Medikamentöse Therapie von Vorhofflimmern

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© 2005
Schattauer GmbH
Medikamentöse Therapie von
Vorhofflimmern
P. Schauerte1,3, P. Kirchhof2,3
Medizinische Klinik I (Kardiologie und Pulmonologie), Universitätsklinikum Aachen
2
Medizinische Klinik und Poliklinik C, Kardiologie und Angiologie, Universitätsklinikum Münster
3
Kompetenznetz Vorhofflimmern
1
Schlüsselwörter
Antikoagulation, pharmakologische Kardioversion, Frequenzkontrolle
Zusammenfassung
Die medikamentöse Therapie kennzeichnet die gegenwärtige Behandlung von Vorhofflimmern. Die beiden Säulen
dieser Therapie sind die Antikoagulation zur Thromboseprophylaxe und die Frequenz- bzw. Rhythmuskontrolle der
Arrhythmie. Hochrisiko-Patienten für eine Thromboembolie
können mittels einfacher klinischer Charakteristika identifiziert werden und profitieren von einer Dauertherapie mit Warfarin/Phenprocoumon (INR 2–3). Auch für viele Patienten ist
nach einer medikamentösen oder elektrischen Kardioversion
auf Grund des hohen prozentualen Anteils asymptomatischen
Wiederauftretens von Vorhofflimmern eine lange, wenn nicht
sogar dauerhafte Antikoagulation notwendig.
Bestrebungen, Patienten nach einer Kardioversion im Sinusrhythmus zu halten, sollten im Zusammenhang mit
dem klinischen Verlauf gesehen werden. Zeitweise mag eine Frequenzkontrolle ausreichend sein. Andere Patienten
könnten dagegen profitieren, den Sinusrhythmus wieder
herzustellen und zu erhalten. Diese Strategie der Rhythmuskontrolle verbessert zwar die Lebensqualität und weitere sekundäre Endpunkte, wirkt sich aber nicht auf die
Mortalität aus. Für eine Antiarrhythmika-Therapie müssen
sowohl die Effektivität als auch das Spektrum von potenziell gefährlichen proarrhythmischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen abgewogen werden. Neue Arzneimittelgruppen wie die ACE-Hemmer könnten zum Erhalt des
Sinusrhythmus beitragen. Letztendlich sind die PatientenSelbstkontrolle der Antikoagulation und die medikamentöse Antiarrhytmika-Therapie (die Tablette in der Tasche,
Kurzzeitbehandlung mit Antiarrhythmika nach Kardioversion) potenzielle Optionen für die Antikoagulations-Überwachung und für den Erhalt des Sinusrhythmus mit einem minimalen Risiko für Proarrhythmien.
Antikoagulation bei
Vorhofflimmern
Vorhofflimmern verursacht zirka 15–25%
aller ischämischen Hirninfarkte, wobei dieMed Welt 9/2005
Keywords
Anticoagulation, pharmacological cardioversion, rate control
Summary
Drug therapy remains the hallmark of current therapy of atrial fibrillation (AF). Drug therapy has two columns, namely
anticoagulation to prevent thrombo-embolic complications
and therapy aimed at either rate or rhythm control of the arrhythmia. Patients at high risk for thrombo-embolic events
can be identified by simple clinical characteristics and
benefit from continuous warfarin / phenprocoumon therapy
(INR 2–3). It is also evident that – because of a high percentage of asymptomatic recurrences of AF, long if not permanent oral anticoagulation is required in many patients
after electrical or pharmacological cardioversion.
Attempts to keep the patients in sinus rhythm after cardioversion should be considered in the context of the clinical
history. At times, rate control may be sufficient, while other
patients may benefit from attempts to restore and maintain
sinus rhythm. So far, such a “rhythm control” strategy has
only effects on quality of life and other secondary end
points, while mortality is not affected. Antiarrhythmic drug
therapy must consider effectiveness as well as on the spectrum of potentially harmful proarrhythmic side effects. New
groups of drugs such as ACE inhibitors may contribute to
maintenance of sinus rhythm. Finally, patient self management of anticoagulation and antiarrhythmic drug therapy
(pill in the pocket, short-term treatment with antiarrhythmic drugs after cardioversion) are potential options for the
monitoring of anticoagulation and for the maintenance of
sinus rhythm with a minimal risk for proarrhythmia.
