leberresektion unterziehen, kann also anhand der o.g.
fünf klinischen Parameter vorhergesagt werden.
1.2.5 Therapie
Für Patienten mit isolierten Lebermetastasen ist die R0-Resektion des Tumors
die einzige Therapieoption, die mit einem erwiesenen Langzeitüberleben einhergehen kann.
14
Einleitung
Größe, Anzahl und Ausdehnung der Metastasen sowie vorbestehende Lebererkrankungen und verbleibendes funktionsfähiges Lebergewebe bestimmen das
chirurgische Vorgehen (Grundmann RT et al.).
Grundsätzlich werden bei den operativen Therapieverfahren zunächst die nicht
anatomische (sog. atypische oder Wedge-Resektion) und die anatomische Resektion unterschieden. Die anatomische Resektion orientiert sich am segmentalen Aufbau der Leber und stellt das Verfahren der Wahl dar.
Abb. 2: Lebersegmenteinteilung nach Couinaud (aus Bechstein et al.)
Hier unterscheidet man weiter die
Segmentresektion: Resektion eines oder mehrerer Segmente
Hemihepatektomie rechts: Resektion rechts der Cava-Gallenblasen-Linie
Hemihepatektomie links: Resektion links der Cava-Gallenblasen-Linie
erweiterte Hemihepatektomie rechts: Erweiterung auf die Segmente I
u./o. IV
erweiterte Hemihepatektomie links: Erweiterung auf die Segmente V und
VIII
15
Einleitung
Um die Indikation zur Resektion von Lebermetastasen zu stellen, müssen die
folgenden Faktoren gegeben sein:
Generelle Operabilität des Patienten
Erreichbarkeit einer R0-Situation,
evtl. in Kombination mit ablativen Verfahren, z.B. der Radiofrequenzablation, einer neoadjuvanten Chemotherapie zur Tumorregression bei initial
zu großer Tumormasse und der Möglichkeit zur Resektion bzw. Sanierung extrahepatischer Tumormanifestationen
ausreichende funktionelle Leberreserve nach der Resektion,
ggf. in Kombination mit einer Pfortaderembolisation;
Mindestanforderungen an die Größe der Restleber sind 25% gesunden
Lebergewebes bei Lebergesunden bzw. 50-60% bei Zirrhotikern
Erhalt zweier benachbarter Lebersegmente mit kompletter vaskulärer
und biliärer Versorgung
Die Anzahl der Lebermetastasen ist nicht das entscheidende Kriterium für die
Entscheidung, eine Leberresektion durchzuführen oder nicht. Vielmehr kommt
es darauf an, ob eine R0-Situation erreicht werden kann. Bei einseitigem Befall
liegt die 5-JÜR bei ca. 50%. Selbst bei bilateralem Leberbefall und beim Vorliegen von fünf oder mehr Knoten wird noch eine 5-JÜR von ca. 40% erreicht
(Grundmann et al.).
Das zusätzliche Vorliegen von extrahepatischen Metastasen ist keine generelle
Kontraindikation für eine Leberresektion, wenn die Möglichkeit besteht, diese
Tumoren ohne Residuen zu entfernen (Carpizo et al.). Die 5-JÜR liegt in diesem Fall bei bis zu 25%.
Wesentliche Kontraindikationen zur Durchführung einer Leberresektion bei isolierten
Lebermetastasen
sind
der
Befall
des
kontralateralen
Gefäss-
Gallengangbündels und Progress der Erkrankung unter neoadjuvanter Chemotherapie.
16
Einleitung
Unter Berücksichtigung der Indikation und der Kontraindikationen können derzeit etwa 20% der Patienten mit Lebermetastasen nach CRC primär operiert
werden. Der Anteil der zu operierenden Patienten erhöht sich nach der Applikation einer neoadjuvanten Chemotherapie, deren Ziel die Verkleinerung der Metastase (sog. Downsizing) und damit die Ermöglichung einer kurativen Resektion ist, um ca. ein Viertel (Grundmann RT et al.).
1.2.6 Problematik der präoperativen Chemotherapie
In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass durch ein aggressives chirurgisches und chemotherapeutisches Vorgehen bei Auftreten von Lebermetastasen nach kolorektalem Karzinom ein Langzeitüberleben erreicht
werden kann (Helbling D et al., Nordlinger B et al., Adam R., Wicherts DA. et
al., Leonard GD. et al.). Zum einen kann eine Chemotherapie in einer nicht operablen Situation eine spätere kurative Leberresektion ermöglichen (DownsizingStrategie), zum anderen zeigen erste Untersuchungen, dass auch Patienten mit
primär resektablen Lebermetastasen von einer perioperativen Chemotherapie
profitieren können (Nordlinger B. et al., Benoist S. et al.).
Der Enthusiasmus einer präoperativen Chemotherapie wurde jedoch durch die
Entdeckung von chemotherapie-induzierten Leberschädigungen gedämpft.
Grundsätzlich treten zwei Arten der Leberschädigung auf. Zum einen werden
vaskuläre Veränderungen beobachtet. Diese zeigen sich in einer Dilatation der
Lebersinusoide, die mit einem sinusoidalen Obstruktionssyndrom (SOS) einhergehen können (Bayraktar DU. et al.). Dies wird vor allem nach der Applikation von Oxaliplatin beschrieben (Rubbia-Brandt L. et al).
Zum anderen kann eine Verfettung der Hepatozyten (Steatosis hepatis), evtl.
sogar mit einer entzündlichen Komponente (Steatohepatitis) beobachtet werden. Diese histologische Veränderung des Lebergewebes wird vor allem mit der
Applikation von Irinotecan in Verbindung gebracht (Fong Y. et al., Abdalla EK.
et al., Fernandez FG. et al.).
17
Einleitung
Die klinische Bedeutung dieser histologischen Leberschäden ist jedoch unklar.
Sie können zwar beobachtet werden, dennoch ist es fraglich, ob sie einen Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität haben.
1.3
Fragestellung und Zielsetzung
In der vorliegenden Untersuchung soll analysiert werden, ob eine Chemotherapie, die einem Patienten aufgrund des Primärtumors und/oder kolorektaler Lebermetastasen im präoperativen Zeitraum verabreicht wird, typische histologische Veränderungen des Lebergewebes mit sich bringt und ob diese histologischen Veränderungen bzw. die Chemotherapie an sich mit einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität einhergehen.
Dafür wurden folgende Fragestellungen bearbeitet:
Welches Patientenkollektiv lag vor?
Wurde präoperativ eine Chemotherapie verabreicht?
Falls dies der Fall war, nach welchem Protokoll, und wie lange war das
Zeitintervall zwischen der letzten Chemotherapie und der Leberteilresektion?
Wie wurde die Lebermetastase entfernt?
Welche histologischen Veränderungen des metastasenfernen Lebergewebes waren zu erkennen?
Welche Komplikationen traten postoperativ auf?
Welche Aussage kann zur Mortalität getroffen werden?
18
Patienten und Methode
2
Patienten und Methode
2.1
Patientenauswahl
Im Zeitraum von Februar 2000 bis November 2007 wurde in der Abteilung für
Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg im Breisgau bei
206 Patienten eine erstmalige Leberresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen durchgeführt.
Voraussetzung, um in diese Untersuchung eingeschlossen zu werden, war zum
einen eine ausreichende Datenlage vor allem in Bezug auf die verabreichte
Chemotherapie, zum anderen musste adäquates metastasenfernes Lebergewebe der Patienten im Pathologischen Institut der Universitätsklinik Freiburg im
Breisgau vorhanden sein.
Ausgeschlossen wurden einige Patienten, deren Chemotherapie-Protokoll monoklonale Antikörper (Bevacizumab, Cetuximab) enthielt.
Insgesamt konnten somit die Daten von 102 Patienten evaluiert werden.
2.2
Datenerhebung
2.2.1 Datenerhebung in der Chirurgischen Klinik
Für die vorliegende Arbeit wurde eine retrospektive Analyse der prospektiven
Leber-Datenbank der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie durchgeführt.
Dort sind sowohl die demographischen Daten der Patienten wie auch die Daten
bzgl. der Vorerkrankungen, der diagnostischen Parameter, des Primärtumors,
dem Auftreten der Lebermetastasen, der Applikation einer Chemotherapie, des
operativen Eingriffs, der peri- und postoperativen Komplikationen sowie der
Mortalität gespeichert. Die Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung
des metastasenfernen Lebergewebes wurden nach meinen Auswertungen hinzugefügt.
19
Patienten und Methode
2.2.2 Datenerhebung in der Pathologie
Die Untersuchung des metastasenfernen Lebergewebes auf Zeichen eines Leberschadens war wesentlicher analytischer Bestandteil der vorliegenden Dissertationsarbeit.
Begutachtet wurde das metastasenferne Lebergewebe, das im Rahmen der
Leberresektion gewonnen wurde. Die Schnittpräparate, die in den Färbungen
Hämatoxylin-Eosin (HE) und van Gieson-Elastica (EvG) vorlagen bzw. angefertigt wurden, wurden unter dem Mikroskop in den Vergrößerungen 10x, 40x und
100x betrachtet. Beurteilt wurden der Grad, die Art und die Lokalisation einer
Steatosis hepatis (Karoui et al, Kleiner et al.), die Dilatation der Lebersinusoide
(Rubbia-Brandt et al.), die lobuläre neutrophile Granulozyten- Infiltration (Karoui
et al.), die periportale Lymphozyten-Infiltration und die Fibrose (Metavir-Score
aus Karoui et al.) entsprechend dem folgenden Schema:
Grad der Steatosis hepatis
Hier wird beurteilt, wie hoch der Anteil der Hepatozyten ist, die von einer Verfettung betroffen sind.
0: keine Steatose
1: <20% der Hepatozyten betroffen
2: 20-50% der Hepatozyten betroffen
3: >50% der Hepatozyten betroffen
Abb.3: Steatose Grad 1 (HE)
Abb.4: Steatose Grad 3 (HE)
20
Patienten und Methode
Art der Steatosis hepatis
Es wird beurteilt, ob es sich um eine klein- oder großtropfige (mikro- oder makrovesikuläre) Verfettung handelt oder ob sich ein gemischtes Bild zeigt.
Bei der kleintropfigen Verfettung finden sich mehrere kleine lipidhaltige Vesikel
im hepatozellulären Plasma, bei der großtropfigen Steatose ist die Leberzelle
mit einer einzelnen großen Lipidvakuole angefüllt.
