Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der

Biotechnologisch hergestellte
Arzneimittel in der
Zweitlinientherapie bei der
rheumatoiden Arthritis
Berichtsplan
Auftrag A10-01
Version 1.0
Stand: 09.05.2011
Berichtsplan A10-01
Biologika – Zweitlinientherapie bei rheumatoider Arthritis
Version 1.0
09.05.2011
Impressum
Herausgeber:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Thema:
Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der Zweitlinientherapie bei der rheumatoiden
Arthritis
Auftraggeber:
Gemeinsamer Bundesausschuss
Datum des Auftrags:
20.05.2010
Interne Auftragsnummer:
A10-01
Anschrift des Herausgebers:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Dillenburger Str. 27
51105 Köln
Tel.: +49 221 35685-0
Fax: +49 221 35685-1
[email protected]
www.iqwig.de
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Schlagwörter: rheumatoide Arthritis, Rituximab, Abatacept, Etanercept, Infliximab,
Adalimumab, Certolizumab Pegol, Golimumab, Anakinra, Tocilizumab, Nutzenbewertung,
systematische Übersicht
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Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. iv
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ v
1
Hintergrund ...................................................................................................................... 1
2
Ziele der Untersuchung ................................................................................................... 5
3
Projektbearbeitung .......................................................................................................... 6
3.1
Zeitlicher Verlauf des Projekts ............................................................................. 6
4
Methoden........................................................................................................................... 8
4.1
Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung ........................ 8
4.1.1
Population .......................................................................................................... 8
4.1.2
Prüf- und Vergleichsintervention ...................................................................... 8
4.1.3
Patientenrelevante Endpunkte ........................................................................... 8
4.1.4
Studientypen ...................................................................................................... 9
4.1.5
Studiendauer ...................................................................................................... 9
4.1.6
Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Studieneinschluss.................... 10
4.1.7
Vorgehen im Falle einer Zulassungsänderung im Projektverlauf ................... 10
4.1.8
Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig
erfüllen ............................................................................................................. 10
4.2
Informationsbeschaffung ..................................................................................... 11
4.2.1
Bibliografische Literaturrecherche .................................................................. 11
4.2.2
Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien ................... 11
4.2.3
Selektion relevanter Studien ............................................................................ 11
4.3
Informationsbewertung ....................................................................................... 11
4.4
Informationssynthese und -analyse .................................................................... 13
4.4.1
Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien...................................... 14
4.4.2
Meta-Analysen ................................................................................................. 14
4.4.3
Sensitivitätsanalyse .......................................................................................... 15
4.4.4
Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren .................................. 15
5
Literaturverzeichnis ....................................................................................................... 17
Anhang A – Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte von Patientenvertretern ...... 21
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Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Übersicht der Kriterien für den Studieneinschluss.................................................. 10
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
ACR
American College of Rheumatology
bDMARD
biotechnologisch hergestellte Disease-Modifying Antirheumatic Drug
BSG
Blutsenkungsgeschwindigkeit
CONSORT
Consolidated Standards of Reporting Trials
CRP
C-reaktives Protein
DAS
Disease Activity Score
DCARD
Disease-Controlling Anti-Rheumatic Drug
DGRh
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
DMARD
Disease-Modifying Antirheumatic Drug
EMA
European Medicines Agency
EULAR
European League Against Rheumatism
FDA
Food and Drug Administration
G-BA
Gemeinsamer Bundesausschuss
HAQ-DI
Health Assessment Questionnaire-Disability Index
HTA
Health Technology Assessment
ILAR
International League Against Rheumatism
IQWiG
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MID
Minimal Important Difference
MTX
Methotrexat
NCC-CC
National Collaborating Centre for Chronic Conditions
NSAID
non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug
NSAR
nichtsteroidale Antirheumatika
RA
Rheumatoide Arthritis
RCT
randomised controlled trial (randomisierte kontrollierte Studie)
sDMARD
synthetisch hergestellte Disease-Modifying Antirheumatic Drug
SMARD
Symptom-Modifying Antirheumatic Drug
SMD
dtandardisierte Mittelwertdifferenz
TNF
Tumornekrosefaktor
UE
unerwünschtes Ereignis
WHO
World Health Organization
