Ixiaro_Art 20_combined_de

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
IXIARO Injektionssuspension
Japanische–Enzephalitis-Virus Impfstoff (inaktiviert, adsorbiert)
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Impfdosis (0,5 ml) IXIARO enthält:
Japanische-Enzephalitis-Virus Stamm SA 14 -14-2 (inaktiviert)1,2
Entsprechend einer Stärke von
6 Mikrogramm3
≤ 460 ng ED 50
1
hergestellt in Verozellen
adsorbiert an Aluminiumhydroxid, hydriert
3
Gesamtproteingehalt
2
0,25 Milligramm Al3+
Sonstige Bestandteile:
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionssuspension.
Klare Flüssigkeit mit weißem Niederschlag.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Aktive Immunisierung gegen das Japanische-Enzephalitis-Virus für Erwachsene.
IXIARO ist angezeigt bei Personen, die auf Reisen oder beruflich dem Risiko einer Infektion
ausgesetzt sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung:
Erwachsene
Die Grundimmunisierung besteht aus zwei einzelnen Dosen von je 0,5 ml entsprechend dem
folgenden Impfschema:
Erste Dosis am Tag 0.
Zweite Dosis 28 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis.
Es wird empfohlen, nach Erhalt der ersten Dosis von IXIARO die Grundimmunisierung mit der
zweiten Dosis IXIARO abzuschließen.
Ist die Grundimmunisierung mit zwei Dosen nicht abgeschlossen worden, ist möglicherweise kein
vollständiger Impfschutz gegeben. Klinische Daten zeigen, dass eine zweite Impfung, die in einem
Zeitabstand bis zu 11 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, zu hohen
Serokonversionsraten führt (siehe Abschnitt 5.1).
Auffrischimpfung
Eine Auffrischimpfung (dritte Dosis) sollte innerhalb des zweiten Jahres (dh. zwischen 12 - 24
Monate) nach der empfohlenen Grundimmunisierung mit zwei Dosen gegeben werden, und vor einem
möglichen erneuten Expositionsrisiko gegenüber dem JE-Virus. Personen, die dem Risiko einer JEInfektion dauerhaft ausgesetzt sind (Labormitarbeiter oder Personen, die sich langfristig in einem
Endemiegebiet aufhalten), sollten eine Auffrischimpfung 12 Monate nach der empfohlenen
2
Grundimmunisierung erhalten (siehe Abschnitt 5.1). Daten zu weiteren Auffrischimpfungen sind nicht
verfügbar.
Kinder
IXIARO wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des
Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Art der Anwendung:
Der Impfstoff wird intramuskulär in den Oberarm (Deltoidmuskel) injiziert. IXIARO darf nicht
intravaskulär verabreicht werden.
In Ausnahmefällen kann IXIARO bei Patienten mit Thrombozytopenie oder Blutungsstörungen auch
subkutan verabreicht werden, da nach intramuskulärer Verabreichung Blutungen auftreten können.
Eine subkutane Verabreichung kann zu einer verringerten Immunantwort auf den Impfstoff führen
(siehe Abschnitt 4.4). Es ist zu beachten, dass keine klinischen Daten zur Wirksamkeit vorliegen, die
die subkutane Verabreichung unterstützen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile oder einen der
Restbestandteile (z.B. Protaminsulfat).
Personen, die nach der ersten Dosis Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, soll keine zweite
Dosis verabreicht werden.
Bei Personen mit akuten, ernsthaften fieberhaften Infektionen muss die Verabreichung verschoben
werden.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten, für den Fall selten auftretender anaphylaktischer
Reaktionen nach Verabreichung des Impfstoffes, jederzeit geeignete medizinische Behandlungs- und
Überwachungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.
IXIARO darf unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.
Wie bei allen Impfstoffen kann auch bei einer Impfung mit IXIARO die Schutzwirkung nicht in allen
Fällen gegeben sein.
IXIARO schützt nicht vor Enzephalitis, die durch andere Mikroorganismen verursacht wird.
Wie andere intramuskuläre Injektionen soll dieser Impfstoff bei Personen mit Thrombozytopenie,
Hämophilie oder anderen Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung nicht intramuskulär verabreicht
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine Serokonversionsrate von 29,4% wurde 10 Tage nach der ersten Impfung beobachtet. Eine Woche
nach der zweiten Impfung lag diese bei 97,3%. Daher soll die Grundimmunisierung zumindest eine
Woche vor einem möglichen Kontakt mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus (JEV) abgeschlossen
sein.
Impfschutz gegen Japanische Enzephalitis kann nicht gewährleistet werden, bevor die zweite Dosis
erhalten wurde.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von IXIARO mit inaktiviertem Hepatitis A (HAV) Impfstoff wurde in
einer klinischen Studie überprüft. Eine Beeinträchtigung der Immunantworten wurde weder bei dem
Japanische-Enzephalitis-Virus (JEV) Impfstoff noch bei dem HAV Impfstoff festgestellt. Die
gleichzeitige Anwendung von IXIARO und HAV Impfstoff war den Einzelanwendungen bezüglich
geometrischem Mittelwert der Titer (GMT) von anti-JEV neutralisierenden Antikörpern und HAV
Antikörpern sowie Serokonversionsraten (siehe Abschnitt 5.1) nicht unterlegen.
3
Systemische Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren bei Probanden, die
gleichzeitig IXIARO und HAV Impfstoff erhalten hatten, nicht signifikant höher als bei Probanden,
die IXIARO oder HAV Impfstoff allein erhalten hatten.
Bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten mit Immunschwäche wird eine
ausreichende Immunantwort möglicherweise nicht erzielt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von IXIARO bei schwangeren oder
stillenden Frauen.
In Tierversuchen kam es zu Beobachtungen, deren klinische Bedeutung unklar ist (siehe Abschnitt
5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von IXIARO während der Schwangerschaft oder
Stillzeit vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob IXIARO in die Muttermilch abgegeben wird.
Auf Säuglinge werden keine Auswirkungen erwartet, da die systemische Exposition stillender Frauen
gegenüber IXIARO vernachlässigbar ist.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit des Impfstoffes wurde in verschiedenen kontrollierten und unkontrollierten
klinischen Studien geprüft, an denen 4043 gesunde Erwachsene IXIARO erhielten.
Bei ungefähr 40% der geimpften Personen werden Nebenwirkungen erwartet. Diese treten
üblicherweise innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung des Impfstoffs auf. Sie verlaufen im
Normalfall mild und verschwinden innerhalb weniger Tage wieder. Es wurde keine Zunahme an
unerwünschten Nebenwirkungen von der ersten auf die zweite Impfung oder nach Verabreichung
einer Auffrischimpfung beobachtet. Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren
Kopfschmerzen und Myalgie, welche in ungefähr 20% beziehungsweise 13% der Fälle auftraten.
Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:
Sehr häufig: 1/10
Häufig: 1/100, <1/10
Gelegentlich: 1/1.000, <1/100
Selten: 1/10.000, <1/1.000
Sehr selten: <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Lymphadenopathie
Selten: Thrombozytopenie
4
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz
Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl
Selten: Parästhesie, Neuritis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Herzerkrankungen:
Selten: Palpitationen, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Adominalschmerz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus
Selten: Urtikaria, Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie
Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit
Selten: Schmerzen in einer Extremität, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle: Schmerz, Druckschmerz,
Häufig: Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle: Rötung,
Verhärtung, Schwellung, Juckreiz
Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektionsstelle: Hämatom
Selten: peripheres Ödem
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhte Leberenzymwerte
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzephalitis Impfstoffe. ATC-Code: J07BA02
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Japanische-Enzephalitis (JE) Impfstoffen ist nicht zur Gänze geklärt.