Bei der gemischten Steatosis hepatis können diese beiden Phänomene nebeneinander gesehen werden.
1 = mikrovesikulär
2 = makrovesikulär
3 = gemischt
makrovesikulär mikrovesikulär
Abb.5: Bild einer gemischten Steatose (HE)
21
Patienten und Methode
Lokalisation der Steatosis hepatis
Um die Lokalisation der Steatosis hepatis zu beschreiben, möchte ich zunächst
auf den mikroskopischen Aufbau der Leber eingehen. Die strukturelle Baueinheit der Leber stellt das klassische Leberläppchen dar (A). Es handelt sich um
ein Sechseck, in dessen Zentrum die Vena centralis (Zentralvene) liegt. Radiär
dazu sind die Hepatozyten ausgerichtet. Zwischen den Hepatozyten befinden
sich die Lebersinusoide. An den Ecken des Leberläppchens liegen die Periportalfelder, in denen drei Gefäße, die sog. Glisson´sche Trias zu finden sind. Es
handelt sich um die A. interlobularis, einen Ast der A. hepatica propria, die
V. interlobularis, einen Ast der Portalvene und um den Ductus interlobularis
(Gallengang).
Abb.6: Klassisches Leberläppchen (strukturelle Baueinheit der Leber)
aus Graumann W./ Sasse D. et al.
Die funktionelle Baueinheit der Leber bildet der Leberazinus (B), an dem zwei
benachbarte klassische Leberläppchen beteiligt sind. Er hat die Form eines
Rhombus, dessen Eckpunkte jeweils zwei Zentralvenen und zwei Periportalfelder bilden. Diese Einteilung nimmt Bezug auf den Blutfluss: das Blut fließt von
der A. und V. interlobularis über die Sinusoide in die Zentralvene.
22
Patienten und Methode
Dementsprechend lässt sich ein Leberazinus in drei Zonen aufteilen. Zone 1
liegt in der Peripherie des klassischen Leberläppchens (= periportal). Die Hepatozyten in dieser Zone kommen als erste mit dem zugeführten Blut in Berührung, somit ist dies die sauer- und nährstoffreiche Zone, in der die energieverbrauchenden Stoffwechselprozesse wie z.B. die Gluconeogenese stattfinden.
Eine Steatose in diesem Bereich hat überwiegend nutritive Ursachen; sie wird
häufig bei Adipositas beobachtet.
Die Zone 3 liegt um die Zentralvene herum (= perivenulär/ zentrolobulär/ läppchenzentral). Sie ist die sauer- und nährstoffarme Zone, in der z.B. die anaerobe Glycolyse abläuft. Die Zellen in Zone 3 sind vulnerabel gegenüber ischämischen Schäden und Nährstoffmangel. Eine Steatose in diesem Bereich wird
häufig bei einer Hypoxie gesehen.
Die Zone 2 bildet die Übergangszone zwischen Zone 1 und Zone 3.
Abb.7: Leberazinus (aus Graumann W./ Sasse D. et al.)
1 = Zone 1: periportal
2 = Zone 2: Übergangszone
3 = Zone 3: perivenulär/ zentrolobulär/ läppchenzentral
23
Patienten und Methode
Sinusoidale Dilatation
Vaskuläre Läsionen des Lebergewebes zeigen sich unter anderem in einer
Dilatation der Lebersinusoide. Hier wird beurteilt, wie hoch der Anteil der dilatierten Sinusoide ist.
0 = keine
1 = mild (<1/3 der Sinusoide dilatiert)
2 = moderat (1/3 – 2/3 der Sinusoide dilatiert)
3 = schwer (>2/3 der Sinusoide dilatiert)
Abb.8: Sinusdilatation Grad 3
(HE, 2,5x)
Abb.9: Sinusdilatation Grad 3
(HE, 10x)
24
Patienten und Methode
Lobuläre neutrophile Granulozyten-Infiltration
Der Schweregrad einer Entzündungsreaktion geht unter anderem mit Maß der
Infiltration des Gewebes durch Granulozyten einher. Die neutrophilen Granulozyten sind dabei kennzeichnend für bakterielle Infektionen.
0 = absent
1 = moderat
2 = schwer
Abb.10: Neutrophile Granulozyten (HE-Färbung)
25
Patienten und Methode
Periportale Lymphozyten-Infiltration
Auch die Infiltration des Gewebes durch Lymphozyten stellt ein Maß zur Beurteilung des Schweregrades einer Entzündung dar. Lymphozyten sind dabei
charakteristisch für virale Infektionen.
0 = keine
1 = gering
2 = mittelgradig
3 = stark, d.h. in das Leberparenchym übergehend
Abb.11: periportale Lymphozyten (HE-Färbung)
26
Patienten und Methode
Fibrose
Die Fibrosierung, d.h. der Ersatz des Parenchyms durch Bindegewebe, stellt
einen möglichen Reaktionsweg des Lebergewebes auf Schädigung jeglicher Art
dar. Die Maximalvariante des bindegewebigen Umbaus ist die Leberzirrhose.
Sie ist gekennzeichnet durch Parenchymuntergang mit reaktiver Bindegewebsvermehrung. Es kommt zu einem knotigen Umbau des Leberparenchyms, der
sowohl mit einer Störung der Organdurchblutung als auch mit einem Funktionsverlust des Lebergewebes einhergeht.
F0 = absent
F1 = portale Fibrose ohne Septen
F2 = portale Fibrose mit wenigen Septen
F3 = viele Septen ohne Zirrhose
F4 = Zirrhose
Abb.12: Leberzirrhose (HE-Färbung)
27
Patienten und Methode
Für die Klassifikation einer Steatohepatitis verwendeten wir in dieser Untersuchung ein modifiziertes Schema der ursprünglichen Klassifikation nach Kleiner
et al.: die Summe aus Steatose (0-3) und der lobulären neutrophilen Granulozyten-Infiltration (0-2) ergibt ein Maximum von fünf Punkten. Wir definieren das
Vorliegen einer Summe von vier und fünf Punkten als Manifestation einer Steatohepatitis. Im Vergleich zur Klassifikation nach Kleiner et al. wurde in unserer
Arbeit das Ballooning der Hepatozyten nicht berücksichtigt.
2.3
Auswertung und Datenspeicherung
Die von mir erhobenen histologischen Daten wurden zunächst in Microsoft Excel eingegeben und danach in SPSS überführt.
Die komplette Datenanalyse wurde unter Zuhilfenahme von SPSSTM (SPSS für
WindowsTM, Version 15.0, SPSS Inc., Chicago III., USA) durchgeführt.
Der Vergleich zwischen Gruppen wurde gemäß der orientierenden Datenanalyse durch das Chi-Quadrat nach Pearson und dem Exakten Test nach Fisher
ausgeführt.
Die multivariate Risikofaktorenanalyse wurde durch die binäre logistische Regression ermittelt (Likelihood-Quotient).
Diese Arbeit wurde mit dem Textverarbeitungsprogramm Microsoft Office Word
2002 verfasst.
Die Tabellen wurden mit Microsoft Office Word 2002 und Microsoft Office Excel
2002, die Diagramme mit Microsoft Office Power Point 2002 erstellt.
28
Ergebnisse
3
Ergebnisse
3.1
Präoperative Daten
3.1.1 Demographische Daten
Die Daten von 102 Patienten, die sich einer Leberresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen unterziehen mussten, konnten ausgewertet werden.
A
Alter in Jahren (Mittelwert, Spanne)
61 (35 – 80)
Geschlecht
weiblich (n, %)
35 (34%)
männlich (n, %)
67 (66%)
Body mass index (Mittelwert, Spanne)
25.7 (17 – 39)
Pat. mit IDDM
8 (8%)
Primärtumor Lokalisation (n, %)
Kolon
64 (63%)
Rektum
38 (37%)
positiv
68 (67%)
negativ
27 (27%)
Nodalstatus Primärtumor (n, %)
unbekannt
Anzahl Lebermetastasen (Mittelwert, Spanne)
Metastasengrösse (mm, Mittelwert, Spanne)
7
(7%)
2 (1 – 11)
35 ( 3 – 155)
Tab. 2: Demographische und onkologische Grunddaten (n=102)
29
Ergebnisse
3.1.2 Chemotherapie
Von 102 Patienten haben 34 (33%) keine Chemotherapie erhalten, bei 68 Patienten (67%) wurde eine Chemotherapie appliziert. Es kamen vier verschiedene Chemotherapie-Protokolle zum Einsatz: Flourouracil-basiert, Oxaliplatinbasiert, Irinotecan-basiert und Oxaliplatin plus Irinotecan.
Abb.13: Überblick über die angewandten Chemotherapie-Protokolle und
die Häufigkeit deren Applikation
Es ist uns nicht immer möglich, eine konkrete Aussage darüber zu machen, ob
eine Chemotherapie primär als adjuvante Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms, als initial palliative Chemotherapie oder tatsächlich als neoadjuvante
Chemotherapie aufgrund der Lebermetastasen geplant war. Dies liegt zum einen daran, dass die Dokumentation zumindest teilweise retrospektiv stattfand,
zum anderen wurde die Durchführung der Chemotherapie in den meisten Fällen
von Onkologen außerhalb der Uniklinik Freiburg geregelt. Das Zeitintervall zwischen der letzten Chemotherapie und dem operativen Eingriff aufgrund der Lebermetastasen ist jedoch genau dokumentiert und ermöglicht uns einen Verglich zwischen den Gruppen, deren Chemotherapie mehr oder weniger als
sechs Monate vor der Leberresektion beendet wurde.
Das Zeitintervall zwischen Chemotherapie und Leberresektion war bei 33 Patienten (32%) kürzer als sechs Monate, bei 35 Patienten (34%) lagen mehr als
30
Ergebnisse
sechs Monate zwischen Chemotherapie und OP. Bei 74% der 34 Patienten, die
eine Oxaliplatin und/oder Irinotecan-basierte Chemotherapie erhalten haben,
wurde die Applikation der Chemotherapie innerhalb der letzten sechs Monate
vor der Leberresektion beendet.
Aufgrund des oben beschriebenen Problems war es nicht bei allen Patienten
möglich, die genaue Anzahl an verabreichten Chemotherapie-Zyklen in Erfahrung zu bringen.