Drug therapy of atrial fibrillation
Med Welt 2005; 56: 370–5
ser Anteil mit zunehmendem Lebensalter
auf 36% steigt (1). Eine wesentliche Rolle
spielt hierbei die verminderte Flussgeschwindigkeit des Bluts in den Vorhöfen.
Mehr als 90% aller Vorhofthromben bilden
sich im linken Vorhofohr.
Nicht alle Schlaganfälle (Insult oder
Apoplex soll man nicht mehr sagen) bei
Vorhofflimmern sind allerdings auf Embolien aus den Vorhöfen zurückzuführen. Vielmehr spielen bei bis zu 25% eine Atherosklerose der Hirnarterien, Aortenplaques
oder andere kardiale Emboliequellen eine
Rolle (2). Da Schlaganfälle bei Vorhofflimmern auf Grund der Grösse der Thromben
erhebliche neurologische Defizite auslösen
und von hoher Mortalität gekennzeichnet
sind (3), kommt der Thrombenprophylaxe
grosse Bedeutung zu.
Lange Zeit erwartete man von der Wiederherstellung und Aufrechterhaltung eines
Sinusrhythmus einen Schutz vorThrombenbildung, ohne längere Zeit (z. B. >4 Wochen
nach Kardioversion) oral antikoagulieren zu
müssen. Die AFFIRM- (4) und RACE-Studien (5) haben gezeigt, dass die Schlaganfallrate bei Patienten, die vermeintlich im
Sinusrhythmus blieben, nach Absetzen der
oralen Antikoagulation höher als erwartet
war. Dies dürfte am ehesten auf asymptoamtischen Episoden von Vorhofflimmern
beruhen, die bei bis zu 70% der Patienten
mit Vorhofflimmern auftreten (6).
Das höchste Risiko eines Schlaganfalls
haben Patienten, die bereits zuvor einen
Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke erlitten haben (ca. 12% pro
Jahr). Neben diesem Risikokollektiv können weitere 3 Patientengruppen unterschieden werden (Tab. 1), die ein unterschiedliches Risiko für thrombembolische Ereignisse haben. Dabei bestimmen u. a. Alter
>75 Jahre, arterielle Hpyertonie (unabhängig von der Effektivität der antihypertensiven Behandlung) und Diabetes mellitus das
Risik (7, 8).
In der Niedrigrisikogruppe sollte 325 mg
Aspirin/Tag verabreicht werden, wobei bei
sehr niedrigem Risiko u. U. eine antithrom-
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Medikamentöse Therapie von Vorhofflimmern
bozytäre Therapie verzichtbar ist. Bemerkenswert ist, dass die antithrombozytäre
Therapie offenbar v. a. kleinere, nicht kardioembolische Insulte verhindert (9).
Bei Patienten der Hochrisikogruppe ist
eine oraleAntikoagulation mit eine INR von
2–3 einer Aspirintherapie überlegen. Dabei
wiegt die Verhinderung ischämischer Insulte das erhöhte Blutungsrisiko auf. So lag das
Risiko einer schweren Blutung bei einer
INR von 2–3 mit 1,8% pro Jahr in der
SPORTIF-III-Studie (10). 30% der Patienten waren älter als 75 Jahre und 25% der Patienten hatten bereits eine TIA/Insult erlitten. Damit war das zu erwartende ischämische Insultrisiko von >6% deutlich höher
als das Blutungsrisiko.
Die INR sollte nicht unter 2 liegen, da
sich die Schlaganfallsrate bei einer INR von
1,7 bzw. 1,5 verdoppelt bzw. verdreifacht
(11). Umgekehrt steigt das Blutungsrisiko
bei einer INR >3 exponentiell an. Bei Patienten, die trotz einer INR von 2–3 einen
Schlaganfall erleiden, sind die Infarktgröße
und neurologischen Defizite sowie die Mortalität bei adäquat antikoagulierten Patienten signifikant geringer als unter Aspirintherapie oder einer INR <2 (11).