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Hintergrund
Epidemiologie, Ursache und Verlauf der rheumatoiden Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung [1] und die häufigste Form
der chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen [2]. Sie kommt bei 0,5 % bis 1 % der
europäischen Bevölkerung vor [3,4]. Neuerkrankungen treten jedes Jahr bei 3 von 1000
Personen auf [3]. Frauen sind häufiger als Männer betroffen, und häufig beginnt die
Erkrankung im Alter von 40 bis 60 Jahren [3]. Wodurch die Erkrankung ausgelöst wird, ist
zwar noch unbekannt [5], aber es wird vermutet, dass verschiedene Risikofaktoren daran
beteiligt sind. Hierzu könnten genetische Faktoren, Alter, Geschlecht, Umwelteinflüsse oder
der individuelle Lebensstil (bspw. Rauchen) gehören [2].
In den meisten Fällen sind von der Körpermitte entfernte Gelenke betroffen, häufig
symmetrisch. Durch eine chronische Entzündung der Gelenkinnenhäute kommt es zur
Zerstörung der Gelenke (= Knorpel und angrenzende Knochen, Kapsel und Bandapparat)
[1,6,7]. Der Verlauf der RA ist schlecht vorhersagbar [8] und kann individuell sehr
unterschiedlich sein – von mildem Verlauf bis hin zu einer starken Zerstörung der Gelenke
innerhalb weniger Jahre [9].
Definition / Klassifikation der rheumatoiden Arthritis
Es gibt weder ein einzelnes und eindeutiges Symptom der RA [2,10] noch einen eindeutigen
diagnostischen Test, sodass die Diagnose anhand des klinischen Erscheinungsbilds ergänzt
durch Laborwerte und ggf. radiografische Aufnahmen gestellt werden muss [1]. Zur
Klassifikation der RA haben sich die Kriterien des American College of Rheumatology
(ACR) aus dem Jahr 1987 [11] durchgesetzt [1,5,12]. Von diesen 7 ACR-Kriterien müssen
mindestens 4 erfüllt sein [11]: (1) Morgensteifigkeit für mindestens eine Stunde, (2)
Schwellung an mindestens 3 Gelenken (Beurteilung durch einen Arzt), (3) Schwellung an
Hand- oder Fingergelenken, (4) symmetrische Schwellung von Gelenken, (5) subkutane
Rheumaknoten, (6) Rheumafaktornachweis und (7) radiologische Veränderungen. Die
Kriterien (1) bis (4) müssen mindestens über 6 Wochen hinweg andauern. Diese Kriterien
stehen insofern in der Kritik, als sie manifeste Zeichen einer RA sind, die in einem früheren
Erkrankungsstadium noch nicht existieren [1,2]. Es wird aber davon ausgegangen, dass
gerade ein früher Behandlungsbeginn wichtig ist, um Folgen der RA positiv beeinflussen zu
können [2,8,13]. Daher sollten Kriterien eines frühen Erkrankungsstadiums identifiziert
werden, in dem die ACR-Diagnosekriterien nicht vollständig erfüllt sind [2,13,14]. Dazu
wurden jüngst von einer Arbeitsgruppe des ACR und der European League Against
Rheumatism (EULAR) Klassifikationskriterien veröffentlicht, mit denen Personen in einem
frühen Erkrankungsstadium erkannt werden sollen, die das erste Mal vorstellig werden (2010
ACR / EULAR Klassifikationskriterien für rheumatoide Arthritis) [15]. Die Kriterien sollen
auf Personen angewandt werden, die eine Gelenkinnenhautentzündung (Synovitis) an
mindestens einem Gelenk haben und bei denen die Synovitis auf keine andere Erkrankung
zurückzuführen ist. Die Autoren betonen, dass es sich hierbei nicht um ein
Diagnoseinstrument handelt, sondern die Kriterien dabei unterstützen sollen, Personen zu
erkennen, die ein hohes Risiko für eine persistierende und erosive RA haben und die von
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einer entsprechenden Therapie profitieren können. Die Klassifikationskriterien umfassen 4
übergeordnete Punkte: (A) Gelenkbeteiligung, (B) Serologie, (C) Akutphase Reaktanten (z. B.
Blutsenkungsgeschwindigkeit [BSG], C-reaktives Protein [CRP]), (D) Symptomdauer. Es
werden je nach Ausprägung Punkte addiert, deren Summe von 0 bis 10 reichen kann. Der
Schwellenwert liegt bei 6 Punkten, das heißt bei 6 oder mehr Punkten wird davon
ausgegangen, dass eine RA vorliegt.
Krankheitslast der rheumatoiden Arthritis
Die individuelle Krankheitslast ist unter anderem durch die Symptome Schmerzen, Müdigkeit
und Erschöpfung, depressive Verstimmungen, Funktionseinschränkungen und damit einhergehender Verlust der Selbstständigkeit gekennzeichnet [9,16-18]. Innerhalb von 10 Jahren
nach Ausbruch der Erkrankung sind 51 bis 59 % der Betroffenen in industrialisierten Ländern
nicht mehr in der Lage, einer beruflichen Beschäftigung nachzugehen [12].
Ziele der Behandlung
Das primäre Ziel der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist die Reduktion der
Krankheitsaktivität auf ein Niveau, auf dem die Patienten weitgehend frei von
Krankheitssymptomen sind und die Gelenkzerstörung maßgebend verzögert oder verhindert
werden (Remission) [5,8,19]. Eine lediglich geringe Teilminderung der Krankheitsaktivität,
wie sie z. B. mit manchen Responsekriterien auf pharmakologische Interventionen (wie
ACR20) gemessen wird, ist hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz nicht definiert [20].
Die betroffenen Patienten erhoffen sich von einer Behandlung der RA eine Reduktion der
Entzündungssymptomatik sowie den Erhalt oder eine Verbesserung der körperlichen
Funktionsfähigkeit, des sozialen Funktionsniveaus – also der Teilhabe am sozialen und
beruflichen Leben – und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität [9,16-18].
In Interventionsstudien zur Prüfung von Antirheumatika können Daten zur Symptomatik, zur
Funktionsfähigkeit oder zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit Patientenfragebögen
erhoben werden. Die Beurteilung der Remission wird auf Basis der Erhebung der
Krankheitsaktivität vorgenommen. Da die Krankheitsaktivität mit verschiedenen
Instrumenten abgebildet wird, existieren verschiedene Definitionen für die Remission [21].
Der Begriff „Remission“ wird nachfolgend im Sinne der Definitionen verschiedener