Tierversuche haben gezeigt, dass der Impfstoff das Immunsystem veranlasst, Antikörper gegen das
Japanische-Enzephalitis-Virus zu bilden, die meist schützende Eigenschaften haben. Es wurden
Provokationsstudien an Mäusen durchgeführt, die mit humanem IXIARO-Antiserum behandelt
wurden. Diese Studien zeigten, dass nahezu alle Mäuse mit einem Titer von mindestens 1:10 im
Plaquereduktions-Neutralisationstest (PRNT) vor einer tödlichen Infektion mit JapanischeEnzephalitis-Virus geschützt waren.
5
Klinische Studien
Es wurden keine prospektiven Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Die Immunogenität von IXIARO
wurde in ungefähr 2228 gesunden Erwachsenen in sieben randomisierten, kontrollierten klinischen
Studien und in drei unkontrollierten Studien ermittelt.
Die Immunogenität des Impfstoffes wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, beobachterblinden, multizentrischen Phase 3 Studie an 867 gesunden männlichen und weiblichen Testpersonen
untersucht, die entweder IXIARO oder den in den USA zugelassenen JE Impfstoff JE-VAX (als
subkutane Injektion an den Tagen 0, 7 und 28) erhalten haben. Die co-primären Endpunkte waren
Serokonversionsrate (anti-JEV Antikörper ≥1:10) und geometrischer Mittelwert der Titer (GMT), die
an Tag 56 mittels PRNT für die gesamte Studienpopulation erhoben wurden.
Die Anzahl der Testpersonen mit Serokonversion war an Tag 56 vergleichbar in beiden Testgruppen
(96,4% vs. 93,8% für IXIARO bzw. JE-VAX). Der GMT an Tag 56 erreichte 243,6 für IXIARO bzw.
102,0 für JE-VAX. Die Immunantworten, die durch IXIARO erzielt wurden, waren jenen, die durch
JE-VAX hervorgerufen wurden nicht unterlegen, (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1:
Serokonversionsraten und geometrische Mittelwerte der Titer von IXIARO und
JE-VAX in der Per-Protokoll-Population. JEV-spezifische neutralisierende
Antikörpertiter wurden gegen den JEV Stamm SA 14 -14-2 nachgewiesen.
Serokonversionsrate
Zeitpunkt
Kontrolle 0 (Screening)
Kontrolle 3 (Tag 28)
Kontrolle 4 (Tag 56)
IXIARO
N=365
% (n)
0
54 (197)
96,4 (352)
JE-VAX
N=370
% (n)
0
86,8 (321)
93,8 (347)
Geometrischer Mittelwert des Titers (mittels PRNT)
Zeitpunkt
Kontrolle 0 (Screening)
Kontrolle 3 (Tag 28)
Kontrolle 4 (Tag 56)
IXIARO
N=365
GMT (n)
5,0 (365)
17,4 (363)
243,6 (361)
JE-VAX
N=370
GMT (n)
5,0 (370)
76,9 (367)
102,0 (364)
Der Einfluss des Alters auf die Immunantwort nach Impfung mit IXIARO und JE-VAX wurde als
sekundärer Endpunkt in dieser aktiv kontrollierten Studie ermittelt, indem die Teilnehmer im Alter
von 50 Jahren und darüber (N=262, durchschnittliches Alter 59,8) mit unter 50-Jährigen (N=605,
durchschnittliches Alter 33,9) verglichen wurden.
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Serokonversionsraten von IXIARO und
JE-VAX bei Teilnehmern unter 50 Jahren verglichen mit Teilnehmern 50 Jahre und älter am Tag 28
oder Tag 56 nach der Impfung. Die GMT waren signifikant höher am Tag 28 bei Probanden unter 50
Jahren verglichen mit jenen 50 Jahre und älter in der JE-VAX Gruppe (80,9 vs. 45,9; p=0,0236) und
ohne signifikanten Unterschied am Tag 56 in dieser Behandlungsgruppe. Es gab keine signifikanten
Alterseinflüsse auf die GMT in der IXIARO-Gruppe. Es gab keinen signifikanten Unterschied
zwischen den Serokonversionsraten bei Teilnehmern unter 50 Jahren verglichen mit jenen 50 Jahre
und älter am Tag 28 oder Tag 56 in beiden Behandlungsgruppen.
Antikörperpersistenz
Die Antikörperpersistenz wurde in einer unkontrollierten Phase 3 Folgestudie untersucht, in die
Testpersonen aufgenommen wurden, die eine von zwei Hauptstudien abgeschlossen und mindestens
eine Dosis IXIARO erhalten hatten. Die Langzeitimmunogenität von IXIARO wurde in einer
6
Teilgruppe von 181 Probanden (Intent-to-treat (ITT) Population) bis zu 24 Monate nach der ersten
IXIARO Dosis und in einer Teilgruppe von 152 Probanden bis zu 36 Monate nach der ersten IXIARO
Dosis ermittelt. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT 50 ≥1:10 und GMT nach 2, 6, 12, 24 und 36
Monaten sind in Tabelle 2 für die ITT Population zusammengefasst.
Tabelle 2:
Prozentzahl von Probanden mit PRNT 50 ≥1:10 und geometrische Mittelwerte der Titer
(GMT) 2,6,12, und 36 Monate nach Impfung mit IXIARO (ITT Populationen)
GMT
Prozentzahl Probanden mit PRNT 50 ≥1:10
% (n/N)
95% Konfidenz
GMT (N)
95% Konfidenz
Intervall
Intervall
Monat 2
98,9 (179/181)
[96,1; 99.7]
310,8 (181)
[268,8; 359,4]
Monat 6
95,0 (172/181)
[90,8; 97.4]
83,5 (181)
[70,9; 98,4]
Monat 12 83,4 (151/181)
[77,3; 88.1]
41,2 (181)
[34,4; 49,3]
Monat 24 81,8 (148/181)
[75,5; 86.7]
44,3 (181)
[36,7; 53,4]
Monat 36 84,9 (129/152)
78,3; 89.7]
43,8 (152)
[36,5; 52,6]
Die beobachtete Abnahme der GMT ist wie erwartet und entspricht weitgehend den Ergebnissen mit
anderen inaktivierten JE Impfstoffen.
Zeitpunkt
In einer weiteren offenen Phase 3 Studie wurde die Immunantwort bis zu 24 Monate nach
Grundimmunisierung ermittelt. 116 Probanden, die die empfohlene Grundimmunisierung mit IXIARO
erhalten hatten, wurden in diese Folgestudie eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit
PRNT 50 ≥1:10 waren 82,8% (95% CI: 74,9; 88,6, N=116) nach 6 Monaten und 58,3% nach 12
Monaten (95% CI: 49,1; 66,9, N=115). Nach 24 Monaten hatten 48,3% (95% CI: 39,4; 57,3, N=116)
der Probanden, die die vollständige, empfohlene Grundimmunisierung erhalten hatten, nach wie vor
einen PRNT 50 ≥1:10 Wert. Nach 24 Monaten lag der GMT bei diesen Probanden bei 16,2 (95% CI:
13,8; 19,0).
Auffrischimpfung
In einer unkontrollierten, offenen, Phase 3 Studie wurde 15 Monate nach Grundimmunisierung eine
einzelne 6 mcg Auffrischimpfung verabreicht. Alle 198 Probanden wurden in die ITT und SicherheitsPopulation eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT 50 ≥1:10 und GMT im
Zeitverlauf sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prozentzahl von Probanden mit PRNT 50 ≥1:10 und GMT vor Auffrischimpfung und 1, 6
und 12 Monate nach einer einzelnen 6 mcg Auffrischimpfung, verabreicht 15 Monate nach
empfohlener Grundimmunisierung mit IXIARO (ITT Population).