Bei Patienten mit Vorhofflimmern und
einem Alter von 60–75 Jahre, die zusätzlich
an einer KHK leiden, kann zusätzlich zu
Phenprocoumon eine niedrig dosierte Aspirintherapie (100 mg) verabreicht werden
(7). Jüngere Untersuchungen zeigen darüber hinaus, dass eine Kombinationstherapie
Abb. 1
mit einem Thrombozytenaggregationshemmer und einem Vitamin-K-Antagonisten
(mediane INR: 2,17) bei Vorhofflimmern
Patienten mit dem höchsten Thromboembolierisiko (stattgehabte Embolie oder Mitralstenose) das Insultrisiko im Vergleich zur
alleinigen oralen Antikoagulation (mediane
INR: 2,5) senkt, ohne das Blutungsrisiko zu
erhöhen (12).
Alle Empfehlungen zur Antikoagulation
gelten gleichermaßen für chronisches (permanentes oder persistierendes) wie paroxysmales Vorhofflimmern und Vorhofflattern. Auf Grund der Ergebnisse der AFFIRM- und RACE-Studie wird derzeit diskutiert, nach Kardioversion von Vorhofflimmern deutlich länger oder dauerhaft eine
orale Antikoagulation fortzuführen, insbesondere inAnbetracht der hohen Zahl von
asymptomatischen Vorhofflimmer-Rezidiven (6).
In der Praxis ist allerdings nur eine Minderzahl der Patienten tatsächlich antikoaguliert, die nach den Leitlinien einer dauerhaften Antikoagulation bedürfen. So waren
2004 nur 25% aller Patienten, bei denen zuvor Vorhofflimmern bekannt war und die
wegen eines Schlaganfalls stationär behandelt wurden, oral antikoaguliert, obwohl bei
70% eine klare Indikation vorlag (13).
Grundsätzlich ist die Entscheidung zur
Antikoagulation eine individuelle, in der erhöhte Blutungsrisiken durch z. B. Magenulzera, Anämie, Leberinsuffizienz, mangelnde Compliance oder Sturzgefährdung v. a.
Klinische Charakteristika, die das Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern bestimmen.
Niedrigrisikogruppe (Insultrisiko < 2 %/Jahr)
Hochrisikogruppe (Insultrisiko > 6%/Jahr)
Sehr niedriges Risiko
Hohes Risiko
●
Alter <60 Jahre, keine organische Herzerkrankung
(idiopathisches Vorhofflimmern)
●
●
●
Niedriges Risiko
●
●
Alter <60 Jahre, organische
Herzerkrankung,
keine thromboembolischen
Risikofaktoren
Alter 60–75 Jahre keine organische Herzerkrankung, keine
thromboembolischen Risikofaktoren
Sehr hohes Risiko
●
●
●
●
Medikamentös behandelter Bluthochdruck (unabhängig von Güte)
Alter > 75 Jahre
Alter 60–75 Jahre sowie zusätzlich KHK oder Diabetes mellitus
Vorangegangene transitorische
ischämische Attacke/Schlaganfall
Klappenersatz
Rheumatischer Klappenfehler
(v.a. Mitralstenose)
Herzinsuffizienz
(klinisch, fractional shortening/
Verkürzungsfraktion in der Echokardiographie <0,25,
oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion EF<40%)
bei älteren Patienten einzugehen haben. Allerdings kann eine bessere Blutdruckeinstellung oder die Vermeidung von nichtsteroidalen Antiphlogistika das Blutungsrisiko
mindern. Auch eine sorgsame INR-Einstellung kann das Blutungsrisiko mindern. Darüber hinaus benötigen ältere Patienten
deutlich geringere Erhaltungsdosen als jüngere Patienten. Wichtig ist auch, dass eine
Reihe von Medikamenten (Antidepressiva,
einige Cholesterinsynthesehemmer wie z.
B. Lovastatin und Fluvastatin auf Grund ihres Abbaus über das Cytochrom P450, Antiarrhythmika wie z. B. Amiodaron) erhebliche Interaktionen mit der Verstoffwechslung von Vitamin-K-Antagonisten aufweisen, sodass die Dosis angepasst werden muss.