3.2
Der operative Eingriff
Die folgende Tabelle bietet einen Überblick darüber, welche Methode der Leberteilresektion bei den einzelnen Patienten angewendet wurde.
Art der Leberresektion
n (%)
Atypische Resektion
10 (10%)
Segmentresektion
33 (32%)
Hemihepatektomie li.
7 (7%)
Erw. Hemihepatetomie li.
13 (13%)
Hemihepatektomie re.
24 (24%)
Erw. Hemihepatektomie re.
15 (15%)
Tab. 3: Überblick über die Arten der Leberresektionen und die Häufigkeit
deren Anwendung (n=102)
Bei 31 Patienten (30%) war eine Blutsubstitution während der OP von Nöten. In
91% der Fälle, also bei 93 Patienten, war der Resektionsrand tumorfrei.
31
Ergebnisse
3.3
Postoperative Daten
3.3.1 Histologische Untersuchung
Die folgende Tabelle zeigt einen Überblick über die Ergebnisse der histologischen Untersuchung.
Art der Leberschädigung
n
(%)
keine
12
12 %
< 20%
53
52 %
20-50%
20
20 %
> 50%
17
17 %
Mikrovesikulär
6
6%
Makrovesikulär
5
5%
Gemischt
79
77 %
Keine Aussage möglich
12
12 %
Zone 1
1
1%
Zone 2
0
0%
Zone 3
85
83 %
Keine Aussage möglich
16
16 %
keine
19
19 %
Grad 1
43
42 %
Grad 2
25
24 %
Grad 3
15
15 %
18
18 %
55
53 %
29
29 %
Grad der Steatose
Art der Steatose
Lokalisation der Steatose
Sinusoidale Dilatation
Lobuläre Infiltration
Granulozyten
mit
neutrophilen
Keine
Moderat
schwer
32
Ergebnisse
Periportale Lymphozyten-Infiltration
Keine
8
8%
Gering
59
58 %
Mittel
23
22 %
stark
12
12 %
keine
44
43 %
Grad 1
47
46 %
Grad 2
9
9%
Grad 3
0
0%
Zirrhose
2
2%
keine
5
5%
score 1-3
74
73 %
score 4-5
23
23 %
Fibrose
Steatohepatitis (Score 0 – 5)
Tab. 4: Überblick über die Ergebnisse der histologischen Untersuchung
33
Ergebnisse
Es folgen einige Bilder zur Illustration der pathologischen Veränderungen des
Lebergewebes.
Abb.14: Steatose Grad 3 (HE, 2,5x)
Dieser histologische Schnitt zeigt eine überwiegend makrovesikuläre Steatose
dritten Grades hauptsächlich in Zone 3. Eine sinusoidale Dilatation sowie eine
periportale Lymphozyten-Infiltration sind nicht zu sehen. Eine moderate lobuläre
Infiltration durch Granulozyten ist zu erkennen, ebenso eine Fibrose ersten
Grades.
34
Ergebnisse
Abb.15: Sinusdilatation Grad 3 (HE, 10x)
Die Klassifikation dieses Schnittes lautet wie folgt: gemischte Steatose ersten
Grades überwiegend in Zone 3. Eine sinusoidale Dilatation dritten Grades ist zu
erkennen. Es handelt sich sowohl um eine lobuläre neutrophile GranulozytenInfiltration als auch um eine periportale Lymphozyten-Infiltration ersten Grades.
Eine Fibrose ist nicht zu sehen.
35
Ergebnisse
Abb.16: Fibrose Grad 4 (EvG, 2,5x)
Dieses Bild bzw. die dazugehörige HE-Färbung dieses Schnittes zeigt eine
gemischtzellige Steatose ersten Grades, deren Lokalisation nicht eindeutig zuzuordnen ist. Eine Sinusdilatation ist nicht zu erkennen. Es zeigen sich eine
lobuläre Granulozyten-Infiltration zweiten Grades und eine periportale Lymphozyten-Infiltration dritten Grades. Eine Fibrose vierten Grades (Zirrhose) ist zu
erkennen.
36
Ergebnisse
Abb.17: Periportale Lymphozyten-Infiltration Grad 3 (HE, 10x)
Dieser Schnitt wurde wie folgt klassifiziert: zentrolobuläre gemischtzellige
Steatose ersten Grades, milde sinusoidale Dilatation, lobuläre neutrophile
Granulozyten-Infiltration ersten Grades, periportale lymphozyteninfiltration dritten Grades, keine Fibrose
37
Ergebnisse
Abb.18: Steatohepatitis Score 5 (HE, 20x)
Auf diesem Schnitt ist eine gemischtzellige Steatose dritten Grades zu sehen,
die überwiegend in Zone 3 lokalisiert ist. Eine Sinusdilatation ist nicht zu erkennen. Es handelt sich um eine lobuläre Granulozyten-Infiltration zweiten Grades
und um eine periportale Lymphozyten-Infiltration dritten Grades. Erkennbar ist
außerdem eine portale Fibrose mit wenig Septen (F2).
Somit ergibt sich nach unserer Klassifikation eine Steatohepatitis mit einem
Score von 5 (Steatose Grad 3 und lobuläre Granulozyten-Infiltration Grad 2).
38
Ergebnisse
Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die Risikofaktorenanalyse die
Leberschädigung betreffend:
n
Steatosis
> 20 %
n (%)
p
Steatosis
> 50%
n (%)
p
SD Grad
2 or 3
n (%)
p
68
34
46%
18%
0.006
19%
12%
0.35
34%
50%
0.12
34
34
19
12
3
18%
41%
53%
50%
33%
keine
= 6 Monate
< 6 Monate
34
35
33
18%
51%
40%
ja
nein
8
94
38%
36%
0.94
25%
16%
0.51
38%
39%
0.92
weiblich
männlich
35
67
31%
39%
0.46
14%
18%
0.64
34%
42%
0.46
= 25
> 25
46
56
24%
46%
0.019
11%
21%
0.15
50%
30%
0.043
= 30
> 30
88
14
35%
46%
0.43
14%
39%
0.024
43%
15%
0.06
= 60 Jahre
> 60 Jahre
42
60
45%
30%
0.12
19%
15%
0.59
41%
38%
0.83
Chemotherapie
ja
nein
Chemotherapie Art
keine
FU-basiert
Oxaliplatin-basiert
Irinotecan-basiert
Irinotecan + Oxaliplatin
0.07
12%
15%
26%
25%
0%
0.01
12%
20%
18%
0.53
50%
44%
11%
50%
0%
0.026
0.63
50%
34%
33%
0.29
Chemotherapie
IDDM
Geschlecht
BMI 1
BMI 2
Alter
Tab. 5: Risikofaktorenanalyse für das Auftreten einer Leberschädigung
(n = Anzahl, p=p-Wert)
39
Ergebnisse
3.3.1.1 Steatose
Eine hepatische Steatose ist in 88% der Fälle zu sehen, in 17% der Fälle sind
über 50% der Hepatozyten von der Steatose betroffen. Patienten, denen eine
Chemotherapie verabreicht wurde, hatten ein höheres Risiko, eine Steatose
>20% zu entwickeln, als die Patienten, die sich keiner Chemotherapie unterziehen mussten (p<0,001). Eine Chemotherapie zeigte jedoch keinen signifikanten
Einfluss auf die Entwicklung einer Steatose >50%. Die Art der Chemotherapie
hatte dabei keine Auswirkungen auf das Auftreten einer Steatose. Die nachstehende Abbildung zeigt die Korrelation einer Chemotherapie mit dem Auftreten
einer Steatose.
Abb.19: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in
Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie
40
Ergebnisse
Ein Faktor, der einen relevanten Einfluss auf die Entwicklung einer hepatischen
Steatose zeigte, war der Body Mass Index. Patienten, die einen BMI >25 kg/m2
aufwiesen, also gut die Hälfte der Patienten, hatten ein erhöhtes Risiko, eine
Steatose >20% zu entwickeln (p<0,02). Patienten mit einem BMI >30 kg/m2
(etwa ein Siebtel der Studiengruppe) zeigten ein signifikant höheres Risiko für
eine Steatose >50% (p<0,03). In der folgenden Abbildung wird der Zusammenhang zwischen einem hohen BMI und dem Auftreten einer Steatose deutlich.
Abb.20: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in
Abhängigkeit vom BMI
Die Applikation einer Chemotherapie und ein BMI >25 kg/m2 sind mit dem Auftreten einer Steatosis hepatis assoziiert: beide zeigen sich sowohl in der univariaten (Chemotherapie: p<0,001; BMI >25 kg/m2 : p<0,02) als auch in der multivariaten Analyse (Chemotherapie: p<0,01; BMI >25 kg/m2 : p<0,03) als signifikante Risikofaktoren für die Entstehung einer Steatose.
Geschlecht, Alter und das Vorliegen eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus
zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer hepatischen
Steatose.
41
Ergebnisse
3.3.1.2 Sinusoidale Dilatation
Eine Sinusdilatation jeglicher Ausprägung konnte bei 84% aller Patienten nachgewiesen werden. In 44% der Fälle handelt es sich um eine Läsion ersten Grades, 15% zeigten eine Dilatation Grad drei (stärkste Ausprägung).
Die folgende Grafik zeigt den Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer
sinusoidalen Dilatation und der Applikation einer Chemotherapie.
Abb.21: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in
Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie
Von den Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt wurden, zeigten 73% eine Sinusdilatation ersten Grades, bei jeweils 5% konnte eine Dilatation zweiten bzw.
dritten Grades gezeigt werden.
42
Ergebnisse
Die nachstehende Abbildung macht den Einfluss des BMI auf das Ausmaß
einer sinusoidalen Dilatation deutlich.
Abb.22: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in
Abhängigkeit des BMI
Der Abbildung ist zu entnehmen, dass ein hoher BMI mit dem verminderten
Auftreten einer sinusoidalen Dilatation einhergeht.
In dieser Analyse konnte kein statistisch signifikanter Risikofaktor für das Auftreten einer Sinusdilatation gefunden werden.
43
Ergebnisse
3.3.1.3 Steatohepatitis
Eine Steatohepatitis nach dem modifizierten Kleiner-Schema konnte bei 23%
der Patienten gezeigt werden. 15 Patienten erreichten einen Score von vier
Punkten, acht Patienten wiesen eine schwere Steatohepatitis mit einem Score
von fünf Punkten auf. Die folgende Abbildung zeigt die Korrelation von Steatohepatitis und der Höhe des BMI.