Tag 0, vor
Auffrischimpfung
(n=198)
Tag 28
(n=198)
Monat 6
(n=197)
Monat 12
(n=194)
GMT
Prozentzahl Probanden mit
PRNT 50 ≥1:10
95% Konfidenz
Intervall
69,2%
[62,4; 75,2]
22,5
95% Konfidenz
Intervall
[19,0; 26,7]
100,0%
[98,1; 100,0]
900,1
[742,4; 1091,3]
98,5%
[95,6; 99,5]
487,4
[390,7; 608,1]
98,5%
95,6; 99,5]
361,4
[294,5; 443,5]
Unvollständige Grundimmunisierung
7
Die Immunogenität von Auffrischimpfungen wurde in einer Studie nach folgenden unterschiedlichen
Impfschemen untersucht: 2x6 mcg: N=116, 1x12 mcg: N=116 oder 1x6 mcg: N=117. Eine einzelne 6
mcg Auffrischimpfung wurde 11 oder 23 Monate nach der ersten Dosis denjenigen Probanden
verabreicht, die 6 und/oder 12 Monate nach Grundimmunisierung seronegativ (PRNT 50 <1:10) waren.
Die Ergebnisse zeigen, dass die zweite Impfung der Grundimmunisierung bis zu 11 Monate nach der
ersten Dosis gegeben werden kann. Die Immunantwort nach weiteren Auffrischimpfungen zu
unterschiedlichen Zeitpunkten und nach vollständiger oder unvollständiger Grundimmunisierung wird
in Tabelle 4 aufgezeigt.
Tabelle 4: Serokonversionsraten (SKR) und Geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) 4 Wochen
nach einer einzelnen 6 mcg IXIARO-Auffrischimpfung bei Probanden mit PRNT 50 <1:10
(PRNT 50 <1:10 bedeutet, dass ein Proband nicht länger serokovertiert ist), verabreicht 11 Monate oder
23 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung (2x6 mcg) oder nach unvollständiger
Grundimmunisierung (1x6 mcg) (ITT Population)
Auffrischimpfung nach empfohlener
Grundimmunisierung (2x6 mcg)
Auffrischimpfung nach 11
Monaten
Auffrischimpfung nach 23
Monaten
Zweite Dosis nach unvollständiger
Grundimmunisierung (1x6 mcg)
Zweite Dosis nach 11 Monaten
Zweite Dosis nach 23 Monaten
(n/N)
SKR
GMT
95% Konfidenz
Intervall
(17/17)
100%
673,6
[378,7; 1198,2]
(27/27)
100%
2536,7
[1467,7; 4384 ]
(99/100)
(5/5)
99%
100%
504,3
571,4
[367,3; 692,3]
[88,2; 3702,9]
Gemeinsame Verabreichung mit anderen Impfstoffen
Die gemeinsame Verabreichung von IXIARO mit inaktiviertem Hepatitis A (HAV) Impfstoff
(HAVRIX 1440) wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es gab keine Wechselwirkung zwischen
der Immunantwort gegen JEV und HAV. Bei der gemeinsamen Verabreichung von IXIARO und
HAV Impfstoff wurde Nicht-Unterlegenheit gegenüber der Einzelanwendung der beiden Impfstoffe
nachgewiesen im Hinblick auf neutralisierende anti-JEV Antikörper und HAV Antikörper und für die
Serokonversionsraten bezüglich der beiden Antikörpertypen (Tabelle 5).
Tabelle 5:
Serokonversionsraten (SKR) und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) für AntiJEV neutralisierende Antikörper am Tag 56 und SKR und GMT für HAV Antikörper
am Tag 28 in der Per-Protokoll-Population
Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für Anti-JEV Neutralisierende
Antikörper am Tag 56
Gruppe C: IXIARO + HAVRIX 1440
Gruppe A: IXIARO + Placebo
% mit SKR
100,0
98,2
GMT
202,7
192,2
95% CI
[153,7; 261,2]
[147,9; 249,8]
Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für HAV Antikörper am Tag 28
Gruppe C: IXIARO + HAVRIX 1440
Gruppe B: HAVRIX + Placebo
% mit SKR
100,0
96,2
8
GMT
150,0
124,0
95% CI
[111,7; 202,3]
[91,4; 168,2]
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Eine Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften ist für Impfstoffe nicht erforderlich.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht-klinische Toxizitätsdaten sind limitiert.
In einer Reproduktions- und prä-/postnatalen Toxizitätsstudie wurden keine impfstoffbedingten
Effekte hinsichtlich Reproduktion, Fötalgewicht, Überlebensrate und Entwicklung des Nachwuchses
gesehen. Es wurde jedoch eine unvollständige Ossifikation von Teilen des Skeletts in jener Gruppe
beobachtet, die zwei Impfungen erhalten hatte, aber nicht in der Gruppe, die drei Impfungen erhalten
hatte. Es ist derzeit schwierig zu beurteilen, ob diese Beobachtung in Zusammenhang mit der Impfung
steht.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Phosphat-gepufferte Salzlösung, bestehend aus:
Natriumchlorid
Kaliumdihydrogenphosphat
Dinatriumhydrogenphosphat
Wasser für Injektionszwecke
Adjuvans siehe Abschnitt 2
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
24 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den
Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
0,5ml Suspension in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer).
Packungsgröße: 1 Spritze, mit oder ohne separater Nadel.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
IXIARO darf nicht verwendet werden, wenn die Blisterfolie nicht intakt oder die Verpackung
beschädigt ist.
Nach Lagerung kann ein feiner, weißer Niederschlag mit einem klaren, farblosen Überstand
beobachtet werden.
Die Fertigspritze kann sofort verwendet werden. Falls keine Nadel mitgeliefert wurde, ist eine sterile
Nadel zu verwenden. Um die Luer Nadel anzubringen, ist die Abdeckkappe der Fertigspritze durch
9
sanftes Drehen zu entfernen. Versuchen Sie nicht, die Abdeckkappe abzubrechen oder
abzuziehen, da dadurch die Fertigspritze beschädigt werden kann.
Der Impfstoff muss vor der Verabreichung geschüttelt werden. Sorgfältiges Mischen unmittelbar vor
der Anwendung ist erforderlich, um eine gute Durchmischung des Impfstoffs zu erhalten. Die gesamte
empfohlene Menge des Impfstoffs ist zu verwenden. Vor dem Schütteln kann IXIARO als klare
Flüssigkeit mit weißem Niederschlag erscheinen. Nach sorgfältigem Schütteln bildet sich eine weiße,
trübe Flüssigkeit/Suspension. Vor der Verabreichung sollte der Impfstoff visuell auf Partikel und
Farbveränderungen oder auf Beschädigungen an der Spritze untersucht werden. Das Produkt ist zu
verwerfen, falls Partikel zu sehen sind, die Farbe verändert erscheint oder die Spritze beschädigt zu
sein scheint.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Intercell AG
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Wien
Österreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/08/501/001
EU/1/08/501/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
31/03/2009
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
10
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES (DER) WIRKSTOFF(S)(E)
BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND> INHABER DER
HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
11
A.
HERSTELLER DES (DER) WIRKSTOFF(S)(E) BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s) des (der) Wirkstoff(s)(e) biologischen Ursprungs
Intercell Biomedical Ltd.
Oakbank Park Road,
Livingston EH53 0TG
United Kingdom
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Intercell Biomedical Ltd.