Die INR-Selbstmessung ist geeignet, die
Güte der Antikoagulation zu verbessern
(14) und durch häufigere Selbstmessungen
engere INR-Zielbereiche (2–2,5) zu realisieren. Vorraussetzung dafür ist eine intensive Schulung. Auch ist eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse im Einzelfall zu prüfen.
Neue, direkte orale Thrombininhibitoren
wie Ximelagratan waren in 2 Studien zur
Verhinderung ischämischen Insulte beim
Vorhofflimmern einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten ebenbürtig (10). Allerdings war die Rate schwerer Blutungskomplikationen unverändert, lediglich die
Zahl geringfügiger Blutungen war unter Ximelagratan niedriger. Allerdings könnte die
einfachere Handhabbarkeit und Steuerung
der Therapie (kurze Halbwertszeit, keine
Gerinnungskontrollen) und die fehlenden
Interaktionen mit Medikamenten und Nahrung einen Vorteil gegenüber den VitaminK-Antagonisten darstellen. Ximalagartan
wurde jedoch im Oktober 2004 von der
FDA nicht zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern zugelassen, da eine im Vergleich
zu Warfarin höhere Rate von extrakardialen
Nebenwirkungen beobachtet wurde.
Antikoagulation und
Kardioversion
Vor einer elektrischen Kardioversion sollte
das Vorliegen eines Vorhofthrombus ausgeschlossen werden, der bei einer Kardio-
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Schauerte, Kirchhof
version embolisieren könnte. Durch eine effektive orale Antikoagulation über 3–4 Wochen (INR 2–3) kann ein evt. vorhandener
Thrombus aufgelöst werden. Alternativ
kann durch eine transösophageale Echokardiographie ein Vorhofthrombus ausgeschlossen werden. Eine Kardioversion
ohne Thrombusausschluss-/auflösung kann
bei einer Vorhofflimmerdauer <48 h erfolgen oder falls eine Heparinisierung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn des Vorhofflimmern initiiert wurde. Allerdings
sollte berücksichtigt werden, dass der tatsächliche Beginn des Vorhofflimmern nicht
immer vom Patienten subjektiv empfunden
wird. Eine überlappende Therapie mit s.c.
appliziertem niedermolekularem Heparin
kann eine ambulante Marcumarisierung
nach Kardioversion erleichtern. Hierbei ist
zu berücksichtigen, dass das Blutungsrisiko
unter niedermolekularer Heparingabe bei
älteren Patienten und bei Niereninsuffizienz
deutlich erhöht ist. Nach jeder Kardioversion ist eine mindestens 4-wöchige Antikoagulation zwingend, da es auf Grund der
verzögerten Erholung der Kontraktionskraft
der Vorhöfe noch zu einer atrialen Thrombusbildung nach Kardioversion kommen
kann. Zu den Empfehlungen zu einer längeren oralen Antikoagulation sei auf die obigen Abschnitte verwiesen.
Antikoagulation bei Vorhofflimmern für die Praxis
Durch eine sorgfältig kontrollierte Einstellung des INR-Werts zwischen 2–3 (bei älteren Patienten vorzugsweise zwischen
2–2,5) überwiegt der Nutzen (Verhinderung
von Schlaganfällen) die Gefahr von schweren Blutungskomplikationen. In der Praxis
sollte darauf geachtet werden, ob Niedrigrisikopatienten im Verlauf der Zeit Begleiterkrankungen entwickeln, die ihr Thromboembolierisiko erhöhen und eine orale Antikoagulation notwendig machen. Tritt ein
Schlaganfall bei einer oralen Antikoagulation mit einer INR >2 auf, so sollte bei Vorhofflimmer-Patienten auch an andere Ursachen des Schlaganfalls gedacht werden.
Med Welt 9/2005
Medikamentöse
antiarrhythmische Therapie
Vorhofflimmern ist in fast allen Fällen eine
chronisch fortschreitende Erkrankung: Zuerst tritt die Rhythmusstörung nur selten
auf, dann wird sie häufiger und die Episoden werden länger, und dies mündet
schließlich – oft nach Jahren – in anhaltendes Vorhofflimmern. Beim paroxysmalen,
also intermittierend auftretenden, und beim
persistierenden Vorhofflimmern sind Antiarrhythmika schon heute eine wertvolle Unterstützung beim Erhalt des Sinusrhythmus
(7). Die heute zur Verfügung stehenden Medikamente ermöglichen allerdings nur bei
einemTeil der Patienten den dauerhaften Erhalt des Sinusrhythmus (4, 5, 15, 16). Wenn
Vorhofflimmern verhindert werden kann,
profitieren die Patienten jedoch bezüglich
Morbidität und Lebensqualität, während der
Einfluss auf die Prognose (Sterblichkeit)
umstritten ist (1, 17, 18).