Abb.23: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis
in Abhängigkeit des BMI
Es kann ein Zusammenhang zwischen der Höhe des BMI und dem Auftreten
einer Steatpohepatitis gezeigt werden. Patienten mit einem BMI <25 kg/m2
zeigten in 13% der Fälle eine Steatohepatitis, Patienten mit einem BMI >25
kg/m2 in 30% der Fälle (p<0,04). Der BMI ist auch in der multivariaten Analyse
ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten einer Steatohepatitis
(p=0,05).
44
Ergebnisse
Die Applikation einer Chemotherapie ist tendenziell mit der Entwicklung einer
Steatohepatitis (Grad 4 oder 5) assoziiert. 28% der Patienten, denen eine
Chemotherapie verabreicht wurde, entwickelten eine Steatohepatitis, hingegen
nur 12% der Patienten ohne Chemotherapie (p=0,065).
Abb.24: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis in Abhängigkeit
der Applikation einer Chemotherapie
In der multivariaten Analyse zeigt sich die Applikation einer Chemotherapie
nicht als unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten einer
Steatohepatitis.
45
Ergebnisse
3.3.1.4 Fibrose
Bei unserem Patientengut lag in 57% der Fälle eine Fibrose vor, bei 11% handelte es sich um Stadium zwei oder höher. Bei 20% der Patienten mit einem
BMI >25kg/m2 lag eine Fibrose > Grad eins vor, hingegen zeigte keiner der Patienten mit einem BMI < 25kg/m2 eine Fibrose > Grad eins (p <0,001). Das folgende Schaubild verdeutlicht diese Aussage.
Abb.25: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit des BMI
Ein hoher BMI stellt in der univariaten Analyse einen signifikanten Risikofaktor
für das Auftreten einer Fibrose dar (p<0,001).
46
Ergebnisse
Den Zusammenhang zwischen Chemotherapie und Fibrose macht die folgende
Abbildung deutlich.
Abb.26: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit der
verabreichten Chemotherapie
Die Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ist mit dem Auftreten einer Fibrose
assoziiert.
47
Ergebnisse
3.3.2 Morbidität
In unserer Studie traten bei 49 von 102 Patienten (48%) Komplikationen auf.
Wir unterscheiden für vorliegende Analysen zwischen allen Komplikationen
(entspricht der Gesamtkomplikationsrate) und leberspezifischen Komplikationen. Zu den allgemeinen Komplikationen zählen abdominale Infektion, Blutung,
Wundinfektion, Pneumonie, urogenitale Infektionen und alle anderen. Zu den
leberspezifischen Komplikationen rechnen wir die Leberinsuffizienz, das
symptomatische Biliom und symptomatischen Aszites.
Einen Überblick über die Komplikationen und die Häufigkeit deren Auftreten
bietet die folgende Tabelle.
Tab. 6: Überblick über die Komplikationen
48
Ergebnisse
Für unsere Analysen ist eine Leberinsuffizienz definiert als Auftreten von mind.
einem der vier folgenden Parameter:
Prothrombinzeit (ohne Substitution) < 50%
Gesamtbilirubin > 6 mg/dl
hepatische Enzephalopathie
Transfusionsbedarf von mehr als 4 Einheiten FFP in der
postoperativen Phase (Substitution aufgrund von Blutung
nicht mitgerechnet)
Unter Biliom verstehen wir die symptomatische perihepatische Ansammlung
von Galleflüssigkeit. Es spielt hierbei keine Rolle, ob die Flüssigkeitsansammlung drainiert wurde oder nicht.
Symptomatischen Aszites zählen wir dann zu den leberspezifischen Komplikationen, wenn er eine medikamentöse oder interventionelle Behandlung erfordert.
49
Ergebnisse
Die folgende Abbildung zeigt die Risikofaktorenanalyse für postoperative Komplikationen bei den 102 Patienten nach Leberresektion.
Steatosis ≥ 20 %
nein
ja
Steatosis ≥ 50 %
nein
ja
Sinusoidale Dilatation
Grad 0 / 1
Grad 2 / 3
Steatohepatitis
score 0 - 3
score 4 or 5
Fibrose
Grade 0-1
Grade 2-4
Chemotherapie
ja
nein
Chemotherapie Art
keine
FU-basiert
Oxaliplatin-basiert
Irinotecan-basiert
Irinotecan + Oxaliplatin
Chemotherapie *
keine
≥ 6 Monate
< 6 Monate
Diabetes
ja
nein
Geschlecht
weiblich
männlich
BMI 1
≤ 25
> 25
BMI 2
≤ 30
> 30
Art der Leberresektion
limitiert
erweitert
Alter
≤ 60 Jahre
> 60 Jahre
Intraop. Transfusion
ja
nein
n
Komplikationen
gesamt
n (%)
p
Komplikationen
leberbezogen
n (%)
p
65
37
42%
60%
0.08
22%
27%
0.53
85
17
46%
59%
0.33
24%
24%
1.0
62
40
47%
50%
0.75
23%
25%
0.78
79
23
44%
61%
0.16
24%
22%
0.82
91
11
47%
55%
0.65
22%
36%
0.29
68
34
50%
44%
0.58
24%
24%
1.0
34
34
19
12
3
44%
53%
37%
58%
67%
34
35
33
44%
55%
46%
8
94
75%
46%
0.11
50%
21%
0.06
35
67
49%
48%
0.94
17%
27%
0.27
46
56
46%
50%
0.66
24%
23%
0.93
88
14
47%
54%
0.65
26%
8%
0.15
43
59
30%
61%
0.002
14%
31%
0.05
42
60
57%
42%
0.12
17%
28%
0.17
31
71
55%
45%
0.36
23%
24%
0.88
0.66
24%
18%
26%
42%
0%
0.43
0.66
24%
29%
18%
0.60
Tab. 7: Risikofaktorenanalyse für postoperative Komplikationen
50
Ergebnisse
Wie aus Tabelle 7 hervorgeht, neigen Patienten, die eine Steatosis hepatis
>20% aufweisen, zu einem postoperativen Krankheitsverlauf mit mehr Komplikationen (allerdings nicht signifikant; p=0,08). Es besteht jedoch keine Assoziation zwischen einer Steatose >50% und einer postoperativ erhöhten Komplikationsrate (p=0,33). Eine Steatohepatitis zeigt weder einen Einfluss auf die allgemeine noch auf die leberspezifische Komplikationsrate. Weder die sinusoidale Dilatation noch die Fibrose des Lebergewebes sind mit dem Auftreten postoperativer Komplikationen assoziiert.
Eine präoperative Chemotherapie zeigt keinen relevanten Einfluss auf die Entwicklung postoperativer Komplikationen. Es spielt hierbei auch keine Rolle, ob
das Zeitintervall zwischen Chemotherapie und Operation mehr oder weniger als
sechs Monate beträgt. Geschlecht, Alter, BMI und intraoperativer Transfusionsbedarf sind nicht mit einer erhöhten postoperativen Komplikationsrate assoziiert.
In unserer Studie zeigten 24 Patienten (23,5%) leberbezogene Komplikationen,
sechs Patienten (5,9%) entwickelten eine Leberinsuffizienz. Patienten ohne
Chemotherapie (n=34) hatten ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung
eines Leberinsuffizienz (p<0,01) als die Patienten mit präoperativer Chemotherapie (n=68): von den sechs Patienten, die nach der Operation ein Leberversagen entwickelten, erhielten fünf (15%) keine Chemotherapie. Der eine Patient
aus der Chemotherapie-Gruppe, der postoperativ eine Leberinsuffizienz entwickelte, erhielt eine 5-FU-basierte Chemotherapie und litt an IDDM. Keiner der
34 Patienten mit einer Oxaliplatin und/oder Irinotecan-basierten Chemotherapie
entwickelte nach der Operation ein Leberversagen.
Das Vorhandensein eines IDDM (insulinabhängigen Diabetes mellitus) zeigte
sich in der univariaten Analyse als ein Risikofaktor für das Auftreten eines postoperativen Leberversagens (p<0,02). Auch zeigten Patienten mit IDDM ein
mehr als zweifach erhöhtes Risiko gegenüber den Nicht-Diabetikern, leberspezifische Komplikationen zu entwickeln (50% vs. 21%, p=0,06).
51
Ergebnisse
Einen Überblick über den Zusammenhang zwischen der Präsenz eines IDDM
(insulinabhängigen Diabetes mellitus) und der erhöhten Morbidität und Mortalität zeigt die folgende Grafik.
Abb.27: Einfluss eines IDDM (insulinabhängigen Diabetes mellitus) auf die
Morbidität (allg. = allgemeine Komplikationen, Leber = leberspezifische Komplikationen, LV = Leberversagen) und die Mortalität
Leberspezifische Komplikationen, allen voran die Lebreinsuffizienz, traten in
dieser Studie vornehmlich bei den Patienten auf, die sich einer erweiterten Resektion unterziehen mussten. Die erweiterte Resektion brachte in 31% der Fälle
leberspezifische Komplikationen mit sich, die limitierte Resektion nur in 14% der
Fälle (p=0,05). Lediglich einer von 43 Patienten (2%), bei denen eine limitierte
Resektion durchgeführt wurden, entwickelte postoperativ ein Leberversagen,
hingegen fünf von 59 Patienten (8,5%) aus der Gruppe der erweiterten Resektionen (p=0,19). Daher entschieden wir uns für eine Evaluation der potentiellen
52
Ergebnisse
Risikofaktoren für Komplikationen in der Gruppe der Patienten, bei denen eine
Hemihepatektomie oder erw. Hemihepatektomie durchgeführt wurde (n=59).