Oakbank Park Road,
Livingston EH53 0TG
United Kingdom
Staatliche Chargenfreigabe: Gemäß Artikel 114 der Richtlinie 2001/83/EG geänderte Fassung wird die
staatliche Chargenfreigabe von einem staatlichen Labor oder einem zu diesem Zweck autorisierten
Labor vorgenommen.
Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die
Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Qualität
Detaillierte Untersuchungen zur Sicherung adäquater Spezifikationen für den Metallionengehalt von
Aluminiumhydroxid (AlOH), das bei der Herstellung von IXIARO eingesetzt wird, werden
abgeschlossen, und es wird eine Änderungsanzeige zur Aufnahme dieser Spezifikationen in das
Zulassungsdossier bis September 2012 eingereicht. Bis zur Genehmigung der Änderungsanzeige, die
die neuen Spezifikationen zum Metallionengehalt von Aluminiumhydroxid einführt, darf eine
Chargenfreigabe nur durchgeführt werden, wenn der Wirksamkeitsgehalt ≤100 ng beträgt, und alle
Chargen müssen 6 Monate nach der ersten Freigabe erneut getestet werden, um die Einhaltung dieses
Grenzwerts sicherzustellen.

SONSTIGE BEDINGUNGEN
Pharmakovigilanzsystem
Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass das Pharmakovigilanzsystem, wie in Modul 1.8.1 der
Zulassung enthalten, implementiert und während der gesamten Vermarktungsdauer des Produktes in
Funktion ist.
Risiko-Management-Plan
12
Der Zulassungsinhaber verpflichtet sich, Studien und zusätzliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten, wie
im Pharmakovigilanz-Plan der Version 1.4 (18 Mai 2009) des Risiko-Management-Plans (RMP) im
Modul 1.8.2 des Zulassungsantrags beschrieben, durchzuführen und alle weiteren Änderungen des
RMP durch den CHMP genehmigen zu lassen.
Laut Richtlinie des CHMP zum Risikomanagementsystem für humane Arzneimittel soll der
aktualisierte RMP gleichzeitig mit dem nächsten regelmäßig aktualisierten Bericht zur
Unbedenklichkeit (Periodic Safety Update Report, PSUR) eingereicht werden.
Zusätzlich soll ein aktualisierter RMP eingereicht werden
 Sobald neue Informationen verfügbar sind, die einen Einfluss auf die aktuellen
Sicherheitsspezifikationen, den Pharmakovigilanz-Plan oder die Risikominimierungsaktivitäten
haben könnten
 Innerhalb von 60 Tagen nach dem Erreichen eines wichtigen Meilensteines (Pharmakovigilanz
oder Risikominimierung)
 Nach Aufforderung durch die EMEA
13
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
14
A. ETIKETTIERUNG
15
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Außenkarton
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
IXIARO 6 Mikrogramm Injektionssuspension.
Japanische-Enzephalitis-Virus Impfstoff (inaktiviert, adsorbiert).
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Dosis (0,5ml) IXIARO enthält:
6 Mikrogramm (Gesamtproteingehalt, entsprechend einer Stärke von ≤ 460 ng ED 50 ) inaktiviertes
Japanische-Enzephalitis-Virus Stamm SA 14 -14-2 (in Verozellen hergestellt), adsorbiert an
Aluminiumhydroxid, hydriert (ca. 0,25 mg Al3+).
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Phosphat-gepufferte Lösung bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumhydrogenphosphat,
Dinatriumhydrogenphosphat und Wasser für Injektionszwecke.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionssuspension.
0,5ml Einzeldosis in einer Fertigspritze.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Intramuskuläre (IM) Anwendung.
Vor Gebrauch schütteln um eine einheitliche Suspension zu erhalten.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nicht intravaskulär verabreichen.
8.
VERFALLDATUM
Verw. bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
16
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Entsprechend den lokalen Bestimmungen entsorgen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Intercell AG
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Wien
Österreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/08/501/001
EU/1/08/501/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt
17
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Blisterfolie
Unbedruckte weiße Folie ohne jegliche Information.
18
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
Etikett für die Fertigspritze
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
IXIARO Injektionssuspension.
Japanische-Enzephalitis-Virus Impfstoff
Intramuskuläre (IM) Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
1 Dosis, 0,5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
Im Kühlschrank lagern
Nicht einfrieren
19
B. PACKUNGSBEILAGE
20
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
IXIARO Injektionssuspension
Japanische–Enzephalitis-Virus Impfstoff (inaktiviert, adsorbiert)
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Impfstoffs beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist IXIARO und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von IXIARO beachten?
3.
Wie ist IXIARO anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist IXIARO aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST IXIARO UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Was IXIARO ist
IXIARO ist ein Impfstoff gegen das Virus, das Japanische Enzephalitis hervorruft.
Durch den Impfstoff kann der Körper einen eigenen Schutz (Antikörper) gegen diese Krankheit
aufbauen.
Wofür IXIARO verwendet wird
IXIARO wird verwendet, um einer Infektion mit dem Japanischen-Enzephalitis-Virus (JEV)
vorzubeugen. Das Virus tritt hauptsächlich in Asien auf und wird durch Stechmücken auf den
Menschen übertragen, die infizierte Tiere (z.B. Schweine) gestochen haben. Viele infizierte Personen
entwickeln milde oder überhaupt keine Symptome. Bei Personen, die schwere Symptome entwickeln,
beginnt Japanische Enzephalitis (JE) üblicherweise wie eine grippeähnliche Erkrankung mit Fieber,
Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Verwirrtheit und Unruhe treten im
Frühstadium ebenfalls auf. JE führt bei einer von drei Personen zum Tod durch Gehirnentzündung.
Einer von zwei Überlebenden entwickelt bleibende Hirnschäden.
Der Impfstoff darf nur Erwachsenen verabreicht werden.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON IXIARO BEACHTEN?
IXIARO darf NICHT angewendet werden,
- wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
von IXIARO sind. Der Wirkstoff und die sonstigen Bestandteile sind am Ende der
Gebrauchsinformation aufgelistet (siehe Punkt 6 „Weitere Informationen“).
- wenn Sie Überempfindlichkeitsreaktionen nach Erhalt einer vorangegangenen Impfung von
IXIARO gezeigt haben. Anzeichen einer allergischen Reaktion können juckende Rötungen,
Kurzatmigkeit und Schwellungen von Gesicht und Zunge sein.
- wenn Sie an einer Erkrankung in Kombination mit hohem Fieber leiden. In diesem Fall wird Ihr
Arzt die Impfung verschieben.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von IXIARO ist erforderlich:
IXIARO darf nicht in ein Blutgefäß verabreicht werden.
21
Die Grundimmunisierung sollte zumindest eine Woche vor einem möglichen Kontakt mit JEV
abgeschlossen sein.
Informieren Sie Ihren Arzt,
- wenn Sie in der Vergangenheit Gesundheitsprobleme in Folge der Verabreichung eines Impfstoffs
festgestellt haben.
- wenn Sie an Allergien leiden
- wenn Sie an einer Störung der Blutgerinnung (eine Krankheit die zu stärkeren Blutungen als im
Normalfall führt) oder einer verminderten Anzahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie) leiden,
die zu erhöhtem Risiko von Blutungen oder Blutergüssen führt.
- wenn Sie jünger als 18 Jahre sind. Nachdem IXIARO nicht an Personen unter 18 Jahren getestet
wurde, ist die Anwendung an dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
- wenn Ihr Immunsystem nicht ordnungsgemäß funktioniert (Immundefizienz) oder Sie
Medikamente einnehmen, die Ihr Immunsystem beeinträchtigen (Medikamente wie Kortison oder
Medikamente gegen Krebs; siehe auch Abschnitt „Bei Anwendung von IXIARO mit anderen
Arzneimitteln“).