In Abhängigkeit von der individuellen
Erwartung, ob Vorhofflimmern für eine gewisse Zeit oder sogar dauerhaft verhindert
werden kann, stehen zwei Behandlungsstrategien mit unterschiedlichen Medikamentenklassen zur Verfügung, nämlich die sog.
Rhythmuskontrolle, also der Versuch, den
Sinusrhythmus dauerhaft zu erhalten, und
die Frequenzkontrolle, also eine Behandlung, die darauf abzielt, unter Belassen des
Vorhofflimmerns die Kammerfrequenz
dem Bedarf in Ruhe und unter Belastung
anzupassen.
Antiarrhythmika zur
Frequenzkontrolle
Zur Frequenzkontrolle werden seit langem
und bei den meisten Patienten mit Erfolg
drei verschiedene Substanzgruppen eingesetzt, nämlich Digitalis-Glykoside, Betarezeptorenblocker und Kalzium-Antagonisten (beispielsweise [4, 5, 15, 16]).
Alle drei Medikamentengruppen wirken
negativ dromotrop und können hierdurch
die Häufigkeit der Überleitung der Flimmerwellen vom Vorhof auf die Kammer verringern, wodurch es zu einer „Verlangsamung“ der Kammerfrequenz kommt. In-
dividuelle Erfahrung des Arztes und KoMorbiditäten des Patienten beeinflussen in
vielen Fällen die Wahl des Medikaments zur
AV-Knoten-Verlangsamung. Generell ist zu
beachten, dass Digitalis-Präparate vor allem
in Ruhe negativ dromotrop wirken, während
Betarezeptorenlocker vor allem unter Belastung die AV-Knoten-Überleitung hemmen. Kalzium-Antagonisten können hingegen sowohl in Ruhe als auch unter Belastung wirken. Ziel einer frequenzkontrollierenden Therapie sollte es sein, eine mittlere
Kammerfrequenz von ca. 70–80 pro min in
Ruhe zu erreichen und unter Belastung die
Herzfrequenz so niedrig zu halten, dass eine
ausreichende chronotrope Kompetenz erreicht wird. Eine dauerhaft zu schnelle
Herzfrequenz kann nämlich per se zu einer
Tachy-Kardiomyopathie, also einer durch
Tachykardie induzierten Herzmuskelschwäche führen (19, 20).
Antiarrhythmika zur
Rhythmuskontrolle
Zur Rhythmuskontrolle stehen einerseits
die „klassischen“ Antiarrhythmika, also Ionenkanal-blockierende, das Aktionspotenzial beeinflussende Substanzen, zur Verfügung. Diese werden zumeist als Dauertherapie eingesetzt (7). Beim paroxysmalen
Vorhofflimmern mit symptomatischen Rezidiven sind auch Bedarfsmedikamente
wirksam, die so früh wie möglich im Vorhofflimmer-Rezidiv eingenommen werden
(„pill-in-the-pocket“[21]). Die notwendige
Dauer einer das Aktionspotenzial beinflussenden Therapie nach Kardioversion von
persistierendem Vorhofflimmern wird in einer großen klinischen Studie im Kompetenznetz Vorhofflimmern untersucht
(Flec-SL Studie).
Daneben gibt es gute Hinweise, dass Medikamente wie ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, die den
strukturellen Umbau der Vorhöfe und insbesondere die Vorhoffibrose aufhalten,
ebenfalls zur Rhythmuserhaltung beitragen
können. Zudem können auch die schon erwähnten Betarezeptorenblocker durch Verhinderung von Katecholamin-Stimulation
der Vorhöfe möglicherweise dazu beitragen,
Vorhofflimmern zu verhindern.