n
p
Komplikationen
leberbezogen
n (%)
31%
p
59
Komplikationen
gesamt
n (%)
61%
nein
ja
39
20
56%
70%
0.31
31%
30%
0.95
nein
ja
52
7
60%
71%
0.55
31%
29%
0.92
Grad 0 / 1
Grad 2 / 3
Steatohepatitis
score 0 - 3
score 4 or 5
Fibrose
Grad 0-1
Grad 2-4
Chemotherapie
ja
nein
Chemotherapie Art
keine
FU-basiert
Oxaliplatin-basiert
Irinotecan-basiert
Irinotecan + Oxaliplatin
30
29
63%
59%
0.71
27%
35%
0.51
46
13
59%
69%
0.49
33%
23%
0.51
55
4
60%
75%
0.55
29%
50%
0.38
37
22
62%
59%
0.82
30%
32%
0.87
22
16
7
11
3
59%
63%
71%
55%
67%
keine
= 6 Monate
< 6 Monate
22
17
20
59%
59%
65%
ja
nein
5
54
100%
57%
0.06
80%
26%
0.01
weiblich
männlich
25
34
60%
62%
0.89
24%
35%
0.35
= 25
> 25
32
27
50%
74%
0.06
28%
33%
0.67
= 30
> 30
53
6
60%
67%
0.77
34%
0%
0.08
= 60 Jahre
> 60 Jahre
27
32
67%
56%
0.41
22%
37%
0.20
alle
Steatosis = 20 %
Steatosis = 50 %
Sinusoidale
Dilatation
0.96
32%
19%
43%
46%
0%
0.40
0.90
32%
29%
30%
0.98
Chemotherapie
Diabetes
Geschlecht
BMI 1
BMI 2
Alter
Tab. 8: Risikofaktorenanalyse für postoperative Komplikationen bei 59
Patienten nach (erweiterter) Hemihepatektomie
53
Ergebnisse
Subanalyse bei 59 Patienten mit erweiterter Leberresektion
Bei diesen 59 Patienten traten bei 61% allgemeine und bei 31% leberbezogene
Komplikationen auf (Tabelle 8). Als einziger relevanter Risikofaktor für das Auftreten von Komplikationen stellte sich das Vorhandensein eines IDDM heraus
(p=0,06 für allgemeine, p=0,01 für leberspezifische Komplikationen). Weder
eine Chemotherapie, noch eine (chemotherapie-assoziierte) Leberschädigung,
noch ein hoher BMI zeigten einen Einfluss auf die Komplikationsrate nach einer
erweiterten Resektion. Keiner der sechs Patienten mit einem BMI >30kg/m2
zeigte hier leberbezogene Komplikationen. Die wenigen Patienten, die eine Fibrose > Grad eins aufwiesen, hatten eine erhöhte Rate an leberspezifische
Komplikationen; da es sich jedoch um eine sehr kleine Untergruppe handelt,
zeigte sich hier kein statistischer Einfluss.
54
Ergebnisse
3.3.3 Postoperative Mortalität
Die Mortalität ist hier definiert als Rate der postoperativen Todesfälle im Krankenhaus. Da jedoch auch nach der Entlassung stetig Informationen über alle
Patienten zusammengetragen wurden, ist davon auszugehen, dass keine frühen Todesfälle nach der Entlassung übersehen wurden.
In unserer Studie sind drei von 102 Pat. verstorben, die Mortalität beträgt somit
2,9%. Alle drei Patienten verstarben nach erweiterter Resektion noch im Krankenhaus. Der erste Patient erlitt eine Blutung nach erweiterter Hemihepatektomie rechts, gefolgt von Leberinsuffizienz, Kolonperforation und septischem Multiorganversagen. Der zweite Patient entwickelte eine schwere Pneumonie und
Leberversagen. Der dritte Patient hatte ein septisches Leberversagen und eine
nicht-okklusive mesenteriale Ischämie nach einer erweiterten Hemihepatektomie rechts. Nur einer der drei Patienten hatte eine präoperative Chemotherapie
(5-FU-basiert), zwei waren Diabetiker. Keiner der Patienten hatte einen BMI
>30 kg/m2, schwere hepatische Steatose, Sinusdilatation dritten Grades,
schwere Steatohepatitis oder Fibrose > Grad eins.
Diese Untersuchung zeigt einen Zusammenhang zwischen der Präsenz eines
insulinpflichtigen Diabetes mellitus und einer erhöhten postoperativen Mortalität:
25% der Diabetiker starben postoperativ, hingegen nur 1% der Nicht-Diabetiker
(p<0,02). Das Vorhandensein eines IDDM war der einzige Risikofaktor für postoperative Mortalität.
55
Diskussion
4
Diskussion
In dem folgenden Teil dieser soll Arbeit diskutiert werden, inwiefern eine Chemotherapie, die im Rahmen der Therapie von Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom appliziert wurde, Einfluss hat sowohl auf die histologischen Veränderungen des metastasenfernen Lebergewebes als auch auf die perioperative Morbiditäts- und Mortalitätsrate. Hierzu werden schrittweise die wesentlichen
Ergebnisse der vorliegenden Studie zusammengefasst, interpretiert und mit den
Daten anderer Untersuchungen verglichen.
Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen der Patienten mit und ohne
Chemotherapie bezüglich dem Alter (61,5 vs. 63 Jahre), dem BMI (26 vs. 25
kg/m2), dem Geschlecht (66% vs. 65% Männer) und der Anzahl an erweiterten
Resektionen (55 vs. 65%).
4.1
Chemotherapie und histologische Veränderungen des
Lebergewebes
4.1.1 Chemotherapie und Steatosis hepatis
In der vorliegenden Studie wurde in 88% der Fälle eine (zumindest geringgradige) Steatosis hepatis nachgewiesen, in 17% betraf diese über 50% der Hepatozyten. Patienten, denen vor einer Leberresektion eine Chemotherapie appliziert
worden war, wiesen eine signifikant höhere Rate an Steatose >20% (p<0,001),
jedoch nicht signifikant an Steatose >50% auf. Die Art der Chemotherapie hatte
dabei keine Auswirkungen auf das Auftreten einer Steatose.
Dieses Ergebnis wird durch die Literatur weitgehend bestätigt.
Abdalla et al. kommen zu dem Schluss, dass eine Steatosis hepatis nach einer
Chemotherapie auftreten kann, eine Leberresektion könne aber trotzdem problemlos durchgeführt werden, auch bei Steatose >30%. Aloysius et al. berichten
von einer hepatischen Steatose bei 68% der Patienten nach einer neoadjuvanten Chemotherapie nach dem FOLFOX-Schema (p=0,001). Benoist et al. ge56
Diskussion
ben ein erhöhtes Risiko für eine Steatose nach Irinotecan-Gabe an. Auch Pawlik et al. berichten von einem erhöhten Risiko, nach der Applikation von Irinotecan eine Steatosis hepatis zu entwickeln: eine Steatose >30% war signifikant
assoziiert mit Irinotecan im Vergleich mit 5-FU/ Oxaliplatin/keine Chemotherapie
(p<0,05). Sahajpal et al. beschrieben, dass eine hepatische Steatose signifikant
häufiger in der Chemotherapie-Gruppe vorkam als in der Kontrollgruppe
(p=0,045), außerdem sei eine Steatose mit der Gabe von 5-FU assoziiert. Auch
Zorzi et al. berichten, dass eine hepatische Steatose nach der Gabe von 5Flourouracil gehäuft auftreten kann. Chun et al. geben an, dass der radiologische Nachweis einer Steatose bei 30 - 47% der Patienten nach 5-FUApplikation erbracht werden kann, die kausale Beziehung von Flourouracil und
Steatosis hepatis sei jedoch nicht belegt, und mögliche Mechanismen, wie 5-FU
eine Steatose verursachen kann, seien kaum verstanden.
Es sind nur wenige Berichte zu finden, die eine Korrelation von Chemotherapie
und hepatischer Steatose verneinen. Aloia et al. berichten, dass eine moderate
bis schwere Steatose in der Studien- und der Kontrollgruppe gleich häufig auftraten. Zu diesem Ergebnis kamen auch Karoui et al.: es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen, was das Merkmal Steatose betraf.
In unserer Untersuchung konnte eine Korrelation von hepatischer Steatose und
BMI gezeigt werden. Patienten mit einem BMI >25 kg/m2 zeigten ein signifikant
erhöhtes Risiko, eine Steatose >20% zu entwickeln. Patienten mit einem BMI
>30 kg/m2 hatten sogar ein höheres Risiko für eine Steatose >50% (p<0,03).
Alter, Geschlecht und ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus zeigten in unserer
Studie keinen Einfluss auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose.
In der Studie von Brouquet et al. wird diese Aussage bestätigt: in der multivariaten Analyse war ein BMI >27 kg/m2 der einzige Risikofaktor für die Entwicklung
einer Steatose (p=0,026). Kooby et al. berichten, dass die Patienten mit Steatose überwiegend Männer (p=0,01) mit höherem BMI (p<0,01) und präoperativer
Chemotherapie (p<0,01) waren.
57
Diskussion
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass eine Steatosis hepatis
mit der Applikation einer Chemotherapie und einem erhöhten BMI assoziiert ist:
sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse sind die Gabe
einer Chemotherapie und ein erhöhter BMI signifikante Risikofaktoren für die
Entwicklung einer hepatischen Steatose.
4.1.2 Chemotherapie und sinusoidale Dilatation
In der vorliegenden Untersuchung wurde in 81% der Fälle eine sinusoidale Dilatation zumindest geringgradigen Ausmaßes gefunden. In den meisten Fällen
handelte es sich um Grad 1 (42%), 15 % der Patienten zeigten eine sinusoidale
Dilatation dritten Grades.
Überraschenderweise zeigten sich nach einer Chemotherapie mit Oxaliplatin
wenig Sinusdilatationen der Schweregrade 2 und 3, hingegen wiesen 73% der
Patienten, denen Oxaliplatin appliziert wurde, eine sinusoidale Dilatation ersten
Grades auf.
Bezüglich der Frage, ob eine sinusoidale Dilatation und eine Oxaliplatin-haltige
Chemotherapie miteinander assoziiert sind, werden in der Literatur ansonsten
übereinstimmende Ergebnisse berichtet.
Aloysius et al. berichten von einer ausgeprägteren sinusoidalen Dilatation in der
Studiengruppe gegenüber der Kontrollgruppe nach Applikation von FOLFOX-4
(p<0,001). Pawlik et al. fanden ein signifikant gehäuftes Auftreten von Sinusdilatation Grad 3 nach Oxaliplatin - Gabe. Zorzi et al. geben an, dass ein sinusoidales Obstruktionssyndrom nach Gabe von Oxaliplatin auftreten kann. Vauthey
et al. fanden heraus, dass Oxaliplatin mit einer sinusoidalen Dilatation assoziiert
ist (p<0,001). Rubbia-Brandt et al. berichten ebenfalls von einer starken Korrelation zwischen dem Auftreten von sinusoidalen Läsionen und dem Einsatz einer Chemotherapie mit Oxaliplatin, dies geht ebenso aus den Arbeiten von Benoist et al., Nakano et. al. und Morris-Stiff et al. hervor. Bei Karoui et al. war
eine Sinusdilatation nach Chemotherapie aufgefallen (p=0,005). Abdalla et al.
kamen zu dem Schluss, dass Oxaliplatin eine sinusoidale Obstruktion
58
Diskussion
verursachen kann, außerdem verschlimmere sich der Befund bei einer verlängerten Applikation (>6 Zyklen).