Ihr Arzt wird sie über die Vorteile und möglichen Risiken einer Verabreichung von IXIARO
aufklären.
Bitte beachten Sie:
- IXIARO kann die Krankheit, gegen die es schützt, nicht auslösen.
- IXIARO hat keine präventive Wirkung gegen Infektionen, die durch andere Viren als das
Japanische-Enzephalitis-Virus hervorgerufen werden.
- Sie sollten auch nach Verabreichung von IXIARO geeignete Vorkehrungen treffen, um
Mückenstiche zu verhindern (geeignete Kleidung, Insektenschutzmittel, Mosquitonetz).
Bei Anwendung von IXIARO mit anderen Arzneimitteln
Eine klinische Studie an Menschen zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit hat gezeigt,
dass IXIARO zeitgleich mit Hepatitis A Impfstoff verabreicht werden kann. Bitte informieren Sie
Ihren Arzt, falls Sie andere Medikamente einnehmen oder kürzlich eingenommen haben inklusive
nicht verschreibungspflichtiger Medikamente und ob Sie kürzlich andere Impfstoffe erhalten haben.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel gegen Krebs (Chemotherapie), Kortikosteroide
(wie Kortison) oder andere Medikamente, die Ihr Immunsystem beeinflussen, einnehmen / anwenden.
Die Immunantwort Ihres Körpers könnte abgeschwächt sein, wodurch die Wirkung des Impfstoffs
eingeschränkt werden könnte.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von IXIARO bei schwangeren oder
stillenden Frauen.
Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von IXIARO während der Schwangerschaft oder
Stillzeit vermieden werden.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von IXIARO auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen.
3.
WIE IST IXIARO ANZUWENDEN?
Dosis für Erwachsene
Sie erhalten insgesamt zwei Teilimpfungen:
- die erste Teilimpfung am Tag 0
- die zweite Teilimpfung 28 Tage nach der ersten Teilimpfung (Tag 28).
22
Stellen Sie sicher, dass Sie den kompletten Injektionsumfang von 2 Teilimpfungen erhalten. Die
zweite Injektion sollte mindestens 1 Woche, bevor Sie dem Risiko eines Kontaktes mit dem JE Virus
ausgesetzt sind, verabreicht werden. Andernfalls wären Sie möglicherweise nicht vollständig vor einer
Ansteckung geschützt.
Eine Auffrischimpfung kann innerhalb des zweiten Jahres (d.h. 12-24 Monate) nach der ersten Dosis
der empfohlenen Grundimmunisierung gegeben werden. Ihr Arzt wird über die Notwendigkeit einer
Auffrischimpfung entscheiden.
Anwendung
IXIARO wird von Ihrem Arzt oder einer Krankenschwester durch Injektion in Ihren Oberarmmuskel
(Deltoidmuskel) verabreicht. Die Injektion darf nicht in ein Blutgefäß verabreicht werden. Wenn Sie
an einer Störung der Blutgerinnung leiden, kann Ihr Arzt entscheiden, die Injektion unter die Haut
(subkutan) zu verabreichen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
Wenn die Verabreichung von IXIARO vergessen wurde
Wenn Sie eine der geplanten Teilimpfungen nicht rechtzeitig erhalten haben, kontaktieren Sie Ihren
Arzt zur Vereinbarung eines anderen Termins für die zweite IXIARO Impfung. Ohne die zweite
Impfung kann ein vollständiger Schutz gegen die Erkrankung nicht gewährleistet werden. Klinische
Daten zeigen, dass die zweite Impfung bis zu 11 Monate nach der ersten Impfung gegeben werden
kann.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann IXIARO Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:
Betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern
Sehr häufig
Betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern
Häufig
Gelegentlich Betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern
Betrifft 1 bis 10 von 10000 Anwendern
Selten
Betrifft weniger als 1 von 10000 Anwendern
Sehr selten
Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden
Unbekannt
Der Großteil der unten angeführten Nebenwirkungen wurde während der Durchführung klinischer
Studien beobachtet. Sie treten üblicherweise innerhalb der ersten 3 Tage nach erfolgter Impfung auf,
sind üblicherweise mild und verschwinden innerhalb weniger Tage.
Sehr häufig:
- Kopfschmerzen
- Muskelschmerzen
- Müdigkeit
- Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerz, Druckschmerz)
Häufig:
- Erschöpfung
- Übelkeit
- Grippeähnliche Beschwerden
- Fieber
23
-
Reaktionen an der Einstichstelle (Rötung, Verhärtung, Schwellung, Juckreiz)
Gelegentlich:
- Erbrechen
- Hautausschlag
- Veränderung der Lymphknoten
- Migräne (hämmernde Kopfschmerzen, oft von Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit
begleitet)
- Benommenheit bzw. Schwindelgefühl
- Vertigo (Drehschwindel)
- Durchfall
- Bauchschmerzen
- Juckreiz
- Schüttelfrost
- Rinnende oder verstopfte Nase
- Entzündung der Hals- und Nasenschleimhaut
- Unwohlsein
- Muskelsteifigkeit
- Reaktionen an der Einstichstelle (Bluterguss, Blutung)
- Erhöhte Leberwerte
Selten:
- Herzrasen
- Schneller Herzschlag
- Atembeschwerden
- Missempfindungen der Haut
- Nesselausschlag
- Hautrötung
- Schmerz im Arm oder Bein
- Gelenkschmerz
- Abnahme der Blutplättchen
- Entzündung der Nerven
- Schwellung im Fuß, Bein oder Knöchel
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
6.
WIE IST IXIARO AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen IXIARO nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
Monats.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C)
Nicht einfrieren. Impfstoff, der einmal gefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.
Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
WEITERE INFORMATIONEN
Was IXIARO enthält
Eine Impfdosis (0,5 ml) IXIARO enthält:
Japanische-Enzephalitis-Virus Stamm SA 14 -14-2 (inaktiviert)1,2 6 Mikrogramm3
entsprechend einer Stärke von ≤ 460 ng ED 50 )
24
1
hergestellt in Verozellen
adsorbiert an Aluminiumhydroxid, hydriert 0,25 Milligramm Al3+
3
Gesamtproteingehalt
2
Aluminiumhydroxid ist in diesem Impfstoff als Adjuvans enthalten.
Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat,
Dinatriumhydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke
Wie IXIARO aussieht und Inhalt der Packung
IXIARO ist eine Injektionssuspension (0,5 ml in einer Glasspritze mit oder ohne separater Nadel,
Packungseinheit 1 Stück)
IXIARO besteht aus einer weißen und leicht milchigen sterilen Suspension, welche durch Schütteln
homogen wird.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:
Intercell AG
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Wien
Österreich
Hersteller:
Intercell Biomedical Ltd.
Oakbank Park Road,
Livingston EH53 0TG, Schottland,
Großbritannien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
Novartis Vaccines Vertriebs GmbH
Tel: + 49 (8024) 646 5777
België/Belgique/Belgien
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tél/Tel: +44 845 745 1500
Verenigd Koninkrijk/RoyaumeUni/Vereinigtes Königreich
Eesti
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Ühendkuningriik
България
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Teл.: +44 845 745 1500
Велико6ритания (о6единено кралство)
Ελλάδα
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Τηλ: +44 845 745 1500
Ηνωμένο βασίλειο
Česká republika
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Velká Británie
España
Novartis Vaccines and Diagnostics, S.L.