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Medikamentöse Therapie von Vorhofflimmern
Die Hauptergebnisse der großen Studien
AFFIRM, PIAF, RACE und STAF, in denen
kein Vorteil einer rhythmuserhaltenden Behandlung nachgewiesen werden konnte,
wurde von vielen in den vergangenen drei
Jahren dahingehend interpretiert, dass die
rhythmuserhaltende Therapie keine Vorteile
bringt.
In den vergangenen Jahren sind zu den
bekannten epidemiologischen Daten, die eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern zeigen (1) und die Schlaganfälle bei Patienten mit Vorhofflimmern
schwerer verlaufen, weitere Beobachtungen
berichtet worden, die nahe legen, dass eine
rhythmuserhaltende Therapie die Lebensqualität verbessert (17) und vor einer Verschlechterung der linksventrikulären Pumpfunktion schützt (18, 22). Möglicherweise
ist es die hohe Rate an unentdecktem Vorhofflimmern inAFFIRM, RACE, STAF und
PIAF (6) in Kombination mit einer Tendenz,
die orale Antikoagulation frühzeitig zu beenden, oder die Ineffektivität der rhythmuserhaltenden Therapie, die die initialen enttäuschenden Befunde dieser Studien im
Licht der neueren – eine tatsächlich erfolgreiche rhythmuserhaltende Therapie favorisiernden – Daten erklären kann. Weitere
Untersuchungen sind erforderlich, um genauer festzustellen, welche antiarrhythmische Therapie bei welchem Patienten mit
Vorhofflimmern sinnvoll ist und um den
Einfluss einer erfolgreichen rhythmuserhaltenden Therapie auf die Mortalität zu untersuchen.
Klassische Ionenkanal-blockierende antiarrhythmische
Behandlung
Vorhofflimmern perpetuiert sich selbst
(23). Dies wird unter anderem durch das sogenannte „elektrische remodeling“ verursacht (24): Vorhofflimmern bewirkt eine
Verkürzung des Vorhof-Aktionspotenzials
und der Vorhof-Refraktärperiode; dies erleichtert das Auftreten von Vorhofflimmern
(23, 24). Ionenkanal-blockierende Antiarrhythmika können durch eineAktionspoten-
zialsverlängerung diese durch die Rhythmusstörung selbst verursachte Verkürzung
des Aktionspotenzials umkehren. Durch die
Einnahme solcher Medikamente kann das
Wiederauftreten von Vorhofflimmern in einem Teil der Fälle verhindert werden.
In den meisten Studien wird die Wahrscheinlichkeit, dass Vorhofflimmern erneut
auftritt, in etwa halbiert (6, 17, 25). Dies gilt
auch für Rezidive von paroxysmalem Vorhofflimmern (21, 26). Interessanterweise ist
die Effektivität dieser Substanzen relativ
ähnlich, weitgehend unabhängig davon, ob
Natriumkanäle, Kaliumkanäle oder noch
weitere Ionenkanäle blockiert werden, wobei Amiodaron auf noch nicht ganz verstandene Weise wirksamer erscheint als die
meisten anderen Antiarrhythmika (17, 27).
Amiodaron hat nicht nur eine besonders
lange Halbwertszeit, sondern verursacht
auch bedeutsame extrakardiale Nebenwirkungen, von Lichtempfindlichkeit und Sehstörungen im Gegenlicht über Schilddrüsenüber- und Unterfunktion bis zu seltenen
schweren Leber- und Lungenschäden. Leider ist die Beurteilung dieser Nebenwirkungen und unter anderem die Unterscheidung
von „normalen“ Veränderungen, die quasi
eine gute Compliance mit der Therapie anzeigen, und gefährlichen Nebenwirkungen
im Einzelfall gerade beider AmiodaronTherapie schwierig.
Diese antiarrhythmische, Vorhofflimmern verhindernde Wirkung von Ionenkanal-blockierenden Medikamenten ist jedoch in keinem Fall ohne Nebenwirkungen
erreichbar. Fast alle Antiarrhythmika haben
sogenannte pro-arrhythmische Nebenwirkungen, d. h. ihre Einnahme kann, wie auch
bei vielen primär nicht-kardial wirksamen
Medikamenten (28, 29), in sehr seltenen
Fällen zu gefährlichen Kammertachykardien vom Torsades-de-pointes-Typ führen.