In unseren Untersuchungen konnte kein eindeutiger Risikofaktor für das Auftreten einer sinusoidalen Dilatation gefunden werden. Auffällig war eine Korrelation von einem erhöhten BMI und dem verminderten Auftreten einer Sinusdilatation Grad zwei und drei. Brouquet et al. konnten in ihrer Studie einige weitere
Risikofaktoren für das Auftreten einer Sinusdilatation identifizieren. So waren
dort das Vorliegen von synchronen Metastasen (p=0,015), zur Zeitpunkt der
Diagnose irresektable Lebermetastasen (p=0,034), eine erhöhte γ−GT von >1,5
der Norm (p=0,028) und eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie (p<0,01) in
der multivariaten Analyse unabhängige Risikofaktoren für das Vorkommen einer
sinusoidalen Dilatation. Hingegen ist die Einnahme von Acetylsalicylsäure mit
einem verminderten Risiko für das Auftreten sinusoidaler Läsionen assoziiert
gewesen (p=0,026). Auch Nakano et al. berichten über präoperative Faktoren,
die in der multivariaten Analyse signifikant mit einer sinusoidalen Schädigung
einhergingen. Hierbei handelt es sich um weibliches Geschlecht, Applikation
von sechs oder mehr Zyklen einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie sowie
eine präoperativ erhöhte Aspartataminotransferase >36 IU/l.
Wie gezeigt wurde, sind sich die meisten Autoren über einen Zusammenhang
zwischen einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie und dem Auftreten sinusoidaler Läsionen einig. Eine mögliche Ursache, warum diese Korrelation in
unserer Untersuchung nicht gezeigt werden konnte, könnte der Tatsache geschuldet sein, dass es sich vor allem die unterschiedlichen ChemotherapieSchemata betreffend jeweils um relativ kleine Untergruppen handelte.
Überraschend erschien die Tatsache, dass ein erhöhter BMI mit dem verminderten Auftreten einer sinusoidalen Dilatation einherging. Allerdings wird auch
in anderen Untersuchungen, die sich zu anderen Risikofaktoren für eine Sinusdilatation außer einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie äußerten, nicht von
einem Zusammenhang zwischen BMI und sinusoidalen Dilataion berichtet.
59
Diskussion
4.1.3 Chemotherapie und Steatohepatitis
Insgesamt wiesen 23% der Patienten eine Steatohepatitis nach dem modifizierten Kleiner-Schema auf, bei 8% lag eine schwere Steatohepatitis mit einem
Score von fünf Punkten vor.
Unsere Untersuchung zeigte einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten
einer Steatohepatitis und der Höhe des BMI. Bei Patienten mit einem BMI <25
kg/m2 zeigte sich in 13 % der Fälle eine Steatohepatitis, Patienten mit einem
BMI >25 kg/m2 litten in 30 % der Fälle an einer Steatohepatitis (p<0,04). Bei
einem BMI >30 kg/m2 trat sogar in 46 % der Fälle eine Steatohepatitis auf.
Diese Aussage wird von Brouquet et al. bestätigt: sie fanden heraus, dass ein
BMI >27 kg/m2 in der multivariaten Analyse der einzige Risikofaktor für das Auftreten sowohl einer Steatose als auch einer Steatohepatitis ist. Fernandez et al.
kamen zu dem Schluss, dass eine schwere Steatohepatitis mit einer präoperativen Chemotherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan assoziiert sein kann, vor
allem bei adipösen Patienten. Auch hier zeigte sich in der multivariaten Analyse, dass der BMI ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Steatohepatitis ist. Zorzi et al. berichten vom Auftreten einer Steatohepatitis nach
Irinotecan-Gabe, vor allem bei adipösen Patienten. Chun et al. dokumentierten,
dass Irinotecan mit der Entwicklung einer Steatohepatitis in 12% der Fälle bei
Patienten mit BMI <25 kg/m2, jedoch in 25% der Fälle bei Patienten mit einem
BMI >25 kg/m2 assoziiert sei.
In unserer Studie konnten wir zeigen, dass die Applikation einer Chemotherapie
mit der Entwicklung einer Steatohepatitis assoziiert ist. 28% der Patienten, die
eine Chemotherapie erhielten, entwickelten eine Steatohepatitis, hingegen nur
12% der Patienten ohne Chemotherapie (p=0,065).
Dieses Ergebnis spiegelt die gängige Meinung in der Literatur wider.
Abdalla et al. berichten über eine Assoziation von Irinotecan-Gabe und Steatohepatitis, Benoist et al. fanden einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung
einer Steatose und Steatohepatitis nach Chemotherapie mit Irinotecan. Im Vergleich keine Chemotherapie/ 5-Flourouracil/ Oxaliplatin-Irinotecan zeigten
60
Diskussion
Fernandez et al., dass die Gabe von Oxaliplatin und Irinotecan in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Steatohepatitis darstellte. Pawlik et al. fanden eine Assoziation von Irinotecan und Steatohepatitis: zwei von drei Patienten mit Steatohepatitis haben präoperativ eine
Chemotherapie mit Irinotecan erhalten. Sowohl Vauthey et al. als auch Zorzi et
al. berichten über eine Assoziation von Irinotecan und Steatohepatitis (Vauthey:
p< 0,001). Obwohl in vielen Studien eine Korrelation zwischen einer Chemotherapie mit Irinotecan und der Entwicklung einer Steatohepatitis beschrieben wird,
ist der pathogenetische Zusammenhang auf molekularer Ebene weitgehend
ungeklärt (Chun et al.). Diesen Fakt greifen Y. Fong und David J. Bentrem in
einem Artikel im „Annals of Surgery“ auf. Sie legen dar, dass der Leberschaden
ein Produkt einer potentiell lebensrettenden Therapie sei. Die Leberschädigung
bezeichnen sie in Anlehnung an die Abkürzung NASH für nichtalkoholische
Steatohepatitis als CASH, Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis. Wichtig
sei nun, so Fong und Bentrem, die Pathogenese von CASH zu erforschen, um
geeignete Maßnahmen ergreifen zu können, die Toxizität der Chemotherapie
zu modulieren. Bis dahin müsse genau entschieden werden, für wen eine
neoadjuvante Chemotherapie in Frage komme. Auch Tannapfel et al. sind der
Meinung, dass die Vorteile einer Chemotherapie gegenüber den möglichen Nebenwirkungen abgewogen werden müssen, insbesondere bei Patienten mit einer vorgeschädigten Leber. Sie schlagen in Analogie zum NASH-Score von
Kleiner et al. ein CASH-Klassifikationssystem vor, um die klinische Bedeutung
der Chemotherapie-assoziierten Leberveränderungen besser einschätzen zu
können.
Fazit der vorliegenden Untersuchung in Bezug auf Risikofaktoren für die Entwicklung einer Steatohepatitis: sowohl ein erhöhter BMI als auch die Applikation
einer Chemotherapie korrelieren mit dem Risiko für das Auftreten einer Steatohepatitis. In der multivariaten Analyse bleibt jedoch nur der BMI ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Entwicklung einer Steatohepatitis (p=0,05).
61
Diskussion
4.1.4 Chemotherapie und Fibrose
Eine Fibrose konnte bei 57% der Patienten nachgewiesen werden, bei 11% der
Fälle handelte es sich um eine Fibrose im Stadium zwei oder höher. In dieser
Untersuchung lässt sich in Bezug auf die Ausbildung einer Fibrose die Aussage
treffen, dass ein hoher BMI in der univariaten Analyse einen signifikanten Risikofaktor für das Auftreten einer Fibrose darstellt. Außerdem sind die Gabe von
Oxaliplatin und 5-Flourouracil mit dem Auftreten einer Fibrose assoziiert.
Die Angaben in der Literatur die Zusammenhänge zwischen diversen Parametern wie Chemotherapie oder BMI und dem Ausbilden einer Fibrose betreffend
sind spärlich.
Aloysius et al. berichten von einem gehäuften Auftreten einer Fibrose nach Gabe von FOLFOX-4 in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe
(p<0,001). Hingegen fanden Karoui et al. keinen Unterschied zwischen der
Kontroll- und der Studiengruppe, was das Auftreten einer Fibrose angeht.
Brouquet et al. definierten in ihrer Studie allgemeine Risikofaktoren für das Auftreten Chemotherapie-assoziierter Leberschädigungen (sog. CALI: chemotherapy-associated liver injuries), die Steatose >30%, Steatohepatitis und sinusoidale Läsionen beinhalten. In der multivariaten Analyse waren ein BMI >27kg/m2
(p=0,002), eine Hyperglykämie > 7 mmol/l (p=0,006) und ein Intervall zwischen
Chemotherapie und OP < 4 Wochen (p=0,011) unabhängige Risikofaktoren für
das Auftreten von CALI. Protektiv wirkte die Einnahme von Aspirin (p=0,002).
Einen studienlimitierenden Faktor stellt die relativ geringe Anzahl an Patienten
innerhalb der verschiedenen Chemotherapie-Regime-Gruppen dar. Es ist daher
fraglich, ob allgemeingültige Aussagen über regimenspezifische Leberschädigungen gemacht werden können.
62
Diskussion
4.2
Chemotherapie und perioperative Morbidität
In unserer Studie traten bei 49 von 102 Patienten (48%) postoperative Komplikationen auf.
Wir unterschieden zwischen allen (Gesamtkomplikationsrate) und leberspezifischen Komplikationen.
4.2.1 Chemotherapie und allgemeine Komplikationen
Eine präoperative Chemotherapie zeigte in unserer Studie keinen signifikanten
Zusammenhang mit der Gesamtkomplikationsrate.
In der Literatur wird dies gegensätzlich diskutiert.