Tel: +34 93 306 42 00
Danmark
Crucell Sweden AB
Tlf: + 46 8 735 10 00
Sverige
France
Novartis Vaccines and Diagnostics SAS
Tél: +33 1 55 49 0030
Deutschland
25
Ireland
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
United Kingdom
Norge
Crucell Sweden AB
Tlf: + 46 8 735 10 00
Sverige
Ísland
Crucell Sweden AB
Tlf: + 46 8 735 10 00
Svíþjóð
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 866 570
Polska
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Wielka Brytania
Italia
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Tel: +39 0577 243111
Κύπρος
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Τηλ: +44 845 745 1500
Ηνωμένο βασίλειο
Portugal
Novartis Farma –Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +35 121 000 8600
România
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Marea Britanie
Latvija
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Jungtinė Karalystė
Slovenija
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Velika Britanija
Lietuva
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Lielbritānija
Slovenská republika
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Veĺká Británia
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tél/Tel: +44 845 745 1500
Royaume-Uni/Vereinigtes Königreich
Suomi/Finland
Crucell Sweden AB
Tlf: + 46 8 735 10 00
Ruotsi
Magyarország
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tél/Tel: +44 845 745 1500
Nagy-Britannia
Sverige
Crucell Sweden AB
Tel: + 46 8 735 10 00
Malta
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel.: +44 845 745 1500
Ir-Renju Unit
United Kingdom
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Nederland
Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd
Tel: +44 845 745 1500
Verenigd Koninkrijk
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
26
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Der Impfstoff sollte vor Anwendung gut geschüttelt werden, um eine homogene Suspension zu
erhalten. Die Fertigspritze dient zum einmaligen Gebrauch und darf nicht an mehr als einer Person
angewendet werden. Der gesamte Inhalt der Fertigspritze muss injiziert werden.
27
ANHANG IV
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER
EUROPÄISCHEN ARZNEIMITTEL-AGENTUR FÜR DIE CHMP-EMPFEHLUNG
28
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Hintergrundinformationen
Ixiaro wird für die aktive Immunisierung gegen die Japanische Enzephalitis (JE) bei Erwachsenen
angewendet. Es ist angezeigt bei Personen, die auf Reisen oder beruflich dem Risiko einer Exposition
ausgesetzt sind. JE ist eine Arbovirusinfektion, die durch Stechmücken übertragen wird und mit
schätzungsweise 35 000 bis 50 000 Fällen jährlich weltweit die Hauptursache für VirusGehirnentzündungen darstellt. Die Infektion ist in vielen asiatischen Regionen, wie China, Korea,
Japan, Südost-Asien und Indien endemisch.
Von den jährlich 35 000 bis 50 000 Fällen von JE verlaufen mehr als 10 000 tödlich und etwa 15 000
Überlebende weisen neurologische und/oder psychiatrische Folgeschäden auf, die Rehabilitation und
Dauerpflege erfordern. Da es derzeit keine wirksame Behandlung von JE gibt, ist die Impfung der
gefährdeten Population von höchster Bedeutung.
Die Grundimmunisierung besteht aus zwei einzelnen Dosen von je 0,5 ml entsprechend dem
folgenden Impfschema: Erste Dosis am Tag 0 und zweite Dosis 28 Tage später.
Im Februar 2011 wurde die Agentur von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen über
ein nicht spezifikationskonformes (out-of specification, OOS) Ergebnis informiert, das aus einer
Wirksamkeitsprüfung der Ixiaro-Charge JEV09L37 hervorging, die 11 Monate nach der
Chargenfreigabe durchgeführt wurde (Ergebnisse von 1 484 ng und >3 000 ng in zwei
aufeinanderfolgenden Plaquereduktions-Assays an Seren; die Spezifikation ist < 460 ng; die
Testergebnisse sind in einem reziproken Term ausgedrückt, d. h. je höher der ng-Gehalt desto
niedriger die Wirksamkeit des Impfstoffs).
Laut Hersteller wurde diese Charge in Frankreich, Italien, Spanien, dem Vereinigten Königreich,
Kanada und Australien vermarktet. Dieser spezielle Wirksamkeitstest wurde an
Fertigimpfstoffchargen 11 Monate nach der ersten Freigabe als Teil einer zusätzlichen „verkürzten
Stabilitätsprüfung“ durchgeführt, welche von der zuständigen Behörde Kanadas für bestimmte, auf
den kanadischen Markt gebrachte Chargen von IXIARO verlangt wurde. Bei allen anderen
Qualitätssicherungsparametern wurde die vollkommene Übereinstimmung mit den zugelassenen
Spezifikationen bestätigt.
Zu jenem Zeitpunkt war nicht klar, ob die OOS-Ergebnisse nur einen Qualitätsmangel der Charge
JEV09L37 anzeigten oder ob der Wirksamkeitsverlust mit der Zeit auch in anderen Chargen von
Ixiaro zu beobachten wäre. Auf der Grundlage der damals verfügbaren Informationen wurde eine
Nachimpfung bei den Patienten empfohlen, welche die betroffene Charge erhalten hatten und in naher
Zukunft eine Reise in ein Land planten, in dem die Japanische Enzephalitis verbreitet ist. Im gleichen
Zuge wurde ein Rückruf der betroffenen Charge vorgenommen.
Des Weiteren leitete die Europäische Kommission diesbezüglich ein Verfahren nach Artikel 20 der
Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein und ersuchte den CHMP um eine Beurteilung der Auswirkung des
OOS-Ergebnisses im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit von IXIARO sowie um ein
Gutachten zu der Frage, ob die Genehmigung für das Inverkehrbringen aufrechterhalten, geändert,
ausgesetzt oder zurückgezogen werden sollte.
Qualitätsaspekte
Die Wirksamkeitsprüfung umfasst einen in-vivo-Teil, in dem Mäuse mit unterschiedlichen
Impfstoffdosen immunisiert werden, und einen in-vitro-Teil, in dem Seren von Mäusen auf ihre
Aktivität im Plaquereduktions-Neutralisationstest (PRNT) gegenüber dem JEV-Stamm SA 14 -14-2
getestet werden.
29
Diese verkürzte Stabilitätsprüfung wurde von der Behörde Kanadas für die Fertigproduktchargen von
Ixiaro verlangt, bei denen die Wirksamkeit des fertig formulierten Impfstoffs vor der Abfüllung höher
als 100 ng war. Derartige Zusatzprüfungen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Freigabe werden
für Chargen, die in der EU vermarktet werden, nicht verlangt, ausgewählte Chargen jedoch werden
weiterhin gemäß dem im Zulassungsdossier angegebenen Echtzeit-Stabilitätsplan regelmäßigen
Prüfungen unterzogen.
Aufgrund des Nachweises dieses nicht spezifikationskonformen Ergebnisses führte der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen eine vollständige Prüfung sowohl der betroffenen Charge
JEV09L37 als auch anderer für den Verkauf freigegebener Chargen von Ixiaro durch. Die
Nachprüfung umfasste eine Wirksamkeitsprüfung, einen Prüfplan für die Freigabe und eine
zusätzliche Untersuchung der Chargeneigenschaften.
Der Wirksamkeitsverlust nach einem Zeitraum von 11 Monaten wurde im Rahmen der Nachprüfung
bestätigt. Darüber hinaus wurde für die Ixiaro-Charge JEV09L37 die Konformität im Hinblick auf die
Herstellungs-/Verarbeitungsprüfung, einschließlich der Inprozessdaten, der Testergebnisse für den
Wirkstoff und das Fertigarzneimittel bei Freigabe und anderer Stabilitätsparameter (Antigengehalt,
Adsorptionsgrad) bestätigt.