Dies ist zwar um mehrere Größenordnungen unwahrscheinlicher als die antiarrhythmische Wirksamkeit, im Einzelfall muss jedoch dieses Risiko gegen den zu erwartenden Nutzen der Verhinderung von Vorhofflimmern abgewogen werden.
In vielen Fällen bestimmt auf Grund der
gleichartigen Wirksamkeit der meisten Antiarrhythmika die Abschätzung dieses proarrhythmischen Risikos die Wahl des Medikaments: Unterschiedliche Antiarryhth-
mika verursachen nämlich unterschiedliche
Formen von proarrhythmischen Wirkungen,
die zwar nicht im Einzelfall vorausgesagt,
aber doch abgeschätzt werden können. So
führen langsam dissoziierende Natriumkanalblocker (z. B. Flecainid, Sotalol) vor
allem bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Herzinsuffizienz auf Grund
eines durchgemachten Myokardinfarkts zu
Kammertachykardien,
wahrscheinlich
durch ihren leitungsverzögernden Effekt
(30), während Kaliumkanalblocker (z. B.
Sotalol, Dofetilide, Dronedarone) und
schnell dissoziierende Natriumkanalblocker wie Chinidin nicht nur bei solchen Patienten zum plötzlichen Herztod (31) führen, sondern auch bei anscheinend Herzgesunden Torsades de pointes auslösen (6,
32). Unter Amiodaron-Therapie sind Torsades de pointes relativ selten, ebenso wie unter Therapie mit langsam dissoziierenden
Natriumkanalblockern. In einigen Fällen
liegt eine genetische Prädisposition für Proarrhythmie durch Kaliumkanal-Blocker vor
(33). Werden prädisponierende Faktoren
wie Bradykardie oder Hypokaliämie vermieden, kann die Wahrscheinlichkeit dieser
proarrhythmischen Nebenwirkungen bei
Kaliumkanalblockern verringert werden.
Interessanterweise ist bis heute nicht
klar, wie lange Ionenkanal-blockierende
Antiarrhythmika zur Verhinderung von Vorhofflimmerrezidiven nach Kardioversion
eingenommen werden müssen. Das VorhofAktionspotenzial erholt sich innerhalb von
wenigen Wochen normalen Sinusrhythmus
von der Verkürzung, die durch Vorhofflimmern induziert wird. Daher untersucht die
FLec-SL-Studie (FLECainid-Short-Long)
im KompetenznetzVorhofflimmern, ob eine
kurzzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika über einige Wochen nach Kardioversion
ausreicht, um Vorhofflimmerrezidive zu
verhindern.
Es befinden sich zurzeit mehrere Ionenkanal-blockierende Medikamente in der klinischen Erprobung, die entweder das Aktionspotenzial vor allem im Vorhof verlängern oder Ionenkanäle in neuen Kombinationen blockieren. Andere Entwicklungen
zielen auf die bessere Verträglichkeit vorhandener Medikamente, etwa bei der Suche
nachAmiodaron-Analoga.Theoretisch sollten diese Medikamente bei gleicher Wirk-
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Schauerte, Kirchhof
samkeit weniger Nebenwirkungen haben
als die heute verfügbaren Substanzen. Ihre
klinische Wirksamkeit und Sicherheit müssen diese Substanzen jedoch erst beweisen.
Antiarrhythmika, die strukturelle Veränderungen in
den Vorhöfen verhindern
Neben den elektrophysiologischen Veränderungen, die durch Vorhofflimmern verursacht werden, liegt bei vielen Patienten
mit Vorhofflimmern eine chronische Überlastung der Vorhöfe vor, die zu einem strukturellen Umbau der Vorhöfe führt (24). Dies
kann Bluthochdruck, eine weitere Herzerkrankung wie z. B. eine Herzinsuffizienz
oder ein Herzklappenfehler oder auch eine
Stoffwechselstörung sein. Die Behandlung
dieser Erkrankungen kann ebenfalls helfen,
Vorhofflimmern zu verhindern. In diesem
Sinne gehören alle Blutdruck-senkenden
Medikamente zu den „unspezifischen“ antiarrhythmischen Behandlungsmöglichkeiten bei Vorhofflimmern. Welche Bedeutung
die Blutdruck-senkende Medikation haben
könnte, kann man daraus abschätzen, dass
etwa jeder zweite Patient mit Vorhofflimmern zusätzlich am Bluthochdruck leidet.