Messinstrumente verwendet.
Zur Erhebung der Krankheitsaktivität werden verschiedene Teilaspekte der Erkrankung
betrachtet, um ein Gesamtbild des Erkrankungsstatus zu erhalten [19]. Die Messinstrumente
für die Krankheitsaktivität können folgende Komponenten enthalten: Anzahl geschwollener
und schmerzhafter Gelenke, laborchemische Entzündungsparameter, globale Einschätzungen
des Gesundheitsstatus durch Patienten oder Ärzte sowie Schmerzen und Erschöpfung [22].
Aus diesen Komponenten ergibt sich ein Gesamtwert, für den geprüft wird, ob gemessen am
instrumentspezifischen Schwellenwert eine Remission erreicht wurde [22].
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Das erste Kriterium, das zur Darstellung der Remission entwickelt wurde, ist das ACRRemissionskriterium [23]. Ein häufig eingesetztes Remissionskriterium ist das des Disease
Activity Score (DAS) [22] mit entsprechendem Remissionsschwellenwert [23].
Therapie der rheumatoiden Arthritis und Leitlinienempfehlungen
Im Rahmen der medikamentösen Behandlung einer RA werden nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (engl.: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID) und
erkrankungsmodifizierende Antirheumatika, sogenannte Disease-Modifying Antirheumatic
Drugs (DMARDs), eingesetzt [1]. NSAR haben eine sowohl schmerzlindernde,
fiebersenkende als auch entzündungshemmende Wirkung. Sie greifen jedoch nicht in den
Mechanismus der Erkrankung ein. Hierfür stehen DMARDs zur Verfügung. Es stehen
synthetisch hergestellte DMARDs (sDMARDs) und biotechnologisch hergestellte DMARDs
(bDMARDs) zur Verfügung. Die bDMARDs werden gentechnisch aus lebenden Zellkulturen
gewonnen [24]. Laut European Medicines Agency (EMA) haben die International League
Against Rheumatism (ILAR) und die World Health Organization (WHO) folgende
Kategorisierung vorgeschlagen: Symptom-Modifying Antirheumatic Drugs (SMARDs),
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) und Disease-Controlling Antirheumatic
Drugs (DCARDs) [25].
Die ersten bDMARDs zur Behandlung der RA wurden in Europa in den Jahren 1999 und
2000 zugelassen (Infliximab (Remicade®) [26], Etanercept (Enbrel®) [27]). Zum Zeitpunkt
der Beauftragung des IQWiG existierten bereits 9 solcher Arzneimittel. Neben den bereits
genannten sind dies Abatacept (Orencia®), Adalimumab (Humira®), Anakinra (Kineret®),
Certolizumab Pegol (Cimzia®), Golimumab (Simponi®), Rituximab (MabThera®) und
Tocilizumab (RoActemra®).
Die bDMARDs greifen über unterschiedliche Mechanismen an verschiedenen Stellen des
Entzündungsprozesses an. Die meisten von ihnen gehören zu den Tumornekrosefaktor(TNF)alpha-Inhibitoren (Cimzia®, Simponi®, Enbrel®, Remicade®, Humira®). Daneben gibt es
einen Interleukin-1-Inhibitor (Kineret®) und einen Interleukin-6-Inhibitor (RoActemra®), ein
Präparat zur Verringerung der Zahl der reifen B-Lymphozyten (MabThera®) und ein
Präparat, dass die Aktivierung des T-Lymphozyten durch antigenpräsentierende Zellen
hemmt (Orencia®) [26-34] (Stand [außer Enbrel®, Humira®, RoActemra®, Cimzia®]:
12.11.2010; Enbrel®, Humira®: 26.04.2011; RoActemra®: 06.01.2011; Cimzia®:
30.03.2011).
Ein sogenannter Goldstandard zur medikamentösen Behandlung der RA existiert nicht.
Verschiedene Arbeitsgruppen geben ähnliche Behandlungsempfehlungen ab. Hierzu gehören
die Empfehlungen des ACR [35], der EULAR [36], des National Collaborating Centre for
Chronic Conditions (NCC-CC) [5] und die der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
(DGRh) [8]. Demnach ist die Gabe eines bDMARDs angezeigt, wenn eine vorangegangene
Therapie nicht den gewünschten Erfolg brachte oder gar nicht wirkte. Was als „vorangegangene Therapie“ bezeichnet wird, ist in den Leitlinien voneinander abweichend
beschrieben. Das ACR empfiehlt für die Personen in einem späteren Erkrankungsstadium eine
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Behandlung mit einem bDMARD, wenn eine Methotrexat(MTX)-Behandlung erfolglos war
und eine mittlere Krankheitsaktivität verbunden mit schlechter Prognose besteht, oder bei
hoher Krankheitsaktivität unabhängig von der Prognose. Die EULAR beschreibt, dass ein
bDMARD als Ergänzung angesetzt werden sollte, wenn eine erste DMARD-Strategie das
Therapieziel nicht erreichte und eine ungünstige Prognose vorliegt. Die EULAR beschränkt
das Therapieversagen ebenfalls nicht auf MTX, sondern weitet es auf andere sDMARDs mit
oder ohne Kombination mit Glukokortikoiden aus. Derzeitige Praxis sei die Gabe eines TNFalpha-Inhibitors in Kombination mit MTX – sofern keine Kontraindikationen gegen MTX
vorliegen. Das NCC-CC formuliert seine Empfehlung ähnlich, bezieht sich allerdings nicht
auf Glukokortikoide. Auch in der DGRh-Empfehlung findet sich die Aussage, dass ein TNFalpha-Inhibitor angezeigt ist, wenn auf die herkömmliche DMARD-Therapie nicht
ausreichend angesprochen wurde.
Begriffe „Erstlinien-“ und „Zweitlinientherapie“
Die Begriffe „Erstlinien-“ und „Zweitlinientherapie“ werden in der Literatur uneinheitlich
oder auch gar nicht verwendet [6,8,12,26-35,37]. Hingegen findet sich häufiger der Begriff
„Basistherapie“ [8,27,29,33,34]. Das NCC-CC verwendet die Begriffe Erst-, Zweit- und
Drittlinientherapie, wobei für die Zweit- und Drittlinientherapie nicht beschrieben wird, was
darunter zu verstehen ist [5]. Die EULAR-Empfehlungen [36] beschreiben 3 Phasen, ohne
allerdings entsprechend die oben genannten Begriffe zu verwenden. Hierbei setzt die 2. Phase
ein, wenn das erste Mal ein bDMARD eingesetzt wird, und die 3. Phase nach Versagen des
ersten bDMARDs, wenn auf ein anderes bDMARD umgestellt werden muss.
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Berichtsplan A10-01
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Ziele der Untersuchung
Ziele der vorliegenden Untersuchung sind:

die Nutzenbewertung einer Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln
im Vergleich untereinander,

die Nutzenbewertung einer Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln
im Vergleich zu einer Behandlung mit nicht biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln,

die Nutzenbewertung einer Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln
im Vergleich zu einer Behandlung ohne Therapieerweiterung (mit oder ohne
Placebokontrolle),
jeweils als Zweitlinientherapie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis hinsichtlich
patientenrelevanter Endpunkte.
Unter Therapieerweiterung ist eine weiterführende Therapie zu verstehen, die ergänzend zur
bisherigen Therapie begonnen wird.
Für den vorliegenden Auftrag soll für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel die
Zweitlinientherapie als Therapie nach Versagen einer Vorbehandlung von der Erstlinientherapie als Therapie von behandlungsnaiven Patienten abgegrenzt werden. Daher umfasst die
Definition der Zweitlinientherapie im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung den
Einsatz von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln bei Personen, die mit mindestens
einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum, darunter auch biotechnologisch
hergestellte, vorbehandelt sind.
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3
3.1
Version 1.0
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Projektbearbeitung
Zeitlicher Verlauf des Projekts
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 21.05.2010 das Institut für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung von
biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln in der Zweitlinientherapie bei der rheumatoiden
Arthritis beauftragt.
In die Bearbeitung des Projekts werden externe Sachverständige eingebunden.
Während der Erstellung des Berichtsplans wurden am 27.07.2010 Patientenvertreter des
Deutschen Rheuma-Liga Bundesverbandes e. V. und der Deutschen Vereinigung Morbus
Bechterew e. V. zur Festlegung patientenrelevanter Zielgrößen konsultiert. Die Selbstangaben
der Patientenvertreter zu potenziellen Interessenkonflikten sind in Anhang A dargestellt.
Der vorläufige Berichtsplan in der Version 1.0 vom 20.09.2010 wurde am 28.09.2010 auf der
Website des IQWiG veröffentlicht und zur Anhörung gestellt. Bis zum 26.10.2010 konnten
schriftliche Stellungnahmen eingereicht werden. Unklare Aspekte aus den schriftlichen
Stellungnahmen zum vorläufigen Berichtsplan wurden am 17.02.2011 in einer
wissenschaftlichen Erörterung mit den Stellungnehmenden diskutiert. Die Dokumentation
und Würdigung der Anhörung zum Berichtsplan ist auf der Website des IQWiG
veröffentlicht.
Der vorliegende Berichtsplan beinhaltet die Änderungen, die sich aus der Anhörung ergeben
haben.
Auf Basis des Berichtsplans wird die vorläufige Bewertung vorgenommen. Diese wird in
einem Vorbericht veröffentlicht, der zur Anhörung gestellt wird. Der Vorbericht wird
zusätzlich einem externen Review unterzogen. Im Anschluss an die Anhörung zum
Vorbericht erstellt das IQWiG einen Abschlussbericht. Dieser Bericht wird an den G-BA
übermittelt und 8 Wochen später auf der Website des IQWiG veröffentlicht. An selber Stelle
wird auch die Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Vorbericht veröffentlicht.
3.2
Dokumentation der Änderungen des Berichtsplans
Im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan Version 1.0 haben sich folgende Änderungen
bzw. Ergänzungen ergeben:

In Kapitel 1 („Hintergrund“) wurden Umformulierungen vorgenommen, da die
Krankheitsaktivität nicht mehr als kombinierter Endpunkt, sondern als Konstrukt
eingestuft wurde, mit dem das komplexe Krankheitsgeschehen der rheumatoiden Arthritis
abgebildet werden soll. Darüber hinaus wurde in Abschnitt 4.1.3 der Satz „Kombinierte
Endpunkte mit Surrogatparametern werden betrachtet, falls diese anhand der gegebenen
Daten validiert werden können“ gestrichen, da er sich ausschließlich auf die
Krankheitsaktivität bezog.
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
Ebenfalls in Kapitel 1 („Hintergrund“) wurde im Abschnitt „Ziele der Behandlung“ der
Absatz gestrichen, in dem beschrieben worden war, dass Untersuchungen gezeigt hätten,
dass nur eine Remission der Krankheitsaktivität das Fortschreiten der Gelenkzerstörung
aufhalten kann. Es soll vermieden werden, dass der Eindruck erweckt werden könnte, die
in diesem Zusammenhang zitierten Arbeiten könnten ausreichen, um einen derartigen
kausalen Zusammenhang zu begründen.

Die zitierten Fachinformationen wurden aktualisiert und jeweils mit dem Zugriffsdatum
versehen.

Die Definition des Begriffs „Zweitlinientherapie“ wurde spezifiziert.

In Abschnitt 4.1.3 wurde
o der Endpunkt Symptomatik der Entzündung in „Symptomatik der rheumatoiden
Arthritis“ umformuliert.
o hinsichtlich der strukturellen Gelenkveränderungen die Aufzählung in der
nachfolgenden Klammer um das Wort „wie“ ergänzt.

In Abschnitt 4.1.8 wurde eine missverständliche Formulierung sprachlich ergänzt.
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Methoden
4.1
Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung
4.1.1
Population
Für die Nutzenbewertung werden Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis
berücksichtigt.
4.1.2
Prüf- und Vergleichsintervention
Die zu prüfenden Interventionen sind bDMARDs in der Zweitlinientherapie. Zum Zeitpunkt
der Erstellung des vorläufigen Berichtsplans sind dies die Wirkstoffe (Präparate):

Abatacept (Orencia®)

Adalimumab (Humira®)

Anakinra (Kineret®)

Certolizumab Pegol (Cimzia®)

Etanercept (Enbrel®)

Golimumab (Simponi®)

Infliximab (Remicade®)

Rituximab (MabThera®)

Tocilizumab (RoActemra®)
Als Vergleichsintervention gilt die Behandlung mit einem anderen bDMARD oder einem
nicht biotechnologisch hergestellten Antirheumatikum oder die Behandlung ohne Therapieerweiterung (mit oder ohne Placebokontrolle).
Die Anwendung der in den Studien eingesetzten Prüf- und Vergleichsinterventionen muss im
Rahmen des für Deutschland gültigen Zulassungsstatus erfolgen.
4.1.3
Patientenrelevante Endpunkte
Für die Untersuchung werden folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet:

Remission

Symptomatik der rheumatoiden Arthritis (insbesondere Schmerz, Fatigue,
Morgensteifigkeit)
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
Strukturelle Gelenkveränderungen (wie Deformitäten, Versteifungen, Kontrakturen)

Körperlicher Funktionsstatus einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens

Soziales Funktionsniveau (Teilhabe am beruflichen und sozialen Leben)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesamtmortalität

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Ergänzend werden der interventions- und erkrankungsbedingte Aufwand und die
Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung berücksichtigt und die entsprechenden
zugehörigen Effekte dargestellt. Ein Nutzen oder Zusatznutzen kann sich allein auf Basis
dieser Zielgrößen jedoch nicht ergeben.
Subjektive Endpunkte (zum Beispiel gesundheitsbezogene Lebensqualität) werden nur dann
berücksichtigt, wenn sie mit validen Messinstrumenten (zum Beispiel valide Skalen) erfasst
worden sind.
4.1.4
Studientypen
Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind, sofern sie methodisch adäquat und der
jeweiligen Fragestellung angemessen durchgeführt wurden, mit der geringsten Ergebnisunsicherheit behaftet. Sie liefern daher die zuverlässigsten Ergebnisse für die Bewertung des
Nutzens einer medizinischen Intervention.
Für alle unter 4.1.2 genannten Interventionen und alle unter 4.1.3 genannten Endpunkte ist
eine Evaluation im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien möglich und praktisch
durchführbar.
Für den zu erstellenden Bericht werden daher ausschließlich RCTs als relevante wissenschaftliche Literatur in die Nutzenbewertung einfließen.
4.1.5
Studiendauer
Eingeschlossen werden Studien mit einer Mindestdauer von 6 Monaten (24 Wochen) [25,38].
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Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Studieneinschluss
Die folgende Tabelle zeigt die Kriterien für den Einschluss von Studien in die Bewertung.
Tabelle 1: Übersicht der Kriterien für den Studieneinschluss
Einschlusskriterien
E1
Erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis
E2
Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln zur Behandlung der
rheumatoiden Arthritis in der Zweitlinientherapie (siehe auch Abschnitt 4.1.2)
E3
Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln, nicht
biotechnologisch hergestellten Antirheumatika oder Behandlung ohne
Therapieerweiterung (siehe auch Abschnitt 4.1.2)
E4
Patientenrelevante Endpunkte wie in Abschnitt 4.1.3 formuliert
E5
Studientyp: RCT
E6
Vollpublikation verfügbara
E7
Studiendauer mindestens 6 Monate (24 Wochen)
a: Als Vollpublikation gilt in diesem Zusammenhang auch die nicht vertrauliche Weitergabe eines
Studienberichts an das Institut oder die nicht vertrauliche Bereitstellung eines Berichts über die Studien, der
den Kriterien des CONSORT-Statements genügt und eine Bewertung der Studie ermöglicht [39].
4.1.7
Vorgehen im Falle einer Zulassungsänderung im Projektverlauf
Sofern sich im Projektverlauf Änderungen im Zulassungsstatus der zu bewertenden
Interventionen ergeben, werden die Kriterien für den Studieneinschluss gegebenenfalls an die
neuen Zulassungsbedingungen angepasst. Die jeweils vorgenommenen Änderungen werden
im Vorbericht bzw. im Abschlussbericht explizit vermerkt.
4.1.8
Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig erfüllen
Für das Einschlusskriterium E1 (Population) reicht es aus, wenn bei mindestens 80 % der
eingeschlossenen Patienten dieses Kriterium erfüllt ist. Liegen für solche Studien
entsprechende Subgruppenanalysen vor, wird auf diese Analysen zurückgegriffen. Studien,
bei denen das Einschlusskriterium E1 bei weniger als 80 % erfüllt ist, werden nur dann
eingeschlossen, wenn entsprechende Subgruppenanalysen vorliegen.
Ebenfalls eingeschlossen werden Studien, die zu mindestens 80 % das Einschlusskriterium E2
erfüllen (Prüfintervention, bezogen auf die Interventionsgruppe der Studie) und zu mindestens
80 % das Einschlusskriterium E3 (Vergleichsintervention, bezogen auf die Vergleichsgruppe
der Studie). Werden diese Einschlusskriterien zu weniger als 80 % erfüllt, gilt die
Vorgehensweise wie für E1 beschrieben.
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4.2
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Informationsbeschaffung
4.2.1
Bibliografische Literaturrecherche
Die systematische Literaturrecherche nach relevanten Studien soll in folgenden Quellen
durchgeführt werden:

Suche nach Primärstudien in den bibliografischen Datenbanken MEDLINE, EMBASE,
Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials), BIOSIS Previews

Sichtung relevanter Sekundärpublikationen (systematische Übersichten, HTAs):
Identifizierung mittels Suche in den Datenbanken MEDLINE und EMBASE parallel zur
Suche nach relevanter Primärliteratur sowie mittels Suche in den Datenbanken Cochrane
Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews
of Effects (Other Reviews) und Health Technology Assessment Database (Technology
Assessments)
4.2.2
Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien
Zusätzlich zur Suche in bibliografischen Datenbanken sollen folgende Quellen zur
Identifizierung publizierter und nicht publizierter Studien herangezogen werden:

Unterlagen von Herstellerfirmen

öffentlich zugängliche Studienregister

öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden

Informationen von Autoren einzelner Publikationen, zum Beispiel zur Frage nach nicht
publizierten Teilaspekten

im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan und zum Vorbericht eingereichte
Informationen
4.2.3
Selektion relevanter Studien
Die Selektion relevanter Studien erfolgt durch 2 Reviewer unabhängig voneinander. Dazu
wird das Ergebnis der Recherche in den oben genannten Quellen herangezogen. Diskrepanzen
werden durch Diskussion der beiden Reviewer konsentiert.
4.3
Informationsbewertung
Die Bewertung der Informationen der eingeschlossenen Studien hängt stark von den
verfügbaren Angaben und der Qualität der jeweiligen Publikationen und weiterer
Informationsquellen ab. Alle für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse werden
hinsichtlich ihrer Ergebnissicherheit, bestehend aus dem Verzerrungspotenzial und der
Präzision der Ergebnisse, überprüft.
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Datenextraktion
Alle für die Nutzenbewertung notwendigen Informationen werden aus den Unterlagen zu den
eingeschlossenen Studien in standardisierte Tabellen von einem Reviewer extrahiert und von
einem 2. Reviewer überprüft.
Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse
Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse wird für jede in die Nutzenbewertung eingeschlossene Studie bewertet, und zwar separat für jeden patientenrelevanten Endpunkt. Dies
wird von einem Reviewer durchgeführt und von einem 2. Reviewer überprüft. Für die
Bewertung werden insbesondere folgende endpunktübergreifende (A) und endpunktspezifische (B) Aspekte, die das Verzerrungspotenzial beeinflussen, systematisch extrahiert
und bewertet:
A: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Studienebene
 Erzeugung der Randomisierungssequenz

Verdeckung der Gruppenzuteilung

Verblindung des Patienten sowie des Behandlers

Ergebnisgesteuerte Berichterstattung
B: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Endpunktebene
 Verblindung der Endpunkterheber