Benoist et al. berichten von einem erhöhten Risiko an postoperativen reversiblen Komplikationen nach präoperativer Gabe von Chemotherapie nach dem
FOLFOX-Schema. Allerdings kommen sie zu dem Schluss, dass die Therapie
von Lebermetastasen nach CRC mit einer Chemotherapie beginnen sollte. Der
Benefit einer Chemotherapie sei größer als die möglichen Nachteile. Aloia et al.
fanden heraus, dass die perioperative Morbidität in der Chemotherapie-Gruppe
und der Nicht-Chemotherapie-Gruppe gleich waren, dass jedoch das Risiko
postoperativer Komplikationen mit der Dauern der Chemotherapie steige. Mehr
als zwölf Zyklen prädisponiere zu Reoperationen (p=0,04) und führe zu einer
verlängerten Hospitalisation (p=0,02). Falcone et al. verglichen das FOLFIRISchema mit dem FOLFOXIRI-Schema und kamen zu dem Ergebnis, dass eine
Chemotherapie mit FOLFOXIRI zwar mit einer erhöhten Neurotoxizität
(p<0,001) und Neutropenie (p<0,001) einhergehen, jedoch sowohl die Response-Rate (p=0,0002) als auch das progressionsfreie (p=0,0006) und das Gesamtüberleben (p=0,032) erhöhe. Die Toxizität sei zwar höher, aber handhabbar. Dieser Meinung schließen sich Masi et al. an. Eine Chemotherapie nach
dem FOLFOXIRI-Schema ermögliche bei einem von fünf Patienten, die primär
irresektable Metastasen aufwiesen, eine R0-Resektion. Neoadjuvante Therapie
mit FOLFOXIRI für drei bis sechs Monate sei sicher. Karoui et al. berichten über
erhöhte postoperative Morbidität in der Chemotherapie-Gruppe (p=0,03). Die
63
Diskussion
postoperative Morbidität korreliere mit der Anzahl der Chemotherapie-Zyklen,
nicht mit der Art der Chemotherapie. Die beiden Gruppen zeigten keinen Unterschied bezüglich der Leberfunktionstests nach der Operation. Nordlinger et al.
verglichen eine Gruppe von Patienten mit perioperativer Chemotherapie nach
dem FOLFOX4-Schema und OP mit einer Gruppe von Patienten, die nur operiert wurden. In der Gruppe mit Patienten, die zusätzlich zur OP eine Chemotherapie erhielten, traten mehr reversible postoperative Komplikationen auf
(p=0,04). Trotzdem ziehen Nordlinger et al. das Fazit, dass eine perioperative
Chemotherapie mit FOLFOX4 mit einer erweiterten Leberresektion vereinbar
sei. Pawlik et al. kamen zu dem Ergebnis, dass die perioperative Komplikationsrate in beiden Gruppen gleich war (p=0,79). Sahajpal et al. fanden heraus, dass
es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen bzgl. Komplikationen und
Dauer des Krankenhausaufenthaltes gab. Scoggins et al. schließen sich dieser
Meinung an: auch sie berichten von einer ähnlichen Morbiditätsrate zwischen
der Chemotherapie- und der Keine-Chemotherapie-Gruppe (p=0,81).
Obwohl man in der Literatur unterschiedliche Meinungen zu der Morbiditätsrate
nach einer perioperativen Chemotherapie findet, so sind sich die meisten Autoren doch einig darüber, dass die Applikation einer Chemotherapie vor oder
nach der Leberresektion kolorektaler Lebermetastasen sicher und sinnvoll ist.
Durch die Tatsache, dass die Chemotherapien bei unseren Patienten häufig
außerhalb der Uniklinik Freiburg durchgeführt wurde und die Daten bzgl. der
Chemotherapien retrospektiv erhoben wurden, ist eine Klassifikation in adjuvant
oder neoadjuvant nicht immer möglich. Das Zeitintervall zwischen der letzten
Chemotherapie und der Operation ist jedoch genau dokumentiert. Es war prognostisch nicht relevant, ob die Chemotherapie mehr oder weniger als sechs
Monate vor der Operation beendet wurde.
Es war uns nicht immer möglich, die kompletten Daten bzgl. der Anzahl an
Chemotherapie-Zyklen zu bekommen. Daher können wir keine Aussage über
eine evtl. schädigende Wirkung einer prolongierten Chemotherapie machen.
64
Diskussion
4.2.2 Chemotherapie und leberbezogene Komplikationen
In unserer Studie zeigten 24% der Patienten leberbezogene Komplikationen,
6% entwickelten eine Leberinsuffizienz. Überraschenderweise hatten Patienten
ohne Chemotherapie ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung eines
Leberinsuffizienz (p<0,01) als Patienten mit präoperativer Chemotherapie. Keiner der 34 Patienten mit einer Oxaliplatin und/oder Irinotecan-basierten Chemotherapie entwickelte nach der Operation ein Leberversagen. Dies widerspricht
der Aussage von Abdalla et al., die zu dem Schluss kommen, dass die Gabe
von Irinotecan das Risiko für die Entwicklung einer Steatohepatitis erhöht, die
Steatohepatitis ihrerseits mit einem erhöhten Risiko für postoperative Leberinsuffizienz und Tod einhergeht.
In unserer Untersuchung zeigte sich das Vorhandensein eines IDDM in der univariaten Analyse als ein Risikofaktor für das Auftreten eines postoperativen Leberversagens (p<0,02). Patienten mit IDDM hatten ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko gegenüber den Nicht-Diabetikern, leberspezifische Komplikationen zu entwickeln (50% vs. 21%, p=0,06). An dieser Stelle muss jedoch erwähnt werden, dass sieben der acht Diabetiker eine präoperative Chemotherapie erhalten haben. Außerdem könnte die signifikant höhere Morbidität in der
Gruppe der Diabetiker auch durch die geringe Anzahl erklärt werden: von insgesamt 102 Patienten litten nur acht an einem IDDM. Es kann also nicht ausgeschlossen werden, dass andere Faktoren als der Diabetes zu dem schlechten Outcome dieser Gruppe beitragen.
Leberspezifische Komplikationen zeigten sich in dieser Untersuchung vornehmlich bei den Patienten, bei denen eine erweiterte Resektion vorgenommen werden musste. Dies ist allerdings selbsterklärend (und ohne weitere klinische
Konsequenz), da in diesen Fällen weniger funktionierendes Restlebergewebe
postoperativ verbleibt.
65
Diskussion
4.3
Histologische Veränderungen und perioperative Morbidität
4.3.1 Steatose und perioperative Morbidität
In unserer Studie zeigten Patienten, die eine Steatosis hepatis >20% aufwiesen, eine Tendenz zu vermehrtem Auftreten von Komplikationen (p=0,08). Eine
Steatose >50% zeigte jedoch keine Korrelation zu einer erhöhten Komplikationsrate (p=0,33).
Zu einer möglichen Assoziation von Steatose und Komplikationsrate finden sich
in der Literatur widersprüchliche Aussagen.
Kooby et al. berichten über eine Korrelation zwischen der allgemeinen Komplikationsrate (p<0,01) sowie der infektiösen Komplikationen (p<0,01) und dem
Grad der Steatose. In der multivariaten Analyse war die Steatose ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von Komplikationen nach Leberresektion
(p<0,01). Ähnliche Ergebnisse zeigen sich bei Zorzi et al.: sie fanden einen Zusammenhang zwischen der Applikation von 5-FU, der Entwicklung einer Steatose und dem gehäuften Auftreten postoperativer Komplikationen. McCormack
et al. untersuchten ein Patientenkollektiv, welches sich einer erweiterten Hemihepatektomie unterziehen musste und fanden hier einen Zusammenhang zwischen Steatose einerseits und erhöhtem Blutverlust, verlängertem Aufenthalt
auf Intensivstation und erhöhter postoperativer Komplikationsrate andererseits.
Chun et al. geben hierzu zu bedenken, dass Patienten mit einer Steatose häufig
Komorbiditäten wie Adipositas und Diabetes aufweisen, die ebenfalls das Risiko
postoperativer Komplikationen erhöhen: 26% der Patienten mit Steatose hatten
einen BMI >30kg/m2, und auch dies könnte einen Teil zum schlechteren Outcome beigetragen haben. Parikh et al., Pawlik et al. und Vauthey et al. sind sich
in ihren Untersuchungen einig, dass eine Steatose und eine erhöhte Morbiditätsrate nicht signifikant assoziiert sind.
66
Diskussion
4.3.2 Sinusoidale Dilatation / Fibrose und perioperative Morbidität
Die vorliegende Untersuchung zeigte keine signifikante Korrelation zwischen
einer Leberschädigung wie Sinusdilatation oder Fibrose und dem Auftreten allgemeiner Komplikationen.
Zu dem gleichen Ergebnis kamen Aloia et al., Vauthey et al. und Pawlik et al. In
keiner dieser Untersuchungen konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer sinusoidalen Läsion und einer erhöhten postoperativen Komplikationsrate gezeigt werden. Karoui et al. berichten hingegen von einer signifikanten
Korrelation
zwischen
präoperativer
Chemotherapie
und
Sinusdilatation
(p=0,005) und einem damit verbundenen gehäuften Auftreten postoperativer
Morbidität. Nakano et al. fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen
sinusoidaler Läsion, längerem Krankenhausaufenthalt und höherer postoperativer Morbidität. Chun et al. merken zu der Untersuchung von Nakano et al. an,
dass in dieser Studie im Durchschnitt neun Zyklen Chemotherapie appliziert
wurden, somit könne die erhöhte Komplikationsrate bei sinusoidaler Läsion
auch dieser Tatsache geschuldet sein.
4.3.3 Steatohepatitis und perioperative Morbidität
In unserer Studie konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer
Steatohepatitis und einem erhöhten Risiko für postoperative Komplikationen
gezeigt werden. Auch hierzu finden sich in der Literatur Untersuchungen, die
dieses Ergebnis untermauern, und welche, deren Aussage gegensätzlich zu
unseren Ergebnissen ist. Vauthey et al. fanden keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Steatohepatitis und einer erhöhten
postoperativen Morbidität. Dieser Meinung schließen sich auch Pawlik et al. an.