Auch über die Blutdrucksenkung hinaus
kann der strukturelle Umbau der Vorhöfe
von elektrophysiologisch funktionierendem
Muskelgewebe zu inaktivem Bindegewebe
aufgehalten werden. Insbesondere ACEHemmer und die Angiotensin-Antagonisten
scheinen dabei zusätzlich zu der Blutdrucksenkenden Wirkung zu verhindern, dass
sich Vorhofmuskelgewebe in Bindegewebe
umbaut, vergleichbar ihrer Wirkung bei der
chronischen Herzmuskelschwäche. Dies ist
vermutlich der Mechanismus, über den diese Medikamente in großen Studien Vorhofflimmern verhindern können, zumindest bei
Patienten mit Bluthochdruck oder mit Herzinsuffizienz (34, 35). In der ANTIPAF-Studie des Kompetenznetzes Vorhofflimmern
werden erstmals solche Medikamente bei
Patienten eingesetzt, die nicht an einer
strukturellen Herzerkankung, sondern
„nur“ an Vorhofflimmern leiden.
Med Welt 9/2005
Fazit für die Praxis
Vorhofflimmern ist eine chronische, fortschreitende Erkrankung. Es gibt daher ein
Zeitfenster, in dem antiarrhythmische Medikamente sinnvoll eingesetzt werden
können, um dieses Fortschreiten zu verlangsamen. So können Symptome und
Folgeschäden des Vorhofflimmerns verhindert und die Lebensqualität verbessert
werden. Bei der Auswahl eines Ionenkanal-blockierenden Antiarrhythmikums
zur Verhinderung von Vorhofflimmern
steht die Bewertung der Nebenwirkungen
im Vordergrund, wobei Amiodaron in der
Dauertherapie wirksamer Vorhofflimmern
zu verhindern scheint als andere Antiarrhythmika.
Die notwendige Dauer einer antiarrhythmischen Therapie, z. B. nach Kardioversion, ist bislang unklar. Neben diesen
„klassischen“ Antiarrhythmika gibt es andere Wirkstoffgruppen, etwa ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten, die Vorhofflimmern durch Hemmung des strukturel-
Auch Medikamente, die den Einfluss
von Aufregung (sympathischer Aktivierung) auf das Herz abmildern, insbesondere
die Betarezeptorenblocker, können dazu
beitragen, Vorhofflimmern zu verhindern
(36, 37). Dies ist allerdings nicht prospektiv
untersucht.
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len Umbaus im Vorhof verhindern können.
Die Güterabwägung zwischen seltenen
proarrhythmischen Nebenwirkungen und
häufigen, aber nicht garantierten antiarrhythmischen Wirkungen wird in der absehbaren Zukunft die Entscheidung für
oder gegen eine antiarrhythmische Medikation zur Verhinderung von Vorhofflimmern wesentlich beeinflussen.
Das Vorhandensein von anderen Erkrankungen wie arterielle Hypertonie,
kardiale Hypertrophie, Herzinsuffizienz
oder Nierenerkrankungen entscheidet darüber, welche zusätzlichen, den strukturellen Umbau der Vorhöfe beeinflussenden
Medikamente sinnvoll sind. Neue, sicherere und möglicherweise wirksamere Antiarrhythmika befinden sich in der klinischen Erprobung, sodass zu hoffen ist,
dass sich die Effektivität der antiarrhythmischen Therapie zur Verhinderung von
Vorhofflimmern in den kommenden Jahren verbessern lässt.
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Korrespondenzadresse
Priv.-Doz. Dr. med. Paulus Kirchhof
Medizinsiche Klinik und Poliklinik C, Kardiologie und Angiologie
Kompetenznetz Vorhofflimmern
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48149 Münster
Tel: 02 51 / 8 34 51 60
Fax: 02 51 / 8 34 78 64
E-Mail: [email protected]
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Med Welt 9/2005