Umsetzung des ITT-Prinzips

Ergebnisgesteuerte Berichterstattung
Das Verzerrungspotenzial wird als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft. Ein niedriges
Verzerrungspotenzial liegt dann vor, wenn mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
werden kann, dass die Ergebnisse relevant verzerrt sind. Unter einer relevanten Verzerrung ist
zu verstehen, dass sich die Ergebnisse bei Behebung der verzerrenden Aspekte in ihrer
Grundaussage verändern würden.
Für die Bewertung eines Endpunkts wird zunächst das Verzerrungspotenzial endpunktübergreifend anhand der unter A aufgeführten Aspekte als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft.
Falls diese Einstufung als „hoch“ erfolgt, wird das Verzerrungspotenzial für den Endpunkt in
der Regel auch als „hoch“ bewertet. Ansonsten finden die unter B genannten endpunktspezifischen Aspekte Berücksichtigung.
Eine Einstufung des Verzerrungspotenzials des Ergebnisses für einen Endpunkt als „hoch“
führt nicht zum Ausschluss aus der Nutzenbewertung. Die Klassifizierung dient vielmehr der
Diskussion heterogener Studienergebnisse und beeinflusst die Sicherheit der Aussage.
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4.4
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Informationssynthese und -analyse
Die Informationen werden einer Informationssynthese und -analyse unterzogen. Wenn
möglich werden über die Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien hinaus die
unten beschriebenen Werkzeuge eingesetzt. Eine abschließende zusammenfassende
Bewertung der Informationen erfolgt darüber hinaus in jedem Fall.
Bei der Betrachtung patientenrelevanter Endpunkte, die mithilfe von (komplexen) Skalen
operationalisiert werden, ist es in besonderer Weise notwendig, neben der statistischen
Signifikanz der Effekte die Relevanz der beobachteten Wirkungen der untersuchten
Interventionen zu bewerten, da die Komplexität der Skalen häufig eine sinnvolle
Interpretation geringfügiger Unterschiede erschwert. Die Relevanzbewertung kann auf Basis
von Mittelwertdifferenzen und Responderanalysen vorgenommen werden. Welches dieser
Verfahren gewählt werden kann, hängt insbesondere von der Verfügbarkeit der Daten aus den
Primärstudien ab.
Um skalen- und indikationsspezifischen Besonderheiten gerecht zu werden, soll die
Relevanzbewertung primär auf Basis validierter (bzw. etablierter) Relevanzkriterien für die
jeweilige Skala durchgeführt werden. Für die Betrachtung von Mittelwertdifferenzen ist dies
z. B. eine validierte bzw. etablierte Irrelevanzschwelle für den Gruppenunterschied: Liegt das
zum beobachteten Effekt korrespondierende Konfidenzintervall vollständig oberhalb dieser
Irrelevanzschwelle, wird davon ausgegangen, dass die Effektstärke nicht in einem sicher
irrelevanten Bereich liegt. Bei der Betrachtung von Responderanalysen ist es erforderlich,
dass bei diesen Analysen ein validiertes bzw. etabliertes Responsekriterium angewendet
wurde (im Sinne einer individuellen Minimal Important Difference [MID]). Liegt bei einer
solchen Auswertung ein statistisch signifikanter Unterschied der Anteile an Respondern
zwischen den Gruppen vor, wird dies als relevanter Effekt angesehen, da die
Responsedefinition bereits eine Schwelle der Irrelevanz (nämlich die MID) beinhaltet.
Falls skalenspezifisch validierte bzw. etablierte Relevanzkriterien nicht vorliegen, muss auf
ein allgemeines statistisches Maß zur Relevanzbewertung zurückgegriffen werden. In diesem
Fall werden standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD in Form von Hedges’ g) betrachtet.
Als Irrelevanzschwelle wird dann 0,2 SMD verwendet: Liegt das zum beobachteten Effekt
korrespondierende Konfidenzintervall vollständig oberhalb dieser Irrelevanzschwelle, wird
davon ausgegangen, dass die Effektstärke nicht in einem sicher irrelevanten Bereich liegt.
Dies soll gewährleisten, dass der beobachtete Effekt hinreichend sicher mindestens als „klein“
angesehen werden kann [40,41].
Im manchen Fällen liegt zwar eine validierte MID bzw. ein etabliertes Responsekriterium vor,
jedoch wurden keine Responderanalysen (im obigen Sinne) berichtet. Dann kann ggf. eine
andere Irrelevanzschwelle als 0,2 SMD in Abhängigkeit von dieser MID bzw. diesem
Responsekriterium gewählt werden.
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4.4.1
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Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien
Die Ergebnisse zu den in den Studien berichteten patientenrelevanten Endpunkten werden im
Bericht vergleichend beschrieben.
In bestimmten Fällen werden einzelne Ergebnisse aus den Studien zu einem Endpunkt nicht
dargestellt bzw. nicht in die Nutzenbewertung einbezogen. Dies trifft insbesondere zu, wenn
viele Patienten nicht in der Auswertung enthalten sind. Ergebnisse fließen in der Regel nicht
in die Nutzenbewertung ein, wenn diese auf weniger als 70 % der in die Auswertung einzuschließenden Patienten basieren, das heißt, wenn der Anteil der Patienten ohne jegliche
Berücksichtigung in der Auswertung (Nichtberücksichtigungsanteil) größer als 30 % ist. In
der Literatur werden zum Teil bereits Nichtberücksichtigungsanteile größer als
20 Prozentpunkte als nicht mehr aussagekräftig betrachtet [42].
Ausnahmen von dieser Regel können zum Beispiel dann gemacht werden, wenn aus
logistischen Gründen für ganze Zentren (ganze Randomisierungsblöcke) keine Daten erhoben
wurden und dies bereits bei der Studienplanung vorgesehen war [43].
Die Ergebnisse werden auch dann nicht in die Nutzenbewertung einbezogen, wenn der
Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15
Prozentpunkte ist.
4.4.2
Meta-Analysen
Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung und relevanter Charakteristika vergleichbar
sind, werden die Einzelergebnisse mithilfe von Meta-Analysen quantitativ zusammengefasst.
Für die statistische Auswertung werden primär die Ergebnisse aus Intention-to-TreatAnalysen, so wie sie in den vorliegenden Dokumenten beschrieben sind, verwendet. Die
Meta-Analysen erfolgen in der Regel auf Basis von Modellen mit zufälligen Effekten [44]. In
begründeten Ausnahmefällen werden Modelle mit festen Effekten eingesetzt. Falls die für
eine Meta-Analyse notwendigen Schätzer für Lage und Streuung in den Studienunterlagen
nicht vorliegen, werden diese nach Möglichkeit aus den vorhandenen Informationen
eigenständig berechnet beziehungsweise näherungsweise bestimmt.
Für kontinuierliche Variablen wird die Mittelwertdifferenz, gegebenenfalls standardisiert
mittels Hedges’ g, als Effektmaß eingesetzt. Bei binären Variablen werden Meta-Analysen
primär anhand des Odds Ratio durchgeführt. In begründeten Ausnahmefällen kommen auch
andere Effektmaße zum Einsatz. Bei kategorialen Variablen wird ein geeignetes Effektmaß in
Abhängigkeit vom konkreten Endpunkt und von den verfügbaren Daten verwendet [45].
Die Effektschätzer und Konfidenzintervalle aus den Studien werden mittels Forest Plots
zusammenfassend dargestellt. Anschließend erfolgt die Einschätzung einer möglichen
Heterogenität der Studienergebnisse anhand des Maßes I2 und des statistischen Tests auf
Vorliegen von Heterogenität [46]. Ist die Heterogenität der Studienergebnisse nicht
bedeutsam (p > 0,2 für Heterogenitätstest), wird der gemeinsame (gepoolte) Effekt inklusive
Konfidenzintervall dargestellt. Bei bedeutsamer Heterogenität werden die Ergebnisse nur in
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begründeten Ausnahmefällen gepoolt. Außerdem wird untersucht, welche Faktoren diese
Heterogenität möglicherweise erklären könnten. Dazu zählen methodische Faktoren (siehe
Abschnitt 4.4.3) und klinische Faktoren, sogenannte Effektmodifikatoren (siehe Abschnitt
4.4.4).
4.4.3
Sensitivitätsanalyse
Zur Einschätzung der Robustheit der Ergebnisse sind Sensitivitätsanalysen hinsichtlich
methodischer Faktoren geplant. Die methodischen Faktoren bilden sich aus den im Rahmen
der Informationsbeschaffung und -bewertung getroffenen Entscheidungen, zum Beispiel die
Festlegung von Cut-off-Werten für Erhebungszeitpunkte oder die Wahl des Effektmaßes.
Insbesondere die Einstufung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse in die Kategorien
„hoch“ und „niedrig“ wird für Sensitivitätsanalysen verwendet.
Das Ergebnis der Sensitivitätsanalysen kann die Sicherheit der aus den beobachteten Effekten
abgeleiteten Aussagen beeinflussen. Ein als nicht robust eingestufter Effekt kann zum
Beispiel dazu führen, dass nur ein Hinweis auf anstelle eines Belegs für einen Nutzen
attestiert wird.
4.4.4
Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren
Die Ergebnisse werden hinsichtlich potenzieller Effektmodifikatoren, das heißt klinischer
Faktoren, die die Effekte beeinflussen, untersucht. Dies können direkte Patientencharakteristika (Subgruppenmerkmale) sowie Spezifika der Behandlungen sein. Im Gegensatz
zu den in Abschnitt 4.4.3 beschriebenen methodischen Faktoren für Sensitivitätsanalysen
besteht hier das Ziel, mögliche Effektunterschiede zwischen Patientengruppen und
Behandlungsspezifika aufzudecken. Für einen Nachweis unterschiedlicher Effekte ist die auf
einem Homogenitäts- bzw. Interaktionstest basierende statistische Signifikanz Voraussetzung.
In die Untersuchung von Effektmodifikatoren werden die vorliegenden Ergebnisse aus
Regressionsanalysen, die Interaktionsterme beinhalten, und aus Subgruppenanalysen einbezogen. Außerdem erfolgen eigene Analysen in Form von Meta-Regressionen oder MetaAnalysen unter Kategorisierung der Studien bezüglich der möglichen Effektmodifikatoren. Es
ist vorgesehen, folgende Faktoren bezüglich einer möglichen Effektmodifikation in die
Analysen einzubeziehen:

Geschlecht

Alter

Art der Vorbehandlung
Sollten sich aus den verfügbaren Informationen Anhaltspunkte für weitere mögliche
Effektmodifikatoren ergeben, können diese ebenfalls begründet einbezogen werden.
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Bei Identifizierung möglicher Effektmodifikatoren erfolgt gegebenenfalls eine Präzisierung
der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen. Beispielsweise kann der Beleg
eines Zusatznutzens auf eine spezielle Subgruppe von Patienten eingeschränkt werden.
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09.05.2011
Literaturverzeichnis
1. Watts R, Clunie G, Hall F, Marshall T. Oxford desk reference: rheumatology. New York:
Oxford University Press; 2009.
2. Symmons DPM. Epidemiology of rheumatoid arthritis: determinants of onset, persistence
and outcome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16(5): 707-722.
3. Abdel-Nasser AM, Rasker JJ, Valkenburg HA. Epidemiological and clinical aspects
relating to the variability of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1997; 27(2): 123140.
4. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis,
based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin
Arthritis Rheum 2006; 36(3): 182-188.
5. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Rheumatoid arthritis: national
clinical guideline for management and treatment in adults. London: Royal College of
Physicians; 2009. URL: http://bookshop.rcplondon.ac.uk/contents/b15b9ecf-9235-4f85-be91bef271dac9a8.pdf.
6. Zink A, Minden K, List SM. Entzündlich-rheumatische Erkrankungen. Berlin: RobertKoch-Institut; 2010. (Gesundheitsberichterstattung des Bundes; Band 49). URL:
http://www.rki.de/cln_178/nn_199850/DE/Content/GBE/Gesundheitsberichterstattung/GBED
ownloadsT/rheumatische__erkr,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/rheumatische_e
rkr.pdf.
7. Scutellari PN, Orzincolo C. Rheumatoid arthritis: sequences. Eur J Radiol 1998; 27(Suppl
1): S31-S38.
8. Schneider M, Lelgemann M, Abholz HH, Caratti R, Flügge H, Jäniche H et al.
Interdisziplinäre Leitlinie: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. Darmstadt:
Steinkopff; 2007. URL:
http://dgrh.de/fileadmin/media/Qualitaetssicherung/Leitlinien/gesamt.pdf.
9. Young A, Dixey J, Cox N, Davies P, Devlin J, Emery P et al. How does functional
disability in early rheumatoid arthritis (RA) affect patients and their lives? Results of 5 years
of follow-up in 732 patients from the Early RA Study (ERAS). Rheumatology (Oxford) 2000;
39(6): 603-611.
10. Pincus T. The American College of Rheumatology (ACR) Core Data Set and derivative
"patient only" indices to assess rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(5 Suppl
39): S109-S113.
11. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS et al. The
American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31(3): 315-324.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 17 -
Berichtsplan A10-01
Biologika – Zweitlinientherapie bei rheumatoider Arthritis
Version 1.0
09.05.2011
12. World Health Organization. The burden of musculoskeletal conditions at the start of the
new millenium: report of ab WHO scientific group. Genf: WHO; 2003. (WHO Technical
Report Series; Band 919). URL: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_919.pdf.
13. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral
recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a
clinical guide. Ann Rheum Dis 2002; 61(4): 290-297.
14. Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld F, Dougados M et al. EULAR
recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European
Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).
Ann Rheum Dis 2007; 66(1): 34-45.
15. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO et al. 2010
rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European
League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010; 62(9): 25692581.
16. Ahlmen M, Nordenskiold U, Archenholtz B, Thyberg I, Ronnqvist R, Linden L.
Rheumatology outcomes: the patients perspective; a multicentre focus group interview study
in Swedish rheumatoid arhtritis patients. Rheumatology (Oxford) 2005; 44(1): 105-110.
17. Kirwan J, Minnock P, Adebajo A, Bresnihan B, Choy E, De Wit M et al. Patient
perspective: fatigue as a recommended patient-centered outcome measure in rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 2007; 34(5): 1174-1177.
18. Sanderson T, Morris M, Calnan M, Richards P, Hewlett S. What outcomes from
pharmacologic treatments are important to people with rheumatoid arthritis? Creating the
basis of a patient core set. Arthritis Care Res 2010; 62(5): 640-646.
19. Smolen J, Aletaha D. Developments in the clinical understanding of rheumatoid arthritis.
Arthritis Res Ther 2009; 11(1): 204.
20. Pincus T, Stein CM. ACR 20: clinical or statistical significance? Arthritis Rheum 1999;
42(8): 1572-1576.
21. Maekinen H, Hannonen P, Sokka T. Definitions of remission for rheumatoid arthritis and
review of selected clinical cohorts and randomised clinical trials for the rate of remission. Clin
Exp Rheumatol 2006; 24(Suppl 43): S22-S28.
22. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical
Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(5 Suppl 39): S100-S108.
23. Pinals RS, Masi AT, Larsen RA. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1981; 24(10): 1308-1315.
24. Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband. Biologika [online]. 2010 [Zugriff: 27.05.2010].
URL: http://www.rheuma-liga.de/uploads/publikationen/4.4_biologika.pdf.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 18 -
Berichtsplan A10-01
Biologika – Zweitlinientherapie bei rheumatoider Arthritis
Version 1.0
09.05.2011
25. European Medicines Agency. Points to consider on clinical investigation of medicinal
products other than NSAIDs for treatment of rheumatoid arthritis [online]. 17.12.2003
[Zugriff: 23.12.2009]. URL: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/055695en.pdf.
26. Essex Pharma. Remicade 100 mg: Fachinformation [online]. 04.2010 [Zugriff:
12.11.2010]. URL: http://www.fachinfo.de.
27. Pfizer. Enbrel 25 mg Fertigspritze: Fachinformation [online]. 02.2011 [Zugriff:
26.04.2011]. URL: http://www.fachinfo.de.
28. UCB. Cimzia 200 mg Injektionslösung: Fachinformation [online]. 02.2011 [Zugriff:
30.03.2011]. URL: http://www.fachinfo.de.
29. Abbott. Humira 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze: Fachinformation [online].
01.2011 [Zugriff: 26.04.2011]. URL: http://www.fachinfo.de.
30. Roche. MabThera: Fachinformation [online]. 11.2010 [Zugriff: 12.11.2010]. URL:
http://www.fachinfo.de.
31. Bristol-Meyers Squibb. Orencia 250 mg Pulver: Fachinformation [online]. 07.2010
[Zugriff: 12.11.2010]. URL: http://www.fachinfo.de.
32. Roche. RoActemra 20 mg/ml: Fachinformation [online]. 12.2010 [Zugriff: 06.01.2011].
URL: http://www.fachinfo.de.
33. Essex Pharma. Simponi 50 mg Injektionslösung in vorgefülltem Injektor: Fachinformation
[online]. 03.2010 [Zugriff: 12.11.2010]. URL: http://www.fachinfo.de.
34. European Medicines Agency. Kineret: Produktinformation; 26/01/2010 Kineret-H-C-363IB-0028 [online]. 26.01.2010 [Zugriff: 06.02.2010]. URL:
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/kineret/emea-combined-h363de.pdf.
35. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR et al. American College
of Rheumatology 2008: recommendations for the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59(6): 762-784.
36. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C et al.
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69(6): 964-975.
37. Australian Government: Department of Health and Ageing. PBAC review of bDMARDs
for the treatment of severe active rheumatoid arthritis [online]. 2009 [Zugriff: 10.06.2010].
URL:
http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/17C4581B61C00264CA2576
C7000F3280/$File/PSD%20bDMARD%20review%20Dec%202009%20final.pdf.
38. Food and Drug Administration. Guidance for industry: clinical development programs for
drugs, devices, and biological products for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) [online].
02.1999 [Zugriff: 23.12.2009]. URL:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 19 -
Berichtsplan A10-01
Biologika – Zweitlinientherapie bei rheumatoider Arthritis
Version 1.0
09.05.2011
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidance
s/ucm071579.pdf.
39. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gotzsche PC, Devereaux PJ et al.
CONSORT 2010: explanation and elaboration; updated guidelines for reporting parallel group
randomised trials. BMJ 2010; 340: c869.
40. Fayers P, Hays R. Assessing quality of life in clinical trials: methods and practice.
Oxford: Oxford University Press; 2005.
41. Cohen J. Statistical analysis for the behavioral sciences. New York: Lawrence Erlbaum
Associates; 1988.
42. Schulz KF, Grimes DA. Sample size slippages in randomised trials: exclusions and the
lost and wayward. Lancet 2002; 359(9308): 781-785.
43. Lange S. The all randomized/full analysis set (ICH E9): may patients be excluded from
the analysis? Drug Inf J 2001; 35(3): 881-891.
44. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7(3):
177-188.
45. Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG. Analysing data and undertaking meta-analyses. In:
Higgins JPT, Green S (Ed). Cochrane handbook for systematic reviews of interventions.
Chichester: Wiley; 2008. S. 243-296.
46. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in metaanalyses. BMJ 2003; 327(7414): 557-560.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Anhang A – Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte von Patientenvertretern
Im Folgenden sind die potenziellen Interessenkonflikte der Patientenvertreter
zusammenfassend dargestellt, die an der Konsultation zur Festlegung patientenrelevanter
Zielgrößen teilgenommen haben. Alle Informationen beruhen auf Selbstangabe der einzelnen
Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte“.
Potenzielle Interessenkonflikte der konsultierten Patientenvertreter
Organisation /
Institution / Firma /
privat
Name
Frage 1
Frage 2
Frage 3
Frage 4
Frage 5
Frage 6
Deutsche Rheuma-Liga
Bundesverband e. V.
Gudrun Basler
Ja
Nein
Ja
Nein
Nein
Nein
Deutsche Rheuma-Liga
Bundesverband e. V.
Dr. Frank
Demtröder
Nein
Nein
Ja
Ja
Nein
Nein
Deutsche Vereinigung
Morbus Bechterew e. V.
Ludwig Hammel
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
Nein
Deutsche Rheuma-Liga
Bundesverband e. V.
Marion Rink
Nein
Nein
Ja
Nein
Nein
Nein
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