Abdalla et al. berichten von einem erhöhten Risiko für postoperatives Leberversagen und Tod bei Vorliegen einer Steatohepatitis. Zorzi et al. kamen zu dem
Schluss, dass eine Irinotecan-assoziierte Steatohepatitis die Morbidität nach
Leberresektion beeinflussen kann. Chun et al. geben zu bedenken, dass eine
Steatohepatitis für gewöhnlich eine Kontraindikation für eine erweiterte Leberresektion darstellt.
67
Diskussion
Ito et al. gingen der interessanten Frage nach, ob die postoperative Morbidität
nach Leberresektion kolorektaler Metastasen Einfluss auf das Langzeitüberleben hat. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Patienten mit einem niedrigen Clinical Risk Score nach Fong et al. ohne postoperative Morbidität ein signifikant
höheres 5-Jahres-krankheitsspezifisches Überleben (p=0,043) und krankheitsfreies Überleben (p=0,0049) zeigten als die Patienten mit niedrigem CRS und
postoperativer Morbidität. Hingegen hatten postoperative Komplikationen bei
Patienten mit hohem CRS keinen Einfluss auf das Überleben.
68
Diskussion
4.4
Mortalität
In unserem Patientenkollektiv starben drei von 102 Patienten, die Mortalität beträgt somit 2,9%. Alle drei Patienten verstarben nach erweiterter Resektion
noch im Krankenhaus. Nur einer der drei Patienten hatte eine präoperative
Chemotherapie (5-FU-basiert), zwei waren Diabetiker. Keiner der Patienten hatte einen BMI >30 kg/m2, schwere hepatische Steatose, Sinusdilatation dritten
Grades, schwere Steatohepatitis oder Fibrose > Grad eins. Somit kann in unserer Untersuchung nur ein insulinabhängiger Diabetes mellitus als Risikofaktor
für postoperative Mortalität identifiziert werden (p<0,02).
Abdalla et al. beschreiben die Steatohepatitis als Risikofaktor für eine erhöhte
Mortalität nach Leberresektion. Dieser Meinung schließen sich auch Vauthey et
al. an, sie fanden eine erhöhte 90-Tages-Mortalität bei Patienten mit Steatohepatitis im Vergleich zu den Patienten, die keine Steatohepatitis aufwiesen
(p=0,001).
In den meisten Untersuchungen wird jedoch kein signifikanter Zusammenhang
zwischen einer Chemotherapie-induzierten Leberschädigung und einer erhöhten postoperativen Mortalitätsrate gefunden. Kooby et al., Parikh et al. und
Pawlik et al. berichten übereinstimmend, dass keine signifikante Assoziation
zwischen dem Vorliegen einer Steatose und einer erhöhten postoperativen Mortalitätsrate besteht. Pawlik et al. verneinen diesen Zusammenhang ebenso für
sinusoidale Läsionen und für eine präoperative Chemotherapie: sie fanden keine erhöhte 60-Tages-Mortalität nach der Applikation einer präoperativen Chemotherapie. Auch Zorzi et al. fanden keine Assoziation zwischen einem hepatischen sinusoidalen Obstruktionssyndrom und einem erhöhten Risiko für perioperative Mortalität. Scoggins et al. fanden keinen Unterschied zwischen den
beiden Gruppen bezüglich der Mortalitätsrate (p=0,29). Benoist el al. beschreiben eine Mortalitätsrate nach Applikation einer Chemotherapie nach dem
FOLFOX-Schema von unter einem Prozent, diese war damit nicht erhöht. Aloia
et al. berichten von gleichen Mortalitätsraten in beiden Gruppen.
69
Zusammenfassung
5
Zusammenfassung
Etwa jeder zweite Patient mit einem kolorektalen Karzinom entwickelt Lebermetastasen. Die Resektion der Metastasen ist die einzige Therapieoption, die mit
einem erwiesenen Langzeitüberleben einhergeht. Die Applikation einer Chemotherapie spielt eine zunehmende Rolle, sei es als adjuvante Therapie des CRC
oder als neoadjuvante Therapie vor Resektion der Lebermetastasen. In dieser
Untersuchung soll gezeigt werden, ob eine Chemotherapie Einfluss auf das metastasenferne Lebergewebe hat und ob evtl. auftretende histologische Veränderungen des Leberparenchyms bzw. die Chemotherapie an sich mit einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität einhergehen. Hierzu wurden die
Daten von 102 Patienten ausgewertet, die sich zwischen 2000 und 2007 in der
Chirurgischen Universitätsklinik Freiburg einer Leberresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen unterzogen. Das metastasenferne Lebergewebe wurde
in der HE- und EvG- Färbung beurteilt. Es konnte gezeigt werden, dass ein hoher BMI und eine Chemotherapie mit der Entwicklung einer hepatischen Steatose assoziiert sind. Für das Auftreten sinusoidaler Läsionen konnte kein Risikofaktor identifiziert werden. Ein hoher BMI stellte sich als unabhängiger prognostischer Faktor für die Entstehung einer Steatohepatitis heraus. Chemotherapie-Protokolle, die 5-FU und Oxaliplatin enthalten, sowie ein erhöhter BMI korrelieren mit dem Auftreten einer Leberfibrose. Ein insulinabhängiger Diabetes
mellitus (IDDM) sowie die erweiterte Hemihepatektomie sind Risikofaktoren für
eine erhöhte postoperative Morbidität, ein IDDM auch für eine erhöhte Mortalitätsrate. Die Applikation einer Chemotherapie und das Auftreten einer Leberschädigung sind nicht mit postoperativen Komplikationen assoziiert. Obwohl ein
erhöhter BMI mit der Entstehung einer Steatohepatitis in Verbindung gebracht
werden kann, stellt er keinen Risikofaktor für Komplikationen dar.
Die Applikation einer Chemotherapie ist in unseren Analysen zwar teilweise mit
histologischen Veränderungen des Lebergewebes assoziiert, aber weder die
Chemotherapie an sich noch die histologischen Veränderungen zeigen einen
relevanten Einfluss auf die postoperative Komplikationsrate.
70
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78
Abkürzungsverzeichnis
7
Abkürzungsverzeichnis
A.
Arteria
Abb.
Abbildung
allg.
allgemein
BMI
Body mass Index
bzgl.
bezüglich
bzw.
beziehungsweise
CASH
Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis
CEA
carcino-embryonales Antigen
CRC
kolorektales Karzinom
CRP
C-reaktives Protein
CRS
Clinical Risk Score
CT
Computertomographie
d.h.
das heißt
et al.
und andere
EvG
van Gieson-Elastica
evtl.
eventuell
FAP
familiäre adenomatöse Polyposis coli
FDG
Fluordeoxyglucose
FFP
Fresh frozen plasma
FOLFIRI
Flourouracil, Leucovorin, Irinotecan
FOLFOXIRI Flourouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan
FU
Flourouracil
79
Abkürzungsverzeichnis
HE
Hämatoxylin-Eosin-Färbung
HNPCC
hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom
IDDM
insulinabhängiger Diabetes mellitus
IFL
Irinotecan/Flourouracil/Leucovorin
inf.
inferior
JÜR
Jahres-Überlebensrate
Lk
Lymphknoten
LV
Leberversagen
mind.
mindestens
MRT
Magnetresonanztomographie
NASH
Nichtalkoholische Steatohepatitis
o.g.
oben genannte
Pat.
Patienten
PET
Positronen-Emissions-Tomographie
sog.
sogenannte
V.
Vena
WHO
World Health Organization
z.B.
zum Beispiel
5-JÜR
5-Jahres-Überlebensrate
80
Abbildungsverzeichnis
8
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit des CRC in Abhängigkeit
des Tumorstadiums
Abb. 2: Lebersegmenteinteilung nach Couinaud (aus Bechstein et al.)
Abb. 3: Steatose Grad 1 (HE)
Abb. 4: Steatose Grad 3 (HE)
Abb. 5: Bild einer gemischten Steatose (HE)
Abb. 6: Klassisches Leberläppchen (strukturelle Baueinheit der Leber) aus
Graumann W./ Sasse D. et al.
Abb. 7:
Leberazinus (aus Graumann W./ Sasse D. et al.)
Abb. 8: Sinusdilatation Grad 3 (HE, 2,5x)
Abb. 9: Sinusdilatation Grad 3 (HE, 10x)
Abb. 10: Neutrophile Granulozyten (HE-Färbung)
Abb. 11: periportale Lymphozyten (HE-Färbung)
Abb. 12: Leberzirrhose (HE-Färbung)
Abb. 13: Überblick über die angewandten Chemotherapie-Protokolle und
die Häufigkeit deren Applikation
Abb. 14: Steatose Grad 3 (HE-Färbung, 2,5x)
Abb. 15: Sinusdilatation Grad 3 (HE-Färbung, 10x)
Abb. 16: Fibrose Grad 4 (EvG-Färbung, 2,5x)
Abb. 17: Periportale Lymphozyten-Infiltration Grad 3(HE, 10x)
Abb. 18: Steatohepatitis Score 5 (HE-Färbung, 20x)
81
Abbildungsverzeichnis
Abb. 19: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in
Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie
Abb. 20: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in
Abhängigkeit des BMI
Abb. 21: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in
Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie
Abb. 22: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in
Abhängigkeit des BMI
Abb. 23: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis
in Abhängigkeit des BMI
Abb. 24: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis in Abhängigkeit
der Applikation einer Chemotherapie
Abb. 25: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit des BMI
Abb. 26: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit der
verabreichten Chemotherapie
Abb. 27: Einfluss eines IDDM (insulinabhängigen Diabetes mellitus) auf die
Morbidität (allg. = allgemeine Komplikationen, Leber = leberspezifische Komplikationen, LV = Leberversagen) und die Mortalität
82
Tabellenverzeichnis
9
Tabellenverzeichnis
Tab. 1
Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002)
Tab. 2
Demographische und onkologische Grunddaten (n=102)
Tab. 3
Überblick über die Arten der Leberresektionen und die Häufigkeit
deren Anwendung (n=102)
Tab. 4
Überblick über die Ergebnisse der histologischen Untersuchung
Tab. 5
Risikofaktorenanalyse für das Auftreten einer Leberschädigung
(n= Anzahl, p=p-Wert)
Tab. 6
Überblick über die Komplikationen
Tab. 7
Risikofaktorenanalyse für postoperative Komplikationen
Tab. 8
Risikofaktorenanalyse für postoperative Komplikationen bei 59
Patienten nach (erweiterter) Hemihepatektomie
83