In einer Versuchsreihe wurde gezeigt, dass die Qualität der in der Formulierung des Impfstoffes als
Adjuvans verwendeten Aluminiumhydroxid-Charge 4230 am ehesten die Grundursache für den in der
Charge JEV09L37 beobachteten Wirksamkeitsverlust ist. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird
ein Mechanismus vermutet, mit dem der sehr hohe Gehalt der AlOH-Charge 4230 an Metallionen
(und insbesondere an Cu(II)) zu einem teilweisen Abbau des JEV-Antigens im Impfstoff und somit,
zumindest im Versuch am Mausmodell, zu einem geringeren antigenen Potenzial führt. Zur
Untermauerung dieser Schlussfolgerungen wurden die nachfolgenden experimentellen Beweise
gesammelt:

Der Gehalt der AlOH-Charge 4230 an Metallionen wurde bestimmt und mit anderen AlOHChargen verglichen. Charge 4230 weist eine viel höhere Konzentration von Metallionen
(insbesondere von Cu(II)- und Ni(II)-Ionen) als andere AlOH-Chargen auf.

Das Versetzen des Arzneimittelwirkstoffmaterials mit unterschiedlichen Mengen an Metallionen
führt zu einem verstärkten Abbau des JEV-Antigens. Dies wurde unter Verwendung einer neu
entwickelten ELISA-Methode gezeigt, bei der ein monoklonaler Antikörper zum Nachweis der
Konformationsintegrität eines neutralisierenden Epitops des JEV E-Proteins eingesetzt wurde.

Ein differenzieller Abbau von Antigenen war auch bei Chargen von IXIARO, die mit
unterschiedlichen AlOH-Chargen zubereitet wurden, bei der Analyse mit der ELISA-Methode zu
beobachten. Nur diejenigen Chargen, die mit der AlOH-Charge 4230 zubereitet worden waren,
wiesen einen verstärkten Abbau von Epitopen auf.

Am Wichtigsten ist jedoch, dass Testzubereitungen, die mit demselben Arzneimittelwirkstoff aber
unterschiedlichen AlOH-Chargen hergestellt wurden, sowohl nach 1 Monat als auch nach 20
Monaten Lagerung auf ihre Wirksamkeit in vivo geprüft wurden. Nach 20 Monaten wurde nur bei
der mit der AlOH-Charge 4230 hergestellten Formulierung eine erheblich reduzierte Wirksamkeit
nachgewiesen. Ein derartiger Effekt war trotz der inhärenten Variabilität der Prüfung bei keiner
anderen AlOH-Charge zu beobachten.

Die Ammoniakalaunlösung, die einen der Ausgangsstoffe für die Herstellung von AlOH darstellt,
wurde als Quelle der Metallionen-Kontamination erkannt. Das für die Herstellung der AlOHCharge 4230 verwendete Ammoniakalaun unterschied sich hinsichtlich seines Gehalts an
Metallionen und sogar in seinem Aussehen deutlich von anderen Chargen. Allerdings entsprach
die AlOH-Charge 4230 der geltenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs.
30

Die AlOH-Charge 4230 wurde sowohl für die Herstellung anderer Impfstoffchargen, deren
Verfalldatum bereits abgelaufen ist, als auch für die Herstellung von Fertigproduktchargen, die in
klinischen Studien eingesetzt wurden, verwendet.
Diese Ergebnisse liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Qualität der AlOH-Charge 4230
aufgrund eines beschleunigten Abbaus des betreffenden Epitops die eigentliche Grundursache für den
Wirksamkeitsverlust der Charge JEV09L37 nach 11 Monaten Lagerung ist.
Darüber hinaus wurde diese Schlussfolgerung auch durch andere, im Rahmen dieses Verfahrens
überprüfte Aspekte untermauert, insbesondere durch die kritische Prüfung des Abfüllprozesses, in dem
man anfänglich zum Teil die potenzielle Grundursache sah. In keinem dieser anderen Arbeitsbereiche
wurden Abweichungen oder kritische Störfälle nachgewiesen, mit denen der Wirksamkeitsverlust
hätte erklärt werden können.
Klinische Aspekte
Angesichts des OOS-Ergebnisses bei der Charge JEV09L37 wurde untersucht, ob die Verwendung der
AlOH-Charge 4230 etwaige Auswirkungen auf die im Zusammenhang mit Ixiaro ermittelten
Immunogenitätsergebnisse hatte.
Daten nach der Markteinführung
Bei einer Recherche in der Pharmakovigilanz-Datenbank des Inhabers der Genehmigung für das
Inverkehrbringen fanden sich keine Meldungen über Japanische Enzephalitis oder Verdachtsfälle von
JE bei den Personen, die eine der Ixiaro-Chargen bzw. die Charge JEV09L37 erhalten hatten.
Seit der Erstzulassung wurden drei Berichte über einen negativen Test auf Serokonversion/negativen
Antikörpertest übermittelt. Diese Fälle traten nicht gehäuft innerhalb eines bestimmten Zeitraumes
oder im Zusammenhang mit bestimmten Chargen auf, und die Charge JEV09L37 war in keinem der
Fälle beteiligt.
In Anbetracht der geschätzten Gesamtanzahl von 338 931 Impflingen, die zum Zeitpunkt des
Nachweises des OOS- Ergebnisses Ixiaro ausgesetzt waren, liegen die Berichte über Serokonversion
im Rahmen der erwarteten Anzahl. In der Schlüsselstudie zur Immunogenität, die in der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erwähnt wird, wiesen 3,6 % der Probanden keine
Serokonversion auf.
Klinische Prüfungen
Zwei Chargen von Ixiaro, die mit der AlOH-Charge 4230 zubereitet worden waren, wurden in
klinischen Prüfungen verwendet (JEV09K33 und JEV09K35).
Studie IC51-322
Es handelt sich um eine offene einarmige Studie, für die 100 Kinder im Alter von 2 Monaten bis unter
18 Jahren rekrutiert werden sollten. Die Studie IC51-322 ist derzeit am Laufen und wird in
Deutschland, Schweden, Australien und den Vereinigten Staaten durchgeführt. Die Kinder erhielten
an Tag 0 und 28 jeweils eine Dosis und wurden bezüglich Sicherheit und Immunogenität am Tag 56
sowie im Monat 7 nachbeobachtet.
34 Probanden erhielten in der Studie jeweils zwei Dosen JEV09K35 zu Zeitpunkten, die zwischen 9
und 18 Monaten nach der Zubereitung der Charge lagen. Eine vorläufige statistische Auswertung der
für diese Probanden verfügbaren Daten zur Immunogenität deutet darauf hin, dass 100 % den
Schutztiter von PRNT50>1:10 erreichten. Es zeigte sich keine offensichtliche Verminderung der
einzelnen Titer, wenn diese gegen das Impfdatum (aus dem die seit der Zubereitung der Charge
verstrichene Zeit hervorgeht) aufgetragen wurden. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten lässt sich
der Schluss ziehen, dass die Serokonversionsraten (SCR) mit denen vergleichbar sind, die in an
Erwachsenen durchgeführten Untersuchungen ermittelt wurden.
31
Wie die SCR sind auch die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) mit denen vergleichbar, die in
den an Erwachsenen durchgeführten Untersuchungen ermittelt wurden. Eine Stratifizierung der GMT
nach Impfstoffcharge und Alter der Probanden ergab keine bedeutenden Unterschiede.
Studie IC51-323
Diese Studie ist Teil des pädiatrischen Untersuchungsplans für Ixiaro. Es handelt sich um eine offene,
randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie an 1 869 Kindern im Alter zwischen >2 Monaten
und <18 Jahren. Nach randomisierter Zuordnung erhalten die Probanden entweder Ixiaro oder Havrix
720. Ixiaro wird am Tag 0 und am Tag 28 verabreicht und alle Kinder werden zur Sicherheit weiter
beobachtet. Eine Untergruppe wird zudem am Tag 56 und im Monat 7 auf Immunogenität kontrolliert.
Die Datenbank der auf den Philippinen durchgeführten Studie IC51-323 wurde abgeschlossen und
derzeit werden die endgültigen Auswertungen gemäß dem statistischen Analyseplan durchgeführt.
In dieser Studie wurden 463 Impfungen mit JEV09K35 zu einem Zeitpunkt zwischen 9 bis 10,5
Monaten nach Zubereitung verabreicht. Einhundertfünfzehn Kinder (13 aus der
Immunogenitätsgruppe) erhielten zwei Dosen aus der Charge JEV09K35, 212 Kinder (53 aus der
Immunogenitätsgruppe) erhielten nur die erste Dosis aus dieser Charge und 21 Kinder (4 aus der
Immunogenitätsgruppe) erhielten nur die zweite Dosis aus dieser Charge.
Eine vorläufige statistische Auswertung der verfügbaren Immunogenitätsdaten deutet darauf hin, dass
100 % den Schutztiter von PRNT50>1:10 erreichten. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten lässt
sich schlussfolgern, dass die SCR mit denen vergleichbar sind, die in den an Erwachsenen
durchgeführten Untersuchungen ermittelt wurden.
So wie die SCR sind auch die GMT mit denen vergleichbar, die in den an Erwachsenen
durchgeführten Untersuchungen ermittelt wurden, unabhängig davon, ob den Probanden 1 oder 2
Dosen aus der Charge JEV09K35 verabreicht wurden. Eine Stratifizierung der GMT nach
Impfstoffcharge und Alter der Probanden ergab keine bedeutenden Unterschiede.
Studie IC51-315
IC51-315 ist eine offene, unkontrollierte Phase-IV-Studie, in der die Sicherheit und Immunogenität
von Ixiaro in einer älteren Studienpopulation aus 200 Probanden im Alter von 65 Jahren oder darüber
bewertet werden soll. Ixiaro wurde in der Standarddosierung (Tag 0 und 28) verabreicht, die
Immunogenität am Tag 70 kontrolliert und die Sicherheit bis zum Monat 7 beobachtet. Alle 200
Probanden erhielten zwei Dosen aus der Charge JEV09K33 zu Zeitpunkten zwischen 6,5 und 16
Monaten nach Zubereitung.
Die Datenbank zur Studie wurde abgeschlossen und derzeit wird die endgültige Auswertung gemäß
dem statistischen Analyseplan durchgeführt. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten betrug die
SCR 65 % und ist somit niedriger als die SCR in den vorliegenden älteren Datensätzen aus
vorangegangenen Phase-III-Studien.
Ebenso war der GMT in der Studie IC51-315 bei 37 Probanden niedriger im Vergleich zu vorherigen
Ergebnissen, die bei der älteren Population ermittelt wurden.
Eine Stratifizierung der vorläufigen SCR- und GMT-Werte nach Altersgruppe ergab keine
bedeutenden Unterschiede. Es zeigte sich keine erkennbare Verminderung der einzelnen Titer, wenn
diese gegen das Impfdatum (aus dem die seit der Zubereitung der Charge verstrichene Zeit hervorgeht)
aufgetragen wurden.
Diskussion
Die im Rahmen dieses Verfahrens vorgelegten und bewerteten Daten liefern überzeugende Beweise
dafür, dass die Qualität der AlOH-Charge 4230 die Grundursache für den Wirksamkeitsverlust der
Ixiaro-Charge JEV09L37 nach 11 Monaten Lagerung ist. Die Untersuchung ergab, dass es sich hierbei
um ein isoliertes Ereignis handelte, das auf den erhöhten Gehalt der AlOH-Charge 4230 an
32
Metallionen (insbesondere an Cu(II)- und Ni(II)-Ionen) zurückzuführen ist. Zur Untermauerung der
nachgewiesenen Grundursache wurde ein Mechanismus vorgebracht, durch den der sehr hohe Gehalt
an Metallionen (und insbesondere an Cu(II)) der AlOH-Charge 4230 zu einem teilweisen Abbau des
JEV-Antigens im Impfstoff und somit zu einem geringeren antigenen Potenzial führt, wie dies im
Versuch am Mausmodell festgestellt wurde. Andere anfangs erkannte potenzielle Grundursachen, zu
denen auch der Abfüllprozess zählte, konnten auf der Grundlage einer Prüfung aller Prozesse und
Arbeitsvorgänge im Abfüllbereich ausgeschlossen werden.
Klinische Informationen sowohl aus Beobachtungen nach der Markteinführung als auch aus klinischen
Prüfungen scheinen keinerlei Hinweise auf eine Auswirkung des vorgefallenen Wirksamkeitsverlusts
auf die Immunogenität beim Menschen zu geben. Es liegen keine Beweise dafür vor, dass
Durchbruchsinfektionen oder ein Fehlen der Serokonversion häufiger auftreten als für die
Allgemeinbevölkerung zu erwarten wäre. Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Informationen
scheint die Empfehlung einer Nachimpfung nicht erforderlich zu sein.
Derzeit befinden sich keine Chargen von Ixiaro, die unter Anwendung der betroffenen AlOH-Charge
zubereitetet wurden und deren Haltbarkeitsdatum noch nicht abgelaufen ist, auf dem Markt. Daher ist
kein zusätzlicher Chargenrückruf erforderlich.
Obwohl dieser Wirksamkeitsverlust für ein isoliertes Ereignis gehalten wird, ist zur Gewährleistung
eines weiterhin angemessenen Schutzes von Ixiaro gegen das Virus der Japanischen Enzephalitis
Folgendes erforderlich: die Durchführung von Studien zur Festlegung adäquater Spezifikationen für
den Gehalt an Metallionen von AlOH, welches für die Herstellung von Ixiaro verwendet wird sowie
die Einreichung eines Änderungsantrags zur Aufnahme der neuen Spezifikationen in das
Zulassungsdossier. Bis zur Genehmigung dieses Änderungsantrags muss bei der Chargenfreigabe eine
Wirksamkeit von ≤100 ng vorgewiesen werden, und alle Chargen müssen 6 Monate nach der
Erstfreigabe auf Übereinstimmung mit diesem Limit überprüft werden.
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Begründung für die Aufrechterhaltung der Genehmigung für das Inverkehrbringen unter
Auflagen

Der Ausschuss prüfte alle verfügbaren Daten bezüglich des nicht spezifikationskonformen
Ergebnisses über die Wirksamkeit, das bei der Charge JEV09L37 festgestellt wurde.

Der Ausschuss vertrat die Auffassung, dass als Grundursache für dieses Ereignis der
ungewöhnlich hohe Metallionengehalt einer bestimmten Charge des Adjuvans AlOH
nachgewiesen wurde und Maßnahmen zur Vermeidung ähnlicher Ereignisse in Zukunft eingeführt
werden können.

Der Ausschuss nahm die Tatsache zur Kenntnis, dass sich derzeit auf dem Markt keine Chargen
befinden, die mit der oben erwähnten Charge des Adjuvans zubereitet wurden.

Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nach der Markteinführung und Daten aus
klinischen Prüfungen ist der Ausschuss der Ansicht, dass das nicht spezifikationskonforme
Ereignis keine klinischen Auswirkungen auf die Patienten, welche die betroffene Charge erhielten,
hat.
Demzufolge gelangte der Ausschuss zu der Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von
Ixiaro positiv ist, vorausgesetzt, es werden adäquate Spezifikationen hinsichtlich des
Metallionengehalts des Adjuvans AlOH festgelegt und bis zur Festlegung solcher Spezifikationen
Wirksamkeitsprüfungen bei der Chargenfreigabe durchgeführt und nach 6 Monaten wiederholt.
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